JP2008514563A - New bicyclic antibiotics - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Iの新規の抗生物質に関する：
【化１】

I
式中、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
U、V、WおよびXの1つもしくは2つは、Nを表し、残りは、CHを表すか、またはU、Vおよび／またはWの場合は、またCRaを表してもよく、およびXの場合は、またCRbを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Rbは、ハロゲンまたはアルコキシを表し；
Mは、非芳香族環状または複素環式基を含む連結鎖であり、並びに、
Dは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。

【選択図】なしThe present invention relates to novel antibiotics of formula I:
[Chemical 1]

I
In which R 1 represents alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen or cyano;
One or two of U, V, W and X represent N and the rest represent CH or, in the case of U, V and / or W, may also represent CR a and X May also represent CR b ;
R a represents halogen;
R b represents halogen or alkoxy;
M is a linking chain comprising a non-aromatic cyclic or heterocyclic group, and
D represents alkyl, aryl or heteroaryl.

[Selection figure] None

Description

本発明は、新規の抗生物質、これらを含む薬学的抗菌性組成物および感染（たとえば細菌感染）の治療のための医薬の製造におけるこれらの使用に関する。これらの化合物は、とりわけ、グラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌、並びにマイコバクテリアを含む、種々のヒトおよび動物病原体に対して有効な、有用な抗菌薬である。   The present invention relates to novel antibiotics, pharmaceutical antimicrobial compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of infections (eg bacterial infections). These compounds are useful antibacterial agents effective against various human and animal pathogens, including, among others, gram positive and gram negative aerobic and anaerobic bacteria, and mycobacteria.

抗生物質の集中使用は、微生物に対して選択的進化圧をかけ、遺伝子に基づいた耐性機構を生じる。現代医療および社会経済行動により、病原微生物のために増殖が遅くなる状況、たとえば人工関節に関連した感染を生じることによって、およびたとえば免疫無防備状態の患者における長期の宿主蓄積を援助することによって、耐性発症の問題を悪化させてしまう。   The intensive use of antibiotics places selective evolutionary pressures on microorganisms, resulting in gene-based resistance mechanisms. Resistant by modern medical and socio-economic behavior, resulting in slow growth due to pathogenic microorganisms, such as infections associated with artificial joints, and by assisting long-term host accumulation in, for example, immunocompromised patients Exacerbates the problem of onset.

病院環境では、主要な感染源である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、エンテロコッカス（Enterococcus）種および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の数多くの株が多剤耐性であり、したがって、治療することが不可能ではない場合でも、困難である：
-黄色ブドウ球菌（S.aureus）は、β-ラクタム、キノロンに対して、および現在ではバンコマイシンに対しても耐性であり；
-肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）は、ペニシリン、キノロンに対して、および新規マクロライドに対しても耐性になってきており；
-腸球菌（Enteroccocci）は、キノロンおよびバンコマイシン耐性であり、かつβ-ラクタムは、これらの株に対して効果がなく；
-腸内細菌科（Enterobacteriacea）エンテロ細菌綱は、セファロスポリンおよびキノロン耐性であり；
-緑膿菌（P. aeruginosa）は、β-ラクタムおよびキノロン耐性である。 In the hospital environment, numerous strains of the main infection sources Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus species and Pseudomonas aeruginosa are multi-drug resistant, Therefore, even if it is not impossible to treat, it is difficult:
-S. aureus is also resistant to β-lactams, quinolones, and now also to vancomycin;
-S. pneumoniae is becoming resistant to penicillins, quinolones and also to new macrolides;
-Enteroccocci is quinolone and vancomycin resistant, and β-lactam has no effect on these strains;
-Enterobacteriacea Enterobacteriaceae are cephalosporin and quinolone resistant;
-P. aeruginosa is β-lactam and quinolone resistant.

現在使用されている抗生物質での療法の間に選択されたアシネトバクター属（Acinetobacter）種のような、さらに新たに出現する生物体は、病院環境において現実の問題になっている。   Newly emerging organisms, such as the Acinetobacter species selected during therapy with currently used antibiotics, have become a real problem in hospital settings.

加えて、持続感染を生じさせる微生物は、次第に、消化性潰瘍または心疾患のような、重篤な慢性疾患の原因因子または補因子として認識されている。   In addition, microorganisms that cause persistent infection are increasingly recognized as causative factors or cofactors for severe chronic diseases, such as peptic ulcers or heart diseases.

抗菌活性を有し、したがって哺乳類、特にヒトにおける感染症を治療するために有用な新型のキノリンまたはナフチリジン誘導体が報告されている。   New types of quinoline or naphthyridine derivatives have been reported that have antibacterial activity and are therefore useful for treating infections in mammals, particularly humans.

国際公開公報第99/37635号、国際公開公報第00/21948号、国際公開公報第00/21952号、国際公開公報第00/43383号、国際公開公報第03/101138号、国際公開公報第01/025227号、国際公開公報第02/040474号および国際公開公報第2004/011454号は、4-メチルピペリジニルスペーサーを含むキノリン、ナフチリジンおよびキナゾリン誘導体を開示する（特許文献１〜８）。   International Publication No.99 / 37635, International Publication No.00 / 21948, International Publication No.00 / 21952, International Publication No.00 / 43383, International Publication No.03 / 101138, International Publication No.01 / 025227, WO 02/040474 and WO 2004/011454 disclose quinoline, naphthyridine and quinazoline derivatives containing 4-methylpiperidinyl spacers (Patent Documents 1-8).

国際公開公報第00/78748号、国際公開公報第02/50040号および国際公開公報第02/050061号は、ピペラジニルスペーサーを含むキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示する（特許文献９〜１１）。   International Publication No. 00/78748, International Publication No. 02/50040, and International Publication No. 02/050061 disclose quinoline and naphthyridine derivatives containing piperazinyl spacers (Patent Documents 9 to 11).

国際公開公報第01/07432号、国際公開公報第01/07433号、国際公開公報第02/08224号、国際公開公報第02/056882号、国際公開公報第03/064421号、国際公開公報第03/064431号、国際公開公報第2004/02490号および国際公開公報第2004/058144号は、4-アミノピペリジニルスペーサーを含むキノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体を開示する（特許文献１２〜１９）。   International Publication No.01 / 07432, International Publication No.01 / 07433, International Publication No.02 / 08224, International Publication No.02 / 056882, International Publication No.03 / 064421, International Publication No.03 / 064431, International Publication No. 2004/02490 and International Publication No. 2004/058144 disclose quinoline, quinoxaline and naphthyridine derivatives containing 4-aminopiperidinyl spacers (patent documents 12-19).

国際公開公報第04/035569号は、3-アミノメチルピペリジニルスペーサーを含むキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示する（特許文献２０）。   International Publication No. 04/035569 discloses quinoline and naphthyridine derivatives containing a 3-aminomethylpiperidinyl spacer (Patent Document 20).

国際公開公報第2004/002992号、国際公開公報第03/087098号、国際公開公報第2004/014361号および国際公開公報第2004/035569号は、4-アミノシクロヘキシルスペーサを含むキノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体を開示する（特許文献２１〜２４）。   International Publication No. 2004/002992, International Publication No. 03/087098, International Publication No. 2004/014361 and International Publication No. 2004/035569 are quinoline, quinoxaline and naphthyridine derivatives containing a 4-aminocyclohexyl spacer. Is disclosed (Patent Documents 21 to 24).

国際公開公報第99/37635号International Publication No.99 / 37635 国際公開公報第00/21948号International Publication No. 00/21948 国際公開公報第00/21952号International Publication No. 00/21952 国際公開公報第00/43383号International Publication No. 00/43383 国際公開公報第03/101138号International Publication No. 03/101138 国際公開公報第01/025227号International Publication No. 01/025227 国際公開公報第02/040474号International Publication No.02 / 040474 国際公開公報第2004/011454号International Publication No. 2004/011454 国際公開公報第00/78748号International Publication No. 00/78748 国際公開公報第02/50040号International Publication No. 02/50040 国際公開公報第02/050061号International Publication No. 02/050061 国際公開公報第01/07432号International Publication No. 01/07432 国際公開公報第01/07433号International Publication No. 01/07433 国際公開公報第02/08224号International Publication No. 02/08224 国際公開公報第02/056882号International Publication No.02 / 056882 国際公開公報第03/064421号International Publication No. 03/064421 国際公開公報第03/064431号International Publication No. 03/064431 国際公開公報第2004/02490号International Publication No. 2004/02490 国際公開公報第2004/058144号International Publication No. 2004/058144 国際公開公報第04/035569号International Publication No. 04/035569 国際公開公報第2004/002992号International Publication No. 2004/002992 国際公開公報第03/087098号International Publication No. 03/087098 国際公開公報第2004/014361号International Publication No. 2004/014361 国際公開公報第2004/035569号International Publication No. 2004/035569

今回、一定の新規の二環式の誘導体が、有用な抗菌薬で、かつ種々の多剤耐性細菌に対して有効であることが見いだされた。したがって、本発明は、以下の式の新規二環式の誘導体に関する：

I
式中、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
U、V、WおよびXの1つもしくは2つは、Nを表し、残りは、CHを表すか、またはU、Vおよび／またはWの場合は、またCRaを表してもよく、およびXの場合は、またCRbを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Rbは、ハロゲンまたはアルコキシを表し；
Dは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Mは、M1、M2、M3およびM4からなる群より選択され：

式中
A1は、NHCO、OCH2、CH2CH2、CH=CHまたはCH（OH）CH2を表し；
A2は、NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH=CH、CH2CH2、CH2CO、COCH2、CH2CH（OH）またはCH2CH（OCONH2）を表し；
B1およびB2は、それぞれ独立して互いにNまたはCHからのものを表し；
A1が、OCH2を表すときに、B1は、CHを表し；
nは、1であるか；またはnは、B1がCHであるときに0でもあり；並びに、
pは、1であるか；またはpは、B2がCHであるときに0でもあり；

式中
A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、CH2CH（OH）、CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；
A4は、CH2、CO、CH2CH=CH、COCH=CHまたはCH2CONHを表し；
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルアルキルを表し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシを表すか；またはR3およびR4は一緒に、R3およびR4を有する炭素に付着された、架橋されたジメチルメチレンジオキシ鎖を表し；
R5は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；並びに、
点線は単結合を表すか、またはR3およびR4が水素の場合は、二重結合も表し；

式中
A5は、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、NHCO（CH2）m、NHCOCH2O、NHCOOCH2またはO（CH2）qを表し；
mは、0、1または2であり；
qは、1、2または3であり、並びに、
B6は、Nを表し、かつA6は、CH2、CH2CH2、CH2CH=CHもしくはCH2CH2Sを表し；または、
B6は、CHを表し、かつA6は、CH2NHCH2、CH2NHCH2CONHもしくはCH2NHCH2CH=CHを表し；

式中
A7は、NHCO、CH2CH2またはOCH2を表し；
A8は、CH2を表し；並びに、
R6は、水素またはアルキルを表す。 It has now been found that certain novel bicyclic derivatives are useful antibacterial agents and are effective against various multidrug resistant bacteria. Accordingly, the present invention relates to novel bicyclic derivatives of the following formula:

I
In which R 1 represents alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen or cyano;
One or two of U, V, W and X represent N and the rest represent CH or, in the case of U, V and / or W, may also represent CR a and X May also represent CR b ;
R a represents halogen;
R b represents halogen or alkoxy;
D represents alkyl, aryl or heteroaryl;
M is selected from the group consisting of M 1 , M 2 , M 3 and M 4 :

In the formula
A 1 represents NHCO, OCH 2 , CH 2 CH 2 , CH═CH or CH (OH) CH 2 ;
A 2 is, NHCH 2, NHCO, represents NHCH 2 CONH, NHCH 2 CH = CH, CH 2 CH 2, CH 2 CO, COCH 2, CH 2 CH (OH) or CH 2 CH a (OCONH 2);
B 1 and B 2 each independently represent one from N or CH;
When A 1 represents OCH 2 , B 1 represents CH;
n is 1; or n is also 0 when B 1 is CH; and
p is 1; or p is also 0 when B 2 is CH;

In the formula
A 3 represents NHCO, CH 2 CH 2 , CH═CH, COCH 2 , CH (OH) CH 2 , CH 2 CH (OH), CH (OH) CH (OH) or OCH 2 ;
A 4 represents CH 2 , CO, CH 2 CH═CH, COCH═CH or CH 2 CONH;
R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, carbamoyloxyalkyl, carboxyalkyl or carbamoylalkyl;
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, hydroxy or alkylcarbonyloxy; or R 3 and R 4 together are a bridged dimethyl attached to a carbon having R 3 and R 4 Represents a methylenedioxy chain;
R 5 represents hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl; and
The dotted line represents a single bond or, if R 3 and R 4 are hydrogen, also a double bond;

In the formula
A 5 represents, CH 2 CH 2, CH = CH, COCH 2, CH (OH) CH 2, NHCO (CH 2) m, NHCOCH 2 O, represents a NHCOOCH 2 or O (CH 2) q;
m is 0, 1 or 2;
q is 1, 2 or 3, and
B 6 represents N and A 6 represents CH 2 , CH 2 CH 2 , CH 2 CH═CH or CH 2 CH 2 S; or
B 6 represents CH and A 6 represents CH 2 NHCH 2 , CH 2 NHCH 2 CONH or CH 2 NHCH 2 CH═CH;

In the formula
A 7 represents NHCO, CH 2 CH 2 or OCH 2 ;
A 8 represents CH 2 ; and
R 6 represents hydrogen or alkyl.

特に、式Iの化合物は、以下の式ICEの化合物であってもよい：

ICE
式中
R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
U、V、WおよびXの1つもしくは2つは、Nを表し、残りのものは、CHを表すか、またはU、V、WもしくはXのうちの1つについては、CRaも表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Dは、独立してハロゲン原子またはヘテロアリールラジカルから選択される置換基によって1回または2回任意に置換されたアルキルラジカル、フェニルラジカルを表し；
Mは、M1、M2、M3およびM4からなる群より選択され：

式中
A1は、NHCO、OCH2、CH2CH2、CH=CHまたはCH（OH）CH2を表し；
A2は、NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH=CH、CH2CH2、CH2CO、CH2CH（OH）またはCH2CH（OCONH2）を表し；
B1およびB2は、それぞれ独立して互いにNまたはCHからのものを表し；
A1がOCH2を表すときに、B1は、CHを表し；
nは、1であるか；またはnは、B1がCHであるときに0でもあり；並びに、
pは、1であるか；またはpは、B2がCHであるときに0でもあり；

式中
A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、CH2CH（OH）、CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；
A4は、CH2、CO、CH2CH=CH、COCH=CHまたはCH2CONHを表し；
R2は、水素またはヒドロキシアルキルを表し；
R3およびR4は、それぞれ独立して水素もしくはヒドロキシを表すか；またはR3およびR4は一緒に、R3およびR4を有する炭素に付着された、架橋されたジメチルメチレンジオキシ鎖を表し；
R5は、水素を表し；並びに、
点線は、単結合を表すか、またはR3およびR4が水素のときは、二重結合も表し；

式中
A5は、NHCO（CH2）m、NHCOCH2OまたはO（CH2）qを表し；
mは、0、1または2であり；
qは1、2または3であり、並びに、
B6は、Nを表し、かつA6はCH2、CH2CH2、CH2CH=CHもしくはCH2CH2Sを表すか；または、
B6は、CHを表し、かつA6は、CH2NHCH2もしくはCH2NHCH2CH=CHを表し；

式中
A7は、NHCO、CH2CH2またはOCH2を表し；
A8は、CH2を表し；並びに、
R6は、水素を表す。 In particular, the compound of formula I may be a compound of formula I CE :

I CE
In the formula
R 1 represents alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen or cyano;
One or two of U, V, W and X represent N and the rest represent CH or, for one of U, V, W or X, CR a Well;
R a represents halogen;
D represents an alkyl radical, a phenyl radical, optionally substituted once or twice with a substituent independently selected from a halogen atom or a heteroaryl radical;
M is selected from the group consisting of M 1 , M 2 , M 3 and M 4 :

In the formula
A 1 represents NHCO, OCH 2 , CH 2 CH 2 , CH═CH or CH (OH) CH 2 ;
A 2 represents NHCH 2 , NHCO, NHCH 2 CONH, NHCH 2 CH═CH, CH 2 CH 2 , CH 2 CO, CH 2 CH (OH) or CH 2 CH (OCONH 2 );
B 1 and B 2 each independently represent one from N or CH;
When A 1 represents OCH 2 , B 1 represents CH;
n is 1; or n is also 0 when B 1 is CH; and
p is 1; or p is also 0 when B 2 is CH;

In the formula
A 3 represents NHCO, CH 2 CH 2 , CH═CH, COCH 2 , CH (OH) CH 2 , CH 2 CH (OH), CH (OH) CH (OH) or OCH 2 ;
A 4 represents CH 2 , CO, CH 2 CH═CH, COCH═CH or CH 2 CONH;
R 2 represents hydrogen or hydroxyalkyl;
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen or hydroxy; or R 3 and R 4 together represent a bridged dimethylmethylenedioxy chain attached to the carbon having R 3 and R 4. Representation;
R 5 represents hydrogen; and
The dotted line represents a single bond or, when R 3 and R 4 are hydrogen, also a double bond;

In the formula
A 5 represents NHCO (CH 2 ) m , NHCOCH 2 O or O (CH 2 ) q ;
m is 0, 1 or 2;
q is 1, 2 or 3, and
B 6 represents N and A 6 represents CH 2 , CH 2 CH 2 , CH 2 CH═CH or CH 2 CH 2 S; or
B 6 represents CH and A 6 represents CH 2 NHCH 2 or CH 2 NHCH 2 CH═CH;

In the formula
A 7 represents NHCO, CH 2 CH 2 or OCH 2 ;
A 8 represents CH 2 ; and
R 6 represents hydrogen.

また、式Iの化合物は、式ICEP2の化合物であってもよい：

ICEP2
式中
R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
U、V、WおよびXの1つもしくは2つは、Nを表し、残りは、CHを表すか、またはU、Vおよび／またはWの場合には、またCRaを表してもよく、およびXの場合は、またCRbを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Rbは、ハロゲンまたはアルコキシを表し；
Dは、アルキル、フェニルまたはヘテロアリールを表し；
Mは、M1、M2、M3およびM4からなる群より選択され：

式中
A1は、NHCO、OCH2、CH2CH2、CH=CHまたはCH（OH）CH2を表し；
A2は、NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH=CH、CH2CH2、CH2CO、CH2CH（OH）またはCH2CH（OCONH2）を表し；
B1およびB2は、それぞれ独立して互いにNまたはCHからのものを表し；
A1がOCH2を表すときに、B1はCHを表し；
nは、1であるか；またはnは、B1がCHであるときに、0でもあり；並びに、
pは、1であるか；またはpは、B2がCHであるときに、0でもあり；

式中
A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、CH2CH（OH）、CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；
A4は、CH2、CO、CH2CH=CHまたはCH2CONHを表し；
R2は、水素またはヒドロキシアルキルを表し；
R3およびR4は、それぞれ独立して水素もしくはヒドロキシを表すか；またはR3およびR4は一緒に、R3およびR4を有する炭素に付着された、架橋されたジメチルメチレンジオキシ鎖を表し；
R5は、水素を表し；並びに、
点線は単結合を表すか、またはR3およびR4が水素のときは、二重結合も表し；

式中
A5は、NHCO（CH2）m、NHCOCH2OまたはO（CH2）qを表し；
mは、0、1または2であり；
qは1、2または3であり、並びに、
B6は、Nを表し、かつA6は、CH2、CH2CH2、CH2CH=CHもしくはCH2CH2Sを表すか；または、
B6は、CHを表し、かつA6は、CH2NHCH2またはCH2NHCH2CH=CHを表し；

式中
A7は、NHCO、CH2CH2またはOCH2を表し；
A8は、CH2を表し；並びに、
R6は、水素を表す。 The compound of formula I may also be a compound of formula I CEP2 :

I CEP2
In the formula
R 1 represents alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen or cyano;
One or two of U, V, W and X represents N, the rest may represent CH or, in the case of U, V and / or W, may also represent CR a ; and In the case of X, it may also represent CR b ;
R a represents halogen;
R b represents halogen or alkoxy;
D represents alkyl, phenyl or heteroaryl;
M is selected from the group consisting of M 1 , M 2 , M 3 and M 4 :

In the formula
A 1 represents NHCO, OCH 2 , CH 2 CH 2 , CH═CH or CH (OH) CH 2 ;
A 2 represents NHCH 2 , NHCO, NHCH 2 CONH, NHCH 2 CH═CH, CH 2 CH 2 , CH 2 CO, CH 2 CH (OH) or CH 2 CH (OCONH 2 );
B 1 and B 2 each independently represent one from N or CH;
When A 1 represents OCH 2 , B 1 represents CH;
n is 1; or n is also 0 when B 1 is CH; and
p is 1; or p is also 0 when B 2 is CH;

In the formula
A 3 represents NHCO, CH 2 CH 2 , CH═CH, COCH 2 , CH (OH) CH 2 , CH 2 CH (OH), CH (OH) CH (OH) or OCH 2 ;
A 4 represents CH 2 , CO, CH 2 CH═CH or CH 2 CONH;
R 2 represents hydrogen or hydroxyalkyl;
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen or hydroxy; or R 3 and R 4 together represent a bridged dimethylmethylenedioxy chain attached to the carbon having R 3 and R 4. Representation;
R 5 represents hydrogen; and
The dotted line represents a single bond or, when R 3 and R 4 are hydrogen, also a double bond;

In the formula
A 5 represents NHCO (CH 2 ) m , NHCOCH 2 O or O (CH 2 ) q ;
m is 0, 1 or 2;
q is 1, 2 or 3, and
B 6 represents N and A 6 represents CH 2 , CH 2 CH 2 , CH 2 CH═CH or CH 2 CH 2 S; or
B 6 represents CH and A 6 represents CH 2 NHCH 2 or CH 2 NHCH 2 CH═CH;

In the formula
A 7 represents NHCO, CH 2 CH 2 or OCH 2 ;
A 8 represents CH 2 ; and
R 6 represents hydrogen.

本発明のもう一つの側面は、式IP2の化合物に関する：

IP2
式中
R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
U、V、WおよびXの1つもしくは2つは、Nを表し、残りは、CHを表すか、またはU、Vおよび／またはWの場合には、またCRaを表してもよく、およびXの場合には、またCRbを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Rbは、ハロゲンまたはアルコキシを表し；
Dは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Mは、M1、M2、M3およびM4からなる群より選択され：

式中
A1は、NHCO、OCH2、CH2CH2、CH=CHまたはCH（OH）CH2を表し；
A2は、NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH=CH、CH2CH2、CH2CO、COCH2、CH2CH（OH）またはCH2CH（OCONH2）を表し；
B1およびB2は、それぞれ独立して互いにNまたはCHからのものを表し；
A1がOCH2を表すときに、B1は、CHを表し；
nは、1であるか；またはnは、B1がCHであるときに、0でもあり；並びに、
pは、1であるか；またはpは、B2がCHであるときに、0でもあり；

式中
A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、CH2CH（OH）、CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；
A4は、CH2、CO、CH2CH=CHまたはCH2CONHを表し；
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルアルキルを表し；
R3およびR4は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシを表すか；または、R3およびR4は一緒に、R3およびR4を有する炭素に付着された、架橋されたジメチルメチレンジオキシ鎖を表し；
R5は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；並びに、
点線は、単結合を表すか、またはR3およびR4が水素であるときに、二重結合も表し；

式中
A5は、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、NHCO（CH2）m、NHCOCH2O、NHCOOCH2またはO（CH2）qを表し；
mは、0、1または2であり；
qは1、2または3であり、並びに、
B6は、Nを表し、かつA6は、CH2、CH2CH2、CH2CH=CHもしくはCH2CH2Sを表すか；または、
B6はCHを表し、かつA6は、CH2NHCH2、CH2NHCH2CONHまたはCH2NHCH2CH=CHを表し；

式中
A7は、NHCO、CH2CH2またはOCH2を表し；
A8は、CH2を表し；並びに、
R6は、水素またはアルキルを表す。 Another aspect of the invention relates to a compound of formula I P2 :

I P2
In the formula
R 1 represents alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen or cyano;
One or two of U, V, W and X represents N, the rest may represent CH or, in the case of U, V and / or W, may also represent CR a ; and In the case of X, it may also represent CR b ;
R a represents halogen;
R b represents halogen or alkoxy;
D represents alkyl, aryl or heteroaryl;
M is selected from the group consisting of M 1 , M 2 , M 3 and M 4 :

In the formula
A 1 represents NHCO, OCH 2 , CH 2 CH 2 , CH═CH or CH (OH) CH 2 ;
A 2 is, NHCH 2, NHCO, represents NHCH 2 CONH, NHCH 2 CH = CH, CH 2 CH 2, CH 2 CO, COCH 2, CH 2 CH (OH) or CH 2 CH a (OCONH 2);
B 1 and B 2 each independently represent one from N or CH;
When A 1 represents OCH 2 , B 1 represents CH;
n is 1; or n is also 0 when B 1 is CH; and
p is 1; or p is also 0 when B 2 is CH;

In the formula
A 3 represents NHCO, CH 2 CH 2 , CH═CH, COCH 2 , CH (OH) CH 2 , CH 2 CH (OH), CH (OH) CH (OH) or OCH 2 ;
A 4 represents CH 2 , CO, CH 2 CH═CH or CH 2 CONH;
R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, carbamoyloxyalkyl, carboxyalkyl or carbamoylalkyl;
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, hydroxy or alkylcarbonyloxy; or R 3 and R 4 together are a bridged dimethyl attached to a carbon having R 3 and R 4 Represents a methylenedioxy chain;
R 5 represents hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl; and
The dotted line represents a single bond or, when R 3 and R 4 are hydrogen, also represents a double bond;

In the formula
A 5 represents, CH 2 CH 2, CH = CH, COCH 2, CH (OH) CH 2, NHCO (CH 2) m, NHCOCH 2 O, represents a NHCOOCH 2 or O (CH 2) q;
m is 0, 1 or 2;
q is 1, 2 or 3, and
B 6 represents N and A 6 represents CH 2 , CH 2 CH 2 , CH 2 CH═CH or CH 2 CH 2 S; or
B 6 represents CH and A 6 represents CH 2 NHCH 2 , CH 2 NHCH 2 CONH or CH 2 NHCH 2 CH═CH;

In the formula
A 7 represents NHCO, CH 2 CH 2 or OCH 2 ;
A 8 represents CH 2 ; and
R 6 represents hydrogen or alkyl.

本発明のさらなる側面は、式IP1の化合物に関する：

IP1
式中
R1は、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
U、V、WおよびXの1つもしくは2つは、Nを表し、残りは、CHを表すか、またはUおよび／またはXの場合には、またCRを表し、
Rは、アルコキシまたはハロゲンを表し；
Dは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Mは、スペーサーM1、M2およびM3のうちの1つであり：

式中
A1は、NHCO、OCH2、CH2CH2、CH=CHまたはCH（OH）CH2を表し；
A2は、NHCH2、NHCH2CONH、NHCH2CH=CH、CH2CH2、CH2CO、CH2CH（OH）またはCH2CH（OCONH2）を表し；
B1およびB2は、それぞれ独立して互いにNまたはCHからのものを表し；
A1がOCH2を表すときに、B1は、CHを表し；
nは、整数1であるか；またはnは、B1がCHであるときに、0でもあり；並びに、
pは、整数1であるか；またはpは、B2がCHであるときに、0でもあり；

式中
A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；
A4は、CH2、CH2CH=CHまたはCH2CONHを表し；
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルアルキルを表し；
R3およびR4は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシまたはアルキルカルボニルオキシを表し；
R5は、水素またはアルキルを表し；並びに、
点線は、単結合を表すか、またはR3およびR4が水素の場合は、二重結合も表し；

式中
A5は、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、NHCO（CH2）m、NHCOCH2O、NHCOOCH2またはO（CH2）qを表し；
mは、0〜2の間の整数であり；
qは、1〜3の間の整数であり、並びに、
B6は、Nを表し、かつA6は、CH2、CH2CH2、CH2CH=CHもしくはCH2CH2Sを表すか；または、
B6は、CHを表し、かつA6は、CH2NHCH2、CH2NHCH2CONHまたはCH2NHCH2CH=CHを表す。 A further aspect of the invention relates to a compound of formula I P1 :

I P1
In the formula
R 1 represents alkyl, alkoxy, halogen or cyano;
One or two of U, V, W and X represent N and the rest represent CH, or in the case of U and / or X, also represents CR;
R represents alkoxy or halogen;
D represents alkyl, aryl or heteroaryl;
M is one of the spacers M 1 , M 2 and M 3 :

In the formula
A 1 represents NHCO, OCH 2 , CH 2 CH 2 , CH═CH or CH (OH) CH 2 ;
A 2 represents NHCH 2 , NHCH 2 CONH, NHCH 2 CH═CH, CH 2 CH 2 , CH 2 CO, CH 2 CH (OH) or CH 2 CH (OCONH 2 );
B 1 and B 2 each independently represent one from N or CH;
When A 1 represents OCH 2 , B 1 represents CH;
n is the integer 1; or n is also 0 when B 1 is CH; and
p is the integer 1; or p is also 0 when B 2 is CH;

In the formula
A 3 represents NHCO, CH 2 CH 2 , CH═CH, COCH 2 , CH (OH) CH 2 , CH (OH) CH (OH) or OCH 2 ;
A 4 represents CH 2 , CH 2 CH═CH or CH 2 CONH;
R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, carbamoyloxyalkyl, carboxyalkyl or carbamoylalkyl;
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, hydroxy or alkylcarbonyloxy;
R 5 represents hydrogen or alkyl; and
The dotted line represents a single bond or, if R 3 and R 4 are hydrogen, also a double bond;

In the formula
A 5 represents, CH 2 CH 2, CH = CH, COCH 2, CH (OH) CH 2, NHCO (CH 2) m, NHCOCH 2 O, represents a NHCOOCH 2 or O (CH 2) q;
m is an integer between 0 and 2;
q is an integer between 1 and 3, and
B 6 represents N and A 6 represents CH 2 , CH 2 CH 2 , CH 2 CH═CH or CH 2 CH 2 S; or
B 6 represents CH, and A 6 represents CH 2 NHCH 2 , CH 2 NHCH 2 CONH or CH 2 NHCH 2 CH═CH.

上記の式I、ICEまたはIP1の二環式誘導体のさらなる態様は、これらのプロドラッグ、これらの互変異性体、これらの光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物、メソ形、薬学的に許容される塩、溶媒錯体およびこれらの形態型に関する。光学的に純粋な鏡像異性体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、メソ形、薬学的に許容される塩、溶媒錯体および形態型が特に好ましい。 Further embodiments of the above bicyclic derivatives of formula I, I CE or I P1 include these prodrugs, their tautomers, their optically pure enantiomers, mixtures of enantiomers, racemic Compounds, optically pure diastereoisomers, mixtures of diastereoisomers, racemic diastereoisomers, mixtures of racemic diastereoisomers, meso forms, pharmaceutically acceptable salts, solvent complexes And these morphological types. Optically pure enantiomers, optically pure diastereoisomers, meso forms, pharmaceutically acceptable salts, solvent complexes and morphological forms are particularly preferred.

以下のパラグラフは、式IP1の化合物のための種々の化学的部分の定義を提供し、他に明確に述べられた定義が、より広い定義を与えない限り、これらの化合物に適用されることが企図される： The following paragraphs provide definitions of the various chemical moieties for compounds of formula I P1 , and that the other explicitly stated definitions apply to these compounds unless they give a broader definition Is contemplated:

「アルキル」という用語は、1〜10、好ましくは1〜6、特に1〜4個の炭素原子を含む飽和した直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、n-オクチルをいう。本明細書で定義したとおりのいずれのアルキル基も、1つ、2つ以上の置換基、たとえばF、Cl、Br、I、NH2、OH、SH、COOHまたはNO2で置換されていてもよい。置換されたアルキル基の例は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチルおよびカルボキシエチルである。また、アルキル基は、アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチルもしくはプロピオニルオキシエチルにおけるものなど、アルキルカルボニルオキシによって；カルバモイルオキシメチルもしくはカルバモイルオキシエチルにおけるものなど、カルバモイルオキシによって；またはカルバモイルメチルもしくはカルバモイルエチルにおけるものなど、カルバモイルによって置換されていてもよい。 The term “alkyl” means a saturated straight or branched alkyl group containing 1 to 10, preferably 1 to 6, in particular 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl. , Iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl, n-octyl. Any alkyl group as defined herein also one, two or more substituents, for example F, Cl, Br, I, NH 2, OH, SH, optionally substituted with COOH or NO 2 Good. Examples of substituted alkyl groups are trifluoromethyl, trifluoroethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, carboxymethyl and carboxyethyl. Also, the alkyl group is by alkylcarbonyloxy, such as in acetoxymethyl, acetoxyethyl, propionyloxymethyl or propionyloxyethyl; by carbamoyloxy, such as in carbamoyloxymethyl or carbamoyloxyethyl; or in carbamoylmethyl or carbamoylethyl And the like, optionally substituted by carbamoyl.

化合してアルキルカルボニルオキシを形成したアルキル基は、たとえばアセトキシまたはプロピオニルオキシとして例示される。   Alkyl groups that combine to form alkylcarbonyloxy are exemplified by, for example, acetoxy or propionyloxy.

「アルコキシ」という用語は、「アルキル-O」基であり、式中「アルキル」は、上記の意味を有する。置換されたアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシである。   The term “alkoxy” is an “alkyl-O” group, wherein “alkyl” has the meaning given above. Examples of substituted alkoxy groups are trifluoromethoxy and trifluoroethoxy.

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩素をいう。   The term “halogen” refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.

「アリール」という用語は、5〜14個の炭素環原子、好ましくは5もしくは6〜10個の炭素環原子を有する1つ、2つまたは3つの環をもつ芳香族環状基、たとえばフェニルまたはナフチル基をいう。本明細書で定義したとおりのいずれのアリール基も、1つ、2つ以上の置換基、たとえばF、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、メチルもしくはエチルなどのアルキル基、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルなどのペルフルオロアルキル基、メトキシなどのアルコキシ基、メチルアミノもしくはジメチルアミノなどのアミノ基、またはシアノで置換されていてもよい。具体例は、4-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-メチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジメトキシ-フェニル、2,4-ジメチル-フェニル、2,4-ジトリフルオロメチル-フェニルおよび2,4-ジトリフルオロメトキシ-フェニルである。 The term “aryl” refers to an aromatic cyclic group having 1 to 2 or 3 rings having 5 to 14 carbon ring atoms, preferably 5 or 6 to 10 carbon ring atoms, such as phenyl or naphthyl. Refers to the group. Any aryl group as defined herein also one, two or more substituents, for example F, Cl, Br, I, OH, NH 2, SH, N 3, NO 2, such as methyl or ethyl An alkyl group, a perfluoroalkyl group such as trifluoromethyl or trifluoroethyl, an alkoxy group such as methoxy, an amino group such as methylamino or dimethylamino, or cyano. Specific examples are 4-fluoro-phenyl, 4-chloro-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 4-methyl-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 4-trifluoromethoxy-phenyl, 2,4-difluoro- Phenyl, 2,4-dichloro-phenyl, 2,4-dimethoxy-phenyl, 2,4-dimethyl-phenyl, 2,4-ditrifluoromethyl-phenyl and 2,4-ditrifluoromethoxy-phenyl.

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義したとおりのアリール基であって、式中1つ、2つ以上の環炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子によって置換されたもの、たとえばピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル基をいう。また、「ヘテロアリール」という用語は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-6-イル、4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル、1H-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-2-オン-7-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-7-イル、4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b]チアジン-6-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オン-7-イル、3,4-ジヒドロ-1H-キノキサリン-2-オン-7-イル、2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-[1,8]ナフチリジン-6-イル、6,7-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル、ベンゾフラン-3-イルおよび7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イルなどの、二環式の構造を包含する。本明細書で定義したとおりのいずれのヘテロアリール基も、1つ、2つ以上の置換基、たとえばF、Cl、Br、I、OH、NH2、SH、N3、NO2、メチルもしくはエチルなどのアルキル基、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルなどのペルフルオロアルキル基、メトキシなどのアルコキシ基、メチルアミノもしくはジメチルアミノなどのアミノ基、またはシアノで置換されていてもよい。 The term “heteroaryl” is an aryl group as defined herein, wherein one, two or more ring carbon atoms are replaced by oxygen, nitrogen or sulfur atoms, for example pyridyl. , Imidazolyl, pyrazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, indazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl Refers to the group. The term “heteroaryl” also includes benzo [1,3] dioxol-5-yl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl, 4H-benzo [1,4] oxazine- 3-one-6-yl, 4H-benzo [1,4] thiazin-3-one-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-yl, 1H-pyrido [2,3-b] [1,4] thiazin-2-one-7-yl, 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-yl, 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-7-yl, 4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one-6-yl, 3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] thiazin-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] thiazin-6-yl, 3, 4-Dihydro-1H-quinolin-2-one-7-yl, 3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one-7-yl, 2-oxo-3,4-dihydro-1H- [1,8 ] Naphthyridin-6-yl, 6,7-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-d] pyrimidin-2-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H- Lido [3,4-b] [1,4] oxazin-7-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido [2,3-b] [1,4] oxazin-7-yl, Bicyclic structures such as benzo [1,2,5] thiadiazol-5-yl, benzofuran-3-yl and 7-fluoro-4H-benzo [1,4] thiazin-3-one-6-yl Include. Any heteroaryl group as defined herein also one, two or more substituents, for example F, Cl, Br, I, OH, NH 2, SH, N 3, NO 2, methyl or ethyl An alkyl group such as trifluoromethyl or trifluoroethyl, an alkoxy group such as methoxy, an amino group such as methylamino or dimethylamino, or cyano.

また、本発明は、遊離カルボン酸を有する式IP1の化合物と生理学的条件下で切断されるであろう少なくとも1つの薬理学的に許容される保護基とで構成されるプロドラッグに関する。このようなプロドラッグは、Beaumont, Kevin； Webster, Robert； Gardner, Iain； Dack, Kevin in Current Drug Metabolism (2003), 4(6), 461-485によって概説されている。このようなプロ部分（promoities）の例は、本明細書に定義したとおりのアルコキシ-、アラルキルオキシ-、OCH（Ra）OCORb（たとえば、ピバロイルオキシメチルオキシ）、OCH（Ra）ORb、2-アルキル-、2-アリール-、または2-アラルキル-オキシカルボニル-2-アルキリデン-エトキシ基、5-アルキル[1,3]ジオキソール-2-オン-4-イル-メトキシ、ジアルキルアミノ-アルキルオキシまたはアシルオキシ、たとえばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチルまたはアセチルオキシであって、式中RaおよびRbは、水素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ヘテロアルキル、C2-C6シクロアルキル、C2-C6ヘテロシクロアルキル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、またはヘテロシクロアルキルヘテロアリールであるものである。さらに、遊離のヒドロキシ基が、式Iの化合物に存在する場合、これは、硫酸塩（OSO3H）、リン酸塩（OPO3H2）、オキシメチレンリン酸塩（OCH2OPO3H2）、コハク酸塩（OCOCH2CH2COOH）または天然に存在するアミノ酸もしくはこれらの誘導体（たとえば、ジメチルアミノグリシン）のエステル型のプロドラッグとして保護することができる。 The present invention also relates to a prodrug composed of a compound of formula I P1 having a free carboxylic acid and at least one pharmaceutically acceptable protecting group that will be cleaved under physiological conditions. Such prodrugs are reviewed by Beaumont, Kevin; Webster, Robert; Gardner, Iain; Dack, Kevin in Current Drug Metabolism (2003), 4 (6), 461-485. Examples of such promoities are alkoxy-, aralkyloxy-, OCH (R a ) OCOR b (eg pivaloyloxymethyloxy), OCH (R a ) as defined herein. OR b , 2-alkyl-, 2-aryl-, or 2-aralkyl-oxycarbonyl-2-alkylidene-ethoxy group, 5-alkyl [1,3] dioxol-2-one-4-yl-methoxy, dialkylamino -Alkyloxy or acyloxy, for example ethoxy, benzyloxy, acetyl or acetyloxy, wherein R a and R b are hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 heteroalkyl, C 2 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 heterocycloalkyl, alkylaryl, alkylheteroaryl, heteroalkyl cycloalkyl, heteroalkyl heteroaryl, Reel, those heteroaryl, heterocycloalkyl or heterocycloalkyl heteroaryl. In addition, when a free hydroxy group is present in the compound of formula I, this is sulfate (OSO 3 H), phosphate (OPO 3 H 2 ), oxymethylene phosphate (OCH 2 OPO 3 H 2 ), Succinate (OCOCH 2 CH 2 COOH) or naturally occurring amino acids or their derivatives (eg, dimethylaminoglycine) as prodrugs of the ester form.

以下のパラグラフは、本発明に従った化合物についての種々の化学的部分の定義を提供し、他に明確に述べられた定義が、より広い定義またはより狭い定義を提供しない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって一律に適用されることが企図される（それ自体に定義を有する式IP1の化合物を除く）。 The following paragraphs provide definitions of various chemical moieties for compounds according to the present invention, and unless otherwise expressly stated provides a broader or narrower definition, the specification and It is intended to apply uniformly throughout the claims (except for compounds of formula I P1 which have their own definition).

「アルキル」という用語は、1〜10、好ましくは1〜6、および特に1〜4個の炭素原子を含む飽和した直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。アルキル基の代表例は、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、n-ヘキシル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチルまたはn-オクチルを含むが、これらに限定されるわけではない。「（C1-Cx）アルキル」（xは、整数である）という用語は、1〜x個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基をいう。 The term “alkyl” refers to a saturated straight or branched alkyl group containing 1 to 10, preferably 1 to 6, and especially 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, n-hexyl, 2,2-dimethyl. Including but not limited to butyl, n-heptyl or n-octyl. The term “(C 1 -C x ) alkyl” (x is an integer) refers to a straight or branched chain alkyl group containing 1 to x carbon atoms.

「アルコキシ」という用語は、1〜10、好ましくは1〜6、および特に1〜4個の炭素原子を含む飽和した直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。アルコキシ基の代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシまたはn-ヘキシルオキシを含むが、これらに限定されるわけではない。「（C1-Cx）アルコキシ」という用語は、1〜x個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。 The term “alkoxy” refers to a saturated straight or branched alkoxy group containing 1 to 10, preferably 1 to 6, and especially 1 to 4 carbon atoms. Representative examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy or n-hexyloxy. The term “(C 1 -C x ) alkoxy” refers to a straight or branched alkoxy group containing 1 to x carbon atoms.

（C1-C6）アルコキシ-（C1-C6）アルキルという用語は、以前に定義したとおりの（C1-C6）アルコキシ基で置換された、それ自体以前に定義したとおりの（C1-C6）アルキル基をいう。 The term (C 1 -C 6 ) alkoxy- (C 1 -C 6 ) alkyl is as previously defined per se, substituted with a (C 1 -C 6 ) alkoxy group as defined previously ( C 1 -C 6 ) refers to an alkyl group.

「ハロアルコキシ」という用語は、1〜6および好ましくは1〜4個の炭素原子を含む、飽和した直鎖または分枝鎖アルコキシ基であって、少なくとも1つの水素原子（および、おそらく全て）がハロゲン原子によって置換されたものをいう。ハロアルコキシ基の代表例は、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシを含むが、これらに限定されるわけではない。「（C1-Cx）ハロアルコキシ」（整数であるx）という用語は、1〜x個の炭素原子を含む分枝鎖ハロアルコキシ基の直鎖をいう。 The term “haloalkoxy” is a saturated straight or branched alkoxy group containing 1 to 6 and preferably 1 to 4 carbon atoms, wherein at least one hydrogen atom (and possibly all) is present. The one substituted with a halogen atom. Representative examples of haloalkoxy groups include, but are not limited to, trifluoromethoxy or difluoromethoxy. The term “(C 1 -C x ) haloalkoxy” (the integer x) refers to a straight chain of branched haloalkoxy groups containing 1 to x carbon atoms.

「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシによって一度置換され、かつ1〜6および特に1〜4個の炭素原子を含む飽和した直鎖または分岐鎖アルキル基をいう。   The term “hydroxyalkyl” refers to a saturated straight or branched alkyl group that is substituted once by hydroxy and contains 1 to 6 and especially 1 to 4 carbon atoms.

「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、それぞれのアルキル基が独立して1〜6および特に1〜4個の炭素原子を含む、飽和した直鎖または分枝鎖アルキル基であるアルキルカルボニルオキシアルキルをいう。   The term “alkylcarbonyloxyalkyl” refers to an alkylcarbonyloxyalkyl, which is a saturated straight or branched alkyl group, wherein each alkyl group independently contains 1 to 6 and especially 1 to 4 carbon atoms. Say.

「カルバモイルオキシアルキル」という用語は、アルキル基が1〜6および特に1〜4個の炭素原子を含む、飽和した直鎖または分枝鎖アルキル基であるカルバモイルオキシアルキルをいう。   The term “carbamoyloxyalkyl” refers to a carbamoyloxyalkyl which is a saturated straight or branched alkyl group wherein the alkyl group contains 1 to 6 and especially 1 to 4 carbon atoms.

「カルボキシアルキル」という用語は、アルキル基が1〜6および特に1〜4個の炭素原子を含む、飽和した直鎖または分枝鎖アルキル基であるカルボキシアルキルをいう。   The term “carboxyalkyl” refers to carboxyalkyl, which is a saturated straight or branched alkyl group, wherein the alkyl group contains 1 to 6 and especially 1 to 4 carbon atoms.

「カルバモイルアルキル」という用語は、アルキル基が1〜6および特に1〜4個の炭素原子を含む、飽和した直鎖または分枝鎖アルキル基であるカルバモイルアルキルをいう。   The term “carbamoylalkyl” refers to a carbamoylalkyl which is a saturated straight or branched alkyl group wherein the alkyl group contains 1 to 6 and especially 1 to 4 carbon atoms.

「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、アルキル基が1〜6および特に1〜4個の炭素原子を含む、飽和した直鎖または分枝鎖アルキル基であるアルキルカルボニルオキシをいう。   The term “alkylcarbonyloxy” refers to alkylcarbonyloxy, which is a saturated straight or branched alkyl group, wherein the alkyl group contains 1 to 6 and in particular 1 to 4 carbon atoms.

「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、アルキル基が1〜6および特に1〜4個の炭素原子を含む、飽和した直鎖または分枝鎖アルキル基であり、かつアルコキシ基が1から6および特に1〜4個の炭素原子を含む、飽和した直鎖または分枝鎖アルコキシ基であるアルコキシカルボニルアルキルをいう。   The term “alkoxycarbonylalkyl” is a saturated straight or branched alkyl group in which the alkyl group contains 1 to 6 and in particular 1 to 4 carbon atoms, and the alkoxy group is 1 to 6 and in particular 1 Alkoxycarbonylalkyl, which is a saturated straight or branched alkoxy group containing ˜4 carbon atoms.

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を、好ましくはフッ素または塩素をいう。   The term “halogen” refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.

「シクロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて使用され、3〜7個の炭素原子を含む飽和した環状炭化水素部分をいう。「（Cy-Cz）シクロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて使用され、y〜z個の炭素原子を含む飽和した環状炭化水素部分をいう。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これらに限定されるわけではない。 The term “cycloalkyl”, used alone or in combination, refers to a saturated cyclic hydrocarbon moiety containing 3 to 7 carbon atoms. The term “(C y -C z ) cycloalkyl”, used alone or in combination, refers to a saturated cyclic hydrocarbon moiety containing y to z carbon atoms. Representative examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.

「シクロアルキルアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて使用され、以前に定義したとおりのシクロアルキル基によって置換された、それ自体以前に定義したとおりのアルキル基をいう。シクロアルキルアルキル基の代表例は、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルを含むが、これらに限定されるわけではない。   The term “cycloalkylalkyl”, used alone or in combination, refers to an alkyl group, as previously defined, which is substituted by a cycloalkyl group, as previously defined. Representative examples of cycloalkylalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropylmethyl and cyclohexylmethyl.

「（C2-C6）アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合をもつ2〜6個の炭素原子を含む直鎖または分枝の炭化水素鎖をいう。アルケニルの代表例は、エテニル、2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニルまたは5-ヘキセニルを含むが、これらに限定されるわけではない。 The term “(C 2 -C 6 ) alkenyl” refers to a straight or branched hydrocarbon chain containing 2 to 6 carbon atoms with at least one carbon-carbon double bond. Representative examples of alkenyl include, but are not limited to, ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 4-pentenyl, or 5-hexenyl.

「アリール」という用語は、単独で、または組み合わせて使用され、5〜14個の炭素環原子、好ましくは5もしくは6〜10個の炭素環原子を有する、1つ、2つまたは3つの環をもつ芳香族環状基、たとえばフェニルまたはナフチル基をいう。本明細書で定義されたいずれのアリール基も、1つ、2つ以上の置換基で置換されていてもよく、これらのそれぞれは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる基から独立して選択される。アリールの具体例は、フェニル、ナフチル、4-フルオロ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-メチル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、2,4-ジクロロ-フェニル、2,4-ジメトキシ-フェニル、2,4-ジメチル-フェニル、2,4-ジトリフルオロメチル-フェニルおよび2,4-ジトリフルオロメトキシ-フェニルである。   The term “aryl”, used alone or in combination, represents one, two or three rings having from 5 to 14 carbon ring atoms, preferably having 5 or 6 to 10 carbon ring atoms. An aromatic cyclic group having, for example, a phenyl or naphthyl group. Any aryl group as defined herein may be substituted with one, two or more substituents, each of which consists of halogen, alkyl, alkoxy, trifluoromethyl and trifluoromethoxy Selected independently of the group. Specific examples of aryl include phenyl, naphthyl, 4-fluoro-phenyl, 4-chloro-phenyl, 4-methoxy-phenyl, 4-methyl-phenyl, 4-trifluoromethyl-phenyl, 4-trifluoromethoxy-phenyl, 2,4-difluoro-phenyl, 2,4-dichloro-phenyl, 2,4-dimethoxy-phenyl, 2,4-dimethyl-phenyl, 2,4-ditrifluoromethyl-phenyl and 2,4-ditrifluoromethoxy- Phenyl.

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義したとおり、1つ、2つ以上の環炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子によって置換されたアリール基、たとえばピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル基をいう。また、「ヘテロアリール」という用語は、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル、2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-7-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル、クロマン-7-イルおよびベンゾフラン-3-イルからなる群より選択される二環式構造を包含する。本明細書で定義されたとおりのいずれのヘテロアリール基も、その芳香環が1つ、2つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシからなる群からのものであり；好ましくは、いずれのヘテロアリール基も、本明細書で定義されたとおりの1つのハロゲン置換基で置換されていてもよい。それ故、ヘテロアリール基の例には、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-イル、2-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-7-イル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル、チオフェン-2-イル、チアゾール-2-イル、2,2-ジメチル-クロマン-7-イルおよびベンゾフラン-3-イルを含むが、これらに限定されるわけではない。   The term “heteroaryl” refers to an aryl group in which one, two or more ring carbon atoms are replaced by oxygen, nitrogen or sulfur atoms, for example pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, as defined herein. Pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, indolyl, indazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups. The term “heteroaryl” also refers to benzo [1,3] dioxol-5-yl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl, 2,3-dihydro- [1,4 ] Dioxino [2,3-b] pyridin-6-yl, 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-yl, 3-oxo-3,4-dihydro- 2H-benzo [1,4] thiazin-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H- Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido [3,4-b] [1,4] oxazin-7-yl, 2-oxo-3,4-dihydro-1H-quinolin-7-yl, benzo Includes a bicyclic structure selected from the group consisting of [1,2,5] thiadiazol-5-yl, chroman-7-yl and benzofuran-3-yl. Any heteroaryl group as defined herein may have its aromatic ring substituted with one, two or more substituents, said substituents being the group consisting of halogen, alkyl and alkoxy Preferably, any heteroaryl group may be substituted with one halogen substituent as defined herein. Thus, examples of heteroaryl groups include benzo [1,3] dioxol-5-yl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl, 2,3-dihydro- [1, 4] Dioxino [2,3-b] pyridin-6-yl, 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-yl, 3-oxo-3,4-dihydro -2H-benzo [1,4] thiazin-6-yl, 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-yl, 3-oxo-3,4 -Dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-yl, 3- Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido [3,4-b] [ 1,4] Oxazin-7-yl, 2-oxo-3,4-dihydro-1H-quinolin-7-yl, benzo [1,2,5] thiadiazol-5-yl, thiophen-2-yl, thiazole- Including 2-yl, 2,2-dimethyl-chroman-7-yl and benzofuran-3-yl But it is not limited to these.

式

において、Mがラジカル

を表す場合、これは、特にラジカルA3が

に付着されており、一方ラジカルA4がD基に付着されていることを意味する。 formula

In which M is a radical

This particularly means that the radical A 3

Means that the radical A 4 is attached to the D group.

これは、Mラジカルのその他の全ての変種（すなわち、M1、M3およびM4）に対して、およびMラジカルを生じる全てのラジカル（たとえば、A3およびA4）に対して、必要な変更を加えて適用できる。さらなる例として、下部構造M2において、A4がCH2CONHを表すことが示された場合、これによりCH2CONHラジカルのCH2部分は、ラジカルR5を有する窒素に付着されること、およびCH2CONHのCONH部分は、D基に付着されることを意味する。言い換えると、ラジカルの左の部分は、左の隣にあるラジカルの右の部分に常に付着される。 This is necessary for all other variants of the M radical (ie, M 1 , M 3 and M 4 ) and for all radicals that produce M radicals (eg, A 3 and A 4 ). Can be applied with changes. As a further example, in the substructure M 2 , if A 4 is shown to represent CH 2 CONH, this causes the CH 2 portion of the CH 2 CONH radical to be attached to the nitrogen with radical R 5 , and The CONH portion of CH 2 CONH means attached to the D group. In other words, the left part of the radical is always attached to the right part of the radical next to the left.

残りの

において、シクロヘキシル環をラジカルA5およびA6に対して連結する2つの結合は、2本の太線によって（および、次いで絶対立体化学を示すくさび形の結合以外によって）表される場合、これは、2つの結合が前記シクロヘキシル環に対して相対的にシス配列である（すなわち、ラジカルA5およびA6は、両方ともシクロヘキシル環の中央面よりも上かまたは両方とも前記中央面よりも下にある）ことを意味する。 Remaining

Where the two bonds connecting the cyclohexyl ring to the radicals A 5 and A 6 are represented by two bold lines (and then other than a wedge-shaped bond indicating absolute stereochemistry) The two bonds are cis-aligned relative to the cyclohexyl ring (ie, the radicals A 5 and A 6 are both above the center plane of the cyclohexyl ring or both below the center plane) ) Means.

これは、式IまたはICEの化合物のその他の全てのシクロヘキシル、ピランまたはピペリジン環の図に対して、必要な変更を加えて適用できる。 This is all the other cyclohexyl compounds of formula I or I CE, relative to FIG pyran or piperidine ring can be applied mutatis mutandis.

A1〜A6に二重結合を有する式I、ICE、IP2、ICEP2またはIP1の化合物は、Z／E（シス／トランス）異性体混合物として、またはZ（シス）もしくはE（trans）異性体として存在する。好ましくは、E（trans）異性体である。 Compounds of formula I, I CE , I P2 , I CEP2 or I P1 having double bonds in A 1 to A 6 can be used as a Z / E (cis / trans) isomer mixture or as Z (cis) or E ( trans) exists as an isomer. Preferred is the E (trans) isomer.

好ましくは、ラジカルR1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノである。より好ましくは、ラジカルR1は、（C1-C3）アルキル、（C1-C3）アルコキシ、（C1-C2）ハロアルコキシまたはシアノ（特にメチル、メトキシまたはシアノ、およびとりわけメトキシまたはシアノ）である。 Preferably, the radical R 1 is alkyl, alkoxy, haloalkoxy or cyano. More preferably, the radical R 1 is (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy, (C 1 -C 2 ) haloalkoxy or cyano (especially methyl, methoxy or cyano, and especially methoxy or Cyano).

好ましくはまた、Dは、アリールまたはヘテロアリール、とりわけフェニル（これは、任意に独立してハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される置換基によって1回または2回置換されていてもよい）またはヘテロアリールである。より好ましくは、Dは、独立してハロゲン原子（特に、2,5-ジフルオロフェニル）またはヘテロアリールから選択される置換基によって1回または2回置換されたフェニルである。特に、Dは、ヘテロアリールである。   Preferably, D is also aryl or heteroaryl, in particular phenyl (which is optionally independently substituted once or twice by a substituent selected from halogen, methyl and methoxy) or heteroaryl It is. More preferably, D is phenyl independently substituted once or twice by a substituent selected from a halogen atom (especially 2,5-difluorophenyl) or heteroaryl. In particular, D is heteroaryl.

また、ラジカルRaは、好ましくはフッ素である。好ましくはまた、ラジカルRbは、フッ素である。 The radical Ra is preferably fluorine. Preferably also, the radical Rb is fluorine.

好ましくは、U、V、WおよびXは、U、V、WおよびXのうち1つまたは2つがNを表し、かつ残りがCHを表すようなものである。もう一つの好ましい態様によれば、U、V、WおよびXは、U、V、WおよびXのうち1つまたは2つがNを表し、U、V、WおよびXのうちの1つがCFを表し、かつ残りがCHを表すようなものである。   Preferably, U, V, W and X are such that one or two of U, V, W and X represent N and the rest represent CH. According to another preferred embodiment, U, V, W and X represent one or two of U, V, W and X representing N, and one of U, V, W and X represents CF. And the rest represents CH.

式I、ICEまたはIP1の化合物における記号U、V、WおよびXのための好ましい組み合わせは、以下の特定の構造から明らかである：

式中、R1は、好ましくは（C1-C3）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノ、特にメチル、メトキシまたはシアノである。 Preferred combinations for the symbols U, V, W and X in compounds of formula I, I CE or I P1 are evident from the following specific structures:

In which R 1 is preferably (C 1 -C 3 ) alkyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano, in particular methyl, methoxy or cyano.

式I、ICEまたはIP1の化合物における記号U、V、WおよびXのためのその他の好ましい組み合わせは、以下の特定の構造から明らかである：

式中、R1は、好ましくは（C1-C3）アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはシアノ、特にメチル、メトキシまたはシアノである。 Other preferred combinations for the symbols U, V, W and X in compounds of formula I, I CE or I P1 are evident from the following specific structures:

In which R 1 is preferably (C 1 -C 3 ) alkyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano, in particular methyl, methoxy or cyano.

式I、ICE、IP2、ICEP2またはIP1の化合物のためのDの好ましい態様は、（（C1-C9）直鎖アルキル、フェニル、ベンゾフラン-3-イル、チアゾール-2-イルまたは式

のヘテロアリールであり、
式中、Pは、

から選択される環であり、
Qは、OまたはSであり；
K、YおよびZは、それぞれ独立してNまたはCR3であり；並びに、
R3は、水素またはハロゲン（および、特に水素またはフッ素）である。 Preferred embodiments of D for compounds of formula I, I CE , I P2 , I CEP2 or I P1 are ((C 1 -C 9 ) linear alkyl, phenyl, benzofuran-3-yl, thiazol-2-yl Or expression

A heteroaryl of
Where P is

A ring selected from
Q is O or S;
K, Y and Z are each independently N or CR 3 ; and
R 3 is hydrogen or halogen (and in particular hydrogen or fluorine).

より好ましくは、Dは、式

のヘテロアリールであり、
式中、Pは、

から選択される環であり、
Qは、OまたはSであり；
K、YおよびZは、それぞれ独立してNまたはCR3であり；並びに、
R3は、水素またはハロゲン（および、特に水素またはフッ素）である。 More preferably, D is a formula

A heteroaryl of
Where P is

A ring selected from
Q is O or S;
K, Y and Z are each independently N or CR 3 ; and
R 3 is hydrogen or halogen (and in particular hydrogen or fluorine).

式IP1の化合物のためのDの特に好ましい態様は、以下のとおりである：
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル；
ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；
4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-6-イル；
4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル；
7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル；
2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル；
2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル；
2-オキソ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]チアジン-7-イル；および、
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル。 Particularly preferred embodiments of D for the compound of formula I P1 are as follows:
2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl;
Benzo [1,3] dioxol-5-yl;
4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl;
4H-benzo [1,4] thiazin-3-one-6-yl;
7-Fluoro-4H-benzo [1,4] thiazin-3-one-6-yl;
2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-yl;
2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-yl;
3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-yl;
2-oxo-1H-pyrido [2,3-b] [1,4] thiazin-7-yl; and
Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-yl.

式I、ICE、IP2、ICEP2またはIP1の化合物のためのDの特に好ましい態様は、以下のとおりである：
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル；
4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン-6-イル；
4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル；
7-フルオロ-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン-6-イル；
2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イル；
2,3-ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イル；
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イル；
ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イル。 Particularly preferred embodiments of D for compounds of formula I, I CE , I P2 , I CEP2 or I P1 are as follows:
2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl;
4H-benzo [1,4] oxazin-3-one-6-yl;
4H-benzo [1,4] thiazin-3-one-6-yl;
7-Fluoro-4H-benzo [1,4] thiazin-3-one-6-yl;
2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-yl;
2,3-dihydro [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-yl;
3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-yl;
Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-yl.

本発明の第一の変種によれば、式I、ICE、IP2、ICEP2またはIPの化合物のスペーサーMは、スペーサーM1である。 According to a first variant of the invention, the spacer M of the compounds of formula I, I CE, I P2, I CEP2 or I P is a spacer M 1.

スペーサーM1について、好ましい態様は、以下の3つの構造（その群は、M11と呼ばれる）である：

式中、
A11は、NHCO、OCH2、CH（OH）CH2またはCH2CH2を表し；
A21は、CH2、CO、CH（OH）またはCH（OCONH2）を表し；
A22は、CH2、CO、CH2CONHまたはCH2CH=CHを表す。 For spacer M 1 , preferred embodiments are the following three structures (groups referred to as M 11 ):

Where
A 11 represents NHCO, OCH 2 , CH (OH) CH 2 or CH 2 CH 2 ;
A 21 represents CH 2 , CO, CH (OH) or CH (OCONH 2 );
A 22 represents CH 2 , CO, CH 2 CONH or CH 2 CH═CH.

特に好ましいスペーサーM1は：

である。 Particularly preferred spacers M 1 are:

It is.

その他の好ましいスペーサーM1は：

である。 Other preferred spacers M 1 are:

It is.

スペーサーM1を有する式Iの好ましい化合物は、以下である：
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-[（1α,5α,6α-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アミン；
・7-フルオロ-6-{（1α,5α,6α）-[6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・（1α,3β,5α,6α）-{3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（1α,3β,5α,6α）-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（1α,3β,5α,6α）-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（1α,3β,5α,6α）-3-[（7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノン；
・rac-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノール；
・rac-カルバミン酸1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチルエステル；
・4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キノリン；
・4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キナゾリン；
・8-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン；
・1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノン；
・rac-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノール；
・rac-カルバミン酸1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチルエステル；
・rac-（1α,5α,6α）-4-{3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・3-クロロ-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キノリン；
・rac-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・rac-2-[（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エタノール；
・rac-カルバミン酸2-[（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチルエステル；
・6-{2-[（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・5-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-3-メトキシ-キノリン；
・6-{（1α,5α,6α）-2-[6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{1-ヒドロキシ-2-[（1α,5α,6α）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-アミド；
・（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-アミド；
・3-[（1α,5α,6α）-2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-オキソ-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-3-[（1α,5α,6α）-2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール；
・rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール；
・rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール；
・rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール；
・6-（{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・（2R）-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-アミド；
・6-（{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（ベンゾフラン-2-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール；
・rac-（1α,5α,6α）-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-2-[6-（3-フェニル-アリルアミノ）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノール；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（2,2-ジメチル-クロマン-7-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール；
・6-{2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{1-ヒドロキシ-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン。 Preferred compounds of formula I with spacer M 1 are:
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-[(1α, 5α, 6α-6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine- 4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -amine;
・ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -Bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -amine;
7-fluoro-6-{(1α, 5α, 6α)-[6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-ylamino] -Methyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
・ 6-{[(1α, 5α, 6α) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-ylamino] -methyl}- 4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
・ 6-{[(1α, 5α, 6α) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-ylamino] -methyl}- 4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
・ (1α, 3β, 5α, 6α)-{3-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(1α, 3β, 5α, 6α) -3-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -bicyclo [3.1.0] hexane -6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
・ (1α, 3β, 5α, 6α) -3-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino]- Bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(1α, 3β, 5α, 6α) -3-[(7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -bicyclo [3.1 .0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl)- 3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanone;
Rac-1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) ) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanol;
Rac-carbamic acid 1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yl) Oxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethyl ester;
4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinoline;
4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinazoline;
・ 8-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -2-methoxy- [1,5] naphthyridine;
1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4- Yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanone;
Rac-1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine- 4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanol;
Rac-carbamic acid 1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yloxymethyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethyl ester;
Rac- (1α, 5α, 6α) -4- {3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hexyl-6-ylmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile;
3-Chloro-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinoline;
Rac-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -ethyl ] -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile;
Rac-2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-Chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethanol;
Rac-carbamic acid 2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3- Yl] -1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl ester;
6- {2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-Chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl ] -1-Hydroxy-ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
・ 5-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -3-methoxy-quinoline;
6-{(1α, 5α, 6α) -2- [6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -acetyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
6- {1-hydroxy-2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl ] -Ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -amide;
(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -amide;
3-[(1α, 5α, 6α) -2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-oxo-ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0 ] Hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac-3-[(1α, 5α, 6α) -2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-hydroxy-ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-yl) -ethyl ] -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -3-aza -Bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol;
Rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza -Bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol;
Rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza -Bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol;
Rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol;
6-({(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0 ] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
(2R) -2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-yl} -amide;
6-({(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0 ] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexy- 6-ylamino} -N-thiazol-2-yl-acetamide;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3- Yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(benzofuran-2-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (3- Methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol;
Rac- (1α, 5α, 6α) -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -2- [6- (3-phenyl-allylamino) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl- 3-yl] -ethanol;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(2,2-dimethyl-chroman-7-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol;
6- {2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -acetyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
6- {1-hydroxy-2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl ] -Ethyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one.

より好ましくは、スペーサーM1を有する式Iの化合物は、この上の一覧に示した最初の48個の化合物から選択される。 More preferably, the compound of formula I with spacer M 1 is selected from the first 48 compounds listed above.

特に、以下のスペーサーM1を有する式Iの化合物が好ましい：
・2-{rac-（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン。 In particular, compounds of formula I having the following spacer M 1 are preferred:
2- {rac- (1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex -6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one.

本発明の第2の変種によれば、式I、ICE、IP2、ICEP2またはIP1の化合物のスペーサーMは、スペーサーM2である。 According to a second variant of the invention, the spacer M of the compounds of formula I, I CE, I P2, I CEP2 or I P1 is a spacer M 2.

MがM2である式Iの好ましい化合物は、以下のさらなる特徴のうちの少なくとも1つが存在するものである：
A3がOCH2、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2もしくはCH2CH（OH）、またはまたUがNであることを条件として、CH（OH）CH（OH）を表し；
A4がCH2もしくはCO、またはまた、Dが非縮環アリールもしくはヘテロアリール基であることを条件として、CH2CH=CHもしくはCH2CONHを表し；
R2が水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；
R5が水素、アルキルまたはヒドロキシエチルを表す。 Preferred compounds of formula I wherein M is M 2 are those in which at least one of the following additional features is present:
CH (OH), provided that A 3 is OCH 2 , NHCO, CH 2 CH 2 , CH═CH, COCH 2 , CH (OH) CH 2 or CH 2 CH (OH), or U is N. Represents CH (OH);
A 4 is CH 2 or CO, or also, on condition that D is a non-condensed ring aryl or heteroaryl group, a CH 2 CH = CH or CH 2 CONH;
R 2 represents hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl;
R 5 represents hydrogen, alkyl or hydroxyethyl.

MがM2である式Iのより好ましい化合物は、以下のさらなる特徴のうちの少なくとも1つが存在するものである：
A3がNHCO、CH2CH2、CH=CH、CH（OH）CH2もしくはCH2CH（OH）、またはまたUがNであることを条件としてCH（OH）CH（OH）を表し；
A4がCH2もしくはCO、またはまたDが非縮環アリールもしくはヘテロアリール基であることを条件として、CH2CH=CHもしくはCH2CONHを表し；
R2が水素またはヒドロキシアルキル（および好ましくは、水素またはヒドロキシエチル）を表し；
R3およびR4がそれぞれ独立して水素またはヒドロキシを表し；
R5が水素またはヒドロキシエチルを表し；
M2の点線が単結合を表す。 More preferred compounds of formula I wherein M is M 2 are those in which at least one of the following additional features is present:
A 3 represents NHCO, CH 2 CH 2 , CH═CH, CH (OH) CH 2 or CH 2 CH (OH), or CH (OH) CH (OH), provided that U is N;
On condition that A 4 is CH 2 or CO, or also D is a non-condensed ring aryl or heteroaryl group, a CH 2 CH = CH or CH 2 CONH;
R 2 represents hydrogen or hydroxyalkyl (and preferably hydrogen or hydroxyethyl);
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen or hydroxy;
R 5 represents hydrogen or hydroxyethyl;
The dotted line of M 2 represents a single bond.

MがM2である式Iの特に好ましい化合物は、以下のさらなる特徴のうちの少なくとも1つが存在するものである：
A3がCH（OH）CH2もしくはCH2CH（OH）、またはまたUがNであることを条件としてCH（OH）CH（OH）を表し；
A4がCH2またはCOを表し；
R2が水素を表し；
R3およびR4がそれぞれ水素を表し；
R5が水素を表し；
M2の点線が単結合を表す。 Particularly preferred compounds of formula I wherein M is M 2 are those in which at least one of the following additional features is present:
A 3 represents CH (OH) CH 2 or CH 2 CH (OH), or CH (OH) CH (OH), provided that U is N;
A 4 represents CH 2 or CO;
R 2 represents hydrogen;
R 3 and R 4 each represent hydrogen;
R 5 represents hydrogen;
The dotted line of M 2 represents a single bond.

また、MがM2である式Iの化合物の中で、置換基A3およびN（R5）-A4が、トランス立体化学を有するもの（特に、R2、R3およびR4のそれぞれが水素であるとき）が好ましい。 Also, among the compounds of formula I where M is M 2 , the substituents A 3 and N (R 5 ) -A 4 have trans stereochemistry (in particular R 2 , R 3 and R 4 respectively Is preferred).

スペーサーM2に関して、その立体化学は、好ましくは以下のものである（今後M21と呼ばれる）：
Respect spacer M 2, the stereochemistry (called hereafter M 21) preferably at a the following:

特に、R2、R3およびR4のうちの1つが水素でないときに、M2の立体化学は、好ましくは以下のものである（今後M211と呼ばれる）：
In particular, when one of R 2 , R 3 and R 4 is not hydrogen, the stereochemistry of M 2 is preferably as follows (hereinafter referred to as M 211 ):

好ましいスペーサーM2は、以下のものである：
Preferred spacers M 2 are:

また、好ましくは、以下のスペーサーM2である：
Also, preferably, are the following spacer M 2:

その他の好ましいスペーサーM2は、下記に表したスペーサーM221、M222、M223、M224およびM225：

並びに、特にスペーサーM221、M222およびM223である。 Other preferred spacers M 2 are the spacers M 221 , M 222 , M 223 , M 224 and M 225 shown below:

And in particular spacers M 221 , M 222 and M 223 .

スペーサーM2を有する式Iの好ましい化合物は、以下である：
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-（3-フェニル-アリル）-アミン；
・ベンゾフラン-2-イルメチル-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド；
・8-{5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-2-カルボニトリル；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（2S,5R）5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・2-[（2R,3R,6S）-3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エタノール；
・6-{[（2R,3R,6S）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（2R,3R,6S）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・7-フルオロ-6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・ベンゾフラン-2-イルメチル-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-（3-フェニル-アリル）-アミン；
・ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（3R,6S）-ヘプチル-[6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・2-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・8-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-2-カルボニトリル；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{（3R,6S）-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-ジフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-[6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド；
・4-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・4-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・4-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-[6-（6-シアノ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（4R,7S）-[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-cis-（4RS,5RS）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イル]-アミド；
・6-{（4R,7S）-[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-（4S,5S）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{（4R,7S）-（[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-（4R,5R）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{（3S,4S,5S,6R）-[4,5-ジヒドロキシ-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{（3S,4R,5R,6R）-[4,5-ジヒドロキシ-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・8-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-2-カルボニトリル；
・6-{[（3S,6R）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6R）-（6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-E-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6R）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（3R,6R）-6-（{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・（3R,6S）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・（3R,6S）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・8-（（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-{（2S,5R）-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エチル）-キノリン-2-カルボニトリル；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-2-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・8-（（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エチル）-キノリン-2-カルボニトリル；
・6-（（3R,6S）-{6-[trans-（1RS,2RS）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1S,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（1RS）-1-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R、6S）-{6-[1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・7-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-2-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・（3R,6S）-6-（{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-（6-（{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（1S）-1-（（2S,5R）-5-ヘプチルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・6-（（3R,6S）-{6-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（2S）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（（3R,6S）-{6-trans-[2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-（6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{（6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{（6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3S,6R）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1S）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[6-（6-フルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6,8-ジフルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・（1S）-1-{（2S,5R）-5-trans-[3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・2-{（2S,5R）-5-[trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール；
・trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
・trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（3R,6S）-6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
・（1R,2S）-1-{（2S,5R）-5-[trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1S,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1S,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アミド；
・（3,4-ジクロロ-ベンジル）-{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸[（2R,3R,6S）-6-[（1S,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（2R,3R,6R）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
・trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（2R,3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2S）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・N-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-2-{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-アセトアミド。 Spacer M 2 Preferred compounds of formula I having:
・ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro- 2H-pyran-3-yl] -amine;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3- Il] -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxyno [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -Tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] oxazine-3 -on;
・ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro -Pyran-3-yl] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] thiazine-3 -on;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1, 4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
[[3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl]-(3-phenyl-allyl) -amine;
-Benzofuran-2-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2-methyl-quinoline-8- Yl) -amide;
8- {5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy } -Quinoline-2-carbonitrile;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6 -Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(2S, 5R) 5-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2 -Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2 -Cyano-quinolin-8-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2-cyano-quinoline-8- Yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran- 2-carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6 -Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
2-[(2R, 3R, 6S) -3-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -6- (6-methoxy-quinolin-4-yl Oxymethyl) -tetrahydro-pyran-2-yl] -ethanol;
6-{[(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
6-{[(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] thiazine-3 -on;
Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3- Il] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] oxazine-3 -on;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxyno [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -Tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxyno [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -Tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
7-Fluoro-6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4 ] Thiazin-3-one;
Benzofuran-2-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
[[3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl]-(3-phenyl-allyl) -amine;
• Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
(3R, 6S) -heptyl- [6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
2-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -N-thiazol-2-yl-acetamide;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3- Il] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-trifluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran- 3-yl] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-trifluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b ] [1,4] thiazin-3-one;
8-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy} -Quinoline-2-carbonitrile;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (2-methoxy-quinolin-8-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] oxazin-3-one;
6-{(3R, 6S)-[6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Difluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{(3R, 6S)-[6- (3-Methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3-one;
6-{(3R, 6S)-[6- (3-Methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] oxazine-3 -on;
6-{(3R, 6S)-[6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] thiazine-3 -on;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-[6- (3-methoxy-quinoxaline-5- Yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-[6- (2-methoxy-quinoline-8- Yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide;
・ 4-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy } -Quinoline-6-carbonitrile;
4-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy} -quinoline-6-carbo Nitrile;
4-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy} -Quinoline-6-carbonitrile;
3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-[6- (6-cyano-quinoline-4- Yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (4R, 7S)-[4- (6-methoxy-quinoline-4- Yloxymethyl) -cis- (4RS, 5RS) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-c] pyran-7-yl] -amide;
6-{(4R, 7S)-[4- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl)-(4S, 5S) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4, 5-c] pyran-7-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{(4R, 7S)-([4- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl)-(4R, 5R) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pyran-7-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{(3S, 4S, 5S, 6R)-[4,5-dihydroxy-6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{(3S, 4R, 5R, 6R)-[4,5-dihydroxy-6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
8-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro -Pyran-2-ylmethoxy} -quinoline-2-carbonitrile;
6-{[(3S, 6R) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3- Il] -amine;
6-{[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3-one;
6-{[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H- Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy- [ 1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6R)-(6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H -Pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H- Benzo [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-E- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6R) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6R)-{6- [2- (3-methoxy-quinoline) -5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] oxazin-3-one;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
(3R, 6R) -6-({6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Thiazin-3-one;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Oxazin-3-one;
6-({3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1, 2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1, 2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
・ (3R, 6S) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (2-methoxy-quinolin-8-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1, 2-dihydroxy-2- (2-methoxy-quinolin-8-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
・ (3R, 6S) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1, 2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
8-((1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2-{(2S, 5R)-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1, 4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -2- (2-cyano-quinolin-8-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
・ 8-((1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
6-((3R, 6S)-{6- [trans- (1RS, 2RS) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1S, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(1RS) -1-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2 -(6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
6-({(3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy- 2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6- [1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
7-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -1H-pyrido [3,4-b] [1,4] oxazin-2-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy- 2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy- 2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
(3R, 6S) -6-({6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R)-(6-({6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro -Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(1S) -1-((2S, 5R) -5-heptylamino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
6-((3R, 6S)-{6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(2RS) -2-hydroxy- 2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-((3R, 6S)-{6-trans- [2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6- (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b ] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
6- (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R)-(6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro -Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({(6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({(6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3S, 6R) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{[6- (6-Fluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine- 3-on;
6-{[(3R, 6S) -6- (6,8-difluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b ] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy- 2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
(1S) -1-{(2S, 5R) -5-trans- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
6-({(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy- 2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
2-{(2S, 5R) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -1- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -ethanol;
Trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide;
Trans-3- (2,5-Difluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide;
(1R, 2S) -1-{(2S, 5R) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1S, 2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1S, 2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} amide;
(3,4-dichloro-benzyl)-{6- [2- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid [(2R, 3R, 6S) -6-[(1S, 2R)- 1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -2- (2-hydroxy-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-((2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2R, 3R, 6R) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide;
Trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-yl} -acrylamide;
6-({(3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
N- (2,5-difluoro-phenyl) -2-{(3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Acetamide.

より好ましくは、スペーサーM2を有する式Iの化合物は、この上の一覧に示した最初の134個の化合物から（およびさらに好ましくは、この上の一覧に示した最初の24個の化合物から）選択される。 More preferably, the compound of formula I with spacer M 2 is from the first 134 compounds listed above (and more preferably from the first 24 compounds listed above) Selected.

特に、以下のスペーサーM2を有する式Iの化合物が好ましい：
・（2RS）-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・（2RS）-2-{（2S,5R）-{5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・（2RS）-2-{（2S,5R）-{5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-6-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2RS）-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール；
・（2RS）-2-{（2S,5R）-{5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール；
・（2RS）-2-{（2S,5R）-{5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-6-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-{（3R,6S）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-{（3R,6S）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-{（3R,6S）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・6-（{（3R,6S）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-{（3R,6S）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-{（3R,6S）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-{（3R,6S）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・6-（{（3R,6S）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール；
・2-{（2S,5R）-{5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール；
・2-{（2S,5R）-{5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール；
・6-（{（3R,6S）-6-[1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・2-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタン-1,2-ジオール；
・2-{（2S,5R）-{5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタン-1,2-ジオール；
・2-{（2S,5R）-{5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタン-1,2-ジオール；
・6-（{（3R,6S）-6-[1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-{（3R,6S）-E-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-{（3R,6S）-E-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-{（3R,6S）-E-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・6-（{（3R,6S）-E-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-E-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-E-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-{（3R,6S）-E-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-{（3R,6S）-E-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-{（3R,6S）-E-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・6-（{（3R,6S）-E-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-E-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-E-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2R,3R,6R）-{3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{3-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{3-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{3-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{3-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・（2R,3R,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
・2-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド。 In particular, compounds of the formula I preferably have the following spacer M 2:
(2RS)-{(2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -1- ( 6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
・ (2RS) -2-{(2S, 5R)-{5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro- Pyran-2-yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
・ (2RS) -2-{(2S, 5R)-{5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro- Pyran-2-yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
6-({(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(2RS) -6- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(2RS)-[2-Hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl ) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(2RS)-{(2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -1- ( 3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol;
・ (2RS) -2-{(2S, 5R)-{5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro- Pyran-2-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol;
・ (2RS) -2-{(2S, 5R)-{5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro- Pyran-2-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol;
6-({(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(2RS) -6- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(2RS)-[2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl ) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-{(3R, 6S) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-{(3R, 6S) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl ) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-{(3R, 6S) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl ) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Oxazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
・ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-{(3R, 6S) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-{(3R, 6S) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl ) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-{(3R, 6S) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl ) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
6-({(3R, 6S) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Oxazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
(2-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -1- (6 -Methoxy-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
2-{(2S, 5R)-{5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2- Yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
2-{(2S, 5R)-{5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2- Yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
6-({(3R, 6S) -6- [1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H -Benzo [1,4] oxazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6- [1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H -Benzo [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6- [1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
2-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -1- (3- Methoxy-quinolin-5-yl) -ethane-1,2-diol;
2-{(2S, 5R)-{5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2- Yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethane-1,2-diol;
2-{(2S, 5R)-{5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2- Yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethane-1,2-diol;
6-({(3R, 6S) -6- [1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H -Benzo [1,4] oxazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6- [1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H -Benzo [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6- [1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6- [1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
・ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-{(3R, 6S) -E-6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl]- Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-{(3R, 6S) -E-6- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-{(3R, 6S) -E-6- [2- (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
6-({(3R, 6S) -E-6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -E-6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1 , 4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -E-6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
・ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-{(3R, 6S) -E-6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl]- Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-{(3R, 6S) -E-6- [2- (3-methoxy-quinoline-5 -Yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-{(3R, 6S) -E-6- [2- (3-methoxy-quinoline-5 -Yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
6-({(3R, 6S) -E-6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1 , 4] oxazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -E-6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1 , 4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -E-6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(2R, 3R, 6R)-{3-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -6- [2- (6-methoxy-quinoline-4- Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
・ (2R, 3R, 6R)-{3-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -6- [2- (6 -Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
・ (2R, 3R, 6R)-{3-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -6- [2- (6 -Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
(2R, 3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
(2R, 3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
(2R, 3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
・ (2R, 3R, 6R)-{3-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -6- [2- (3-methoxy-quinoline-5- Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
・ (2R, 3R, 6R)-{3-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -6- [2- (3 -Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
・ (2R, 3R, 6R)-{3-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -6- [2- (3 -Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
(2R, 3R, 6R)-{6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
(2R, 3R, 6R)-{6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
(2R, 3R, 6R)-{6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
2-[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -N-thiazol-2-yl-acetamide.

本発明の第3の変種によれば、式I、ICE、IP2、ICEP2またはIP1の化合物のスペーサーMは、スペーサーM3である。 According to a third variant of the invention, the spacer M of the compounds of formula I, I CE, I P2, I CEP2 or I P1 is a spacer M 3.

B6がCHを表すスペーサーM3に関して、相対立体化学は、好ましくは以下である（今後M31と呼ばれる）：
For the spacer M 3 in which B 6 represents CH, the relative stereochemistry is preferably (hereinafter referred to as M 31 ):

B6がCHを表すスペーサーM3に関して、相対立体化学は、より好ましくは以下である（今後M311と呼ばれる）：
For the spacer M 3 in which B 6 represents CH, the relative stereochemistry is more preferably the following (hereinafter referred to as M 311 ):

好ましいスペーサーM3は、以下である：


Preferred spacers M 3 are, are the following:


さらに好ましいスペーサーM3は、以下である：
Further preferred spacer M 3 are, are the following:

スペーサーM3を有する式Iの好ましい化合物は、以下である：
・rac-4-{3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロポキシ}-6-メトキシ-キノリン；
・6-メトキシ-4-{3-[1-（trans-3-フェニル-アリル）-ピペリジン-3-イル]-プロポキシ}-キノリン；
・4-[3-（1-ベンゾフラン-2-イルメチル-ピペリジン-3-イル）-プロポキシ]-6-メトキシ-キノリン；
・rac-3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド；
・rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-[1-（3-フェニル-アリル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-{1-[2-（チオフェン-2-イルスルファニル）-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオンアミド；
・rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-[1-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-[1-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-3-[1-（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド；
・rac-3-{1-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-ピペリジン-3-イル}-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド；
・rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[trans-1-（3-フェニル-アリル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[1-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-2-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イルオキシ]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アセトアミド；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシルメチル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（1R,3S）-3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシルメチル]-アミン；
・rac-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド；
・rac-3-[trans-（3-フェニル-アリルアミノ）-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド；
・rac-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-{[（ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-[（trans-3-フェニル-アリルアミノ）-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド。 Preferred compounds of formula I having a spacer M 3 are, are the following:
Rac-4- {3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propoxy} -6-methoxy-quinoline;
6-methoxy-4- {3- [1- (trans-3-phenyl-allyl) -piperidin-3-yl] -propoxy} -quinoline;
4- [3- (1-benzofuran-2-ylmethyl-piperidin-3-yl) -propoxy] -6-methoxy-quinoline;
Rac-3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -N- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -propionamide;
Rac-N- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- [1- (3-phenyl-allyl) -piperidin-3-yl] -propionamide;
Rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- {1- [2- (thiophen-2-ylsulfanyl) -ethyl] -piperidin-3-yl} -propion An amide;
Rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- [1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6- Ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propionamide;
Rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- [1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1 , 4] thiazin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propionamide;
Rac-3- [1- (2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -N- (6-methoxy- [ 1,5] naphthyridin-4-yl) -propionamide;
Rac-3- {1- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -piperidin-3-yl} -N- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -propionamide;
Rac-N- (2-Cyano-quinolin-8-yl) -3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propion An amide;
Rac-N- (2-cyano-quinolin-8-yl) -3- [trans-1- (3-phenyl-allyl) -piperidin-3-yl] -propionamide;
Rac-N- (2-cyano-quinolin-8-yl) -3- [1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -piperidine- 3-yl] -propionamide;
Rac-2- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yloxy] -N- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -acetamide;
(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[3- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylmethyl] -amine;
(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(1R, 3S) -3- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylmethyl] -amine;
Rac-3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -amide;
Rac-3- [trans- (3-phenyl-allylamino) -methyl] -cyclohexanecarboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -amide;
Rac-3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4- Yl) -amide;
Rac-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Cis-3-{[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4- Yl) -amide;
Cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Cis-3-{[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Cis-3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
Cis-3-{[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinoline-8 -Yl) -amide;
Cis-3-{[(benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
Cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid ( 2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
Cis-3-[(trans-3-phenyl-allylamino) -methyl] -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
Cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid ( 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide.

より好ましくは、スペーサーM3を有する式Iの化合物は、この上の一覧に示した最初の28個の化合物から選択される。 More preferably, compounds of formula I with a spacer M 3 are chosen from the first 28 amino compound shown in the list on this.

本発明の第4の変種によれば、式I、ICE、IP2、ICEP2またはIP1の化合物のスペーサーMは、スペーサーM4である。 According to a fourth variant of the invention, the spacer M of the compounds of formula I, I CE, I P2, I CEP2 or I P1 is a spacer M 4.

MがM4である式Iの化合物の中で、置換基A7およびN（R6）-A8がトランス立体化学を有するものが好ましい。 Of the compounds of formula I in which M is M 4 , those in which the substituents A 7 and N (R 6 ) -A 8 have trans stereochemistry are preferred.

好ましいスペーサーM4は、以下である：

スペーサーM4を有する式Iの好ましい化合物は、以下である：
・rac-trans-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イル]-アミン；
・rac-trans-6-{[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-trans-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イル]-アミン；
・rac-trans-{2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸tert-ブチルエステル；
・rac-trans-{2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸；
・rac-trans-6-（{6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-ピペリジン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-trans-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-trans-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-trans-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド。 Preferred spacers M 4 are the following:

Preferred compounds of the formula I with spacer M 4 are:
Rac-trans- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-yl] -amine ;
Rac-trans-6-{[6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] Thiazin-3-one;
Rac-trans- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-yl] -amine ;
Rac-trans- {2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 ] Thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -acetic acid tert-butyl ester;
Rac-trans- {2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 ] Thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -acetic acid;
Rac-trans-6-({6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -piperidin-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Rac-trans-5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac-trans-5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac-trans-5-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide.

式Iの化合物は、ヒトおよび動物医薬における化学療法的活性化合物として、並びに無機および有機材料、特に全てのタイプの有機材料、たとえば重合体、潤滑剤、ペイント、線維、革、紙および木材を保存するための物質として使用するために適している。   The compounds of formula I are stored as chemotherapeutic active compounds in human and veterinary medicine, as well as inorganic and organic materials, especially all types of organic materials such as polymers, lubricants, paints, fibres, leather, paper and wood Suitable for use as a substance to do.

本発明に従ったこれらの化合物は、特に細菌および細菌様生物体に対して活性である。したがって、これらは、これらの病原体によって生じる局部的および全身性の感染症、並びに肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、糞便腸球菌（Enterococcus faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. カッセルフラブス（E. casselflavus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）またはペプトストレプトコッカス（Peptostreptococcus）種による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎；化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、群CおよびG連鎖球菌、ジフテリア菌（Corynebaterium diphtheriae）またはアクチノバチルス・ヘモリティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した気道感染；βラクタム、バンコマイシン、アミノ配糖体、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリンおよびマクロライドなどの既知の抗菌性物質に対して耐性の株を含む（しかし、これらに限定されるわけではない）黄色ブドウ球菌（S. aureus）、溶連菌（S. haemolyticus）、糞便腸球菌（E. faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. ドゥランス（E. durans）によって引き起こされる心内膜炎および骨髄炎を含む、血液並びに組織感染；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）、その他）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクティ（Streptococcus agalactiae）、連鎖球菌群C-F（マイヌートコロニー連鎖球菌）、ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）、コリネバクテリウム・マイヌティシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロストリジウム（Clostridium）種またはバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した無併発性皮膚および軟部組織感染および膿瘍、並びに産褥熱；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌種またはエンテロコッカス（Enterococcus）種による感染に関連した無併発性急性***症；尿道炎および子宮頚管炎；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidurn）、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）または淋菌（Neiserria gonorrheae）による感染に関した性行為感染症；黄色ブドウ球菌（S.aureus）（食中毒および毒素ショック症候群）または群A、BおよびC連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性発熱期症候群；ライム病菌（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、S.ピオゲネス（S. pyogenes）、インフルエンザ菌（H. influenzae）またはリステリア（Listeria）種による感染に関連した結膜炎、角膜炎および涙嚢炎（dacrocystitis）；トリ結核菌（Mycobacterium avium）またはマイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性トリ結核菌複合（MAC）疾患；結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ライ菌（M. leprae）、ヨーネ菌（M. paratuberculosis）、M. カンサシ（M. kansasii）またはM. ケロネイ（M. chelonei）によって生じる感染；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種による感染に関連した腸内原生動物；ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）による感染に関連した歯原性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはバクテロイデス（Bacteroides）種による感染に関連したガス壊疸；並びにヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連したアテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を含む細菌感染に関連した障害の予防および化学療法のためのヒトおよび動物様医薬に特に適している。   These compounds according to the invention are particularly active against bacteria and bacteria-like organisms. Thus, these include local and systemic infections caused by these pathogens, as well as Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus or Peptostreptococcus ) Pneumonia, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsillitis and mastoiditis associated with infection by species; Streptococcus pyogenes, group C and G streptococci, Corynebaterium diphtheriae or actinobacillus・ Related to infection by hemolytic camphor (Actinobacillus haemolyticum) Headache, rheumatic fever and glomerulonephritis; Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae or Chlamydia pneumoniae infection (Chlamydia pneumoniae) Respiratory tract infections associated with: including but not limited to strains resistant to known antimicrobial agents such as beta-lactams, vancomycin, aminoglycosides, quinolones, chloramphenicol, tetracyclines and macrolides Heart not caused by S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans Blood and tissue infections, including endocarditis and osteomyelitis; Staphylococcus aureus (St aphylococcus aureus), coagulase negative staphylococci (ie, S. epidermidis, S. haemolyticus, others), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus group CF Uncomplicated skin and soft areas associated with infection by (Mynout colony streptococci), Viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. Or Bartonella henselae Tissue infections and abscesses and postpartum fever; uncomplicated acute urinary tract infections associated with infection with Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci or Enterococcus species; urethritis and cervicitis; Dora Sexually transmitted infections associated with infection by Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidurn, Ureaplasma urealyticum or Neiserria gonorrheae; Staphylococcus aureus (S. aureus) (Food poisoning and toxin shock syndrome) or Toxic disease associated with infection by group A, B and C Streptococcus; Ulcer associated with infection by Helicobacter pylori; Borrelia recurrentis Systemic febrile syndrome associated with infection by Bacteria; Lyme disease associated with infection by Borrelia burgdorferi; Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), S. pyogenes, H. influenzae (H Conjunctivitis, keratitis and dacrocystitis associated with infection by influenzae or Listeria species; dissemination associated with infection by Mycobacterium avium or Mycobacterium intracellulare Mycobacterium tuberculosis complex (MAC) disease; Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii or M. chelonei Infection caused by: Gastroenteritis associated with infection by Campylobacter jejuni; Enteroprotozoa associated with infection by Cryptosporidium species; Odontogenicity associated with infection by viridans streptococci Infection; persistent cough associated with infection by Bordetella pertussis; Clostridium perfringens (Clo gas gangrene associated with infection by stridium perfringens or Bacteroides species; and atherosclerosis or cardiovascular disease associated with infection by Helicobacter pylori or Chlamydia pneumoniae It is particularly suitable for human and animal-like medicines for the prevention and chemotherapy of disorders associated with bacterial infections.

本発明に従った式Iの化合物は、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）およびその他の腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、アシネトバクター（Acinetobacter）種、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenothrophomonas maltophilia）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、セレウス菌（Bacillus cereus）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）種、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびバクテロイデス（bacteroide）種などの細菌によって媒介される感染の治療のための医薬の製造のためにさらに有用である。   The compounds of formula I according to the present invention include E. coli, Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae, Acinetobacter species, Stenotrophomonas maltophilia (Stenothrophomonas) by bacteria such as maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium species, Propionibacterium acnes and bacteroide species It is further useful for the manufacture of a medicament for the treatment of mediated infections.

本発明に従った式Iの化合物は、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、ニューモシステイス・カリニ（Pneumocystis carinii）、ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma brucei）およびリーシュマニア（Leishmania）種によって生じる原虫感染を治療するためにさらに有用である。   The compounds of formula I according to the present invention include Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Brustripanosoma ( It is further useful for treating protozoal infections caused by Trypanosoma brucei and Leishmania species.

本病原体の一覧は、単に例として解釈され、決して限定するものとして解釈されない。   This list of pathogens is to be construed as an example only and in no way as limiting.

ヒトと同様に、ブタ、反芻動物、ウマ、イヌ、ネコおよび家禽のようなその他の種における細菌感染も治療することができる。   As with humans, bacterial infections in other species such as pigs, ruminants, horses, dogs, cats and poultry can be treated.

また、本発明は、式Iの化合物のそれぞれ、薬理学的に許容される塩または溶媒和化合物および水和物に、並びに組成物および製剤に関する。   The invention also relates to pharmacologically acceptable salts or solvates and hydrates of the compounds of formula I, respectively, and to compositions and formulations.

式Iの十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような酸を生理的に許容される鉱酸の塩；またはメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸のような有機酸の塩からなる群より選択される。さらに、式Iの十分に酸性の化合物は、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス-（2-ヒドロキシエチル）アミン、リジンまたはアルギニン塩を形成してもよい。式Iの化合物は、溶媒和させ、特に水和させてもよい。水和は、最初水を含まない式Iの化合物の製造過程の間に、または吸湿性の性質の結果として生じ得る。   Examples of pharmacologically acceptable salts of fully basic compounds of formula I include salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid; or It is selected from the group consisting of salts of organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lactic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and salicylic acid. In addition, fully acidic compounds of formula I include alkali or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium salts; ammonium salts; or organic base salts such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine , Ethylenediamine, ethanolamine, choline hydroxide, meglumine, piperidine, morpholine, tris- (2-hydroxyethyl) amine, lysine or arginine salt. The compounds of formula I may be solvated and especially hydrated. Hydration can occur during the manufacturing process of a compound of formula I that is initially free of water or as a result of hygroscopic nature.

本発明に従った薬学的組成物は、活性薬剤としての少なくとも1つの式Iの化合物（または、これらの薬学的に許容される塩）と任意にキャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバントとを含み、また、さらなる既知の抗生物質を含んでいてもよい。   The pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one compound of formula I (or pharmaceutically acceptable salts thereof) as an active agent and optionally a carrier and / or diluent and / or adjuvant. And may contain further known antibiotics.

また、本発明は、生理学的条件下で切断される少なくとも1つの薬理学的に許容される保護基を有する式Iの化合物またはICEで構成されるプロドラッグに関する。このようなプロドラッグは、Beaumont, Kevin； Webster, Robert； Gardner, Iain； Dack, Kevin in Current Drug Metabolism (2003), 4(6), 461-485によって概説されている。このようなプロ部分の例は、式IまたはICEの化合物の場合、遊離のカルボン酸、アルコキシ-（たとえば、エトキシ）、フェナルキルオキシ-（たとえば、ベンジルオキシ）、OCH（Ra）OCORb（たとえば、ピバロイルオキシメチルオキシ）、OCH（Ra）OCO2Rb （たとえば、[[（1-メチルエトキシ）カルボニル]オキシ]エチルエステル；プロキセチル）、OCH（Ra）ORb、2-アルキル-、2-シクロアルキル-、または2-シクロアルキルアルキル-オキシカルボニル-2-アルキリデン-エトキシ基、5-アルキル[1,3]ジオキソール-2-オン-4イル-メチルオキシ、ジアルキルアミノ-アルコキシまたはアシルオキシ（式中、Raは、水素または（C1-C4）アルキルおよびRbは、水素、（C1-C6）アルキル、（C2-C6）アルケニル、（C1-C6）アルコキシ-（C1-C6）アルキル、（C1-C6）ハロアルコキシ-（C1-C6）アルキル、（C3-C6）シクロアルキルまたは（C3-C6）シクロアルキルメチル）を含む。さらに、遊離のヒドロキシ基が、式Iの化合物またはICEに存在する場合、これは、硫酸塩（OSO3H）、リン酸塩（OPO3H2）、オキシメチレンリン酸塩（OCH2OPO3H2）、コハク酸塩（OCOCH2CH2COOH）またはジメチルアミノグリシンの、もしくは天然に存在するアミノ酸のエステル型のプロドラッグとして、または後者のうちの1つの無機塩として保護することができる。 The present invention also relates to a prodrug composed of a compound of formula I or ICE having at least one pharmacologically acceptable protecting group that is cleaved under physiological conditions. Such prodrugs are reviewed by Beaumont, Kevin; Webster, Robert; Gardner, Iain; Dack, Kevin in Current Drug Metabolism (2003), 4 (6), 461-485. Examples of such pro moieties are, for compounds of formula I or I CE , free carboxylic acids, alkoxy- (eg ethoxy), phenalkyloxy- (eg benzyloxy), OCH (R a ) OCOR b (Eg, pivaloyloxymethyloxy), OCH (R a ) OCO 2 R b (eg, [[(1-methylethoxy) carbonyl] oxy] ethyl ester; proxetyl), OCH (R a ) OR b , 2 -Alkyl-, 2-cycloalkyl-, or 2-cycloalkylalkyl-oxycarbonyl-2-alkylidene-ethoxy groups, 5-alkyl [1,3] dioxol-2-one-4yl-methyloxy, dialkylamino- Alkoxy or acyloxy wherein R a is hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl and R b is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 1- C 6 ) alkoxy- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C Comprising (C 1 -C 6) alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl or (C 3 -C 6) cycloalkyl-methyl) - 1 -C 6) haloalkoxy. In addition, if a free hydroxy group is present in the compound of formula I or I CE , this is sulfate (OSO 3 H), phosphate (OPO 3 H 2 ), oxymethylene phosphate (OCH 2 OPO) 3 H 2 ), succinate (OCOCH 2 CH 2 COOH) or dimethylaminoglycine, or as a prodrug in the ester form of a naturally occurring amino acid, or as an inorganic salt of one of the latter .

上で述べたように、式Iの化合物、これらの溶媒和化合物、塩または製剤を含む治療的に有用な薬剤も本発明の範囲に含まれる。一般に、式Iの化合物は、既知の、および当技術分野において既知の許容される様式を使用することによって、単独で、または他の任意の治療薬と組み合わせて投与される。このような治療的に有用な薬剤は、以下の経路のうちの1つによって投与することができる：経口で、たとえば錠剤、ドラゼー、コーティング錠、丸剤、半固体、軟もしくは硬カプセル、たとえば軟および硬ゼラチンカプセル、水性もしくは油性溶液、乳剤、懸濁液またはシロップ、経静脈、筋肉内および皮下注射を含む非経口で、たとえば注射用の溶液または懸濁液として、坐薬として直腸で、吸入法またはガス注入によって、たとえば粉末製剤として、微結晶として、またはスプレーとして（たとえば、液体エアロゾル）、経皮で、たとえば活性成分を含む硬膏剤などの経皮送達系（TDS）を経て、局所的または鼻腔内。   As stated above, therapeutically useful agents including compounds of formula I, their solvates, salts or formulations are also within the scope of the present invention. In general, the compounds of formula I are administered alone or in combination with any other therapeutic agent, by using known and known acceptable modes in the art. Such therapeutically useful agents can be administered by one of the following routes: orally, such as tablets, dragees, coated tablets, pills, semisolid, soft or hard capsules, such as soft And parenteral, including hard gelatin capsules, aqueous or oily solutions, emulsions, suspensions or syrups, intravenous, intramuscular and subcutaneous injections, eg as injectable solutions or suspensions, rectally as suppositories, inhalation Or by gas injection, eg as a powder formulation, as a microcrystal or as a spray (eg a liquid aerosol), transdermally, eg via a transdermal delivery system (TDS) such as a plaster containing the active ingredient, topically or In the nasal cavity.

また、本発明の物質は、カテーテルまたは人工関節のような移植が予想される装置を含浸または被覆するために使用することができる。また、薬学的に有用な薬剤は、保存、安定化、たとえば紫外線安定剤、乳化剤、甘味料、芳香剤（aromatisers）、浸透圧を変化するための塩、緩衝液、コーティング添加剤および抗酸化剤のための添加物を含んでいてもよい。   The materials of the present invention can also be used to impregnate or coat devices that are expected to be implanted, such as catheters or artificial joints. Also, pharmaceutically useful agents include storage, stabilization, eg UV stabilizers, emulsifiers, sweeteners, aromatisers, salts for changing osmotic pressure, buffers, coating additives and antioxidants It may contain additives for

本発明のもう一つの側面は、式Iに従った誘導体の薬学的に活性な量の患者に対する投与を含む疾患治療のための方法に関する。   Another aspect of the invention relates to a method for the treatment of a disease comprising the administration of a pharmaceutically active amount of a derivative according to formula I to a patient.

その上、式Iの化合物のために示されるいずれの選択にも（化合物それ自体、これらの塩、化合物もしくはこれらの塩を含む組成物、化合物もしくはこれらの塩の使用、その他のためかどうかにかかわらず）、式IP2の化合物、式ICEの化合物、式ICEP2の化合物および式IP1の化合物に対して必要な変更を加えて適用される。 Moreover, whether any of the choices shown for the compound of formula I (compounds themselves, their salts, compounds or compositions containing these salts, the use of compounds or their salts, etc.) Regardless, it applies mutatis mutandis to compounds of formula I P2 , compounds of formula I CE , compounds of formula I CEP2 and compounds of formula I P1 .

さらに、式IまたはICEの化合物は、また、たとえば手術器具から病原微生物および細菌を除去するため、または無菌の部屋または領域を作製するための、洗浄目的のために使用してもよい。このような目的のためには、式IまたはICEの化合物は、溶液に、またはスプレー製剤に含めることができる。 Furthermore, the compounds of formula I or ICE may also be used for cleaning purposes, for example to remove pathogenic microorganisms and bacteria from surgical instruments or to create sterile rooms or areas. For such purposes, the compound of formula I or ICE can be included in a solution or in a spray formulation.

式Iの化合物の製造
略語：
以下の略語は、明細書および実施例の全体にわたって使用される：
AcOH 酢酸
AD-混合物α 1,4-ビス（ジヒドロキニーネ）フタラジン、K3Fe（CN）6、K2CO3およびK2OsO4.2H2O
AD-混合物β 1,4-ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、K3Fe（CN）6、K2CO3およびK2OsO4.2H2O。
aq. 水性の、
atm 雰囲気
BINAP 2,2’-ビス-（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフタリン
BOC2O ジ-tert-ブチルジカルボナート
Cbz ベンジルオキシカルボニル
d 日
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
1,2-DCE 1,2-ジクロロエタン
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DBN 1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-エン
DCM ジクロロメタン
（DHQD）2PHAL 1,4-ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAH ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
1,2-DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミドン
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EA 酢酸エチル
ESI 電子スプレーイオン化
エーテルまたはEt2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
Hex ヘキサン
HMPA ヘキサメチルホスホルアミド
HV 高真空状態
LC 液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LG 脱離基
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラン
MeOH メタノール
min 分
MCPBA メタ-クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MS 質量分析
MsCl メタンスルホニルクロライド
NBS N‐ブロモスクシンイミド
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
n-BuLi n-ブチル・リチウム
NMO 4-メチルモルホリン-N-オキシド
org. 有機の
PPh3 トリフェニルホスフィン
PTSA パラ-トルエンスルホン酸
quant. 定量的
rac ラセミの
Rf 保持因子
rt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMSCl tert-ブチルジメチルシリルクロライド
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
SiO2を通したTLC シリカゲルを通した薄層クロマトグラフィー
wt% 重量パーセント Preparation of compounds of formula I Abbreviations:
The following abbreviations are used throughout the specification and examples:
AcOH acetic acid
AD- mixture alpha 1,4-bis (dihydro quinine) phthalazine, K 3 Fe (CN) 6 , K 2 CO 3 and K 2 OsO 4 .2H 2 O
AD- mixture beta 1,4-bis (dihydroquinidine) phthalazine, K 3 Fe (CN) 6 , K 2 CO 3 and K 2 OsO 4 .2H 2 O.
aq. Aqueous,
atm atmosphere
BINAP 2,2'-bis- (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene
BOC 2 O di-tert-butyl dicarbonate
Cbz benzyloxycarbonyl
d days
DCC dicyclohexylcarbodiimide
1,2-DCE 1,2-dichloroethane
DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-ene
DCM dichloromethane (DHQD) 2 PHAL 1,4-bis (dihydroquinidine) phthalazine
DIAD diisopropyl azodicarboxylate
DIBAH diisobutylaluminum hydride
DIPEA N, N-Diisopropylethylamine
DMAP 4-Dimethylaminopyridine
1,2-DME 1,2-dimethoxyethane
DMF N, N-dimethylformamide
DMSO Dimethyl sulfoxide
DMPU 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidone
DPPA diphenylphosphoryl azide
EA ethyl acetate
ESI Electrospray ionization ether or Et 2 O diethyl ether
EtOH ethanol
h hours
HATU O- (7-Azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
Hex Hexane
HMPA Hexamethylphosphoramide
HV High vacuum state
LC liquid chromatography
LDA Lithium diisopropylamide
LG leaving group
LiHMDS lithium hexamethyldisilane
MeOH methanol
min minutes
MCPBA meta-chloroperbenzoic acid
MeCN Acetonitrile
MS mass spectrometry
MsCl Methanesulfonyl chloride
NBS N-bromosuccinimide
NHS N-hydroxysuccinimide
n-BuLi n-Butyl Lithium
NMO 4-methylmorpholine-N-oxide
org. organic
PPh 3 Triphenylphosphine
PTSA para-toluenesulfonic acid
quant. Quantitative
rac racemic
Rf retention factor
rt room temperature
TBAF Tetrabutylammonium fluoride
TBDMSCl tert-butyldimethylsilyl chloride
TEA Triethylamine
TFA trifluoroacetic acid
THF tetrahydrofuran
TLC thin layer chromatography
TLC through SiO 2 Thin layer chromatography through silica gel
wt% weight percent

一般的製造方法：
式Iの化合物（式ICEまたはIP1の化合物を含む）は、以下により、本発明に従って製造することができる：
a）一般式II

II
の化合物を一般式IIIの化合物、
（式中、R1、U、V、W、XおよびDは、前のとおりであり、A0M0は、スペーサーM1、M2、M3およびM4のうちの1つであり、式中A0は、それぞれ機能的に修飾されたA1、A3、A5またはA7、並びに式IIおよびIIIの2つの部分を接続するための反応基L1であり、かつM0は、それぞれA1、A3、A5またはA7によって減少されるスペーサーM1、M2、M3およびM4のうちの1つであり、かつM1、M2、M3、M4、A1、A3、A5およびA7は前のとおりである）と反応することか、または、
b）一般式IVの化合物：

IV
（式中、M01は、

である）
を一般式Vの化合物：
（式中、L2は、それぞれ基A2、A4、A6、A8、NHによって減少されたA2またはCH2NHによって減少されたA6を生じる反応基であり、かつA1-A8、B1、R1、R3、R4、R5、R6、U、V、W、X、D、nおよびoは、前のとおりである）
と反応すること、
並びに、状況によっては、基A1-A8をその他のこのような基に変換すること、
並びに、必要に応じて、これらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。 General manufacturing method:
Compounds of formula I (including compounds of formula I CE or I P1 ) can be prepared according to the present invention by:
a) General formula II

II
A compound of general formula III,
(Wherein R 1 , U, V, W, X and D are as before, A 0 M 0 is one of the spacers M 1 , M 2 , M 3 and M 4 ; In which A 0 is each functionally modified A 1 , A 3 , A 5 or A 7 and a reactive group L 1 for connecting the two parts of formulas II and III, and M 0 is , One of the spacers M 1 , M 2 , M 3 and M 4 that are reduced by A 1 , A 3 , A 5 or A 7 , respectively, and M 1 , M 2 , M 3 , M 4 , A 1 , A 3 , A 5 and A 7 are as before) or
b) Compounds of general formula IV:

IV
(Where M 01 is

Is)
A compound of general formula V:
Wherein L 2 is a reactive group that yields A 2 reduced by the groups A 2 , A 4 , A 6 , A 8 , NH or A 6 reduced by CH 2 NH, respectively, and A 1 − A 8 , B 1 , R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , U, V, W, X, D, n and o are as before)
Reacting with,
And, in some circumstances, converting the groups A 1 -A 8 to other such groups,
Moreover, you may convert into these pharmaceutically acceptable salts as needed.

特に、式IP1の化合物は、以下により、本発明に従って製造することができる：
a）一般式IIの化合物

II
を一般式IIIの化合物
A0M0D
III
（式中、R1、U、V、W、XおよびDは、前のとおりあり、かつA0M0は、スペーサーM1、M2およびM3のうちの1つであり、式中、A0は、それぞれ機能的に修飾されたA1、A3またはA5、並びに式IIおよびIIIの2つの部分を接続するための反応基L1であり、かつM0は、それぞれA1、A3またはA5によって減少されたスペーサーM1、M2およびM3のうちの1つであり、かつM1、M2、M3、A1、A3およびA5は、前のとおりである）
と反応することか、または、
b）一般式IVの化合物：

IV
（式中、M01は、

である）
を一般式Vの化合物：
（式中、L2は、それぞれ基A2、A4、A6、NHによって減少されたA2またはCH2NHによって減少されたA6を生じる反応基であり、かつA1-A6、B1、R1、R3、R4、R5、U、V、W、X、D、nおよびoは、前のとおりであり、
並びに、状況によっては、基A1-A6をその他のこのような基に変換すること、
並びに、必要に応じて、これらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。 In particular, the compound of formula I P1 can be prepared according to the invention by:
a) Compounds of general formula II

II
A compound of general formula III
A 0 M 0 D
III
(Wherein R 1 , U, V, W, X and D are as before and A 0 M 0 is one of the spacers M 1 , M 2 and M 3 , where A 0 is each functionally modified A 1 , A 3 or A 5 and a reactive group L 1 for connecting the two moieties of formulas II and III, and M 0 is A 1 , respectively One of the spacers M 1 , M 2 and M 3 reduced by A 3 or A 5 and M 1 , M 2 , M 3 , A 1 , A 3 and A 5 are as before is there)
React with or
b) Compounds of general formula IV:

IV
(Where M 01 is

Is)
A compound of general formula V:
Wherein L 2 is a reactive group that yields A 2 reduced by the groups A 2 , A 4 , A 6 , NH or A 6 reduced by CH 2 NH, respectively, and A 1 -A 6 , B 1 , R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , U, V, W, X, D, n and o are as before,
And, in some circumstances, converting the group A 1 -A 6 to other such groups,
Moreover, you may convert into these pharmaceutically acceptable salts as needed.

a）の代わりの方法において、好ましい反応基L1およびAo並びに生じる結合A1、A3、A5および／またはA7が、場合によっては以下の表1から明らかであろう： In an alternative method of a), preferred reactive groups L 1 and A o and the resulting bonds A 1 , A 3 , A 5 and / or A 7 will in some cases be evident from Table 1 below:

b）の代わりの方法において、好ましい反応基L2および生じる結合A2、NR5A4、A6および／またはNR6A8は、場合によっては以下の表2から明らかであろう： In an alternative method of b), the preferred reactive group L 2 and the resulting linkage A 2 , NR 5 A 4 , A 6 and / or NR 6 A 8 will in some cases be evident from Table 2 below:

必要とされる式IIのキノリン、[1,5]-ナフチリジン、キナゾリンおよびキノキサリン誘導体は、文献手順に従って製造される。たとえば、4-ヒドロキシ-[1,5]-ナフチリジン誘導体（L=OH、U=W=NおよびV=X=CH）および4-ヒドロキシキノリン（L=OH、W=NおよびU=V=X=CH）は、対応するアミノピリジンまたはアニリンから、ジエチルエトキシメチレンマロナートと反応して、その後の酸への加水分解で4-ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を生成し、続いて不活性溶媒中での熱分解によって製造することができる（J.T. Adams, J. Am. Chem. Soc.（1946）, 68, 1317）。このような誘導体へのその他の経路では、置換されたアミノピリジンまたはアニリンの2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-ジオンおよびトリエチルオルトホルマートとの縮合、続いて生じる2,2-ジメチル-5-[（アリールアミノ）メチリデン]-1,3-ジオキサン-4,6ジオン中間体の還流ジフェニルエーテルにおける加熱を使用する。キナゾリン（L=OH、Cl、NH2、W=X=NおよびU=V=CH）は、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds (1957), 6, 324によって記述されているように、標準的経路によって製造してもよい。3置換されたキノキサリン-5-オール（L=OH、U=V=NおよびX=W=CH）は、Y. Abe et al. in J. Med. Chem. 1998, 41, 4062によって記載されているように製造することができる。 The required quinoline, [1,5] -naphthyridine, quinazoline and quinoxaline derivatives of formula II are prepared according to literature procedures. For example, 4-hydroxy- [1,5] -naphthyridine derivatives (L = OH, U = W = N and V = X = CH) and 4-hydroxyquinoline (L = OH, W = N and U = V = X = CH) reacts with the corresponding aminopyridine or aniline with diethylethoxymethylenemalonate, followed by hydrolysis to the acid to yield the 4-hydroxycarboxylic acid ester derivative, followed by an inert solvent. It can be produced by pyrolysis (JT Adams, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 1317). Another route to such derivatives is the condensation of a substituted aminopyridine or aniline with 2,2-dimethyl- [1,3] dioxane-dione and triethylorthoformate, followed by 2,2-dimethyl Use heating in refluxing diphenyl ether of -5-[(arylamino) methylidene] -1,3-dioxane-4,6 dione intermediate. Quinazolines (L = OH, Cl, NH 2 , W = X = N and U = V = CH) are produced by standard routes as described by TA Williamson in Heterocyclic Compounds (1957), 6, 324 May be. Trisubstituted quinoxalin-5-ols (L = OH, U = V = N and X = W = CH) are described by Y. Abe et al. In J. Med. Chem. 1998, 41, 4062. Can be manufactured.

式Iの化合物は、下記の（上記表1および2を参照されたい）スキーム1〜8に図示したように、異なる経路によって製造することができる：   Compounds of formula I can be prepared by different routes, as illustrated in Schemes 1-8 below (see Tables 1 and 2 above):


スキーム1
Scheme 1

スキーム1では、M02は、B1がCHである基M011、B1がCHであるM012か、またはM013、M014、M015もしくはM016であり、式中A0は、HOOC（CH2）tであり、およびtは、0、1または2であり、およびEは、保護基であり；その他のシンボルは、これらの上記の意味を有する。 In Scheme 1, M 02 is, M 012 or group M 011, B 1 B 1 is CH is CH, or M 013, M 014, a M 015 or M 016, wherein A 0 is, HOOC (CH 2 ) t , and t is 0, 1 or 2, and E is a protecting group; the other symbols have their above meanings.

式Iの化合物は、たとえばアミンI-1および酸I-2から得ることができる。したがって、4-ヒドロキシ-[1,5]-ナフチリジン、4-ヒドロキシキナゾリン、5-ヒドロキシキノキサリン、または4-ヒドロキシキノリン誘導体は、40℃〜100℃の間の純粋のオキシ塩化リン中で、もしくはジクロロエタンのような不活性溶媒中で加熱することによって対応するクロロ誘導体に、または有機塩基の存在下において-40℃〜80℃の間でDCMもしくはTHFのような非プロトン溶媒中にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応によって4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体に変換することができる（K. Ritter, Synthesis (1993), 735）。4-アミノ-[1,5]-ナフチリジン、4-アミノキシキナゾリン、5-アミノキノキサリンまたは4-アミノキノリン誘導体は、対応する4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ誘導体をDCMもしくはTHFのような溶媒中にてアンモニアと、またはピリジン中にて-20℃〜100℃の間で塩酸n-プロピルアミンと反応することによって得ることができる（R. Radinov, Synthesis (1986), 886）。また、4-アミノキシキナゾリンは、その4-クロロ類似体から、同じ条件下でのアンモニアとの反応によって得ることができる。   Compounds of formula I can be obtained, for example, from amine I-1 and acid I-2. Thus, 4-hydroxy- [1,5] -naphthyridine, 4-hydroxyquinazoline, 5-hydroxyquinoxaline, or 4-hydroxyquinoline derivatives can be obtained in pure phosphorus oxychloride between 40 ° C. and 100 ° C. or dichloroethane Trifluoromethanesulfonic acid in the corresponding chloro derivative by heating in an inert solvent such as or in an aprotic solvent such as DCM or THF between -40 ° C and 80 ° C in the presence of an organic base It can be converted to a 4-trifluoromethanesulfonyloxy derivative by reaction with an anhydride (K. Ritter, Synthesis (1993), 735). 4-Amino- [1,5] -naphthyridine, 4-aminoxyquinazoline, 5-aminoquinoxaline or 4-aminoquinoline derivatives can be prepared by the corresponding 4-trifluoromethanesulfonyloxy derivative in a solvent such as DCM or THF. It can be obtained by reacting with ammonia or n-propylamine hydrochloride in pyridine between -20 ° C and 100 ° C (R. Radinov, Synthesis (1986), 886). Also, 4-aminoxyquinazoline can be obtained from its 4-chloro analog by reaction with ammonia under the same conditions.

カルボン酸I-2は、クロム酸および硫酸を水／メタノール中にて40℃〜110℃の間で使用する、対応するアルコールのJones酸化によって製造してもよい（E. R. H. Jones et al, J. Chem. Soc. (1946), 39）。この変換のために、三塩化ルテニウム（G. F. Tutwiler et al, J. Med. Chem.（1987）, 30, 1094）または過マンガン酸カリウム（D. E. Reedich et al, J. Org Chem. (1985), 50, 353）によって触媒される過ヨウ素酸ナトリウムなどのその他の酸化剤を使用してもよい。   Carboxylic acid I-2 may be prepared by Jones oxidation of the corresponding alcohol using chromic acid and sulfuric acid in water / methanol between 40 ° C. and 110 ° C. (ERH Jones et al, J. Chem Soc. (1946), 39). For this conversion, ruthenium trichloride (GF Tutwiler et al, J. Med. Chem. (1987), 30, 1094) or potassium permanganate (DE Reedich et al, J. Org Chem. (1985), 50 , 353) may be used as well as other oxidizing agents such as sodium periodate.

誘導体I-3は、4-アミノ誘導体I-1を、DCC、1-（ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド（EDC）または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）またはHATU（G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds； Pergamon Press； New York (1991), vol. 6, p. 381）などの活性化剤の存在下において、-20℃〜60℃の間で、DCM、アセトニトリルまたはDMFのような乾燥非プロトン溶媒中にて、カルボン酸誘導体I-2と反応することによって得ることができる。あるいは、カルボン酸は、純粋塩化オキサリルまたは塩化チオニルと、またはDCMのような溶媒中にて、-20℃〜60℃の間で反応することによってその対応する酸クロリドへの変換により活性化することができる。   Derivative I-3 is obtained by converting 4-amino derivative I-1 to DCC, 1- (dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) or 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) or HATU (G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, BM Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press; New York (1991), vol. 6, p. 381) It can be obtained by reacting with the carboxylic acid derivative I-2 in a dry aprotic solvent such as DCM, acetonitrile or DMF. Alternatively, the carboxylic acid can be activated by conversion to the corresponding acid chloride by reacting with pure oxalyl chloride or thionyl chloride or in a solvent such as DCM between -20 ° C and 60 ° C. Can do.

I-3の窒素原子上のBocまたはCbzなどの保護基（E）の除去を標準的な酸性条件下で行って対応する遊離アミンを得る。あるいは、Cbz基は、木炭上のパラジウムを通して触媒水素化下で除去することができる。反応性官能基をマスクするための保護基の使用は、当業者に周知であり、その他の保護基は、P.J. Kocienski 'Protecting Groups', Thieme (1994)などの参考図書に一覧が記載されている。次いで、アミンを（ヘテロ）アリールアルデヒドおよび適切な還元剤と反応させ、相同体I-4を形成させる。中間体イミンは、DMF、N,N-ジメチルアセトアミド、1,2-DCE、MeOH、MeCNなどの種々のプロトン性または非プロトン性溶媒中で、モレキュラーシーブなどの乾燥剤の有無において形成させてもよい。イミンは、その後にまたは同時に、NaBH4、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドなどの適切な試薬で還元させる（R.O. and M.K. Hutchins Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds； Pergamon Press： New York (1991), vol. 8, p. 25-78）。あるいは、アミンは、また、-20℃〜100℃の間で、DCM、MeCN、DMFまたはTHFのような乾燥非プロトン性溶媒中にて、K2CO3またはDIPEAなどの塩基の存在下における適切なアルキル（ヘテロ）ハロゲン化アリール、メシレートまたはトシレートの求核置換によって同族体化して、生成物I-4を得てもよい。 Removal of the protecting group (E) such as Boc or Cbz on the nitrogen atom of I-3 is carried out under standard acidic conditions to give the corresponding free amine. Alternatively, the Cbz group can be removed under catalytic hydrogenation through palladium on charcoal. The use of protecting groups to mask reactive functional groups is well known to those skilled in the art, and other protecting groups are listed in reference books such as PJ Kocienski 'Protecting Groups', Thieme (1994). . The amine is then reacted with (hetero) aryl aldehyde and an appropriate reducing agent to form homologue I-4. The intermediate imine may be formed in various protic or aprotic solvents such as DMF, N, N-dimethylacetamide, 1,2-DCE, MeOH, MeCN, with or without a desiccant such as molecular sieves. Good. The imine is subsequently or simultaneously reduced with a suitable reagent such as NaBH 4 , sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride (RO and MK Hutchins Comprehensive Organic Synthesis, BM Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p. 25-78). Alternatively, the amine is also suitable in the presence of a base such as K 2 CO 3 or DIPEA in a dry aprotic solvent such as DCM, MeCN, DMF or THF between -20 ° C. and 100 ° C. The homologation by nucleophilic substitution of an alkyl (hetero) aryl halide, mesylate or tosylate may give the product I-4.


スキーム2
Scheme 2

スキーム2において、M03は、基M011〜M016のうちの1つであり、式中A1、A3、A5およびA7は、H2NC（O）（CH2）uであり、uは、0、1または2であり、かつEは保護基であり；その他の記号は、これらの上記の意味を有する。 In Scheme 2, M 03 is one of the groups M 011 to M 016 , wherein A 1 , A 3 , A 5 and A 7 are H 2 NC (O) (CH 2 ) u , U is 0, 1 or 2, and E is a protecting group; the other symbols have their above meanings.

スキーム2に図示したように、中間体I-3は、4-トリフルオロメタンスルホナート誘導体II-1およびアミド誘導体II-2からも得ることができる。これらのアミド誘導体は、適切なカルボン酸I-2から得られ、これを、たとえばEDCおよびHOBt、SOCl2またはNHSおよびDCCを-20℃〜60℃の間で、DCM、酢酸エチルまたはTHFのような乾燥非プロトン性溶媒中にて使用して活性型に変換し、その後、活性化された酸を水酸化アンモニウム水溶液または気体アンモニアと反応させて、-20℃〜60℃の間のTHFまたはDCMなどの適切な溶媒中にアミドII-2を得る。アミドII-2および4-トリフルオロメタンスルホナートII-1をパラジウム触媒されるBuchwald-Hartwig条件（J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 10333）または銅触媒される条件（J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 7421）下でカップリングさせて、誘導体I-3を得る。種々のパラジウム供与源およびリガンド、並びにたとえばジオキサン、トルエンを含む種々の溶媒を使用してもよい。ヨード（L=I）、ブロモ（L=Br）またはクロロ（L=Cl）などのその他の式II-1のパートナーを金属触媒されるカップリング反応に使用してもよい。 As illustrated in Scheme 2, intermediate I-3 can also be obtained from 4-trifluoromethanesulfonate derivative II-1 and amide derivative II-2. These amide derivatives are obtained from the appropriate carboxylic acid I-2, which, for example, EDC and HOBt, the SOCl 2 or NHS and DCC between -20 ° C. to 60 ° C., DCM, as ethyl acetate or THF Converted to the active form using in a dry aprotic solvent and then reacting the activated acid with aqueous ammonium hydroxide or gaseous ammonia to produce THF or DCM between -20 ° C and 60 ° C. Amide II-2 is obtained in a suitable solvent such as Amide II-2 and 4-trifluoromethanesulfonate II-1 are palladium catalyzed Buchwald-Hartwig conditions (J. Am. Chem. Soc. (1996), 118, 10333) or copper catalyzed conditions (J. Am Chem. Soc. (2002), 124, 7421) to give the derivative I-3. Various palladium sources and ligands and various solvents including, for example, dioxane, toluene may be used. Other partners of formula II-1 such as iodo (L = I), bromo (L = Br) or chloro (L = Cl) may be used in the metal catalyzed coupling reaction.


スキーム3
Scheme 3

スキーム3において、M04は、B1がCHである基M011、B1がCHまたはM013〜M016であるM012であり、式中A1、A3、A5およびA7は、HO（CH2）vであり、vは、1、2または3であり、およびその他の記号は、これらの上記の意味を有する。 In Scheme 3, M 04 is B 1 is M 012 groups M 011, B 1 is CH CH or M 013 ~M 016, wherein A 1, A 3, A 5 and A 7 are, HO (CH 2 ) v , v is 1, 2 or 3, and the other symbols have their above meanings.

スキーム3に示したように、式Iの化合物は、また、たとえば置換された4-ヒドロキシキノリン、8-ヒドロキシキノリン4-ヒドロキシ-[1,5]-ナフチリジン、4-ヒドロキシ-[1,3]-キナゾリンまたは5-ヒドロキシキノキサリンIII-1とアルコール誘導体III-2とをカップリングすることによって得ることができる。III-1とIII-2との間のカップリング反応は、Mitsunobu条件（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1にて概説されたとおり）下で達成してもよい。たとえば、アルコールIII-2および4-ヒドロキシ誘導体III-1をジエチルまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下において反応させてエーテルIII-3を形成させる。反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、THF、DCMなどの広範囲にわたる溶媒中で、および広範囲にわたる温度（-78℃〜50℃の間）にて行ってもよい。III-3の代わりの経路では、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下において、-40℃〜60℃の間で、乾燥非プロトン性溶媒様DCM、アセトニトリルまたはTHF中において、それぞれトシルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはメシルクロライドで処置することにより、たとえばトシレート、トリフレートまたはメシレートとしてアルコールIII-2を活性化することが必要であろう。一旦活性化されると、アルコールIII-2は、水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどの無機塩基またはリチウムヘキサメチルジシラジドなどの有機塩基と共に生成された4-ヒドロキシ誘導体の陰イオンと反応して、-20℃〜60℃の間でIII-3を生成する。あるいは、誘導体III-3は、ナトリウムもしくはカリウムメチラートのようなアルカリアルコキシド、NaHのような金属水素化物、DBUまたはDBNのような強力な塩基の存在下において、-20℃〜60℃の間で、DMF、MeCNまたはTHFのような乾燥非プロトン性溶媒中でのアルコール誘導体と4-ハロゲノキナゾリン誘導体の反応によって得ることができる。その後の工程において、保護基を除去し、遊離アミンを前述したように塩基の存在下においてアルキル（ヘテロ）ハロゲン化アリールと、または還元剤の存在下において（ヘテロ）アリールアルデヒドと反応させる。   As shown in Scheme 3, compounds of formula I can also be substituted with, for example, substituted 4-hydroxyquinoline, 8-hydroxyquinoline 4-hydroxy- [1,5] -naphthyridine, 4-hydroxy- [1,3] It can be obtained by coupling quinazoline or 5-hydroxyquinoxaline III-1 and alcohol derivative III-2. The coupling reaction between III-1 and III-2 may be achieved under Mitsunobu conditions (as outlined in O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1). For example, alcohol III-2 and 4-hydroxy derivative III-1 are reacted in the presence of diethyl or diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine to form ether III-3. The reaction may be carried out in a wide range of solvents such as N, N-dimethylformamide, THF, DCM and at a wide range of temperatures (between -78 ° C. and 50 ° C.). An alternative route to III-3 is tosyl chloride, trifluoromethanesulfone, in dry aprotic solvent-like DCM, acetonitrile, or THF, respectively, between -40 ° C and 60 ° C in the presence of an organic base such as triethylamine. It may be necessary to activate alcohol III-2, for example as tosylate, triflate or mesylate, by treatment with acid anhydride or mesyl chloride. Once activated, alcohol III-2 reacts with an anion of a 4-hydroxy derivative generated with an inorganic base such as sodium hydride or potassium carbonate or an organic base such as lithium hexamethyldisilazide, III-3 is produced between -20 ° C and 60 ° C. Alternatively, derivative III-3 can be prepared between −20 ° C. and 60 ° C. in the presence of an alkali alkoxide such as sodium or potassium methylate, a metal hydride such as NaH, a strong base such as DBU or DBN. Can be obtained by reaction of alcohol derivatives with 4-halogenoquinazoline derivatives in dry aprotic solvents such as DMF, MeCN or THF. In subsequent steps, the protecting group is removed and the free amine is reacted with an alkyl (hetero) aryl halide in the presence of a base, as described above, or with a (hetero) aryl aldehyde in the presence of a reducing agent.


スキーム4
Scheme 4

スキーム4において、M05は、A1によって減少されたスペーサーM1であり、並びにA2およびB1は、Nである。残りの記号は、上記のものと同じである。 In Scheme 4, M 05 is a spacer M 1 that is reduced by A 1, and A 2 and B 1 are N. The remaining symbols are the same as above.

また、式Iの化合物は、4-オキシラニル誘導体IV-1およびアミン誘導体IV-2から得ることができる。ラセミのエポキシドIV-1は、対応する4-カルボキシアルデヒドから塩基の存在下においてヨウ化トリメチルスルホニウムを使用して（G.A. Epling and al. J. Het. Chem. (1987), 24, 853）、または酸化剤としてMCPBAなどのペルオキシ酸誘導体を使用して、-20℃〜60℃の間で、DCMもしくはTHFのような非プロトン性乾燥溶媒中で4-ビニル誘導体をエポキシ化することによって製造してもよい（Somersekar Rao, A. in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds； Pergamon Press： New York (1991), vol. 7, p. 357）。ビニル誘導体は、トリフェニルメチレンホスホラン（たとえば、n-BuLiのTHF溶液で-78℃にてメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを処置することによって生成される）を使用するウィッティヒオレフィン化反応によって、またはシュティレカップリング反応条件下におけるビニルトリブチルスタンナンとトリフレートII-1の反応によって、対応するアルデヒドから得ることができる。対応するキラルなエポキシドは、K.B. Sharpless et al. Chem. Rev. (1994), 94, 2483によって概説されているように、不斉触媒のジヒドロキシル化（AD-混合物）、続くキラルなジオール閉環を使用して得てもよい。光学純度は、一般に10〜98%の間で変動し、再結晶によってさらに向上されるであろう。このような方法によって、両方の鏡像異性体を同程度に入手できる。一般に0℃〜80℃の間の範囲の温度にて、エタノール、N,N-ジメチルホルムアミドなどの種々の溶媒中で二環式アミンIV-2とエポキシドIV-1との反応が生じうる。反応は、過塩素酸リチウムの添加によって補助される。さらなる工程において、IV-3の保護基を除去し、遊離アミンをDIPEAまたはK2CO3などの塩基の存在において、0℃〜100℃の間の範囲の温度にて、MeCN、DMFまたはEtOHなどの溶媒中でアルキル（ヘテロ）ハロゲン化アリールと反応させる。遊離アミンは、前述したように、還元剤の存在において（ヘテロ）アリールアルデヒドと反応させてもよい。 The compound of formula I can also be obtained from 4-oxiranyl derivative IV-1 and amine derivative IV-2. Racemic epoxide IV-1 is prepared from the corresponding 4-carboxaldehyde using trimethylsulfonium iodide in the presence of a base (GA Epling and al. J. Het. Chem. (1987), 24, 853), or Prepared by epoxidizing 4-vinyl derivatives in aprotic dry solvents such as DCM or THF between -20 ° C and 60 ° C using peroxyacid derivatives such as MCPBA as oxidant (Somersekar Rao, A. in Comprehensive Organic Synthesis, BM Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 7, p. 357). Vinyl derivatives can be obtained by Wittig olefination reaction using triphenylmethylenephosphorane (eg, produced by treating methyltriphenylphosphonium bromide with n-BuLi in THF at −78 ° C.) or It can be obtained from the corresponding aldehyde by reaction of vinyltributylstannane and triflate II-1 under Tille coupling reaction conditions. Corresponding chiral epoxides are obtained by asymmetric catalytic dihydroxylation (AD-mixture) followed by chiral diol ring closure as outlined by KB Sharpless et al. Chem. Rev. (1994), 94, 2483. You may use it. The optical purity generally varies between 10-98% and will be further improved by recrystallization. By such a method, both enantiomers can be obtained to the same extent. In general, the reaction of bicyclic amine IV-2 and epoxide IV-1 can occur in various solvents such as ethanol, N, N-dimethylformamide at temperatures in the range between 0 ° C. and 80 ° C. The reaction is assisted by the addition of lithium perchlorate. In a further step, the protecting group of IV-3 is removed and the free amine is removed in the presence of a base such as DIPEA or K 2 CO 3 at a temperature ranging between 0 ° C. and 100 ° C., such as MeCN, DMF or EtOH. Is reacted with an alkyl (hetero) aryl halide in the solvent. Free amines may be reacted with (hetero) aryl aldehydes in the presence of a reducing agent as described above.


スキーム5
Scheme 5

スキーム5において、M06は、B1がCHである基M011、B1がCHまたはM013〜M016であるM012であり、式中A1、A3、A5およびA7は、HC≡Cであり、Lは、OSO2CF3またはハロゲン原子であり、およびEは、保護基であり；その他の記号は、これらの上記の意味を有する。 In Scheme 5, M 06 is B 1 is M 012 groups M 011, B 1 is CH CH or M 013 ~M 016, wherein A 1, A 3, A 5 and A 7 are, HC≡C, L is OSO 2 CF 3 or a halogen atom, and E is a protecting group; the other symbols have their above meanings.

また、式Iの化合物は、化合物II-1（スキーム5）から得ることができる。中間体V-2は、誘導体II-1および末端のアルキン誘導体V-1から得られるであろう。これらのアルキン誘導体V-1は、一般に適切なアルコールIII-2（スキーム3を参照されたい）から得られ、これを、たとえばMoffat-Swern（Synthesis 1981, 165を参照されたい）またはDess-Martinペルヨージナン（J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7277を参照されたい）酸化プロトコルを使用して、最初にアルデヒドに変換させる。Tetrahedron Letters (1972), 3769に記載されているようなCorey-Fuchsプロトコル（ジェム二臭化物の形成、次いでn-BuLiでの処置）を使用するか、またはSynlett (2003), 59 および Synlett (1996), 521に記載されているようにジメチル2-オキソプロピルホスホナートジアゾ誘導体（いわゆる、Ohira試薬, Synth. Com. (1989), 19, 561）もしくはメチルジアゾメチルホスホナートを使用して、いずれかでアルデヒドを対応するアルキンに変換させる。アルキンV-1および4-トリフルオロメタンスルホナートII-1をSonogashira条件下で、パラジウム塩の触媒量、トリエチルアミンなどの有機塩基および銅誘導体（通常、銅のヨウ化物）の触媒量を使用して、DMFなどの溶媒中で、20℃〜100℃の間でカップリングさせるか（Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang, P.J., Eds; Wiley-VCH： New York 1998を参照されたい）；あるいは、たとえばU=V=CHおよびW=X=Nのときは、4-トリフルオロメタンスルホナートII-1をハロゲノ（たとえばクロロ）誘導体II-1によって置換することができる。生じるアルキンV-2を、木炭上のパラジウムなどの触媒系またはEtOHもしくはEAのような溶媒中の酸化白金を使用して、水素の存在下においてアルカンV-3へと水素付加される。また、Siegel, S. et al. in Comprehensive Organic Synthesis, B. M. Trost, I. Fleming, Eds； Pergamon Press： New York (1991), vol. 8, p. 417-488によって概説されているように、その他の方法も適している。アルカンV-3を前述した手順を使用して化合物V-4にさらに変換させる。   A compound of formula I can also be obtained from compound II-1 (Scheme 5). Intermediate V-2 will be obtained from derivative II-1 and terminal alkyne derivative V-1. These alkyne derivatives V-1 are generally obtained from the appropriate alcohol III-2 (see Scheme 3), which can be obtained from, for example, Moffat-Swern (see Synthesis 1981, 165) or Dess-Martin periodinane. (See J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7277). An oxidation protocol is used to first convert to an aldehyde. Use Corey-Fuchs protocol (gem dibromide formation followed by n-BuLi treatment) as described in Tetrahedron Letters (1972), 3769, or Synlett (2003), 59 and Synlett (1996) Dimethyl oxopropylphosphonate diazo derivative (so-called Ohira reagent, Synth. Com. (1989), 19, 561) or methyl diazomethylphosphonate as described in US Pat. The aldehyde is converted to the corresponding alkyne. Alkyne V-1 and 4-trifluoromethanesulfonate II-1 under Sonogashira conditions, using catalytic amount of palladium salt, organic base such as triethylamine and catalytic amount of copper derivative (usually copper iodide), Coupling between 20 ° C and 100 ° C in solvents such as DMF (see Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Reactions, Diedrich, F., Stang, PJ, Eds; Wiley-VCH: New York 1998) Or, for example, when U = V = CH and W = X = N, 4-trifluoromethanesulfonate II-1 can be replaced by a halogeno (eg, chloro) derivative II-1. The resulting alkyne V-2 is hydrogenated to alkane V-3 in the presence of hydrogen using a catalyst system such as palladium on charcoal or platinum oxide in a solvent such as EtOH or EA. Others as outlined by Siegel, S. et al. In Comprehensive Organic Synthesis, BM Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p. 417-488. This method is also suitable. Alkane V-3 is further converted to compound V-4 using the procedure described above.


スキーム6
Scheme 6

スキーム6において、M07は、基M013であり、式中A1は、RSO2CH2であり、およびEは、保護基であり；Rは、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルまたはベンゾチアゾール-2-イルであってもよく、およびその他の記号は、これらの上記の意味を有する。 In Scheme 6, M 07 is the group M 013 , where A 1 is RSO 2 CH 2 and E is a protecting group; R is 1-phenyl-1H-tetrazol-5-yl Or it may be benzothiazol-2-yl, and other symbols have these above meanings.

また、式Iの化合物は、化合物VI-1（スキーム6）から得ることもできる。中間体VI-3は、アルデヒド誘導体VI-1およびスルホンVI-2から（E）-異性体として得てもよい。スルホンは、対応するスルフィドから酸化反応を経て生成される。このような反応を行うために、DCMなどの溶媒中のMCPBA、MeOH水溶液などの溶媒中のオキソン（登録商標）（Tetrahedron Letters (1981), 22, 1287を参照されたい）、またはEtOH中のヘプタモリブデン酸アンモニウ四水化物の存在化における過酸化水素水溶液（J. Org. Chem. (1963), 28, 1140を参照されたい）などの、広範な酸化剤を使用してもよい。スルフィドは、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはDIADおよびPPh3の存在下における1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオールとのミツノブ・カップリングを経て（O. Mitsunobu Synthesis (1981), 1に概説されたとおり）、適切なアルコールIII-2（スキーム3）から得られる。反応は、DMF、THFまたはDCMなどの広範囲にわたる溶媒中で、および広範囲にわたる温度範囲内（-78℃〜50℃の間）で行ってもよい。中間体スルフィドを形成するための代わりの経路では、TEAなどの有機塩基の存在下において、-40℃〜60℃の間で、DCM、アセトニトリルまたはTHFなどの乾燥非プロトン性溶媒中にて、それぞれトシルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物またはメシルクロライドで処置することにより、たとえばトシレート、トリフレートまたはメシレートとしてアルコールIII-2を活性化することが必要である。一旦活性化されると、アルコールIII-2は、アセトン中にて、0℃〜65℃の間の範囲の温度でヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムと反応して、対応するヨウ化物を形成する。後者は、1-フェニル-1H-テトラゾール-5チオールのアルキル化剤としての役割を果たす。アルキル化反応は、EtOHなどの溶媒中のKOHまたはNaOHなどの無機塩基の存在化において、-20℃〜70℃の間の範囲の温度にて行う。 A compound of formula I can also be obtained from compound VI-1 (Scheme 6). Intermediate VI-3 may be obtained as an (E) -isomer from aldehyde derivative VI-1 and sulfone VI-2. The sulfone is produced from the corresponding sulfide via an oxidation reaction. To perform such a reaction, MCPBA in a solvent such as DCM, Oxone® in a solvent such as aqueous MeOH (see Tetrahedron Letters (1981), 22, 1287), or hepta in EtOH. A wide range of oxidizing agents may be used such as aqueous hydrogen peroxide in the presence of ammonium molybdate tetrahydrate (see J. Org. Chem. (1963), 28, 1140). Sulfides were reviewed via Mitsunobu coupling with 1-phenyl-1H-tetrazole-5-thiol in the presence of diethylazodicarboxylate or DIAD and PPh 3 (O. Mitsunobu Synthesis (1981), 1 As obtained from the appropriate alcohol III-2 (Scheme 3). The reaction may be carried out in a wide range of solvents such as DMF, THF or DCM and within a wide temperature range (between -78 ° C and 50 ° C). An alternative route to form the intermediate sulfide is in the presence of an organic base such as TEA, between -40 ° C and 60 ° C, in a dry aprotic solvent such as DCM, acetonitrile or THF, respectively. It is necessary to activate alcohol III-2, for example as tosylate, triflate or mesylate, by treatment with tosyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride or mesyl chloride. Once activated, alcohol III-2 reacts with sodium iodide or potassium iodide in acetone at temperatures ranging between 0 ° C. and 65 ° C. to form the corresponding iodide. The latter serves as an alkylating agent for 1-phenyl-1H-tetrazole-5 thiol. The alkylation reaction is carried out at a temperature in the range between −20 ° C. and 70 ° C. in the presence of an inorganic base such as KOH or NaOH in a solvent such as EtOH.

スルホンVI-2およびアルデヒドVI-1は、Blakemore, P.R in J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585によって概説されているように、1,2-ジメトキシエタン、DMFまたはトルエンなどの溶媒中にてカリウム-またはリチウム-ヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在においてカップリングされる。（E）-アルケンVI-3は、Chem. Rev. (1994), 94, 2483に記載されているように、水/2-メチ-2-プロパノール混合物中にてメタンスルホンアミドの存在下において、AD混合物で処置することによって対応するキラルなシス-ジオール誘導体に変換される。誘導の方向は、混合物に含まれるキラル配位子、AD-混合物αにおけるジヒドロキニンに基づいたリガンドまたはAD-混合物βにおけるジヒドロキニジンに基づいたリガンドのいずれかに依存する。キラルなシス-ジオールVI-4は、前述した手順を使用して、キラル化合物VI-5にさらに変換される。   Sulfone VI-2 and aldehyde VI-1 can be used as described by Blakemore, PR in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585, 1,2-dimethoxyethane, DMF or Coupling in the presence of a base such as potassium- or lithium-hexamethyldisilazide in a solvent such as toluene. (E) -alkene VI-3 is prepared in the presence of methanesulfonamide in a water / 2-methyl-2-propanol mixture as described in Chem. Rev. (1994), 94, 2483. Conversion to the corresponding chiral cis-diol derivative by treatment with an AD mixture. The direction of induction depends on either the chiral ligand contained in the mixture, the dihydroquinine-based ligand in AD-mixture α or the dihydroquinidine-based ligand in AD-mixture β. Chiral cis-diol VI-4 is further converted to chiral compound VI-5 using the procedure described above.

（E）-アルケンVI-3を得るための代わりの経路では、4-トリフルオロメタンスルホナート誘導体II-1（スキーム2）を末端アルキン誘導体に由来する有機スタンナンV-1（スキーム5参照されたい）とカップリングさせてもよい。実際には、水素化トリブチルスズおよびパラジウム塩またはモリブデン錯体のいずれかの触媒量を使用するアルキン誘導体V-1のヒドロスタンナン化反応により、J. Org. Chem. (1990), 55, 1857に記載されているように、ビニルスタンナン中間体のE：Z混合物を生成する。ビニルスタンナンをシュティレ・カップリング条件（J.Am.Chem.Soc.（1987）, 109, 5478に記載されているとおり）下で4-トリフルオロメタンスルホナート誘導体II-1と反応させる。典型的な反応条件には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム塩、塩化リチウム、および2,6-ジメチル-4-メチルフェノールなどのラジカル阻害剤を、DMFまたはジオキサンなどの溶媒中にて、0℃〜100℃の間の範囲の温度にて、より好ましくは20℃〜80℃の間の範囲の温度で含む。（E）-ビニルスタンナンを使用すると、反応は通常より速い速度で進行するため、生じる（E）アルケンVI-3は、通常、高異性体純度で得られる。   An alternative route to obtain (E) -alkene VI-3 is an organic stannane V-1 derived from a terminal alkyne derivative (see Scheme 5) from 4-trifluoromethanesulfonate derivative II-1 (Scheme 2) And may be coupled. Actually described in J. Org. Chem. (1990), 55, 1857 by hydrostannanation reaction of alkyne derivative V-1 using a catalytic amount of tributyltin hydride and either palladium salt or molybdenum complex. As a result, an E: Z mixture of the vinyl stannane intermediate is produced. Vinyl stannane is reacted with 4-trifluoromethanesulfonate derivative II-1 under Stille coupling conditions (as described in J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5478). Typical reaction conditions include palladium salts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, lithium chloride, and radical inhibitors such as 2,6-dimethyl-4-methylphenol, Or in a solvent such as dioxane at a temperature in the range between 0 ° C. and 100 ° C., more preferably at a temperature in the range between 20 ° C. and 80 ° C. When (E) -vinylstannane is used, the reaction proceeds at a faster rate than usual, so the resulting (E) alkene VI-3 is usually obtained in high isomeric purity.


スキーム7
Scheme 7

スキーム7にて図示したように、以前に述べたキラルなシス-ジオールVI-4は、TEAもしくはピリジンなどの有機塩基の存在化においてホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンか、またはDCMもしくはTHFなどの不活性溶媒中でカルボニルジイミダゾール（carbonyldimidazole）で、-78℃〜50℃の間の範囲の温度にて、より都合よくは0℃〜20℃の間の範囲の温度にて処置することにより、対応する環状カルボナートVII-1に変換してもよい。その後、環状カルボナートVII-1を木炭上のパラジウムなどの触媒の系を使用して、水素の存在において、EAなどの溶媒中で、水素化分解によってホモベンジル型アルコールVII-2に変換する。中間体VII-2を、前述した手順を使用して、化合物VII-3にさらに変換する。   As illustrated in Scheme 7, the previously described chiral cis-diol VI-4 is a phosgene, diphosgene or triphosgene in the presence of an organic base such as TEA or pyridine, or an inert solvent such as DCM or THF. By treating with carbonyldimidazole at a temperature in the range between −78 ° C. and 50 ° C., more conveniently at a temperature in the range between 0 ° C. and 20 ° C., the corresponding cyclic It may be converted to carbonate VII-1. Thereafter, cyclic carbonate VII-1 is converted to homobenzylic alcohol VII-2 by hydrogenolysis in a solvent such as EA in the presence of hydrogen using a catalyst system such as palladium on charcoal. Intermediate VII-2 is further converted to compound VII-3 using the procedure described above.


スキーム8
Scheme 8

スキーム8において、M08は、B1がCHである基M011、B1がCHであるM012、またはM013〜M016であり、式中A1は、HCO（CH2）wであり、wは1、2または3であり、およびEは、保護基であり；その他の記号は、これらの上記の意味を有する。 In Scheme 8, M 08 is M 012 group M 011, B 1 B 1 is CH is CH or a M 013 ~M 016,, wherein A 1 is an HCO (CH 2) w , W is 1, 2 or 3, and E is a protecting group; the other symbols have their above meanings.

スキーム8にて図示したように、ベンジル型アルコールVIII-2は、芳香族II-1の有機金属誘導体のアルデヒドVIII-1に対する付加によって得てもよい。アルデヒドVIII-1は、同族体化反応によって適切なアルコールIII-2から得られる。アルコールIII-2のその対応するアルデヒドへの酸化は、上述した酸化法のうちの1つを使用して行ってもよい。生じるアルデヒドを、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドから生成されるホスホランおよびn-BuLiまたはカリウムtert-ブトキシドのような塩基を使用して、THFなどの溶媒中で、-80℃〜0℃の間の温度にて対応するアルケンにさらに変換する（Org. Synth. Coll. (1973), 5, 751を参照されたい）。その後、末端アルケンを、BH3-ジメチルスルフィド錯体、または9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（9-BBN）（総説については、Smith, K.； Pelter, A. G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds； Pergamon Press： New York (1991), vol. 8, p. 703-731を参照されたい）、続くNaOH水溶液および30%のH2O2での酸化的ワークアップ（また、Pelter, A.； Smith, K. G. Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds； Pergamon Press： New York (1991), vol. 7, p. 593 611を参照されたい）のいずれかを使用するヒドロホウ素化反応を経て第一級アルコールに変換する。最後に、アルコールを、すでに記述したようにアルデヒドVIII-1に酸化させる。誘導体II-1（L1=Br）をn-BuLiなどのアルキルリチウムで、-80℃〜-30℃の間の範囲の温度にて処置し、リチオ種を生成させ、これをアルデヒドVIII-1に対して求核付加を生じさせて、ベンジル型アルコールVIII-2を形成させる。中間体VIII-2を、前述した手順を使用して化合物VIII-3にさらに変換する。 As illustrated in Scheme 8, benzylic alcohol VIII-2 may be obtained by addition of an organometallic derivative of aromatic II-1 to aldehyde VIII-1. Aldehyde VIII-1 is obtained from the appropriate alcohol III-2 by a homologation reaction. Oxidation of alcohol III-2 to its corresponding aldehyde may be performed using one of the oxidation methods described above. The resulting aldehyde is brought to a temperature between −80 ° C. and 0 ° C. in a solvent such as THF using a phosphorane generated from methyltriphenylphosphonium bromide and a base such as n-BuLi or potassium tert-butoxide. To the corresponding alkene (see Org. Synth. Coll. (1973), 5, 751). Thereafter, the terminal alkene was replaced with a BH 3 -dimethylsulfide complex, or 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN) (for review, Smith, K .; Pelter, AG Comprehensive Organic Synthesis, BM Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 8, p. 703-731), followed by oxidative work-up with NaOH aqueous solution and 30% H 2 O 2 (also Pelter, A .; Smith, KG Comprehensive Organic Synthesis, BM Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: See New York (1991), vol. 7, p. 593 611) After reaction, it is converted to primary alcohol. Finally, the alcohol is oxidized to aldehyde VIII-1 as previously described. Derivative II-1 (L 1 = Br) is treated with an alkyl lithium such as n-BuLi at a temperature in the range between −80 ° C. and −30 ° C. to produce a lithio species, which is converted to aldehyde VIII-1 Nucleophilic addition is caused to form benzylic alcohol VIII-2. Intermediate VIII-2 is further converted to compound VIII-3 using the procedure described above.

アルデヒドVI-1は、文献手順に従って、またはJ. Org. Chem. (1980), 45, 1514に記載されているようにn-BuLiなどのアルキルリチウムで-80℃〜-30℃の間の範囲の温度にて処置、およびその後のDMFでのリチオ種のクエンチング後の対応する誘導体II-1（L1=Br）から製造される。 Aldehyde VI-1 is in the range between −80 ° C. and −30 ° C. according to literature procedures or with alkyl lithium such as n-BuLi as described in J. Org. Chem. (1980), 45, 1514. From the corresponding derivative II-1 (L 1 = Br) after treatment at the temperature of and subsequent quenching of the lithio species with DMF.

アルデヒドVI-1を生成するための代わりの経路は、典型的なMiyaura-Suzukiカップリング条件（Synth.Commun. (1981), 11, 513を参照されたい）下で、パラジウム塩、K2CO3またはNa2CO3などの無機塩基を使用して、ジオキサン-水混合物などの水性溶媒中で20℃〜100℃の間の範囲の温度にて、誘導体II-1（L=OTf、BrまたはCl）をtrans-フェニルビニルボロン酸と反応することからなる。対応するアルケンは、オゾン分解（O3流、次いでジメチルスルフィドまたはPPh3のいずれかでのクエンチング）によって、またはアセトン水溶液中で過ヨウ素酸ナトリウムを使用する中間体ジオールの過ヨウ素酸切断を経て、直接アルデヒドVI-1に変換してもよい。ジオールは、NMOなどの共酸化剤の存在下において四酸化オスミウムの触媒量を使用して、アセトン-水またはDCM-水などの水性溶媒中で得られる（Cha, J.K. Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795を参照されたい）。 An alternative route to produce aldehyde VI-1 is the palladium salt, K 2 CO 3 under typical Miyaura-Suzuki coupling conditions (see Synth. Commun. (1981), 11, 513). Or derivative II-1 (L = OTf, Br or Cl) using an inorganic base such as Na 2 CO 3 in an aqueous solvent such as a dioxane-water mixture at a temperature ranging between 20 ° C. and 100 ° C. ) With trans-phenylvinylboronic acid. Corresponding alkenes are obtained by ozonolysis (O 3 stream, then quenching with either dimethyl sulfide or PPh 3 ) or via periodic acid cleavage of the intermediate diol using sodium periodate in aqueous acetone. May be directly converted to aldehyde VI-1. Diols are obtained in aqueous solvents such as acetone-water or DCM-water using a catalytic amount of osmium tetroxide in the presence of a co-oxidant such as NMO (Cha, JK Chem. Rev. (1995) , 95, 1761-1795).

しかし、以下の化合物は、上に開示された方法による式Iの二環式誘導体の製造に有用な新規の中間体であり、すなわち、このような新規の中間体は、以下の一般式のものである：

VI
式中、Rcは、CH2OH、COOReまたはCONH2を表し；
Reは、水素またはアルキルを表し；並びに、
Rdは、水素または窒素保護基を表す。 However, the following compounds are novel intermediates useful for the preparation of bicyclic derivatives of formula I by the methods disclosed above, ie, such novel intermediates are of the general formula Is:

VI
In which R c represents CH 2 OH, COOR e or CONH 2 ;
R e represents hydrogen or alkyl; and
R d represents hydrogen or a nitrogen protecting group.

窒素保護基Rdは、好ましくはアリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルまたはアセチルである。 The nitrogen protecting group R d is preferably allyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, benzyl or acetyl.

式VIの中間体は、式IIとIIIの化合物との間の反応に類似して、式IIの化合物との反応によって式Iの最終生成物に変換することができる；いずれの窒素保護基Rdも、その後に上記のとおりに分解して式IVの開始化合物が得られる。 Intermediates of formula VI can be converted to final products of formula I by reaction with compounds of formula II, analogous to the reaction between compounds of formulas II and III; any nitrogen protecting group R d is then decomposed as described above to give the starting compound of formula IV.

スペーサーM2、M3およびM4を含む過程は、スペーサーM1を含むものと全く類似の様式で進行する。上記表1および2は、式Iのどの化合物に到達するためにも適したカップリング反応を示す。 The process involving spacers M 2 , M 3 and M 4 proceeds in a manner very similar to that involving spacer M 1 . Tables 1 and 2 above show suitable coupling reactions to reach any compound of formula I.

これらの反応に含まれる必要とされるビシクロ系M1は、Synlett (1996), 1097-99に記述された文献手順に従って、またはJ. Chem. Soc Perkin Trans I (1994), 1891-92, および J. Org. Chem. (1997), 62, 4601-09に由来する手順から製造した。 The required bicyclo M 1 involved in these reactions can be obtained according to literature procedures described in Synlett (1996), 1097-99, or J. Chem. Soc Perkin Trans I (1994), 1891-92, and Prepared from the procedure derived from J. Org. Chem. (1997), 62, 4601-09.

これらの反応に含まれる必要とされるテトラヒドロピラン誘導体M2は、Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427に記述された文献手順に従って製造した。 The required tetrahydropyran derivative M 2 included in these reactions was prepared according to literature procedures described in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427.

これらの反応に含まれる必要とされる系M3は、J. Med. Chem. (1998), 41, 2175-79に記述された文献手順に従って製造した。 System M 3 that are required in these reactions, J. Med. Chem. ( 1998), 41, was prepared according to the literature procedure described in 2175-79.

これらの反応に含まれる必要とされる系M4は、この後のスキーム9に記載した変換後にrac-trans-ピペリジン-2,5-ジカルボン酸5-メチルエステル（J. Heterocycl. Chem. (1995), 32, 857）から開始して製造した。 The required system M 4 included in these reactions is converted to rac-trans-piperidine-2,5-dicarboxylic acid 5-methyl ester (J. Heterocycl. Chem. (1995 ), 32, 857).


スキーム9
Scheme 9

化合物IX-1のピペリジン窒素は、保護基PG（CbzまたはBOC）で保護されている。カルボン酸基を、THFまたはジオキサンなどの有機溶媒中にて-20℃〜50℃の間でボランのTHF溶液で還元することによってその対応するアルコールに還元させ、化合物IX-2を得る。アルコールをDess-MartinペルヨージナンまたはMoffat-Swernプロトコルを使用して対応するアルデヒドIX-3にさらに変換して、TEAもしくはピリジンなどの有機塩基の存在下においてDCMもしくはTHFなどの溶媒中でTBDMSClを、またはDCM、THFもしくはエーテルなどの非プロトン性溶媒中でジヒドロピランを-40℃〜+40℃の間で使用してシリルもしくはTHPエーテルとして保護するか、またはL1がOHもしくはClである化合物III-1（スキーム3を参照されたい）とのカップリングに直接使用する。5-メチルエステル基をNaOH、LiOHまたはKOHなどの水酸化アルカリの水／THF混合物溶液の存在下において、0℃〜40℃の間で加水分解する。生じる酸をジフェニルホスホリルアジドのt-ブタノール溶液の存在下において、TEAなどの有機塩基の存在下で、60℃〜140℃の間でクルチウス分解に供し、中間体t-ブチルカルバメートを得て、続いてTFA、またはHClなどの無機酸のTHFもしくはDCMなどの有機溶媒溶液で酸処置して、アミンIX-5、IX-6およびIX-7を遊離させる。 The piperidine nitrogen of compound IX-1 is protected with a protecting group PG (Cbz or BOC). The carboxylic acid group is reduced to its corresponding alcohol by reduction with a solution of borane in THF between −20 ° C. and 50 ° C. in an organic solvent such as THF or dioxane to give compound IX-2. Further conversion of the alcohol to the corresponding aldehyde IX-3 using Dess-Martin periodinane or Moffat-Swern protocol and TBDMSCl in a solvent such as DCM or THF in the presence of an organic base such as TEA or pyridine, or DCM, or protected as a silyl or THP ether using dihydropyran between -40 ℃ ~ + 40 ℃ in an aprotic solvent such as THF or ether, or L 1 is OH or Cl compounds III- Used directly for coupling with 1 (see Scheme 3). The 5-methyl ester group is hydrolyzed between 0 ° C. and 40 ° C. in the presence of a water / THF mixture solution of an alkali hydroxide such as NaOH, LiOH or KOH. The resulting acid is subjected to Curtius decomposition in the presence of a diphenylphosphoryl azide solution in the presence of a t-butanol solution in the presence of an organic base such as TEA to obtain an intermediate t-butyl carbamate, followed by Acid treatment with an organic solvent solution such as THF or DCM of an inorganic acid such as TFA or HCl to liberate amines IX-5, IX-6 and IX-7.

中間体アルデヒドIX-3を、アセトニトリルなどの極性溶媒中のK2CO3などの無機塩基の存在下において、0〜50℃の間でジメチルアセチルメチルホスホナート、p-トルエンスルホニルアジドおよびMeOHと反応させて、中間体アルキン誘導体IX-4を得て、その後これをSonogashira条件下でのカップリングに供する。中間体IX-4、IX-5およびIX-6をさらに処理して、化合物III-4（M0=M016）およびV-4（M0=M016）を与える。 Reaction of the intermediate aldehyde IX-3 with dimethylacetylmethylphosphonate, p-toluenesulfonyl azide and MeOH between 0-50 ° C. in the presence of an inorganic base such as K 2 CO 3 in a polar solvent such as acetonitrile To obtain the intermediate alkyne derivative IX-4, which is then subjected to coupling under Sonogashira conditions. Intermediates IX-4, IX-5 and IX-6 are further processed to give compounds III-4 (M 0 = M 016 ) and V-4 (M 0 = M 016 ).

以下の実施例は、さらに本発明の薬理活性化合物の製造を図示するが、これらの範囲を限定するわけではない。   The following examples further illustrate the preparation of the pharmacologically active compounds of the present invention, but do not limit the scope thereof.

全ての温度は、℃で述べてある。非キラル相での全ての解析および製造用HPLC研究は、RP-C18に基づいたカラムを使用して行っている。解析HPLC研究は、それぞれ〜2.5分および〜3.5分のサイクル時間で、2つの異なる機器で行ってある。   All temperatures are stated in ° C. All analytical and preparative HPLC studies in the non-chiral phase are performed using a column based on RP-C18. Analytical HPLC studies have been performed on two different instruments, with cycle times of ~ 2.5 minutes and ~ 3.5 minutes, respectively.

実施例1：（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アミン：
1.i. rac-（1α,5α,6α）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-エン-6-イル-メタノール：
rac-（1α,5α,6α）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-エン-6-カルバルデヒド（M.E Jung et al. in J.Org. Chem. (1997), 62, 4601-4609によって記載されたとおりにビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエン（16g）から得られる粗生成物）のMeOH（300ml）溶液に、0℃にて水素化ホウ素ナトリウム（13g）を添加した。反応を同じ温度にて1時間撹拌して、水（100ml）を添加した。揮発性物質を真空中で除去して、残渣をエーテル（2×300ml）で2回抽出した。Na2SO4を通して乾燥後、濾過して、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-4次いで1-1）を通して精製し、油として表題化合物を得た（6.2g）。
1H NMR （CDCl3）δ： 5.91 （m, 1H）, 5.43 （m., 1H）, 3.53 （dd, J= 6.7, 11.3 Hz, 1H）； 3.42 （dd, J = 7.4, 11.3 Hz, 1H）； 2.61 （tdd, J = 1, 5, 15 Hz, 1H）； 2.39 （dd, J = 2, 17.8 Hz, 1H）; 1.80 （m, 1H）； 1.51 （m, 2H）, 0.57 （m, 1H）。 Example 1: (2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1, 5] Naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -amine:
1.i. rac- (1α, 5α, 6α) -bicyclo [3.1.0] hex-2-en-6-yl-methanol:
rac- (1α, 5α, 6α) -bicyclo [3.1.0] hex-2-ene-6-carbaldehyde (described by ME Jung et al. in J. Org. Chem. (1997), 62, 4601-4609 Sodium borohydride (13 g) was added at 0 ° C. to a solution of bis ([2.2.1] hepta-2,5-diene (16 g) crude product) in MeOH (300 ml) as done. The reaction was stirred at the same temperature for 1 hour and water (100 ml) was added. Volatiles were removed in vacuo and the residue was extracted twice with ether (2 × 300 ml). After drying over Na 2 SO 4 , it was filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified through silica gel (EA-Hex 1-4 then 1-1) to give the title compound as an oil (6.2 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.91 (m, 1H), 5.43 (m., 1H), 3.53 (dd, J = 6.7, 11.3 Hz, 1H); 3.42 (dd, J = 7.4, 11.3 Hz, 1H 2.61 (tdd, J = 1, 5, 15 Hz, 1H); 2.39 (dd, J = 2, 17.8 Hz, 1H); 1.80 (m, 1H); 1.51 (m, 2H), 0.57 (m, 1H).

1.ii. rac-（1α,5α,6α）-（ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-2-エン-6-イルメトキシ）-tert-ブチル-ジメチル-サリン：
中間体1.i（6.2g）のDCM（250ml）溶液に、室温にてDMAP（10.3g）およびtert-ブチルクロロジメチルシラン（8.5g）を添加した。反応を室温にて1時間撹拌して、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-4）を通して精製し、油として表題化合物（10.2g）を得た。
1H NMR （CDCl3）： 5.90 （m, 1H）, 5.40 （m, 1H）； 3.56 （dd, J= 6, 10.8Hz, 1H）； 3.48 （dd, J = 6, 10.8 Hz, 1H）； 2.51 （m, 1H）； 2.31 （m, 1H）; 1.75 （m, 1H）； 1.46 （m, 1H）； 0.9 （s, 9H）； 0.07 （s, 6H）。 1.ii. rac- (1α, 5α, 6α)-(bicyclo [3.1.0] hex-2-en-6-ylmethoxy) -tert-butyl-dimethyl-saline:
To a solution of intermediate 1.i (6.2 g) in DCM (250 ml) at room temperature was added DMAP (10.3 g) and tert-butylchlorodimethylsilane (8.5 g). The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified through silica gel (EA-Hex 1-4) to give the title compound (10.2 g) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): 5.90 (m, 1H), 5.40 (m, 1H); 3.56 (dd, J = 6, 10.8 Hz, 1H); 3.48 (dd, J = 6, 10.8 Hz, 1H); 2.51 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.46 (m, 1H); 0.9 (s, 9H); 0.07 (s, 6H).

1.iii. （1α,3α,5α,6α）-6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール：
中間体1.ii（10.2g）の氷冷THF（210ml）溶液に、ボランTHF複合溶液（1MのTHF溶液、45ml）を添加した。反応を撹拌下で同じ温度にて11時間放置した。0℃に冷却した後、EtOH（10ml）を、続いて3M NaOH（90ml）水溶液および50%の過酸化水素（80ml）水溶液を添加した。0℃にて40分間攪拌後、反応混合物を40分にわたって室温に温めた。2つの層を分離した。水層をEA（2×100ml）で2回抽出した。合わせた有機層を水（3×100ml）および飽和チオ硫酸ナトリウム（100ml）で洗浄した。鹹水（100ml）で洗浄後、有機相を、Na2SO4を通して乾燥させ、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（EA-Hex 1-4次いで1-2）によって精製し、油として表題化合物（6.2g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.01 （p, J = 7 Hz, 1H）； 3.39 （d, J = 6.3 Hz, 2H）； 2.16 （dd, J = 6.3, 12.6 Hz, 2H）； 1.66 （m, 2H）； 1.56 （br s, 1H）； 1.19 （m, 2H）； 0.9 （s, 9H）； 0.74 （m, 1H）； 0.07 （s, 6H）。
13C NMR （CDCl3）δ： 71.8, 65.9, 36.8, 25.9, 24.9, 20.4, 18.3, -4.3。 1.iii. (1α, 3α, 5α, 6α) -6- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hexane-3-ol:
To an ice cold THF (210 ml) solution of intermediate 1.ii (10.2 g) was added borane THF complex solution (1M THF solution, 45 ml). The reaction was left under stirring at the same temperature for 11 hours. After cooling to 0 ° C., EtOH (10 ml) was added followed by 3M aqueous NaOH (90 ml) and 50% aqueous hydrogen peroxide (80 ml). After stirring at 0 ° C. for 40 minutes, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature over 40 minutes. The two layers were separated. The aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with water (3 × 100 ml) and saturated sodium thiosulfate (100 ml). After washing with brine (100 ml), the organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography (EA-Hex 1-4 then 1-2) to give the title compound (6.2 g) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.01 (p, J = 7 Hz, 1H); 3.39 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 2.16 (dd, J = 6.3, 12.6 Hz, 2H); 1.66 (m 1.56 (br s, 1H); 1.19 (m, 2H); 0.9 (s, 9H); 0.74 (m, 1H); 0.07 (s, 6H).
13 C NMR (CDCl 3 ) δ: 71.8, 65.9, 36.8, 25.9, 24.9, 20.4, 18.3, -4.3.

1.iv. （1α,3β,5α,6α）-（3-アジド-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ）-tert-ブチル-ジメチル-サリン：
0℃に冷却した中間体1.iii（5g）のDCM（100ml）溶液に、TEA（5.8ml）次いでMsCl（1.91ml）を連続して添加した。反応を同じ温度にて3時間撹拌した。反応混合物を希釈した飽和NaHCO3水溶液（2×100ml）で洗浄した。有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をペンタン（300ml）に溶解させた。生じる固体を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。この物質（6.5g）をDMF（80ml）に溶解させて、アジ化ナトリウム（2.6g）を添加した。反応混合物を80℃にて一晩加熱した。冷却後、反応混合物を水（200ml）で希釈して、Hex（3×200ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。油状残渣を高真空下でさらに乾燥させて、油として表題化合物（4.9g）得た。
1H NMR （CDCl3）δ: 4.12 （m, 1H）; 3.46 （d, J= 6Hz, 2H）; 2.09 （m, 2H）; 1.86 （dd, J = 1, 14.4 Hz, 2H）; 1.25 （m, 2H）; 1.19 （m, 1H）; 0.9 （s, 9H）; 0.07 （s, 6H）。 1.iv. (1α, 3β, 5α, 6α)-(3-Azido-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy) -tert-butyl-dimethyl-saline:
To a solution of intermediate 1.iii (5 g) in DCM (100 ml) cooled to 0 ° C., TEA (5.8 ml) followed by MsCl (1.91 ml) was added successively. The reaction was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction mixture was washed with diluted saturated aqueous NaHCO 3 (2 × 100 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was dissolved in pentane (300 ml). The resulting solid was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. This material (6.5 g) was dissolved in DMF (80 ml) and sodium azide (2.6 g) was added. The reaction mixture was heated at 80 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture was diluted with water (200 ml) and extracted with Hex (3 × 200 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The oily residue was further dried under high vacuum to give the title compound (4.9 g) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.12 (m, 1H); 3.46 (d, J = 6Hz, 2H); 2.09 (m, 2H); 1.86 (dd, J = 1, 14.4 Hz, 2H); 1.25 ( m, 2H); 1.19 (m, 1H); 0.9 (s, 9H); 0.07 (s, 6H).

1.v. （1α,3β,5α,6α）-[6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.iv（4.9g）のTHF（60ml）および水（6ml）溶液にPPh3（9.6g）を添加した。反応混合物を60℃にて2時間加熱した。室温に冷却した後、1M NaOH（40ml）を添加して、BOC2O（4.36g）を添加した。反応を室温にて3時間撹拌して、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、残渣をEA（3×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（EA-Hex 1-19）、白色固体として表題化合物（5.2g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.2 （br s, 1H）；4.12 （m, 1H）； 3.46 （d, J = 6.3 Hz, 2H）； 2.27 （m, 2H）； 1.62 （m, 2H）； 1.42 （s, 9H）； 1.2 （m, 2H）； 0.92 （s, 9H）； 0.81 （m, 1H）； 0.05 （s, 6H）。 1.v. (1α, 3β, 5α, 6α)-[6- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 1.iv (4.9 g) in THF (60 ml) and water (6 ml) was added PPh 3 (9.6 g). The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, 1M NaOH (40 ml) was added followed by BOC 2 O (4.36 g). The reaction was stirred at room temperature for 3 hours and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was then extracted with EA (3 × 150 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (EA-Hex 1-19) to give the title compound (5.2 g) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.2 (br s, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.46 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 2.27 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.42 (s, 9H); 1.2 (m, 2H); 0.92 (s, 9H); 0.81 (m, 1H); 0.05 (s, 6H).

1.vi. （1α,3β,5α,6α）-（6-ヒドロキシメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.v（5.2g）のTHF（60ml）溶液にTBAFの溶液（1MのTHF溶液、20ml）を添加した。反応を室温にて3時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフし（EA-ヘキシ 1-1）、油として表題化合物（3.3g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.2 （br s, 1H）；4.12 （m, 1H）； 3.45 （d, J = 6 Hz, 2H）； 2.29 （m, 2H）； 1.62 （m, 2H）； 1.42 （s, 9H）； 1.25 （m, 2H）； 0.93 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 228.3 [M+H+]。 1.vi. (1α, 3β, 5α, 6α)-(6-Hydroxymethyl-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
A solution of TBAF (1M in THF, 20 ml) was added to a solution of intermediate 1.v (5.2 g) in THF (60 ml). The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (EA-hexi 1-1) to give the title compound (3.3 g) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.2 (br s, 1H); 4.12 (m, 1H); 3.45 (d, J = 6 Hz, 2H); 2.29 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.42 (s, 9H); 1.25 (m, 2H); 0.93 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 228.3 [M + H <+ >].

1.vii. （1α,5α,6α）-[6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vi（1g）、6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-オール（0.775g、国際公開公報第03/010138号に記載されているように製造した）およびPPh3（1.73g）のTHF（26ml）溶液に、DIAD（1.3ml）を滴状に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通して精製し、黄色の泡として表題化合物（1.5g）を得た。
MS （ESI, m/z）： 386.5 [M+H+]。 1.vii. (1α, 5α, 6α)-[6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -carbamic acid tert -Butyl ester:
Intermediate 1.vi (1 g), 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ol (0.775 g, prepared as described in WO 03/010138) and PPh 3 (1.73 To a solution of g) in THF (26 ml), DIAD (1.3 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated to dryness. The residue was purified through silica gel (DCM-MeOH 19-1) to give the title compound (1.5 g) as a yellow foam.
MS (ESI, m / z): 386.5 [M + H <+ >].

1.viii. （1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミン：
中間体1.vii（1.5g）のTFA（7ml）溶液を室温にて30分間撹拌した。反応をHV下で濃縮して、残渣を2N NaOH水溶液（10ml）とDCM-MeOH混合物（9-1、40ml）との間で分けた。有機層を同じ混合物でさらに2回抽出して、合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1 1% NH4OH）を通してクロマトグラフし、黄色の油として表題化合物（0.582g）を得た。
MS （ESI, m/z）： 286.2 （MH+）。 1.viii. (1α, 5α, 6α) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-ylamine:
A solution of intermediate 1.vii (1.5 g) in TFA (7 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction was concentrated under HV and the residue was partitioned between 2N aqueous NaOH (10 ml) and DCM-MeOH mixture (9-1, 40 ml). The organic layer was extracted two more times with the same mixture and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1 1% NH 4 OH) to give the title compound (0.582 g) as a yellow oil.
MS (ESI, m / z): 286.2 (MH +).

1.ix. （2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アミン：
中間体1.viii（0.085g）の1,2-DCE（6ml）およびMeOH（2ml）溶液に3Åモレキュラーシーブ（1.5g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド（0.054g、国際公開公報第2004/014361号に記載されているように製造した）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（0.1g）を添加して、反応を2時間撹拌した。反応混合物をHydromatrix（登録商標）（NaHCO3水溶液で前処理した）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1 1% NH4OH水溶液）、白色固体として表題化合物（0.071g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.58 （d, J= 5.2 Hz, 1H）； 8.15 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.12 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.11 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.89 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 6.83 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 4.43 （m, 2H）； 4.24 （m, 2H）； 4.13 （s, 3H）； 4.06 （d, J = 6.8 Hz, 2H）； 3.68 （s, 2H）； 3.38 （m, 1H）； 2.18 （m, 2H）； 1.86 （m, 1H）； 1.84 （br s, 1H）； 1.69 （dd, J = 3.0, 13.7 Hz, 2H）； 1.26 （s, 2H）。
MS （ESI, m/z）： 435.3 [M+H+]。 1.ix. (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1, 5] Naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -amine:
Intermediate 1.viii (0.085g) in 1,2-DCE (6ml) and MeOH (2ml) in 3） molecular sieve (1.5g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3- b] Pyridine-6-carbaldehyde (0.054 g, prepared as described in WO 2004/014361) was added. The reaction was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (0.1 g) was added and the reaction was stirred for 2 hours. The reaction mixture was filtered through Hydromatrix® (pretreated with aqueous NaHCO 3 ). The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1 1% aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.071 g) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.43 (m, 2H); 4.24 (m, 2H); 4.13 (s, 3H 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.38 (m, 1H); 2.18 (m, 2H); 1.86 (m, 1H); 1.84 (br s, 1H); 1.69 (dd, J = 3.0, 13.7 Hz, 2H); 1.26 (s, 2H).
MS (ESI, m / z): 435.3 [M + H <+ >].

実施例2：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アミン：
この化合物（0.072g）は、実施例1、工程1.ixの手順を使用して、中間体1.viii（0.100g）および1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボキシアルデヒド（0.039g）から製造した。
MS （ESI, m/z）： 434.5 [M+H+]。 Example 2: (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl Oxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -amine:
This compound (0.072 g) was prepared from intermediate 1.viii (0.100 g) and 1,4-benzodioxane-6-carboxaldehyde (0.039 g) using the procedure of Example 1, Step 1.ix. did.
MS (ESI, m / z): 434.5 [M + H <+ >].

実施例3：-7-フルオロ-6-{（1α,5α,6α）-[6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.099g）は、実施例1、工程1.ixの手順を使用して、中間体1.viii（0.100g）および7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.081g、国際公開公報第03/087098号に記載されているように製造した）から製造した。
MS （ESI, m/z）： 481.5 [M+H+]。 Example 3: 7-Fluoro-6-{(1α, 5α, 6α)-[6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hexyl- 3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.099 g) was prepared using intermediate 1.viii (0.100 g) and 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzoate using the procedure of Example 1, Step 1.ix. Prepared from [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.081 g, prepared as described in WO 03/087098).
MS (ESI, m / z): 481.5 [M + H <+ >].

実施例4：6-{[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物（0.081g）は、実施例1、工程1.ixの手順を使用して、中間体1.viii（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.068g、国際公開公報第02/34754号に記載されているように製造した）から製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.63 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.21 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.13 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.95 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 6.87 （m, 2H）； 4.57 （s, 2H）； 4.13 （s, 3H）； 4.12 （d, J = 7.1 Hz, 2H）； 3.58 （s, 2H）； 3.40 （m, 1H）； 2.18 （m, 2H）； 1.88 （m, 1H）； 1.67 （dd, J = 2.6, 13.6 Hz, 2H）； 1.51 （s, 2H）； 1.7 （br s, 1H）。
MS （ESI, m/z）: 447.5 [M+H+]。 Example 4: 6-{[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-ylamino]- Methyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one:
The title compound (0.081 g) was prepared using intermediate 1.viii (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4 using the procedure of Example 1, Step 1.ix. ] Oxazine-6-carbaldehyde (0.068 g, prepared as described in WO 02/34754).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.87 (m, 2H); 4.57 (s, 2H); 4.13 (s, 3H); 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 3.58 (s, 2H); 3.40 (m 2.18 (m, 2H); 1.88 (m, 1H); 1.67 (dd, J = 2.6, 13.6 Hz, 2H); 1.51 (s, 2H); 1.7 (br s, 1H).
MS (ESI, m / z): 447.5 [M + H <+ >].

実施例5：6-{[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.051g）は、実施例1、工程1.ixの手順を使用して、中間体1.viii（0.085g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒドから製造した。
MS （ESI, m/z）： 463.5 [M+H+]。 Example 5: 6-{[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-ylamino]- Methyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.051 g) was prepared using intermediate 1.viii (0.085 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4 using the procedure of Example 1, Step 1.ix. It was prepared from thiazine-6-carbaldehyde.
MS (ESI, m / z): 463.5 [M + H <+ >].

実施例6：（1α,3β,5α,6α）-{3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
6.i. （1α,3β,5α,6α）-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-カルボン酸：
中間体1.vi（2.2g）の氷冷したDCM（22ml）、水（22ml）およびMeCN（22ml）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（9.5g）および三塩化ルテニウム（22mg）の水溶液（9ml）を添加した。混合物を同じ温度にて4時間撹拌した。反応混合物をEA（100ml）で希釈した。固体を濾過して、MeOH（20ml）を濾液に添加した。生じる沈殿物を濾過によって除去した。濾液を亜硫酸水素ナトリウム（10%、35ml）の希釈溶液で処置して、1MのHCl水溶液を添加することによってpHを2に合わせた。有機層を分離して、水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過した。濾液を乾燥まで蒸発させた。固体をHex中に粉砕して濾過し、黄褐色の固体として表題化合物（1.7g）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：6.8 （br s, 1H）； 3.91 （m, 1H）, 2.15 （m, 2H）； 1.68 （m, 4H）； 1.5 （t, J = 2.9 Hz, 1H）； 1.37 （s, 9H）。
MS （ESI, m/z）： 240.2.3 [M-H+]。 Example 6: (1α, 3β, 5α, 6α)-{3-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
6.i. (1α, 3β, 5α, 6α) -3-tert-Butoxycarbonylamino-bicyclo [3.1.0] hexyl-6-carboxylic acid:
Intermediate 1.vi (2.2 g) in ice-cold DCM (22 ml), water (22 ml) and MeCN (22 ml) in aqueous solution of sodium periodate (9.5 g) and ruthenium trichloride (22 mg) (9 ml) ) Was added. The mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with EA (100 ml). The solid was filtered and MeOH (20 ml) was added to the filtrate. The resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was treated with a dilute solution of sodium bisulfite (10%, 35 ml) and the pH was adjusted to 2 by adding 1 M aqueous HCl. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated to dryness. The solid was triturated in Hex and filtered to give the title compound (1.7 g) as a tan solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 6.8 (br s, 1H); 3.91 (m, 1H), 2.15 (m, 2H); 1.68 (m, 4H); 1.5 (t, J = 2.9 Hz, 1H) 1.37 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 240.2.3 [MH <+ >].

6.ii. （1α,3β,5α,6α）-[6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.i（0.725g）、DIPEA（0.5ml）およびHATU（1.15g）のDMF（6ml）溶液に、6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルアミン（0.525g、国際公開公報第03/010138号に記載されているように製造した）を添加した。反応を室温にて22時間撹拌した。揮発性物質をHV下で除去して、残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通してクロマトグラフし、黄色がかった油として表題化合物（0.65g）を得た。
MS （ESI, m/z）： 399.7 [M+H+]。 6.ii. (1α, 3β, 5α, 6α)-[6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 6.i (0.725 g), DIPEA (0.5 ml) and HATU (1.15 g) in DMF (6 ml), 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylamine (0.525 g, International Publication) Prepared as described in 03/010138). The reaction was stirred at room temperature for 22 hours. Volatiles were removed under HV and the residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1) to give the title compound (0.65 g) as a yellowish oil.
MS (ESI, m / z): 399.7 [M + H <+ >].

6.iii. （1α,3β,5α,6α）-3-アミノ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
中間体6.ii（0.65g）のTFA（5mL）溶液を室温にて20分間撹拌した。反応をHV下で濃縮して、残渣を2N NaOH（10ml）とDCM-MeOH（9-1、40ml）との間で分けた。有機層を同じ混合物でさらに2回抽出して、合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させた。残渣を減圧下で蒸発させて、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1 1% NH4OH）を通してクロマトグラフし、無色の固体として表題化合物（0.27g）を得た。
MS （ESI, m/z）： 299.3 [M+H+]。 6.iii. (1α, 3β, 5α, 6α) -3-Amino-bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
A solution of Intermediate 6.ii (0.65 g) in TFA (5 mL) was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction was concentrated under HV and the residue was partitioned between 2N NaOH (10 ml) and DCM-MeOH (9-1, 40 ml). The organic layer was extracted twice more with the same mixture and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . The residue was evaporated under reduced pressure and chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1 1% NH 4 OH) to give the title compound (0.27 g) as a colorless solid.
MS (ESI, m / z): 299.3 [M + H <+ >].

6.iv. （1α,3β,5α,6α）-{3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
中間体6.iii（0.09g）の1,2-DCE（6ml）およびMeOH（2ml）溶液に、1,4-ベンゾジオキサン-6-カルボキシアルデヒド（0.058g）および粉末状3Åのモレキュラーシーブ（2g）を添加した。生じる混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（0.1g）を添加して、混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3（6mL）で前処理したHydromatrix（登録商標）の充填物を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（DCM-MeOH 19-1、1%、濃NH4OH）を通してクロマトグラフし、泡として表題化合物（0.12g）を得た。
MS （ESI, m/z）： 447.6 [M+H+]。 6.iv. (1α, 3β, 5α, 6α)-{3-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
To a solution of intermediate 6.iii (0.09 g) in 1,2-DCE (6 ml) and MeOH (2 ml), add 1,4-benzodioxane-6-carboxaldehyde (0.058 g) and powdered molecular sieves (2 g ) Was added. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (0.1 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a charge of Hydromatrix® pretreated with NaHCO 3 (6 mL). The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1, 1%, concentrated NH 4 OH) to give the title compound (0.12 g) as a foam.
MS (ESI, m / z): 447.6 [M + H <+ >].

実施例7：（1α,3β,5α,6α）-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.071g）は、実施例6、工程6.ivに記述された方法により、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.062g）および中間体6.iii（0.090g）から得た。
1H NMR （d6- DMSO）δ：10.68 （s, 1H）； 9.76 （s, 1H）； 8.64 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.37 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.25 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.31 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.90 （m, 3H）； 4.55 （s, 2H）； 4.09 （s, 3H）； 3.54 （s, 2H）； 3.26 （m, 1H）； 2.63 （s, 1H）； 2.09 （m, 2H）； 1.86 （s, br s, 2H）； 1.73 （d, J = 15 Hz, 1H）。
MS （ESI, m/z）: 460.4 [M+H+]。 Example 7: (1α, 3β, 5α, 6α) -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -bicyclo [3.1. 0] Hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.071 g) was prepared according to the method described in Example 6, Step 6.iv and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.062 g). ) And intermediate 6.iii (0.090 g).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.68 (s, 1H); 9.76 (s, 1H); 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.25 ( d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.90 (m, 3H); 4.55 (s, 2H); 4.09 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 3.26 (m, 1H); 2.63 (s, 1H); 2.09 (m, 2H); 1.86 (s, br s, 2H); 1.73 (d, J = 15 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 460.4 [M + H <+ >].

実施例8：（1α,3β,5α,6α）-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.025g）は、実施例6、工程6.ivに記述された方法により、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.018g、国際公開公報第2004/002992号に記載されているように製造した）から得た。
MS （ESI, m/z）： 477.3 [M+H+]。 Example 8: (1α, 3β, 5α, 6α) -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl)- Amino] -bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.025 g) was prepared according to the method described in Example 6, step 6.iv, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine- Obtained from 6-carbaldehyde (0.018 g, prepared as described in WO 2004/002992).
MS (ESI, m / z): 477.3 [M + H <+ >].

実施例9：（1α,3β,5α,6α）-3-[（7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.071g）は、実施例6、工程6.ivに記述された方法により、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.052g）および中間体6.iii（0.062g）から得た。
MS （ESI, m/z）： 494.4 [M+H+]。 Example 9: (1α, 3β, 5α, 6α) -3-[(7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino]- Bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.071 g) was prepared according to the method described in Example 6, step 6.iv, 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbamate. Obtained from aldehyde (0.052 g) and intermediate 6.iii (0.062 g).
MS (ESI, m / z): 494.4 [M + H <+ >].

実施例10：1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノン：
10.i. （1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-カルボン酸ベンジルエステル：
氷冷した（1α,5α,6α）-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル（2g）（K.E. Brighty et al. in Synlett(1996), 1097-1099によって記述したように得た）のDMF（40ml）溶液にNaH（60% 鉱油中に分散、0.357g）を添加した。15分間の攪拌後、4-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン（1.57g）を一部分に添加した。次いで、反応を室温にて2時間撹拌した。水（50ml）を添加して、反応混合物をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過後、濾液を乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA）を通して精製し、泡として表題化合物（3.1g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.68 （s, 1H）； 7.86 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.48 （dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H）； 7.41 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 7.31 （m, 5H）； 5.12 （s, 2H）； 4.48 （m, 2H）； 3.98 （s, 3H）； 3.76 （dd, J = 11.8, 18.1 Hz, 2H）； 3.49 （m, 2H）； 1.70 （m, 2H）； 1.32 （m, 1H）。 Example 10: 1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxy) Methyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanone:
10.i. (1α, 5α, 6α) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl-3-carboxylic acid benzyl ester:
Ice-cooled (1α, 5α, 6α) -6-hydroxymethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester (2 g) (KE Brighty et al. In Synlett (1996), 1097 NaH (dispersed in 60% mineral oil, 0.357 g) was added to a DMF (40 ml) solution of (obtained as described by -1099). After stirring for 15 minutes, 4-chloro-6-methoxy-quinazoline (1.57 g) was added in one portion. The reaction was then stirred at room temperature for 2 hours. Water (50 ml) was added and the reaction mixture was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified through silica gel (EA) to give the title compound (3.1 g) as a foam.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.68 (s, 1H); 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 2.9 Hz) 7.31 (m, 5H); 5.12 (s, 2H); 4.48 (m, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.76 (dd, J = 11.8, 18.1 Hz, 2H); 3.49 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.32 (m, 1H).

10.ii. 4-[（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ]-6-メトキシ-キナゾリン：
中間体10.i（3.05g）のMeOH（100ml）溶液に、木炭（2g）上の20%のPd（OH）2を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で90分間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、濾液を乾くまで濃縮し、白色固体として表題化合物（2.31g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.68 （s, 1H）； 7.86 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.48 （dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H）； 7.41 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 4.50 （d, J = 7.2 Hz, 2H）； 3.98 （s, 3H）； 3.10 （d, J = 11.4 Hz, 2H）； 2.96 （br d, J = 11.4 Hz, 2H）； 1.60 （m, 2H）； 1.21 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）: 272.2 [M+H+]。 10.ii. 4-[(1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy] -6-methoxy-quinazoline:
To a solution of intermediate 10.i (3.05 g) in MeOH (100 ml) was added 20% Pd (OH) 2 on charcoal (2 g). The reaction mixture was stirred for 90 minutes under hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound (2.31 g) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.68 (s, 1H); 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 2.9 Hz) , 1H); 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.10 (d, J = 11.4 Hz, 2H); 2.96 (br d, J = 11.4 Hz, 2H); 1.60 ( m, 2H); 1.21 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 272.2 [M + H <+ >].

10.iii. 1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノン：
中間体10.ii（0.8g）のDMF（6ml）溶液に、DIPEA（0.53ml）および2-クロロ-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エタノン（0.744g）を添加した。反応を70℃にて3時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1）、黄色がかった固体として表題化合物（1.15g）を得た。
MS （ESI, m/z）： 448.6 [M+H+]。 10.iii. 1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxy) Methyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanone:
DIPEA (0.53 ml) and 2-chloro-1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethanone in a solution of intermediate 10.ii (0.8 g) in DMF (6 ml) (0.744 g) was added. The reaction was heated at 70 ° C. for 3 hours. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1) to give the title compound (1.15 g) as a yellowish solid.
MS (ESI, m / z): 448.6 [M + H <+ >].

実施例11：rac-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノール：
実施例10の化合物（1.05g）のMeOH（20ml）溶液に、室温にてNaBH4（0.25g）を添加した。反応を2時間撹拌した。水（10ml）を添加して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEAに溶解して、Hydromatrix（登録商標）（NaHCO3水溶液で前処理した）の充填物を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（DCM-MeOH 9-1）によって精製し、黄色がかった泡として表題化合物（0.78g）を得た。
MS（ESI, m/z）：450.6 [M+H+]。 Example 11: rac-1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazoline-4- Yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanol:
To a solution of the compound of Example 10 (1.05 g) in MeOH (20 ml) was added NaBH 4 (0.25 g) at room temperature. The reaction was stirred for 2 hours. Water (10 ml) was added and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in EA and filtered through a pad of Hydromatrix® (pretreated with aqueous NaHCO 3 ). The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was purified by chromatography (DCM-MeOH 9-1) to give the title compound (0.78 g) as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 450.6 [M + H <+ >].

実施例12：rac-カルバミン酸1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチルエステル：
実施例11の化合物（0.53g）のDCM（6ml）溶液に、0℃にてトリクロロアセチルイソシアネート（0.18ml）を添加した。反応を同じ温度にて1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をMeOH（6ml）、2-メチル-2-プロパノール（6ml）およびTHF（2ml）に溶解した。飽和K2CO3水溶液（3ml）を添加して、混合物を3時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をDCM-MeOH（9-1、2×50ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過後、溶媒を乾燥まで蒸発させた。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH、19-1、1% 濃NH4OH水溶液）、泡として表題化合物（0.220g）を得た。
MS（ESI, m/z）：493.4 [M+H+]。 Example 12: 1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazoline-rac-carbamic acid- 4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethyl ester:
Trichloroacetyl isocyanate (0.18 ml) was added to a DCM (6 ml) solution of the compound of Example 11 (0.53 g) at 0 ° C. The reaction was stirred at the same temperature for 1 hour. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in MeOH (6 ml), 2-methyl-2-propanol (6 ml) and THF (2 ml). Saturated aqueous K 2 CO 3 (3 ml) was added and the mixture was refluxed for 3 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was extracted with DCM-MeOH (9-1, 2 × 50 ml). The combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent was evaporated to dryness. The residue was chromatographed (DCM-MeOH, 19-1, 1% concentrated aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.220 g) as a foam.
MS (ESI, m / z): 493.4 [M + H <+ >].

実施例13：4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キノリン：
13.i. （1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
（1α,5α,6α）-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル（1g）、6-メトキシ-キノリン-4-オール（0.85g）およびPPh3（1.59g）のTHF（30ml）およびDMF（2ml）溶液に、DIAD（1.2ml）を滴状に添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を乾くまで濃縮した。残渣を0.2N HCl（100ml）で希釈した。水層をエーテル（3×100ml）で3回洗浄した。次いで、1M NaOH（20ml）を使用して、pHを塩基性にした。水層をEA（2×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、残渣をクロマトグラフィー（EA-MeOH 19-1）によって精製し、濃い油として表題化合物（0.97g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ: 8.60 （d, J = 5.8 Hz, 1H）; 7.93 （d, J = 9.2 Hz, 1H）; 7.43 （d, J = 2.8 Hz, 1H）; 7.35 （m, 6H）; 6.64 （d, J = 5.2 Hz, 1H）; 5.12 （s, 2H）; 4.10 （d, J = 6.8 Hz, 2H）; 3.97 （s, 3H）; 3.80 （dd, J = 10.8, 20.1 Hz, 2H）; 3.52 （m, 2H）; 1.70 （m, 2H）; 1.32 （m, 1H）。 Example 13: 4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinoline:
13.i. (1α, 5α, 6α) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester:
(1α, 5α, 6α) -6-hydroxymethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester (1 g), 6-methoxy-quinolin-4-ol (0.85 g) and PPh To a solution of 3 (1.59 g) in THF (30 ml) and DMF (2 ml), DIAD (1.2 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was diluted with 0.2N HCl (100 ml). The aqueous layer was washed 3 times with ether (3 × 100 ml). The pH was then made basic using 1M NaOH (20 ml). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 150 ml). The combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography (EA-MeOH 19-1) to give the title compound (0.97 g) as a thick oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.35 (m, 6H ); 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.97 (s, 3H); 3.80 (dd, J = 10.8, 20.1 Hz) , 2H); 3.52 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.32 (m, 1H).

13.ii. 4-[（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ]-6-メトキシ-キノリン：
表題のアミン（0.63g）は、実施例10、工程10.iiの方法を使用して、中間体13.i（0.97g）から得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 7.93 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.46 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.35 （dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H）； 5.12 （s, 2H）； 4.10 （d, J = 6.8 Hz, 2H）； 3.97 （s, 3H）； 3.16 （d, J = 11.4 Hz, 2H）； 3.01 （d, J = 11.4 Hz, 2H）, 20.1Hz, 2H）； 3.52 （m, 2H）； 2.18 （br s, 1H）； 1.70 （m, 2H）； 1.32 （m, 1H）。 13.ii. 4-[(1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy] -6-methoxy-quinoline:
The title amine (0.63 g) was obtained from intermediate 13.i (0.97 g) using the method of Example 10, Step 10.ii.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H); 5.12 (s, 2H); 4.10 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.97 (s, 3H); 3.16 (d, J = 11.4 Hz, 2H); 3.01 (d , J = 11.4 Hz, 2H), 20.1 Hz, 2H); 3.52 (m, 2H); 2.18 (br s, 1H); 1.70 (m, 2H); 1.32 (m, 1H).

13.iii. トルエン-4-スルホン酸2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチルエステル：
2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エタノール（3.55g；欧州特許第350309号に記載されているように製造した）のDCM（70ml）溶液に、0℃にてDMAP（4.2g）およびp-トルエンスルホニルクロライド（4.13g）を添加した。この温度にて20分間攪拌後、反応混合物を室温に温めた。2時間後、反応混合物を真空中で濃縮して、残渣をEA（150mL）とCuSO4（50mL）の飽和溶液との間で分けた。有機層を同じ溶液（4×50ml）および鹹水（50ml）でさらに洗浄した。Na2SO4を通して乾燥後、濾過して、濾液を乾燥まで蒸発させた。
1H NMR （CDCl3）δ： 7.73 （m, 2H）； 7.31 （m, 2H）； 6.74 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 6.59 （m, 2H）； 4.23 （s, 4H）； 4.16 （t, J = 7.1 Hz, 2H）； 2.84 （t, J = 7.1 Hz, 2H）； 2.45 （s, 3H）。 13.iii. Toluene-4-sulfonic acid 2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl ester:
To a solution of 2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethanol (3.55 g; prepared as described in European Patent No. 350309) in DCM (70 ml), DMAP (4.2 g) and p-toluenesulfonyl chloride (4.13 g) were added at 0 ° C. After stirring at this temperature for 20 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature. After 2 hours, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between EA (150 mL) and a saturated solution of CuSO 4 (50 mL). The organic layer was further washed with the same solution (4 × 50 ml) and brine (50 ml). After drying over Na 2 SO 4 and filtration, the filtrate was evaporated to dryness.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.73 (m, 2H); 7.31 (m, 2H); 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.59 (m, 2H); 4.23 (s, 4H); 4.16 (T, J = 7.1 Hz, 2H); 2.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 2.45 (s, 3H).

13.iv. 4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キノリン：
中間体13.ii（0.4g）のDMF（6ml）溶液にDIPEA（0.53ml）および中間体13.iii（0.535g）を添加した。反応を70℃にて一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH、19-1、1%濃NH4OH）、黄色がかった固体として表題化合物（0.138g）を得た。
MS（ESI, m/z）：433.7 [M+H+]。 13.iv. 4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinoline:
To a solution of intermediate 13.ii (0.4 g) in DMF (6 ml) was added DIPEA (0.53 ml) and intermediate 13.iii (0.535 g). The reaction was heated at 70 ° C. overnight. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was chromatographed (DCM-MeOH, 19-1, 1% concentrated NH 4 OH) to give the title compound (0.138 g) as a yellowish solid.
MS (ESI, m / z): 433.7 [M + H <+ >].

実施例14：4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キナゾリン：
表題化合物（0.388g）は、実施例13、工程13.ivの方法を使用して、中間体10.ii（0.4g）から得た。
MS （ESI, m/z）：434.6 [M+H+]。 Example 14: 4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinazoline:
The title compound (0.388 g) was obtained from intermediate 10.ii (0.4 g) using the method of Example 13, Step 13.iv.
MS (ESI, m / z): 434.6 [M + H <+ >].

実施例15：8-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン：
15.i. （1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物（0.98g）は、実施例13、工程13.iの方法を使用して、6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-オール（0.932g）および（1α,5α,6α）-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル（1.1g）から得た。
MS（ESI, m/z）：406.5 [M+H+]。 Example 15: 8-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-6-ylmethoxy} -2-methoxy- [1,5] naphthyridine:
15.i. Benzyl (1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate ester:
This compound (0.98 g) was prepared using the method of Example 13, Step 13.i using 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ol (0.932 g) and (1α, 5α, 6α)- Obtained from 6-hydroxymethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester (1.1 g).
MS (ESI, m / z): 406.5 [M + H <+ >].

15.ii. 8-[（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ]-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン：
この化合物（0.68g）は、実施例10、工程10.iiの方法を使用して、中間体15.i（0.98g）から得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.16 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.12 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 6.90 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 4.20 （d, J = 6.7 Hz, 2H）； 4.13 （s, 3H）； 3.13 （d, J = 11.4 Hz, 2H）； 2.99 （d, J = 11.4 Hz, 2H）； 2.08 （br s, 1H）； 1.64 （m, 2H）; 1.31 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 272.6 [M+H+]。 15.ii. 8-[(1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy] -2-methoxy- [1,5] naphthyridine:
This compound (0.68 g) was obtained from intermediate 15.i (0.98 g) using the method of Example 10, Step 10.ii.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 6.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 4.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 4.13 (s, 3H); 3.13 (d, J = 11.4 Hz, 2H); 2.99 (d, J = 11.4 Hz, 2H); 2.08 (br s, 1H); 1.64 (m, 2H); 1.31 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 272.6 [M + H <+ >].

15.iii. 8-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン：
表題化合物（0.103g）は、実施例13、工程13.ivの方法を使用して、中間体15.ii（0.136g）から得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.16 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.11 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.90 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 6.77 （d, J = 8.2 Hz, 1H）； 6.71 （d, J = 2.2 Hz, 1H）； 6.65 （dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H）； 4.24 （s, 4H）； 4.13 （overlapped d, J = 7.0 Hz, 2H）； 4.12 （s, 3H）； 3.21 （br d, J = 7.0 Hz, 2H）； 2.67 （br s, 4H）； 2.43 （br d, J = 7.0 Hz, 1H）； 1.90 （br s, 1H）；1.60 （br s, 2H）。
MS （ESI, m/z）: 434.6 [M+H+]。 15.iii. 8-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-6-ylmethoxy} -2-methoxy- [1,5] naphthyridine:
The title compound (0.103 g) was obtained from intermediate 15.ii (0.136 g) using the method of Example 13, Step 13.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.90 (d, J 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.65 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H); 4.24 (s, 4H) 4.13 (overlapped d, J = 7.0 Hz, 2H); 4.12 (s, 3H); 3.21 (br d, J = 7.0 Hz, 2H); 2.67 (br s, 4H); 2.43 (br d, J = 7.0 Hz, 1H); 1.90 (br s, 1H); 1.60 (br s, 2H).
MS (ESI, m / z): 434.6 [M + H <+ >].

実施例16：1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノン；
表題化合物（0.38g）は、実施例10、工程10.iiiの方法を使用して、中間体15.ii（0.5g）から得た。
MS （ESI, m/z）： 448.6 [M+H+]。 Example 16: 1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanone;
The title compound (0.38 g) was obtained from intermediate 15.ii (0.5 g) using the method of Example 10, Step 10.iii.
MS (ESI, m / z): 448.6 [M + H <+ >].

実施例17：rac-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノール：
表題化合物（0.286g）は、実施例11の方法を使用して、実施例16（0.37g）の化合物から得た。
MS （ESI, m/z）：450.5 [M+H+]。 Example 17: rac-1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanol:
The title compound (0.286 g) was obtained from the compound of Example 16 (0.37 g) using the method of Example 11.
MS (ESI, m / z): 450.5 [M + H <+ >].

実施例18：rac-カルバミン酸1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチルエステル：
表題化合物（0.045g）は、実施例12の方法を使用して、実施例17（0.67g）の化合物から得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.56 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.34 （br s, 1H）； 8.16 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.20 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.12 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 6.76 （m, 3H）； 6.54 （br s, 1H）；5.47 （m, 1H）； 4.19 （s, 4H）； 4.10 （d, J = 6.4 Hz, 2H）； 4.00 （s, 3H）； 3.02 （br t, J = 9.0 Hz, 2H）； 2.75 （m, 1H）； 2.58 （m, 1H）； 2.39 （m, 2H）； 1.74 （br s, 2H）； 1.34 （s, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 493.4 [M+H+]。 Example 18: 1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethyl ester:
The title compound (0.045 g) was obtained from the compound of Example 17 (0.67 g) using the method of Example 12.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.34 (br s, 1H); 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 9.0 Hz) 7.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.76 (m, 3H); 6.54 (br s, 1H); 5.47 (m, 1H); 4.19 (s, 4H); 4.10 (d, J = 4.04 (s, 3H); 3.02 (br t, J = 9.0 Hz, 2H); 2.75 (m, 1H); 2.58 (m, 1H); 2.39 (m, 2H); 1.74 ( br s, 2H); 1.34 (s, 1H).
MS (ESI, m / z): 493.4 [M + H <+ >].

実施例19：rac-（1α,5α,6α）-4-{3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル：
19.i. （1α,5α,6α）-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル：
（1α,5α,6α）-6-ヒドロキシメチル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル（2.8g）のMeOH（100ml）溶液に木炭（0.6g）上の20%Pd（OH）2を添加した。反応を水素雰囲気下で1時間撹拌した。0.2N HCl水溶液（50ml）を添加して、反応混合物を濾過した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をジオキサン（50ml）と3M NaOH水溶液（15ml）との間で分けた。BOC2O（4g）を添加して、反応を1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をEA（2×150ml）で2回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過後、溶媒を真空中で除去して、残渣をクロマトグラフィー（EA-Hex 2-1次いで1-0）によって精製し、油として表題化合物（2.4g）を得た。
MS（ESI, m/z）：236.3 [M+Na]。 Example 19: rac- (1α, 5α, 6α) -4- {3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile:
19.i. (1α, 5α, 6α) -6-Hydroxymethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester:
(1α, 5α, 6α) -6-Hydroxymethyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester (2.8 g) in MeOH (100 ml) over 20 charcoal (0.6 g) % Pd (OH) 2 was added. The reaction was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. 0.2N aqueous HCl (50 ml) was added and the reaction mixture was filtered. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was partitioned between dioxane (50 ml) and 3M aqueous NaOH (15 ml). BOC 2 O (4 g) was added and the reaction was stirred for 1 hour. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was extracted twice with EA (2 × 150 ml). The combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent was removed in vacuo and the residue was purified by chromatography (EA-Hex 2-1 then 1-0) to give the title compound (2.4 g) as an oil.
MS (ESI, m / z): 236.3 [M + Na].

19.ii. （1α,5α,6α）-6-（6-シアノ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体19.i（1g）、6-シアノ-キノリン-4-オール（0.8g、国際公開公報第2004/002992号に記載されているように製造した）およびPPh3（1.59g）のTHF（28mL）およびDMF（2ml）溶液にDIAD（1.4ml）を滴状に添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、減圧下で乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1）、黄色の油（1.06g）を得た。
MS（ESI, m/z）：366.2 [M+H+]。 19.ii. (1α, 5α, 6α) -6- (6-Cyano-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester:
Intermediate 19.i (1 g), 6-cyano-quinolin-4-ol (0.8 g, prepared as described in WO 2004/002992) and PPh 3 (1.59 g) in THF ( 28 mL) and DMF (2 ml) solution were added DIAD (1.4 ml) dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1) to give a yellow oil (1.06 g).
MS (ESI, m / z): 366.2 [M + H <+ >].

19.iii. 4-[（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ]-キノリン-6-カルボニトリル：
中間体19.ii（1.06g）のTFA（6ml）溶液を36時間室温にて撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を飽和NaHCO3に溶解した。固体を濾過して、次いでMeOHに溶解した。有機層を乾くまで濃縮して、残渣をクロマトグラフィー（DCM-MeOH 19-1、1%濃NH4OH）によって精製し、表題化合物（0.143g）を得た。
MS（ESI, m/z）：266.4 [M+H+]。 19.iii. 4-[(1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy] -quinoline-6-carbonitrile:
A solution of Intermediate 19.ii (1.06 g) in TFA (6 ml) was stirred for 36 hours at room temperature. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in saturated NaHCO 3 . The solid was filtered and then dissolved in MeOH. The organic layer was concentrated to dryness and the residue was purified by chromatography (DCM-MeOH 19-1, 1% concentrated NH 4 OH) to give the title compound (0.143 g).
MS (ESI, m / z): 266.4 [M + H <+ >].

19.iv. rac-（1α,5α,6α）-4-{3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル：
表題化合物（0.052g）は、実施例13、工程13.ivの方法によって、中間体19.iii（0.100g）および中間体13.iii（0.152g）から得た。
MS （ESI, m/z）：428.4 [M+H+]。 19.iv. rac- (1α, 5α, 6α) -4- {3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile:
The title compound (0.052 g) was obtained from intermediate 19.iii (0.100 g) and intermediate 13.iii (0.152 g) by the method of Example 13, Step 13.iv.
MS (ESI, m / z): 428.4 [M + H <+ >].

実施例20：3-クロロ-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キノリン：
20.i. （1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル：
表題化合物（2.6g）は、実施例1、工程1.viiの方法によって3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-オール（1.65g、国際公開公報第02/40474号に記載されているように製造した）および中間体19.i（1.4g）から得た。
MS （ESI, m/z）：405.2 [M+H+]。 Example 20: 3-Chloro-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza -Bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinoline:
20.i. (1α, 5α, 6α) -6- (3-Chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid tert- Butyl ester:
The title compound (2.6 g) was prepared according to the procedure of Example 1, Step 1.vii as described in 3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-ol (1.65 g, WO 02/40474). And intermediate 19.i (1.4 g).
MS (ESI, m / z): 405.2 [M + H <+ >].

20.ii. -[（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ]-3-クロロ-6-メトキシ-キノリン：
この化合物は、実施例19、工程19.iiiのために記述された方法に従って、（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル（2.6g）から製造し、黄色の固体（1.4g）を得た。
MS（ESI, m/z）：305.4 [M+H+]。 20.ii.-[(1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy] -3-chloro-6-methoxy-quinoline:
This compound was prepared according to the method described for Example 19, step 19.iii (1α, 5α, 6α) -6- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3 Prepared from -aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester (2.6 g) to give a yellow solid (1.4 g).
MS (ESI, m / z): 305.4 [M + H <+ >].

20.iii. 3-クロロ-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キノリン：
表題化合物（0.020g）は、実施例13、工程13.ivの方法によって中間体20.ii（0.200g）および中間体13.iii（0.182g）から得た。
MS （ESI, m/z）：467.5 [M+H+]。 20.iii. 3-Chloro-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza -Bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinoline:
The title compound (0.020 g) was obtained from Intermediate 20.ii (0.200 g) and Intermediate 13.iii (0.182 g) by the method of Example 13, Step 13.iv.
MS (ESI, m / z): 467.5 [M + H <+ >].

実施例21：rac-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル：
中間体19.iii（0.1g）のDMF（3.5ml）溶液にDIPEA（0.132ml）および2-クロロ-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エタノン（0.093g）を添加した。反応を70℃にて1時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をMeOH（6ml）に溶解させて、NaBH4（0.03g）を0℃にて添加した。反応混合物を1時間撹拌して、乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1、1% 濃アンモニア水）、オレンジ色の固体として表題化合物（0.082g）を得た。
MS（ESI, m/z）：457.5 [M+H+]。 Example 21: rac-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl ) -Ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile:
DIPEA (0.132 ml) and 2-chloro-1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethanone in a solution of intermediate 19.iii (0.1 g) in DMF (3.5 ml) (0.093 g) was added. The reaction was heated at 70 ° C. for 1 hour. Volatiles were removed under reduced pressure, the residue was dissolved in MeOH (6 ml) and NaBH 4 (0.03 g) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 1 hour and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1, 1% concentrated aqueous ammonia) to give the title compound (0.082 g) as an orange solid.
MS (ESI, m / z): 457.5 [M + H <+ >].

実施例22：rac-2-[（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エタノール：
表題化合物（0.410g）は、実施例10および11に記述した手順に従って、中間体20.ii（0.5g）から2工程で泡として得られた。
MS（ESI, m/z）：483.6 [M+H+]。 Example 22: rac-2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl-3 -Il] -1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethanol:
The title compound (0.410 g) was obtained as a foam in 2 steps from intermediate 20.ii (0.5 g) following the procedure described in Examples 10 and 11.
MS (ESI, m / z): 483.6 [M + H <+ >].

実施例23：rac-カルバミン酸2-[（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチルエステル：
この化合物は、実施例12の方法に従って、実施例22（0.35g）の化合物から製造した。泡（0.290g）が得られた。
MS（ESI, m/z）：526.4 [M+H+]。 Example 23: rac-carbamic acid 2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -3-yl] -1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl ester:
This compound was prepared from the compound of Example 22 (0.35 g) according to the method of Example 12. Foam (0.290 g) was obtained.
MS (ESI, m / z): 526.4 [M + H <+ >].

実施例24：6-{2-[（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
中間体20.ii（0.483g）のDMF（8ml）溶液に6-（2-クロロ-アセチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン（0.375g）およびDIPEA（0.56ml）を添加した。混合物を30分間70℃にて加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した後、残渣をMeOH（15ml）に溶解して、NaBH4（0.19g）を室温にて添加した。次いで、反応を30分間撹拌して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル（DCM MeOH 19-1）を通して精製し、黄色がかった泡として表題化合物（0.380g）を得た。
MS（ESI, m/z）：496.5 [M+H+]。 Example 24: 6- {2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl- 3-yl] -1-hydroxy-ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one:
6- (2-Chloro-acetyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one (0.375 g) and DIPEA (0.56 ml) in a solution of intermediate 20.ii (0.483 g) in DMF (8 ml) Added. The mixture was heated at 70 ° C. for 30 minutes. After removing volatiles under reduced pressure, the residue was dissolved in MeOH (15 ml) and NaBH 4 (0.19 g) was added at room temperature. The reaction was then stirred for 30 minutes and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified through silica gel (DCM MeOH 19-1) to give the title compound (0.380 g) as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 496.5 [M + H <+ >].

実施例25：5-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-3-メトキシ-キノリン：
25.i. 3,5-ジブロモキノリン：
濃H2SO4（130ml）に、0℃にて80分にわたって、内部温度を0℃〜10℃の間に維持することができる速度で3-ブロモキノリン（50g）を滴状に添加した。添加の完了後、NBS（48g）を部分的に添加して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を氷（2l）上に注ぎ、生じる固体をDCM（600ml）に溶解した。水層をDCM（600ml）でさらに抽出して、合わせた抽出物を1M NaOH（300ml）で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル中に分散させて、生じる分散をカラム上部に充填し、DCM-Hex（1-1、3l）、次いでDCM（3l）および最後にDCM-エーテル（1-1、2l）で溶出した。表題化合物を蒸発後の最後の画分から回収し、40gの白色固体を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.94 （d, J = 2.2 Hz, 1H）； 8.73 （d, J = 2.2 Hz, 1H）； 8.08 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 7.88 （d, J = 7.5 Hz, 1H）； 7.62 （dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H）。 Example 25: 5-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-6-ylmethoxy} -3-methoxy-quinoline:
25.i. 3,5-Dibromoquinoline:
To concentrated H 2 SO 4 (130 ml), 3-bromoquinoline (50 g) was added dropwise at a rate that allowed the internal temperature to be maintained between 0 ° C. and 10 ° C. over 80 minutes at 0 ° C. After completion of the addition, NBS (48 g) was partially added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured onto ice (2 l) and the resulting solid was dissolved in DCM (600 ml). The aqueous layer was further extracted with DCM (600 ml) and the combined extracts were washed with 1M NaOH (300 ml) and concentrated in vacuo. The residue was dispersed in silica gel and the resulting dispersion was loaded on top of the column and eluted with DCM-Hex (1-1, 3l), then DCM (3l) and finally DCM-ether (1-1, 2l). . The title compound was collected from the last fraction after evaporation to give 40 g of a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H).

25.ii. 5-ブロモ-3-メトキシキノリン：
125℃にて加熱したナトリウムメトキシド（14.5g）のDMPU（350ml）の混合物に、3,5-ジブロモキノリン（34.5g）を一部分添加した。次いで、反応を同じ温度にて1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、氷（300g）上に注いだ。氷が融けた後、固体を濾過して、減圧下で乾燥させた。濾液をエーテル（4×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させて、残渣を、シリカゲル（Hex-EA 4-1）を通して精製し、物質を得て、これを固体と共にプールした。物質をDCMに溶解して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過および蒸発の後、固体をHV下でさらに乾燥させ、ベージュ固体として表題化合物（24.5g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.68 （d, J =2.8 Hz, 1H）； 8.03 （d, J = 8.3 Hz, 1H）； 7.80 （d, J = 7.5 Hz, 1H）； 7.72 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.42 （dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H）； 4.02 （s, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 239.7 [M+H+]。 25.ii. 5-Bromo-3-methoxyquinoline:
A portion of 3,5-dibromoquinoline (34.5 g) was added to a mixture of sodium methoxide (14.5 g) in DMPU (350 ml) heated at 125 ° C. The reaction was then heated at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was then cooled to room temperature and poured onto ice (300 g). After the ice melted, the solid was filtered and dried under reduced pressure. The filtrate was extracted with ether (4 × 150 ml). The combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent was evaporated and the residue was purified through silica gel (Hex-EA 4-1) to give material that was pooled with solids. The material was dissolved in DCM and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and evaporation, the solid was further dried under HV to give the title compound (24.5 g) as a beige solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 239.7 [M + H <+ >].

25.iii. 3-メトキシ-5-（4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル）-キノリン：
ビス（ピナコラート）ジボロン（1.92g）、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン錯体（0.5g）および酢酸カリウム（1.9g）の混合物に、中間体25.ii（1.5g）のDMSO（45ml）溶液を添加した。生じる混合物を80℃にて一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を水（100ml）およびEA（100ml）で希釈した。2つの層をデカントして、水層をEA（2×100ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。茶色の残渣をクロマトグラフし（EA-Hex 1-4）、白色固体（1.3g）として表題ボロナートを得た。
1H NMR （CDCl3）δ: 8.67 （d, J = 2.9 Hz, 1H）; 8.49 （d, J = 2.9 Hz, 1H）; 8.12 （m, 2H）; 7.55 （m, 1H）; 3.97 （s, 3H）; 1.42 （s, 12H）.
MS （ESI, m/z） : 285.8 [M+H+]。 25.iii. 3-Methoxy-5- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -quinoline:
To a mixture of bis (pinacolato) diboron (1.92 g), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) dichloride dichloromethane complex (0.5 g) and potassium acetate (1.9 g), intermediate 25.ii A solution of (1.5 g) in DMSO (45 ml) was added. The resulting mixture was stirred at 80 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture was diluted with water (100 ml) and EA (100 ml). The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The brown residue was chromatographed (EA-Hex 1-4) to give the title boronate as a white solid (1.3 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.12 (m, 2H); 7.55 (m, 1H); 3.97 (s , 3H); 1.42 (s, 12H).
MS (ESI, m / z): 285.8 [M + H <+ >].

25.iv. 3-メトキシ-キノリン-5-オール：
氷冷した中間体25.iii（1.35g）のTHF（35ml）溶液に、3M NaOH水溶液（4.25ml）、次いで30%の過酸化水素（2ml）水溶液を添加した。反応混合物を同じ温度にて1時間撹拌した。水（50ml）および3N HCl水溶液を、明るい黄色が薄れて無色の反応混合物（pH 6）が残るまで添加した。次いで、反応混合物をEA（100ml）で希釈した。2つの層をデカントして、水層をさらに2回抽出した（2×100ml）。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をEt2Oで粉砕し、固体を濾過して、乾燥後に表題化合物（0.62g）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：10.34 （s, 1H）； 8.60 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.76 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.39 （m, 2H）； 6.92 （dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H）； 3.92 （s, 3H）
MS （ESI, m/z）： 175.8 [M +H+]。 25.iv. 3-Methoxy-quinolin-5-ol:
To a solution of ice-cooled intermediate 25.iii (1.35 g) in THF (35 ml) was added 3M aqueous NaOH (4.25 ml) followed by 30% aqueous hydrogen peroxide (2 ml). The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water (50 ml) and 3N aqueous HCl were added until the bright yellow color faded and a colorless reaction mixture (pH 6) remained. The reaction mixture was then diluted with EA (100 ml). The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted two more times (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was triturated with Et 2 O and the solid was filtered to give the title compound (0.62 g) after drying.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.34 (s, 1H); 8.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.39 (m, 2H); 6.92 ( dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H)
MS (ESI, m / z): 175.8 [M + H + ].

25.v. （1α,5α,6α）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
表題化合物（0.7g）は、実施例1、工程1.viiおよび開始の方法を使用して、3-メトキシ-キノリン-5-オール（0.62g）および中間体19.i（0.875g）から油として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.69 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.81 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.67 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.44 （dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H）； 7.37 （m, 5H）； 6.82 （d, J = 7.6 Hz, 1H）； 5.15 （s, 2H）； 4.08 （dd, J = 4.8, 6.9 Hz, 2H）； 4.00 （s, 3H）； 3.83 （d, J = 10.9 Hz, 1H）； 3.77 （d, J = 10.9 Hz, 1H）； 3.53 （m, 2H）； 1.70 （m, 2H）； 1.31 （m, 1H）.
MS （ESI, m/z）： 406.2 [M +H+]。 25.v. (1α, 5α, 6α) -6- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester:
The title compound (0.7 g) was obtained from 3-methoxy-quinolin-5-ol (0.62 g) and intermediate 19.i (0.875 g) using Example 1, Step 1.vii and the method of initiation. Got as.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.44 (dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 1H); 7.37 (m, 5H); 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.15 (s, 2H); 4.08 (dd, J = 4.8, 6.9 Hz, 2H); 4.00 (S, 3H); 3.83 (d, J = 10.9 Hz, 1H); 3.77 (d, J = 10.9 Hz, 1H); 3.53 (m, 2H); 1.70 (m, 2H); 1.31 (m, 1H) .
MS (ESI, m / z): 406.2 [M + H + ].

25.vi. 5-[（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ]-3-メトキシ-キノリン：
この化合物（0.35g）は、中間体25.v（0.7g）から開始して、実施例10、工程10.iiの方法を使用して、無色の油として得られた。
MS（ESI、m/z）：271.3[M +H+]。 25.vi. 5-[(1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy] -3-methoxy-quinoline:
This compound (0.35 g) was obtained as a colorless oil using the method of Example 10, step 10.ii, starting from intermediate 25.v (0.7 g).
MS (ESI, m / z): 271.3 [M + H <+ >].

25.vii. 5-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-3-メトキシ-キノリン：
表題化合物（0.094g）は、実施例13、工程13.ivに記述した手順を使用して、中間体25.vi（0.1g）および中間体13.iii（0.123g）から開始して無色の泡として得られた。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.65 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.77 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.53 （d, J = 8.2 Hz, 1H）； 7.48 （dd, J = 7.6, 8.2 Hz, 1H）； 7.02 （d, J = 7.6 Hz, 1H）； 6.69 （m, 3H）； 4.19 （s, 4H）； 4.04 （d, J = 6.9 Hz, 2H）； 3.95 （s, 3H）； 2.89 （m, 2H）； 2.56 （m, 2H）； 2.34 （m, 2H）； 1.63 （m, 2H）； 1.54 （m, 2H）； 1.27 （m, 1H）.
MS （ESI, m/z）： 433.1[M +H+]。 25.vii. 5-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-6-ylmethoxy} -3-methoxy-quinoline:
The title compound (0.094 g) is obtained in colorless starting from Intermediate 25.vi (0.1 g) and Intermediate 13.iii (0.123 g) using the procedure described in Example 13, Step 13.iv. Obtained as a foam.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.48 (dd, 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.69 (m, 3H); 4.19 (s, 4H); 4.04 (d, J = 6.9 Hz, 2H); 3.95 (J = 7.6, 8.2 Hz, 1H); 2.89 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 2.34 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.54 (m, 2H); 1.27 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 433.1 [M + H + ].

実施例26：6-{（1α,5α,6α）-2-[6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
中間体25.vi（0.125g）のDMF（2ml）溶液にDIPEA（0.17ml）および2-クロロ-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エタノン（0.104g）を添加した。反応混合物を70℃にて1時間加熱し、次いで水（30ml）で希釈した。固体を濾過して、HV下で乾燥させ、黄色がかった泡として表題化合物（0.093g）を得た。
MS（ESI, m/z）：460.5[M +H+]。 Example 26: 6-{(1α, 5α, 6α) -2- [6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -Acetyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one:
Intermediate 25.vi (0.125 g) in DMF (2 ml) was added to DIPEA (0.17 ml) and 2-chloro-1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethanone ( 0.104 g) was added. The reaction mixture was heated at 70 ° C. for 1 hour and then diluted with water (30 ml). The solid was filtered and dried under HV to give the title compound (0.093 g) as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 460.5 [M + H + ].

実施例27：6-{1-ヒドロキシ-2-[（1α,5α,6α）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
実施例26の化合物（0.083g）のMeOH（3ml）溶液に室温にてNaBH4（0.1g）を添加した。反応を30分間撹拌して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル（DCM MeOH 19-1）を通して精製し、白い泡として表題化合物（0.071g）を得た。
MS（ESI, m/z）：462.4 [M+H+]。 Example 27: 6- {1-hydroxy-2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl- 3-yl] -ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one:
NaBH 4 (0.1 g) was added to a solution of the compound of Example 26 (0.083 g) in MeOH (3 ml) at room temperature. The reaction was stirred for 30 minutes and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified through silica gel (DCM MeOH 19-1) to give the title compound (0.071 g) as a white foam.
MS (ESI, m / z): 462.4 [M + H <+ >].

実施例28：（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
28.i. （1α,5α,6α）-6-カルバモイル-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3,6-ジカルボン酸3-ベンジルエステル（4.65g）（K.E. Brighty et al. in Synlett (1996), 1097-1099によって記述したように得た）のDCM（80ml）溶液に、DMF（0.6ml）および塩化オキサリル（2.2ml）を添加した。反応を室温にて1時間撹拌して、揮発性物質を減圧下で除去した。次いで残渣をTHF（80ml）およびDCM（10ml）で希釈して、濃NH4OH水（80ml）を手早く添加した。室温にて3時間撹拌して、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を濾過して、中性のpHに達するまで水で徹底的に洗浄した。固体を濾過によって収集し、EAからの再結晶により、白色固体として表題化合物（2.95g）を得た。
MS（ESI, m/z）：261.4 [M+H+]。 Example 28: (1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
28.i. (1α, 5α, 6α) -6-carbamoyl-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester:
(1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3,6-dicarboxylic acid 3-benzyl ester (4.65 g) (by KE Brighty et al. In Synlett (1996), 1097-1099 DMF (0.6 ml) and oxalyl chloride (2.2 ml) were added to a DCM (80 ml) solution of (obtained as described). The reaction was stirred at room temperature for 1 hour and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was then diluted with THF (80 ml) and DCM (10 ml) and concentrated aqueous NH 4 OH (80 ml) was quickly added. Stir at room temperature for 3 hours, remove volatiles under reduced pressure, filter the residue and wash thoroughly with water until a neutral pH is reached. The solid was collected by filtration and recrystallized from EA to give the title compound (2.95 g) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 261.4 [M + H <+ >].

28.ii. （1α,5α,6α）-6-（2-シアノ-キノリン-8-イルカルバモイル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体28.i（0.522g）、rac-2,2’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1’-ビナフチル（0.089g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）-クロロホルム錯体（0.036g）および炭酸セシウム（0.8g）の混合物を脱気した。10分後、ジオキサン（25ml）を添加して、混合物を5分間超音波処理した。トリフルオロ-メタンスルホン酸2-シアノ-キノリン-8-イルエステル（0.602g）（国際公開公報第03/010138号に記載されているように製造した）を添加して、反応を一晩還流した。次いで、反応混合物を、セライトを通して濾過した（THFでリンスした）。乾くまで濃縮後、残渣をEA-MeOH混合物から再結晶し、黄色がかった固体として表題化合物（0.82g）を得た。
MS（ESI, m/z）：413.2 [M+H+]。 28.ii. (1α, 5α, 6α) -6- (2-Cyano-quinolin-8-ylcarbamoyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester:
Intermediate 28.i (0.522g), rac-2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl (0.089g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform complex ( 0.036 g) and cesium carbonate (0.8 g) were degassed. After 10 minutes, dioxane (25 ml) was added and the mixture was sonicated for 5 minutes. Trifluoro-methanesulfonic acid 2-cyano-quinolin-8-yl ester (0.602 g) (prepared as described in WO 03/010138) was added and the reaction was refluxed overnight. . The reaction mixture was then filtered through celite (rinsed with THF). After concentration to dryness, the residue was recrystallized from an EA-MeOH mixture to give the title compound (0.82 g) as a yellowish solid.
MS (ESI, m / z): 413.2 [M + H <+ >].

28.iii. （1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
中間体28.ii（0.275g）のTFA（6ml）溶液を室温にて36時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を飽和NaHCO3に溶解した。固体を濾過し、次いでMeOHに溶解した。有機層を乾くまで濃縮して、残渣をクロマトグラフィーによって精製し（DCM-MeOH 19-1、1%濃NH4OH水溶液）、固体として表題化合物（0.2g）を得た。
MS（ESI, m/z）：279.5 [M+H+]。 28.iii. (1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
A solution of intermediate 28.ii (0.275 g) in TFA (6 ml) was stirred at room temperature for 36 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in saturated NaHCO 3 . The solid was filtered and then dissolved in MeOH. The organic layer was concentrated to dryness and the residue was purified by chromatography (DCM-MeOH 19-1, 1% concentrated aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.2 g) as a solid.
MS (ESI, m / z): 279.5 [M + H <+ >].

28.iv. （1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
表題化合物（0.124g）は、実施例13、工程13.ivの方法によって、中間体28.iii（0.143g）から得た。
MS （ESI, m/z）：441.2 [M+H+]。 28.iv. (1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
The title compound (0.124 g) was obtained from intermediate 28.iii (0.143 g) by the method of Example 13, Step 13.iv.
MS (ESI, m / z): 441.2 [M + H <+ >].

実施例29：（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
29.i. （1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例28、工程28.iiの方法によって、中間体28.i（0.776g）およびトリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（0.92g）から製造した。白色固体（0.98g）が得られた。
1H NMR （d6-DMSO）δ：10.06 （s, 1H）； 8.65 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.65 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.24 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.39 （m, 5H）； 7.29 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 5.08 （s, 2H）； 4.17 （s, 3H）； 3.67 （m, 2H）； 3.54 （m, 2H）； 2.36 （t, J = 3.3 Hz, 1H）； 2.15 （br s, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 419.5 [M+H+]。 Example 29: (1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
29.i. (1α, 5α, 6α) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester :
This compound was prepared according to the method of Example 28, step 28.ii, from intermediate 28.i (0.776 g) and trifluoro-methanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (0.92 g ). A white solid (0.98 g) was obtained.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.06 (s, 1H); 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 7.39 (m, 5H); 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.17 (s, 3H); 3.67 (m, 2H); 3.54 (m, 2H); 2.36 (t, J = 3.3 Hz, 1H); 2.15 (br s, 1H).
MS (ESI, m / z): 419.5 [M + H <+ >].

29.ii. （1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
中間体29.i（0.98g）のMeOH（30ml）およびTHF（10ml）溶液に水酸化パラジウム（0.55g）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌した。濾過後、溶媒を乾燥まで蒸発させて、白色固体として表題のアミン（0.56g）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ: 9.79 （s, 1H）； 8.64 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.40 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.26 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.30 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 4.15 （s, 3H）； 3.01 （d, J = 11.3 Hz, 2H）； 2.80 （D, J = 11.3 Hz, 2H）； 2.46 （br s, 1H）； 2.14 （t, J = 3.0 Hz, 1H）； 1.98 （br s, 2H）。
MS （ESI, m/z）： 285.2 [M+H+]。 29.ii. (1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
To a solution of intermediate 29.i (0.98 g) in MeOH (30 ml) and THF (10 ml) was added palladium hydroxide (0.55 g). The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 3 hours. After filtration, the solvent was evaporated to dryness to give the title amine (0.56 g) as a white solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 9.79 (s, 1H); 8.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.15 (s, 3H); 3.01 (d, J = 11.3 Hz, 2H); 2.80 (D, J = 11.3 Hz, 2H); 2.46 (br s , 1H); 2.14 (t, J = 3.0 Hz, 1H); 1.98 (br s, 2H).
MS (ESI, m / z): 285.2 [M + H <+ >].

29.iii. （1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
中間体29.ii（0.029g）のDMF（1ml）溶液にDIPEA（0.035ml）およびトルエン-4-スルホン酸2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチルエステル（0.037g）を添加した。反応混合物を70℃にて一晩撹拌し、次いで乾くまで濃縮した。残渣を1%の濃NH4OHを含むDCM-MeOH 19-1で溶出する調製用TLCによって精製し、黄色のゴム質（0.013g）を得た。
MS（ESI, m/z）：447.5 [M+H+]。 29.iii. (1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
Intermediate 29.ii (0.029 g) in DMF (1 ml) solution with DIPEA (0.035 ml) and toluene-4-sulfonic acid 2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl)- Ethyl ester (0.037 g) was added. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. overnight and then concentrated to dryness. The residue was purified by preparative TLC eluting with DCM-MeOH 19-1 containing 1% concentrated NH 4 OH to give a yellow gum (0.013 g).
MS (ESI, m / z): 447.5 [M + H <+ >].

実施例30：（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-アミド：
30.i. （1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルカルバモイル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例28、工程28.iiの方法によって、4-ブロモ-3-クロロ-6-メトキシ-キノリン（0.545g、国際公開公報第02/40474号に記載されているように製造した）および中間体28.i（0.522g）から製造した。黄色の固体（1.08g）が得られた。
MS （ESI, m/z）：452.4 [M+H+]。 Example 30: (1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -amide:
30.i. (1α, 5α, 6α) -6- (3-Chloro-6-methoxy-quinolin-4-ylcarbamoyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester:
This compound was prepared by the method of Example 28, step 28.ii as described in 4-bromo-3-chloro-6-methoxy-quinoline (0.545 g, WO 02/40474). ) And intermediate 28.i (0.522 g). A yellow solid (1.08 g) was obtained.
MS (ESI, m / z): 452.4 [M + H <+ >].

30.ii. （1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-アミド
この化合物は、実施例28、工程28.iiiの方法によって、中間体30.i（1.05g）から製造した。黄色の固体（0.086g）が得られた。
MS （ESI, m/z）：318.6 [M+H+]。 30.ii. (1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -amide Prepared from Intermediate 30.i (1.05 g) by the method of Example 28, Step 28.iii. A yellow solid (0.086 g) was obtained.
MS (ESI, m / z): 318.6 [M + H <+ >].

30.iii. （1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.037g）は、実施例13、工程13.ivに記述した手順に従って、中間体30.ii（0.086g）から得た。
MS（ESI, m/z）：480.3 [M+H+]。 30.iii. (1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -amide:
The title compound (0.037 g) was obtained from intermediate 30.ii (0.086 g) according to the procedure described in Example 13, step 13.iv.
MS (ESI, m / z): 480.3 [M + H <+ >].

実施例31：（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-アミド：
31.i. （1α,5α,6α）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルカルバモイル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジルエステル：
この化合物は、実施例28、工程28.iiの方法によって、トリフルオロ-メタンスルホン酸3-メトキシ-キノキサリン-5-イルエステル（0.550g）（国際公開公報第2004/002992号に記載されているように製造した）および中間体28.i（0.463g）から製造した。黄色の固体（0.550g）が得られた。
MS （ESI, m/z）：419.5 [M+H+]。 Example 31: (1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -amide:
31.i. (1α, 5α, 6α) -6- (3-Methoxy-quinoxalin-5-ylcarbamoyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid benzyl ester:
This compound is described by the method of Example 28, step 28.ii, trifluoro-methanesulfonic acid 3-methoxy-quinoxalin-5-yl ester (0.550 g) (described in WO 2004/002992). ) And intermediate 28.i (0.463 g). A yellow solid (0.550 g) was obtained.
MS (ESI, m / z): 419.5 [M + H <+ >].

31.ii. （1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-アミド：
この化合物は、実施例10、工程10.iiの方法によって、中間体31.i（0.55g）から製造した。黄色の固体（0.080g）が得られた。
MS （ESI, m/z）：285.4 [M+H+]。 31.ii. (1α, 5α, 6α) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -amide:
This compound was prepared from intermediate 31.i (0.55 g) by the method of Example 10, Step 10.ii. A yellow solid (0.080 g) was obtained.
MS (ESI, m / z): 285.4 [M + H <+ >].

31.iii. （1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-アミド：
表題化合物（0.035g）は、実施例13、工程13.ivに記述した手順に従って、中間体31.ii（0.078g）から得た。
MS（ESI, m/z）：447.6 [M+H+]。 31.iii. (1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -amide:
The title compound (0.035 g) was obtained from intermediate 31.ii (0.078 g) according to the procedure described in Example 13, step 13.iv.
MS (ESI, m / z): 447.6 [M + H <+ >].

実施例32：3-[（1α,5α,6α）-2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-オキソ-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.16g）は、実施例10、工程10.iiiのために記述した手順に従って、中間体29.ii（0.2g）から製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 9.60 （s, 1H）； 8.68 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.51 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.24 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.52 （s, 1H）； 7.51 （d, J = 7.6 Hz, 1H）； 7.18 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.93 （d, J = 7.6 Hz, 1H）； 4.34 （m, 4H）, 4.19 （s, 3H）； 4.07 （s, 2H）； 3.51 （m, 2H）； 2.81 （m, 2H）； 2.46 （br s, 1H）；2.40 （br s, 2H）。
MS （ESI, m/z）： 461.3 [M+H+]。 Example 32: 3-[(1α, 5α, 6α) -2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-oxo-ethyl] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] Hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.16 g) was prepared from intermediate 29.ii (0.2 g) according to the procedure described for Example 10, step 10.iii.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.60 (s, 1H); 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 7.52 (s, 1H); 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.34 (m, 4H) ), 4.19 (s, 3H); 4.07 (s, 2H); 3.51 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 2.46 (br s, 1H); 2.40 (br s, 2H).
MS (ESI, m / z): 461.3 [M + H <+ >].

実施例33：rac-3-[（1α,5α,6α）-2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.052g）は、実施例11のために記述した手順に従って、実施例32（0.1g）の化合物から製造した。
MS （ESI, m/z）：463.4 [M+H+]。 Example 33: rac-3-[(1α, 5α, 6α) -2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-hydroxy-ethyl] -3-aza- Bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.052 g) was prepared from the compound of Example 32 (0.1 g) following the procedure described for Example 11.
MS (ESI, m / z): 463.4 [M + H <+ >].

実施例34：rac-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
中間体29.ii（0.2g）のDMF（4ml）溶液に、DIPEA（0.35ml）および2-クロロ-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル）-エタノン（0.170g）を添加した。反応を70℃にて1時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をMeOH（6ml）に溶解し、NaBH4（0.2g）を0℃にて添加した。2時間攪拌後、反応混合物を水（100ml）で希釈した。固体を濾過して、EA（50ml）に溶解した。不溶性物質を濾過して、濾液を乾くまで濃縮し、ベージュ固体として表題化合物（0.084g）を得た。
MS（ESI, m/z）：492.4 [M+H+]。 Example 34: rac-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-yl ) -Ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
DIPEA (0.35 ml) and 2-chloro-1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] thiazin-6-yl) -ethanone in a solution of intermediate 29.ii (0.2 g) in DMF (4 ml) (0.170 g) was added. The reaction was heated at 70 ° C. for 1 hour. Volatiles were removed under reduced pressure, the residue was dissolved in MeOH (6 ml) and NaBH 4 (0.2 g) was added at 0 ° C. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was diluted with water (100 ml). The solid was filtered and dissolved in EA (50 ml). Insoluble material was filtered and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound (0.084 g) as a beige solid.
MS (ESI, m / z): 492.4 [M + H <+ >].

実施例35：rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
35.i. rac-（1α,5α,6α）-{3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（1α,5α,6α）-（3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.587g、K.E. Brighty et al. in Synlett (1996), 1097-1099によって記述したように得た）および6-メトキシ-4-オキシラニル-キノリン（0.567g、国際公開公報第2004/035569号に記載されているように、6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒドから得た）のDMF（9ml）溶液に、K2CO3（0.545g）および過塩素酸リチウム（0.315g）を添加した。反応混合物を80℃にて一晩撹拌した。固体を濾過して、濾液を乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1）、黄色の泡（0.724g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.74 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.01 （s, 1H）； 7.57 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.35 （dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H）； 7.18 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 5.33 （dd, J = 3.6, 9.4 Hz, 1H）； 4.71 （bs, 1H）； 3.92 （s, 3H）； 3.52 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 3.16 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 2.66 （m, 5H）； 1.84 （bs, 1H）, 1.67 （m,1H）, 1.59 （m, 1H）； 1.45 （s, 9H）。 Example 35: rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
35.i. rac- (1α, 5α, 6α)-{3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
(1α, 5α, 6α)-(3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (0.587 g, KE Brighty et al. In Synlett (1996), 1097-1099 And 6-methoxy-4-oxiranyl-quinoline (0.567 g, obtained from 6-methoxy-quinoline-4-carbaldehyde as described in WO 2004/035569). K 2 CO 3 (0.545 g) and lithium perchlorate (0.315 g) were added to a DMF (9 ml) solution. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The solid was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1) to give a yellow foam (0.724 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz , 1H); 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 5.33 (dd, J = 3.6, 9.4 Hz, 1H); 4.71 (bs, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 2.66 (m, 5H); 1.84 (bs, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.59 (m, 1H); 1.45 (s, 9H).

35.ii. rac-（1α,5α,6α）-2-（6-アミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル）-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
中間体35.i（0.724g）のTFA（4ml）溶液を室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を1N NaOH水溶液で塩基性にし、混合物DCM-MeOH 9-1（5×20ml）で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、乾くまで濃縮し、黄色がかった泡（0.532g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.76 （d, J =4.5 Hz, 1H）； 8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.60 （dd, J = 0.66, 4.5 Hz, 1H）； 7.36 （dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H）； 7.18 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 5.32 （dd, J = 3.4, 10 Hz, 1H）； 3.93 （s, 3H）； 3.40 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 3.05 （d, J =8.9 Hz, 1H）； 2.62 （m, 3H）, 2.54 （dd, J = 3.8, 8.4 Hz, 1H）, 1.73 （bs, 3H）, 1.43 （ddd, J = 1.9, 3.8, 9.9 Hz, 1H）, 1.35 （ddd, J = 1.9, 3.8, 9.9 Hz, 1H）。 35.ii. rac- (1α, 5α, 6α) -2- (6-Amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) )-ethanol;
A solution of intermediate 35.i (0.724 g) in TFA (4 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was basified with 1N aqueous NaOH and extracted with a mixture DCM-MeOH 9-1 (5 × 20 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated to dryness to give a yellowish foam (0.532 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 0.66, 4.5 Hz, 1H); 7.36 (dd , J = 2.7, 9.2 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 5.32 (dd, J = 3.4, 10 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.40 (d, J = 8.55, 1H); 3.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 2.62 (m, 3H), 2.54 (dd, J = 3.8, 8.4 Hz, 1H), 1.73 (bs, 3H), 1.43 (ddd, J = 1.9, 3.8, 9.9 Hz, 1H), 1.35 (ddd, J = 1.9, 3.8, 9.9 Hz, 1H).

35.iii. rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体35.ii（0.1g）のMeOH（2ml）およびDCM（5ml）溶液に3Åのモレキュラーシーブ（1.5g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.058g）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（0.1g）を添加して、反応を2時間撹拌した。反応混合物を、Hydromatrix（登録商標）（飽和NaHCO3で前処理した）を通して濾過した。濾液を乾くまで濃縮して、残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1、1%濃NH4OH）、白い泡（0.070g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.76 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.34 （br s, 1H）；8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.59 （m, 2H）； 7.36 （dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H）； 7.17 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 6.94 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 5.36 （bd, J = 8.2 Hz, 1H）； 3.93 （s, 3H）； 3.85 （s, 2H）； 3.49 （s, 2H）； 3.40 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 3.06 （d, J = 8.6 Hz, 1H）； 2.63 （m, 5H）, 1.73 （bs, 2H）, 1.43 （m, 1H）, 1.35 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 478.3 [M+H+]。 35.iii. Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 35.ii (0.1 g) in MeOH (2 ml) and DCM (5 ml) in 3 ml molecular sieve (1.5 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.058 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. NaBH 4 (0.1 g) was added and the reaction was stirred for 2 hours. The reaction mixture was filtered through Hydromatrix® (pretreated with saturated NaHCO 3 ). The filtrate was concentrated to dryness and the residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1, 1% concentrated NH 4 OH) to give a white foam (0.070 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.34 (br s, 1H); 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.59 (m, 2H); 7.36 ( dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.36 (bd, J = 8.2 Hz, 1H); 3.93 ( 3.85 (s, 2H); 3.49 (s, 2H); 3.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 3.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 2.63 (m, 5H), 1.73 (bs, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 478.3 [M + H <+ >].

実施例36：rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
これは、実施例35、工程35.iiiの方法によって、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.064g）および中間体35.ii（0.100g）から製造し、淡黄色の泡（0.099g）を得た。
MS（ESI, m/z）：461.5 [M+H+]。 Example 36: rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hexyl-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one:
This was prepared according to the method of Example 35, step 35.iii by 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.064 g) and intermediate 35.ii ( 0.100 g) to give a pale yellow foam (0.099 g).
MS (ESI, m / z) : 461.5 [M + H +].

実施例37：rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
これは、実施例35、工程35.iiiの方法によって、2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバルデヒド（国際公開公報第02/056882号に記載されているとおりに製造した、0.024g）および中間体35.ii（0.049g）から製造し、白い泡（0.060g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.76 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.13 （s, 1H）； 8.04 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.59 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.46 （dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H）； 7.18 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 6.79 （s, 1H）； 5.33 （m, 1H）； 4.31 （m, 4H）； 3.94 （s, 3H）； 3.82 （s, 2H）； 3.40 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 3.05 （d, J = 8.8 Hz, 1H）； 2.67 （m, 3H）； 2.55 （m, 2H）； 1.92 （br s, 2H）； 1.58 （m, 2H）。
MS （ESI, m/z）： 449.5 [M+H+]。 Example 37: rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino]- 3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
This is accomplished by the method of Example 35, step 35.iii, using 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine-7-carbaldehyde (see WO 02/056882). Prepared as described, from 0.024 g) and intermediate 35.ii (0.049 g) to give a white foam (0.060 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H 7.46 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.79 (s, 1H); 5.33 (m, 1H); 4.31 (m, 4H); 3.94 (S, 3H); 3.82 (s, 2H); 3.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 2.67 (m, 3H); 2.55 (m, 2H) 1.92 (br s, 2H); 1.58 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 449.5 [M + H <+ >].

実施例38：rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
実施例16に記述した手順に従って、表題化合物（0.025g）は、泡として中間体35.ii（0.1g）から得た。
MS（ESI, m/z）：448.5 [M+H+]。 Example 38: rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-3-yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
Following the procedure described in Example 16, the title compound (0.025 g) was obtained as a foam from Intermediate 35.ii (0.1 g).
MS (ESI, m / z): 448.5 [M + H <+ >].

実施例39：rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
39.i. 2-メトキシ-8-オキシラニル-[1,5]ナフチリジン：
2-ブロモ-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノン（国際公開公報第02/056882号に記載されているとおりに製造した、5.2g）の氷冷したEtOH（75mL）溶液に、NaBH4（2.1g）を添加した。反応をこの温度にて1時間、次いで室温にて15分間撹拌した。反応混合物を水とEAとの間で分けた。水層をEAで2回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過および蒸発乾固の後、残渣をMeOH（75ml）に溶解させ、K2CO3（2.6g）を添加した。1時間攪拌後、水（20ml）を添加して、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をエーテル（2×50ml）で抽出して、合わせたエーテルの層を、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（Hex-EA 1-1）を通して精製し、表題エポキシド（2.9g）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.77 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.31 （d, J = 9.5 Hz, 1H）, 7.39 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.29 （d, J = 9.5 Hz, 1H）； 4.90 （dd, J = 2.5, 4.3 Hz, 1H）； 4.06 （s, 3H）； 3.37 （dd, J = 4.3, 5.7 Hz, 1H）； 2.92 （dd, J = 2.5, 5.7 Hz, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 203.3 [M+H+]。 Example 39: rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-3-yl} -1- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol:
39.i. 2-Methoxy-8-oxiranyl- [1,5] naphthyridine:
Ice-cooled 2-bromo-1- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanone (prepared as described in WO 02/056882, 5.2 g) To the EtOH (75 mL) solution, NaBH 4 (2.1 g) was added. The reaction was stirred at this temperature for 1 hour and then at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was partitioned between water and EA. The aqueous layer was extracted twice with EA. The combined organic extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and evaporation to dryness, the residue was dissolved in MeOH (75 ml) and K 2 CO 3 (2.6 g) was added. After stirring for 1 hour, water (20 ml) was added and volatiles were removed in vacuo. The residue was extracted with ether (2 × 50 ml) and the combined ether layers were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified through silica gel (Hex-EA 1-1) to give the title epoxide (2.9 g).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 4.90 (dd, J = 2.5, 4.3 Hz, 1H); 4.06 (s, 3H); 3.37 (dd, J = 4.3, 5.7 Hz, 1H); 2.92 (dd, J = 2.5 , 5.7 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 203.3 [M + H <+ >].

39.ii. rac-（1α,5α,6α）-{3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体39.i（0.350g）および（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.360g）から開始して、表題化合物（0.371g）は、実施例35、工程35.iに記述した手順に従って製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.75 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.20 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.74 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.10 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 5.62 （dd, J = 3.2, 9.8 Hz, 1H）； 4.61 （bs, 1H）； 4.04 （s, 3H）； 3.48 （m, 1H）； 3.16 （m, 1H）； 3.04 （dd, J = 3.5, 12.1 Hz, 1H）； 2.60 （m, 4H）； 1.83 （bs, 1H）； 1.62 （m, 1H）； 1.58 （m, 1H）； 1.43 （s, 9H）。
MS （ESI, m/z）： 401.6 [M+H+]。 39.ii. rac- (1α, 5α, 6α)-{3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] Hex-6-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 39.i (0.350 g) and (1α, 5α, 6α) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (0.360 g) The title compound (0.371 g) was prepared according to the procedure described in Example 35, step 35.i.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 5.62 (dd, J = 3.2, 9.8 Hz, 1H); 4.61 (bs, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.48 (m, 1H); 3.16 (m, 1H); 3.04 (Dd, J = 3.5, 12.1 Hz, 1H); 2.60 (m, 4H); 1.83 (bs, 1H); 1.62 (m, 1H); 1.58 (m, 1H); 1.43 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 401.6 [M + H <+ >].

39.iii. rac-（1α,5α,6α）-2-（6-アミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル）-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
中間体39.ii（0.370g）から開始して、表題アミン（0.223g）は、実施例35、工程35.iiに記述した手順に従って得た。
MS（ESI, m/z）：301.4 [M+H+]。 39.iii. Rac- (1α, 5α, 6α) -2- (6-Amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethanol:
Starting from intermediate 39.ii (0.370 g), the title amine (0.223 g) was obtained according to the procedure described in Example 35, step 35.ii.
MS (ESI, m / z): 301.4 [M + H <+ >].

39.iv. rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
実施例35、工程35.iiiに記述した手順に従って、表題化合物（0.055g）は、黄色のゴム質として中間体39.iii（0.059g）から得た。
MS（ESI, m/z）：449.5 [M+H+]。 39.iv. rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-3-yl} -1- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol:
Following the procedure described in Example 35, step 35.iii, the title compound (0.055 g) was obtained from intermediate 39.iii (0.059 g) as a yellow gum.
MS (ESI, m / z): 449.5 [M + H <+ >].

実施例40：rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
実施例35、工程35.iiiに記述した手順に従って、表題化合物（0.049g）は、黄色の泡として中間体39.iii（0.059g）から得た。
MS（ESI, m/z）：478.3 [M+H+]。 Example 40: rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-aza -Bicyclo [3.1.0] hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
Following the procedure described in Example 35, step 35.iii, the title compound (0.049 g) was obtained from Intermediate 39.iii (0.059 g) as a yellow foam.
MS (ESI, m / z): 478.3 [M + H <+ >].

実施例41：rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
表題化合物（0.067g）は、実施例35、工程35.iiiの手順を使用して、中間体39.iii（0.100g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド（国際公開公報第2004/014361号に記載されているように製造した、0.049g）から製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.75 （d, J = 4.3 Hz, 1H）； 8.20 （d, J = 9.1 Hz, 1H）, 7.72 （d, J = 4.3 Hz, 1H）； 7.14 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.10 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 6.82 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 5.61 （dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H）； 4.45 （m, 2H）； 4.26 （m, 2H）； 4.04 （s, 3H）； 3.77 （s, 2H）； 3.34 （d, J = 8.8 Hz, 1H）； 3.03 （m, 2H）； 2.56 （m, 3H）； 2.47 （m, 1H）； 1.88 （bs, 2H）； 1.57 （m, 1H）； 1.50 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 450.4 [M+H+]。 Example 41: rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino]- 3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol:
The title compound (0.067 g) was prepared using procedures of Example 35, step 35.iii, intermediate 39.iii (0.100 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxyno [2,3- b] Pyridine-6-carbaldehyde (0.049 g, prepared as described in WO 2004/014361).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.75 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 5.61 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H); 4.45 (m, 2H) 4.26 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 3.77 (s, 2H); 3.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 3.03 (m, 2H); 2.56 (m, 3H); 2.47 (M, 1H); 1.88 (bs, 2H); 1.57 (m, 1H); 1.50 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 450.4 [M + H <+ >].

実施例42：rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
42.i. 3-メトキシキノリン-5-カルバルデヒド：
-78℃に冷却した5-ブロモ-3-メトキシキノリン（10g）のTHF（250ml）溶液に、n-BuLi（22ml）を添加した。15分後、DMF（10ml）のエーテル（20ml）溶液を手早く添加した。溶液を15分撹拌して、EtOH（5ml）を、続いて1M NaHSO4（40ml）を添加した。室温に温めた後に、有機層をEA（100ml）で希釈した。2つの層を分離して、水層をEA（100ml）で一度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（EA-Hex 1-2次いで1-1）、黄色がかった固体として表題化合物（4.75g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 10.32 （s, 1H）； 9.02 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 8.75 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 8.31 （d, J = 8.3 Hz, 1H）； 8.02 （d, J = 7.1 Hz, 1H）； 7.72 （dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H）； 4.02 （s, 3H）。
MS （ESI, m/z）: 187.9 [M+H+] Example 42: rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hexyl-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one:
42.i. 3-Methoxyquinoline-5-carbaldehyde:
N-BuLi (22 ml) was added to a THF (250 ml) solution of 5-bromo-3-methoxyquinoline (10 g) cooled to -78 ° C. After 15 minutes, a solution of DMF (10 ml) in ether (20 ml) was quickly added. The solution was stirred for 15 minutes and EtOH (5 ml) was added followed by 1M NaHSO 4 (40 ml). After warming to room temperature, the organic layer was diluted with EA (100 ml). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted once with EA (100 ml). The combined organic layers were washed with brine and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (EA-Hex 1-2 then 1-1) to give the title compound (4.75 g) as a yellowish solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.32 (s, 1H); 9.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 187.9 [M + H + ]

42.ii. rac-3-メトキシ-5-（オキシラン-2-イル）キノリン：
3-メトキシキノリン-5-カルバルデヒド（2.1g）のMeCN（35ml）溶液に、水（20滴）、ヨウ化トリメチルスルホニウム（2.4g）および圧砕KOH（4.5g）を連続して添加した。不均一な混合物を60℃にて30分間加熱した。固体を濾過して、水（20ml）を濾液に添加した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をEA（2×150ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（EA-Hex 1-1次いで2-1）によって精製し、ベージュ固体として表題化合物（1.6g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.72 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 8.02 （dd, J = 2, 7.2 Hz, 1H）； 7.68 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 7.51 （m, 2H）； 4.40 （dd, J = 2.7, 3.7 Hz, 1H）； 4.00 （s, 3H）； 3.31 （dd, J = 3.7, 5.6 Hz, 1H）； 2.91 （dd, J = 2.7, 5.6 Hz, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 202.2 [M+H+]。 42.ii. rac-3-methoxy-5- (oxiran-2-yl) quinoline:
To a solution of 3-methoxyquinoline-5-carbaldehyde (2.1 g) in MeCN (35 ml), water (20 drops), trimethylsulfonium iodide (2.4 g) and crushed KOH (4.5 g) were added in succession. The heterogeneous mixture was heated at 60 ° C. for 30 minutes. The solid was filtered and water (20 ml) was added to the filtrate. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was extracted twice with EA (2 × 150 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography (EA-Hex 1-1 then 2-1) to give the title compound (1.6 g) as a beige solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.02 (dd, J = 2, 7.2 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.51 (m , 2H); 4.40 (dd, J = 2.7, 3.7 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.31 (dd, J = 3.7, 5.6 Hz, 1H); 2.91 (dd, J = 2.7, 5.6 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 202.2 [M + H <+ >].

42.iii. rac-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体42.ii（1.59g）および（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.48g）から開始して、表題化合物（1.60g）は、実施例35、工程35.iに記述した手順に従って製造した。
MS（ESI, m/z）：400.5 [M+H+]。 42.iii. Rac-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 42.ii (1.59 g) and (1α, 5α, 6α) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (1.48 g) The title compound (1.60 g) was prepared according to the procedure described in Example 35, step 35.i.
MS (ESI, m / z): 400.5 [M + H <+ >].

42.iv. rac-2-[（1α,5α,6α）-6-アミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-1-（3-メトキシキノリン-5-イル）エタノール：
中間体42.iii（1.6g）から開始して、表題アミンは、実施例35、工程35.iiに記述した手順に従って、75%の収率で得られた。
MS（ESI, m/z）：300.3 [M+H+]。 42.iv. rac-2-[(1α, 5α, 6α) -6-amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexan-3-yl] -1- (3-methoxyquinolin-5-yl) ethanol:
Starting from intermediate 42.iii (1.6 g), the title amine was obtained in 75% yield according to the procedure described in Example 35, step 35.ii.
MS (ESI, m / z): 300.3 [M + H <+ >].

42.v. rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物（0.082g）は、実施例35、工程35.iii）の手順を使用して、中間体42.iv（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.065g）から製造した。
MS （ESI, m/z）：461.4 [M+H+]。 42.v. rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hexyl-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one:
The title compound (0.082 g) was prepared using steps of Example 35, step 35.iii) using intermediate 42.iv (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] Prepared from oxazine-6-carbaldehyde (0.065 g).
MS (ESI, m / z): 461.4 [M + H <+ >].

実施例43：rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール：
表題化合物（0.086g）は、実施例35、工程35.iiiの手順を使用して、中間体42.iv（0.100g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド（0.061g）から製造した。
MS （ESI, m/z）：449.5 [M+H+]。 Example 43: rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino]- 3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol:
The title compound (0.086 g) was prepared using procedures of Example 35, step 35.iii, intermediate 42.iv (0.100 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxyno [2,3- b] Prepared from pyridine-6-carbaldehyde (0.061 g).
MS (ESI, m / z): 449.5 [M + H <+ >].

実施例44：rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.032g）は、実施例35、工程35.iiiの手順を使用して、中間体42.iv（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.071g）から製造した。
MS （ESI, m/z）：478.5 [M+H+]。 Example 44: rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.032 g) was prepared using procedures of Example 35, step 35.iii, intermediate 42.iv (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.071 g).
MS (ESI, m / z): 478.5 [M + H <+ >].

実施例45：rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.072g）は、実施例35、工程35.iiiの手順を使用して、中間体42.iv（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.071g）から製造した。
MS （ESI, m/z）：477.3 [M+H+]。 Example 45: rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.072 g) was prepared using procedures of Example 35, step 35.iii, intermediate 42.iv (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4 ] Thiazine-6-carbaldehyde (0.071 g).
MS (ESI, m / z): 477.3 [M + H <+ >].

実施例46：rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール：
表題化合物（0.045g）は、実施例35、工程35.iiiの手順を使用して、中間体42.iv（0.100g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.06g）から製造した。
MS （ESI, m/z）：448.5 [M+H+]。 Example 46: rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol:
The title compound (0.045 g) was prepared using procedures of Example 35, step 35.iii, intermediate 42.iv (0.100 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbamate. Produced from aldehyde (0.06 g).
MS (ESI, m / z): 448.5 [M + H <+ >].

実施例47：6-（{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
47.i. 3-メトキシ-5-ビニル-キノリン：
トリフェニルメチルホスホニウムブロミド（10g）のTHF（110ml）溶液に-78℃にてn-BuLi（2.5M、2.6ml）を添加した。混合物を同じ温度にて15分、次いで0℃にて45分間撹拌した。-78℃に冷却した後、3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド（4.0g）のTHF（15ml+5mlリンス）溶液を手早く添加した。次いで、生じる混合物を室温にて90分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をシリカゲルカラムに充填して溶出さして（Hex-EA 4-1次いで1-1）、油として表題化合物（3.7g）を得た。
MS（ESI, m/z）：463.4 [M+H+]。 Example 47: 6-({(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
47.i. 3-Methoxy-5-vinyl-quinoline:
N-BuLi (2.5 M, 2.6 ml) was added to a THF (110 ml) solution of triphenylmethylphosphonium bromide (10 g) at −78 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and then at 0 ° C. for 45 minutes. After cooling to −78 ° C., a solution of 3-methoxy-quinoline-5-carbaldehyde (4.0 g) in THF (15 ml + 5 ml rinse) was quickly added. The resulting mixture was then stirred at room temperature for 90 minutes. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was loaded onto a silica gel column and eluted (Hex-EA 4-1 then 1-1) to give the title compound (3.7 g) as an oil.
MS (ESI, m / z): 463.4 [M + H <+ >].

47.ii. （1R）-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタン-1,2-ジオール：
中間体47.i（4.9g）の氷冷した2-メチル-2-プロパノール（130ml）および水（130ml）溶液に、AD混合物β（38g）を添加した。溶液をこの温度にて一晩撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（42g）を一部分に添加した。さらに30分間撹拌した後、2層に分離した。水層をEA（2×200ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過および蒸発乾固の後、残渣を、シリカゲル（EA-MeOH 19-1）を通して精製し、白い泡として表題ジオール化合物（5.2g）を得た。
MS（ESI, m/z）：220.5 [M+H+]。 47.ii. (1R) -1- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethane-1,2-diol:
To a solution of intermediate 47.i (4.9 g) in ice-cooled 2-methyl-2-propanol (130 ml) and water (130 ml), AD mixture β (38 g) was added. The solution was stirred overnight at this temperature. Sodium metabisulfite (42 g) was added in one portion. The mixture was further stirred for 30 minutes and then separated into two layers. The aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 200 ml). The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and evaporation to dryness, the residue was purified through silica gel (EA-MeOH 19-1) to give the title diol compound (5.2 g) as a white foam.
MS (ESI, m / z): 220.5 [M + H <+ >].

47.iii. （2R）-トルエン-4-スルホン酸2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチルエステル：
DCM（65ml）中の中間体47.ii（3.0g）の混合物に、TEA（3.8ml）およびDMAP（1.67g）を添加した。次いで、生じる混合物を-78℃に冷却して、p-トルエンスルホニルクロライド（2.60g）を一部分添加した。次いで、反応を-30℃にて12時間冷蔵庫に貯蔵した。溶液を室温に温め、飽和NaHCO3（50ml）を添加した。2つの層を分離して、有機層を乾燥まで蒸発させた。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-2、次いで2-1）を通して精製し、白色固体として表題化合物（3.1g）を得た。
MS（ESI, m/z）：374.6 [M+H+]。 47.iii. (2R) -Toluene-4-sulfonic acid 2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ester:
To a mixture of intermediate 47.ii (3.0 g) in DCM (65 ml) was added TEA (3.8 ml) and DMAP (1.67 g). The resulting mixture was then cooled to −78 ° C. and p-toluenesulfonyl chloride (2.60 g) was added in portions. The reaction was then stored in a refrigerator at −30 ° C. for 12 hours. The solution was warmed to room temperature and saturated NaHCO 3 (50 ml) was added. The two layers were separated and the organic layer was evaporated to dryness. The residue was purified through silica gel (EA-Hex 1-2, then 2-1) to give the title compound (3.1 g) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 374.6 [M + H <+ >].

47.iv. 3-メトキシ-5-[（2R）-オキシラン-2-イル]キノリン：
中間体47.iii（3.1g）のMeOH（100ml）溶液に、K2CO3（2g）を添加した。反応を室温にて1時間撹拌した。水（100ml）を添加して、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を、EA（3×100ml）で3回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過および蒸発乾固の後、残渣をクロマトグラフし（EA-Hex 1-1）、96〜98%の鏡像体過剰率の固体（1.6g）として表題エポキシドを得た。 47.iv. 3-Methoxy-5-[(2R) -oxiran-2-yl] quinoline:
To a solution of intermediate 47.iii (3.1 g) in MeOH (100 ml) was added K 2 CO 3 (2 g). The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Water (100 ml) was added and volatiles were removed in vacuo. The residue was extracted 3 times with EA (3 × 100 ml). The combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and evaporation to dryness, the residue was chromatographed (EA-Hex 1-1) to give the title epoxide as a 96-98% enantiomeric excess solid (1.6 g).

鏡像体過剰率は、THF-Hex混合物（3-7）を使用してChiralcel ODでのキラルHPLC（254nmの検出）によって測定した。主要な鏡像異性体は、13.0分後に、微量なものは、14.1分後に溶出した（カラムChiralcel OD 4.6×50mm（10μm）；流速0.8ml／分；溶出剤：0.1%ジエタノールアミンを含む95% Hexおよび5% EtOH）。   The enantiomeric excess was measured by chiral HPLC (Chiral detection at 254 nm) with Chiralcel OD using a THF-Hex mixture (3-7). The major enantiomer eluted after 13.0 minutes and the minor after 14.1 minutes (column Chiralcel OD 4.6 × 50 mm (10 μm); flow rate 0.8 ml / min; eluent: 95% Hex with 0.1% diethanolamine and 5% EtOH).

47.v. {（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体47.iv（0.995g）および（1α,5α,6α）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.0g）から開始して、表題化合物（1.36g）は、実施例35、工程35.iに記述した手順に従って製造した。
MS（ESI, m/z）：400.2 [M+H+]。 47.v. {(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0 ] Hex-6-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 47.iv (0.995 g) and (1α, 5α, 6α) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (1.0 g) The title compound (1.36 g) was prepared according to the procedure described in Example 35, step 35.i.
MS (ESI, m / z): 400.2 [M + H <+ >].

47.vi. （1R）-2-[（1α,5α,6α）-6-アミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-1-（3-メトキシキノリン-5-イル）エタノール：
中間体47.v（1.36g）から開始して、表題アミンは、実施例35、工程35.iiに記述した手順に従って、98%の収率で得られた。
MS（ESI, m/z）：300.3 [M+H+]。 47.vi. (1R) -2-[(1α, 5α, 6α) -6-amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] hexan-3-yl] -1- (3-methoxyquinoline-5- Il) Ethanol:
Starting from intermediate 47.v (1.36 g), the title amine was obtained in 98% yield according to the procedure described in Example 35, step 35.ii.
MS (ESI, m / z): 300.3 [M + H <+ >].

47.vii. 6-（{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.053g）は、実施例35、工程35.iiiの手順を使用して、中間体47.vi（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.071g）から製造した。
MS （ESI, m/z）：477.5 [M+H+]。 47.vii. 6-({(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.053 g) was prepared using procedures of Example 35, step 35.iii, intermediate 47.vi (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4 ] Thiazine-6-carbaldehyde (0.071 g).
MS (ESI, m / z): 477.5 [M + H <+ >].

実施例48：（2R）-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール：
表題化合物（0.081g）は、実施例35、工程35.iiiの手順を使用して、中間体47.vi（0.100g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.061g）から製造した。
MS （ESI, m/z）：448.8 [M+H+]。 Example 48: (2R) -2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol:
The title compound (0.081 g) was prepared using procedures of Example 35, step 35.iii, intermediate 47.vi (0.100 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbamate. Produced from aldehyde (0.061 g).
MS (ESI, m / z): 448.8 [M + H <+ >].

実施例49：rac-4-{3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロポキシ}-6-メトキシ-キノリン：
49.i. rac-3-[3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシ）-プロピル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
rac-3-（3-ヒドロキシ-プロピル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（1g、国際公開公報第94/12181号に記載されているとおりに製造した）、6-メトキシ-キノリン-4-オール（1.55g）およびPPh3（2.46g）のTHF（30ml）溶液に、DIAD（1.86ml）を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで乾くまで濃縮した。残渣を0.2N HCl水溶液（100ml）で希釈した。水層をエーテル（3×100ml）で3回洗浄した。次いで、1M NaOH水溶液（20ml）を使用してpHを塩基性にした。水層をEA（2×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフィー（EA-MeOH 9-1）によって精製し、油として表題化合物（1.1g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 7.95 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.44 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.55 （dd, J= 2.8, 5.2 Hz, 1H）； 6.70 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 4.19 （t, J = 6.5 Hz, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.93 （overlapped m, 1H）； 2.84 （m, 1H）； 2.60 （broad m, 1H）； 2.04 （s, J = 6.5 Hz, 2H）； 1.96 （m, 1H）；1.64-1.42 （m, 5H）； 1.44 （s, 9H）； 1.26 （m, 1H）。 Example 49: rac-4- {3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propoxy} -6-methoxy-quinoline:
49.i. rac-3- [3- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxy) -propyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
rac-3- (3-hydroxy-propyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1 g, prepared as described in WO 94/12181), 6-methoxy-quinoline- To a solution of 4-ol (1.55 g) and PPh 3 (2.46 g) in THF (30 ml) was added DIAD (1.86 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated to dryness. The residue was diluted with 0.2N aqueous HCl (100 ml). The aqueous layer was washed 3 times with ether (3 × 100 ml). The pH was then basified using 1M NaOH aqueous solution (20 ml). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 150 ml). The combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent was evaporated and the residue was purified by chromatography (EA-MeOH 9-1) to give the title compound (1.1 g) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.55 (dd, J = 2.8, 5.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.93 (overlapped m, 1H); 2.84 ( 2.60 (broad m, 1H); 2.04 (s, J = 6.5 Hz, 2H); 1.96 (m, 1H); 1.64-1.42 (m, 5H); 1.44 (s, 9H); 1.26 ( m, 1H).

49.ii. rac-6-メトキシ-4-（3-ピペリジン-3-イル-プロポキシ）-キノリン：
中間体49.i（1.1g）のMeOH（10mL）溶液にHCl（15ml、1.25NのMeOH溶液）を添加した。室温にて5時間攪拌の後、反応混合物を乾くまで濃縮して、残渣を水（100ml）に溶解した。水層をEA（2×50ml）で2回洗浄した。固体のKOH（1g）を添加してpH 12にした。水層をEA（2×100ml）で抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過後、乾くまで濃縮し、残渣を、シリカゲルを通して精製し（DCM-MeOH、19-1、1%濃NH4OH水溶液）、油として表題ピペリジン（0.81g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 7.93 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.44 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.35 （dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H）； 6.69 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 4.18 （t, J = 6.5 Hz, 2H）； 3.93 （s, 3H）； 3.13 （br d, J = 11.9 Hz, 1H）； 3.03 （br d, J = 11.9 Hz, 1H）； 2.54 （td, J = 2.9, 11.9 Hz, 1H）； 2.31 （dd, J = 10.1, 11.9 Hz, 1H）； 2.04-1.88 （m, 4H）； 1.68 （m, 1H）； 1.56-1.40 （m, 3H）；1.11 （m, 1H）。 49.ii. rac-6-methoxy-4- (3-piperidin-3-yl-propoxy) -quinoline:
To a solution of intermediate 49.i (1.1 g) in MeOH (10 mL) was added HCl (15 ml, 1.25 N in MeOH). After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was dissolved in water (100 ml). The aqueous layer was washed twice with EA (2 × 50 ml). Solid KOH (1 g) was added to pH 12. The aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml) and the combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and concentration to dryness, the residue was purified through silica gel (DCM-MeOH, 19-1, 1% concentrated aqueous NH 4 OH) to give the title piperidine (0.81 g) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.13 (br d, J = 11.9 Hz, 3.03 (br d, J = 11.9 Hz, 1H); 2.54 (td, J = 2.9, 11.9 Hz, 1H); 2.31 (dd, J = 10.1, 11.9 Hz, 1H); 2.04-1.88 (m, 4H); 1.68 (m, 1H); 1.56-1.40 (m, 3H); 1.11 (m, 1H).

49.iii. rac-4-{3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロポキシ}-6-メトキシ-キノリン：
中間体49.ii（0.15g）の1,2-DCE（3ml）溶液に、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.098g）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（0.137g）を連続して添加した。反応を一晩撹拌した。反応混合物をDCM（15ml）で希釈して、飽和NaHCO3（10ml）水溶液で一度洗浄した。有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 9-1）を通して精製し、濃い油として表題化合物（0.165g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 7.93 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.44 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.35 （dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H）； 6.89 （s, 1H）； 6.82 （app s, 2H）； 6.69 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 4.23 （s, 4H）； 4.17 （t, J = 6.5 Hz, 2H）； 3.96 （s, 3H）； 3.50 （m, 2H）； 3.02 （m, 2H）； 2.08-1.71 （m, 6H）；1.48 （m, 3H）； 1.05 （m, 2H）。
MS （ESI, m/z）: 449.6 [M+H+]。 49.iii. Rac-4- {3- [1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propoxy} -6-methoxy-quinoline:
A solution of intermediate 49.ii (0.15 g) in 1,2-DCE (3 ml) was added to 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.098 g) and sodium triacetoxyborohydride ( 0.137 g) was added continuously. The reaction was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with DCM (15 ml) and washed once with saturated aqueous NaHCO 3 (10 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified through silica gel (DCM-MeOH 9-1) to give the title compound (0.165 g) as a thick oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 6.82 (app s, 2H); 6.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 4.23 (s, 4H); 4.17 (t, J = 6.5 3.96 (s, 3H); 3.50 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 2.08-1.71 (m, 6H); 1.48 (m, 3H); 1.05 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 449.6 [M + H <+ >].

実施例50：6-メトキシ-4-{3-[1-（trans-3-フェニル-アリル）-ピペリジン-3-イル]-プロポキシ}-キノリン：
中間体49.ii（0.1g）およびtrans-ケイ皮アルデヒド（0.053ml）から開始して、表題化合物（0.105g）は、実施例49、工程49.iiiに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：449.6 [M+H+]。 Example 50: 6-methoxy-4- {3- [1- (trans-3-phenyl-allyl) -piperidin-3-yl] -propoxy} -quinoline:
Starting from intermediate 49.ii (0.1 g) and trans-cinnamic aldehyde (0.053 ml), the title compound (0.105 g) is prepared as a white foam according to the procedure described in Example 49, step 49.iii. did.
MS (ESI, m / z): 449.6 [M + H <+ >].

実施例51：4-[3-（1-ベンゾフラン-2-イルメチル-ピペリジン-3-イル）-プロポキシ]-6-メトキシ-キノリン：
中間体49.ii（0.15g）およびベンゾフラン-2-カルバルデヒド（0.072ml）から開始して、表題化合物（0.183g）は、実施例49、工程49.iiiに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：431.5 [M+H+]。 Example 51: 4- [3- (1-Benzofuran-2-ylmethyl-piperidin-3-yl) -propoxy] -6-methoxy-quinoline:
Starting from intermediate 49.ii (0.15 g) and benzofuran-2-carbaldehyde (0.072 ml), the title compound (0.183 g) was obtained as a white foam according to the procedure described in Example 49, step 49.iii. Manufactured.
MS (ESI, m / z): 431.5 [M + H <+ >].

実施例52：rac-3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド：
52.i. rac-3-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
3-（2-カルボキシ-エチル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（0.525g）、DIPEA（0.338ml）およびHATU（0.776g）のDMF（4ml）溶液に6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルアミン（0.357g）を添加した。反応を室温にて22時間撹拌した。DMFを減圧下で除去して、残渣をクロマトグラフィー（DCM MeOH 19-1）によって精製し、油として表題化合物（0.51g）を得た。
MS（ESI, m/z）：415.3 [M+H+]。 Example 52: rac-3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -N- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -propionamide:
52.i. rac-3- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -ethyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
3- (2-Carboxy-ethyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.525 g), DIPEA (0.338 ml) and HATU (0.776 g) in DMF (4 ml) solution in 6-methoxy- [1, 5] Naphthyridin-4-ylamine (0.357 g) was added. The reaction was stirred at room temperature for 22 hours. DMF was removed under reduced pressure and the residue was purified by chromatography (DCM MeOH 19-1) to give the title compound (0.51 g) as an oil.
MS (ESI, m / z): 415.3 [M + H <+ >].

52.ii. rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド：
表題ピペリジン（0.374g）は、中間体52.i（0.51g）から開始して、実施例49、工程49.iiに記述した手順を使用して、油として得た。
MS （ESI, m/z）：315.4 [M+H+]。 52.ii. rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3-piperidin-3-yl-propionamide:
The title piperidine (0.374 g) was obtained as an oil using the procedure described in Example 49, step 49.ii, starting from intermediate 52.i (0.51 g).
MS (ESI, m / z): 315.4 [M + H <+ >].

52.iii. rac-3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド：
中間体52.ii（0.1g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.057g）から開始して、表題化合物（0.078g）は、実施例49に記述した手順に従ってゴム質として製造した。
MS（ESI, m/z）：463.6 [M+H+]。 52.iii. Rac-3- [1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -N- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -propionamide:
Starting from intermediate 52.ii (0.1 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.057 g), the title compound (0.078 g) is described in Example 49. The rubber was produced according to the procedure described above.
MS (ESI, m / z): 463.6 [M + H <+ >].

実施例53：rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-[1-（3-フェニル-アリル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド：
中間体52.ii（0.1g）およびtrans-ケイ皮アルデヒド（0.05ml）から開始して、表題化合物（0.025g）は、実施例49、工程49.iiiに記述した手順に従って、ゴム質として製造した。
MS（ESI, m/z）：431.6 [M+H+]。 Example 53: rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- [1- (3-phenyl-allyl) -piperidin-3-yl] -propionamide:
Starting from intermediate 52.ii (0.1 g) and trans-cinnamic aldehyde (0.05 ml), the title compound (0.025 g) was prepared as a gum according to the procedure described in Example 49, step 49.iii. did.
MS (ESI, m / z): 431.6 [M + H <+ >].

実施例54：rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-{1-[2-（チオフェン-2-イルスルファニル）-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオンアミド：
中間体52.ii（0.1g）のDMF（4ml）溶液に2-（2-ブロモ-エチルスルファニル）-チオフェン（0.112g）およびDIPEA（0.15ml）を添加した。反応を70℃にて2時間加熱した。揮発性物質をHV下で除去して、残渣を、シリカゲルを通して精製し（DCM-MeOH、19-1、1%濃NH4OH水溶液）、濃い油として表題化合物（0.056g）を得た。
MS（ESI, m/z）：457.6 [M+H+]。 Example 54: rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- {1- [2- (thiophen-2-ylsulfanyl) -ethyl] -piperidin-3-yl } -Propionamide:
To a solution of intermediate 52.ii (0.1 g) in DMF (4 ml) was added 2- (2-bromo-ethylsulfanyl) -thiophene (0.112 g) and DIPEA (0.15 ml). The reaction was heated at 70 ° C. for 2 hours. Volatiles were removed under HV and the residue was purified through silica gel (DCM-MeOH, 19-1, 1% concentrated aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.056 g) as a thick oil.
MS (ESI, m / z): 457.6 [M + H <+ >].

実施例55：rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-[1-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド：
中間体52.ii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.057g）から開始して、表題化合物（0.026g）は、実施例49、工程49.iiiに記述した手順に従って、泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：476.5 [M+H+]。 Example 55: rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- [1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine -6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propionamide:
Starting from intermediate 52.ii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.057 g), the title compound (0.026 g) is Prepared as a foam according to the procedure described in Example 49, step 49.iii.
MS (ESI, m / z): 476.5 [M + H <+ >].

実施例56：rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-[1-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド：
中間体52.ii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.058g）から開始して、表題化合物（0.038g）は、実施例49、工程49.iiiに記述した手順に従って、泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：493.1 [M+H+]。 Example 56: rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- [1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b ] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propionamide:
Starting from intermediate 52.ii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.058 g), The title compound (0.038 g) was prepared as a foam according to the procedure described in Example 49, Step 49.iii.
MS (ESI, m / z): 493.1 [M + H <+ >].

実施例57：rac-3-[1-（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド：
中間体52.ii（0.1g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバルデヒド（0.057g）から開始して、表題化合物（0.075g）は、実施例49、工程49iiiに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：464.6 [M+H+]。 Example 57: rac-3- [1- (2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -N- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -propionamide:
Starting from intermediate 52.ii (0.1 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine-7-carbaldehyde (0.057 g), the title compound (0.075 g) Was prepared as a white foam according to the procedure described in Example 49, Step 49iii.
MS (ESI, m / z): 464.6 [M + H <+ >].

実施例58：rac-3-{1-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-ピペリジン-3-イル}-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド：
中間体52.ii（0.077g）および中間体13.iii（0.1g）から開始して、表題化合物（0.034g）は、実施例54に記述した手順に従って、黄色の泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：477.5 [M+H+]。 Example 58: rac-3- {1- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -piperidin-3-yl} -N- (6-methoxy -[1,5] naphthyridin-4-yl) -propionamide:
Starting from intermediate 52.ii (0.077 g) and intermediate 13.iii (0.1 g), the title compound (0.034 g) was prepared as a yellow foam according to the procedure described in Example 54.
MS (ESI, m / z): 477.5 [M + H <+ >].

実施例59：rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド：
59.i. rac-3-（2-カルバモイル-エチル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
rac-3-（2-カルボキシ-エチル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（5g）のEA（75ml）溶液に、NHS（2.14g）およびDCC（4.3g）を添加した。反応を室温にて13時間撹拌し、そこで固体を濾過して、濾液を乾くまで濃縮した。残渣をTHF（200ml）に溶解させて、ガス状のNH3を混合物に通して10分間泡立てた。生じるスラリーを2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 9-1）を通すクロマトグラフィーに直接供し、濃い油として表題アミド（4.4g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 5.60 （br s, 1H）, 5.48 （br s, 1H）； 3.86 （m, 2H）； 2.86 （m, 1H）； 2.58 （dd, J = 9.3, 13.1 Hz, 1H）； 2.28 （td, J = 1.2, 7.6 Hz, 2H）； 1.84 （m, 1H）； 1.60 （m, 3H）, 1.44 （overlapped m, 2H）； 1.43 （s, 9H）； 1.16 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 257.5 [M+H+]。 Example 59: rac-N- (2-cyano-quinolin-8-yl) -3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl ] -Propionamide:
59.i. rac-3- (2-carbamoyl-ethyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
To a solution of rac-3- (2-carboxy-ethyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (5 g) in EA (75 ml) was added NHS (2.14 g) and DCC (4.3 g). The reaction was stirred at room temperature for 13 hours where the solid was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in THF (200 ml) and gaseous NH 3 was bubbled through the mixture for 10 minutes. The resulting slurry was stirred for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue was directly subjected to chromatography through silica gel (DCM-MeOH 9-1) to give the title amide (4.4 g) as a thick oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.60 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H); 3.86 (m, 2H); 2.86 (m, 1H); 2.58 (dd, J = 9.3, 13.1 Hz, 1.28 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 2H); 1.84 (m, 1H); 1.60 (m, 3H), 1.44 (overlapped m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.16 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 257.5 [M + H <+ >].

59.ii. rac-3-[2-（2-シアノ-キノリン-8-イルカルバモイル）-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体59.i（1.02g）、炭酸セシウム（1.6g）、rac-BINAP（0.180g）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）-クロロホルム錯体（0.074g）の混合物に、ジオキサン（41ml）を添加した。混合物を15分間超音波処理して、トリフルオロ-メタンスルホン酸2-シアノ-キノリン-8-イルエステル（1.2g）を添加した。混合物を100℃にて一晩加熱した。濾過後、濾液を乾くまで濃縮して、残渣をエーテル中に粉砕し、白色固体として表題アミド（1.1g）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：10.07 （s. 1H）； 8.70 （partially overlapped dd, J = 2.7, 6.6 Hz, 1H）； 8.67 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 8.11 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.78 （m, 2H）, 3.84 （br s, 1H）； 3.75 （m, 1H）； 2.80 （ddd, J = 3.0, 11.1, 14.1 Hz, 1H）； 2.65 （t, J = 7.5 Hz, 2H）； 1.84 （m, 1H）； 1.64-1.49 （m, 3H）；1.43-1.24 （overlapped m, 3H）；1.36 （s, 9H）； 1.13 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 409.4 [M+H+]。 59.ii. rac-3- [2- (2-Cyano-quinolin-8-ylcarbamoyl) -ethyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
To a mixture of intermediate 59.i (1.02 g), cesium carbonate (1.6 g), rac-BINAP (0.180 g) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform complex (0.074 g), dioxane (41 ml ) Was added. The mixture was sonicated for 15 minutes and trifluoro-methanesulfonic acid 2-cyano-quinolin-8-yl ester (1.2 g) was added. The mixture was heated at 100 ° C. overnight. After filtration, the filtrate was concentrated to dryness and the residue was triturated in ether to give the title amide (1.1 g) as a white solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.07 (s. 1H); 8.70 (partially overlapped dd, J = 2.7, 6.6 Hz, 1H); 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.78 (m, 2H), 3.84 (br s, 1H); 3.75 (m, 1H); 2.80 (ddd, J = 3.0, 11.1, 14.1 Hz, 1H); 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 1.84 (m, 1H); 1.64-1.49 (m, 3H); 1.43-1.24 (overlapped m, 3H); 1.36 (s, 9H); 1.13 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 409.4 [M + H <+ >].

59.iii. rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド：
中間体59.ii（1.1g）のTFA（5ml）溶液を室温にて10分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を3N NaOH水溶液（20ml）とDCM-MeOH混合物（9-1、50ml）との間で分けた。水層をさらに2回抽出して、合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 9-1、1%濃NH4OH水溶液）、黄色がかった泡として表題化合物（0.720g）を得た。
MS（ESI, m/z）：309.1 [M+H+]。 59.iii. Rac-N- (2-Cyano-quinolin-8-yl) -3-piperidin-3-yl-propionamide:
A solution of intermediate 59.ii (1.1 g) in TFA (5 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. After evaporation of the solvent, the residue was partitioned between 3N aqueous NaOH (20 ml) and DCM-MeOH mixture (9-1, 50 ml). The aqueous layer was extracted two more times and the combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 9-1, 1% concentrated aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.720 g) as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 309.1 [M + H <+ >].

59.iv. rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド：
中間体59.iii（0.11g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.065g）から開始して、表題化合物（0.073g）は、実施例49、工程49.ivに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：457.1 [M+H+]。 59.iv. rac-N- (2-Cyano-quinolin-8-yl) -3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl ] -Propionamide:
Starting from intermediate 59.iii (0.11 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.065 g), the title compound (0.073 g) was prepared in Example 49, step Prepared as a white foam according to the procedure described in 49.iv.
MS (ESI, m / z): 457.1 [M + H <+ >].

実施例60：rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[trans-1-（3-フェニル-アリル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド：
中間体59.iii（0.11g）およびtrans-ケイ皮アルデヒド（0.055ml）から開始して、表題化合物（0.062g）は、実施例49、工程49.ivに記述した手順に従って製造した。
MS（ESI, m/z）：425.5 [M+H+]。 Example 60: rac-N- (2-cyano-quinolin-8-yl) -3- [trans-1- (3-phenyl-allyl) -piperidin-3-yl] -propionamide:
Starting from intermediate 59.iii (0.11 g) and trans-cinnamic aldehyde (0.055 ml), the title compound (0.062 g) was prepared according to the procedure described in Example 49, step 49.iv.
MS (ESI, m / z): 425.5 [M + H <+ >].

実施例61：rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[1-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド：
中間体59.iii（0.11g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.076g）から開始して、表題化合物（0.081g）は、実施例49、工程49.ivに記述した手順に従って製造した。
MS（ESI, m/z）：486.1 [M+H+]。 Example 61: rac-N- (2-cyano-quinolin-8-yl) -3- [1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -Piperidin-3-yl] -propionamide:
Starting from intermediate 59.iii (0.11 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.076 g), the title compound (0.081 g) is Prepared according to the procedure described in Example 49, step 49.iv.
MS (ESI, m / z): 486.1 [M + H <+ >].

実施例62：rac-2-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イルオキシ]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アセトアミド：
62.i. rac-3-カルボキシメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル：
rac-3-tert-ブトキシカルボニルメトキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル（2.8g、国際公開公報第94/22835号に記載されているように製造した）のDCM（20ml）溶液をTFA（10ml）で処置した。室温にて1時間攪拌の後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-1）を通して精製し、油として表題化合物（2g）を得た。
MS（ESI, m/z）：294.4 [M+H+]。 Example 62: rac-2- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yloxy] -N- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -acetamide:
62.i. rac-3-Carboxymethoxy-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester:
A solution of rac-3-tert-butoxycarbonylmethoxy-piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester (2.8 g, prepared as described in WO 94/22835) in DCM (20 ml) was added to TFA (10 ml ). After stirring for 1 hour at room temperature, volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified through silica gel (EA-Hex 1-1) to give the title compound (2 g) as an oil.
MS (ESI, m / z): 294.4 [M + H <+ >].

62.ii. rac-3-[（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-メトキシ]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体62.i（0.598g）および6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルアミン（0.357g）から開始して、表題アミド（0.21g）は、実施例52、工程52.iに記載したように、ゴム質として製造した。
MS（ESI, m/z）：451.3 [M+H+]。 62.ii. rac-3-[(6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -methoxy] -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester:
Starting from intermediate 62.i (0.598 g) and 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylamine (0.357 g), the title amide (0.21 g) was prepared in Example 52, step 52.i. Manufactured as rubbery as described.
MS (ESI, m / z): 451.3 [M + H <+ >].

62.iii. N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-2-（ピペリジン-3-イルオキシ）-アセトアミド：
中間体62.ii（0.21g）のMeOH（6ml）溶液に木炭（0.1g）上の20%水酸化パラジウムを添加した。反応混合物を水素雰囲気下で室温にて1時間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、濾液を真空で濃縮して、半固体に乾燥させた後に得た（0.145g）。
MS（ESI, m/z）：317.4 [M+H+]。 62.iii. N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -2- (piperidin-3-yloxy) -acetamide:
To a solution of intermediate 62.ii (0.21 g) in MeOH (6 ml) was added 20% palladium hydroxide on charcoal (0.1 g). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature under hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo and obtained after drying to a semi-solid (0.145 g).
MS (ESI, m / z): 317.4 [M + H <+ >].

62.iv. rac-2-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イルオキシ]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アセトアミド：
中間体62.iii（0.14g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.090g）から開始して、表題化合物（0.081g）は、実施例49、工程49.ivに記述した手順に従って製造した。
MS（ESI, m/z）：465.5 [M+H+]。 62.iv. rac-2- [1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yloxy] -N- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -acetamide:
Starting from intermediate 62.iii (0.14 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.090 g), the title compound (0.081 g) was prepared in Example 49, step Prepared according to the procedure described in 49.iv.
MS (ESI, m / z): 465.5 [M + H <+ >].

実施例63：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシルメチル]-アミン：
63.i. 5-（エトキシカルボニル-ニトロ-メチル）-シクロヘキシ-3-エンカルボン酸メチルエステル：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.357g）の脱気されたDCM（56ml）溶液に、5-メトキシカルボニルオキシ-シクロヘキシ-3-エンカルボン酸メチルエステル（7.1g）およびニトロ酢酸エチル（3.67ml）を添加した。反応を室温にて30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-5）を通して精製し、等モルのジアステレオマー（diasteromers）の混合物として表題化合物（7.8g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 5.93 （m, 1H）； 5.53 （m, 1H）； 5.00 （app t, J = 8.9 Hz, 1H）； 4.32 （m, 2H）； 3.72 （s, 1.5H）；3.71 （s, 1.5H）； 3.33 （m, 1H）； 2.68 （m, 1H）； 2.38-1.90 （m, 2.5H）； 1.88 （m, 0.5H）；1.66 （q, J = 12.6 Hz, 0.5H）；1.55 （q, J = 11.6 Hz, 0.5H）；1.33 （m, 3H）。 Example 63: (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[3- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylmethyl] -amine:
63.i. 5- (Ethoxycarbonyl-nitro-methyl) -cyclohexyl-3-enecarboxylic acid methyl ester:
To a degassed DCM (56 ml) solution of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.357 g) was added 5-methoxycarbonyloxy-cyclohexyl-3-enecarboxylic acid methyl ester (7.1 g) and ethyl nitroacetate (3.67 ml). Was added. The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified through silica gel (EA-Hex 1-5) to give the title compound (7.8 g) as a mixture of equimolar diasteromers.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.93 (m, 1H); 5.53 (m, 1H); 5.00 (app t, J = 8.9 Hz, 1H); 4.32 (m, 2H); 3.72 (s, 1.5H) 3.71 (s, 1.5H); 3.33 (m, 1H); 2.68 (m, 1H); 2.38-1.90 (m, 2.5H); 1.88 (m, 0.5H); 1.66 (q, J = 12.6 Hz, 0.5H); 1.55 (q, J = 11.6 Hz, 0.5H); 1.33 (m, 3H).

63.ii. 5-ニトロメチル-シクロヘキシ-3-エンカルボン酸メチルエステル：
中間体63.i（7.8g）の混合物のEtOH（17ml）溶液および5M NaOH水溶液（22ml）を70℃にて一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、2M H2SO4水溶液を添加してpH 3にした。混合物をエーテル（3×100ml）で3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣をHV下でさらに乾燥させ、蒼白色の固体として中間体酸（3.1g）を得た。後者をエーテル（100ml）およびMeOH（15ml）に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（2Mのヘキサン溶液、10ml）を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌して、AcOH（1ml）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-5）を通して精製し、1.5：1のジアステレオマーの混合物として表題化合物を得た（3.15g）。
1H NMR （CDCl3）δ： 5.89 （m, 1H）； 5.53 （m, 1H）； 4.30 （m, 2H）； 3.71 （s, 3H）； 3.10 （m, 1H）； 2.64 （m, 1H）； 2.38-2.15 （m, 2.6H）； 2.01 （m, 0.4H）；1.85 （m, 0.4H）； 1.48 （m, 0.6H）。
13C NMR （CDCl3）δ： 174.75, 174.67, 128.92, 128.42, 124.91, 142.40, 79.64, 78.59, 51.56, 51.51, 38.61, 35.12, 34.74, 32.33, 28.95, 27.21, 26.84, 26.80。 63.ii. 5-Nitromethyl-cyclohexyl-3-enecarboxylic acid methyl ester:
A mixture of intermediate 63.i (7.8 g) in EtOH (17 ml) and 5M aqueous NaOH (22 ml) was heated at 70 ° C. overnight. Volatiles were removed under reduced pressure and 2M H 2 SO 4 aqueous solution was added to pH 3. The mixture was extracted 3 times with ether (3 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The residue was further dried under HV to give the intermediate acid (3.1 g) as an off-white solid. The latter was dissolved in ether (100 ml) and MeOH (15 ml). Trimethylsilyldiazomethane (2M hexane solution, 10 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and AcOH (1 ml) was added. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified through silica gel (EA-Hex 1-5) to give the title compound as a 1.5: 1 diastereomeric mixture (3.15 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.89 (m, 1H); 5.53 (m, 1H); 4.30 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.10 (m, 1H); 2.64 (m, 1H) 2.38-2.15 (m, 2.6H); 2.01 (m, 0.4H); 1.85 (m, 0.4H); 1.48 (m, 0.6H).
13 C NMR (CDCl 3 ) δ: 174.75, 174.67, 128.92, 128.42, 124.91, 142.40, 79.64, 78.59, 51.56, 51.51, 38.61, 35.12, 34.74, 32.33, 28.95, 27.21, 26.84, 26.80.

63.iii. rac-3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル）-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル：
中間体63.ii（3.15g）の混合物のMeOH（73ml）溶液に、木炭（2.9g）上の10%のパラジウムを添加した。反応器を空にして、反応を水素で満たした。反応混合物を水素下で一晩撹拌した。反応混合物をMeOH（50ml）で希釈し、1M HCl水溶液（20ml）を添加した。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をTHF（50ml）に溶解させて、NaHCO3（5g）を添加した。BOC2O（4.5g）を添加して、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を水とEA（100ml）との間で分けた。水層をもう一度抽出して、合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-4）を通して精製し、1.5：1のジアステレオマーの混合物として表題化合物（3.09g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.50 （m, 1H）； 3.68 （s, 1.8H）； 3.67 （s, 1.2H）； 3.02 （m, 2H）； 2.68 （m, 0.4H）；2.31 （m, 0.6H）； 2.02-1.12 （multiple overlapped m, 7H）； 1.46 （s, 9H）； 1.05-0.88 （m, 2H）。 63.iii. Rac-3- (tert-Butoxycarbonylamino-methyl) -cyclohexanecarboxylic acid methyl ester:
To a solution of intermediate 63.ii (3.15 g) in MeOH (73 ml) was added 10% palladium on charcoal (2.9 g). The reactor was evacuated and the reaction was filled with hydrogen. The reaction mixture was stirred overnight under hydrogen. The reaction mixture was diluted with MeOH (50 ml) and 1M aqueous HCl (20 ml) was added. After filtration, volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (50 ml) and NaHCO 3 (5 g) was added. BOC 2 O (4.5 g) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was partitioned between water and EA (100 ml). The aqueous layer was extracted once more and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified through silica gel (EA-Hex 1-4) to give the title compound (3.09 g) as a mixture of 1.5: 1 diastereomers.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.50 (m, 1H); 3.68 (s, 1.8H); 3.67 (s, 1.2H); 3.02 (m, 2H); 2.68 (m, 0.4H); 2.31 (m , 0.6H); 2.02-1.12 (multiple overlapped m, 7H); 1.46 (s, 9H); 1.05-0.88 (m, 2H).

63.iv. rac-（3-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体63.iii（0.63g）の氷冷した混合物のエーテル（10ml）溶液に、DIBAH（4ml、1Mのヘキシ溶液）を添加した。混合物を同じ温度にて45分間撹拌した。水（0.45ml）を添加して、混合物を室温にて40分間撹拌した。固体を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-1）を通して精製し、1.5：1のジアステレオマー（diasteromers）の混合物として表題化合物（0.350g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.59 （br s, 1H）；3.50 （m, 2H）； 3.00 （m, 2H）； 1.86-1.74 （m, 3H）； 1.58-1.25 （m, 5H）； 1.46 （s, 9H）； 0.88 （m, 1.4H）； 0.64 （app q, J = 12.1 Hz, 0.6H）。 63.iv. rac- (3-Hydroxymethyl-cyclohexylmethyl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 63.iii (0.63 g) in an ice-cold mixture in ether (10 ml) was added DIBAH (4 ml, 1M hex solution). The mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes. Water (0.45 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The solid was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified through silica gel (EA-Hex 1-1) to give the title compound (0.350 g) as a mixture of 1.5: 1 diasteromers.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.59 (br s, 1H); 3.50 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 1.86-1.74 (m, 3H); 1.58-1.25 (m, 5H); 1.46 (S, 9H); 0.88 (m, 1.4H); 0.64 (app q, J = 12.1 Hz, 0.6H).

63.v. rac-[3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.168g）は、中間体63.iv（0.35g）および6-メトキシ-キノリン-4-オール（0.302g）から開始して、実施例1、工程1.iに記述した手順を使用して、油として製造した。
MS（ESI, m/z）：401.3 [M+H+]。 63.v. rac- [3- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (0.168g) was used starting from intermediate 63.iv (0.35g) and 6-methoxy-quinolin-4-ol (0.302g) using the procedure described in Example 1, step 1.i. And produced as an oil.
MS (ESI, m / z): 401.3 [M + H <+ >].

63.vi. rac-C-[3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシル]-メチルアミン：
表題アミン（0.115g）は、中間体63.v（0.165g）から開始して、実施例1、工程1.iiに記述した手順を使用して、油として得られた。
MS （ESI, m/z）：301.4 [M+H+]。 63.vi. rac-C- [3- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexyl] -methylamine:
The title amine (0.115 g) was obtained as an oil using the procedure described in Example 1, step 1.ii, starting from intermediate 63.v (0.165 g).
MS (ESI, m / z): 301.4 [M + H <+ >].

63.vii. （2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシルメチル]-アミン：
中間体63.vi（0.115g）のDCM（6ml）およびMeOH（2ml）溶液に、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.070g）および3Åのモレキュラーシーブ（2g）を添加した。生じる混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（0.1g）を添加して、混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を、事前にNaHCO3（6ml）で処置したHydromatrix（登録商標）の充填物を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1、1%濃NH4OH水溶液）、濃い油として表題化合物（0.109g）を得た。化合物は、ジアステレオマーの1：1混合物として回収された。
MS（ESI, m/z）：449.7 [M+H+]。 63.vii. (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[3- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylmethyl] -amine:
To a solution of intermediate 63.vi (0.115 g) in DCM (6 ml) and MeOH (2 ml) was added 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.070 g) and 3Å molecular sieves ( 2g) was added. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (0.1 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a plug of Hydromatrix treated with NaHCO 3 (6 ml) previously ®. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1, 1% concentrated aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.109 g) as a thick oil. The compound was recovered as a 1: 1 mixture of diastereomers.
MS (ESI, m / z): 449.7 [M + H <+ >].

実施例64：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（1R,3S）-3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシルメチル]-アミン：
64.i. （1S,5S）-5-ニトロメチル-シクロヘキシ-3-エンカルボン酸メチルエステル：
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（0.06g）および（1R,2R）-（+）-1,2-ジアミノシクロヘキサン-N,N’-ビス（2’-ジフェニルホスフィノベンゾイル）（0.12g）のDCM（14ml）溶液に、ニトロメタン（1.22ml）およびN,O-ビス（トリメチルシリル）-アセトアミド（0.77ml）を添加した。室温にて5分間撹拌後、6-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-エン-7-オン（0.35g）を添加して、混合物を室温にて14時間撹拌した。乾くまで濃縮後、残渣をシリカゲルの充填物（1%エーテルAcOH）を通して手早く濾過し、濾液を乾くまで濃縮した。残渣をエーテル（45ml）およびMeOH（5ml）に溶解させて、トリメチルシリルジアゾメタン（2M Hex溶液、2.3ml）を添加した。反応を30分間進行した。AcOH（0.1ml）を添加して、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hex-エーテル 3-1）、油として表題化合物（0.35g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 5.89 （m, 1H）； 5.51 （m, 1H）； 4.35 （dd, J = 6.9, 12.0 Hz, 1H）； 4.29 （dd, J = 7.8, 12.0 Hz, 1H）； 3.71 （s, 3H）； 3.10 （m, 1H）； 2.65 （m, 1H）；2.36-2.17 （m, 3H）； 1.45 （td, J = 11.1, 12.6 Hz, 1H）。 Example 64: (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(1R, 3S) -3- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylmethyl] -Amine:
64.i. (1S, 5S) -5-Nitromethyl-cyclohexyl-3-enecarboxylic acid methyl ester:
Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium chloroform complex (0.06g) and (1R, 2R)-(+)-1,2-diaminocyclohexane-N, N'-bis (2'-diphenylphosphinobenzoyl) (0.12g ) In DCM (14 ml) was added nitromethane (1.22 ml) and N, O-bis (trimethylsilyl) -acetamide (0.77 ml). After stirring at room temperature for 5 minutes, 6-oxa-bicyclo [3.2.1] oct-3-en-7-one (0.35 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. After concentration to dryness, the residue was quickly filtered through a pad of silica gel (1% ether AcOH) and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in ether (45 ml) and MeOH (5 ml) and trimethylsilyldiazomethane (2M Hex solution, 2.3 ml) was added. The reaction proceeded for 30 minutes. AcOH (0.1 ml) was added and the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (Hex-ether 3-1) to give the title compound (0.35 g) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.89 (m, 1H); 5.51 (m, 1H); 4.35 (dd, J = 6.9, 12.0 Hz, 1H); 4.29 (dd, J = 7.8, 12.0 Hz, 1H) 3.71 (s, 3H); 3.10 (m, 1H); 2.65 (m, 1H); 2.36-2.17 (m, 3H); 1.45 (td, J = 11.1, 12.6 Hz, 1H).

64.ii. （1R,3S）-（3-ヒドロキシメチル-シクロヘキシルメチル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題アルコール（0.148g）は、中間体64.i（0.35g）から開始して、実施例63、工程63.iiiおよび63.ivに記述した手順を使用して、油として得た。
MS （ESI, m/z）：244.3 [M+H+]。 64.ii. (1R, 3S)-(3-Hydroxymethyl-cyclohexylmethyl) -carbamic acid tert-butyl ester:
The title alcohol (0.148 g) was obtained as an oil using the procedure described in Example 63, steps 63.iii and 63.iv, starting from intermediate 64.i (0.35 g).
MS (ESI, m / z): 244.3 [M + H <+ >].

64.iii. （2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（1R,3S）-3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシルメチル]-アミン：
表題化合物（0.08g）は、中間体64.ii（0.148g）から開始して、実施例63、工程63.v、63.viおよび63.viiに記述した手順を使用して、無色の油として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 7.95 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.47 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.35 （dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H）； 6.86 （d, J = 0.9 Hz, 1H）； 6.82 （m, 2H）； 6.70 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 4.25 （s, 4H）； 4.00 （dd, J = 1, 5.9 Hz, 2H）； 3.94 （s, 3H）； 3.71 （s, 2H）； 2.54 （d, J = 6.7 Hz, 2H）； 2.02 （m, 3H）； 1.92 （m, 2H）； 1.68 （m, 2H）； 1.42 （m, 1H）； 1.12 （m, 1H）； 0.93 （m, 2H）。 64.iii. (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(1R, 3S) -3- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylmethyl] -Amine:
The title compound (0.08 g) was prepared using the procedure described in Example 63, steps 63.v, 63.vi and 63.vii, starting from intermediate 64.ii (0.148 g). Got as.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 6.82 (m, 2H); 6.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 4.25 (s, 4H); 4.00 (dd , J = 1, 5.9 Hz, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.71 (s, 2H); 2.54 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 2.02 (m, 3H); 1.92 (m, 2H) 1.68 (m, 2H); 1.42 (m, 1H); 1.12 (m, 1H); 0.93 (m, 2H).

実施例65：rac-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド：
65.i. rac-5-ニトロメチル-シクロヘキシ-3-エンカルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド：
5-ニトロメチル-シクロヘキシ-3-エンカルボン酸（0.377g、実施例63、工程63.iiに記載されているように製造した）および2-メチル-キノリン-8-イルアミン（0.322g）から開始して、表題化合物（0.487g）は、実施例52、工程52.iに記述した手順を使用して、黄色の油として得た。
MS（ESI, m/z）：326.3 [M+H+]。 Example 65: rac-3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -Amido:
65.i. rac-5-Nitromethyl-cyclohexyl-3-enecarboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -amide:
Starting with 5-nitromethyl-cyclohexyl-3-enecarboxylic acid (0.377 g, prepared as described in Example 63, step 63.ii) and 2-methyl-quinolin-8-ylamine (0.322 g) The title compound (0.487 g) was obtained as a yellow oil using the procedure described in Example 52, Step 52.i.
MS (ESI, m / z): 326.3 [M + H <+ >].

65.ii. rac-3-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド：
中間体65.i（0.48g）のMeOH（15ml）溶液に木炭（0.5g）上の10%のパラジウムを添加した。反応を水素雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾過によって除去した。残渣を、シリカゲルを通して精製し（DCM-MeOH 9-1、1%濃NH3水溶液）、黄色の油として表題化合物（0.230g）を得た。
MS（ESI, m/z）：298.4 [M+H+]。 65.ii. rac-3-Aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -amide:
To a solution of intermediate 65.i (0.48 g) in MeOH (15 ml) was added 10% palladium on charcoal (0.5 g). The reaction was stirred under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The catalyst was removed by filtration. The residue was purified through silica gel (DCM-MeOH 9-1, 1% concentrated aqueous NH 3 ) to give the title compound (0.230 g) as a yellow oil.
MS (ESI, m / z): 298.4 [M + H <+ >].

65.iii. rac-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド：
この化合物（0.12g）は、中間体65.ii（0.115g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.069g）から、実施例63、工程63.viiに記述した手順を使用して、黄色の油として製造した。
MS（ESI, m/z）：446.5 [M+H+]。 65.iii. Rac-3-{[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -Amido:
This compound (0.12 g) was obtained from Example 65, step 63.vii from intermediate 65.ii (0.115 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.069 g). Prepared as a yellow oil using the procedure described in.
MS (ESI, m / z): 446.5 [M + H <+ >].

実施例66：rac-3-[trans-（3-フェニル-アリルアミノ）-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド：
この化合物（0.102g）は、実施例63、工程63.viiに記述した手順を使用して、中間体65.ii（0.115g）およびtrans-ケイ皮アルデヒド（0.055g）から黄色の油として製造した。
MS（ESI, m/z）：414.3 [M+H+]。 Example 66: rac-3- [trans- (3-Phenyl-allylamino) -methyl] -cyclohexanecarboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -amide:
This compound (0.102g) was prepared as a yellow oil from intermediate 65.ii (0.115g) and trans-cinnamic aldehyde (0.055g) using the procedure described in Example 63, step 63.vii. did.
MS (ESI, m / z): 414.3 [M + H <+ >].

実施例67：rac-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
67.i. rac-3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル）-シクロヘキサンカルボン酸：
中間体63.iii（3.09g）のジオキサン（100ml）溶液をNaOH（3M、12ml）で処置した。混合物を一晩還流した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をエーテル（2×100ml）で2回洗浄した。水層のpHを0.2M HCl水溶液を使用して3に合わせた。水層をEA（3×150ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過後、濾液を真空で濃縮し、無色の泡として表題酸（2.5g）を得た。
MS（ESI, m/z）：256.2 [M-H+]。 Example 67: rac-3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -amide:
67.i. rac-3- (tert-Butoxycarbonylamino-methyl) -cyclohexanecarboxylic acid:
A solution of intermediate 63.iii (3.09 g) in dioxane (100 ml) was treated with NaOH (3M, 12 ml). The mixture was refluxed overnight. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was washed twice with ether (2 × 100 ml). The pH of the aqueous layer was adjusted to 3 using 0.2M aqueous HCl. The aqueous layer was extracted with EA (3 × 150 ml). The combined organic layers were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the filtrate was concentrated in vacuo to give the title acid (2.5 g) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 256.2 [MH <+ >].

67.ii. rac-[3-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.493g）は、中間体67.i（0.78g）および6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルアミン（0.531g）から、実施例52、工程52.iに記述した手順に従って、黄色の固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：415.6 [M-H+]。 67.ii. rac- [3- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -cyclohexylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (0.493 g) was prepared from intermediate 67.i (0.78 g) and 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylamine (0.531 g) as described in Example 52, step 52.i. As a yellow solid.
MS (ESI, m / z): 415.6 [MH <+ >].

67.iii. rac-3-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド
この化合物（0.27g）は、中間体67.ii（0.493g）から開始して、実施例49、工程49.iiに記述した手順を使用して、黄色の油として得た。
MS（ESI, m/z）：315.4 [M-H+]。 67.iii. Rac-3-aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide This compound (0.27 g) was obtained from intermediate 67.ii (0.493 g). Starting and obtained as a yellow oil using the procedure described in Example 49, step 49.ii.
MS (ESI, m / z): 315.4 [MH <+ >].

67.iv. rac-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
この化合物（0.093g）は、中間体67.iii（0.1g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.057g）から、実施例63、工程63.viiに記載されているように、淡黄色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：463.6 [MH+]。 67.iv. rac-3-{[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -amide:
This compound (0.093 g) was obtained from Example 63, step 63.vii from intermediate 67.iii (0.1 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.057 g). As a pale yellow foam.
MS (ESI, m / z): 463.6 [MH +].

実施例68：rac-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
この化合物（0.080g）は、中間体67.iii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.062g）から、実施例63、工程63.viiに記載されているように、淡黄色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：476.5 [MH+]。 Example 68: rac-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
This compound (0.080 g) was obtained from Example 67.iii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.062 g). 63, obtained as a pale yellow foam as described in step 63.vii.
MS (ESI, m / z): 476.5 [MH +].

実施例69：cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
69.i. cis-[（3-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
is-3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル）-シクロヘキサンカルボン酸（0.78g、J. Med. Chem. (1998), 41, 2175に記載されているように製造した）および6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルアミン（0.531g）を使用して、表題化合物（0.45g）は、実施例67、工程67.iiに記述したように製造した。
MS（ESI, m/z）：415.0 [M+H+]。 Example 69: cis-3-{[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -amide:
69.i. cis-[(3- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -cyclohexylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
is-3- (tert-butoxycarbonylamino-methyl) -cyclohexanecarboxylic acid (0.78 g, prepared as described in J. Med. Chem. (1998), 41, 2175) and 6-methoxy- [ The title compound (0.45 g) was prepared as described in Example 67, Step 67.ii, using 1,5] naphthyridin-4-ylamine (0.531 g).
MS (ESI, m / z): 415.0 [M + H <+ >].

69.ii. cis-3-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
この化合物（0.21g）は、実施例67、工程67.iiiに記載されているように、中間体69.i（0.45g）から製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 9.55 （s, 1H）； 8.70 （d, J = 5.1 Hz, 1H）； 8.52 （d, J = 5.1 Hz, 1H）； 8.22 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.18 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 4.13 （s, 3H）； 2.69 （br d, J= 5.85 Hz, 2H）； 2.49 （tt, J = 3.2, 11.9 Hz, 1H）； 2.21 （m, 2H）； 1.69-1.35 （m, 5H）；1.33-1.29 （m, 2H）； 1.27 （q, J = 12 Hz, 1H）； 1.00 （qd, J = 3.7, 12.7 Hz, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 315.3 [M-H+]。 69.ii. cis-3-Aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
This compound (0.21 g) was prepared from intermediate 69.i (0.45 g) as described in Example 67, step 67.iii.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.55 (s, 1H); 8.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.13 (s, 3H); 2.69 (br d, J = 5.85 Hz, 2H); 2.49 (tt, J = 3.2, 11.9 Hz, 1H); 2.21 ( 1.69-1.35 (m, 5H); 1.33-1.29 (m, 2H); 1.27 (q, J = 12 Hz, 1H); 1.00 (qd, J = 3.7, 12.7 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 315.3 [MH <+ >].

69.iii. cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.072g）は、実施例67、工程67.ivに記述した手順に従って、中間体69.ii（0.1g）から製造した。
1H NMR （d6-DMSO）δ：9.75 （s, 1H）； 8.66 （d, J = 5.1 Hz, 1H）； 8.39 （d, J = 5.1 Hz, 1H）； 8.26 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.31 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.81 （s,1H）； 6.75 （m, 2H）； 4.19 （s, 4H）； 4.10 （s, 3H）； 3.55 （s, 2H）； 2.70 （m, 1H）； 2.37 （m, 2H）； 2.15 （m, 1H）； 1.97 （m, 2H）； 1.80 （m 2H）； 1.61 （m, 1H）； 1.39 （m, 2H）； 1.10 （q, J = 12 Hz, 1H）； 0.89 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 463.5 [M-H+]。 69.iii. Cis-3-{[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -amide:
The title compound (0.072 g) was prepared from intermediate 69.ii (0.1 g) according to the procedure described in Example 67, step 67.iv.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 9.75 (s, 1H); 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 6.75 (m, 2H); 4.19 (s, 4H); 4.10 (s, 3H); 3.55 (s, 2H); 2.70 (m, 1H); 2.37 (m, 2H); 2.15 (m, 1H); 1.97 (m, 2H); 1.80 (m 2H); 1.61 (m, 1H); 1.39 (m, 2H); 1.10 ( q, J = 12 Hz, 1H); 0.89 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 463.5 [MH <+ >].

実施例70：cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.063g）は、中間体69.ii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.074g）から、実施例67、工程67.ivに記述した手順に従って製造した。
MS （ESI, m/z）：492.4 [M+H+]。 Example 70: cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.063 g) was obtained from Example 69.ii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.074 g). 67, prepared according to the procedure described in step 67.iv.
MS (ESI, m / z): 492.4 [M + H <+ >].

実施例71：cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
この化合物（0.071g）は、中間体69.ii（0.100g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド（0.063g）から、実施例19、工程19.ivに記載されているように、黄色のゴム質として得た。
MS（ESI, m/z）：464.6 [M+H+]。 Example 71: cis-3-{[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy -[1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
This compound (0.071 g) was prepared from intermediate 69.ii (0.100 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridine-6-carbaldehyde (0.063 g). Obtained as a yellow gum as described in Example 19, step 19.iv.
MS (ESI, m / z): 464.6 [M + H <+ >].

実施例72：cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
72.i. cis-（3-カルバモイル-シクロヘキシルメチル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（2.78g）は、cis-3-（tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル）-シクロヘキサンカルボン酸（3.5g）から、実施例59、工程59.iに記述した手順を使用して、白色固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：257.4 [M+H+]。 Example 72: cis-3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -Amido:
72.i. cis- (3-Carbamoyl-cyclohexylmethyl) -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (2.78 g) was prepared from cis-3- (tert-butoxycarbonylamino-methyl) -cyclohexanecarboxylic acid (3.5 g) using the procedure described in Example 59, step 59.i, as a white solid Manufactured as.
MS (ESI, m / z): 257.4 [M + H <+ >].

72.ii. [3-（2-シアノ-キノリン-8-イルカルバモイル）-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題化合物（1.1g）は、中間体72.i（1.02g）およびトリフルオロ-メタンスルホン酸2-シアノ-キノリン-8-イルエステル（1.2g）から開始して、実施例59、工程59.iiに記述した手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：409.6 [M+H+]。 72.ii. [3- (2-Cyano-quinolin-8-ylcarbamoyl) -cyclohexylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
The title compound (1.1 g) was prepared in Example 59, step 59. starting from intermediate 72.i (1.02 g) and trifluoro-methanesulfonic acid 2-cyano-quinolin-8-yl ester (1.2 g). Obtained as a white solid using the procedure described in ii.
MS (ESI, m / z): 409.6 [M + H <+ >].

72.iii. cis-3-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
このアミン（0.66g）は、中間体72.ii（1.1g）から開始して、実施例59、工程59.iiiに記述した手順を使用して、黄色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：309.3 [M+H+]。 72.iii. Cis-3-Aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
This amine (0.66 g) was obtained as a yellow foam using the procedure described in Example 59, step 59.iii, starting from intermediate 72.ii (1.1 g).
MS (ESI, m / z): 309.3 [M + H <+ >].

72.iv. cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
この化合物（0.072g）は、中間体72.iii（0.11g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.065g）から、実施例67、工程67.ivに記載されているように、黄色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：457.2 [M+H+]。 72.iv. cis-3-{[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -Amido:
This compound (0.072 g) was obtained from Example 72, step 67.iv from intermediate 72.iii (0.11 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.065 g). As a yellow foam.
MS (ESI, m / z): 457.2 [M + H <+ >].

実施例73：cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
この化合物（0.054g）は、中間体72.iii（0.11g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.075g）から、実施例67、工程67.ivに記載されているように、黄色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：486.2 [M+H+]。 Example 73: cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano- Quinolin-8-yl) -amide:
This compound (0.054 g) was obtained from Example 72.iii (0.11 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.075 g). 67, obtained as a yellow foam as described in step 67.iv.
MS (ESI, m / z): 486.2 [M + H <+ >].

実施例74：cis-3-{[（ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
この化合物（0.046g）は、中間体72.iii（0.11g）およびベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-カルバルデヒド（0.064g）から、実施例67、工程67.ivに記載されているように、黄色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：457.1 [M+H+]。 Example 74: cis-3-{[(Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
This compound (0.046 g) was described in Example 67, step 67.iv from intermediate 72.iii (0.11 g) and benzo [1,2,5] thiadiazole-5-carbaldehyde (0.064 g). As a yellow foam.
MS (ESI, m / z): 457.1 [M + H <+ >].

実施例75：cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
この化合物（0.058g）は、中間体72.iii（0.11g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.076g）から、実施例67、工程67.ivに記載されているように、黄色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：487.5 [M+H+]。 Example 75: cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexane Carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
This compound (0.058 g) was obtained as intermediate 72.iii (0.11 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde ( From 7676) as a yellow foam as described in Example 67, step 67.iv.
MS (ESI, m / z): 487.5 [M + H <+ >].

実施例76：cis-3-[（trans-3-フェニル-アリルアミノ）-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
この化合物（0.054g）は、中間体72.iii（0.11g）およびtrans-ケイ皮アルデヒド（0.052g）から、実施例67、工程67.ivに記載されているように、黄色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：426.5 [M+H+]。 Example 76: cis-3-[(trans-3-phenyl-allylamino) -methyl] -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
This compound (0.054 g) was obtained as a yellow foam from intermediate 72.iii (0.11 g) and trans-cinnamic aldehyde (0.052 g) as described in Example 67, step 67.iv. It was.
MS (ESI, m / z): 426.5 [M + H <+ >].

実施例77：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-アミン：
77.i. （3R,6S）-（6-ヒドロキシメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
[（3R,6S）-6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（H. S. Overkleeft et al.in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427； 6.39 gによって記述されたように3,4,6-トリ-O-アセチル-D-グルカールから得た）のTHF（100ml）溶液に、0℃にてTBAF（28ml、1MのTHF溶液）を添加した。反応混合物をこの温度にて30分間、次いで室温にて1時間撹拌した。乾くまで濃縮後、残渣をクロマトグラフし（EA-Hex 1-1〜1-0）、白色固体（3.52g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 5.89 （d, J = 10.4 Hz, 1H）； 5.76 （td, J = 1.9, 10.4 Hz, 1H）； 4.57 （br. s, 1H）；4.20 （m, 2H）； 4.11 （dd, J = 4.7, 11.1 Hz, 1H）； 3.62 （d, J = 6.1 Hz, 2H）, 3.41 （m, 1H）, 2.00 （br. s, 1H）, 1.45 （s, 9H）。 Example 77: (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3,6 -Dihydro-2H-pyran-3-yl] -amine:
77.i. (3R, 6S)-(6-Hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
[(3R, 6S) -6- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester (HS Overkleeft et al.in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427; obtained from 3,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal as described by 6.39 g) in THF (100 ml) TBAF (28 ml, 1M THF solution) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. After concentration to dryness, the residue was chromatographed (EA-Hex 1-1 to 1-0) to obtain a white solid (3.52 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H); 5.76 (td, J = 1.9, 10.4 Hz, 1H); 4.57 (br. S, 1H); 4.20 (m, 2H) 4.11 (dd, J = 4.7, 11.1 Hz, 1H); 3.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.00 (br. S, 1H), 1.45 (s, 9H).

77.ii. [（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体77.i（1g）、6-メトキシ-キノリン-4-オール（0.916g）およびPPh3（1.715g）のTHF（32ml）およびDMF（2.2ml）溶液にDIAD（1.322g）を滴状に添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌して、乾くまで濃縮した。残渣を0.2N水溶液で希釈した。HCl（110ml）および水層をエーテルで3回洗浄した。1N NaOH水溶液（22ml）の添加によってpHを塩基性にし、水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をEAから結晶化して、エーテル中で粉砕し、黄色の固体（0.5g）として表題化合物を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.57 （d, J =5.2 Hz, 1H）； 7.87 （d, J =9.8 Hz, 1H）； 7.38 （m, 2H）； 7.03 （br. s, 1H）； 7.02 （d, J =5.2 Hz, 1H）； 5.94 （m, 2H）； 4.57 （m, 1H）； 4.29 （m, 2H）； 4.02 （br. m, 1H）；3.98 （m, 1H）； 3.89 （s, 3H）； 3.81 （m, 1H）； 1.40 （s, 9H）。 77.ii. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate 77.i (1 g), 6-methoxy-quinolin-4-ol (0.916 g) and PPh 3 (1.715 g) in THF (32 ml) and DMF (2.2 ml) in DIAD (1.322 g) dropwise Added to. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated to dryness. The residue was diluted with 0.2N aqueous solution. HCl (110 ml) and the aqueous layer were washed 3 times with ether. The pH was basified by the addition of 1N aqueous NaOH (22 ml) and the aqueous layer was extracted twice with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was crystallized from EA and triturated in ether to give the title compound as a yellow solid (0.5g).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H); 7.38 (m, 2H); 7.03 (br. S, 1H); 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 5.94 (m, 2H); 4.57 (m, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.02 (br. M, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.89 (S, 3H); 3.81 (m, 1H); 1.40 (s, 9H).

77.iii. （3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミン：
中間体77.ii（0.3g）のTFA（3ml）溶液を30分間撹拌した。反応混合物を乾くまで濃縮した。残渣を1N NaOH水溶液で塩基性化し、混合物DCM-MeOH（9-1）で6回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して濃縮し、黄色のゴム質（0.221g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.61 （d, J =5.2 Hz, 1H）； 7.93 （d, J =9.2 Hz, 1H）； 7.46 （d, J =2.7 Hz, 1H）； 7.34 （dd, J =2.7, 9.2 Hz, 1H）； 6.71 （d, J =5.2 Hz, 1H）； 6.02 （m, 1H）； 5.88 （m, 1H）； 4.63 （m, 1H）； 4.26 （m, 1H）； 4.16 （m, 2H）； 3.93 （s, 3H）； 3.52 （m, 1H）； 3.35 （m, 1H）, 1.54 （br. s, 2H）。 77.iii. (3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-ylamine:
A solution of intermediate 77.ii (0.3 g) in TFA (3 ml) was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was basified with 1N aqueous NaOH and extracted six times with the mixture DCM-MeOH (9-1). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a yellow gum (0.221 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.34 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.02 (m, 1H); 5.88 (m, 1H); 4.63 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 4.16 (M, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.52 (m, 1H); 3.35 (m, 1H), 1.54 (br. S, 2H).

77.iv. （2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体77.iii（0.1g）のDCM（6ml）およびMeOH（2ml）溶液に、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.064g）および3Åのモレキュラーシーブ（2g）を添加した。生じる混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（0.054g）を添加した。2時間後、Hydromatrix（登録商標）（NaHCO3水溶液で前処理した）を通して反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した後、残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1、1%濃NH4OH）を通すカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゴム質（0.040g）得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 7.93 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.45 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.34 （dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H）； 6.84 （m, 3H）； 6.70 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 6.11 （m, 1H）； 5.91 （m, 1H）； 4.65 （m, 1H）； 4.25 （m, 2H）； 4.24 （overlapped s, 4H）； 4.15 （m, 1H）； 3.92 （s, 3H）； 3.78 （s, 2H）； 3.51 （m, 1H）； 3.38 （m, 1H）, 1.66 （br. s, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 435.6 [M+H+]。 77.iv. (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3,6 -Dihydro-2H-pyran-3-yl] -amine:
A solution of intermediate 77.iii (0.1 g) in DCM (6 ml) and MeOH (2 ml) was added to 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.064 g) and 3Å molecular sieves ( 2g) was added. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (0.054 g) was added. After 2 hours, the reaction mixture was filtered through Hydromatrix® (pretreated with aqueous NaHCO 3 ). After the filtrate was concentrated in vacuo, the residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1, 1% concentrated NH 4 OH) to give a yellow gum (0.040 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.34 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H); 6.84 (m, 3H); 6.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.11 (m, 1H); 5.91 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.25 (M, 2H); 4.24 (overlapped s, 4H); 4.15 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.78 (s, 2H); 3.51 (m, 1H); 3.38 (m, 1H), 1.66 (Br. S, 1H).
MS (ESI, m / z): 435.6 [M + H <+ >].

実施例78：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
78.i. （3R,6S）-（6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（3R,6S）-（6-ヒドロキシメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（実施例1、工程1.i、1.3gに記載されているように製造した）のMeOH（70ml）溶液に、木炭（0.16g）上の20%の水酸化パラジウムを添加した。混合物を水素下で3時間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、濾液を真空中でを濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（EA-Hex 4-1）によって精製し、白色固体（0.7g）として表題生成物を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.25 （br. s, 1H）；4.11 （m, 1H）； 3.60 （dd, J = 3.4, 11.5 Hz, 2H）； 3.53 （m, 1H）； 3.37 （m,1 H）； 3.02 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 2.10 （m,1H）； 1.83 （br. s, 1H）； 1.62 （m, 1H）； 1.49 （m, 1H）； 1.44 （s, 9H）； 1.32 （m, 1H）。 Example 78: (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran -3-yl] -amine:
78.i. (3R, 6S)-(6-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
(3R, 6S)-(6-Hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (as described in Example 1, Step 1.i, 1.3 g To a solution of MeOH (70 ml) in 20% palladium hydroxide on charcoal (0.16 g) was added. The mixture was stirred under hydrogen for 3 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography (EA-Hex 4-1) to give the title product as a white solid (0.7 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.25 (br. S, 1H); 4.11 (m, 1H); 3.60 (dd, J = 3.4, 11.5 Hz, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.37 (m, 3.02 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.83 (br. S, 1H); 1.62 (m, 1H); 1.49 (m, 1H); 1.44 (s, 9H); 1.32 (m, 1H).

78.ii. [（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.920g）は、中間体78.i（1g）および6-メトキシ-キノリン-4-オール（0.907g）から開始して、実施例77、工程77.iiに記述した手順に従って、黄色の固体として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.4 Hz, 1H）； 7.95 （d, J = 9.3 Hz, 1H）； 7.45 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 7.35 （dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H）； 6.71 （d, J = 5.4 Hz, 1H）, 4.26 （m, 2H）； 4.15 （m, 2H）； 3.94 （s, 3H）； 3.81 （m, 1H）； 3.12 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.20 （m, 1H）； 1.94 （m, 2H）； 1.68 （m, 1H）； 1.45 （s, 9H）。 78.ii. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (0.920 g) was prepared according to the procedure described in Example 77, step 77.ii starting from intermediate 78.i (1 g) and 6-methoxy-quinolin-4-ol (0.907 g). As a solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H); 4.15 (m, 2H); 3.94 (s, 3H); 3.81 (m, 1H); 3.12 (T, J = 10.5 Hz, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.94 (m, 2H); 1.68 (m, 1H); 1.45 (s, 9H).

78.iii. （3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体78.ii（0.9g）のTFA（9ml）溶液を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させて、残渣を1N NaOH水溶液で塩基性化し、混合物DCM-MeOH 9-1で6回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して濃縮し、黄色のゴム質（0.662g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.1 Hz, 1H）； 7.93 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.45 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.34 （dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H）； 6.71 （d, J = 5.1 Hz, 1H）, 4.25 （dd, J = 6.0, 10.1 Hz, 1H）； 4.12 （dd, J= 4.5, 10.1 Hz, 1H）； 4.03 （m, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.81 （m, 1H）； 3.13 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.91 （m, 1H）； 2.16 （m, 1H）； 1.91 （m, 1H）； 1.88 （br. s, 1H）；1.63 （m, 1H）； 1.38 （m, 1H）。 78.iii. (3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
A solution of intermediate 78.ii (0.9 g) in TFA (9 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was basified with 1N aqueous NaOH and extracted six times with the mixture DCM-MeOH 9-1. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give a yellow gum (0.662 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.34 (dd, J = 3.0, 9.0 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 6.0, 10.1 Hz, 1H); 4.12 (dd, J = 4.5, 10.1 Hz, 1H); 4.03 (M, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.81 (m, 1H); 3.13 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.91 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.88 (br. S, 1H); 1.63 (m, 1H); 1.38 (m, 1H).

78.iv. （2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体78.iii（0.1g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.064g）から開始して、表題化合物（0.073g）は、実施例77、工程77.ivに記述した手順に従って、黄色の泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 7.93 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.46 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 7.34 （dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H）； 6.84 （m, 1H）； 6.80 （m, 2H）； 6.70 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 4.23 （s, 4H）； 4.22 （dd, J = 5.9, 10.0 Hz, 1H）； 4.12 （ddd, J = 2.3, 4.3, 10.9 Hz, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.84 （m, 1H）； 3.73 （d, J = 1.7 Hz, 2H）； 3.20 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.76 （m, 1H）； 2.19 （m, 1H）； 1.55 （m, 1H）； 1.60 （m, 2H）； 1.59 （br. s, 1H）；1.43 （m, 1H）.
MS （ESI, m/z）： 437.7 [M+H+]。 78.iv. (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran -3-yl] -amine:
Starting from intermediate 78.iii (0.1 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.064 g), the title compound (0.073 g) was prepared in Example 77, step Prepared as a yellow foam according to the procedure described in 77.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.34 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H); 6.84 (m, 1H); 6.80 (m, 2H); 6.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 4.23 (s, 4H); 4.22 (dd, J = 5.9, 4.12 (ddd, J = 2.3, 4.3, 10.9 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.84 (m, 1H); 3.73 (d, J = 1.7 Hz, 2H); 3.20 ( t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.76 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.59 (br. s, 1H); 1.43 (m , 1H).
MS (ESI, m / z): 437.7 [M + H <+ >].

実施例79：（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体78.iii（0.115g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバルデヒド（0.059g）から開始して、表題化合物（0.109g）は、実施例77、工程77.ivに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：438.6 [M+H+]。 Example 79: (2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yl Oxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine:
Starting from intermediate 78.iii (0.115 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine-7-carbaldehyde (0.059 g), the title compound (0.109 g) Was prepared as a white foam according to the procedure described in Example 77, step 77.iv.
MS (ESI, m / z): 438.6 [M + H <+ >].

実施例80：6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
中間体78.iii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.069g）から開始して、表題化合物（0.088g）は、実施例77、工程77.ivに記述した手順に従って、淡黄色の固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：450.5 [M+H+]。 Example 80: 6-{[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] Oxazin-3-one:
Starting from intermediate 78.iii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.069 g), the title compound (0.088 g) is Prepared as a pale yellow solid according to the procedure described in Example 77, step 77.iv.
MS (ESI, m / z): 450.5 [M + H <+ >].

実施例81：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
81.i. [（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.77g）は、（3R,6S）-（6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1g、実施例2、工程2.iに記載されているように製造した）および6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-オール（0.913g）から、実施例77、工程77.iiの手順に従って、黄色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：390.2 [M+H+]。 Example 81: (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) ) -Tetrahydro-pyran-3-yl] -amine:
81.i. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (0.77 g) is described in (3R, 6S)-(6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (1 g, Example 2, step 2.i And 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ol (0.913 g) as a yellow solid according to the procedure of Example 77, step 77.ii.
MS (ESI, m / z): 390.2 [M + H <+ >].

81.ii. （3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体81.i（0.764g）から開始して、表題化合物（0.669g）は、実施例77、工程77.iiiに記述した手順に従って、淡黄色の油として製造した。
MS（ESI, m/z）：290.4 [M+H+]。 81.ii. (3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
Starting from intermediate 81.i (0.764 g), the title compound (0.669 g) was prepared as a pale yellow oil according to the procedure described in Example 77, step 77.iii.
MS (ESI, m / z): 290.4 [M + H <+ >].

81.iii. （2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体81.ii（0.1g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.064g）から開始して、表題化合物（0.056g）は、実施例77、工程77.ivに記述した手順に従って、淡黄色の泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.15 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.11 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 6.92 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 6.80 （m, 3H）； 4.29 （dd, J = 5.7, 10.0 Hz, 1H）； 4.24 （s, 4H）； 4.14 （m, 1H）； 4.10 （s, 3H）； 3.87 （m, 1H）； 3.73 （d, J = 1.2 Hz, 2H）； 3.20 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.76 （m, 1H）； 2.18 （m, 1H）； 1.90 （m, 1H）； 1.64 （br. s, 1H）； 1.63 （m, 2H）； 1.42 （m, 1H）.
MS （ESI, m/z）： 438.6 [M+H+]。 81.iii. (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl] ) -Tetrahydro-pyran-3-yl] -amine:
Starting from intermediate 81.ii (0.1 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.064 g), the title compound (0.056 g) was prepared in Example 77, step Prepared as a pale yellow foam according to the procedure described in 77.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 6.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.80 (m, 3H); 4.29 (dd, J = 5.7, 10.0 Hz, 1H); 4.24 (s, 4H); 4.14 (m, 1H); 4.10 (s, 3H); 3.87 (M, 1H); 3.73 (d, J = 1.2 Hz, 2H); 3.20 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.76 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 1.90 (m, 1H) 1.64 (br. S, 1H); 1.63 (m, 2H); 1.42 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 438.6 [M + H <+ >].

実施例82：6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
中間体81.ii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.069g）から開始して、表題化合物（0.069g）は、実施例77、工程77.ivに記述した手順に従って、白色固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：451.5 [M+H+]。 Example 82: 6-{[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] Oxazin-3-one:
Starting from intermediate 81.ii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.069 g), the title compound (0.069 g) is Prepared as a white solid according to the procedure described in Example 77, step 77.iv.
MS (ESI, m / z): 451.5 [M + H <+ >].

実施例83：6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体78.iii（0.11g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.081g）から開始して、表題化合物（0.056g）は、実施例77、工程77.ivに記述した手順に黄色がかった固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：466.3 [M+H+]。 Example 83: 6-{[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] Thiazin-3-one:
Starting from intermediate 78.iii (0.11 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.081 g), the title compound (0.056 g) is Prepared as a yellowish solid following the procedure described in Example 77, step 77.iv.
MS (ESI, m / z): 466.3 [M + H <+ >].

実施例84：6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体81.ii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.074g）から開始して、表題化合物（0.091g）は、実施例77、工程77.ivに記述した手順に従って、白色固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：467.3 [M+H+]。 Example 84 6-{[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] Thiazin-3-one:
Starting from intermediate 81.ii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.074 g), the title compound (0.091 g) is Prepared as a white solid according to the procedure described in Example 77, step 77.iv.
MS (ESI, m / z): 467.3 [M + H <+ >].

実施例85：6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.086g）は、中間体81.ii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.073g）から開始して、実施例77、工程77.ivに記述した手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：467.3[M+H+]. Example 85: 6-{[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.086 g) was obtained as intermediate 81.ii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde ( Obtained as a white solid using the procedure described in Example 77, step 77.iv, starting from 0.073 g).
MS (ESI, m / z): 467.3 [M + H + ].

実施例86：[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-（3-フェニル-アリル）-アミン：
表題化合物（0.064g）は、中間体81.ii（0.130g）およびtrans-ケイ皮アルデヒド（0.062ml）から開始して、実施例77、工程77.ivに記述した手順を使用して、無色の油として得た。
MS （ESI, m/z）：406.5 [M+H+]。 Example 86: [(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl]-(3-phenyl-allyl) -amine :
The title compound (0.064 g) is obtained using the procedure described in Example 77, step 77.iv, starting from intermediate 81.ii (0.130 g) and trans-cinnamic aldehyde (0.062 ml). Obtained as an oil.
MS (ESI, m / z): 406.5 [M + H <+ >].

実施例87：ベンゾフラン-2-イルメチル-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
表題化合物（0.072g）は、中間体81.ii（0.130g）および2-ベンゾフラン-カルバルデヒド（0.06ml）から開始して、実施例77、工程77.ivに記述した手順を使用して、無色の油として得た。
MS （ESI, m/z）：420.2 [M+H+]。 Example 87: Benzofuran-2-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine:
The title compound (0.072 g) was prepared using the procedure described in Example 77, step 77.iv, starting from intermediate 81.ii (0.130 g) and 2-benzofuran-carbaldehyde (0.06 ml). Obtained as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 420.2 [M + H <+ >].

実施例88：（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド：
88.i. 2-メチル-キノリン-8-イルアミン：
2-メチル-8-ニトロキノリン（5g）のMeOH（200ml）およびEA（50ml）溶液に、木炭（1.6g）上の10%のパラジウムを添加した。反応を水素雰囲気下で4時間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、濾液を真空で濃縮し、乾燥させた後に赤い固体として表題アミン（3.94g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 7.94 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.25 （m, 2H）； 7.10 （dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H）； 6.90 （dd, J = 1.3, 7.4 Hz, 1H）； 4.90 （br s, 2H）； 2.71 （s, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 159.3 [M+H+]。 Example 88: (2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2-methyl-quinoline) -8-yl) -amide:
88.i. 2-Methyl-quinolin-8-ylamine:
To a solution of 2-methyl-8-nitroquinoline (5 g) in MeOH (200 ml) and EA (50 ml) was added 10% palladium on charcoal (1.6 g). The reaction was stirred under a hydrogen atmosphere for 4 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title amine (3.94 g) as a red solid after drying.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.25 (m, 2H); 7.10 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H); 6.90 (dd, J = 1.3, 7.4 Hz, 1H); 4.90 (br s, 2H); 2.71 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 159.3 [M + H <+ >].

88.ii. [（3R,6S）-6-（2-メチル-キノリン-8-イルカルバモイル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（2S,5R）-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（0.5g、Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427に記載されているように製造した）、DIPEA（0.338ml）およびHATU（0.776g）のDMF（4ml）溶液に2-メチル-キノリン-8-イルアミン（0.322g）を添加した。反応を室温にて3日間撹拌した。DMFを減圧下で除去して、残渣を水（100ml）とEA（100ml）との間で分けた。水層をEA（100ml）で抽出し、合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過し、乾くまで濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（EA-Hex 1-3）によって精製し、黄色がかった固体として表題化合物（0.58g）を得た。
MS（ESI, m/z）：386.6 [M+H+]。 88.ii. [(3R, 6S) -6- (2-Methyl-quinolin-8-ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
(2S, 5R) -5-tert-Butoxycarbonylamino-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (0.5 g, prepared as described in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427 ), DIPEA (0.338 ml) and HATU (0.776 g) in DMF (4 ml) was added 2-methyl-quinolin-8-ylamine (0.322 g). The reaction was stirred at room temperature for 3 days. DMF was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between water (100 ml) and EA (100 ml). The aqueous layer was extracted with EA (100 ml) and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and concentration to dryness, the residue was purified by chromatography (EA-Hex 1-3) to give the title compound (0.58 g) as a yellowish solid.
MS (ESI, m / z): 386.6 [M + H <+ >].

88.iii. （2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド：
中間体88.ii（0.58g）のTFA（4ml）溶液を室温にて20分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を1M NaOH水溶液（30ml）とDCM-MeOH（9-1、50ml）の間で分けた。水層を同じ混合溶媒でさらに2回抽出した。抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過した。濾液を乾燥まで蒸発させた。残渣をヘプタン中で粉砕して、固体をHV下で乾燥させ、黄色がかった固体として表題アミン（0.2g）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：10.69 （s, 1H）； 8.63 （dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H）； 8.28 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.62 （dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H）； 7.52 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.50 （t, J = 8.0 Hz, 1H）； 4.04 （ddd, J = 1.8, 4.5, 10.4 Hz, 1H）； 3.96 （dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H）； 3.13 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.72 （overlapped m, 1H）； 2.71 （s, 3H）； 2.13 （qd, J = 3.0, 13.1 Hz, 1H）； 2.0 （m, 1H）； 1.48 （m, 1H）； 1.47 （overlapped br s, 2H）； 1.33 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 286.4 [M+H+]。 88.iii. (2S, 5R) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -amide:
A solution of intermediate 88.ii (0.58 g) in TFA (4 ml) was stirred at room temperature for 20 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between 1M aqueous NaOH (30 ml) and DCM-MeOH (9-1, 50 ml). The aqueous layer was further extracted twice with the same mixed solvent. The extract was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate was evaporated to dryness. The residue was triturated in heptane and the solid was dried under HV to give the title amine (0.2 g) as a yellowish solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.69 (s, 1H); 8.63 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 1.5 , 8.0 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 4.04 (ddd, J = 1.8, 4.5, 10.4 Hz, 1H); 3.96 (dd , J = 2.5, 11.5 Hz, 1H); 3.13 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.72 (overlapped m, 1H); 2.71 (s, 3H); 2.13 (qd, J = 3.0, 13.1 Hz, 1H 2.0 (m, 1H); 1.48 (m, 1H); 1.47 (overlapped br s, 2H); 1.33 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 286.4 [M + H <+ >].

88.iv. （2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド：
中間体88.iii（0.1g）の1,2-DCE（6ml）およびMeOH（2ml）溶液に2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.064g）および粉末状3Åのモレキュラーシーブ（2g）を添加した。生じる混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（0.1g）を添加して、混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をHydromatrix（登録商標）（NaHCO3で前処理した）の充填物を通して濾過した。真空中で濃縮後、残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 9-1、1%濃NH4OH）、濃い油として表題化合物（0.055g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 11.5 （s, 1H）； 8.75 （m, 1H）； 8.03 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.46 （m, 2H）； 7.32 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 6.85 （m, 3H）； 4.34 （ddd, J = 2.0, 4.5, 11.5 Hz, 1H）； 4.25 （s, 4H）； 4.00 （dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H）； 3.77 （dd, AB system, J = 13.0 Hz, 2H）； 3.29 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.84 （m, 1H）； 2.77 （s, 3H）； 2.38 （qd, J = 2.9, 13.4 Hz, 1H）； 2.22 （m, 1H）； 1.67 （m, 1H）； 1.50 （br s, 1H）； 1.44 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 434.5 [M+H+]。 88.iv. (2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2-methyl-quinoline) -8-yl) -amide:
Intermediate 88.iii (0.1 g) in 1,2-DCE (6 ml) and MeOH (2 ml) in 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.064 g) and powder Three milliliters of molecular sieve (2 g) was added. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (0.1 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a charge of Hydromatrix® (pretreated with NaHCO 3 ). After concentration in vacuo, the residue was chromatographed (DCM-MeOH 9-1, 1% concentrated NH 4 OH) to give the title compound (0.055 g) as a thick oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 11.5 (s, 1H); 8.75 (m, 1H); 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.32 (d, J = 8.4 Hz , 1H); 6.85 (m, 3H); 4.34 (ddd, J = 2.0, 4.5, 11.5 Hz, 1H); 4.25 (s, 4H); 4.00 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H); 3.77 ( dd, AB system, J = 13.0 Hz, 2H); 3.29 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.84 (m, 1H); 2.77 (s, 3H); 2.38 (qd, J = 2.9, 13.4 Hz, 1H); 2.22 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 1.50 (br s, 1H); 1.44 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 434.5 [M + H <+ >].

実施例89：（2S,5R）-8-{5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-2-カルボニトリル：
8-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ）-キノリン-2-カルボニトリル（0.076g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.057g）から開始して、表題化合物（0.068g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、ベージュ泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 9.27 （br.s, 1H）；8.61 （br.s, 1H）； 8.24 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.75 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.62 （d, J = 2.3 Hz, 1H）； 7.58 （dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H）； 7.44 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.18 （dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H）； 6.99 （dd, J = 3.5, 7.9 Hz, 1H）； 4.28 （dd, J = 6.1, 10.1 Hz, 1H）； 4.18 （m, 2H）； 3.89 （d, J = 3.7 Hz, 2H）； 3.47 （s, 2H）； 3.28 （t, J = 10.8 Hz, 1H）； 2.80 （m, 1H）； 2.21 （m, 1H）； 1.98 （m, 1H）； 1.60 （br. m, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 462.2 [M+H+]。 Example 89: (2S, 5R) -8- {5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino ] -Tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy} -quinoline-2-carbonitrile:
8- (5-Amino-tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy) -quinoline-2-carbonitrile (0.076 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1, 4] Starting from thiazine-6-carbaldehyde (0.057 g), the title compound (0.068 g) was prepared as a beige foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.27 (br.s, 1H); 8.61 (br.s, 1H); 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 7.58 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 6.99 (dd, J = 3.5, 7.9 Hz, 1H); 4.28 (dd, J = 6.1, 10.1 Hz, 1H); 4.18 (m, 2H); 3.89 (d, J = 3.7 Hz, 2H); 3.47 (s, 2H); 3.28 (t, J = 10.8 Hz, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.21 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.60 (br. M, 3H).
MS (ESI, m / z): 462.2 [M + H <+ >].

実施例90：（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
90.i. （3R,6S）-（6-カルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（2S,5R）-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（3g）のEA（50ml）溶液に、NHS（1.5g）およびDCC（2.7g）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して、残渣をTHF（180ml）に溶解した。NH3を、溶液を通して10分間泡立てて、生じる濁った混合物を室温にて1時間撹拌した。シリカゲル（20g）を混合物に添加して、揮発性物質を旋光性蒸発によって除去した。材料を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通してクロマトグラフし、白色固体として表題化合物（1.3g）を得た。
MS（ESI, m/z）：245.3 [M+H+]。 Example 90: (2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [ 1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
90.i. (3R, 6S)-(6-Carbamoyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of (2S, 5R) -5-tert-butoxycarbonylamino-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (3 g) in EA (50 ml) was added NHS (1.5 g) and DCC (2.7 g). The reaction was stirred overnight at room temperature. The solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in THF (180 ml). NH 3 was bubbled through the solution for 10 minutes and the resulting cloudy mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Silica gel (20 g) was added to the mixture and volatiles were removed by optical rotation. The material was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1) to give the title compound (1.3 g) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 245.3 [M + H <+ >].

90.ii. [（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体90.i（0.8g）、炭酸セシウム（1.3g）、rac-BINAP（0.145g）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）-クロロホルム錯体（0.057g）の混合物に、ジオキサン（41ml）を添加した。混合物を15分間超音波処理し、トリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（1.0g）を添加した。混合物を100℃にて一晩加熱した。濾過後、濾液を乾くまで濃縮して、残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通して精製し、泡として表題アミド（1.3g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 10.57 （s, 1H）； 8.70 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.51 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.22 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.16 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 4.32 （m, 2H）； 4.12 （s, 3H）； 4.01 （dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H）； 3.72 （m, 1H）； 3.23 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.39 （qd, J = 2.8, 10.2 Hz, 1H）； 2.22 （m. 1H）； 1.76 （m, 1H）； 1.47 （overlapped m, 1H）； 1.47 （s, 9H）。
MS （ESI, m/z） ： 403.6 [M+H+]。 90.ii. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a mixture of intermediate 90.i (0.8 g), cesium carbonate (1.3 g), rac-BINAP (0.145 g) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform complex (0.057 g), dioxane (41 ml ) Was added. The mixture was sonicated for 15 minutes and trifluoro-methanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (1.0 g) was added. The mixture was heated at 100 ° C. overnight. After filtration, the filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified through silica gel (DCM-MeOH 19-1) to give the title amide (1.3 g) as a foam.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.57 (s, 1H); 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.12 (s, 3H); 4.01 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.23 (T, J = 10.6 Hz, 1H); 2.39 (qd, J = 2.8, 10.2 Hz, 1H); 2.22 (m. 1H); 1.76 (m, 1H); 1.47 (overlapped m, 1H); 1.47 (s , 9H).
MS (ESI, m / z): 403.6 [M + H <+ >].

90.iii. （2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題アミン（0.5g）は、中間体90.ii（1.3g）から開始して、実施例88、工程88.iiiに記述した手順を使用して、白色固体として得た。化合物をクロマトグラフィーによって精製した（DCM-MeOH 19-1、1%濃NH4OH水溶液）。
MS（ESI, m/z）：303.2 [M+H+]。 90.iii. (2S, 5R) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title amine (0.5 g) was obtained as a white solid using the procedure described in Example 88, step 88.iii, starting from intermediate 90.ii (1.3 g). The compound was purified by chromatography (DCM-MeOH 19-1, 1% concentrated aqueous NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 303.2 [M + H <+ >].

90.iv. （2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.024g）は、実施例88、工程88.ivに記載されているように、中間体90.iii（0.1g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.059g）から開始して、黄色のゴム質として得た。
MS（ESI, m/z）：451.6 [M+H+]。 90.iv. (2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [ 1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.024 g) was prepared as described in Example 88, step 88.iv, intermediate 90.iii (0.1 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6- Obtained as a yellow gum starting from carbaldehyde (0.059 g).
MS (ESI, m / z): 451.6 [M + H <+ >].

実施例91：（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.089g）は、実施例88、工程88.ivに記載されているように、中間体90.iii（0.11g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバルデヒド（0.054g）から開始して、白色固体として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：10.51 （s, 1H）； 8.70 （d, J = 5.0 Hz, 1H）； 8.38 （d, J = 5.0 Hz, 1H）； 8.28 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.32 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.25 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 6.97 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 4.38 （m, 2H）； 4.22 （m, 2H）； 4.18 （partially overlapped dd, J = 3.0, 10.6 Hz, 1H）； 4.07 （partially overlapped m, 1H）； 4.06 （s, 3H）； 3.67 （dd, AB system, J = 14.6 Hz, 2H）； 3.25 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.61 （m, 1H）； 2.15 （m, 3H）； 1.56-1.36 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：452.5 [M+H+]。 Example 91: (2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.089 g) was prepared as described in Example 88, step 88.iv, intermediate 90.iii (0.11 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxyno [2,3 Obtained as a white solid starting with -c] pyridine-7-carbaldehyde (0.054 g).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.51 (s, 1H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.38 (m, 2H); 4.22 (m, 4.18 (partially overlapped dd, J = 3.0, 10.6 Hz, 1H); 4.07 (partially overlapped m, 1H); 4.06 (s, 3H); 3.67 (dd, AB system, J = 14.6 Hz, 2H); 3.25 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.61 (m, 1H); 2.15 (m, 3H); 1.56-1.36 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 452.5 [M + H <+ >].

実施例92：（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
92.i. [（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（2S,5R）-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（0.5g）、DIPEA（0.338mL）およびHATU（0.776g）のDMF（4ml）溶液に6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルアミン（0.357g）のDMF（4ml）溶液を添加した。反応混合物を室温にて24時間撹拌して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分離して、DCMと水と相の間で分けた。水層をDCMでさらに2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1）、黄色の泡（0.614g）として表題生成物を得た。
MS（ESI, m/z）：403.3 [MH+]。 Example 92: (2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro -Pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
92.i. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
(2S, 5R) -5-tert-Butoxycarbonylamino-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (0.5 g), DIPEA (0.338 mL) and HATU (0.776 g) in DMF (4 ml) in 6-methoxy- [ 1,5] Naphthyridin-4-ylamine (0.357 g) in DMF (4 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was separated and partitioned between DCM and water. The aqueous layer was extracted twice more with DCM. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1) to give the title product as a yellow foam (0.614 g).
MS (ESI, m / z): 403.3 [MH +].

92.ii. （2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題アミン（0.360g）は、中間体92.i（0.608g）から開始して、実施例88、工程88.iiiに記述した手順を使用して、黄色の泡として得た。
MS （ESI, m/z）：303.4 [M+H+]。 92.ii. (2S, 5R) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title amine (0.360 g) was obtained as a yellow foam using the procedure described in Example 88, step 88.iii, starting from intermediate 92.i (0.608 g).
MS (ESI, m / z): 303.4 [M + H <+ >].

92.iii. （2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.064g）は、実施例88、工程88.ivに記載されているように、中間体92.ii（0.145g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.085g）から開始して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：481.6 [M+H+]。 92.iii. (2S, 5R) -5-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro -Pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.064 g) was prepared as described in Example 88, step 88.iv, intermediate 92.ii (0.145 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, Obtained as a white solid starting from 2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.085 g).
MS (ESI, m / z): 481.6 [M + H <+ >].

実施例93：（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
93.i. [（3R,6S）-6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルカルバモイル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題アミド（0.780g）は、中間体90.i（0.489g）およびトリフルオロ-メタンスルホン酸2-シアノ-キノリン-8-イルエステル（0.604g）から開始して、実施例90、工程90.iiに記述した手順を使用して、オレンジ色の泡として得た。
MS （ESI, m/z）：397.2 [M+H+]。 Example 93: (2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid Acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
93.i. [(3R, 6S) -6- (2-Methoxy-quinolin-8-ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
The title amide (0.780 g) was prepared from Example 90, step 90. starting from intermediate 90.i (0.489 g) and trifluoro-methanesulfonic acid 2-cyano-quinolin-8-yl ester (0.604 g). Obtained as an orange foam using the procedure described in ii.
MS (ESI, m / z): 397.2 [M + H <+ >].

93.ii. （2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
表題アミン（0.32g）は、中間体93.i（0.780g）から開始して、実施例88、工程88.iiiに記述した手順を使用して、無色の泡として得た。化合物を、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって精製した（DCM-MeOH 19-1、1%濃NH4OH水溶液）。
MS（ESI, m/z）：297.3 [M+H+]。 93.ii. (2S, 5R) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
The title amine (0.32 g) was obtained as a colorless foam using the procedure described in Example 88, step 88.iii, starting from intermediate 93.i (0.780 g). The compound was purified by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1, 1% concentrated aqueous NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 297.3 [M + H <+ >].

93.iii. （2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
表題化合物（0.074g）は、中間体93.ii（0.11g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバルデヒド（0.067g）から開始して、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、黄色の泡として得た。
MS （ESI, m/z）：446.1 [M+H+]。 93.iii. (2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxyl Acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
The title compound (0.074 g) starts from intermediate 93.ii (0.11 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine-7-carbaldehyde (0.067 g). Obtained as a yellow foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 446.1 [M + H <+ >].

実施例94：（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
表題化合物（0.065g）は、中間体93.ii（0.11g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.064g）から開始して、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、無色の泡として得た。
MS （ESI, m/z）：445.4 [M+H+]。 Example 94: (2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2-cyano-quinoline -8-yl) -amide:
The title compound (0.065 g) was prepared in Example 88, starting from intermediate 93.ii (0.11 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.064 g). Obtained as a colorless foam according to the procedure described in 88.iv.
MS (ESI, m / z): 445.4 [M + H <+ >].

実施例95：（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド：
表題化合物（0.065g）は、中間体93.ii（0.11g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.064g）から開始して、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、無色の泡として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 10.52 （s, 1H）； 8.93 （dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H）； 8.34 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 8.33 （br s, 1H）； 7.77 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.70 （t, J = 8.0 Hz, 1H）； 7.60 （m, 2H）； 7.01 （d, J = 8.0 Hz, 1H）； 4.42 （ddd, J = 2.0, 4.5, 11.0 Hz, 1H）； 4.03 （dd, J = 2.3, 11.3 Hz, 1H）； 3.93 （s, 2H）； 3.49 （s, 2H）； 3.34 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.86 （m, 1H）； 2.39 （m, 1H）； 2.26 （m, 1H）； 1.82 （br,s, 1H）； 1.68 （m, 1H）； 1.54 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：475.5[M+H+]。 Example 95: (2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro -Pyran-2-carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide:
The title compound (0.065 g) was obtained as intermediate 93.ii (0.11 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde ( Obtained as a colorless foam following the procedure described in Example 88, step 88.iv, starting from 0.064 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.52 (s, 1H); 8.93 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H); 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.33 (br s, 1H); 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.42 (ddd, J = 2.0 , 4.5, 11.0 Hz, 1H); 4.03 (dd, J = 2.3, 11.3 Hz, 1H); 3.93 (s, 2H); 3.49 (s, 2H); 3.34 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.86 (M, 1H); 2.39 (m, 1H); 2.26 (m, 1H); 1.82 (br, s, 1H); 1.68 (m, 1H); 1.54 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 475.5 [M + H <+ >].

実施例96：（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.11g）は、実施例88、工程88.ivに記載されているように、中間体90.iii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.07g）から開始して、白い泡として得た。
MS（ESI, m/z）：480.5 [M+H+]。 Example 96: (2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.11 g) was prepared as described in Example 88, step 88.iv, intermediate 90.iii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] Starting from thiazine-6-carbaldehyde (0.07 g), obtained as a white foam.
MS (ESI, m / z): 480.5 [M + H <+ >].

実施例97：（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.1g）は、実施例88、工程88.ivに記載されているように、中間体90.iii（0.1g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド（0.06g）から開始して、白い泡として得た。
MS（ESI, m/z）：452.5 [M+H+]。 Example 97: (2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.1 g) was prepared as described in Example 88, step 88.iv, intermediate 90.iii (0.1 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxyno [2,3 -b] Starting from pyridine-6-carbaldehyde (0.06 g), obtained as a white foam.
MS (ESI, m / z): 452.5 [M + H <+ >].

実施例98：2-[（2R,3R,6S）-3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エタノール：
98.i. （2R,3R,6S）-[6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
AD混合物β（50g）を含む2-メチル-2-プロパノール（185ml）および水（185ml）の混合物を、2つの透明な相が得られるまで室温にて撹拌した。0℃に冷却して、（2R,3R,6S）-[2-アリル-6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. （2003）, 2418-2427に記載されているように得た、12.8g）を添加して、反応混合物を同じ温度にて14時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（54g）を一部分に添加し、混合物を1時間撹拌した。2つの層をデカントして、水層をEA（3×150ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をアセトン（160ml）に溶解させて、過ヨウ素酸ナトリウム（10.4g）の熱水（30ml）溶液を手早く添加した。室温にて1時間攪拌後、固体を濾過することによって除去して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をMeOH（150ml）に溶解させて、NaBH4（2g）を添加した。室温にて1時間撹拌後に、水（100ml）を添加して、揮発性物質を蒸発によって除去した。残渣をEA（3×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 3-1）を通して精製し、無色の油として表題アルコール（4g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 6.0 （ddd, J = 2.1, 6.0, 10.2 Hz, 1H）； 5.82 （dd, J = 3.0, 10.2 Hz, 1H）； 4.62 （m, 1H）； 4.23 （m, 1H）； 4.09 （m, 1H）； 3.91 （m, 1H）； 3.80 （m, 1H）, 3.62 （dd, J = 4.5, 11.1 Hz, 1H）； 1.98 （broad s, 2H）； 1.77 （m, 2H）； 1.43 （s, 9H）, 0.91 （s, 9H）, 0.09 （s, 6H）。 Example 98: 2-[(2R, 3R, 6S) -3-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -6- (6-methoxy-quinoline- 4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-2-yl] -ethanol:
98.i. (2R, 3R, 6S)-[6- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -2- (2-hydroxy-ethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3- Yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
A mixture of 2-methyl-2-propanol (185 ml) and water (185 ml) containing AD mixture β (50 g) was stirred at room temperature until two clear phases were obtained. After cooling to 0 ° C., (2R, 3R, 6S)-[2-allyl-6- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl]- Carbamic acid tert-butyl ester (obtained as described in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427, 12.8 g) was added and the reaction mixture was stirred at the same temperature for 14 hours. did. Sodium metabisulfite (54 g) was added in one portion and the mixture was stirred for 1 hour. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted with EA (3 × 150 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was dissolved in acetone (160 ml) and a solution of sodium periodate (10.4 g) in hot water (30 ml) was quickly added. After stirring at room temperature for 1 hour, the solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in MeOH (150 ml) and NaBH 4 (2 g) was added. After stirring for 1 hour at room temperature, water (100 ml) was added and volatiles were removed by evaporation. The residue was extracted with EA (3 × 150 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified through silica gel (EA-Hex 3-1) to give the title alcohol (4 g) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.0 (ddd, J = 2.1, 6.0, 10.2 Hz, 1H); 5.82 (dd, J = 3.0, 10.2 Hz, 1H); 4.62 (m, 1H); 4.23 (m, 4.09 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.80 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 4.5, 11.1 Hz, 1H); 1.98 (broad s, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.43 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

98.ii. （2R,3R,6S）-{6-ヒドロキシメチル-2-[2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エチル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体98.i（4g）のDCM（80ml）溶液にPTSA（0.083g）を添加した。15分間攪拌後、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（2.3mL）を滴状に添加した。反応を室温にて90分間撹拌した。1M NaHCO3（10ml）を添加して、2つの層を分離した。有機層を収集し、鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をTHF（100ml）に再懸濁して、1MのTBAFのTHF（13ml）溶液を添加した。反応混合物を22時間撹拌して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 3-1）を通すクロマトグラフィーによって精製し、油として表題アルコール（2.7g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 6.02 （m, 1H）； 5.77 （m, 1H）； 4.70 （m, 1H）； 4.59 （m, 0.5H）；4.46 （m, 0.5H）； 4.26 （m, 1H）； 4.15 （m, 1H）； 3.98-3.70 （m, 4H）；3.58-3.70 （m, 2.5H）； 2.99 （broad s, 0.5H）； 1.86 （m, 4H）； 1.54 （m, 4H）； 1.47 （s, 9H）。 98.ii. (2R, 3R, 6S)-{6-Hydroxymethyl-2- [2- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -ethyl] -3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl} -Carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 98.i (4 g) in DCM (80 ml) was added PTSA (0.083 g). After stirring for 15 minutes, 3,4-dihydro-2H-pyran (2.3 mL) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 90 minutes. 1M NaHCO 3 (10 ml) was added and the two layers were separated. The organic layer was collected, washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was resuspended in THF (100 ml) and 1M TBAF in THF (13 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 22 hours and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was purified by chromatography through silica gel (EA-Hex 3-1) to give the title alcohol (2.7 g) as an oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 6.02 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.59 (m, 0.5H); 4.46 (m, 0.5H); 4.26 (m, 4.15 (m, 1H); 3.98-3.70 (m, 4H); 3.58-3.70 (m, 2.5H); 2.99 (broad s, 0.5H); 1.86 (m, 4H); 1.54 (m, 4H) ); 1.47 (s, 9H).

98.iii. （2R,3R,6S）-{6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-2-[2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ）-エチル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
中間体98.ii（2.7g）の氷冷したTHF（80ml）溶液に、6-メトキシキノリン-4-オール（1.32g）、PPh3（3.96g）およびDIAD（3ml）を連続して添加した。反応を室温にて14時間撹拌した。シリカゲル（20g）を添加して、揮発性物質を減圧下で除去した。この物質を、シリカゲル（EA-MeOH 19-1）を通してクロマトグラフし、褐色がかった油として表題化合物（1.6g）を得た。
MS（ESI, m/z）：516.4 [M+H+]。 98.iii. (2R, 3R, 6S)-{6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -2- [2- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -ethyl] -3,6 -Dihydro-2H-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester To an ice-cooled THF (80 ml) solution of intermediate 98.ii (2.7 g), 6-methoxyquinolin-4-ol (1.32 g) PPh 3 (3.96 g) and DIAD (3 ml) were added in succession. The reaction was stirred at room temperature for 14 hours. Silica gel (20 g) was added and volatiles were removed under reduced pressure. This material was chromatographed through silica gel (EA-MeOH 19-1) to give the title compound (1.6 g) as a brownish oil.
MS (ESI, m / z): 516.4 [M + H <+ >].

98.iv. （2R,3R,6S）-[2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体98.iii（1.6g）のMeOH（40ml）溶液にPTSA（0.8g）を添加した。反応混合物を36時間還流した。冷却後、K2CO3（1g）を添加して、溶媒を真空中で除去した。
残渣を水（100ml）とEA（100ml）との間で分けた。水層をEA（100ml）で抽出して、合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4を通して乾燥させた。蒸発後、残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通してクロマトグラフし、泡として表題アルコール（0.7g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.61 （d, J = 5.1 Hz, 1H）； 7.86 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.47 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.37 （dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H）； 6.71 （d, J = 5.1 Hz, 1H）； 6.20 （ddd, J = 2.1, 5.9, 10.3 Hz, 1H）； 6.00 （dd, J = 3.0, 10.3 Hz, 1H）； 4.80 （m, 2H）； 4.38 （dd, J = 8.1, 10.4 Hz, 1H）； 4.22 （dd, J = 3.8, 10.4 Hz, 2H）； 4.12 （m, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.78 （m, 2H）； 2.68 （br s, 1H）； 1.85 （m, 2H）； 1.46 （s, 9H）。
MS（ESI, m/z）：431.4 [M+H+]。 98.iv. (2R, 3R, 6S)-[2- (2-hydroxy-ethyl) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3 -Yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 98.iii (1.6 g) in MeOH (40 ml) was added PTSA (0.8 g). The reaction mixture was refluxed for 36 hours. After cooling, K 2 CO 3 (1 g) was added and the solvent was removed in vacuo.
The residue was partitioned between water (100 ml) and EA (100 ml). The aqueous layer was extracted with EA (100 ml) and the combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After evaporation, the residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1) to give the title alcohol (0.7 g) as a foam.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.37 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 6.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 6.20 (ddd, J = 2.1, 5.9, 10.3 Hz, 1H); 6.00 (dd, J = 3.0, 10.3 Hz, 1H) 4.80 (m, 2H); 4.38 (dd, J = 8.1, 10.4 Hz, 1H); 4.22 (dd, J = 3.8, 10.4 Hz, 2H); 4.12 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.78 (m, 2H); 2.68 (br s, 1H); 1.85 (m, 2H); 1.46 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 431.4 [M + H <+ >].

98.v. （2R,3R,6S）-[2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体98.iv（0.7g）のEA（14ml）溶液に木炭（0.5g）上の10%パラジウムを添加した。反応を水素雰囲気下で6時間撹拌して、触媒を濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮し、白色固体として表題化合物（0.45g）を得た。
MS（ESI, m/z）：433.4 [M+H+]。 98.v. (2R, 3R, 6S)-[2- (2-Hydroxy-ethyl) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 98.iv (0.7 g) in EA (14 ml) was added 10% palladium on charcoal (0.5 g). The reaction was stirred for 6 hours under a hydrogen atmosphere and the catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (0.45 g) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 433.4 [M + H <+ >].

98.vi. 2-[（2R,3R,6S）-3-アミノ-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エタノール：
表題アミン（0.36g）は、中間体98.v（0.45g）から開始して、実施例12、工程12.iiiに記述した手順を使用して、白色固体として得た。化合物をクロマトグラフィー（DCM-MeOH 9-1、1%濃NH4OH）によって精製した。
MS（ESI, m/z）：333.2 [M+H+]。 98.vi. 2-[(2R, 3R, 6S) -3-Amino-6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-2-yl] -ethanol:
The title amine (0.36 g) was obtained as a white solid using the procedure described in Example 12, step 12.iii, starting from intermediate 98.v (0.45 g). The compound was purified by chromatography (DCM-MeOH 9-1, 1% concentrated NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 333.2 [M + H <+ >].

98.vii. 2-[（2R,3R,6S）-3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エタノール：
中間体98.vi（0.1g）の1,2-DCE（6ml）およびMeOH（2ml）溶液に粉末状3Åのモレキュラーシーブ（2g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.054g）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、NaBH4（0.1g）を添加した。2時間攪拌の後、反応混合物をHydromatrix（登録商標）（NaHCO3で前処理した）の充填物を通して濾過した。真空中で濃縮後、残渣を、シリカゲルを通してクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1、1%濃NH4OH）、白い泡として表題化合物（0.075g）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.55 （d, J = 5.1 Hz, 1H）； 7.85 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.44 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.37 （dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H）； 6.94 （d, J = 5.1 Hz, 1H）； 6.84 （s, 1H）； 6.78 （s, 2H）； 4.43 （broad s, 1H）；4.21 （s, 4H）； 4.19 （partially overlapped m, 1H）； 4.04 （m, 3H）； 3.90 （s, 3H）； 3.68 （m, 2H）； 3.58 （s, 2H）； 2.71 （m, 1H）； 2.04 （m, 2H）； 1.70 （m, 3H）； 1.58 （m, 1H）； 1.36 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 481.6 [M+H+]。 98.vii. 2-[(2R, 3R, 6S) -3-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -6- (6-methoxy-quinoline- 4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-2-yl] -ethanol:
Intermediate 98.vi (0.1 g) in 1,2-DCE (6 ml) and MeOH (2 ml) in powdered 3Å molecular sieves (2 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6 Carbaldehyde (0.054 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and NaBH 4 (0.1 g) was added. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was filtered through a charge of Hydromatrix® (pretreated with NaHCO 3 ). After concentration in vacuo, the residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1, 1% concentrated NH 4 OH) to give the title compound (0.075 g) as a white foam.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.37 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 6.84 (s, 1H); 6.78 (s, 2H); 4.43 (broad s, 1H); 4.21 (s, 4H) 4.19 (partially overlapped m, 1H); 4.04 (m, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.68 (m, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.71 (m, 1H); 2.04 (m, 2H) ); 1.70 (m, 3H); 1.58 (m, 1H); 1.36 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 481.6 [M + H <+ >].

実施例99：6-{[（2R,3R,6S）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.05g）は、中間体98.vi（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.064g）から、実施例98、工程98.viiに記述した手順を使用して、黄色がかった固体として得た。
MS （ESI, m/z）：510.5 [M+H+]。 Example 99: 6-{[(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -Methyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.05 g) was obtained from Example 98.vi (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.064 g). 98, obtained as a yellowish solid using the procedure described in step 98.vii.
MS (ESI, m / z): 510.5 [M + H <+ >].

実施例100：6-{[（2R,3R,6S）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.10g）は、中間体98.vi（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.064g）から、実施例98、工程98.viiに記述した手順を使用して、黄色がかった固体として得た。
MS （ESI, m/z）：511.5 [M+H+]。 Example 100: 6-{[(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -Methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.10 g) was prepared by intermediate 98.vi (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde ( 0.064 g) was obtained as a yellowish solid using the procedure described in Example 98, step 98.vii.
MS (ESI, m / z): 511.5 [M + H <+ >].

実施例101：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-アミド：
中間体47.viおよび3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.110g、0.52mmol）の混合物のDMF（2.5ml）およびDCM（2.5ml）溶液にDIPEA（0.28ml）およびHATU（0.225g、0.59mmol）を添加した。反応を室温にて2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製混合物を、シリカゲルを通してクロマトグラフし（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 17-3）、ベージュの泡として表題アミド（0.06g、0.12mmol）を得た。
MS（ESI, m/z）：492.3 [M+H+]。 Example 101: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2-Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-yl} -amide:
DMF (2.5) of a mixture of intermediate 47.vi and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.110 g, 0.52 mmol) ml) and DCM (2.5 ml) solution were added DIPEA (0.28 ml) and HATU (0.225 g, 0.59 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated, the crude mixture, (DCM-MeOH 17-3 with 1% NH 4 OH aqueous solution) was chromatographed through silica gel to give as a beige foam title amide (0.06 g, 0.12 mmol) and.
MS (ESI, m / z): 492.3 [M + H <+ >].

実施例102：6-（{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
中間体47.vi（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.065g）から開始して、表題化合物（0.074g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：461.4 [M+H+]。 Example 102: 6-({(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one:
Starting from intermediate 47.vi (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.065 g), the title compound (0.074 g) is Prepared as a white foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 461.4 [M + H <+ >].

実施例103：rac-2-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド：
rac-（1α,5α,6α）-6-アミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル）-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール（0.400g）のDMF（5ml）溶液にDIPEA（0.465ml）および2-ブロモ-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド（0.455g）を添加した。生じる溶液を80℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を乾くまで濃縮して、シリカゲルを通してカラムクロマトグラフィーによって精製し（DCM-MeOH 19-1、1% NH4OH水溶液）、黄色の泡（0.581g）として表題化合物を得た。77%の純度の化合物には、いくらかのジアルキル化された化合物が混入していた。
MS（ESI, m/z）：440.5 [M+H+]。 Example 103: rac-2-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0 ] Hex-6-ylamino} -N-thiazol-2-yl-acetamide:
rac- (1α, 5α, 6α) -6-amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol (0.400 g) DIPEA (0.465 ml) and 2-bromo-N-thiazol-2-yl-acetamide (0.455 g) were added to a solution of DMF (5 ml). The resulting solution was heated at 80 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1, 1% aqueous NH 4 OH) to give the title compound as a yellow foam (0.581 g). The 77% pure compound was contaminated with some dialkylated compound.
MS (ESI, m / z): 440.5 [M + H <+ >].

実施例104：rac-（1α,5α,6α））-2-{6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール：
104.i. 2-シアノ-N-（2-メチル-6-ニトロ-フェニル）-アセトアミド：
2-メチル-6-ニトロアニリン（25g、164.3mmol）のベンゼン（200ml）溶液にシアノ酢酸（14.5g、170.46mmol）およびPCl5（35g、168mmol）を添加した。反応混合物を60℃にて7時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過して、固体をベンゼンおよび水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、黄色の固体として表題アセトアミド（24g、109mmol）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.2 （s, 1H）； 7.78 （d, J = 8.3 Hz, 1H）； 7.65 （d, J = 8.3 Hz, 1H）； 7.43 （t, J= 8.3 Hz, 1H）； 3.95 （s, 2H）； 2.30 （s, 3H）。 Example 104: rac- (1α, 5α, 6α))-2- {6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] Hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol:
104.i. 2-Cyano-N- (2-methyl-6-nitro-phenyl) -acetamide:
To a solution of 2-methyl-6-nitroaniline (25 g, 164.3 mmol) in benzene (200 ml) was added cyanoacetic acid (14.5 g, 170.46 mmol) and PCl 5 (35 g, 168 mmol). The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 7 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the solid was washed with benzene and water. The solid was dried under reduced pressure to give the title acetamide (24 g, 109 mmol) as a yellow solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.2 (s, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 2.30 (s, 3H).

104.ii. 3-ヒドロキシ-5-メチル-1-オキシ-キノキサリン-2-カルボニトリル：
中間体104.i（24g、109.5mmol）の混合物の1M NaOH水溶液（100ml）溶液に、ピリジン（100ml）を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。1M HCl水溶液の添加によって、pHを6に合わせた。固体を濾過して、水で洗浄した。固体をEtOHで粉砕した。HV下で乾燥後、表題ニトリル（17.7g、87.9mmol）は、黄色の固体として得られた。
MS（ESI, m/z）：202.1 [M+H+]。 104.ii. 3-hydroxy-5-methyl-1-oxy-quinoxaline-2-carbonitrile:
To a solution of intermediate 104.i (24 g, 109.5 mmol) in 1M aqueous NaOH (100 ml) was added pyridine (100 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The pH was adjusted to 6 by addition of 1M aqueous HCl. The solid was filtered and washed with water. The solid was triturated with EtOH. After drying under HV, the title nitrile (17.7 g, 87.9 mmol) was obtained as a yellow solid.
MS (ESI, m / z): 202.1 [M + H <+ >].

104.iii. 8-メチル-キノキサリン-2-オール：
中間体104.ii（17.7g、87.9mmol）の水（300ml）およびEtOH（24ml）溶液に亜ジチオン酸ナトリウム（35.4g、203.9mmol）を添加した。反応混合物を60℃にて1時間加熱した。反応混合物を温かいままで濾過して、1MのHCl水溶液を添加することによって濾液のpHを2に合わせた。その後、溶液のpHを、固体NaOH（10g）を添加することによって塩基性にした。EA（150ml）を添加した。水層をEA（2×150ml）でさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をHV下で乾燥させ、黄色の固体として表題中間体（11.1g、69mmol）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 11.75 （br s, 1H）； 8.17 （s, 1H）； 7.62 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.40 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.21 （t, J = 8.4 Hz, 1H）； 2.42 （s, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 161.1 [M+H+]。 104.iii. 8-Methyl-quinoxalin-2-ol:
To a solution of intermediate 104.ii (17.7 g, 87.9 mmol) in water (300 ml) and EtOH (24 ml) was added sodium dithionite (35.4 g, 203.9 mmol). The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was filtered until warm and the pH of the filtrate was adjusted to 2 by adding 1 M aqueous HCl. The pH of the solution was then made basic by adding solid NaOH (10 g). EA (150 ml) was added. The aqueous layer was extracted twice more with EA (2 × 150 ml). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was dried under HV to give the title intermediate (11.1 g, 69 mmol) as a yellow solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.75 (br s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (T, J = 8.4 Hz, 1H); 2.42 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 161.1 [M + H <+ >].

104.iv. 2-クロロ-8-メチル-キノキサリン：
中間体104.iii（11.1g、69.5mmol）のオキシ塩化リン（80ml）溶液を2時間の間、110℃にて加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷（200g）に注いだ。水層をEA（2×200ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水（100ml）で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（Hex-EA 1-1）を通してクロマトグラフし、赤い固体として表題中間体（12.5g、69.5mmol）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.99 （s, 1H）； 7.97 （m, 1H）； 7.80 （m, 2H）； 2.68 （s, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 179.2 [M+H+]。 104.iv. 2-Chloro-8-methyl-quinoxaline:
A solution of intermediate 104.iii (11.1 g, 69.5 mmol) in phosphorus oxychloride (80 ml) was heated at 110 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured onto ice (200 g). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 200 ml). The combined extracts were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (Hex-EA 1-1) to give the title intermediate (12.5 g, 69.5 mmol) as a red solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.99 (s, 1H); 7.97 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 2.68 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 179.2 [M + H <+ >].

104.v. 2-メトキシ-8-メチル-キノキサリン：
中間体104.iv（12.5g、69.5mmol）のDMF（80ml）溶液に、ナトリウムメトキシド（9g、166mmol）を添加した。反応混合物を45℃にて4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（10ml）とEA（200ml）との間で分けた。有機層を水（100ml）で一度洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（hex-EA 1-4）を通してクロマトグラフし、黄色の固体として表題中間体（10.2g、58.55mmol）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.48 （s, 1H）； 7.88 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.55 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.47 （t, J = 7.9 Hz, 1H）； 4.12 （s, 3H）； 2.69 （s, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 175.4 [M+H+]。 104.v. 2-Methoxy-8-methyl-quinoxaline:
To a solution of intermediate 104.iv (12.5 g, 69.5 mmol) in DMF (80 ml) was added sodium methoxide (9 g, 166 mmol). The reaction mixture was heated at 45 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between water (10 ml) and EA (200 ml). The organic layer was washed once with water (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (hex-EA 1-4) to give the title intermediate (10.2 g, 58.55 mmol) as a yellow solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.48 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 4.12 (s, 3H); 2.69 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 175.4 [M + H <+ >].

104.vi. 8-ジブロモメチル-2-メトキシ-キノキサリン：
中間体104.v（10.2g）のCCl4（560ml）溶液に、AIBN（0.96g）およびNBS（25.9g、145.5mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水（200ml）で洗浄して、有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をMeOHで粉砕し、HV下で乾燥後、わずかにベージュの固体として表題二臭化物（14.4g、43.3mmol）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.69 （s, 1H）； 8.25 （dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H）； 8.07 （dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H）； 8.02 （s, 1H）； 7.74 （dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H）； 4.14 （s, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 332.8 [M+H+]。 104.vi. 8-Dibromomethyl-2-methoxy-quinoxaline:
To a solution of intermediate 104.v (10.2 g) in CCl 4 (560 ml), AIBN (0.96 g) and NBS (25.9 g, 145.5 mmol) were added. The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was washed with water (200 ml) and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with MeOH and dried under HV to give the title dibromide (14.4 g, 43.3 mmol) as a slightly beige solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (s, 1H); 8.25 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H ); 7.74 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 332.8 [M + H <+ >].

104.vii. 3-メトキシ-キノキサリン-5-カルバルデヒド：
中間体104.vi（10.7g、32.2mmol）のEtOH（330ml）溶液に、室温にて硝酸銀（15g）の水（70ml）溶液を添加した。反応を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をMeCN（200ml）で希釈して、固体を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルパッドを通して濾過し（溶出剤：EA）、わずかに黄色の固体として表題アルデヒド（6.2g、32.2mmol）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 11.15 （s, 1H）； 8.74 （s, 1H）； 8.36 （dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H）； 8.21 （dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H）； 7.80 （dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H）； 4.14 （s, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 189.2 [M+H+]。 104.vii. 3-Methoxy-quinoxaline-5-carbaldehyde:
To a solution of intermediate 104.vi (10.7 g, 32.2 mmol) in EtOH (330 ml) was added a solution of silver nitrate (15 g) in water (70 ml) at room temperature. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with MeCN (200 ml), the solid was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was filtered through a silica gel pad (eluent: EA) to give the title aldehyde (6.2 g, 32.2 mmol) as a slightly yellow solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.15 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.36 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H ); 7.80 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 189.2 [M + H <+ >].

104.viii. rac-2-メトキシ-8-オキシラニル-キノキサリン：
中間体104.vii（3g、15.9mmol）のMeCN（120ml）溶液に、60℃にてヨウ化トリメチルスルホニウム（3.4g、16.6mmol）およびKOH（6.4g）を添加した。混合物をこの温度にて1時間加熱した。反応混合物を濾過して、濾液を乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（Hex-EA 2-1）を通してクロマトグラフし、わずかに黄色の固体として表題エポキシド（2.9g、14.3mmol）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.53 （s, 1H）； 7.97 （m, 1H）； 7.56 （m, 2H）； 4.94 （dd, J = 2.6, 4.1 Hz, 1H）； 4.14 （s, 3H）； 3.33 （dd, J = 4.1, 5.7 Hz, 1H）； 2.87 （dd, J = 2.6, 5.7 Hz, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 203.3 [M+H+]。 104.viii. Rac-2-methoxy-8-oxiranyl-quinoxaline:
Trimethylsulfonium iodide (3.4 g, 16.6 mmol) and KOH (6.4 g) were added to a solution of intermediate 104.vii (3 g, 15.9 mmol) in MeCN (120 ml) at 60 ° C. The mixture was heated at this temperature for 1 hour. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (Hex-EA 2-1) to give the title epoxide (2.9 g, 14.3 mmol) as a slightly yellow solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.53 (s, 1H); 7.97 (m, 1H); 7.56 (m, 2H); 4.94 (dd, J = 2.6, 4.1 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H) 3.33 (dd, J = 4.1, 5.7 Hz, 1H); 2.87 (dd, J = 2.6, 5.7 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 203.3 [M + H <+ >].

104.ix. rac-（1α,5α,6α）-{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体104.viii（1g、4.94mmol）および（1α,5α,6α）-（3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.98g、4.94mmol）のDMF（20ml）溶液に、K2CO3（0.72g、5.2mmol）および過塩素酸リチウム（0.552g、5.2mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて一晩加熱した。乾くまで濃縮後、残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通してクロマトグラフし、油として表題化合物（1.3g、3.24mmol）を得た。
MS（ESI, m/z）：401.1 [M+H+]。 104.ix. rac- (1α, 5α, 6α)-{3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate 104.viii (1 g, 4.94 mmol) and (1α, 5α, 6α)-(3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (0.98 g, 4.94 mmol ) In DMF (20 ml) was added K 2 CO 3 (0.72 g, 5.2 mmol) and lithium perchlorate (0.552 g, 5.2 mmol). The reaction mixture was heated at 80 ° C. overnight. After concentration to dryness, the residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1) to give the title compound (1.3 g, 3.24 mmol) as an oil.
MS (ESI, m / z): 401.1 [M + H <+ >].

104.x. rac-（1α,5α,6α）-2-（6-アミノ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル）-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール：
中間体104.ix（1.3g）のTFA（4ml）溶液を室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、1N NaOH水溶液で塩基性化し、DCM-MeOH 9-1混合物（5×20ml）で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲルを通して精製し（DCM-MeOH 9-1、1%のNH4OH水溶液）、黄色がかった泡として表題アミン（0.8g、2.66mmol）を得た。
MS（ESI, m/z）：301.3 [M+H+]。 104.x. rac- (1α, 5α, 6α) -2- (6-Amino-3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl) -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl )-ethanol:
A solution of intermediate 104.ix (1.3 g) in TFA (4 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was basified with 1N aqueous NaOH and extracted with a DCM-MeOH 9-1 mixture (5 × 20 ml). The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated to dryness. The residue was purified through silica gel (DCM-MeOH 9-1, 1% aqueous NH 4 OH) to give the title amine (0.8 g, 2.66 mmol) as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 301.3 [M + H <+ >].

104.xi. rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール：
中間体104.x（0.1g、0.33mmol）のMeOH（2ml）および1,2-DCE（6ml）溶液に、3Åのモレキュラーシーブ（2g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.06g、0.367mmol）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（0.1g、2.7mmol）を添加して、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をHydromatrix（登録商標）（飽和NaHCO3で前処理した）を通して濾過した。濾液を乾くまで濃縮して、残渣を、シリカゲルを通してクロマトグラフし（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）、白い泡（0.063g、0.14mmol）として表題化合物を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.60 （s, 1H）； 7.88 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 7.84 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.60 （dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H）； 6.80-6.69 （m, 3H）； 5.63 （m, 1H）； 5.02 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 4.21 （s, 4H）； 4.04 （s, 3H）； 3.51 （s, 2H）； 3.06 （d, J = 8.6 Hz, 1H）； 2.95 （d, J = 8.6 Hz, 1H）； 2.56 （m, 2H）； 2.45 （m, 2H）； 2.16 （br s, 1H）； 1.26 （br s, 2H）。
MS（ESI, m/z）：449.5 [M+H+]。 104.xi. rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] Hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol:
Intermediate 104.x (0.1 g, 0.33 mmol) in MeOH (2 ml) and 1,2-DCE (6 ml) in 3 ml molecular sieve (2 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin -6-carbaldehyde (0.06 g, 0.367 mmol) was added. The reaction was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (0.1 g, 2.7 mmol) was added and the mixture was stirred for an additional hour. The reaction mixture was filtered through Hydromatrix® (pretreated with saturated NaHCO 3 ). The filtrate was concentrated to dryness and the residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) to give the title compound as a white foam (0.063 g, 0.14 mmol).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (s, 1H); 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 7.9, 8.1 6.80-6.69 (m, 3H); 5.63 (m, 1H); 5.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 4.21 (s, 4H); 4.04 (s, 3H); 3.51 (s 3.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 2.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 2.56 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.16 (br s, 1H); 1.26 (br s, 2H).
MS (ESI, m / z): 449.5 [M + H <+ >].

実施例105：rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.055g、0.11mmol）は、実施例35、工程35.iiiの方法によって、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.071g）および中間体104.x（0.1g）から開始して、黄色がかった泡として得た。
MS （ESI, m/z）：478.5 [M+H+]。 Example 105: rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.055 g, 0.11 mmol) was prepared according to the method of Example 35, step 35.iii, using 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.071 g). ) And intermediate 104.x (0.1 g) and obtained as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 478.5 [M + H <+ >].

実施例106：rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物（0.059g、0.13mmol）は、実施例35、工程35.iiiの方法によって、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.065g）および中間体104.x（0.1g）から開始して、黄色がかった泡として得た。
MS （ESI, m/z）：462.2 [M+H+]。 Example 106: rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hexyl-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one:
The title compound (0.059 g, 0.13 mmol) was prepared according to the method of Example 35, step 35.iii, using 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.065 g). ) And intermediate 104.x (0.1 g) and obtained as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 462.2 [M + H <+ >].

実施例107：rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール：
表題化合物（0.035g）は、実施例35、工程35.iiiの方法によって、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-カルバルデヒド（0.06g）および中間体104.x（0.1g）から開始して、黄色がかった泡として得た。
MS （ESI, m/z）：449.5 [M+H+]。 Example 107: rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex -3-yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol:
The title compound (0.035 g) was prepared from benzo [1,2,5] thiadiazole-5-carbaldehyde (0.06 g) and intermediate 104.x (0.1 g) by the method of Example 35, step 35.iii. And obtained as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 449.5 [M + H <+ >].

実施例108：rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.026g）は、実施例35、工程35.iiiの方法によって、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.035g）および中間体104.x（0.05g）から開始して、黄色がかった泡として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.87 （s, 1H）； 8.58 （s, 1H）； 7.86 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 7.82 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.72 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.60 （dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H）； 7.02 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 5.63 （m, 1H）； 5.02 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 4.03 （s, 3H）； 3.66 （s, 2H）； 3.51 （s, 2H）； 3.06 （d, J = 8.6 Hz, 1H）； 2.96 （d, J = 8.6 Hz, 1H）； 2.56 （m, 2H）； 2.45 （m, 2H）； 2.09 （br s, 1H）； 1.28 （br s, 2H）。
MS（ESI, m/z）：479.5 [M+H+]。 Example 108: rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.026 g) was prepared by the method of Example 35, step 35.iii, using 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbamate. Obtained as a yellowish foam starting with aldehyde (0.035 g) and intermediate 104.x (0.05 g).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.72 ( d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H); 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.63 (m, 1H); 5.02 (d, J = 4.4 4.03 (s, 3H); 3.66 (s, 2H); 3.51 (s, 2H); 3.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 2.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 2.56 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 2.09 (br s, 1H); 1.28 (br s, 2H).
MS (ESI, m / z): 479.5 [M + H <+ >].

実施例109：rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（ベンゾフラン-2-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール：
この化合物（0.024g）は、実施例35、工程35.iiiの方法によって、ベンゾフラン-2-カルバルデヒド（0.027g）および中間体104.x（0.05g）を使用して、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：431.3 [M+H+]。 Example 109: rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(benzofuran-2-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (3-Methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol:
This compound (0.024 g) was prepared as a yellowish foam by the method of Example 35, step 35.iii using benzofuran-2-carbaldehyde (0.027 g) and intermediate 104.x (0.05 g). Obtained.
MS (ESI, m / z): 431.3 [M + H <+ >].

実施例110：rac-（1α,5α,6α）-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-2-[6-（3-フェニル-アリルアミノ）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノール：
この化合物（0.059g）は、実施例35、工程35.iiiの方法によって、trans-ケイ皮アルデヒド（0.048g）および中間体104.x（0.1g）から開始して、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：417.4 [M+H+]。 Example 110: rac- (1α, 5α, 6α) -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -2- [6- (3-phenyl-allylamino) -3-aza-bicyclo [3.1.0 ] Hex-3-yl] -ethanol:
This compound (0.059 g) was obtained as a yellowish foam by the method of Example 35, step 35.iii, starting from trans-cinnamaldehyde (0.048 g) and intermediate 104.x (0.1 g). It was.
MS (ESI, m / z): 417.4 [M + H <+ >].

実施例111：rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（2,2-ジメチル-クロマン-7-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール：
この化合物（0.068g）は、実施例35、工程35.iiiの方法によって、2,2-ジメチル-クロマン-7-カルバルデヒド（0.075g）および中間体104.x（0.1g）を使用して、白い泡として得た。
MS（ESI, m/z）：475.3 [M+H+]。 Example 111: rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(2,2-dimethyl-chroman-7-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3 -Il} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol:
This compound (0.068 g) was prepared according to the method of Example 35, step 35.iii, using 2,2-dimethyl-chroman-7-carbaldehyde (0.075 g) and intermediate 104.x (0.1 g). Obtained as a white foam.
MS (ESI, m / z): 475.3 [M + H <+ >].

実施例112：6-{2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.21g）は、実施例10、工程10.iiiの方法によって、中間体10.ii（0.271g、1mmol）および6-（2-クロロ-アセチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン（0.241g、1mmol）を使用して、オレンジ色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：477.1 [M+H+]。 Example 112: 6- {2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -Acetyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.21 g) was prepared according to the method of Example 10, step 10.iii, intermediate 10.ii (0.271 g, 1 mmol) and 6- (2-chloro-acetyl) -4H-benzo [1,4] Thiazin-3-one (0.241 g, 1 mmol) was used as an orange solid.
MS (ESI, m / z): 477.1 [M + H <+ >].

実施例113：6-{1-ヒドロキシ-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.09g）は、実施例112（0.150g、0.315mmol）の化合物から開始して、実施例11に記述した手順を使用して、オレンジ色の固体として製造した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.56 （s, 1H）； 8.66 （s, 1H）； 7.85 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.57 （dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H）； 7.41 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.21 （d, J = 7.6 Hz, 1H）； 6.97 （s, 1H）； 6.90 （d, J = 7.6 Hz, 1H）； 5.04 （d, J = 3.5 Hz, 1H）； 4.51-4.34 （m, 3H）； 3.93 （s, 3H）； 3.42 （s, 2H）； 3.05 （dd, J = 8.4, 22.4 Hz, 2H）； 2.50 （overlapped m； 2H）； 2.38 （m, 2H）； 1.71 （m, 1H）； 1.65 （br s, 2H）。
MS（ESI, m/z）：479.2 [M+H+]。 Example 113: 6- {1-hydroxy-2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl- 3-yl] -ethyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.09 g) was prepared as an orange solid using the procedure described in Example 11 starting from the compound of Example 112 (0.150 g, 0.315 mmol).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.56 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.57 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97 (s, 1H); 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 5.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 4.51-4.34 (m, 3H); 3.93 (s, 3H); 3.42 (s, 2H); 3.05 (dd, J = 8.4, 22.4 Hz, 2H); 2.50 (overlapped m; 2H); 2.38 (m, 2H); 1.71 (m, 1H); 1.65 (br s, 2H).
MS (ESI, m / z): 479.2 [M + H <+ >].

実施例114：6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
114.i. [（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（3.33g、8.57mmol）は、中間体78.i（3.47g、15mmol）および3-メトキシ-キノリン-5-オール（2.62g、15mmol）から、実施例77、工程77.iiの手順に従って、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：389.0 [M+H+]。 Example 114: 6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
114.i. [(3R, 6S) -6- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (3.33 g, 8.57 mmol) was obtained from intermediate 78.i (3.47 g, 15 mmol) and 3-methoxy-quinolin-5-ol (2.62 g, 15 mmol) from Example 77, step 77.ii. To give as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 389.0 [M + H <+ >].

114.ii. （3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体114.i（3.33g）から開始して、表題化合物（2.20g、90%、収率）は、実施例77、工程77.iiiに記述した手順に従って、黄色がかった油として製造した。
MS（ESI, m/z）：289.5 [M+H+]。 114.ii. (3R, 6S) -6- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
Starting from intermediate 114.i (3.33 g), the title compound (2.20 g, 90%, yield) was prepared as a yellowish oil according to the procedure described in Example 77, step 77.iii.
MS (ESI, m / z): 289.5 [M + H <+ >].

114.iii. 6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.016g）は、実施例88、工程88.ivの方法によって、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.037g）および中間体114.ii（0.05g）を使用して、白い泡として得た。
MS （ESI, m/z）：467.5 [M+H+]。 114.iii. 6-{[(3R, 6S) -6- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.016 g) was prepared according to the method of Example 88, Step 88.iv, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carba Rudehydr (0.037 g) and intermediate 114.ii (0.05 g) were used and obtained as a white foam.
MS (ESI, m / z): 467.5 [M + H <+ >].

実施例115：6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体114.ii（0.11g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.077g）から開始して、表題化合物（0.03g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順を使用して、淡黄色の固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：466.5 [M+H+]。 Example 115: 6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] Thiazin-3-one:
Starting from intermediate 114.ii (0.11 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.077 g), the title compound (0.03 g) is Prepared as a pale yellow solid using the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 466.5 [M + H <+ >].

実施例116：ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミンハイドロクロライド：
中間体114.ii（0.100g）のMeOH（2ml）および1,2-DCE（5ml）溶液に3Åのモレキュラーシーブ（2g）およびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド（0.055g）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（0.100g）を添加して、反応を2時間撹拌した。反応混合物をHydromatrix（登録商標）（飽和NaHCO3溶液で処置した）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを通してカラムクロマトグラフィーによって精製した（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）。生成物をエーテルに溶解して、2N HClを添加して強い黄色の固体として塩酸塩を形成させ、これを濾過（0.030g）によって収集した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.87 （s, 1H）； 8.00 （s, 1H）； 7.69 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.61 （t, J = 7.8Hz, 1H）； 7.28 （d, J = 1.4 Hz, 1H）； 7.17 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.08 （dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H）； 6.97 （d, J = 8.0 Hz, 1H）； 4.28 （m, 1H）； 4.21 （d, J= 4.7 Hz, 2H）； 4.10 （m, 2H）； 4.00 （s, 3H）； 3.82 （m, 1H）； 3.57 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 3.17 （s, 2H）； 2.34 （m, 1H）； 1.99 （m, 1H）； 1.83 （m, 1H）； 1.54 （m, 1H）, 1.21 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：423.6 [M+H+]。 Example 116: Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine hydro Chloride:
Intermediate 114.ii (0.100 g) in MeOH (2 ml) and 1,2-DCE (5 ml) in 3 ml molecular sieve (2 g) and benzo [1,3] dioxol-5-carbaldehyde (0.055 g) Added. The mixture was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (0.100 g) was added and the reaction was stirred for 2 hours. The reaction mixture was filtered through Hydromatrix® (treated with saturated NaHCO 3 solution) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 containing 1% aqueous NH 4 OH). The product was dissolved in ether and 2N HCl was added to form the hydrochloride salt as a strong yellow solid, which was collected by filtration (0.030 g).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.87 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.28 ( d, J = 1.4 Hz, 1H); 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.08 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.28 ( 4.21 (d, J = 4.7 Hz, 2H); 4.10 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.57 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 3.17 (s, 2H); 2.34 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 1.54 (m, 1H), 1.21 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 423.6 [M + H <+ >].

実施例117：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミンハイドロクロライド：
中間体114.ii（0.102g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.064g）から開始して、表題化合物（0.061g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：437.5 [M+H+]。 Example 117: (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran -3-yl] -amine hydrochloride:
Starting from intermediate 114.ii (0.102 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.064 g), the title compound (0.061 g) was prepared in Example 88, step Prepared as a white foam according to the procedure described in 88.iv.
MS (ESI, m / z): 437.5 [M + H <+ >].

実施例118：6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
中間体114.ii（0.111g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.075g）から開始して、表題化合物（0.023g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、黄色の固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：450.5 [M+H+]。 Example 118: 6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] Oxazin-3-one:
Starting from intermediate 114.ii (0.111 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.075 g), the title compound (0.023 g) is Prepared as a yellow solid according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 450.5 [M + H <+ >].

実施例119：（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体114.ii（0.082g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド（0.049g）から開始して、表題化合物（0.075g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.65 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.80 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.64 （d, J = 8.6 Hz, 1H）； 7.42 （dd, J = 7.8, 8.6 Hz, 1H）； 7.14 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 6.85 （m, 2H）； 4.43 （m, 2H）； 4.23 （m, 2H）； 4.16 （m, 2H）； 4.07 （dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H）； 3.97 （s, 3H）； 3.82 （d, J = 2.4 Hz, 2H）； 3.29 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 2.79 （m, 1H）； 2.22 （m, 1H）, 2.03 （m, 2H）, 1.92 （m, 1H）； 1.51 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：438.4 [M+H+]。 Example 119: (2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yl Oxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine:
Starting from intermediate 114.ii (0.082 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridine-6-carbaldehyde (0.049 g), the title compound (0.075 g) Was prepared as a white foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.8, 8.6 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.85 (m, 2H); 4.43 (m, 2H); 4.23 (m, 2H); 4.16 (m, 2H); 4.07 (Dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.82 (d, J = 2.4 Hz, 2H); 3.29 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.79 (m, 1H) 2.22 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.92 (m, 1H); 1.51 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 438.4 [M + H <+ >].

実施例120：（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体114.ii（0.080g）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバルデヒド（0.048g）から開始して、表題化合物（0.080g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.65 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 8.10 （s, 1H）； 7.80 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.60 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 7.44 （dd, J = 7.8, 8.5 Hz, 1H）； 6.86 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 6.81 （s, 1H）； 4.32 （m, 2H）； 4.27 （m, 2H）； 4.16 （m, 2H）； 4.07 （dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H）； 3.96 （s, 3H）； 3.81 （d, J = 4.2 Hz, 2H）； 3.25 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.76 （m, 1H）； 2.20 （m, 1H）, 2.10 （m, 1H）, 1.90 （m, 1H）； 1.59 （m, 1H）； 1.49 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：438.5 [M+H+]。 Example 120: (2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yl Oxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine:
Starting from intermediate 114.ii (0.080 g) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine-7-carbaldehyde (0.048 g), the title compound (0.080 g) Was prepared as a white foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H 7.44 (dd, J = 7.8, 8.5 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.27 (m, 2H); 4.16 (M, 2H); 4.07 (dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.81 (d, J = 4.2 Hz, 2H); 3.25 (t, J = 10.6 Hz, 1H) 2.76 (m, 1H); 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 1H); 1.59 (m, 1H); 1.49 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 438.5 [M + H <+ >].

実施例121：7-フルオロ-6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体114.ii（0.100g）および6-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-7-カルバルデヒド（0.081g）から開始して、表題化合物（0.054g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白色固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：484.4 [M+H+]。 Example 121: 7-fluoro-6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [ 1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 114.ii (0.100 g) and 6-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-7-carbaldehyde (0.081 g), the title compound ( 0.054 g) was prepared as a white solid according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 484.4 [M + H <+ >].

実施例122：ベンゾフラン-2-イルメチル-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
表題化合物（0.028g）は、実施例88、工程88.ivの方法によって、ベンゾフラン-2-カルバルデヒド（0.028g）および中間体114.ii（0.05g）を使用して、無色の油として得た。 Example 122: Benzofuran-2-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine:
The title compound (0.028 g) is obtained as a colorless oil by the method of Example 88, step 88.iv using benzofuran-2-carbaldehyde (0.028 g) and intermediate 114.ii (0.05 g). It was.

実施例123：[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-（3-フェニル-アリル）-アミン：
表題化合物（0.061g、0.15mmol）は、実施例88、工程88.ivの方法によって、trans-ケイ皮アルデヒド（0.051g）および中間体114.ii（0.1g）を使用して、無色の油として得た。
MS （ESI, m/z）：405.6 [M+H+]。 Example 123: [(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl]-(3-phenyl-allyl) -amine:
The title compound (0.061 g, 0.15 mmol) was prepared according to the method of Example 88, step 88.iv using trans-cinnamaldehyde (0.051 g) and intermediate 114.ii (0.1 g) as a colorless oil. Got as.
MS (ESI, m / z): 405.6 [M + H <+ >].

実施例124：ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
この化合物（0.096g）は、実施例88、工程88.ivの方法によって、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-カルバルデヒド（0.062g）および中間体114.ii（0.1g）を使用して、無色の油として得た。
MS（ESI, m/z）：437.4 [M+H+]。 Example 124: Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl]- Amine:
This compound (0.096g) was prepared using benzo [1,2,5] thiadiazole-5-carbaldehyde (0.062g) and intermediate 114.ii (0.1g) by the method of Example 88, step 88.iv. To give a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 437.4 [M + H <+ >].

実施例125：（3R,6S）-ヘプチル-[6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体114.ii（0.146g、0.5mmol）およびn-ヘプトアルデヒド（0.078ml、1.1eq.）から開始して、表題化合物（0.105g、53%収率）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、黄色の油として製造した。
1H NMR （CDCl3） d： 8.66 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.81 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 7.65 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 7.43 （t, J = 8.4 Hz, 1H）； 6.87 （d, J = 7.68 Hz, 1H）； 4.21 （dd overlapped, J = 6.1, 10.1 Hz, 1H）； 4.15 （m overlapped, 2H）； 4.09 （dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H）； 3.97 （s, 3H）； 3.82 （m, 1H）； 3.17 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.68 （m, 3H）； 2.17 （m, 1H）； 1.89 （m, 1H）； 1.63 （m, 1H）； 1.50 （m, 2H）； 1.29 （m, 9H）； 0.88 （t, J = 6.9 Hz, 3H）。
MS（ESI, m/z）：387.4 [M+H+]。 Example 125: (3R, 6S) -heptyl- [6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine:
Starting from intermediate 114.ii (0.146 g, 0.5 mmol) and n-heptaldehyde (0.078 ml, 1.1 eq.), The title compound (0.105 g, 53% yield) was prepared in Example 88, Step 88. Prepared as a yellow oil according to the procedure described in .iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) d: 8.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 7.68 Hz, 1H); 4.21 (dd overlapped, J = 6.1, 10.1 Hz, 1H); 4.15 (m overlapped, 2H); 4.09 (dd, J = 4.3, 10.1 Hz, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.17 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.68 (m, 3H); 2.17 (m, 1H); 1.89 (m, 1.63 (m, 1H); 1.50 (m, 2H); 1.29 (m, 9H); 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS (ESI, m / z): 387.4 [M + H <+ >].

実施例126：2-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド：
中間体114.ii（0.111g）のDMF（2.85ml）溶液にDIPEA（0.150ml）および2-ブロモ-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド（0.131g）を添加した。生じる溶液を80℃にて2.5時間加熱した。反応混合物を乾くまで濃縮して、シリカゲルを通してカラムクロマトグラフィーによって精製し（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）、黄色の泡（0.059g）として表題化合物を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.66 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.79 （d, J = 3.0 Hz, 1H）； 7.66 （dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H）； 7.46 （d, J = 3.6 Hz, 1H）； 7.43 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 7.00 （d, J= 3.6 Hz, 1H）； 6.86 （d, J = 7.1 Hz, 1H）； 4.18 （m, 1H）； 4.12 （m, 2H）； 3.97 （s, 3H）； 3.83 （m, 1H）； 3.57 （d, J = 5.0Hz, 2H）； 3.22 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.75 （m, 1H）； 2.23 （m, 1H）； 1.92 （m, 1H）； 1.60 （m, 1H）, 1.43 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：429.2 [M+H+]。 Example 126: 2-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -N-thiazol-2-yl-acetamide:
To a solution of intermediate 114.ii (0.111 g) in DMF (2.85 ml) was added DIPEA (0.150 ml) and 2-bromo-N-thiazol-2-yl-acetamide (0.131 g). The resulting solution was heated at 80 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 with 1% aqueous NH 4 OH) to give the title compound as a yellow foam (0.059 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 7.66 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 7.46 (d , J = 3.6 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H) 4.12 (m, 2H); 3.97 (s, 3H); 3.83 (m, 1H); 3.57 (d, J = 5.0Hz, 2H); 3.22 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.75 (m , 1H); 2.23 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.60 (m, 1H), 1.43 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 429.2 [M + H <+ >].

実施例127：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
127.i. （2S,5R）-メタンスルホン酸5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチルエステル：
中間体78.i（1.9g、8.21mmol）のDCM（50ml）溶液に0℃にてTEA（2.2ml）およびMsCl（0.72ml、9.43mmol）を添加した。反応をこの温度にて20分撹拌して、飽和NaHCO3（30ml）を添加した。2つの層を分離した。有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 2-1）を通してクロマトグラフし、白色固体（2.3g）として表題メシレートを得た。
MS（ESI, m/z）：310.3 [M+H+]。 Example 127: (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran -3-yl] -amine:
127.i. (2S, 5R) -Methanesulfonic acid 5-tert-butoxycarbonylamino-tetrahydro-pyran-2-ylmethyl ester:
To a solution of intermediate 78.i (1.9 g, 8.21 mmol) in DCM (50 ml) at 0 ° C. was added TEA (2.2 ml) and MsCl (0.72 ml, 9.43 mmol). The reaction was stirred at this temperature for 20 minutes and saturated NaHCO 3 (30 ml) was added. The two layers were separated. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (EA-Hex 2-1) to give the title mesylate as a white solid (2.3 g).
MS (ESI, m / z): 310.3 [M + H <+ >].

127.ii. [（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体127.i（1.78g、5.75mmol）のMeCN（25ml）溶液に、3-メトキシ-キノキサリン-5-オール（国際公開公報第2004/002490号、1.12g、6.33mmolに記載されているように製造した）、K2CO3（1.39g）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（0.2g）を連続して添加した。反応混合物を36時間還流した。冷却後、反応混合物を乾くまで濃縮した。残渣を水（50ml）とEA（100ml）との間で分けた。水層を3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（hex EA 2-1次いで0-1）を通してクロマトグラフし、白色固体として表題化合物（1.1g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.49 （s, 1H）； 7.68 （dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H）； 7.47 （tdd, J =7.9, 8.4 Hz, 1H）, 7.15 （dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H）； 4.32 （app dd, J = 5.7, 9.9 Hz, 2H）； 4.22-4.13 （overlapped m, 2H）； 4.15 （s, 3H）； 3.82 （m, 1H）； 3.70 （br s, 1H）； 3.14 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.22 （br d, J = 12.3 Hz, 1H）； 2.02 （qd, J = 3.5, 13.1 Hz, 1H）； 1.71-1.63 （m, 1H）； 1.47 （s, 9H）, 1.40 （partially overlapped m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：390.4 [M+H+]。 127.ii. [(3R, 6S) -6- (3-Methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
In a solution of intermediate 127.i (1.78 g, 5.75 mmol) in MeCN (25 ml) 3-methoxy-quinoxalin-5-ol (as described in WO 2004/002490, 1.12 g, 6.33 mmol). ), K 2 CO 3 (1.39 g) and tetrabutylammonium iodide (0.2 g) were added in succession. The reaction mixture was refluxed for 36 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was partitioned between water (50 ml) and EA (100 ml). The aqueous layer was extracted 3 times. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (hex EA 2-1 then 0-1) to give the title compound (1.1 g) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.49 (s, 1H); 7.68 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H); 7.47 (tdd, J = 7.9, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.12, 7.9 Hz, 1H); 4.32 (app dd, J = 5.7, 9.9 Hz, 2H); 4.22-4.13 (overlapped m, 2H); 4.15 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.70 (br s, 1H); 3.14 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.22 (br d, J = 12.3 Hz, 1H); 2.02 (qd, J = 3.5, 13.1 Hz, 1H); 1.71-1.63 (m, 1H); 1.47 (s, 9H), 1.40 (partially overlapped m, 1H).
MS (ESI, m / z): 390.4 [M + H <+ >].

127.iii. （3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.72g）は、実施例77、工程77.iiiに記述した手順に従って、中間体127.ii（1.1g、2.82mmol）から製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.49 （s, 1H）； 7.68 （dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H）； 7.47 （tdd, J =7.9, 8.4 Hz, 1H）, 7.15 （dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H）； 4.30 （dd, J = 5.7, 9.9 Hz, 1H）； 4.16 （partially overlapped dd, J = 4.7, 9.9 Hz, 1H）； 4.15 （s, 3H）； 4.05 （ddd, J = 2.2, 4.5, 10.7 Hz, 1H）； 3.83 （m, 1H）； 3.13 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 2.90 （tt, J = 4.4, 10.9 Hz, 1H）； 2.15 （m, 1H）； 2.00 （m, 1H）； 1.66 （m, 1H）； 1.45-1.27 （m, 3H）。
MS（ESI, m/z）：290.1 [M+H+]。 127.iii. (3R, 6S) -6- (3-Methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
The title amine (0.72 g) was prepared from intermediate 127.ii (1.1 g, 2.82 mmol) according to the procedure described in Example 77, step 77.iii.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.49 (s, 1H); 7.68 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H); 7.47 (tdd, J = 7.9, 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H); 4.30 (dd, J = 5.7, 9.9 Hz, 1H); 4.16 (partially overlapped dd, J = 4.7, 9.9 Hz, 1H); 4.15 (s, 3H); 4.05 (ddd, J = 2.2, 4.5, 10.7 Hz, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.90 (tt, J = 4.4, 10.9 Hz, 1H); 2.15 (m, 1H) 2.00 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 1.45-1.27 (m, 3H).
MS (ESI, m / z): 290.1 [M + H <+ >].

127.iv. （2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
この化合物（0.085g）は、実施例88、工程88.ivの方法によって、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.062g）および中間体127.iii（0.1g）を使用して、無色の油として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.39 （s, 1H）； 7.57 （dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H）； 7.38 （dd, J = 7.9, 8.4 Hz, 1H）； 7.06 （dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H）； 6.81-6.69 （m, 3H）； 4.19 （partially overlapped m, 1H）； 4.17 （s, 4H）； 4.09 （partially overlapped m, 2H）； 4.05 （s, 3H）； 3.76 （m, 1H）； 3.65 （s, 2H）； 3.12 （app t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.69 （m, 1H）； 2.09 （m, 1H）； 1.88 （m, 1H）； 1.57 （br s, 1H）； 1.55 （m, 1H）； 1.35 （app qd, J = 3.5, 12.3 Hz, 1H）。
MS（ESI, m/z）：438.1 [M+H+]。 127.iv. (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran -3-yl] -amine:
This compound (0.085 g) was prepared according to the method of Example 88, step 88.iv by 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.062 g) and intermediate 127.iii (0.1 g) was used as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.39 (s, 1H); 7.57 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 7.9, 8.4 Hz, 1H); 7.06 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H); 6.81-6.69 (m, 3H); 4.19 (partially overlapped m, 1H); 4.17 (s, 4H); 4.09 (partially overlapped m, 2H); 4.05 (s, 3H); 3.76 (M, 1H); 3.65 (s, 2H); 3.12 (app t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.57 (br s, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.35 (app qd, J = 3.5, 12.3 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 438.1 [M + H <+ >].

実施例128：6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.06g）は、実施例88、工程88.ivの方法によって、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.074g）および中間体127.iii（0.1g）を使用して、無色の油として得た。
MS（ESI, m/z）：468.3 [M+H+]。 Example 128: 6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.06 g) was prepared according to the method of Example 88, Step 88.iv by 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbamate. Rudehydr (0.074 g) and intermediate 127.iii (0.1 g) were used to give as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 468.3 [M + H <+ >].

実施例129：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
129.i. [（3R,6S）-6-（6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（2.72g）は、中間体78.i（1.5g、6.48mmol）および6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-オール（1.56g、6.81mmol）から、実施例77、工程77.iiの手順に従って、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：443.0 [M+H+]。 Example 129: (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-trifluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro -Pyran-3-yl] -amine:
129.i. [(3R, 6S) -6- (6-Trifluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (2.72 g) was obtained from Example 78, step 77.ii from intermediate 78.i (1.5 g, 6.48 mmol) and 6-trifluoromethoxy-quinolin-4-ol (1.56 g, 6.81 mmol). Obtained as a yellowish foam following the procedure.
MS (ESI, m / z): 443.0 [M + H <+ >].

129.ii. （3R,6S）-6-（6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体129.i（2.72g）から開始して、表題化合物（0.571g）は、実施例77、工程77.iiiに記述した手順に従って、淡黄色の油として製造した。
MS（ESI, m/z）：343.3 [M+H+]。 129.ii. (3R, 6S) -6- (6-Trifluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
Starting from intermediate 129.i (2.72 g), the title compound (0.571 g) was prepared as a pale yellow oil according to the procedure described in Example 77, step 77.iii.
MS (ESI, m / z): 343.3 [M + H <+ >].

129.iii. （2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体129.ii（0.104g）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.055g）から開始して、表題化合物（0.067g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、無色の油として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.75 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.06 （d, J = 9.3 Hz, 1H）； 8.02 （d, J = 1.7 Hz, 1H）； 7.55 （m, 1H）； 6.84 （m, 1H）； 6.80 （m, 1H）； 6.77 （m, 1H）； 4.24 （s, 4H）； 4.21 （m, 1H）； 4.12 （dd, J = 5.6, 9.3 Hz, 2H）； 3.83 （m, 1H）； 3.74 （d, J = 1.9 Hz, 2H）； 3.20 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.77 （m, 1H）； 2.19 （m, 1H）； 1.91 （m, 1H）； 1.60 （m, 1H）； 1.42 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：491.3 [M+H+]。 129.iii. (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-trifluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro -Pyran-3-yl] -amine:
Starting from intermediate 129.ii (0.104 g) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.055 g), the title compound (0.067 g) was prepared in Example 88, step Prepared as a colorless oil according to the procedure described in 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H); 7.55 (m, 1H 6.84 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 6.77 (m, 1H); 4.24 (s, 4H); 4.21 (m, 1H); 4.12 (dd, J = 5.6, 9.3 Hz, 2H) 3.83 (m, 1H); 3.74 (d, J = 1.9 Hz, 2H); 3.20 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 1.60 (m, 1H); 1.42 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 491.3 [M + H <+ >].

実施例130：6-{[（3R,6S）-6-（6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体129.ii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.063g）から開始して、表題化合物（0.065g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白色固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：521.4 [M+H+]。 Example 130: 6-{[(3R, 6S) -6- (6-trifluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 129.ii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.063 g), The title compound (0.065 g) was prepared as a white solid according to the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 521.4 [M + H <+ >].

実施例131：8-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-2-カルボニトリル：
（2S,5R）-8-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ）-キノリン-2-カルボニトリル（0.036g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.027g）から開始して、表題化合物（0.015g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、ベージュ泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.25 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 8.16 （br. s, 1H）； 7.71 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.60 （t, J = 8.0 Hz, 1H）； 7.45 （dd, J = 1, 8.2 Hz, 1H）； 7.27 （m, 1H）； 7.18 （dd, J = 1, 7.8 Hz, 1H）； 6.97 （td, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H）； 6.86 （dd, J = 1.2, 10.7 Hz, 1H）； 4.28 （dd, J = 6.1, 10.1 Hz, 1H）； 4.15 （m, 2H）； 3.93 （m, 1H）； 3.79 （dd, J = 4.3, 11.8 Hz, 2H）； 3.22 （t, J = 10.8 Hz, 1H）； 3.04 （s, 2H）； 2.79 （m, 1H）； 2.20 （m, 1H）； 1.99 （m, 1H）, 1.21 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：461.4 [M+H+]。 Example 131: 8-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2 -Ilmethoxy} -quinoline-2-carbonitrile:
(2S, 5R) -8- (5-Amino-tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy) -quinoline-2-carbonitrile (0.036 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4 Starting from thiazine-6-carbaldehyde (0.027 g), the title compound (0.015 g) was prepared as a beige foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 8.16 (br. S, 1H); 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.60 (t, J = 8.0 Hz 7.45 (dd, J = 1, 8.2 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.18 (dd, J = 1, 7.8 Hz, 1H); 6.97 (td, J = 1.6, 8.0 Hz, 6.86 (dd, J = 1.2, 10.7 Hz, 1H); 4.28 (dd, J = 6.1, 10.1 Hz, 1H); 4.15 (m, 2H); 3.93 (m, 1H); 3.79 (dd, J = 4.3, 11.8 Hz, 2H); 3.22 (t, J = 10.8 Hz, 1H); 3.04 (s, 2H); 2.79 (m, 1H); 2.20 (m, 1H); 1.99 (m, 1H), 1.21 (M, 2H).
MS (ESI, m / z): 461.4 [M + H <+ >].

実施例132：6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン（0.089g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.060g）から開始して、表題化合物（0.054g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、ベージュ泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.60 （d, J = 5.3 Hz, 1H）； 8.22 （br. s, 1H）； 7.95 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.58 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.46 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.35 （dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H）； 6.97 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 6.72 （d, J = 5.3 Hz, 1H）； 4.25 （dd, J = 6.0, 10.2 Hz, 1H）； 4.16 （dd, J = 4.3, 10.2 Hz, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.88 （d, J= 2.2 Hz, 2H）； 3.48 （s, 2H）； 3.25 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.77 （m, 1H）； 2.22 （m, 1H）； 1.94 （m, 1H）； 1.61 （m, 1H）, 1.50 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：467.5 [M+H+]。 Example 132 6-{[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine (0.089 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, Starting from 2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.060 g), the title compound (0.054 g) was prepared as a beige foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv. did.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 8.22 (br. S, 1H); 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 7.8 Hz 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.72 (d, J = 5.3 Hz) , 1H); 4.25 (dd, J = 6.0, 10.2 Hz, 1H); 4.16 (dd, J = 4.3, 10.2 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.88 (d, J = 2.2 Hz, 2H) 3.48 (s, 2H); 3.25 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 1.61 (m, 1H), 1.50 ( m, 1H).
MS (ESI, m / z): 467.5 [M + H <+ >].

実施例133：6-{[（3R,6S）-6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
133.i. [（3R,6S）-6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.67g、36%収率）は、実施例127、工程127.iiに記述されたプロトコルを使用して、中間体127.i（1.5g、4.84mmol）および2-メトキシ-キノリン-8-オール（国際公開公報第2004/002490号に記載されているように製造した、0.934g、5.33mmol）から開始して、白色固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：389.5 [M+H+]。 Example 133: 6-{[(3R, 6S) -6- (2-methoxy-quinolin-8-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
133.i. [(3R, 6S) -6- (2-Methoxy-quinolin-8-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (0.67 g, 36% yield) was obtained using intermediates described in Example 127, step 127.ii, intermediate 127.i (1.5 g, 4.84 mmol) and 2-methoxy-quinoline- Prepared as a white solid starting from 8-ol (prepared as described in WO 2004/002490, 0.934 g, 5.33 mmol).
MS (ESI, m / z): 389.5 [M + H <+ >].

133.ii. （3R,6S）-6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
この化合物（0.46g、92%収率）は、中間体133.i（0.67g）から開始して、実施例77、工程77.iiiに記述した手順を使用して、黄色のゴム質として得た。
MS（ESI, m/z）：289.3 [M+H+]。 133.ii. (3R, 6S) -6- (2-Methoxy-quinolin-8-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
This compound (0.46 g, 92% yield) was obtained as a yellow gum using the procedure described in Example 77, step 77.iii, starting from intermediate 133.i (0.67 g). It was.
MS (ESI, m / z): 289.3 [M + H <+ >].

133.iii. 6-{[（3R,6S）-6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体133.ii（0.214g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.151g）から開始して、表題化合物（0.175g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：467.0 [M+H+]。 133.iii. 6-{[(3R, 6S) -6- (2-Methoxy-quinolin-8-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 133.ii (0.214 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.151 g) The title compound (0.175 g) was prepared as a white foam according to the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 467.0 [M + H <+ >].

実施例134：6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
134.i. [（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（1.25g）は、中間体78.i（1.28g、6.6mmol）および4-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン（1.51g、6.54mmol）から開始して、実施例10、工程10.iに記述した手順を使用して、白色固体として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.72 （s, 1H）； 7.93 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.51 （dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H）； 7.45 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 4.66 （dd, J = 3.7, 11.6 Hz, 1H）； 4.59 （dd, J = 6.4, 11.6 Hz, 1H）； 4.30 （br s, 1H）； 4.16 （ddd, J = 2.1, 4.7, 10.9 Hz, 1H）； 3.97 （s, 3H）； 3.81 （m, 1H）； 3.72 （m, 1H）； 3.10 （app t, J = 10.7 Hz, 1H）； 2.21 （m, 1H）； 1.89 （m, 1H）； 1.65 （qd, J = 3.4, 12.9 Hz, 1H）； 1.46 （s, 9H）； 1.39 （partially overlapped qd, J = 3.9, 12.0 Hz, 1H）。
MS（ESI, m/z）：390.1 [M+H+]。 Example 134: 6-{[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
134.i. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (1.25 g) was prepared from Example 10, step 10.i starting from intermediate 78.i (1.28 g, 6.6 mmol) and 4-chloro-6-methoxy-quinazoline (1.51 g, 6.54 mmol). Prepared as a white solid using the procedure described in.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.72 (s, 1H); 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.51 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 2.8 Hz , 1H); 4.66 (dd, J = 3.7, 11.6 Hz, 1H); 4.59 (dd, J = 6.4, 11.6 Hz, 1H); 4.30 (br s, 1H); 4.16 (ddd, J = 2.1, 4.7, 10.9 Hz, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.81 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.10 (app t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.21 (m, 1H); 1.89 (m , 1H); 1.65 (qd, J = 3.4, 12.9 Hz, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.39 (partially overlapped qd, J = 3.9, 12.0 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 390.1 [M + H <+ >].

134.ii. （3R,6S）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
この化合物（0.245g、26%収率）は、中間体134.i（1.25g）から開始して、実施例10、工程10.iiに記述した手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：290.3 [M+H+]。 134.ii. (3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
This compound (0.245 g, 26% yield) was obtained as a white solid using the procedure described in Example 10, step 10.ii, starting from intermediate 134.i (1.25 g).
MS (ESI, m / z): 290.3 [M + H <+ >].

134.iii. 6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体134.ii（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.070g）から開始して、表題化合物（0.054g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白色固体として製造した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.88 （s, 1H）； 8.67 （s, 1H）； 7.86 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.74 （d, J = 7.8Hz, 1H）； 7.60 （dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H）； 7.38 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 7.09 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 4.51 （d, J =6.8 Hz, 2H）； 3.98 （m, 1H）； 3.92 （s, 3H）； 3.77 （m, 3H）； 3.53 （s, 2H）； 3.02 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.09 （m, 2H）； 1.81 （m, 1H）； 1.39 （m, 1H）； 1.28 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：468.4 [M+H+]。 134.iii. 6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 134.ii (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.070 g), The title compound (0.054 g) was prepared as a white solid according to the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.88 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.60 ( dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.98 ( 3.92 (s, 3H); 3.77 (m, 3H); 3.53 (s, 2H); 3.02 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.09 (m, 2H); 1.81 (m, 1H) ); 1.39 (m, 1H); 1.28 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 468.4 [M + H <+ >].

実施例135：6-{[（3R,6S）-6-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
135.i. （3R,6S）-6-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体78.i（2.38g、10.3mmol）のTHF（53ml）溶液に0℃にて8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-オール（国際公開公報第2004/050036号に記載されているように製造した；2.09 g、10.81mmol）、PPh3（4.1g、15.44mmol）およびDIAD（2.1ml）を添加した。反応混合物を室温にさせて、室温にて一晩さらに撹拌した。反応混合物を乾くまで濃縮した。残渣をTFA（10ml）に溶解して、反応混合物を20分撹拌した。蒸発乾固の後、残渣を水（50ml）に溶解させ、DCM MeOH 9-1（4×100ml）で洗浄した。濁りが形成されるまで（pH =10で到達した）、8M NaOH水溶液を混合物に添加した。水層をDCM-MeOH（2×100ml）で、2回抽出した。合わせた有機層を鹹水（50ml）で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲルを通してクロマトグラフし（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3〜1% NH4OH水溶液を含む6-1）、白色固体として表題アミン（1.22g、3.98mmol）を得た。
MS（ESI, m/z）：307.2 [M+H+]。 Example 135: 6-{[(3R, 6S) -6- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
135.i. (3R, 6S) -6- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-ol (described in WO 2004/050036) in a solution of intermediate 78.i (2.38 g, 10.3 mmol) in THF (53 ml) at 0 ° C. 2.09 g, 10.81 mmol), PPh 3 (4.1 g, 15.44 mmol) and DIAD (2.1 ml) were added. The reaction mixture was allowed to reach room temperature and further stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in TFA (10 ml) and the reaction mixture was stirred for 20 minutes. After evaporation to dryness, the residue was dissolved in water (50 ml) and washed with DCM MeOH 9-1 (4 × 100 ml). 8M NaOH aqueous solution was added to the mixture until turbidity was formed (reached at pH = 10). The aqueous layer was extracted twice with DCM-MeOH (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (6-1 containing DCM-MeOH 97-3~1% NH 4 OH aqueous solution with 1% NH 4 OH aqueous solution), a white solid as the title amine (1.22 g, 3.98 mmol) and Obtained.
MS (ESI, m / z): 307.2 [M + H <+ >].

35.ii. 6-{[（3R,6S）-6-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体135.i（0.2g、0.65mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.141g、0.729mmol）から開始して、表題化合物（0.092g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、わずかにピンクの泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：484.9 [M+H+]。 35.ii. 6-{[(3R, 6S) -6- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 135.i (0.2 g, 0.65 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.141 g, 0.729 mmol) The title compound (0.092 g) was prepared as a slightly pink foam following the procedure described in Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 484.9 [M + H <+ >].

実施例136：6-{[（3R,6S）-6-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体135.i（0.2g、0.65mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.129g、0.727mmol）から開始して、表題化合物（0.120g；いくらかの開始アミン（約20%）が混入していた）は、実施例88、工程88.iv.に記述した手順に従って、わずかにピンクの泡として製造した
MS（ESI, m/z）：469.3 [M+H+]。 Example 136: 6-{[(3R, 6S) -6- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
Intermediate 135.i (0.2 g, 0.65 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.129 g, 0.727 mmol) The title compound (0.120 g; contaminated with some starting amine (about 20%)) was obtained as a slightly pink foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv. Manufactured
MS (ESI, m / z): 469.3 [M + H <+ >].

実施例137：6-{（3R,6S）-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
137.i. （3R,6S）-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（1.25g）は、実施例10、工程10.iに記述した手順を使用して、（3R,6S）-（6-ヒドロキシメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（2.29g、10mmol）および4-クロロ-6-メトキシ-キナゾリン（国際公開公報第96/09294号と同様に製造した；1.94g、10mmol）から開始して、白色の固体として製造した。
1H NMR （DMSO）δ： 8.67 （s, 1H）； 7.86 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.60 （dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H）； 7.38 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 7.02 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 5.95-5.84 （m, 2H）； 4.61-4.56 （m, 3H）； 4.09 （br s, 1H）； 3.96 （partially overlapped m, 1H）； 3.91 （s, 3H）； 3.31 （dd, J = 8.5, 10.7 Hz, 1H）； 1.39 （s, 9H）。
MS（ESI, m/z）：388.1 [M+H+]。 Example 137: 6-{(3R, 6S)-[6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H- Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
137.i. (3R, 6S)-[6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (1.25 g) was prepared using (3R, 6S)-(6-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) using the procedure described in Example 10, Step 10.i. ) -Carbamic acid tert-butyl ester (2.29 g, 10 mmol) and 4-chloro-6-methoxy-quinazoline (prepared as in WO 96/09294; 1.94 g, 10 mmol), white As a solid.
1 H NMR (DMSO) δ: 8.67 (s, 1H); 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 2.9 Hz, 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 5.95-5.84 (m, 2H); 4.61-4.56 (m, 3H); 4.09 (br s, 1H); 3.96 (partially overlapped m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.31 (dd, J = 8.5, 10.7 Hz, 1H); 1.39 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 388.1 [M + H <+ >].

137.ii. （3R,6S）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（1.32g、77%収率）は、中間体137.i（2.32g、6mmol）から開始して、実施例77、工程77.iiiに記述した手順を使用して、黄色がかった油として得た。化合物をクロマトグラフィー（1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 9-1）によって精製した。
MS（ESI, m/z）：288.3 [M+H+]。 137.ii. (3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-ylamine:
The title amine (1.32 g, 77% yield) was obtained using a procedure described in Example 77, step 77.iii, starting from intermediate 137.i (2.32 g, 6 mmol). Got as. The compound was purified by chromatography (DCM-MeOH 9-1 with 1% concentrated NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 288.3 [M + H <+ >].

137.iii. 6-{（3R,6S）-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.065g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、中間体137.ii（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.071g）から開始して、淡黄色の泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.69 （s, 1H）； 8.33 （br. s, 1H）； 7.85 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.58 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.47 （dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H）； 7.41 （d, J = 2.9 Hz, 1H）； 7.00 （d, J =7.8 Hz, 1H）； 6.12 （dd, J = 2.2, 12.7 Hz, 1H）； 5.94 （d, J =10.4 Hz, 1H）； 4.70 （m, 1H）； 4.64 （m, 2H）； 4.17 （dd, J =4.6, 11.3 Hz, 1H）； 3.95 （s, 2H）； 3.93 （s, 3H）； 3.63 （dd, J =6.6, 11.3 Hz, 1H）； 3.46 （s, 2H）； 3.44 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：466.3 [M+H+]。 137.iii. 6-{(3R, 6S)-[6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H- Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.065 g) was prepared according to the procedure described in Example 88, step 88.iv, intermediate 137.ii (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2- b] Starting with [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.071 g), prepared as a pale yellow foam.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.69 (s, 1H); 8.33 (br. S, 1H); 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.47 (Dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.12 (dd, J = 2.2, 12.7 Hz, 1H) 5.94 (d, J = 10.4 Hz, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.64 (m, 2H); 4.17 (dd, J = 4.6, 11.3 Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.93 ( s, 3H); 3.63 (dd, J = 6.6, 11.3 Hz, 1H); 3.46 (s, 2H); 3.44 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 466.3 [M + H <+ >].

実施例138：6-{[（3R,6S）-6-（6-ジフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
138.i. 6-ジフルオロメトキシ-キノリン-4-オール：
4-ジフルオロメトキシ-フェニルアミン（5g、31.42mmol）のエタノール（25ml）溶液にトリエチルオルトホルマート（5.3ml、31.86mmol）およびメルドラム酸（5g、34.69mmol）を添加した。反応を3時間還流した。冷却すると即座に、黄色がかった固体を形成した。固体を濾過して、Hexで洗浄して、HV下で乾燥させた。フェニルエーテル（120ml）の還流溶液に、後者の固体を部分的に添加した。2分間加熱の後、反応混合物を、氷水浴を使用して室温に冷却した。反応混合物をエーテル（150ml）で希釈して、固体を濾過した。この物質をMeOHから再結晶させ、乾燥させた後にベージュ固体（3.1g）として表題キノリノールをを得た。
1H NMR （d6 DMSO）δ： 11.83 （br s, 1H）； 7.94 （d, J = 7.4 Hz, 1H）； 7.78 （d, J = 2.5 Hz, 1H）； 7.62 （d, J = 8.9 Hz, 1H）； 7.49 （dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H）； 7.33 （t, J = 73.9 Hz, 1H）； 6.05 （d, J = 7.4 Hz, 1H）。 Example 138: 6-{[(3R, 6S) -6- (6-difluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one:
138.i. 6-Difluoromethoxy-quinolin-4-ol:
To a solution of 4-difluoromethoxy-phenylamine (5 g, 31.42 mmol) in ethanol (25 ml) was added triethylorthoformate (5.3 ml, 31.86 mmol) and meldrum acid (5 g, 34.69 mmol). The reaction was refluxed for 3 hours. Upon cooling, a yellowish solid was formed. The solid was filtered, washed with Hex and dried under HV. The latter solid was partially added to a refluxing solution of phenyl ether (120 ml). After heating for 2 minutes, the reaction mixture was cooled to room temperature using an ice-water bath. The reaction mixture was diluted with ether (150 ml) and the solid was filtered. This material was recrystallized from MeOH to give the title quinolinol as a beige solid (3.1 g) after drying.
1 H NMR (d6 DMSO) δ: 11.83 (br s, 1H); 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 7.49 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H); 7.33 (t, J = 73.9 Hz, 1H); 6.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H).

138.ii. （3R,6S）-[6-（6-ジフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題化合物（2.04g、83%収率）は、実施例77、工程77.iiに記述した手順を使用して、中間体78.i（1.34g、5.8mmol）および中間体138.i（1.29g、6.1mmol）から開始して、黄色の泡として得た。
MS （ESI, m/z）：425.0 [M+H+]。 138.ii. (3R, 6S)-[6- (6-Difluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
The title compound (2.04 g, 83% yield) was prepared from Intermediate 78.i (1.34 g, 5.8 mmol) and Intermediate 138.i (1.29) using the procedure described in Example 77, Step 77.ii. g, 6.1 mmol) and obtained as a yellow foam.
MS (ESI, m / z): 425.0 [M + H <+ >].

138.iii. （3R,6S）-6-（6-ジフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.554g、35%収率）は、実施例77、工程77.iiiに記述した手順を使用して、中間体138.ii（2.04g、4.8mmol）から開始して、白色固体として得た。化合物を、シリカゲル（1% 濃NH4OHを含むDCM-MeOH 9-1）を通すクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI, m/z）：325.3 [M+H+]。 138.iii. (3R, 6S) -6- (6-Difluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
The title amine (0.554 g, 35% yield) was prepared as a white solid starting from intermediate 138.ii (2.04 g, 4.8 mmol) using the procedure described in Example 77, step 77.iii. Obtained. The compound was purified by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 9-1 containing 1% concentrated NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 325.3 [M + H <+ >].

138.iv. 6-{[（3R,6S）-6-（6-ジフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体138.iii（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.063g）から開始して、表題化合物（0.048g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.72 （d, 1H）； 8.35 （br. s, 1H）； 8.04 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.86 （d, J = 2.6Hz, 1H）； 7.59 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.48 （dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H）； 6.98 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 6.75 （d, J =5.2 Hz, 1H）； 6.64 （t, J = 73.7 Hz, 1H）； 4.18 （m, 3H）； 3.90 （d, J = 2.7 Hz, 2H）； 3.84 （m, 1H）； 3.47 （s, 2H）； 3.28 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.79 （m, 1H）； 2.22 （m, 1H）； 1.93 （m, 1H）； 1.57 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：503.5 [M+H+]。 138.iv. 6-{[(3R, 6S) -6- (6-Difluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 138.iii (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.063 g), The title compound (0.048 g) was prepared as a white foam according to the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.72 (d, 1H); 8.35 (br. S, 1H); 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.59 (D, J = 7.8 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H); 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.64 (T, J = 73.7 Hz, 1H); 4.18 (m, 3H); 3.90 (d, J = 2.7 Hz, 2H); 3.84 (m, 1H); 3.47 (s, 2H); 3.28 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 1.57 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 503.5 [M + H <+ >].

実施例139：6-{（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
表題化合物（0.038g）は、実施例88、工程88.ivの方法によって、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.068g、0.38mmol）および中間体127.iii（0.1g、0.34mmol）から開始して、白色固体として得た。
MS （ESI, m/z）：450.4 [M+H+]。 Example 139: 6-{(3R, 6S)-[6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] oxazin-3-one:
The title compound (0.038 g) was prepared according to the method of Example 88, Step 88.iv, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbamate. Obtained as a white solid starting with aldehyde (0.068 g, 0.38 mmol) and intermediate 127.iii (0.1 g, 0.34 mmol).
MS (ESI, m / z): 450.4 [M + H <+ >].

実施例140：6-{（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
中間体127.iii（0.100g、0.34mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.067g、0.38mmol）から開始して、表題化合物（0.032g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白色固体として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 10.66 （s, 1H）； 8.59 （s, 1H）； 7.55 （dt, J = 1.4, 15.9 Hz, 1H, overlapped）； 7.54 （dd, J = 1.4, 15.9 Hz, 1H, overlapped）； 7.28 （dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H）； 6.89 （d, J = 1.3 Hz, 1H）； 6.87 （s, 2H）； 4.53 （s, 2H）； 4.15 （AB, J = 5.9, 15.0, 37.0 Hz, 2H）； 4.03 （s, 3H）； 3.97 （ddd, J = 1.9, 4.2, 10.8 Hz, 1H）； 3.69 （m, 3H）； 3.01 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.07 （m, 1H）； 1.88 （m, 2H）； 1.49 （m, 1H）； 1.28 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：451.2 [M+H+]。 Example 140 6-{(3R, 6S)-[6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] Oxazin-3-one:
Starting from intermediate 127.iii (0.100 g, 0.34 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.067 g, 0.38 mmol), the title The compound (0.032 g) was prepared as a white solid according to the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.66 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 7.55 (dt, J = 1.4, 15.9 Hz, 1H, overlapped); 7.54 (dd, J = 1.4, 15.9 Hz, 7.28 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 6.87 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 4.15 (AB, J = 5.9, 15.0, 37.0 Hz, 2H); 4.03 (s, 3H); 3.97 (ddd, J = 1.9, 4.2, 10.8 Hz, 1H); 3.69 (m, 3H); 3.01 (t, J = 10.6 Hz, 2.07 (m, 1H); 1.88 (m, 2H); 1.49 (m, 1H); 1.28 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 451.2 [M + H <+ >].

実施例141：6-｛（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル｝-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体127.iii（0.100g、0.34mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.073g、0.38mmol）から開始して、表題化合物（0.020g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白色固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：467.3 [M+H+]。 Example 141 6-{(3R, 6S)-[6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] Thiazin-3-one:
Starting from intermediate 127.iii (0.100 g, 0.34 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.073 g, 0.38 mmol), the title The compound (0.020 g) was prepared as a white solid according to the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 467.3 [M + H <+ >].

実施例142：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド：
中間体127.iii（0.1g、0.34mmol）のDMF（6ml）溶液に、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.074g、0.35mmol）、HATU（0.16g）およびDIPEA（0.18ml）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解させて、固体を濾過した。固体を、クロマトグラフィーによって精製し（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）、白色固体として表題化合物（0.068g）を得た。
MS（ESI, m/z）：482.2 [M+H+]。 Example 142: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-[6- (3-methoxy-quinoxaline) -5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide:
To a solution of intermediate 127.iii (0.1 g, 0.34 mmol) in DMF (6 ml) was added 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carvone. Acid (0.074 g, 0.35 mmol), HATU (0.16 g) and DIPEA (0.18 ml) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in water and the solid was filtered. The solid was purified by chromatography (DCM-MeOH 19-1 with 1% aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.068 g) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 482.2 [M + H <+ >].

実施例143：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-[6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド：
表題化合物（0.068g、0.14mmol）は、中間体133.ii（0.1g、0.34mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.080g、0.38mmol）から開始して、実施例142に記述した手順を行い、白色固体として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.98 （s, 1H）； 8.20 （d, J = 8.9 Hz, 1H）； 7.97 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.97 （overlapped m, 1H）； 7.60 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.46 （dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H）； 7.33 （app t, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.22 （dd, J = 1,2, 7.8 Hz, 1H）； 7.02 （d, J = 8.9 Hz, 1H）； 4.25 （dd, J = 5.9, 10.7 Hz, 1H）； 4.16 （dd, J = 4.4, 10.7 Hz, 1H）； 4.01 （s, 3H）； 4.00-3.86 （m, 2H）； 3.80 （m, 1H）； 3.64 （s, 2H）； 3.23 （t, J = 10.1 Hz, 1H）； 2.08 （m, 1H）； 2.01 （m, 1H）； 1.71-1.62 （m, 2H）。MS（ESI, m/z）：481.3 [M+H+]。 Example 143: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-[6- (2-methoxy-quinoline) -8-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide:
The title compound (0.068 g, 0.14 mmol) was obtained as intermediate 133.ii (0.1 g, 0.34 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine. The procedure described in Example 142 was performed starting from -6-carboxylic acid (0.080 g, 0.38 mmol) to give a white solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.98 (s, 1H); 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.97 (overlapped m, 1H); 7.60 (D, J = 7.9 Hz, 1H); 7.46 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H); 7.33 (app t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.22 (dd, J = 1,2, 7.8 Hz 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 4.25 (dd, J = 5.9, 10.7 Hz, 1H); 4.16 (dd, J = 4.4, 10.7 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H) 4.00-3.86 (m, 2H); 3.80 (m, 1H); 3.64 (s, 2H); 3.23 (t, J = 10.1 Hz, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.71-1.62 (m, 2H). MS (ESI, m / z): 481.3 [M + H <+ >].

実施例144：4-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル：
144.i. 4-（2R,5S）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ）-キノリン-6-カルボニトリル：
表題アミン（1.40g）は、4-ヒドロキシ-キノリン-6-カルボニトリル（1.5g、8.8mmol）および中間体78.i（2.04g、8.8mmol）から開始して、実施例135、工程135.iに記述した手順を使用して、無色の泡として得た。化合物をクロマトグラフィー（DCM-MeOH 47-3および1%濃NH4OH）によって精製した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.88 （d, J = 5.3 Hz, 1H）； 8.62 （m, 1H）； 8.11-8.02 （m, 2H）； 7.19 （d, J = 5.3 Hz, 1H）； 4.26 （m, 2H）； 3.78 （ddd, J = 2.0, 4.4, 10.6 Hz, 1H）； 3.76 （m, 1H）； 2.97 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.64 （m, 1H）； 1.95 （m, 1H）； 1.85 （m, 1H）； 1.51 （m, 1H）； 1.40 （br s , 2H）； 1.27 （m, 1H）。MS（ESI, m/z）：284.3 [M+H+]。 Example 144: 4-{(2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran- 2-ylmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile:
144.i. 4- (2R, 5S) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy) -quinoline-6-carbonitrile:
The title amine (1.40 g) was prepared in Example 135, step 135. starting from 4-hydroxy-quinoline-6-carbonitrile (1.5 g, 8.8 mmol) and intermediate 78.i (2.04 g, 8.8 mmol). Obtained as a colorless foam using the procedure described in i. The compound was purified by chromatography (DCM-MeOH 47-3 and 1% concentrated NH 4 OH).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 8.62 (m, 1H); 8.11-8.02 (m, 2H); 7.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 4.26 (m, 2H); 3.78 (ddd, J = 2.0, 4.4, 10.6 Hz, 1H); 3.76 (m, 1H); 2.97 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.64 (m, 1H); 1.95 (M, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.51 (m, 1H); 1.40 (br s, 2H); 1.27 (m, 1H). MS (ESI, m / z): 284.3 [M + H <+ >].

144.ii. 4-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル：
中間体144.i（0.114g、0.4mmol）および2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-カルバルデヒド（0.066g、0.4mmol）から開始して、表題化合物（0.103g、59%収率）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白色固体として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.86 （d, J = 5.3 Hz, 1H）； 8.64 （m, 1H）； 8.14 （s, 1H）； 8.10 （d, J = 8.7 Hz, 1H）； 7.84 （dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H）, 6.89 （s, 1H）； 6.84 （d. J = 5.3 Hz, 1H）； 4.37-4.17 （m, 7H）, 3.94 （dd, AB system, J = 13.8 Hz, Δ = 0.058, 2H）； 3.88 （m, 1H）； 3.41 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 3.01 （br s, 1H）； 2.91 （m, 1H）； 2.32 （m, 1H）； 1.95 （m, 1H）； 1.74-1.62 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：433.3 [M+H+]。 144.ii. 4-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran- 2-ylmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile:
Starting from intermediate 144.i (0.114 g, 0.4 mmol) and 2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridine-7-carbaldehyde (0.066 g, 0.4 mmol), The title compound (0.103 g, 59% yield) was prepared as a white solid according to the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 8.64 (m, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.84 (dd , J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H); 6.84 (d. J = 5.3 Hz, 1H); 4.37-4.17 (m, 7H), 3.94 (dd, AB system, J = 13.8 Hz , Δ = 0.058, 2H); 3.88 (m, 1H); 3.41 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 3.01 (br s, 1H); 2.91 (m, 1H); 2.32 (m, 1H); 1.95 (M, 1H); 1.74-1.62 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 433.3 [M + H <+ >].

実施例145：4-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル：
中間体144.i（0.1g、0.35mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.063g、0.38mmol）から開始して、表題化合物（0.095g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白い泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：432.4 [M+H+]。 Example 145: 4-{(2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy} -quinoline- 6-carbonitrile:
Starting from intermediate 144.i (0.1 g, 0.35 mmol) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.063 g, 0.38 mmol), the title compound (0.095 g) is Prepared as a white foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 432.4 [M + H <+ >].

実施例146：4-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル：
中間体144.i（0.1g、0.35mmol）（0.1g、0.35mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.075g、0.38mmol）から開始して、表題化合物（0.035g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、黄色がかった泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：461.3 [M+H+]。 Example 146: 4-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2 -Ilmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile:
Intermediate 144.i (0.1 g, 0.35 mmol) (0.1 g, 0.35 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.075 g, 0.38 mmol) The title compound (0.035 g) was prepared as a yellowish foam following the procedure described in Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 461.3 [M + H <+ >].

実施例147：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-[6-（6-シアノ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド：
表題化合物（0.027g、14%収率）は、中間体144.i（0.114g、0.4mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.092g、0.44mmol）から開始して、実施例142に記述した手順を行い、オレンジ色の固体として得た。
MS （ESI, m/z）：476.2 [M+H+]。 Example 147: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-[6- (6-cyano-quinoline) -4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide:
The title compound (0.027 g, 14% yield) was obtained as intermediate 144.i (0.114 g, 0.4 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 The procedure described in Example 142 was performed starting from thiazine-6-carboxylic acid (0.092 g, 0.44 mmol) to give as an orange solid.
MS (ESI, m / z): 476.2 [M + H <+ >].

実施例148：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（4R,7S）-[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-cis-（4RS,5RS）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イル]-アミド：
148.i. （3R,6S）-（6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸ベンジルエステル：
中間体78.i（5.45g、23.8mmol）のTFA（20ml）溶液を室温にて30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水（100ml）に溶解した。気体の発生が終わるまで、NaHCO3を慎重に添加した。さらなるNaHCO3（2g）を添加して、混合物を0℃に冷却した。Cbz-Cl（4.1ml、28.6mmol）を添加した。反応を室温に温めながら、3時間進行させた。形成された固体を水で希釈して、濾過した。固体を水およびHexでさらに洗浄した。HV下で乾燥後、表題化合物（5.4g、86%収率）を白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：264.3 [M+H+]。 Example 148: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (4R, 7S)-[4- (6-methoxy-quinoline) -4-yloxymethyl) -cis- (4RS, 5RS) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-c] pyran-7-yl] -amide:
148.i. (3R, 6S)-(6-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid benzyl ester:
A solution of intermediate 78.i (5.45 g, 23.8 mmol) in TFA (20 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. Volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in water (100 ml). NaHCO 3 was carefully added until gas evolution ceased. Additional NaHCO 3 (2 g) was added and the mixture was cooled to 0 ° C. Cbz-Cl (4.1 ml, 28.6 mmol) was added. The reaction was allowed to proceed for 3 hours while warming to room temperature. The formed solid was diluted with water and filtered. The solid was further washed with water and Hex. After drying under HV, the title compound (5.4 g, 86% yield) was obtained as a white solid.
MS (ESI, m / z): 264.3 [M + H <+ >].

148.ii. （3R,6S）-[6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル：
この化合物（1.99g、23%収率）は、中間体148.i（5.4g、20.5mmol）および6-メトキシ-キノリン-4-オール（5.4g、30.7mmol）から、実施例77、工程77.iiの手順に従って、黄色がかった固体として得た。
MS（ESI, m/z）：[M+H+]。 148.ii. (3R, 6S)-[6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] -carbamic acid benzyl ester:
This compound (1.99 g, 23% yield) was obtained from Example 77, Step 77 from intermediate 148.i (5.4 g, 20.5 mmol) and 6-methoxy-quinolin-4-ol (5.4 g, 30.7 mmol). Obtained as a yellowish solid according to procedure .ii.
MS (ESI, m / z): [M + H + ].

148.iii. （3S,4RS,5RS,6R）-[4,5-ジヒドロキシ-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル：
中間体148.ii（1.99g、4.73mmol）のDCM（35ml）および水（3.5ml）溶液に、NMO（1.89g、14.2mmol）およびオスミウム酸カリウム二水和物（0.086g、0.23mmol）を添加し、濃い混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水とEAとの間で分けて、亜硫酸水素ナトリウム（5g）を添加した。固体を濾過して、真空中で乾燥させ、表題ジオール（1.88g、87%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：455.5 [M+H+]。 148.iii. (3S, 4RS, 5RS, 6R)-[4,5-Dihydroxy-6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid benzyl ester :
To a solution of intermediate 148.ii (1.99 g, 4.73 mmol) in DCM (35 ml) and water (3.5 ml) was added NMO (1.89 g, 14.2 mmol) and potassium osmate dihydrate (0.086 g, 0.23 mmol). Was added and the thick mixture was stirred overnight. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between water and EA and sodium bisulfite (5 g) was added. The solid was filtered and dried in vacuo to give the title diol (1.88 g, 87% yield).
MS (ESI, m / z): 455.5 [M + H <+ >].

148.iv. （4R,7S）-[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-cis-（4RS,5RS）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル：
中間体148.iii（1.88g、4.14mmol）のDMF（20ml）溶液に、PTSA（0.95mg、5mmol）および2,2-ジメトキシプロパン（3.2ml、26mmol）を添加した。溶液を4日間撹拌した。水（10ml）および固体NaHCO3（0.42g）を添加した。蒸発乾固後、残渣をシリカゲル（DCM-MeOH 97-3次いでDCM-MeOH 19-1）を通すカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として表題化合物（1.97g、3.98mmol）を得た。化合物は、ジアステレオマーの3：1混合物として回収した。
1H NMR （CDCl3）δ 主なジアステレオマー： 8.57 （d, J = 3.8 Hz, 1H）； 7.92 （d, J =9.2 Hz, 1H）； 7.45 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.37-7.31 （s, 5H）； 7.35 （m overlapped, 1H）； 6.75 （d, J = 5.3 Hz, 1H）； 5.27 （m, 1H）； 5.10 （s, 2H）； 4.46 （m, 1H）； 4.39 （dd, J = 2.6, 11.0 Hz, 1H）； 4.28 （m, 1H）； 4.10 （m, 1H）； 3.92 （s, 3H）； 3.60 （m, 1H）； 3.35 （t, J = 11.1 Hz, 1H）； 1.52 （s, 3H）； 1.36 （s, 3H）。 148.iv. (4R, 7S)-[4- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cis- (4RS, 5RS) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [ 4,5-c] pyran-7-yl] -carbamic acid benzyl ester:
To a solution of intermediate 148.iii (1.88 g, 4.14 mmol) in DMF (20 ml) was added PTSA (0.95 mg, 5 mmol) and 2,2-dimethoxypropane (3.2 ml, 26 mmol). The solution was stirred for 4 days. Water (10 ml) and solid NaHCO 3 (0.42 g) were added. After evaporation to dryness, the residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 97-3 then DCM-MeOH 19-1) to give the title compound (1.97 g, 3.98 mmol) as a pale yellow oil. The compound was recovered as a 3: 1 mixture of diastereomers.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ Main diastereomers: 8.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.37-7.31 (s, 5H); 7.35 (m overlapped, 1H); 6.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 5.27 (m, 1H); 5.10 (s, 2H); 4.46 (m, 1H); 4.39 (dd, J = 2.6, 11.0 Hz, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.10 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.60 (m, 1H); 3.35 (t, J = 11.1 Hz , 1H); 1.52 (s, 3H); 1.36 (s, 3H).

148.v. （4R,7S）-4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イルアミン：
中間体148.iv（1.97g、3.98mmol）のEA（60ml）溶液に、木炭（1.7g）上の10%パラジウムを添加した。反応を濾過する前に、水素雰囲気下で5時間撹拌した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 9-1）を通してカラムクロマトグラフィーによって精製し、白い泡（0.885g、61%収率）として表題アミンを得た。化合物は、ジアステレオマーの3：1混合物として得た。
MS（ESI, m/z）：361.3 [M+H+]。 148.v. (4R, 7S) -4- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-c] pyran-7 -Ilamine:
To a solution of intermediate 148.iv (1.97 g, 3.98 mmol) in EA (60 ml) was added 10% palladium on charcoal (1.7 g). The reaction was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours before filtering. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 9-1 with 1% concentrated NH 4 OH) to give the title amine as a white foam (0.885 g, 61% yield). The compound was obtained as a 3: 1 mixture of diastereomers.
MS (ESI, m / z): 361.3 [M + H <+ >].

148.vi. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（4R,7S）-[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-cis-（4RS,5RS）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イル]-アミド：
中間体148.v（0.34g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.218g）の混合物のDMF（9ml）およびDCM（6ml）溶液にDIPEA（0.493ml）およびHATU（0.430g）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 97-3、次いで1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 19-1）を通して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体（0.206g、0.37mmol）を得た。化合物は、ジアステレオマーの3：1混合物として得た。
MS（ESI, m/z）：553.4 [M+H+]。 148.vi. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (4R, 7S)-[4- (6-methoxy-quinoline) -4-yloxymethyl) -cis- (4RS, 5RS) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-c] pyran-7-yl] -amide:
DMF of a mixture of intermediate 148.v (0.34 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.218 g) ( 9 ml) and DCM (6 ml) solution were added DIPEA (0.493 ml) and HATU (0.430 g). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 97-3 containing 1% conc. NH 4 OH, then DCM-MeOH 19-1 containing 1% conc. NH 4 OH) to give a yellow solid (0.206 g, 0.37 mmol). The compound was obtained as a 3: 1 mixture of diastereomers.
MS (ESI, m / z): 553.4 [M + H <+ >].

実施例149：6-{（4R,7S）-[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-（4S,5S）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体148.v（0.539g、1.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.319g、1.64mmol）から開始して、表題化合物（0.425g、52%収率）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白色固体として製造した（しかし、1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 19-1をクロマトグラフィー溶出剤として使用した）。
MS（ESI, m/z）：539.0 [M+H+]。 Example 149: 6-{(4R, 7S)-[4- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl)-(4S, 5S) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-c] pyran-7-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 148.v (0.539 g, 1.5 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.319 g, 1.64 mmol) The title compound (0.425 g, 52% yield) was prepared as a white solid according to the procedure described in Example 88, step 88.iv (but DCM containing 1% concentrated NH 4 OH). -MeOH 19-1 was used as the chromatographic eluent).
MS (ESI, m / z): 539.0 [M + H <+ >].

実施例150：6-{（4R,7S）-（[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-（4R,5R）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体148.v（0.539g、1.5mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.319g、1.64mmol）から開始して、表題化合物（0.105g、13%収率）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、茶色の固体として製造した（しかし、1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 19-1をクロマトグラフィー溶出剤として使用した）。
MS（ESI, m/z）：539.3 [M+H+]。 Example 150: 6-{(4R, 7S)-([4- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl)-(4R, 5R) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] Dioxolo [4,5-c] pyran-7-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 148.v (0.539 g, 1.5 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.319 g, 1.64 mmol) The title compound (0.105 g, 13% yield) was prepared as a brown solid (but containing 1% concentrated NH 4 OH) according to the procedure described in Example 88, step 88.iv. DCM-MeOH 19-1 was used as the chromatographic eluent).
MS (ESI, m / z): 539.3 [M + H <+ >].

実施例151：6-{（3S,4S,5S,6R）-[4,5-ジヒドロキシ-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
実施例149（0.418g、0.77mmol）の化合物のTFA-水混合液（3-1、15ml）溶液を室温にて1.5時間撹拌し、濃縮して、1M NaOHの水溶液で塩基性化した。固体を沈殿させ、濾過し、水で洗浄して、HV下で乾燥させ、ベージュ固体（0.337g、0.67mmol）として表題化合物を得た。
MS（ESI（m/z）：499.1 [M+H+]。 Example 151: 6-{(3S, 4S, 5S, 6R)-[4,5-dihydroxy-6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl } -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
A TFA-water mixture (3-1, 15 ml) solution of the compound of Example 149 (0.418 g, 0.77 mmol) was stirred at room temperature for 1.5 hours, concentrated and basified with an aqueous solution of 1M NaOH. The solid was precipitated, filtered, washed with water and dried under HV to give the title compound as a beige solid (0.337 g, 0.67 mmol).
MS (ESI (m / z): 499.1 [M + H <+ >].

実施例152：6-{（3S,4R,5R,6R）-[4,5-ジヒドロキシ-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
実施例149（0.094g、0.17mmol）の化合物のTFA-水混合液（3-1、3.5ml）溶液を室温にて1.5時間撹拌し、濃縮して、1M NaOHの水溶液で塩基性化した。混合物を乾くまで濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 9-1）によって精製し、ベージュ固体（0.056g、0.11mol）を得た。
MS（ESI, m/z）：499.1 [M+H+]。 Example 152: 6-{(3S, 4R, 5R, 6R)-[4,5-dihydroxy-6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl } -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
A solution of the compound of Example 149 (0.094 g, 0.17 mmol) in a TFA-water mixture (3-1, 3.5 ml) was stirred at room temperature for 1.5 hours, concentrated and basified with an aqueous solution of 1M NaOH. The mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by column chromatography (DCM-MeOH 9-1 with 1% concentrated NH 4 OH) to give a beige solid (0.056 g, 0.11 mol).
MS (ESI, m / z): 499.1 [M + H <+ >].

実施例153：8-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-2-カルボニトリル：
（2S,5R）-8-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ）-キノリン-2-カルボニトリル（0.179g、0.63mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.118g、0.66mmol）から開始して、表題化合物（0.040g、14%収率；純度70%）は、実施例88、工程88.iv.に記述した手順に従って、黄色がかった泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：446.0 [M+H+]。 Example 153: 8-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino ] -Tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy} -quinoline-2-carbonitrile:
(2S, 5R) -8- (5-Amino-tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy) -quinoline-2-carbonitrile (0.179 g, 0.63 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [ Starting from 3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.118 g, 0.66 mmol), the title compound (0.040 g, 14% yield; purity 70%) was obtained in Example 88, Prepared as a yellowish foam according to the procedure described in step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 446.0 [M + H <+ >].

実施例154：6-{[（3S,6R）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
154.i. （S）-（1-ヒドロキシメチル-ペント-4-エニル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
LiBH4（1.15g、53mmol）のTHF（300ml）中の懸濁液に、室温にて（S）-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ヘキシ-5-エン酸メチルエステル（12.9g、53mmol、J. Org. Chem. （1995）, 60, 2210）のTHF（100ml）溶液を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、水に注いでEAで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮し、無色の油として表題アルコール（11.4g、99%収率）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 5.75-5.65 （m, 1H）, 5.00-4.90 （m, 2H）, 4.5 （br, 1H, OH）, 3.70-3.45 （m, 3H）, 2.10-2.00 （m, 2H）, 1.60-1.35 （m, 2H）, 1.38 （s, 9H）。 Example 154: 6-{[(3S, 6R) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
154.i. (S)-(1-Hydroxymethyl-pent-4-enyl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a suspension of LiBH 4 (1.15 g, 53 mmol) in THF (300 ml), (S) -2-tert-butoxycarbonylamino-hex-5-enoic acid methyl ester (12.9 g, 53 mmol, J Org. Chem. (1995), 60, 2210) in THF (100 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, poured into water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give the title alcohol (11.4 g, 99% yield) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.75-5.65 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.5 (br, 1H, OH), 3.70-3.45 (m, 3H), 2.10-2.00 (m , 2H), 1.60-1.35 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

154.ii. （1S,3RS,4RS）-（1-ヒドロキシメチル-3-オキシラニル-プロピル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体154.i（11.4g、53mmol）を1,2-DCE（300ml）および水（250ml）に溶解して、1Mリン酸緩衝液pH 8（150ml）を添加した。MCPBA（14.3g、1.1eq、70%）を添加して、混合物を勢いよく一晩撹拌した。2つの相を分離して、水相をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させ、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をシリカゲル（hex：EA 1：1、次いでEA）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題エポキシド（7.74g、63%収率、ジアステレオマーの混合物）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.90-4.85 （m, 1H）, 3.75-3.50 （m, 3H）, 3.00-2.90 （m, 1H）, 2.80-2.51 （m, 1H）, 2.6 （br, 1H, OH）, 2.55-2.50 （m, 1H）, 1.80-1.40 （m, 4H）, 1.42 （s, 9H）。 154.ii. (1S, 3RS, 4RS)-(1-Hydroxymethyl-3-oxiranyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate 154.i (11.4 g, 53 mmol) was dissolved in 1,2-DCE (300 ml) and water (250 ml) and 1M phosphate buffer pH 8 (150 ml) was added. MCPBA (14.3 g, 1.1 eq, 70%) was added and the mixture was stirred vigorously overnight. The two phases were separated and the aqueous phase was extracted once more with DCM. The combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (hex: EA 1: 1, then EA) to give the title epoxide (7.74 g, 63% yield, mixture of diastereomers) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.90-4.85 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.51 (m, 1H), 2.6 (br, 1H , OH), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).

154.iii. （3S,6R）-（6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体154.ii（2.3g、10mmol）のDCM（50ml）溶液をD,L-10-カンファスルホン酸（0.1eq）で処置した。反応は、わずかに発熱性であった。混合物を室温にて3時間撹拌し、濃縮して、SiO2（EA）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題テトラヒドロピラン（0.874g、37%収率）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.28 （br, 1H）, 4.20-10 （m, 1H）, 3.70-3.30 （m, 5H）, 3.04 （t, 1H, J =10.6 Hz）, 2.20-2.00 （m, 2H, 1.75-1.20 （m, 11H）。 154.iii. (3S, 6R)-(6-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
A solution of intermediate 154.ii (2.3 g, 10 mmol) in DCM (50 ml) was treated with D, L-10-camphorsulfonic acid (0.1 eq). The reaction was slightly exothermic. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, concentrated and purified by chromatography on SiO 2 (EA) to give the title tetrahydropyran (0.874 g, 37% yield) as a colorless solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.28 (br, 1H), 4.20-10 (m, 1H), 3.70-3.30 (m, 5H), 3.04 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 2.20-2.00 ( m, 2H, 1.75-1.20 (m, 11H).

154.iv. [（3S,6R）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
NaH（0.036g、0.82mmol、油中に55%分散）を室温にて4-クロロ-8-メトキシキナゾリン（0.160g、0.822mmol）および中間体154.iii（0.190g、0.822mmol）のDMF（3ml）溶液に添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、次いでEAと水との間で分けた。有機層を水および鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（Hex：EA 1：1次いでEA）でのクロマトグラフィーによって精製し、次いで、エーテルからの結晶化によってさらに精製した。表題エーテル（0.1g、31%収率）は、無色の固体として得られた。
MS （ESI, m/z）：389.9 [M+]。 154.iv. [(3S, 6R) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
NaH (0.036 g, 0.82 mmol, 55% dispersion in oil) at room temperature with 4-chloro-8-methoxyquinazoline (0.160 g, 0.822 mmol) and intermediate 154.iii (0.190 g, 0.822 mmol) in DMF ( 3 ml) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then partitioned between EA and water. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (Hex: EA 1: 1 then EA) and then further purified by crystallization from ether. The title ether (0.1 g, 31% yield) was obtained as a colorless solid.
MS (ESI, m / z): 389.9 [M +].

154.v. （3S,6R）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体154.iv（0.1g、0.25mmol）のDCM（10ml）溶液をTFA（2ml）で処置した。混合物を室温にて3時間撹拌し、真空中でを濃縮して、DCMとNH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮し、固体として表題アミン（0.071g、96%収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（ESI, m/z）：290.3 [M+H+]。 154.v. (3S, 6R) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
A solution of intermediate 154.iv (0.1 g, 0.25 mmol) in DCM (10 ml) was treated with TFA (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, concentrated in vacuo and partitioned between DCM and NH 4 OH. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title amine (0.071 g, 96% yield) as a solid, which was used without further purification.
MS (ESI, m / z): 290.3 [M + H <+ >].

154.vi. 6-{[（3S,6R）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体154.v（0.072g、0.24mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.048g）の1,2-DCE：MeOH 混合物（1：1、4ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（過剰）を添加して、攪拌を2時間続けた。混合物をDCMと濃NH4OHとの間で分け、有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、乾くまで濃縮した。残渣をシリカゲル（EA：9：1 MeOH + 1%濃NH4OH）でのクロマトグラフィーによって精製し、黄色がかった泡（0.085g、73%収率）として表題化合物を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.66 （s, 1H）, 7.78 （d, 1H, J =9.1 Hz）, 7.73 （d, 1H, J =7.8 Hz）, 7.59 （dd, 1H, J =9.1 Hz, J =2.9 Hz）, 7.37 （d, 1H, J =2.9 Hz）, 7.10 （d, 1H, J =7.8 Hz）, 4.52 （d, 1H, J =5.5 Hz）, 4.05-3.90 （m, 1H）, 3.92 （s, 3H）, 3.80-3.60 （m, 3H）, 3.53 （s, 2H）, 3.02 （t, 1H, J =10.4 Hz）, 2.20-2.00 （m, 2H）, 1.85-1.75 （m, 1H）, 1.60-1.20 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：468.2 [M+H+]。 154.vi. 6-{[(3S, 6R) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 154.v (0.072 g, 0.24 mmol) and 1 of 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.048 g) , 2-DCE: MeOH mixture (1: 1, 4 ml) was stirred at room temperature overnight. NaBH 4 (excess) was added and stirring was continued for 2 hours. The mixture was partitioned between DCM and concentrated NH 4 OH and the organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on silica gel (EA: 9: 1 MeOH + 1% concentrated NH 4 OH) to give the title compound as a yellowish foam (0.085 g, 73% yield).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.66 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 9.1 Hz, J = 2.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.02 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.85-1.75 (M, 1H), 1.60-1.20 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 468.2 [M + H <+ >].

実施例155：（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
155.i. [（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.709g、50%収率）は、中間体154.iii（0.845g、3.65mmol）および3-メトキシ-キノリン-5-オール（2.62g、15mmol）から、実施例77、工程77.iiの手順に従って、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：389.0 [M+H+]。 Example 155: (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran -3-yl] -amine:
155.i. [(3S, 6R) -6- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (0.709 g, 50% yield) was obtained from Example 154, Step 77. from Intermediate 154.3 (0.845 g, 3.65 mmol) and 3-methoxy-quinolin-5-ol (2.62 g, 15 mmol). Obtained as a yellowish foam according to procedure ii.
MS (ESI, m / z): 389.0 [M + H <+ >].

155.ii. （3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体155.i（0.709g、1.82mmol）から開始して、表題化合物（0.550g、定量的）は、実施例77、工程77.iiiの手順に従って、黄色がかった油として製造した。
MS（ESI, m/z）：289.2 [M+H+]。 155.ii. (3S, 6R) -6- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
Starting from intermediate 155.i (0.709 g, 1.82 mmol), the title compound (0.550 g, quantitative) was prepared as a yellowish oil according to the procedure of Example 77, step 77.iii.
MS (ESI, m / z): 289.2 [M + H <+ >].

155.iii. （2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体155.ii（0.173g、0.6mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.0985g、0.6mmol）のDCE：MeOH 混合物（2：1、6ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（1eq）を添加して、攪拌を2時間続けた。混合物をDCMと濃NH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮した。シリカゲル（EA／MeOH 9：1 + 1% NH4OH）を通してクロマトグラフィーにより、無色の油（167mg、63%）として表題化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：437.3 [M+H+]。 155.iii. (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran -3-yl] -amine:
DCE: MeOH mixture (2: 1, 6 ml) of intermediate 155.ii (0.173 g, 0.6 mmol) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.0985 g, 0.6 mmol) The solution was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (1 eq) was added and stirring was continued for 2 hours. The mixture was partitioned between DCM and concentrated NH 4 OH. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated. Chromatography through silica gel (EA / MeOH 9: 1 + 1% NH 4 OH) gave the title compound as a colorless oil (167 mg, 63%).
MS (ESI, m / z): 437.3 [M + H <+ >].

実施例156：6-{[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体155.ii（173mg、0.6mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（107mg、0.6mmol）の1,2-DCE／MeOH（2：1、6ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（1eq）を添加して、攪拌を2時間続けた。混合物をDCMとNH4OHとの間で分けて、有機層を、MgSO4を通して乾燥させ、濃縮した。シリカゲル（EA／MeOH 9：1 + 1%のNH4OH）を通すクロマトグラフィーにより、無色の固体（139mg、51%）として表題化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：451.2 [M+H+]。 Example 156: 6-{[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] oxazin-3-one:
Intermediate 155.ii (173 mg, 0.6 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (107 mg, 0.6 mmol) The 1,2-DCE / MeOH (2: 1, 6 ml) solution was stirred at room temperature overnight. NaBH 4 (1 eq) was added and stirring was continued for 2 hours. The mixture was partitioned between DCM and NH 4 OH and the organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated. Chromatography through silica gel (EA / MeOH 9: 1 + 1% NH 4 OH) gave the title compound as a colorless solid (139 mg, 51%).
MS (ESI, m / z): 451.2 [M + H <+ >].

実施例157：6-{[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体155.ii（0.173g、0.6mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.117g、0.6mmol）の1,2-DCE：MeOH 混合物（2：1、6ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（1eq）を添加して、攪拌を2時間続けた。混合物をDCMと濃NH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲル（EA：MeOH 9：1 + 1% 濃NH4OH）を通すクロマトグラフィーにより、無色の油として表題化合物（0.146g、52%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：467.1 [M+H+]。 Example 157: 6-{[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 155.ii (0.173 g, 0.6 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.117 g, 0.6 mmol) ) In 1,2-DCE: MeOH mixture (2: 1, 6 ml) was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (1 eq) was added and stirring was continued for 2 hours. The mixture was partitioned between DCM and concentrated NH 4 OH. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. Chromatography through silica gel (EA: MeOH 9: 1 + 1% conc. NH 4 OH) afforded the title compound (0.146 g, 52% yield) as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 467.1 [M + H <+ >].

実施例158：6-（{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
158.i. （3R,6S）-（6-ホルミル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-78℃に冷却した塩化オキサリル（3.5ml）のDCM（25ml）溶液に、DMSO（3.5ml）のDCM（25ml）溶液を滴状に添加した。15分攪拌し、（3R,6S）-（6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. （2003）, 2418-2427に記載されているとおりに製造した）のDCM（25ml）溶液を滴状に添加した。反応を1時間撹拌して、TEA（15ml）のDCM（15ml）溶液を滴状に添加した。反応を1時間進行させ、0℃に温めて、飽和NaHCO3（50ml）を添加した。有機層を分離し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフし（hex-EA 1-2）、無色の固体として表題アルデヒド（2.5g）を得た。 Example 158: 6-({(3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
158.i. (3R, 6S)-(6-Formyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of oxalyl chloride (3.5 ml) in DCM (25 ml) cooled to −78 ° C., a solution of DMSO (3.5 ml) in DCM (25 ml) was added dropwise. Stir for 15 minutes and (3R, 6S)-(6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (described in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427) (Prepared as described) in DCM (25 ml) was added dropwise. The reaction was stirred for 1 hour and a solution of TEA (15 ml) in DCM (15 ml) was added dropwise. The reaction was allowed to proceed for 1 hour, warmed to 0 ° C. and saturated NaHCO 3 (50 ml) was added. The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed (hex-EA 1-2) to give the title aldehyde (2.5 g) as a colorless solid.

158.ii. （3R,6S）-（6-エチニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
p-トルエンスルホニルアジド（3.08g）のMeCN（200mL）溶液にK2CO3（5.38g）およびジメチル-2-オキソホスホナート（2.13ml）を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌して、中間体158.i（2.5g）のMeOH（30ml）溶液を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。乾くまで濃縮後、残渣を水（50ml）とEA（100ml）との間で分けた。水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-3）を通して濾過し、白色固体として表題アルキン（1.9g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.78 （m, 1H）； 4.39 （m, 1H）； 4.14 （dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H）； 3.71 （m, 1H）； 3.34 （m, 1H）； 2.50 （d, J = 2.2 Hz, 1H）； 2.11-1.99 （m, 2H）；1.73 （m, 1H）； 1.60 （m, 1H）； 1.46 （s, 9H）。
MS（ESI, m/z）：226.2 [M+H+]。 158.ii. (3R, 6S)-(6-Ethynyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of p-toluenesulfonyl azide (3.08 g) in MeCN (200 mL) was added K 2 CO 3 (5.38 g) and dimethyl-2-oxophosphonate (2.13 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and a solution of intermediate 158.i (2.5 g) in MeOH (30 ml) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After concentration to dryness, the residue was partitioned between water (50 ml) and EA (100 ml). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was filtered through silica gel (EA-Hex 1-3) to give the title alkyne (1.9 g) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.78 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.14 (dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.34 (m, 1H) 2.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 2.11-1.99 (m, 2H); 1.73 (m, 1H); 1.60 (m, 1H); 1.46 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 226.2 [M + H <+ >].

158.iii. [（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエチニル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体158.ii（0.885g）およびトリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（1.1g）のDMF（5ml）およびTEA（3ml）溶液に銅ヨウ化物（0.065g）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（0.125g）を連続して添加した。反応混合物を室温にて90分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEA（100ml）と水（50ml）との間で分けた。水層をさらに2回抽出した（2×100ml）。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（hex-EA 1-2）を通してクロマトグラフし、ベージュ固体として表題アルキン（0.975g）を得た。
MS（ESI, m/z）：384.5 [M+H+]。 158.iii. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylethynyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate 158.ii (0.885 g) and trifluoromethanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (1.1 g) in DMF (5 ml) and TEA (3 ml) in copper iodide (0.065 g) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.125 g) were added successively. The reaction mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between EA (100 ml) and water (50 ml). The aqueous layer was extracted two more times (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (hex-EA 1-2) to give the title alkyne (0.975 g) as a beige solid.
MS (ESI, m / z): 384.5 [M + H <+ >].

158.iv. {（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体158.iii（0.975g）のMeOH（20ml）溶液に木炭（0.5g）上の10%パラジウムを添加した。反応を水素下で90分間撹拌した。EA（200ml）で希釈し、触媒を濾過によって除去して、濾液を乾くまで濃縮し、ベージュ固体（0.97g）として表題化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：388.4 [M+H+]。 158.iv. tert-Butyl {(3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamate ester:
To a solution of intermediate 158.iii (0.975 g) in MeOH (20 ml) was added 10% palladium on charcoal (0.5 g). The reaction was stirred for 90 minutes under hydrogen. Diluted with EA (200 ml), the catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound as a beige solid (0.97 g).
MS (ESI, m / z): 388.4 [M + H <+ >].

158.v. （3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.6g）は、中間体158.iv（0.97g）から開始して、実施例77、工程77.iiiに記述した手順を使用して、白色固体として得た。化合物をクロマトグラフィー（1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 9-1）によって精製した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.66 （d, J = 7.5 Hz, 1H）； 8.20 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.40 （d, J = 7.5 Hz, 1H）； 7.11 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 4.09 （s, 3H）； 4.00 （ddd, J = 2.2, 4.4, 10.6 Hz, 1H）； 3.34-3.17 （m, 3H）； 3.02 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.86 （m, 1H）； 2.08-1.92 （m, 3H）, 1.74 （m, 1H）； 1.62 （br s, 2H）； 1.46 （m, 1H）； 1.26 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：288.3 [M+H+]。 158.v. (3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
The title amine (0.6 g) was obtained as a white solid using the procedure described in Example 77, step 77.iii, starting from intermediate 158.iv (0.97 g). The compound was purified by chromatography (DCM-MeOH 9-1 with 1% concentrated NH 4 OH).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.09 (s, 3H); 4.00 (ddd, J = 2.2, 4.4, 10.6 Hz, 1H); 3.34-3.17 (m, 3H); 3.02 (t, J = 10.6 Hz, 1H) 2.86 (m, 1H); 2.08-1.92 (m, 3H), 1.74 (m, 1H); 1.62 (br s, 2H); 1.46 (m, 1H); 1.26 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 288.3 [M + H <+ >].

158.vi. 6-（{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体158.v（0.1g）の1,2-DCE（6ml）およびMeOH（2ml）溶液に粉末状3Åのモレキュラーシーブ（2g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.074g）を添加した。反応混合物を50℃にて一晩撹拌した。室温に冷却した後、NaBH4（0.1g）を添加した。2時間後、反応混合物をHydromatrix（登録商標）（NaHCO3で前処理した）の充填物を通して濾過した。真空中で濃縮後、残渣を、シリカゲルを通してクロマトグラフし（1%濃NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）、白い泡として表題化合物（0.045g）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.87 （s, 1H）； 8.66 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 8.23 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.73 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.52 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.24 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.08 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 4.06 （s, 3H）； 3.95 （ddd, J = 1.6, 4.4, 12.5 Hz, 1H）； 3.72 （br s, 2H）； 3.53 （s, 2H）； 3.21-3.09 （m, 3H）； 2.93 （t, J = 10.4 Hz, 1H）； 2.48 （partially overlapped with DMSO, m, 1H）； 2.09 （br s, 1H）； 1.99 （m, 1H）； 1.84 （m, 2H）； 1.73 （m, 1H）； 1.28-1.15 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：466.3 [M+H+]。 158.vi. 6-({(3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 158.v (0.1 g) in 1,2-DCE (6 ml) and MeOH (2 ml) solution in powdered 3 粉末 molecular sieves (2 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.074 g) was added. The reaction mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After cooling to room temperature, NaBH 4 (0.1 g) was added. After 2 hours, the reaction mixture was filtered through a charge of Hydromatrix® (pretreated with NaHCO 3 ). After concentration in vacuo, the residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1 with 1% concentrated aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.045 g) as a white foam.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.06 (s, 3H); 3.95 (ddd, J = 1.6, 4.4, 12.5 Hz, 1H); 3.72 (br s, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.21-3.09 (m, 3H); 2.93 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.48 ( partially overlapped with DMSO, m, 1H); 2.09 (br s, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.84 (m, 2H); 1.73 (m, 1H); 1.28-1.15 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 466.3 [M + H <+ >].

実施例159：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体158.v（0.1g、0.348mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.081g、0.38mmol）のDMF（4ml）溶液に、DIPEA（0.18ml、1.04mmol）およびHATU（0.15g、0.39mmol）を添加した。反応混合物を室温にて5時間撹拌し、次いで乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1）、白色固体として表題アミド（0.081g、0.17mmol）を得た。
MS（ESI, m/z）：480.2 [M+H+]。 Example 159: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6R) -6- [2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Intermediate 158.v (0.1 g, 0.348 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.081 g, 0.38 mmol) ) In DMF (4 ml) was added DIPEA (0.18 ml, 1.04 mmol) and HATU (0.15 g, 0.39 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then concentrated to dryness. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1) to give the title amide (0.081 g, 0.17 mmol) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 480.2 [M + H <+ >].

実施例160：6-（{（3R,6R）-（6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
この化合物は、中間体158.v（0.1g、0.348mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.068g、0.38mmol）から、実施例88、工程88.ivの手順に従って製造した。表題化合物（0.038g、0.084mmol）は、泡として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 11.17 （s, 1H）； 8.66 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 8.23 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.51 （d, J= 4.4 Hz, 1H）； 7.30 （d, J = 8.0 Hz, 1H）； 7.24 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.01 （d, J = 8.0 Hz, 1H）； 4.61 （s, 2H）； 4.01 （s, 3H）； 3.94 （m, 1H）； 3.69 （dd, AB system, J = 15.0 Hz, Δ= 0.056, 2H）； 3.26-3.07 （m, 3H）； 2.92 （t, J = 10.4 Hz, 1H）； 2.48 （partially overlapped m, 1H）； 1.98 （m, 2H）； 1-87-1.80 （m, 2H）； 1.73 （m, 1H）； 1.32-1.15 （m, 2H）。
MS （ESI, m/z）：450.4 [M+H+]。 Example 160: 6-({(3R, 6R)-(6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl ) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
This compound contains intermediate 158.v (0.1 g, 0.348 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.068 g, 0.38 mmol) from Example 88, step 88.iv. The title compound (0.038 g, 0.084 mmol) was obtained as a foam.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.17 (s, 1H); 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.61 (s, 2H); 4.01 (s, 3.94 (m, 1H); 3.69 (dd, AB system, J = 15.0 Hz, Δ = 0.056, 2H); 3.26-3.07 (m, 3H); 2.92 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.48 (partially overlapped m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1-87-1.80 (m, 2H); 1.73 (m, 1H); 1.32-1.15 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 450.4 [M + H <+ >].

実施例161：6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体158.v（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.074g）から開始して、表題化合物（0.094g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、黄色の泡として製造した。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.65 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.40 （br. s, 1H）； 8.18 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.37 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.25 （d, J =7.9 Hz, 1H）； 7.10 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.96 （dd, J =1.5, 7.9 Hz, 1H）； 6.85 （d, J = 1.5 Hz, 1H）； 4.10 （m, 1H）； 4.06 （s, 3H）； 3.77 （AB, J = 3.77, 3.0, 30.1 Hz, 2H）； 3.41 （s, 2H）； 3.25 （m, 3H）； 3.06 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.68 （m, 1H）； 2.07 （m, 1H）； 1.93 （m, 2H）； 1.74 （m, 1H）； 1.39 （m, 1H）, 1.28 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：465.2 [M+H+]。 Example 161: 6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 158.v (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.074 g), the title compound (0.094 g) is Prepared as a yellow foam according to the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.40 (br. S, 1H); 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 4.5 Hz 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.96 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 1.5 Hz) , 1H); 4.10 (m, 1H); 4.06 (s, 3H); 3.77 (AB, J = 3.77, 3.0, 30.1 Hz, 2H); 3.41 (s, 2H); 3.25 (m, 3H); 3.06 ( t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.68 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.74 (m, 1H); 1.39 (m, 1H), 1.28 (m, 1H ).
MS (ESI, m / z): 465.2 [M + H <+ >].

実施例162：6-（{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
162.i. [（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルエチニル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
4-クロロ-6メトキシ・キナゾリン（0.564g）および中間体158.ii（0.65g）から開始して、実施例158、工程158.iiiの手順を使用して、表題アルキン（0.49g）をオレンジ色の固体として回収した。
MS（ESI, m/z）：384.4 [M+H+]。 Example 162: 6-({(3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy-quinazolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
162.i. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-ylethynyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from 4-chloro-6methoxyquinazoline (0.564 g) and intermediate 158.ii (0.65 g), the title alkyne (0.49 g) was converted to orange using the procedure of Example 158, step 158.iii. Collected as a colored solid.
MS (ESI, m / z): 384.4 [M + H <+ >].

162.ii. {（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題化合物（0.39g）は、中間体162.i（0.49g）から開始して、実施例157、工程157.ivに記述した手順を使用して、固体として得た。
MS （ESI, m/z）：388.4 [M+H+]。 162.ii. {(3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title compound (0.39 g) was obtained as a solid using the procedure described in Example 157, step 157.iv, starting from intermediate 162.i (0.49 g).
MS (ESI, m / z): 388.4 [M + H <+ >].

162.iii. （3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.175g）は、中間体162.ii（0.39g）から開始して、実施例77、工程77.iiiに記述した手順を使用して、白色固体として得た。化合物をシリカゲル（1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 9-1）を通すクロマトグラフィーによって精製した。
MS（ESI, m/z）：288.3 [M+H+]。 162.iii. (3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
The title amine (0.175 g) was obtained as a white solid using the procedure described in Example 77, step 77.iii, starting from intermediate 162.ii (0.39 g). The compound was purified by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 9-1 containing 1% concentrated NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 288.3 [M + H <+ >].

162.iv. 6-（{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物は、中間体162.iii（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.074g）から、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って製造した。表題化合物（0.054g）は、泡として得た。
MS （ESI, m/z）：466.5 [M+H+]。 162.iv. 6-({(3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound is obtained from intermediate 162.iii (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.074 g). Prepared according to the procedure described in Example 88, step 88.iv. The title compound (0.054 g) was obtained as a foam.
MS (ESI, m / z): 466.5 [M + H <+ >].

実施例163：6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
これは、中間体162.iii（0.072g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.053g）から、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って製造した。表題化合物（0.062g）は、泡として得た。
MS （ESI, m/z）：465.5 [M+H+]。 Example 163: 6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-methoxy-quinazolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [ 1,4] thiazin-3-one:
This was obtained from Example 162, Step 88. from Intermediate 162.iii (0.072 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.053 g). Prepared according to the procedure described in iv. The title compound (0.062g) was obtained as a foam.
MS (ESI, m / z): 465.5 [M + H <+ >].

実施例164：6-（{（3R,6S）-6-E-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
164.i. （3R,6S）-[6-（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体78.i（5.12g）の氷冷したTHF（200ml）溶液にPPh3（11.40g）、フェニルテトラゾールチオール（5.52g）およびDIAD（6.6ml）を連続して滴状に添加した。生じる溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を乾くまで濃縮して、残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-9〜1-1）を通してカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（8.16g）として表題化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：392.5 [M+H+]。 Example 164: 6-({(3R, 6S) -6-E- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H- Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
164.i. (3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 78.i (5.12 g) in ice-cold THF (200 ml), PPh 3 (11.40 g), phenyltetrazole thiol (5.52 g) and DIAD (6.6 ml) were added dropwise in succession. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was purified by column chromatography through silica gel (EA-Hex 1-9-1-1) to give the title compound as a white solid (8.16 g).
MS (ESI, m / z): 392.5 [M + H <+ >].

164.ii. （3R,6S）-[6-（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体164.i（8.1g、20.7mmol）の撹拌したEtOH（180ml）溶液に室温にてモリブデン酸アンモニウム（3.200g）の30%の過酸化水素水溶液（27ml）溶液を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム（180ml）を慎重に添加し、氷浴で冷却した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をEAで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（EA-Hex 1-2、次いで1-1）によって精製し、白い泡（4.39g）を得た。
MS（ESI, m/z）：424.5 [M+H+]。 164.ii. (3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a stirred EtOH (180 ml) solution of intermediate 164.i (8.1 g, 20.7 mmol) at room temperature was added a 30% aqueous hydrogen peroxide (27 ml) solution of ammonium molybdate (3.200 g). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Saturated sodium thiosulfate (180 ml) was added carefully and cooled in an ice bath. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was extracted 3 times with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (EA-Hex 1-2, then 1-1) to give a white foam (4.39 g).
MS (ESI, m / z): 424.5 [M + H <+ >].

164.iii. {（3R,6S）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体164.ii（4.39g、10.3mmol）の-35℃に冷却したDMF-HMPA（3-1、60ml）溶液に、LiHMDS（1MのTHF溶液、12.44ml）を滴状に添加し、添加完了後に、3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド（1.9g）のDMF-HMPA（3-1、120ml）溶液を添加した。反応をゆっくり室温に温めて、一晩撹拌した。水およびエーテルを添加した。層を分離して、水層をエーテルで3回抽出した。有機層を水および鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-2〜2-1）を通すカラムクロマトグラフィーによって精製し、2：1 E：Z混合物からなる黄色の固体（2g）を得た。
MS（ESI, m/z）：385.3 [M+H+]。 164.iii. {(3R, 6S) -6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
LiHMDS (1M THF solution, 12.44 ml) was added dropwise to a solution of intermediate 164.ii (4.39 g, 10.3 mmol) in DMF-HMPA (3-1, 60 ml) cooled to −35 ° C. After completion, a solution of 3-methoxy-quinoline-5-carbaldehyde (1.9 g) in DMF-HMPA (3-1, 120 ml) was added. The reaction was slowly warmed to room temperature and stirred overnight. Water and ether were added. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with ether three times. The organic layer was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography through silica gel (EA-Hex 1-2-2-1) to give a yellow solid (2 g) consisting of a 2: 1 E: Z mixture.
MS (ESI, m / z): 385.3 [M + H <+ >].

164.iv. （3R,6S）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体164.iii（0.536g）のTFA（5ml）溶液を5分間撹拌した。反応混合物を乾くまで濃縮した。残渣を3M NaOH溶液で塩基性化して、混合物をDCM-MeOH 9-1で5回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残渣を、シリカゲルを通してカラムクロマトグラフィーによって精製し（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）、2：1 E：Z混合物からなる黄色のゴム質（0.187g）を得た。
MS（ESI, m/z）：285.3 [M+H+]。 164.iv. (3R, 6S) -6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
A solution of intermediate 164.iii (0.536 g) in TFA (5 ml) was stirred for 5 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was basified with 3M NaOH solution and the mixture was extracted 5 times with DCM-MeOH 9-1. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 with 1% aqueous NH 4 OH) to give a yellow gum (0.187 g) consisting of a 2: 1 E: Z mixture.
MS (ESI, m / z): 285.3 [M + H <+ >].

164.v. 6-（{（3R,6S）-6-E-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体164.iv（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.072g）から開始して、表題化合物（0.059g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白い泡として得た。化合物をEおよびZ異性体の等モルの混合物として得た。
MS（ESI, m/z）：463.5 [M+H+]。 164.v. 6-({(3R, 6S) -6-E- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 164.iv (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.072 g), The title compound (0.059 g) was obtained as a white foam following the procedure described in Example 88, Step 88.iv. The compound was obtained as an equimolar mixture of E and Z isomers.
MS (ESI, m / z): 463.5 [M + H <+ >].

実施例165：6-（{（3R,6R）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
165.i. {（3R,6R）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体164.iii（1g）のMeOH（40ml）溶液に窒素下で木炭（0.5g）上の10%パラジウムを添加した。生じる混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をEAで希釈し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく次の工程において使用した。
MS（ESI, m/z）：387.4 [M+H+]。 Example 165: 6-({(3R, 6R) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
165.i. {(3R, 6R) -6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 164.iii (1 g) in MeOH (40 ml) was added 10% palladium on charcoal (0.5 g) under nitrogen. The resulting mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was diluted with EA, filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The product was used in the next step without further purification.
MS (ESI, m / z): 387.4 [M + H <+ >].

165.ii. （3R,6R）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
粗製中間体165.i（2.55mmol）のTFA（5ml）溶液を5分間撹拌して、乾くまで濃縮した。残渣を1M NaOH溶液で塩基性化して、DCM-MeOH混合物（9-1、3×50ml）で3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィーによって精製し（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1、次いで1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）、黄色の油として表題アミン（0.583g）を得た。
MS（ESI, m/z）：287.2 [M+H+]。 165.ii. (3R, 6R) -6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
A solution of crude intermediate 165.i (2.55 mmol) in TFA (5 ml) was stirred for 5 min and concentrated to dryness. The residue was basified with 1M NaOH solution and extracted 3 times with DCM-MeOH mixture (9-1, 3 × 50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography over silica gel (1% NH 4 DCM-MeOH 19-1 containing OH solution and then DCM-MeOH 9-1 containing 1% NH 4 OH aqueous solution) to give the title as a yellow oil Amine (0.583 g) was obtained.
MS (ESI, m / z): 287.2 [M + H <+ >].

165.iii. 6-（{（3R,6R）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体165.ii（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.075g）から開始して、表題化合物（0.075g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、泡として得た。
MS（ESI, m/z）：465.4 [M+H+]。 165.iii. 6-({(3R, 6R) -6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 165.ii (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.075 g) The title compound (0.075 g) was obtained as a foam following the procedure described in Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 465.4 [M + H <+ >].

実施例166：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
この化合物は、中間体165.ii（0.1g、0.35mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.074g、0.35mmol）から、実施例159の手順に従って製造した。表題化合物（0.022g）は、白色固体として得た。
MS （ESI, m/z）：479.3 [M+H+]。 Example 166: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6R)-{6- [2- (3- Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
This compound contains intermediate 165.ii (0.1 g, 0.35 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.074 g, 0.35 mmol) from the procedure of Example 159. The title compound (0.022 g) was obtained as a white solid.
MS (ESI, m / z): 479.3 [M + H <+ >].

実施例167：6-（（3R,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
この化合物（0.072g）は、中間体165.ii（0.1g、0.35mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.068g、0.38mmol）から、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白い泡として得た。
MS（ESI, m/z）：449.4 [M+H+]。 Example 167: 6-((3R, 6R)-{6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
This compound (0.072 g) was obtained as intermediate 165.ii (0.1 g, 0.35 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6- Obtained from carbaldehyde (0.068 g, 0.38 mmol) as a white foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 449.4 [M + H <+ >].

実施例168：6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
168.i. [（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルエチニル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物は、中間体158.ii（0.942g）およびトリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-キノリン-4-イルエステル（1.194g、国際公開公報第00/40554号のとおりに製造した）から、実施例158、工程158.iiiの手順に従って製造した。黄色の固体（1.35g）を得た。
MS （ESI, m/z）：383.5 [M+H+]。 Example 168: 6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
168.i. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-ylethynyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound was prepared from Example 158.ii (0.942 g) and trifluoromethanesulfonic acid 6-methoxy-quinolin-4-yl ester (1.194 g, prepared as in WO 00/40554). 158, prepared according to the procedure of step 158.iii. A yellow solid (1.35 g) was obtained.
MS (ESI, m / z): 383.5 [M + H <+ >].

168.ii. {（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物は、実施例158、工程158.ivに記述した手順を使用して、中間体168.i（1.35g）から製造した。表題生成物（1.35g）は、白い泡として得た。
MS （ESI, m/z）：387.4 [M+H+]。 168.ii. {(3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound was prepared from intermediate 168.i (1.35 g) using the procedure described in Example 158, step 158.iv. The title product (1.35 g) was obtained as a white foam.
MS (ESI, m / z): 387.4 [M + H <+ >].

168.iii. （3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.898g）は、中間体168.ii（1.35g）から開始して、実施例77、工程77.iiiに記述した手順を使用して、黄色の油として得た。化合物をクロマトグラフィーによって精製した（1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 9-1）。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.65 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 8.00 （d, J =9.0 Hz, 1H）； 7.35 （dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H）； 7.32 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.19 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 3.99 （m, 1H）； 3.95 （s, 3H）； 3.22 （m, 2H）； 3.09 （t, J = 7.8 Hz, 1H）； 3.0 （t, J =10.6 Hz, 1H）； 2.83 （m, 1H）； 2.02 （m, 1H）； 1.88 （m, 2H）； 1.64 （m, 1H）； 1.48 （br. s, 2H）； 1.40 （m, 1H）； 1.23 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：287.3 [M+H+]。 168.iii. (3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
The title amine (0.898 g) was obtained as a yellow oil using the procedure described in Example 77, step 77.iii, starting from intermediate 168.ii (1.35 g). The compound was purified by chromatography (DCM-MeOH 9-1 with 1% concentrated NH 4 OH).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 2.8, 9.0 Hz, 1H); 7.32 (d , J = 2.8 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 3.99 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 3.09 (t, J = 7.8 Hz , 1H); 3.0 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.83 (m, 1H); 2.02 (m, 1H); 1.88 (m, 2H); 1.64 (m, 1H); 1.48 (br. S, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.23 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 287.3 [M + H <+ >].

168.iv. 6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体168.iii（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.066g、1.1eq.）から開始して、表題化合物（0.062g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、ベージュ泡として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.66 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 8.34 （br. s, 1H）； 8.01 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.58 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.36 （dd, J =2.7, 9.1 Hz, 1H）； 7.31 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 7.19 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 6.96 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 4.13 （ddd, J= 2.3, 4.5, 10.9 Hz, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.87 （AB, J = 5.6, 42.8 Hz, 2H）； 3.47 （s, 2H）； 3.25 （m, 1H）； 3.13 （t, J = 10.7 Hz, 1H, overlapped）； 3.12 （m, 2H, overlapped）； 2.71 （m, 1H）； 2.09 （m, 1H）； 1.88 （m, 2H）, 1.69 （m, 1H）, 1.37 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：465.5 [M+H+]。 168.iv. 6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazin-3-one:
From intermediate 168.iii (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.066 g, 1.1 eq.) Starting, the title compound (0.062 g) was obtained as a beige foam following the procedure described in Example 88, step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.34 (br. S, 1H); 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 7.8 Hz 7.36 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.96 (d, J = 7.8 Hz , 1H); 4.13 (ddd, J = 2.3, 4.5, 10.9 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.87 (AB, J = 5.6, 42.8 Hz, 2H); 3.47 (s, 2H); 3.25 ( m, 1H); 3.13 (t, J = 10.7 Hz, 1H, overlapped); 3.12 (m, 2H, overlapped); 2.71 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.88 (m, 2H), 1.69 (M, 1H), 1.37 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 465.5 [M + H <+ >].

実施例169：（3R,6R）-6-（{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体168.iii（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.074g）から開始して、表題化合物（0.085g）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、黄色の泡として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.67 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 8.44 （br. s, 1H）； 8.01 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.36 （dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H）； 7.31 （d, J =2.7 Hz, 1H）； 7.26 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.19 （d, J =4.4Hz, 1H）； 6.97 （dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H）； 6.86 （d, J = 1.5 Hz, 1H）； 4.10 （ddd, J = 2.0, 4.2, 10.9 Hz, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.78 （AB, J = 4.6, 31.6 Hz, 2H）； 3.41 （s, 2H）； 3.22 （m, 2H）； 3.10 （t, J = 10.3 Hz, 1H, overlapped）； 3.06 （m, 1H, overlapped）； 2.70 （m, 1H）； 2.07 （m, 1H）； 1.86 （m, 2H）, 1.66 （m, 1H）, 1.39 （m, 1H）, 1.25 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：464.4 [M+H+]。 Example 169: (3R, 6R) -6-({6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [ 1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 168.iii (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.074 g), the title compound (0.085 g) is Obtained as a yellow foam according to the procedure described in Example 88, step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.44 (br. S, 1H); 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.36 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 4.4Hz, 1H); 6.97 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H); 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 4.10 (ddd, J = 2.0, 4.2, 10.9 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.78 (AB, J = 4.6, 31.6) 3.41 (s, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.10 (t, J = 10.3 Hz, 1H, overlapped); 3.06 (m, 1H, overlapped); 2.70 (m, 1H); 2.07 (M, 1H); 1.86 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 464.4 [M + H <+ >].

実施例170：6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン：
この化合物（0.034g）は、中間体168.iii（0.100g、0.345mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.068g、0.38mmol）から、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：449.6 [M+H+]。 Example 170: 6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [ 1,4] Oxazin-3-one:
This compound (0.034 g) was obtained as intermediate 168.iii (0.100 g, 0.345 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6- Obtained from carbaldehyde (0.068 g, 0.38 mmol) as a white solid according to the procedure described in Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 449.6 [M + H <+ >].

実施例171：6-（{3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
171.i. （2R,5S）-トルエン-4-スルホン酸5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチルエステル：
中間体78.i（10.3g、44.53mmol）の氷冷したDCM（250ml）溶液にTEA（12.4ml、89mmol）、DMAP（0.5g）およびp-トルエンスルホニルクロライド（9.4g、49mmol）を添加した。反応を室温にて4時間撹拌した。飽和NaHCO3（100ml）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をEA（400ml）に溶解した。有機層を飽和硫酸銅（2×150ml）、水（3×150ml）および鹹水（100ml）で洗浄した。有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮し、乾燥させた後に白色固体として表題トシレート（17.1g、100%）を得た。 Example 171: 6-({3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ilamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
171.i. (2R, 5S) -Toluene-4-sulfonic acid 5-tert-butoxycarbonylamino-tetrahydro-pyran-2-ylmethyl ester:
To an ice-cold DCM (250 ml) solution of intermediate 78.i (10.3 g, 44.53 mmol) was added TEA (12.4 ml, 89 mmol), DMAP (0.5 g) and p-toluenesulfonyl chloride (9.4 g, 49 mmol). . The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. Saturated NaHCO 3 (100 ml) was added. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in EA (400 ml). The organic layer was washed with saturated copper sulfate (2 × 150 ml), water (3 × 150 ml) and brine (100 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, concentrated to dryness to give the title tosylate (17.1 g, 100%) as a white solid after drying.

171.ii. （3R,6S）-（6-ヨードメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体171.i（17.1g、44.5mmol）のアセトン（150ml）溶液にNaI（20g、133.8mmol）を添加した。混合物を65℃にて20時間加熱した。冷却後、水（200ml）を添加して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を濾過して、固体を水、Hexおよび水で徹底的に洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させ、ベージュ固体として表題ヨウ化物（13.72g、90.1%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：342.2 [M+H+]。 171.ii. (3R, 6S)-(6-Iodomethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 171.i (17.1 g, 44.5 mmol) in acetone (150 ml) was added NaI (20 g, 133.8 mmol). The mixture was heated at 65 ° C. for 20 hours. After cooling, water (200 ml) was added and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was filtered and the solid was washed thoroughly with water, Hex and water. The solid was collected and dried in vacuo to give the title iodide (13.72 g, 90.1% yield) as a beige solid.
MS (ESI, m / z): 342.2 [M + H <+ >].

171.iii. （3R,6S）-[6-（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール（7.9g）のEtOH（90ml）溶液に、KOH（2.8g、49.9mmol）を添加した。反応混合物を1時間還流して、中間体171.ii（13.7g、40.2mmol）を添加した。混合物を一晩還流した。水（150ml）を添加して、揮発性物質を減圧下で除去した。固体を濾過して、水で徹底的に洗浄した。乾燥後、表題スルフィド（15.6g、39.8mmol）を白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：342.2 [M+H+]。 171.iii. (3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of 1-phenyl-1H-tetrazole-5-thiol (7.9 g) in EtOH (90 ml) was added KOH (2.8 g, 49.9 mmol). The reaction mixture was refluxed for 1 h and intermediate 171.1i (13.7 g, 40.2 mmol) was added. The mixture was refluxed overnight. Water (150 ml) was added and volatiles were removed under reduced pressure. The solid was filtered and washed thoroughly with water. After drying, the title sulfide (15.6 g, 39.8 mmol) was obtained as a white solid.
MS (ESI, m / z): 342.2 [M + H <+ >].

171.iv. （3R,6S）-[6-（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体171.iii（15.6g、39.8mmol）のEtOH（300ml）溶液にモリブデン酸アンモニウム（11g、8.8mmol）、次いで30%の過酸化水素（50ml）水溶液を添加した。混合物を65℃にて4時間加熱した。反応混合物を水（1l）で希釈して、EtOHを減圧下で除去した。水層をEA（2×500ml）で2回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。表題化合物をEA（50ml）およびHex（1l）から結晶化した。次いで固体を水およびHexでさらに洗浄して、真空中で乾燥させ、ベージュ固体として表題スルホン（15.2g、35.89mmol）を得た。
MS（ESI, m/z）：424.4 [M+H+]。 171.iv. (3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 171.iii (15.6 g, 39.8 mmol) in EtOH (300 ml) was added ammonium molybdate (11 g, 8.8 mmol) followed by 30% aqueous hydrogen peroxide (50 ml). The mixture was heated at 65 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (1 l) and EtOH was removed under reduced pressure. The aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 500 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The title compound was crystallized from EA (50 ml) and Hex (1 l). The solid was then further washed with water and Hex and dried in vacuo to give the title sulfone (15.2 g, 35.89 mmol) as a beige solid.
MS (ESI, m / z): 424.4 [M + H <+ >].

171.v. {（3R,6S）-trans-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-60℃に冷却した、3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド（0.64g、3.41mmol）および中間体171.iv（1.9g、4.48mmol）の1,2-DME（20mL）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（0.5Mのトルエン溶液、14ml）を15分にわたって滴状に添加した。混合物を室温にて2時間にわたって段階的に温め、水（20ml）およびEA（100ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（100ml）でもう一度抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA）を通してクロマトグラフし、オフホワイトの固体として表題のものを得て、これをHex中にさらに粉末状表題アルケン（0.55g、1.43mmol）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.64 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.87 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 7.81 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.72 （d, J = 6.6 Hz, 1H）； 7.53 （dd, J = 6.6, 8.1 Hz, 1H）； 7.36 （d, J = 15.7 Hz, 1H）； 6.82 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 6.32 （dd, J = 6.2, 15.7 Hz, 1H） ； 4.00 （m, 1H）； 3.97 （s, 3H）； 3.88 （m, 1H）； 3.38 （br s, 1H）； 3.08 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 1.88 （m, 2H）； 1.51 （m, 2H）； 1.38 （s, 9H）。
MS（ESI, m/z）：385.0 [M+H+]。 171.v. {(3R, 6S) -trans-6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of 3-methoxy-quinoline-5-carbaldehyde (0.64 g, 3.41 mmol) and intermediate 171.1v (1.9 g, 4.48 mmol) in 1,2-DME (20 mL) cooled to −60 ° C. (Trimethylsilyl) amide (0.5 M in toluene, 14 ml) was added dropwise over 15 minutes. The mixture was warmed stepwise at room temperature over 2 hours and water (20 ml) and EA (100 ml) were added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted once more with EA (100 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (EA) to give the title as an off-white solid that gave further powdered title alkene (0.55 g, 1.43 mmol) in Hex.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 7.53 (dd, J = 6.6, 8.1 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.32 (dd, 4.00 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.88 (m, 1H); 3.38 (br s, 1H); 3.08 (t, J = 10.7 Hz, 1H) 1.88 (m, 2H); 1.51 (m, 2H); 1.38 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 385.0 [M + H <+ >].

171.vi. {（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体171.v（0.55g、1.43mmol）の混合物の、2-メチル-2-プロパノール（7mL）、EA（2mL）および水（8mL）溶液に、AD混合物β（登録商標）（2.5g）およびメタンスルホンアミド（0.163g、1.71mmol）を添加した。反応混合物を3日間にわたって勢いよく撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（2.7g）を慎重に添加して、混合物を30分撹拌した。EA（50ml）を添加して、2つの層をデカントした。水層をさらに2回EAで抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1）、白い泡として表題ジオール（0.52g、86%収率）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.69 （d, J = 2.4 Hz, 1H）； 8.04 （d, J = 8.4 Hz, 1H）； 7.82 （d, J = 2.4 Hz, 1H）； 7.72 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 7.58 （dd, J = 6.3, 8.1 Hz, 1H）； 5.44 （d, J = 6.9 Hz, 1H）； 4.82 （br s, 2H）； 4.13 （m, 2H）； 3.96 （s, 3H）； 3.67 （d, J = 6 Hz, 1H）； 3.59 （br s, 1H）； 2.94 （m, 1H）； 2.79 （t, J = 10.8 Hz, 1H）； 2.02 （m, 1H）； 1.88 （qd, J = 4.2, 11.7 Hz, 1H）； 1.50 （partially overlapped m, 1H）； 1.43 （s, 9H）； 1.15 （qd, J = 5.1, 12.6 Hz, 1H）。
MS（ESI, m/z）：419.2 [M+H+]。 171.vi. {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 171.v (0.55 g, 1.43 mmol) in 2-methyl-2-propanol (7 mL), EA (2 mL) and water (8 mL), AD mixture β® (2.5 g) And methanesulfonamide (0.163 g, 1.71 mmol) were added. The reaction mixture was stirred vigorously over 3 days. Sodium bisulfite (2.7 g) was carefully added and the mixture was stirred for 30 minutes. EA (50 ml) was added and the two layers were decanted. The aqueous layer was extracted twice more with EA. The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1) to give the title diol (0.52 g, 86% yield) as a white foam.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 7.58 (dd, J = 6.3, 8.1 Hz, 1H); 5.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 4.82 (br s, 2H); 4.13 (m, 2H); 3.96 ( 3.67 (d, J = 6 Hz, 1H); 3.59 (br s, 1H); 2.94 (m, 1H); 2.79 (t, J = 10.8 Hz, 1H); 2.02 (m, 1H) 1.88 (qd, J = 4.2, 11.7 Hz, 1H); 1.50 (partially overlapped m, 1H); 1.43 (s, 9H); 1.15 (qd, J = 5.1, 12.6 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 419.2 [M + H <+ >].

171.vii. （1R,2R）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタン-1,2-ジオール：
中間体171.vi（0.52g、1.24mmol）のTFA（5ml）溶液を室温にて15分間撹拌した。蒸発乾固後、残渣を1N NaOH水溶液（20ml）とDCM-MeOH（9-1、60ml）との間に分けた。水層を同じ混合物で3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲルを通してクロマトグラフし（1% NH4OH水溶液でDCM-MeOH 6-1）、白い泡として表題アミン（0.250g、0.78mmol）を得た。
MS（ESI, m/z）：319.2 [M+H+]。 171.vii. (1R, 2R) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethane-1, 2-diol:
A solution of intermediate 171.vi (0.52 g, 1.24 mmol) in TFA (5 ml) was stirred at room temperature for 15 minutes. After evaporation to dryness, the residue was partitioned between 1N aqueous NaOH (20 ml) and DCM-MeOH (9-1, 60 ml). The aqueous layer was extracted 3 times with the same mixture. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 6-1 with 1% aqueous NH 4 OH) to give the title amine (0.250 g, 0.78 mmol) as a white foam.
MS (ESI, m / z): 319.2 [M + H <+ >].

171.viii. 6-（{3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体171.vii（0.1g）のMeOH（1.5ml）およびDCE（5ml）溶液に、3Åのモレキュラーシーブ（2g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.067g）を添加した。反応混合物を50℃にて一晩加熱した。NaBH4（0.1g）を添加して、反応を2時間進行させた。次いで、反応混合物を、Hydromatrix（登録商標）を通して濾過し、濾液を乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲルを通してクロマトグラフし（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）、ベージュの泡として表題化合物（0.015g）を得た。
MS（ESI, m/z）：497.2 [M+H+]。 171.viii. 6-({3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ilamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
To a solution of intermediate 171.vii (0.1 g) in MeOH (1.5 ml) and DCE (5 ml) was added 3Å molecular sieve (2 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b ] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.067 g) was added. The reaction mixture was heated at 50 ° C. overnight. NaBH 4 (0.1 g) was added and the reaction was allowed to proceed for 2 hours. The reaction mixture was then filtered through Hydromatrix® and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 9-1 with 1% aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.015 g) as a beige foam.
MS (ESI, m / z): 497.2 [M + H <+ >].

実施例172：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体171.vii（0.052g）のDMF（3ml）溶液に3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.04g）、HATU（0.081g）およびDIPEA（0.09ml）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を水に溶解させて、固体を濾過した。固体を、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって精製し（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）、ベージュ固体として表題化合物（0.010g、12%）を得た。
MS（ESI, m/z）：511.0 [M+H+]。 Example 172: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Add 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.04 g) to a solution of intermediate 171.vii (0.052 g) in DMF (3 ml) ), HATU (0.081 g) and DIPEA (0.09 ml) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in water and the solid was filtered. The solid was purified by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 with 1% aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.010 g, 12%) as a beige solid.
MS (ESI, m / z): 511.0 [M + H <+ >].

実施例173：6-（{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
173.i. cis,trans-[（3R,6S）-6-（2-トリブチルスタンナンイル-ビニル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体158.ii（1.95g、8.65mmol）のTHF（26ml）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（0.12g、0.17mmol）、次いでトリブチルスズヒドリド（2.75ml、10.38mmol）を添加した。混合物を室温にて20分間撹拌した。反応混合物を乾くまで濃縮して、残渣をクロマトグラフし（Hex、次いでHex-EA 9-1）、シスおよびトランス異性体の等モルの混合物として表題スタンナン（3.4g）を得た。 Example 173: 6-({(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
173.i. cis, trans-[(3R, 6S) -6- (2-Tributylstannanyl-vinyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 158.ii (1.95 g, 8.65 mmol) in THF (26 ml) was added bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (0.12 g, 0.17 mmol) followed by tributyltin hydride (2.75 ml, 10.38 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was chromatographed (Hex then Hex-EA 9-1) to give the title stannane (3.4 g) as an equimolar mixture of cis and trans isomers.

173.ii. trans-{（3R,6S）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体173.i（3.4g、6.58mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（1.91g、6.2mmol）の1,4-ジオキサン（30ml）溶液に、LiCl（0.78g、18.6mmol）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（数粒）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.14g、0.12mmol）を連続して添加した。反応混合物を100℃にて一晩加熱した。冷却後、固体を濾過して、濾液を乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hex-EA 1-1）、白色固体を得て、これをHex中に粉砕して、白色固体として表題（E）-アルケン（1.1g）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.72 （d, J = 4.7 Hz, 1H）； 8.25 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.84 （d, J = 4.7 Hz, 1H）； 7.55 （d, J = 16.5 Hz, 1H）； 7.28 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.93 （dd, J = 5.3 Hz, 16.5 Hz, 1H）； 6.85 （d, J = 7.7 Hz, 1H）； 4.04 （s, 3H）； 4.01 （partially overlapped m, 1H）； 3.90 （m, 1H）； 3.39 （br s, 1H）； 3.10 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 1.89 （m, 2H）； 1.50 （m, 2H）； 1.39 （s, 9H）。
MS（ESI, m/z）：386.1 [M+H+]。 173.ii. trans-{(3R, 6S) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert -Butyl ester:
To a solution of intermediate 173.i (3.4 g, 6.58 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (1.91 g, 6.2 mmol) in 1,4-dioxane (30 ml) , LiCl (0.78 g, 18.6 mmol), 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (several grains) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.14 g, 0.12 mmol) were added successively. The reaction mixture was heated at 100 ° C. overnight. After cooling, the solid was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was chromatographed (Hex-EA 1-1) to give a white solid, which was triturated in Hex to give the title (E) -alkene (1.1 g) as a white solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.55 (d, 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 5.3 Hz, 16.5 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 4.04 (s , 3H); 4.01 (partially overlapped m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.39 (br s, 1H); 3.10 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 1.89 (m, 2H); 1.50 (m , 2H); 1.39 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 386.1 [M + H <+ >].

173.iii. （3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物は、実施例171、工程171.viの手順に従って、中間体173.ii（1.1g、2.85mmol）から、白い泡（1.1g、92%）として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.76 （d, J= 4.5Hz, 1H）； 8.25 （d, J= 9.0Hz, 1H）； 7.74 （d, J= 4.5Hz, 1H）； 7.25 （d, J= 9.0Hz, 1H）； 6.81 （br s, 1H）； 6.75 （d, J= 7.8Hz, 1H）； 5.65 （br d, J= 6.6Hz, 1H）； 5.28 （d, J= 6.8Hz, 1H）； 4.41 （d, J= 6.4Hz, 1H）； 4.00 （s, 3H）； 3.79 （m, 2H）； 3.33 （m, 1H）； 2.92 （t, J= 10.7Hz, 1H）； 1.96 （m, 2H）； 1.47 （m, 2H）； 1.38 （s, 9H）。
MS（ESI, m/z）：420.2 [M+H+]。 173.iii. (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound was obtained as a white foam (1.1 g, 92%) from intermediate 173.ii (1.1 g, 2.85 mmol) following the procedure of Example 171, step 171.vi.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.25 (d, 6.81 (br s, 1H); 6.75 (d, J = 7.8Hz, 1H); 5.65 (br d, J = 6.6Hz, 1H); 5.28 (d, J = 6.8Hz, 4.41 (d, J = 6.4Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.79 (m, 2H); 3.33 (m, 1H); 2.92 (t, J = 10.7Hz, 1H); 1.96 ( m, 2H); 1.47 (m, 2H); 1.38 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 420.2 [M + H <+ >].

173.iv. （1R,2R）-1-[（2S,5R）-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
この化合物は、実施例171、工程171.viiの手順に従って、中間体173.iii（0.872g、2.08mmol）から、黄色がかった泡（0.53g、80%収率）として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.78 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.25 （d, J = 9.3 Hz, 1H）； 7.56 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.14 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 5.59 （d, J = 3.3 Hz, 1H）； 4.04 （s, 3H）； 3.98 （partially overlapped m, 2H）； 3.38 （br d, J = 11.4 Hz, 1H）； 3.01 （t, J = 10.8 Hz, 1H）； 2.86 （m, 1H）； 2.08 （m, 1H）； 1.85 （m, 1H）； 1.63 （m, 1H）； 1.28 （br s, 4H）； 1.26 （overlapped m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：320.2 [M+H+]。
173.v. 6-（{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体173.iv（0.1g、0.31mmol）のMeOH（1.5ml）および1,2-DCE（5ml）溶液に、3Åのモレキュラーシーブ（2g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.067g、0.35mmol）を添加した。混合物を50℃にて一晩加熱した。冷却後、NaBH4（0.1g）を添加して、反応を2時間進行させた。反応混合物をHydromatrix（登録商標）（飽和水NaHCO3で処置された）を通して濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、残渣をクロマトグラフし（1% NH4OH水溶液を含むDCM MeOH 9-1）、白色固体として表題化合物（0.043g、27%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：498.2 [M+H+]。 173.iv. (1R, 2R) -1-[(2S, 5R)-(5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ) -Ethane-1,2-diol:
This compound was obtained as a yellowish foam (0.53 g, 80% yield) from intermediate 173.iii (0.872 g, 2.08 mmol) according to the procedure of Example 171, step 171.vii.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.98 (partially overlapped m, 2H); 3.38 (br d, J = 11.4 Hz, 1H); 3.01 ( t, J = 10.8 Hz, 1H); 2.86 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.63 (m, 1H); 1.28 (br s, 4H); 1.26 (overlapped m , 1H).
MS (ESI, m / z): 320.2 [M + H <+ >].
173.v. 6-({(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl]- Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
To a solution of intermediate 173.iv (0.1 g, 0.31 mmol) in MeOH (1.5 ml) and 1,2-DCE (5 ml) was added 3Å molecular sieves (2 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H- Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.067 g, 0.35 mmol) was added. The mixture was heated at 50 ° C. overnight. After cooling, NaBH 4 (0.1 g) was added and the reaction was allowed to proceed for 2 hours. The reaction mixture was filtered through Hydromatrix® (treated with saturated water NaHCO 3 ). The filtrate was concentrated to dryness and the residue was chromatographed (DCM MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) to give the title compound (0.043 g, 27% yield) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 498.2 [M + H <+ >].

実施例174：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
表題化合物（0.04g、25%）は、実施例172の手順を使用して、中間体173.iv（0.1g、0.314mmol）から、白色固体として生成した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.95 （s, 1H）； 8.77 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.27 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.97 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.97 （overlapped br s, 1H）； 7.76 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.60 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.26 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 5.70 （dd, J = 1.6, 6.7 Hz, 1H）； 5.32 （d, J = 6.7 Hz, 1H）； 4.48 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 4.02 （s, 3H）； 3.93 （m, 2H）； 3.82 （td, J = 2, 7.0 Hz, 1H）； 3.64 （s, 2H）； 3.46 （m, 1H）； 3.11 （t, J = 10.4 Hz, 1H）； 2.09 （m, 2H）； 1.62 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：512.2 [M+H+]。 Example 174: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
The title compound (0.04 g, 25%) was produced as a white solid from intermediate 173.iv (0.1 g, 0.314 mmol) using the procedure of Example 172.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.95 (s, 1H); 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 7.97 (overlapped br s, 1H); 7.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 5.70 ( dd, J = 1.6, 6.7 Hz, 1H); 5.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 4.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.93 (m, 2H); 3.82 (td, J = 2, 7.0 Hz, 1H); 3.64 (s, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.11 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.09 (m, 2H); 1.62 (m , 2H).
MS (ESI, m / z): 512.2 [M + H <+ >].

実施例175：（3R,6S）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
175.i. trans-{（3R,6S）-6-[2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.23g、11%収率）は、中間体173.i（3.0g、5.8mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸2-メトキシ-キノリン-8-イルエステル（1.69g、5.5mmol；国際公開公報第2004/002490号に記載のように製造した）から開始して、実施例173、工程173.iiの手順を使用して、白色固体として製造した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.23 （d, J = 8.9 Hz, 1H）； 7.90 （d, J = 6.5 Hz, 1H）； 7.79 （d, J = 8.0 Hz, 1H）； 7.61 （d, J = 16.0 Hz, 1H）； 7.40 （dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H）； 7.03 （d, J = 8.9 Hz, 1H）； 6.83 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 6.58 （dd, J = 5.9, 16.0 Hz, 1H）； 4.02 （s, 3H）； 3.99 （m, 1H）； 3.88 （dd, J = 3.4, 10.7 Hz, 1H）； 3.40 （br s, 1H）； 3.09 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 1.88 （m, 2H）； 1.51 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：385.3 [M+H+]。 Example 175: (3R, 6S) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (2-methoxy-quinolin-8-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
175.i. trans-{(3R, 6S) -6- [2- (2-Methoxy-quinolin-8-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (0.23 g, 11% yield) was obtained as intermediate 173.i (3.0 g, 5.8 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid 2-methoxy-quinolin-8-yl ester (1.69 g, 5.5 mmol; Prepared as a white solid using the procedure of Example 173, Step 173.ii, starting from 2004/002490).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.90 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.58 (dd, J = 5.9, 16.0 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.99 (m, 1H); 3.88 (dd, J = 3.4, 10.7 Hz, 1H); 3.40 (br s, 1H); 3.09 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 1.88 (m, 2H); 1.51 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 385.3 [M + H <+ >].

175.ii. {6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.23g、92%収率）は、中間体175.i（0.23g、0.6mmol）から開始して、実施例173、工程173.iiiの手順を使用して、白色固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：419.2 [M+H+]。 175.ii. {6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (2-methoxy-quinolin-8-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert- Butyl ester:
This compound (0.23 g, 92% yield) was prepared as a white solid using the procedure of Example 173, Step 173.iii, starting from intermediate 175.i (0.23 g, 0.6 mmol). .
MS (ESI, m / z): 419.2 [M + H <+ >].

175.iii. （1R,2R）-1-[（2S,5R）-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-エタン-1,2-ジオール：
この化合物（0.15g、85%収率）は、中間体175.ii（0.23g、0.55mmol）から開始して、実施例173、工程173.ivの手順を使用して、無色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：319.2 [M+H+]。 175.iii. (1R, 2R) -1-[(2S, 5R) -Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (2-methoxy-quinolin-8-yl) -ethane-1,2- Diol:
This compound (0.15 g, 85% yield) was obtained as a colorless solid using the procedure of Example 173, step 173.iv, starting from intermediate 175.ii (0.23 g, 0.55 mmol). It was.
MS (ESI, m / z): 319.2 [M + H <+ >].

175.iv. （3R,6S）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.055g、35%収率）は、中間体175.iii（0.1g、0.315mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.067g、0.35mmol）から開始して、実施例173、工程173.vの手順を使用して、ベージュ固体として製造した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.87 （s, 1H）； 8.21 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7-79-7.72 （m, 3H）； 7.41 （app t, J = 7.6 Hz, 1H）； 7.09 （d, J = 7.6 Hz, 1H）； 7.00 （d, J = 8.8 Hz, 1H）； 5.68 （dd, J = 2.6, 6.6 Hz, 1H）； 5.02 （d, J = 6.6 Hz, 1H）； 4.19 （d, J = 6.2 Hz, 1H）； 3.96 （s, 3H）； 3.95 （overlapped m, 1H）； 3.74 （dd, AB system, J = 2.7, 15.0 Hz, 2H）； 3.67 （td, J = 2.7, 6.4 Hz, 1H）； 3.53 （s, 2H）； 3.28 （m, 1H）； 2.87 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.07 （m, 2H）； 1.89 （br d, J = 12.2 Hz, 1H）； 1.49 （m, 1H）； 1.30-1.11 （m, 3H）。
MS（ESI, m/z）：497.1 [M+H+]。 175.iv. (3R, 6S) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (2-methoxy-quinolin-8-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.055 g, 35% yield) was obtained as intermediate 175.iii (0.1 g, 0.315 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 Prepared as a beige solid using the procedure of Example 173, step 173.v, starting with thiazine-6-carbaldehyde (0.067 g, 0.35 mmol).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7-79-7.72 (m, 3H); 7.41 (app t, J = 7.6 Hz, 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 5.68 (dd, J = 2.6, 6.6 Hz, 1H); 5.02 (d, J = 6.6 Hz, 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.95 (overlapped m, 1H); 3.74 (dd, AB system, J = 2.7, 15.0 Hz, 2H); 3.67 (td , J = 2.7, 6.4 Hz, 1H); 3.53 (s, 2H); 3.28 (m, 1H); 2.87 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.07 (m, 2H); 1.89 (br d, J = 12.2 Hz, 1H); 1.49 (m, 1H); 1.30-1.11 (m, 3H).
MS (ESI, m / z): 497.1 [M + H <+ >].

実施例176：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
表題化合物（0.045g、54%収率）は、中間体175.iii（0.052g、0.164mmol）から開始して、実施例172の手順を使用して、白色固体として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.93 （s, 1H）； 8.23 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.96 （two overlapped d, J = 7.9Hz and J = 8.2 Hz, 2 x 1H）； 7.81-7.74 （m, 2H）； 7.59 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.43 （t, J = 7.5 Hz, 1H）； 7.02 （d, J = 8.8 Hz, 1H）； 5.72 （dd, J = 2.5, 6.6 Hz, 1H）； 5.08 （d, J = 6.6 Hz, 1H）； 4.31 （d, J = 6.4 Hz, 1H）； 4.00 （s, 3H）； 3.98-3.86 （m, 2H）； 3.75 （td, J = 2.6, 6.5 Hz, 1H）； 3.64 （s, 2H）； 3.78 （m, 1H）； 3.10 （t, J = 10.2 Hz, 1H）； 2.04 （m, 2H）； 1.70-1.54 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：511.2 [M+H+]。 Example 176: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (2-methoxy-quinolin-8-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
The title compound (0.045 g, 54% yield) was obtained as a white solid using the procedure of Example 172 starting from intermediate 175.iii (0.052 g, 0.164 mmol).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.93 (s, 1H); 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.96 (two overlapped d, J = 7.9 Hz and J = 8.2 Hz, 2 × 1H); 7.81-7.74 (m, 2H); 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 5.72 (dd, J = 2.5, 6.6 Hz, 1H); 5.08 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.98-3.86 (m, 2H); 3.75 (Td, J = 2.6, 6.5 Hz, 1H); 3.64 (s, 2H); 3.78 (m, 1H); 3.10 (t, J = 10.2 Hz, 1H); 2.04 (m, 2H); 1.70-1.54 ( m, 2H).
MS (ESI, m / z): 511.2 [M + H <+ >].

実施例177：（3R,6S）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
177.i. trans-{（3R,6S）-{6-[2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題（E）-アルケン（2.01g、57%収率）は、中間体104.vii（1.5g、7.97mmol）および中間体164.ii（3.81g、9mmol）から開始して、実施例171、工程171.vの手順を使用して、ベージュ固体として製造した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.62 （s, 1H）； 7.99 （d, J = 7.4 Hz, 1H）； 7.91 （dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H）； 7.60 （dd, J = 7.4, 8.2 Hz, 1H）； 7.53 （d, J = 15.8 Hz, 1H）； 6.84 （d, J = 8.0 Hz, 1H）； 6.63 （dd, J = 5.7, 15.8 Hz, 1H）； 4.08 （s, 3H）； 3.99 （m, 1H）； 3.89 （br dd, J = 3.0, 10.2 Hz, 1H）； 3.38 （br s, 1H）； 3.09 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 1.91-1.86 （m, 2H）； 1.53-1.45 （m, 2H）； 1.39 （s, 9H）。
MS（ESI, m/z）：386.2 [M+H+]。 Example 177: (3R, 6S) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
177.i. trans-{(3R, 6S)-{6- [2- (3-Methoxy-quinoxalin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title (E) -alkene (2.01 g, 57% yield) was obtained in Example 171 starting from intermediate 104.vii (1.5 g, 7.97 mmol) and intermediate 164.ii (3.81 g, 9 mmol). Prepared as a beige solid using the procedure of step 171.v.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.62 (s, 1H); 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.91 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H); 7.60 (dd, J = 7.4 , 8.2 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.63 (dd, J = 5.7, 15.8 Hz, 1H); 4.08 (s, 3H ); 3.99 (m, 1H); 3.89 (br dd, J = 3.0, 10.2 Hz, 1H); 3.38 (br s, 1H); 3.09 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 1.91-1.86 (m, 2H); 1.53-1.45 (m, 2H); 1.39 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 386.2 [M + H <+ >].

177.ii. （3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題ジオール（1.89g、86%）は、中間体177.i（2.01g、5.2mmol）から開始して、実施例171、工程171.viの手順を使用して、白い泡として製造した。
MS （ESI, m/z）：419.2 [M+H+]。 177.ii. (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
The title diol (1.89 g, 86%) was prepared as a white foam using the procedure of Example 171, step 171.vi starting from intermediate 177.i (2.01 g, 5.2 mmol).
MS (ESI, m / z): 419.2 [M + H <+ >].

177.iii. （1R,2R）-1-[（2S,5R）-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタン-1,2-ジオール：
この化合物（0.252g）は、中間体177.ii（0.315g、0.79mmol）から開始して、実施例173、工程173.ivの手順を使用して、黄色がかった泡として製造した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.60 （s, 1H）； 7.90-7.85 （m, 2H）； 7.62 （dd, J = 7.7, 7.8 Hz, 1H）； 5.68 （br s, 1H）； 5.11 （br d, J = 4.3 Hz, 1H）； 4.27 （br s, 1H）； 4.03 （s, 3H）； 3.77 （ddd, J = 1.7, 4.3, 10.4 Hz, 1H）； 3.62 （dd, J = 2.3, 6.1 Hz, 1H）； 3.23 （ddd, J = 1.7, 6.4, 11.0 Hz, 1H）； 2.75 （t, J = 10.4 Hz, 1H）； 2.56 （m, 1H）； 1.95-1.84 （m, 2H）；1.52 （m, 1H）； 1.45 （br s, 2H）； 1.13 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：320.2 [M+H+]。 177.iii. (1R, 2R) -1-[(2S, 5R)-(5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethane-1 , 2-diol:
This compound (0.252 g) was prepared as a yellowish foam using the procedure of Example 173, step 173.iv, starting from intermediate 177.ii (0.315 g, 0.79 mmol).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (s, 1H); 7.90-7.85 (m, 2H); 7.62 (dd, J = 7.7, 7.8 Hz, 1H); 5.68 (br s, 1H); 5.11 ( br d, J = 4.3 Hz, 1H); 4.27 (br s, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.77 (ddd, J = 1.7, 4.3, 10.4 Hz, 1H); 3.62 (dd, J = 2.3, 3.23 (ddd, J = 1.7, 6.4, 11.0 Hz, 1H); 2.75 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.56 (m, 1H); 1.95-1.84 (m, 2H); 1.52 (m, 1H); 1.45 (br s, 2H); 1.13 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 320.2 [M + H <+ >].

177.iv. （3R,6S）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体177.iii（0.100g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.067g）から開始して、表題化合物（0.087g）は、実施例88、工程88.ivの手順に従って、黄色の泡として製造した。
MS（ESI, m/z）：498.2 [M+H+]。 177.iv. (3R, 6S) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Starting from intermediate 177.iii (0.100 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.067 g), The title compound (0.087 g) was prepared as a yellow foam according to the procedure of Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 498.2 [M + H <+ >].

実施例178：6-（{（3R,6S）-6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
178.i. 2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン：
トリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（1.5g、4.86mmol）、trans-フェニルビニルボロン酸（0.8g、5.35mmol）およびK2CO3（0.9g、6.32mmol）を2首フラスコに投入した。雰囲気を窒素で洗浄した。ジオキサン（20ml）および水（5ml）を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.28g、0.24mmol）を添加した。混合物を還流にて5時間加熱した。冷却後、反応混合物をEA（10ml）および水（50ml）で希釈した。水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hex-EA 1-1）、油として表題アルケン（1.26g、4.8mmol）を得て、これを静置で結晶化させた。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.77 （d, J = 4.7 Hz, 1H）； 8.28 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 8.19 （d, J = 16.7 Hz, 1H）； 8.01 （d, J = 4.7 Hz, 1H）； 7.91 （d, J = 16.7 Hz, 1H）； 7.74 （m, 2H）； 7.40-7.34 （m, 3H）； 7.30 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 4.12 （s, 3H）。 Example 178: 6-({(3R, 6S) -6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
178.i. 2-Methoxy-8-styryl- [1,5] naphthyridine:
Trifluoromethanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (1.5 g, 4.86 mmol), trans-phenylvinylboronic acid (0.8 g, 5.35 mmol) and K 2 CO 3 (0.9 g, 6.32) mmol) was charged into a two-necked flask. The atmosphere was cleaned with nitrogen. Dioxane (20 ml) and water (5 ml) were added. The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.28 g, 0.24 mmol) was added. The mixture was heated at reflux for 5 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with EA (10 ml) and water (50 ml). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined extracts were concentrated to dryness. The residue was chromatographed (Hex-EA 1-1) to give the title alkene (1.26 g, 4.8 mmol) as an oil that crystallized on standing.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 8.01 (d, 7.91 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 7.74 (m, 2H); 7.40-7.34 (m, 3H); 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.12 ( s, 3H).

178.ii. 1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-2-フェニル-エタン-1,2-ジオール：
中間体178.i（1.26g、4.8mmol）の混合物の2-メチル-2プロパノール（24ml）および水（24ml）溶液に、メタンスルホンアミド（0.52g）およびAD混合物β（登録商標）（7g）を添加した。混合物を室温にて12時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（7.5g）を慎重に添加して、攪拌を20分続けた。2つの層をデカントして、水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をHex-EA（1-3、30ml）中に粉砕にして、生じる固体を濾過して、真空中でを乾燥させ、白色固体として表題ジオール（1.3g）を得た。
MS（ESI, m/z）：297.1 [M+H+]。 178.ii. 1- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -2-phenyl-ethane-1,2-diol:
To a solution of intermediate 178.i (1.26 g, 4.8 mmol) in 2-methyl-2propanol (24 ml) and water (24 ml) was added methanesulfonamide (0.52 g) and AD mixture β® (7 g). Was added. The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Sodium bisulfite (7.5 g) was carefully added and stirring was continued for 20 minutes. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was triturated in Hex-EA (1-3, 30 ml) and the resulting solid was filtered and dried in vacuo to give the title diol (1.3 g) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 297.1 [M + H <+ >].

178.iii. 6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
中間体178.ii（1.3g、4.4mmol）のアセトン（15ml）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（2.35g、10.96mmol）の水（5ml）溶液を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物をTHF（100ml）で希釈して、固体を濾過した。濾液を乾くまで濃縮して、残渣を水（100ml）、エーテル（10ml）およびHex（100ml）に再懸濁した。スラリーを室温にて15分間撹拌して、濾過した。固体を水およびHexで洗浄した。乾燥後、表題アルデヒド（0.42g）を白色固体として回収した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 11.25 （s, 1H）； 9.02 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 8.42 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.92 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.40 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 4.11 （s, 3H）。 178.iii. 6-Methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde:
To a solution of intermediate 178.ii (1.3 g, 4.4 mmol) in acetone (15 ml) was added a solution of sodium periodate (2.35 g, 10.96 mmol) in water (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with THF (100 ml) and the solid was filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was resuspended in water (100 ml), ether (10 ml) and Hex (100 ml). The slurry was stirred at room temperature for 15 minutes and filtered. The solid was washed with water and Hex. After drying, the title aldehyde (0.42g) was recovered as a white solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.25 (s, 1H); 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H).

178.iv. {（3R,6S）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体178.iii（0.4g、2.12mmol）および中間体164.ii（0.9g、2.2mmol）から開始して、表題アルケン（0.44g、51%収率）は、実施例171、工程171.vのプロトコルを使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：386.0 [M+H+]。 178.iv. tert-Butyl {(3R, 6S) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamate ester:
Starting from intermediate 178.iii (0.4 g, 2.12 mmol) and intermediate 164.ii (0.9 g, 2.2 mmol), the title alkene (0.44 g, 51% yield) was prepared in Example 171, Step 17 1. Obtained as a white solid using v protocol.
MS (ESI, m / z): 386.0 [M + H <+ >].

178.v. （3R,6S）-{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題ジオール（0.47g、98%）は、中間体178.iv（0.44g、1.14mmol）から開始して、AD混合物α（登録商標）をAD混合物β（登録商標）の代わりに使用したこと以外、実施例171、工程171.viのプロトコルを使用して、白い泡として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.75 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.24 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.74 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.23 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.81 （br s, 1H）； 6.75 （br d, J = 8.3 Hz, 1H）； 5.83 （d, J = 6.1 Hz, 1H）； 5.25 （d, J = 6.6 Hz, 1H）； 4.49 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 4.00 （s, 3H）； 3.76 （m, 1H）； 3.67 （app t, J = 6.6 Hz, 1H）； 3.36 （m, 1H）； 2.99 （t, J = 10.9 Hz, 1H）； 1.99-1.86 （m, 2H）； 1.38 （s, 9H）； 1.35-1.13 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：420.2 [M+H+]。 178.v. (3R, 6S)-{6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title diol (0.47 g, 98%) starts with intermediate 178.iv (0.44 g, 1.14 mmol), except that AD mixture α® was used instead of AD mixture β® Obtained as a white foam, using the protocol of Example 171, Step 171.vi.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.23 (d, 6.81 (br s, 1H); 6.75 (br d, J = 8.3 Hz, 1H); 5.83 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 5.25 (d, J = 6.6 Hz, J = 9.0 Hz, 1H); 4.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.76 (m, 1H); 3.67 (app t, J = 6.6 Hz, 1H); 3.36 (m, 1H); 2.99 (T, J = 10.9 Hz, 1H); 1.99-1.86 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.35-1.13 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 420.2 [M + H <+ >].

178.vi. （1S,2S）-1-[（2S,5R）-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
これは、実施例77、工程77.iiiの手順に従って、中間体178.v（0.47g、2.08mmol）から、黄色がかった泡（0.17g、47%収率）として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.75 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.24 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.74 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.23 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 5.84 （d, J = 5.3 Hz, 1H）； 5.21 （d, J = 6.5 Hz, 1H）； 4.46 （d, J = 8.3 Hz, 1H）； 3.99 （s, 3H）； 3.76 （ddd, J = 2.5, 4.6, 8.8 Hz, 1H）； 3.65 （td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H）； 3.32 （m, 1H）； 2.86 （t, J = 10.4 Hz, 1H）； 2.54 （partially overlapped m, 1H）； 1.93 （m, 2H）； 1.55, br s, 2H）； 1.2-1.09 （m, 2H）。MS（ESI, m/z）：320.2 [M+H+]。 178.vi. (1S, 2S) -1-[(2S, 5R)-(5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ) -Ethane-1,2-diol:
This was obtained as a yellowish foam (0.17 g, 47% yield) from intermediate 178.v (0.47 g, 2.08 mmol) following the procedure of Example 77, step 77.iii.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.84 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 5.21 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H) 3.76 (ddd, J = 2.5, 4.6, 8.8 Hz, 1H); 3.65 (td, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H); 3.32 (m, 1H); 2.86 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.54 (partially overlapped m, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.55, br s, 2H); 1.2-1.09 (m, 2H). MS (ESI, m / z): 320.2 [M + H <+ >].

178.vii. 6-（{（3R,6S）-6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.06g、22%収率）は中間体178.vi（0.17g、0.53mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.113g、0.58mmol）から、実施例173、工程173.vの手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：498.2 [M+H+]。 178.vii. 6-({(3R, 6S) -6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4yl) -ethyl]- Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.06 g, 22% yield) was obtained as intermediate 178.vi (0.17 g, 0.53 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] Obtained from thiazine-6-carbaldehyde (0.113 g, 0.58 mmol) as a white solid using the procedure of Example 173, Step 173.v.
MS (ESI, m / z): 498.2 [M + H <+ >].

実施例179：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
表題化合物（0.051g）は、中間体177.iii（0.096g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.059g）から開始して、実施例172の手順を使用して、黄色がかった固体として得た。
MS （ESI, m/z）：512.2 [M+H+]。 Example 179: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
The title compound (0.051 g) was obtained as intermediate 177.iii (0.096 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde ( Starting from 0.059 g) and obtained as a yellowish solid using the procedure of Example 172.
MS (ESI, m / z): 512.2 [M + H <+ >].

実施例180：6-（{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体177.iii（0.096g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.059g）から開始して、表題化合物（0.038g）は、実施例88、工程88.ivの手順に従って、黄色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：482.2 [M+H+]。 Example 180: 6-({(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ilamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
Starting from intermediate 177.iii (0.096 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.059 g), The title compound (0.038 g) was obtained as a yellow solid according to the procedure of Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 482.2 [M + H <+ >].

実施例181：8-（（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-{（2S,5R）-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エチル）-キノリン-2-カルボニトリル：
181.i. trans-（3R,6S）-{6-[2-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題（E）-アルケン（1.80g、71%）は、中間体173.i（5.0g、9.7mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-キノリン-8-イルエステル（2.0g、6.6mmol）から開始して、実施例173、工程173.iiの手順を使用して、白色固体として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.89 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 8.16 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 8.06 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 8.03 （dd, J = 1.2, 7.1 Hz, 1H）； 7.78 （dd, J = 6.3, 7.1 Hz, 1H）； 7.67 （d, J = 16.3 Hz, 1H）； 6.85 （d, J = 7.7 Hz, 1H）； 6.61 （dd, J = 5.3, 16.3 Hz, 1H）； 4.03 （m, 1H）； 3.93 （dd, J = 2.7, 10.7 Hz, 1H）； 3.41 （br s, 1H）； 3.12 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 1.92-1.87 （m, 2H）； 1.54-1.46 （partially overlapped m, 2H）； 1.40 （s, 9H）。
MS（ESI, m/z）：380.3 [M+H+]。 Example 181: 8-((1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2-{(2S, 5R)-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethyl) -quinoline-2-carbonitrile:
181.i. trans- (3R, 6S)-{6- [2- (2-Cyano-quinolin-8-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title (E) -alkene (1.80 g, 71%) is obtained from intermediate 173.i (5.0 g, 9.7 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid 2-cyano-quinolin-8-yl ester (2.0 g, 6.6 mmol). Starting and obtained as a white solid using the procedure of Example 173, Step 173.ii.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.03 (dd, 7.78 (dd, J = 6.3, 7.1 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 6.61 ( dd, J = 5.3, 16.3 Hz, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.93 (dd, J = 2.7, 10.7 Hz, 1H); 3.41 (br s, 1H); 3.12 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 1.92-1.87 (m, 2H); 1.54-1.46 (partially overlapped m, 2H); 1.40 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 380.3 [M + H <+ >].

181.ii. （3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（シアノ-キノリン-8-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題ジオール（1.60g、81%）は、中間体181.i（1.80g、4.74mmol）から開始して、実施例173、工程173.iiiの手順を使用して、白色固体として得た。
MS （ESI, m/z）：419.2 [M+H+]。 181.ii. (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (Cyano-quinolin-8-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl}- Carbamic acid tert-butyl ester:
The title diol (1.60 g, 81%) was obtained as a white solid using the procedure of Example 173, step 173.iii, starting from intermediate 181.1 (1.80 g, 4.74 mmol).
MS (ESI, m / z): 419.2 [M + H <+ >].

181.iii. 8-[（1R,2R）-2-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-キノリン-2-カルボニトリル：
表題アミン（0.62g、74%収率）は、中間体181.ii（1.1g、2.61mmol）から開始して、実施例173、工程173.ivの手順を使用して、無色の固体として得た。
MS （ESI, m/z）：314.2 [M+H+]。 181.iii. 8-[(1R, 2R) -2-((2S, 5R) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -quinoline-2-carbonitrile :
The title amine (0.62 g, 74% yield) is obtained as a colorless solid using the procedure of Example 173, step 173.iv, starting from intermediate 181.1i (1.1 g, 2.61 mmol). It was.
MS (ESI, m / z): 314.2 [M + H <+ >].

181.iv. 8-（（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-{（2S,5R）-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エチル）-キノリン-2-カルボニトリル：
表題化合物（0.142g、28%）は、中間体181.iii（0.314g、1mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.214g、1.1mmol）から開始して、実施例173、工程173.vの手順を使用して、白い剥片として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.87 （s, 1H）； 8.65 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 8.04-7.99 （m, 3H）； 7.81 （dd, J = 7.0, 8.3 Hz, 1H）； 7.73 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.09 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 5.77 （dd, J = 2.6, 6.8 Hz, 1H）； 5.19 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 4.35 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 3.92 （dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H）； 3.77 （br s, 2H）； 3.60 （td, J = 2.9, 6.3 Hz, 1H）； 3.53 （s, 2H）； 3.24 （dd, J = 6.3, 9.6 Hz, 1H）； 2.81 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.50 （overlapped m, 1H）； 2.08 （m, 2H）； 1.89 （br d, J = 13.9 Hz, 1H）； 1.50 （m, 1H）； 1.19 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：492.1 [M+H+]。 181.iv. 8-((1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2-{(2S, 5R)-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethyl) -quinoline-2-carbonitrile:
The title compound (0.142 g, 28%) was prepared by intermediate 181.iii (0.314 g, 1 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine- Obtained as a white flake using the procedure of Example 173, step 173.v, starting with 6-carbaldehyde (0.214 g, 1.1 mmol).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.04-7.99 (m, 3H); 7.81 (dd, J = 7.0, 8.3 Hz, 1H 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 5.77 (dd, J = 2.6, 6.8 Hz, 1H); 5.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H) ); 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.92 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H); 3.77 (br s, 2H); 3.60 (td, J = 2.9, 6.3 Hz, 1H); 3.53 (s, 2H); 3.24 (dd, J = 6.3, 9.6 Hz, 1H); 2.81 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.50 (overlapped m, 1H); 2.08 (m, 2H); 1.89 ( br d, J = 13.9 Hz, 1H); 1.50 (m, 1H); 1.19 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 492.1 [M + H <+ >].

実施例182：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-2-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
この化合物（0.045g）は、中間体181.iii（0.092g、0.29mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.068g、0.32mmol）から開始して、実施例172の手順を使用して、黄色がかった固体として得た。
MS（ESI, m/z）：506.2 [M+H+]。 Example 182: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -2- (2-Cyano-quinolin-8-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
This compound (0.045 g) was obtained as intermediate 181.1iii (0.092 g, 0.29 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6- Obtained as a yellowish solid using the procedure of Example 172, starting from carboxylic acid (0.068 g, 0.32 mmol).
MS (ESI, m / z): 506.2 [M + H <+ >].

実施例183：8-（（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エチル）-キノリン-2-カルボニトリル：
この化合物（0.064g、21%収率）は、中間体181.iii（0.2g、0.64mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.12g、0.67mmol）から開始して、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：476.2 [M+H+]。 Example 183: 8-((1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2- b] [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethyl) -quinoline-2-carbonitrile:
This compound (0.064 g, 21% yield) was obtained as intermediate 181.1iii (0.2 g, 0.64 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 Obtained as a white solid using the procedure of Example 88, step 88.iv, starting with oxazine-6-carbaldehyde (0.12 g, 0.67 mmol).
MS (ESI, m / z): 476.2 [M + H <+ >].

実施例184：6-（（3R,6S）-{6-[trans-（1RS,2RS）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
184.i. （3R,6S）-{6-[（（2S,3R）-3-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-オキシラニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
0℃に冷却した、中間体171.vi（0.504g、1.21mmol）およびオルソ酢酸トリエチル（0.264ml、1.45mmol）のDCM（3.6ml）溶液に塩化トリメチルシリル（0.185ml、1.45mmol）を添加した。溶液を1時間撹拌し、反応混合物を乾くまで濃縮した。残渣をMeOH（2.4ml）に溶解した。K2CO3（0.416g、3.01mmol）を添加して、懸濁液を3時間勢いよく撹拌した。懸濁液を乾くまで濃縮して、残渣をEAと水との間で分割した。相を分離して、水層をEAで一度抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通してカラムクロマトグラフィーによって精製し、白い泡として表題エポキシド（0.254g、52%収率）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.63 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.94 （dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H）； 7.61 （d, J = 2.5 Hz, 1H）； 7.47-7.39 （m, 2H）； 4.28 （br d, J = 1.3 Hz, 1H）； 4.23 （br s, 1H）； 4.12 （ddd, J = 2.1, 5.0, 10.8 Hz, 1H）； 3.90 （s, 3H）； 3.63 （br s, 1H）； 4.89 （ddd, J = 2.3, 5.0, 11.2 Hz, 1H）； 3.11 （dd, J = 2.3, 5.0 Hz, 1H）； 3.05 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.15 （m, 1H）； 1.83 （m, 1H）； 1.67 （m, 1H）； 1.38 （s, 9H）； 1.35 （overlapped m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：401.0 [M+H+]。 Example 184: 6-((3R, 6S)-{6- [trans- (1RS, 2RS) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
184.i. (3R, 6S)-{6-[((2S, 3R) -3- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -oxiranyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert -Butyl ester:
To a solution of intermediate 171.vi (0.504 g, 1.21 mmol) and triethyl orthoacetate (0.264 ml, 1.45 mmol) in DCM (3.6 ml) cooled to 0 ° C. was added trimethylsilyl chloride (0.185 ml, 1.45 mmol). The solution was stirred for 1 hour and the reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was dissolved in MeOH (2.4 ml). K 2 CO 3 (0.416 g, 3.01 mmol) was added and the suspension was stirred vigorously for 3 hours. The suspension was concentrated to dryness and the residue was partitioned between EA and water. The phases were separated and the aqueous layer was extracted once with EA. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1) to give the title epoxide (0.254 g, 52% yield) as a white foam.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.94 (dd, J = 1.7, 7.9 Hz, 1H); 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.47-7.39 (M, 2H); 4.28 (br d, J = 1.3 Hz, 1H); 4.23 (br s, 1H); 4.12 (ddd, J = 2.1, 5.0, 10.8 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.63 (br s, 1H); 4.89 (ddd, J = 2.3, 5.0, 11.2 Hz, 1H); 3.11 (dd, J = 2.3, 5.0 Hz, 1H); 3.05 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.83 (m, 1H); 1.67 (m, 1H); 1.38 (s, 9H); 1.35 (overlapped m, 1H).
MS (ESI, m / z): 401.0 [M + H <+ >].

184.ii. trans-（1RS,2RS）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタン-1,2-ジオール：
中間体184.i（0.253g、0.63mmol）のTFA（5ml）溶液を室温にて5分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、pH 9に達するまで1M NaOH水溶液を添加した。混合物をDCM-MeOH（9-1）混合物で8回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 9-1〜1% NH4OHを含むDCM-MeOH 4-1）を通してカラムクロマトグラフィーによって精製し、白い泡として表題ジオールを得た（0.136g、67%の収率、ジアステレオマーの1.5：1の混合物）。
MS（ESI, m/z）：319.2 [M+H+]。 184.ii. trans- (1RS, 2RS) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethane- 1,2-diol:
A solution of intermediate 184.i (0.253 g, 0.63 mmol) in TFA (5 ml) was stirred at room temperature for 5 minutes. Volatiles were removed in vacuo and 1 M aqueous NaOH was added until pH 9 was reached. The mixture was extracted 8 times with DCM-MeOH (9-1) mixture. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 9-1 with 1% concentrated NH 4 OH to DCM-MeOH 4-1 with 1% NH 4 OH) to give the title diol as a white foam (0.136 g, 67% yield, 1.5: 1 mixture of diastereomers).
MS (ESI, m / z): 319.2 [M + H <+ >].

184.iii. 6-（（3R,6S）-{6-[trans-（1RS,2RS）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体184.ii（0.136g、0.43mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.092g、1.1eq.）から開始して、表題化合物（0.113g、57%の収率、ジアステレオマーの1.5：1の混合物）は、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：497.2 [M+H+]。 184.iii. 6-((3R, 6S)-{6- [trans- (1RS, 2RS) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 184.ii (0.136 g, 0.43 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.092 g, 1.1 eq) Starting from.), The title compound (0.113 g, 57% yield, 1.5: 1 mixture of diastereomers) was obtained as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 497.2 [M + H <+ >].

実施例185：6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
185.i. trans-（3R,6S）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題（E）-アルケン（3.16g、41%）は、中間体164.ii（8.47g、20mmol）および6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド（5.5g、22mmol）から開始して、実施例164、工程164.iiiの手順を使用して、黄色がかった固体として得た。
MS（ESI, m/z）：385.3 [M+H+]。 Example 185: 6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
185.i. trans- (3R, 6S)-{6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title (E) -alkene (3.16 g, 41%) was prepared from the examples starting from intermediate 164.ii (8.47 g, 20 mmol) and 6-methoxy-quinoline-4-carbaldehyde (5.5 g, 22 mmol). 164, obtained as a yellowish solid using the procedure of step 164.iii.
MS (ESI, m / z): 385.3 [M + H <+ >].

185.ii. （3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題ジオール（0.814g、38%）は、中間体185.i（1.96g、5.1mmol）から開始して、実施例173、工程173.iiiの手順を使用して、白い泡として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.72 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.03 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 7.57 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.38 （dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H）； 7.32 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 5.51 （d, J = 5.3 Hz, 1H）； 4.21 （br d, partially overlapped, J = 6.2 Hz, 1H）； 4.18 （ddd, J = 1.8, 4.6, 10.5 Hz, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.69 （dd, J = 2.6, 5.2 Hz, 1H）； 3.63 （br s, 1H）； 3.15 （td, J = 2.2, 11.4 Hz, 1H）； 2.91 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.07 （m, 1H）； 1.91 （qd, J = 4.0, 13.4 Hz, 1H）； 1.90 （br s, 2H）； 1.62 （m, 1H）； 1.45 （s, 9H）； 1.19 （qd, J = 4.2, 12.5 Hz, 1H）。
MS（ESI, m/z）：419.4 [M+H+]。 185.ii. (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
The title diol (0.814 g, 38%) was obtained as a white foam using the procedure of Example 173, step 173.iii, starting from intermediate 185.i (1.96 g, 5.1 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 5.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H); 4.21 (br d, partially overlapped, J = 6.2 Hz, 1H); 4.18 (Ddd, J = 1.8, 4.6, 10.5 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.69 (dd, J = 2.6, 5.2 Hz, 1H); 3.63 (br s, 1H); 3.15 (td, J = 2.21, 11.4 Hz, 1H); 2.91 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.91 (qd, J = 4.0, 13.4 Hz, 1H); 1.90 (br s, 2H); 1.62 (M, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.19 (qd, J = 4.2, 12.5 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 419.4 [M + H <+ >].

185.iii. （1R,2R）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
表題アミン（0.605g）は、中間体185.ii（0.810g、1.94mmol）から開始して、実施例173、工程173.ivの手順を使用して、白い泡として得た。
MS （ESI, m/z）：319.1 [M+H+]。 185.iii. (1R, 2R) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethane-1, 2-diol:
The title amine (0.605 g) was obtained as a white foam using the procedure of Example 173, step 173.iv, starting from intermediate 185.ii (0.810 g, 1.94 mmol).
MS (ESI, m / z): 319.1 [M + H <+ >].

185.iv. 6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.064g、21%）は、中間体185.iii（0.105g、0.33mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.07g、0.36mmol）から開始して、実施例88、工程88.ivに記述した手順を使用して、白色固体として製造した。
1H NMR （DMSO）δ： 10.87 （s, 1H）； 8.71 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.93 （d, J =9.1 Hz, 1H）； 7.73 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.54 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.44 （d, J = 2.6 Hz, 1H）； 7.40 （dd, J =2.6, 9.1 Hz, 1H）； 7.07 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 5.41 （d, J =5.2 Hz, 1H）； 5.35 （t, J = 5.2 Hz, 1H）； 4.79 （d, J= 6.4 Hz, 1H）； 3.94 （m, 1H）； 3.88 （s, 3H）； 3.72 （br. d, J = 4.0 Hz, 1H）； 3.53 （s, 2H）； 2.92 （m, 1H）； 2.71 （t, J = 10.8 Hz, 1H）； 2.01 （m, 1H）； 1.63 （m, 2H）； 1.23 （m, 1H）； 1.06 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：497.2[M+H+]。 185.iv. 6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.064 g, 21%) was obtained as intermediate 185.iii (0.105 g, 0.33 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine Prepared as a white solid using the procedure described in Example 88, step 88.iv, starting with -6-carbaldehyde (0.07 g, 0.36 mmol).
1 H NMR (DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 5.41 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 5.35 (t, J = 5.2 Hz, 1H); 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.88 (s, 3H) 3.72 (br. D, J = 4.0 Hz, 1H); 3.53 (s, 2H); 2.92 (m, 1H); 2.71 (t, J = 10.8 Hz, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.63 ( m, 2H); 1.23 (m, 1H); 1.06 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 497.2 [M + H <+ >].

実施例186：6-（（3R,6S）-{6-[（1S,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
186.i. （3R,6S）-{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体185.i（1.04g、2.71mmol）のDCM（20ml）および水（2ml）溶液にNMO（1.08g、8.13mmol）およびオスミウム酸カリウム（0.05g、0.14mmol、5mol%）を添加した。反応を室温にて3.5時間撹拌した。水（30ml）および亜硫酸水素ナトリウム（1.5g）を添加した。混合物を15分間室温にて撹拌し、相を分離させた。水層をEAでもう一度抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（DCM-MeOH 19-1、次いで9-1）によって精製し、白色固体（0.850g、75%収率）として表題化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：419.3 [M+H+]。 Example 186: 6-((3R, 6S)-{6-[(1S, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
186.i. (3R, 6S)-{6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 185.i (1.04 g, 2.71 mmol) in DCM (20 ml) and water (2 ml) was added NMO (1.08 g, 8.13 mmol) and potassium osmate (0.05 g, 0.14 mmol, 5 mol%). The reaction was stirred at room temperature for 3.5 hours. Water (30 ml) and sodium bisulfite (1.5 g) were added. The mixture was stirred for 15 minutes at room temperature and the phases were allowed to separate. The aqueous layer was extracted once more with EA. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (DCM-MeOH 19-1, then 9-1) to give the title compound as a white solid (0.850 g, 75% yield).
MS (ESI, m / z): 419.3 [M + H <+ >].

186.ii. （1S,2S）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
この化合物（0.537g、83%収率）は、中間体186.ii（0.810g、1.94mmol）から開始して、実施例173、工程173.ivの手順を使用して、白い泡として得た。 186.ii. (1S, 2S) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethane-1, 2-diol:
This compound (0.537 g, 83% yield) was obtained as a white foam using the procedure of Example 173, step 173.iv, starting from intermediate 186.ii (0.810 g, 1.94 mmol). .

186.iii. 6-（（3R,6S）-{6-[（1S,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
表題化合物（0.047g、15%収率）は、中間体186.ii（0.20g、0.63mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.134g、0.69mmol）から開始して、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、黄色がかった固体として得た。表題化合物は、実施例185の化合物との、1.5対1の混合物中の主要な異性体であった。
MS（ESI, m/z）：497.2 [M+H+]。 186.iii. 6-((3R, 6S)-{6-[(1S, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
The title compound (0.047 g, 15% yield) was obtained as intermediate 186.ii (0.20 g, 0.63 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 Obtained as a yellowish solid using the procedure of Example 88, step 88.iv, starting with thiazine-6-carbaldehyde (0.134 g, 0.69 mmol). The title compound was the major isomer in a 1.5 to 1 mixture with the compound of Example 185.
MS (ESI, m / z): 497.2 [M + H <+ >].

実施例187：（1RS）-1-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
187.i. （3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-78℃に冷却したN,N-ジイソプロピルアミン（2ml）のTHF（9.25ml）溶液にn-BuLi（1.6MのHex溶液、8.75ml）を添加した。混合物をこの温度にて10分、次いで0℃にて15分撹拌した。-78℃に冷却した6-メトキシ-4-メチル-キノリン（2.23g）のTHF（24ml）溶液に、LDA（20ml）を添加した。混合物を-78℃にて15分、そして0℃にて15分撹拌した。-78℃に冷却後、中間体158.i（1g）のTHF（5ml+3mlのリンス）溶液を添加した。次いで、混合物を-78℃にて10分、そして0℃にて30分撹拌した。水（20ml）およびEA（50ml）を添加し、2つの層をデカントして、水層をEA（2×50ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA）を通してクロマトグラフし、白い泡として表題アルコール（0.78g、1.93mmol）を得た。化合物をジアステレオマーの1.2：1の混合物として得た。
MS（ESI, m/z）：403.1 [M+H+]。 Example 187: (1RS) -1-{(2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl } -2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
187.i. (3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert -Butyl ester:
N-BuLi (1.6 M Hex solution, 8.75 ml) was added to a THF (9.25 ml) solution of N, N-diisopropylamine (2 ml) cooled to -78 ° C. The mixture was stirred at this temperature for 10 minutes and then at 0 ° C. for 15 minutes. To a solution of 6-methoxy-4-methyl-quinoline (2.23 g) in THF (24 ml) cooled to −78 ° C., LDA (20 ml) was added. The mixture was stirred at -78 ° C for 15 minutes and at 0 ° C for 15 minutes. After cooling to −78 ° C., a solution of intermediate 158.i (1 g) in THF (5 ml + 3 ml rinse) was added. The mixture was then stirred at −78 ° C. for 10 minutes and at 0 ° C. for 30 minutes. Water (20 ml) and EA (50 ml) were added, the two layers were decanted and the aqueous layer was extracted with EA (2 × 50 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (EA) to give the title alcohol (0.78 g, 1.93 mmol) as a white foam. The compound was obtained as a 1.2: 1 mixture of diastereomers.
MS (ESI, m / z): 403.1 [M + H <+ >].

187.ii. （1RS）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
この化合物（0.49g）は、中間体187.i（0.78g、1.93mmol）から開始して、実施例173、工程173.ivの手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：303.2 [M+H+]。 187.ii. (1RS) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
This compound (0.49 g) was obtained as a white solid using the procedure of Example 173, step 173.iv, starting from intermediate 187.i (0.78 g, 1.93 mmol).
MS (ESI, m / z): 303.2 [M + H <+ >].

187.iii. （1RS）-1-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
この化合物（0.085g）は、中間体187.ii（0.1g、0.33mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.06g、0.36mmol）から開始して、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、白い泡として得た。
MS（ESI, m/z）：451.2 [M+H+]。 187.iii. (1RS) -1-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl } -2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
This compound (0.085 g) starts from intermediate 187.ii (0.1 g, 0.33 mmol) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.06 g, 0.36 mmol). Obtained as a white foam using the procedure of Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 451.2 [M + H <+ >].

実施例188：6-（{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.087g、57%収率）は、中間体187.ii（0.1g、0.33mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.070g、0.36mmol）から開始して、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、白い泡として得た。
MS（ESI, m/z）：481.5 [M+H+]。 Example 188: 6-({(3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.087 g, 57% yield) provides intermediate 187.ii (0.1 g, 0.33 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 Obtained as a white foam using the procedure of Example 88, step 88.iv, starting with thiazine-6-carbaldehyde (0.070 g, 0.36 mmol).
MS (ESI, m / z): 481.5 [M + H <+ >].

実施例189：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
表題化合物（0.030g）は、中間体187.ii（0.115g、0.38mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.095g、0.45mmol）から開始して、実施例172の手順を使用して、白色固体として得た。化合物を85%（1H NMRで判断されるとおり）の純度で得た。
MS（ESI, m/z）：493.2 [M-H+]。 Example 189: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1RS) -1 -Hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
The title compound (0.030 g) was obtained as intermediate 187.ii (0.115 g, 0.38 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6- Obtained as a white solid using the procedure of Example 172 starting with carboxylic acid (0.095 g, 0.45 mmol). The compound was obtained with a purity of 85% (as judged by 1 H NMR).
MS (ESI, m / z): 493.2 [MH <+ >].

実施例190：6-（{（3R,6S）-6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
190.i. （3R,6S）-{6-[（4R,5R）-5-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体185.ii（3.06g）のDCM（40ml）溶液に、TEA（2.04ml）を添加した。溶液を0℃に冷却して、トリホスゲン（2.17g）を一部分添加した。反応混合物をこの温度にて30分間撹拌し、次いで乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（1%のNH4OHを含むDCM-MeOH 19-1）を通してカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の泡（2.75g）として表題生成物を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.82 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.10 （d, J = 9.3 Hz, 1H）； 7.49-7.43（m, 2H）； 7.21 （br. s, 1H）； 6.27 （d, J = 4.2 Hz, 1H）； 4.61 （m, 1H）； 4.28 （ddd, J = 2.0, 4.7, 10.6 Hz, 2H）； 3.95 （s, 3H）； 3.70 （m, 2H）； 3.18 （t, J = 10.7Hz, 1H）； 2.27 （m, 1H）； 1.84 （m, 2H）； 1.46 （s, 9H）； 1.45 （m overlapped , 1H）。
MS （ESI, m/z）： 445.0 [M+H+]。 Example 190: 6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
190.i. (3R, 6S)-{6-[(4R, 5R) -5- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -2-oxo- [1,3] dioxolan-4-yl]- Tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 185.ii (3.06 g) in DCM (40 ml) was added TEA (2.04 ml). The solution was cooled to 0 ° C. and triphosgene (2.17 g) was added in portions. The reaction mixture was stirred at this temperature for 30 minutes and then concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 containing 1% NH 4 OH) to give the title product as a pale yellow foam (2.75 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.49-7.43 (m, 2H); 7.21 (br. S, 1H) 6.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 4.61 (m, 1H); 4.28 (ddd, J = 2.0, 4.7, 10.6 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.70 (m, 2H); 3.18 (t, J = 10.7Hz, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.84 (m, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.45 (m overlapped, 1H).
MS (ESI, m / z): 445.0 [M + H <+ >].

190.ii. （3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体190.i（2.75g）のEA（250ml）溶液にアルゴン下でPd/C（1.32g）を添加した。生じる懸濁液を水素雰囲気下で撹拌した。2.5時間後、より多くのPd/C（0.66g）を添加して、反応を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（1%濃NH4OHを含むDCM-MeOH 19-1）を通して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、白い泡（1.23g）として表題化合物を得た。
1H NMR （DMSO）δ： 8.62 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.92 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.42 （d, J = 2.5 Hz, 1H）； 7.40 （dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H）； 7.33 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 6.76 （br. d, J = 8.0 Hz, 1H）； 4.83 （d, J = 6.4 Hz, 1H）； 3.91 （s, 3H）； 3.90 （overlapped m, 1H）； 3.74 （m, 1H）； 3.38 （br. s, 1H）； 3.29 （overlapped dd, visible J = 3.8 Hz, 1H）； 3.12 （d, J= 10.4 Hz, 1H）； 2.98 （t, J = 10.3 Hz, 1H）； 2.97 （m overlapped, 1H）； 1.90 （d, J = 9.2 Hz, 1H）； 1.60 （m, 2H）； 1.39 （s, 9H）； 1.38 （m overlapped , 1H）。
MS（ESI, m/z）：403.0 [M+H+]。 190.ii. (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-Hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 190.i (2.75 g) in EA (250 ml) was added Pd / C (1.32 g) under argon. The resulting suspension was stirred under a hydrogen atmosphere. After 2.5 hours, more Pd / C (0.66 g) was added and the reaction was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 containing 1% concentrated NH 4 OH) to give the title compound as a white foam (1.23 g).
1 H NMR (DMSO) δ: 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.76 (br. D, J = 8.0 Hz, 1H); 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 3.91 (s, 3.90 (overlapped m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.38 (br. S, 1H); 3.29 (overlapped dd, visible J = 3.8 Hz, 1H); 3.12 (d, J = 10.4 Hz, 2.98 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.97 (m overlapped, 1H); 1.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.38 (M overlapped, 1H).
MS (ESI, m / z): 403.0 [M + H <+ >].

190.iii. （1S）-1-（（2S,5R）-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
中間体190.ii（1.23g）のTFA（15ml）溶液を10分間撹拌した。溶液を乾くまで濃縮し、2M NaOH溶液で塩基性化して、DCM-MeOH 9-1で希釈し、相を分離させた。水層をDCM-MeOH 9-1で6回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮し、白色固体（0.768g）を得た。
1H NMR （DMSO）δ： 8.62 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.92 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.44 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 7.39 （dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H）； 7.32 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 4.79 （d, J= 6.3 Hz, 1H）； 3.91 （s, 3H）； 3.88 （ddd, J = 1.8, 4.4, 10.5 Hz, 1H）； 3.73 （m, 1H）； 3.31 （dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H）； 3.10 （dt, J = 3.4, 10.4 Hz, 1H）； 2.93 （m overlapped, 1H）； 2.87 （t overlapped, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.61 （m, 1H）； 1.92 （m, 1H）； 1.56 （m, 2H）； 1.39 （br s, 2H）1.13 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：303.2 [M+H+]。 190.iii. (1S) -1-((2S, 5R)-(5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
A solution of intermediate 190.ii (1.23 g) in TFA (15 ml) was stirred for 10 minutes. The solution was concentrated to dryness, basified with 2M NaOH solution, diluted with DCM-MeOH 9-1 and the phases were separated. The aqueous layer was extracted 6 times with DCM-MeOH 9-1. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness to give a white solid (0.768 g).
1 H NMR (DMSO) δ: 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.88 (ddd, J = 1.8, 4.4, 10.5) 3.73 (m, 1H); 3.31 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H); 3.10 (dt, J = 3.4, 10.4 Hz, 1H); 2.93 (m overlapped, 1H); 2.87 ( t overlapped, J = 10.5 Hz, 1H); 2.61 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.56 (m, 2H); 1.39 (br s, 2H) 1.13 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 303.2 [M + H <+ >].

190.iv. 6-（{（3R,6S）-6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体190.iii（0.1g、0.33mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.071g、0.36mmol）から開始して、表題化合物（0.095g、60%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、泡として得た。
MS（ESI, m/z）：481.0 [M+H+]。 190.iv. 6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 190.iii (0.1 g, 0.33 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.071 g, 0.36 mmol) The title compound (0.095 g, 60% yield) was obtained as a foam using the procedure of Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 481.0 [M + H <+ >].

実施例191：6-（（3R,6S）-{6-[1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体190.iii（0.102g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.066g）から開始して、表題化合物（0.034g）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、白い泡として得た。
1H NMR （DMSO）δ： 11.19 （s, 1H）； 8.62 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.92 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.42 （d overlapped, J = 2.4 Hz, 1H）； 7.39 （dd overlapped, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H）； 7.32 （m, 2H）； 7.03 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 4.78 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 4.62 （s, 2H）； 4.05 （m, 1H）； 3.90 （s, 3H）； 3.71 （m, 3H）； 3.32 （dd, J = 9.7, 13.6 Hz, 1H）； 3.14 （m, 1H）； 2.97 （t overlapped, J = 10.4 Hz, 1H）； 2.93 （m overlapped, 1H）； 2.51 （overlapped m, 1H）； 2.07 （m, 1H）； 1.65 （m, 1H）； 1.50 （m, 1H）； 1.24 （br s, 1H）； 1.22 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：465.4 [M+H+]。 Example 191: 6-((3R, 6S)-{6- [1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl)- 4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
Starting from intermediate 190.iii (0.102 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.066 g), The title compound (0.034 g) was obtained as a white foam using the procedure of Example 88, Step 88.iv.
1 H NMR (DMSO) δ: 11.19 (s, 1H); 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.42 (d overlapped, J = 2.4 Hz, 1H 7.39 (dd overlapped, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); 7.32 (m, 2H); 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.78 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.62 ( 4.05 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.71 (m, 3H); 3.32 (dd, J = 9.7, 13.6 Hz, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.97 (t overlapped, J = 10.4 Hz, 1H); 2.93 (m overlapped, 1H); 2.51 (overlapped m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.50 (m, 1H); 1.24 (br s, 1H); 1.22 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 465.4 [M + H <+ >].

実施例192：7-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-2-オン：
この化合物（0.005g、4%収率）は、中間体190.iii（0.07g、0.23mmol）および2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-7-カルバルデヒド（0.037g、0.21mmol；国際公開公報第03/087098号に記載されているように製造した）から開始して、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：465.1 [M+H+]。 Example 192: 7-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -1H-pyrido [3,4-b] [1,4] oxazin-2-one:
This compound (0.005 g, 4% yield) provides intermediate 190.iii (0.07 g, 0.23 mmol) and 2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrido [3,4-b] [1,4 Starting from oxazine-7-carbaldehyde (0.037 g, 0.21 mmol; prepared as described in WO 03/087098), the procedure of Example 88, step 88.iv was used. To obtain a white solid.
MS (ESI, m / z): 465.1 [M + H <+ >].

実施例193：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
この化合物（0.060g、36%収率）は、中間体190.iii（0.1g、0.33mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.076g、0.36mmol）から開始して、実施例172の手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：495.0 [M+H+]。 Example 193: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1 -Hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
This compound (0.060 g, 36% yield) provides intermediate 190.iii (0.1 g, 0.33 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 Obtained as a white solid using the procedure of Example 172 starting with thiazine-6-carboxylic acid (0.076 g, 0.36 mmol).
MS (ESI, m / z): 495.0 [M + H <+ >].

実施例194：6-（{（3R,6S）-6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[1,4]チアジン-3-オン：
中間体190.iii（0.1g、0.33mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.070g、0.36mmol）から開始して、実施例88、工程88.ivに記述した手順を使用して、化合物の混合物を得た。2つのジアステレオマーは、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって分離した（DCM-MeOH 9-1 1% NH4OH水溶液）。最初に溶出するジアステレオマー（0.017g、11%収率）は、黄色がかった泡として得た。2番目に溶出するジアステレオマー（0.007g、4%収率）は、黄色がかった泡として製造された。 Example 194: 6-({(3R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 190.iii (0.1 g, 0.33 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.070 g, 0.36 mmol) The mixture of compounds was obtained using the procedure described in Example 88, step 88.iv, starting from. The two diastereomers were separated by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 9-1 1% NH 4 OH aqueous solution). The first eluting diastereomer (0.017 g, 11% yield) was obtained as a yellowish foam. The second eluting diastereomer (0.007 g, 4% yield) was produced as a yellowish foam.

最初のジアステレオマー：
解析データ（1H-NMR、MS）は、実施例191の化合物について記録したものと同一である。 First diastereomer:
Analytical data ( 1 H-NMR, MS) is identical to that recorded for the compound of Example 191.

2番目のジアステレオマー：
1H NMR （DMSO）δ： 11.19 （s, 1H）； 8.62 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.92 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.42-7.35 （m, 2H）； 7.32 （m, 2H）； 7.03 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 4.88 （d, J= 6.3 Hz, 1H）； 4.62 （s, 2H）； 4.03 （m, 1H）； 3.91 （s, 3H）； 3.72 （dd, AB system, J = 14.8 Hz, Δ = 0.057, 2H）； 3.59 （m, 1H）； 3.51 （dd, J = 1.8, 12.0 Hz, 1H）； 3.14 （m, 1H）； 2.97 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.84 （m, 1H）； 2.51 （overlapped m, 1H）； 1.95 （m, 2H）； 1.69 （m, 1H）； 1.08-0.97 （m, 2H）。
MS （ESI, m/z）： 465.5 [M+H+]。 Second diastereomer:
1 H NMR (DMSO) δ: 11.19 (s, 1H); 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.42-7.35 (m, 2H); 7.32 ( 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.62 (s, 2H); 4.03 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.72 (dd, AB system, J = 14.8 Hz, Δ = 0.057, 2H); 3.59 (m, 1H); 3.51 (dd, J = 1.8, 12.0 Hz, 1H); 3.14 (m, 1H); 2.97 (t , J = 10.5 Hz, 1H); 2.84 (m, 1H); 2.51 (overlapped m, 1H); 1.95 (m, 2H); 1.69 (m, 1H); 1.08-0.97 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 465.5 [M + H <+ >].

実施例195：6-（{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
195.i. （3R,6S）-[6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエチニル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル：
中間体158.iii（0.307g、0.8mmol）のTFA（5ml）溶液を室温にて10分間撹拌した。蒸発乾固の後、残渣をNaOH水溶液（20ml）とDCM-MeOH混合物（9-1、50ml）との間で分けた。水層を同じ混合物（2×50ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣（0.24g）をEA（4ml）および水（4ml）に溶解した。NaHCO3（0.2g）およびクロロギ酸ベンジル（0.14ml、0.9mmol）を添加した。反応を30分間進行した。2つの層をデカントして、水層をEAで一度抽出した。合わせた有機層を乾くまで濃縮して、残渣を、シリカゲル（Hex-EA 1-2）を通してクロマトグラフし、白色固体（0.24g）として表題アルキンを得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.73 （d, J = 4.6 Hz, 1H）； 8.23 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.64 （d, J = 4.6 Hz, 1H）； 7.42-7.31 （m, 5H）； 7.18 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 5.22 （d, J = 8.2 Hz, 1H）； 5.13 （s, 2H）； 4.86 （t, J = 4.1 Hz, 1H）； 4.43 （dd, J = 2.5, 11.7 Hz, 1H）； 4.13 （s, 3H）； 3.83 （m, 1H）； 3.55 （dd, J = 4.5, 12.1 Hz, 1H）； 2.35-2.16 （m, 2H）； 1.94-1.78 （m, 2H）。 Example 195: 6-({(3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
195.i. (3R, 6S)-[6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylethynyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid benzyl ester:
A solution of intermediate 158.iii (0.307 g, 0.8 mmol) in TFA (5 ml) was stirred at room temperature for 10 minutes. After evaporation to dryness, the residue was partitioned between aqueous NaOH (20 ml) and DCM-MeOH mixture (9-1, 50 ml). The aqueous layer was extracted with the same mixture (2 × 50 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue (0.24g) was dissolved in EA (4ml) and water (4ml). NaHCO 3 (0.2 g) and benzyl chloroformate (0.14 ml, 0.9 mmol) were added. The reaction proceeded for 30 minutes. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted once with EA. The combined organic layers were concentrated to dryness and the residue was chromatographed through silica gel (Hex-EA 1-2) to give the title alkyne as a white solid (0.24 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 7.42-7.31 (m , 5H); 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.13 (s, 2H); 4.86 (t, J = 4.1 Hz, 1H); 4.43 (dd , J = 2.5, 11.7 Hz, 1H); 4.13 (s, 3H); 3.83 (m, 1H); 3.55 (dd, J = 4.5, 12.1 Hz, 1H); 2.35-2.16 (m, 2H); 1.94- 1.78 (m, 2H).

195.ii. （3R,6S）-{6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アセチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル：
中間体195.i（0.24g、0.57mmol）のMeOH（2ml）およびTHF（2ml）溶液に酸化水銀（5.1ml、12mlの4% wt-wt H2SO4の水溶液中の0.075gの酸化水銀から製造した）の溶液を添加した。反応混合物を55℃にて4時間加熱し、次いで室温に冷却した。pH 8に達するまでNaHCO3を添加した。水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通してクロマトグラフし、半固体として表題ケトン（0.17g、67%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：436.4 [M+H+]。 195.ii. (3R, 6S)-{6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -acetyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid benzyl ester:
Intermediate 195.i (0.24 g, 0.57 mmol) in MeOH (2 ml) and THF (2 ml) in mercury oxide (5.1 ml, 12 ml of 4% wt-wt H 2 SO 4 in an aqueous solution of 0.075 g mercury oxide Solution) was added. The reaction mixture was heated at 55 ° C. for 4 hours and then cooled to room temperature. NaHCO 3 was added until pH 8 was reached. The aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1) to give the title ketone (0.17 g, 67% yield) as a semi-solid.
MS (ESI, m / z): 436.4 [M + H <+ >].

195.iii. （3R,6S）-{6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル：
中間体195.ii（0.17g、0.39mmol）のTHF（2ml）およびMeOH（2ml）溶液に室温にてNaBH4（0.077g）を添加した。反応を30分撹拌して、水（5ml）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をEA（2×25ml）で2回抽出した。合わせた抽出物を乾くまで濃縮して、残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通してクロマトグラフし、淡黄色の固体として表題アルコール（0.045g、27%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：438.4 [M+H+]。 195.iii. (3R, 6S)-{6-[(1RS) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Yl} -carbamic acid benzyl ester:
To a solution of intermediate 195.ii (0.17 g, 0.39 mmol) in THF (2 ml) and MeOH (2 ml) was added NaBH 4 (0.077 g) at room temperature. The reaction was stirred for 30 minutes and water (5 ml) was added. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was extracted twice with EA (2 × 25 ml). The combined extracts were concentrated to dryness and the residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1) to give the title alcohol (0.045 g, 27% yield) as a pale yellow solid.
MS (ESI, m / z): 438.4 [M + H <+ >].

195.iv. （1RS）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
中間体195.iii（0.045g、0.10mmol）のTFA（3ml）溶液を室温にて3日間放置した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をTHF（2ml）および2M NaOH（2ml）に溶解した。混合物を室温にて30分撹拌して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルを通してクロマトグラフし（1% NH4OH水溶液でDCM MeOH 6-1）、無色の油として表題アミン（0.029g、92%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：304.4 [M+H+]。 195.iv. (1RS) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol:
A solution of intermediate 195.iii (0.045 g, 0.10 mmol) in TFA (3 ml) was left at room temperature for 3 days. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in THF (2 ml) and 2M NaOH (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was chromatographed through silica gel (DCM MeOH 6-1 with 1% aqueous NH 4 OH) to give the title amine (0.029 g, 92% yield) as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 304.4 [M + H <+ >].

195.v. 6-（{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体195.iv（0.029g、0.096mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.020g、0.106mmol）から開始して、表題化合物（0.030g、59%収率）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、オフホワイトの固体として得た。化合物をエピマーの等モルの混合物として得た。
1H NMR （DMSO）δ：10.87 （s, 1H）； 8.66 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.24 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.73 （d, J = 7.4 Hz, 1H）； 7.53 （two overlapped d, J = 4.5 Hz, 2 x 0.5H）；7.23 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.09 （d, J = 7.4 Hz, 1H）； 4.70 （d, J = 6.4 Hz, 0.5H）； 4.57 （d, J = 6.4 Hz, 0.5H）, 4.00 （s, 3H）； 3.99 （overlapped m, 1H）； 3.88 （m, 1H）； 3.74 （br s, 2H）；3.59 （dd, J = 3.1, 13.2 Hz, 0.5H）； 3.53 （s, 2H）； 3.44 （dd, J = 3.5, 10.8 Hz, 0.5H）； 3.13 （m, 1H）； 3.02-2.83 （m, 2H）； 2.50 （overlapped m, 1H）； 2.14-2.02 （m, 2H）；1.86 （m, 0.5H）； 1.65 （m, 0.5H）； 1.57-1.13 （m, 3H）。
MS（ESI, m/z）：482.4 [M+H+]。 195.v. 6-({(3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 195.iv (0.029 g, 0.096 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.020 g, 0.106 mmol) The title compound (0.030 g, 59% yield) was obtained as an off-white solid following the procedure described in Example 88, step 88.iv. The compound was obtained as an equimolar mixture of epimers.
1 H NMR (DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.53 (two overlapped d, J = 4.5 Hz, 2 x 0.5H); 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 4.70 (d, J = 6.4 Hz) , 0.5H); 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 4.00 (s, 3H); 3.99 (overlapped m, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.74 (br s, 2H); 3.59 ( dd, J = 3.1, 13.2 Hz, 0.5H); 3.53 (s, 2H); 3.44 (dd, J = 3.5, 10.8 Hz, 0.5H); 3.13 (m, 1H); 3.02-2.83 (m, 2H) 2.50 (overlapped m, 1H); 2.14-2.02 (m, 2H); 1.86 (m, 0.5H); 1.65 (m, 0.5H); 1.57-1.13 (m, 3H).
MS (ESI, m / z): 482.4 [M + H <+ >].

実施例196：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
196.i. {（3R,6S）-6-[（4R,5R）-5-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題環状炭酸エステル（0.75g、64%）は、中間体173.iii（1.1g、2.62mmol）から開始して、実施例191、工程191.iの手順を使用して、泡として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.84 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.39 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.60 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.21 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 6.22 （br d, J = 4.1 Hz, 1H）； 4.70 （dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1H）； 4.30 （ddd, J = 2.0, 4.6, 10.5 Hz, 1H）； 4.30 （overlapped br s, 1H）； 4.08 （s, 3H）； 3.80 （td, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H）； 3.69 （br s, 1H）； 3.13 （q, J = 8.2, 10.4 Hz, 1H）； 2.22 （m, 1H）； 1.89 （qd, J = 3.8, 12.9 Hz, 1H）； 1.71 （m, 1H）； 1.47 （s, 9H）； 1.32 （partially overlapped m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：445.7 [M+H+]。 Example 196: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1 -Hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
196.i. {(3R, 6S) -6-[(4R, 5R) -5- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -2-oxo- [1,3] dioxolane- 4-yl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title cyclic carbonate (0.75 g, 64%) was obtained as a foam using the procedure of Example 191, step 191.i starting from intermediate 173.iii (1.1 g, 2.62 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.21 (d, J = 6.2 Hz (br d, J = 4.1 Hz, 1H); 4.70 (dd, J = 1.8, 4.2 Hz, 1H); 4.30 (ddd, J = 2.0, 4.6, 10.5 Hz, 1H); 4.30 (overlapped br s, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.80 (td, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H); 3.69 (br s, 1H); 3.13 (q, J = 8.2, 10.4 Hz, 1H 2.22 (m, 1H); 1.89 (qd, J = 3.8, 12.9 Hz, 1H); 1.71 (m, 1H); 1.47 (s, 9H); 1.32 (partially overlapped m, 1H).
MS (ESI, m / z): 445.7 [M + H <+ >].

196.ii. （3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題アルコール（0.22g、32%）は、中間体196.i（0.75g、1.68mmol）から開始して、実施例191、工程191.iiの手順を使用して、白色固体として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.70 （d, J= 4.5Hz, 1H）； 8.25 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.49 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.14 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 4.26 （br s, 1H）； 4.18 （ddd, J = 2.0, 4.7, 10.5 Hz, 1H）； 4.08 （s, 3H）； 4.02 （m, 1H）； 3.73 （br s, 1H）； 3.68 （overlapped br s, 1H）； 3.41 （dd, J = 3.5, 13.2 Hz, 1H）； 1H）； 3.31 （dd, J = 8.5, 13.2 Hz, 1H）； 3.24 （ddd, J = 2.3, 5.0, 11.2 Hz, 1H）； 3.03 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.17 （m, 1H）； 1.86 （m, 1H）； 1.77-1.63 （m, 1H）； 1.46 （s, 9H）； 1.31 （qd, J = 4.3, 12.4 Hz, 1H）。
MS（ESI, m/z）：403.9 [M+]。 196.ii. (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title alcohol (0.22 g, 32%) was obtained as a white solid using the procedure of Example 191, Step 191.ii, starting from intermediate 196.i (0.75 g, 1.68 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.49 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.26 (br s, 1H); 4.18 (ddd, J = 2.0, 4.7, 10.5 Hz, 1H); 4.08 (s, 3H); 4.02 (m, 1H); 3.73 (br s, 3.68 (overlapped br s, 1H); 3.41 (dd, J = 3.5, 13.2 Hz, 1H); 1H); 3.31 (dd, J = 8.5, 13.2 Hz, 1H); 3.24 (ddd, J = 2.3 , 5.0, 11.2 Hz, 1H); 3.03 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.17 (m, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.77-1.63 (m, 1H); 1.46 (s, 9H) 1.31 (qd, J = 4.3, 12.4 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 403.9 [M + ].

196.iii. （1S）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
表題アミン（0.158g、95%）は、中間体196.ii（0.22g、0.55mmol）から開始して、実施例173、工程173.ivの手順を使用して、無色の泡として得た。
MS （ESI, m/z）：304.1 [M+H+]。 196.iii. (1S) -1-((2S, 5R) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol :
The title amine (0.158 g, 95%) was obtained as a colorless foam using the procedure of Example 173, step 173.iv, starting from intermediate 196.ii (0.22 g, 0.55 mmol).
MS (ESI, m / z): 304.1 [M + H <+ >].

196.iv. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
この化合物（0.016g、24%）は、中間体196.iii（0.04g、0.13mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.033g、0.16mmol）から開始して、実施例172の手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：496.2 [M+H+]。 196.iv. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1 -Hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
This compound (0.016 g, 24%) was obtained as intermediate 196.iii (0.04 g, 0.13 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine Obtained as a white solid using the procedure of Example 172, starting with -6-carboxylic acid (0.033 g, 0.16 mmol).
MS (ESI, m / z): 496.2 [M + H <+ >].

実施例197：（3R,6S）-6-（{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体196.iii（0.055g、0.182mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.039g、0.2mmol）から開始して、表題化合物（0.033g、37%）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、オフホワイトの固体として得た。
1H NMR （DMSO）δ： 10.93 （s, 1H）； 8.67 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 8.25 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.97 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.93 （d, J = 8.5 Hz, 1H）； 7.60 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.55 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.25 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 4.69 （d, J = 6.4 Hz, 1H）； 4.10 （s, 3H）； 4-10-3.84 （partially overlapped m, 3H）； 3.64 （s, 2H）； 3.50 （dd, J = 3.7, 12.6 Hz, 1H）； 3.21 （m, 1H）； 3.13 （t, J = 10.4 Hz, 1H）； 3.03 （dd, J = 8.9, 12.8 Hz, 1H）； 2.03 （m, 1H）； 1.79-1.50 （m, 3H）。
MS（ESI, m/z）：482.2 [M+H+]。 Example 197: (3R, 6S) -6-({6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 196.iii (0.055 g, 0.182 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.039 g, 0.2 mmol) The title compound (0.033 g, 37%) was obtained as an off-white solid using the procedure of Example 88, Step 88.iv.
1 H NMR (DMSO) δ: 10.93 (s, 1H); 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.69 (D, J = 6.4 Hz, 1H); 4.10 (s, 3H); 4-10-3.84 (partially overlapped m, 3H); 3.64 (s, 2H); 3.50 (dd, J = 3.7, 12.6 Hz, 1H 3.21 (m, 1H); 3.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 3.03 (dd, J = 8.9, 12.8 Hz, 1H); 2.03 (m, 1H); 1.79-1.50 (m, 3H) .
MS (ESI, m / z): 482.2 [M + H <+ >].

実施例198：6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体196.iii（0.055g、0.18mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.036g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.017g、20%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順に従って、淡黄色の固体として製造した。
MS（ESI, m/z）：466.3 [M+H+]。 Example 198: 6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
Intermediate 196.iii (0.055 g, 0.18 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.036 g, 1.1 eq) The title compound (0.017 g, 20% yield) was prepared as a pale yellow solid according to the procedure of Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 466.3 [M + H <+ >].

実施例199：（3S,6R）-（6-（{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
199.i. （3S,6R）-[6-（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（5.9g）は、中間体154.iii（8.2g、35.5mmol）から開始して、実施例171、工程171.i〜171.ivの手順を使用して、無色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：424.4 [M+H+]。 Example 199: (3S, 6R)-(6-({6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
199.i. (3S, 6R)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (5.9 g) was obtained as a colorless solid using the procedure of Example 171, steps 171.1-171.iv, starting from intermediate 154.4iii (8.2 g, 35.5 mmol). .
MS (ESI, m / z): 424.4 [M + H <+ >].

199.ii. （3S,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
実施例171、工程171.vについて記述したようにJuliaカップリングを行い、中間体199.i（4.95g、11.7mmol）および6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド（1.9g、10.9mmol）から開始して、無色の固体として3.4g（75.4%）の生成物を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.70 （d, 1H, J =4.65 Hz）, 8.23 （d, 1H, J =9.06 Hz）, 7.82 （d, 1H, J = 4.65 Hz）, 7.54 （d, 1H, J = 16.3 Hz）, 7.26 （d, 1H, J = 9.06 Hz）, 6.91 （dd, 1H, J = 16.3, 5.34 Hz）, 6.88 （br, 1H, NH）, 4.03 （s, 3H）, 4.05-3.95 （m, 1H）, 3.90-3.80 （m, 1H）, 3.45-3.35 （m, 1H）, 3.08 （t, 1H, J =10.6 Hz）, 2.00-1.80 （m, 2H）, 1.60-1.40 （m, 2H）, 1.36 （s, 9H）。 199.ii. tert-butyl (3S, 6R)-{6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamate ester:
Julia coupling was performed as described for Example 171, step 171.v to give intermediate 199.i (4.95 g, 11.7 mmol) and 6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde (1.9 g Starting from 10.9 mmol), 3.4 g (75.4%) of product was obtained as a colorless solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.70 (d, 1H, J = 4.65 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 9.06 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 4.65 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 9.06 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 16.3, 5.34 Hz), 6.88 (br, 1H, NH), 4.03 (s, 3H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.08 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.60- 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).

199.iii. （3S,6R）-{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体199.ii（1.6g、4.15mmol）を実施例171、工程171.viの手順に従って、AD混合物αで処置し、無色の固体として1.53g（88%）の表題ジオールを得た。
MS（ESI, m/z）：464.1 [M+H+]。 199.iii. (3S, 6R)-{6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate 199.ii (1.6 g, 4.15 mmol) was treated with AD mixture α according to the procedure of Example 171, step 171.vi to give 1.53 g (88%) of the title diol as a colorless solid.
MS (ESI, m / z): 464.1 [M + H <+ >].

199.iv. （1S,2S）-1-（（2R,5S）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
中間体199.iii（500mg、1.2mmol）のDCM（10ml）溶液をTFA（4ml）で処置した。混合物を室温にて3時間撹拌して、真空中で濃縮して、DCMとNH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮し、無色の泡として表題アミン（243mg、64%）を得た。
MS（ESI, m/z）：320.2 [M+H+]。 199.iv. (1S, 2S) -1-((2R, 5S) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -Ethane-1,2-diol:
A solution of intermediate 199.iii (500 mg, 1.2 mmol) in DCM (10 ml) was treated with TFA (4 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, concentrated in vacuo and partitioned between DCM and NH 4 OH. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated to give the title amine (243 mg, 64%) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 320.2 [M + H <+ >].

199.v. （3S,6R）-（6-（{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体199.iv（120mg、0.37mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（73mg、1eq）の混合物の1,2-DCE/MeOH 1：1（5ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（過剰）を添加して、攪拌を1時間続けた。混合物をDCMとNH4OHとの間で分けて、有機層をMgSO4および真空濃縮を通して乾燥させた。生成物は、ベージュの泡として32%の収率（60mg）で単離された。
MS（ESI, m/z）：498.1 [M+H+]。 199.v. (3S, 6R)-(6-({6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
A mixture of intermediate 199.iv (120 mg, 0.37 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (73 mg, 1 eq) Of 1,2-DCE / MeOH 1: 1 (5 ml) was stirred at room temperature overnight. NaBH 4 (excess) was added and stirring was continued for 1 hour. The mixture was partitioned between DCM and NH 4 OH and the organic layer was dried through MgSO 4 and concentrated in vacuo. The product was isolated as a beige foam in 32% yield (60 mg).
MS (ESI, m / z): 498.1 [M + H <+ >].

実施例200：6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
200.i. （3R,6S）-{（4R,5R）-6-[5-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題カルボナート（0.96g、30%）は、実施例191、工程191.iの手順に従って、中間体171.vi（3.0g、7.16mmol）から製造した。
MS （ESI, m/z）：445.0 [M+H+]。 Example 200: 6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
200.i. (3R, 6S)-{(4R, 5R) -6- [5- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -2-oxo- [1,3] dioxolan-4-yl]- Tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title carbonate (0.96 g, 30%) was prepared from intermediate 171.vi (3.0 g, 7.16 mmol) according to the procedure of Example 191, step 191.i.
MS (ESI, m / z): 445.0 [M + H <+ >].

200.ii. （3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題アルコール（0.52g、60%収率）は、実施例191、工程191.iiの手順に従って、中間体200.i（0.96g、2.16mmol）から製造した。
MS （ESI, m/z）：403.1 [M+H+]。 200.ii. (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title alcohol (0.52 g, 60% yield) was prepared from intermediate 200.i (0.96 g, 2.16 mmol) according to the procedure of Example 191, step 191.ii.
MS (ESI, m / z): 403.1 [M + H <+ >].

200.iii. （1S）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール：
表題アミン（0.39g、99%収率）は、実施例173、工程173.ivの手順に従って、中間体200.ii（0.52g、1.29mmol）から得た。
1H NMR （DMSO）δ： 8.64 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.83-7.79 （m, 2H）； 7.49 （dd, J = 7.0, 8.1 Hz, 1H）； 7.42 （dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H）； 4.70 （d, J = 6.2 Hz, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.88 （ddd, J = 2.0, 4.5, 10.5 Hz, 1H）； 3.64 （m, 1H）； 3.31 （overlapped m, 1H）； 3.03 （m, 1H）； 2.95 （dd, J = 8.0, 13.8 Hz, 1H）； 2.84 （t, J = 10.4 Hz, 1H）； 2.60 （m, 1H）； 1.90 （m, 1H）； 1.60-1.46 （m, 2H）； 1.42 （br s, 2H）； 1.11 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：303.1 [M+H+]。 200.iii. (1S) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol:
The title amine (0.39 g, 99% yield) was obtained from intermediate 200.ii (0.52 g, 1.29 mmol) according to the procedure of Example 173, step 173.iv.
1 H NMR (DMSO) δ: 8.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.83-7.79 (m, 2H); 7.49 (dd, J = 7.0, 8.1 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 1.3 , 7.0 Hz, 1H); 4.70 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.88 (ddd, J = 2.0, 4.5, 10.5 Hz, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.31 (Overlapped m, 1H); 3.03 (m, 1H); 2.95 (dd, J = 8.0, 13.8 Hz, 1H); 2.84 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.60 (m, 1H); 1.90 (m , 1H); 1.60-1.46 (m, 2H); 1.42 (br s, 2H); 1.11 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 303.1 [M + H <+ >].

200.iv. 6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
中間体200.iii（0.042g、0.14mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.027g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.015g、23%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、淡黄色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：465.1 [M+H+]。 200.iv. 6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
Intermediate 200.iii (0.042 g, 0.14 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.027 g, 1.1 eq) The title compound (0.015 g, 23% yield) was obtained as a pale yellow solid using the procedure of Example 88, Step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 465.1 [M + H <+ >].

実施例201：6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体200.iii（0.100g、0.33mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.070g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.081g、50%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、淡黄色の固体として得た。化合物の純度は、90%であった。
1H NMR （DMSO）δ： 10.87 （s, 1H）； 8.64 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.83-7.75 （m, 2H）； 7.74 （d, J = 7.8Hz, 1H）； 7.49 （dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 1H）； 7.41 （dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H）； 7.09 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 4.70 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 4.04 （m, 1H）； 3.93 （s, 3H）； 3.75 （d, AB system, J = 14.9 Hz, Δ= 0.058, 2H）； 3.65 （m, 1H）； 3.53 （s, 2H）； 3.30 （overlapped m, 1H）； 3.09 （m, 1H）； 2.99-2.90 （m, 2H）； 2.13 （br s, 1H）； 2.04 （m, 1H）； 1.63-1.47 （m, 2H）； 1.23 （br s, 1H）； 1.19 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z） ： 481.0 [M+H+]。 Example 201: 6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 200.iii (0.100 g, 0.33 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (0.070 g, 1.1 eq) The title compound (0.081 g, 50% yield) was obtained as a pale yellow solid using the procedure of Example 88, Step 88.iv. The purity of the compound was 90%.
1 H NMR (DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.83-7.75 (m, 2H); 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.49 ( dd, J = 7.0, 8.2 Hz, 1H); 7.41 (dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.04 (m, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.75 (d, AB system, J = 14.9 Hz, Δ = 0.058, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.53 (s, 2H); 3.30 (overlapped) 3.09 (m, 1H); 2.99-2.90 (m, 2H); 2.13 (br s, 1H); 2.04 (m, 1H); 1.63-1.47 (m, 2H); 1.23 (br s, 1H); 1.19 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 481.0 [M + H <+ >].

実施例202：（1S）-1-（（2S,5R）-5-ヘプチルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
中間体190.iii（0.113g、0.375mmol）およびn-ヘプトアルデヒド（0.057ml、0.412mmol）から開始して、表題化合物（0.065g、43%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、黄色のゴム質として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.66 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 8.00 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.36 （dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H）； 7.28 （m, 2H）； 4.15 （ddd, J = 2.2, 4.7, 11.0 Hz, 1H）； 3.94 （s, 3H）； 3.88 （m, 1H）； 3.31 （dd, J = 5.6, 13.9 Hz, 1H）； 3.17 （m, 2H）； 3.06 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.64 （m, 3H）； 2.09 （m, 1H）； 1.66 （m, 2H）； 1.45 （m, 2H）； 1.23 （m, 10H）； 0.88 （t, J = 6.9 Hz, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 401.2 [M+H+]。 Example 202: (1S) -1-((2S, 5R) -5-heptylamino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
Starting from intermediate 190.iii (0.113 g, 0.375 mmol) and n-heptaldehyde (0.057 ml, 0.412 mmol), the title compound (0.065 g, 43% yield) was obtained in Example 88, step 88. Obtained as a yellow gum using procedure iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.36 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H); 7.28 (m , 2H); 4.15 (ddd, J = 2.2, 4.7, 11.0 Hz, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.88 (m, 1H); 3.31 (dd, J = 5.6, 13.9 Hz, 1H); 3.17 ( 3.06 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.64 (m, 3H); 2.09 (m, 1H); 1.66 (m, 2H); 1.45 (m, 2H); 1.23 (m, 10H ); 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
MS (ESI, m / z): 401.2 [M + H <+ >].

実施例203：6-（（3R,6S）-{6-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オンおよび6-（（3R,6S）-{6-[（2S）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
203.i. （3R,6S）-（6-ビニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-78℃に冷却したメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（11.65g、32.71mmol）のTHF（100ml）溶液の混合物に、n-BuLi（2.35NのHex溶液、13.6ml）を添加した。混合物をこの温度にて15分、次いで0℃にて45分撹拌した。-78℃に冷却した後、中間体158.i（3g、13.08mmol）のTHF-HMPA（2-1、30ml）溶液を添加した。混合物をこの温度にて30分撹拌して、30分にわたって室温にを温めた。混合物を水（50ml）およびエーテル（100ml）を添加することによってクエンチした。2つの層をデカントして、水層をエーテル（2×150ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（hex-EA 4-1）を通してクロマトグラフし、白色固体として表題アルケン（1.47g）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 5.86 （dddd, J = 5.5, 10.7, 17.3 Hz, 1H）； 5.26 （td, J = 1.5, 17.3 Hz, 1H）； 513 （td, J = 1.5, 10.7 Hz, 1H）； 4.32 （br s, 1H）； 4.13 （ddd, J = 2.1, 4.6, 10.7 Hz, 1H）, 3.76 （m, 1H）； 3.63 （br s, 1H）； 3.08 （t, J= 10.5 Hz, 1H）； 2.12 （m, 1H）； 1.80 （qd, J = 3.8, 13.6 Hz, 1H）； 1.55 （partially overlapped m, 1H）； 1.46 （s, 9H）； 1.33 （m, 1H）。 Example 203: 6-((3R, 6S)-{6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one and 6-((3R, 6S)-{6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3 -Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
203.i. (3R, 6S)-(6-Vinyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a mixture of methyltriphenylphosphonium bromide (11.65 g, 32.71 mmol) in THF (100 ml) cooled to −78 ° C., n-BuLi (2.35 N Hex solution, 13.6 ml) was added. The mixture was stirred at this temperature for 15 minutes and then at 0 ° C. for 45 minutes. After cooling to −78 ° C., a solution of intermediate 158.i (3 g, 13.08 mmol) in THF-HMPA (2-1, 30 ml) was added. The mixture was stirred at this temperature for 30 minutes and allowed to warm to room temperature over 30 minutes. The mixture was quenched by adding water (50 ml) and ether (100 ml). The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted twice with ether (2 × 150 ml). The combined organic layers were washed with brine and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (hex-EA 4-1) to give the title alkene (1.47 g) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.86 (dddd, J = 5.5, 10.7, 17.3 Hz, 1H); 5.26 (td, J = 1.5, 17.3 Hz, 1H); 513 (td, J = 1.5, 10.7 Hz, 4.32 (br s, 1H); 4.13 (ddd, J = 2.1, 4.6, 10.7 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H); 3.63 (br s, 1H); 3.08 (t, J = 10.5 Hz) 2.12 (m, 1H); 1.80 (qd, J = 3.8, 13.6 Hz, 1H); 1.55 (partially overlapped m, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.33 (m, 1H).

203.ii. （3R,6S）-[6-（2-ヒドロキシ-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
氷冷した中間体203.i（1.47g、6.46mmol）のTHF（30ml）溶液に、9-ボラビシクロノナン（2.37g、19.4mmol）を添加した。次いで、混合物を室温にて一晩放置した。0℃に冷却した後、3N NaOH水溶液（25ml）および50%の過酸化水素（12ml）水溶液を慎重に添加した。生じる混合物を室温にて2時間撹拌した。2つの層をデカントして、水層をEA（2×200ml）で抽出した。合わせた有機層を10%の水亜硫酸水素ナトリウム（100ml）、水（50ml）で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させた。濾過および乾くまで濃縮後、残渣を、シリカゲル（Hex-EA 1-1次いで1-3）を通してクロマトグラフし、白色固体として表題アルコール（1.15g、4.68mmol）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 4.16 （br s, 1H）； 4.01 （ddd, J = 2.2, 4.7, 10.7 Hz, 1H）； 3.69 （t, J = 5.2 Hz, 2H）； 3.52 （br s, 1H）； 3.39 （m, 1H）； 2.93 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 2.02 （br s, 1H）； 2.00 （m, 1H）； 1.72-1.58 （m, 3H）； 1.45 （m, 1H）； 1.37 （s, 9H）； 1.24 （qd, J = 4.1, 12.2 Hz, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 246.4 [M+H+]。203.iii。 203.ii. (3R, 6S)-[6- (2-Hydroxy-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of ice-cooled intermediate 203.i (1.47 g, 6.46 mmol) in THF (30 ml) was added 9-borabicyclononane (2.37 g, 19.4 mmol). The mixture was then left overnight at room temperature. After cooling to 0 ° C., 3N aqueous NaOH (25 ml) and 50% aqueous hydrogen peroxide (12 ml) were carefully added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted with EA (2 × 200 ml). The combined organic layers were washed with 10% sodium hydrogen bisulfite (100 ml), water (50 ml) and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and concentration to dryness, the residue was chromatographed through silica gel (Hex-EA 1-1 then 1-3) to give the title alcohol (1.15 g, 4.68 mmol) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.16 (br s, 1H); 4.01 (ddd, J = 2.2, 4.7, 10.7 Hz, 1H); 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 3.52 (br s, 3.39 (m, 1H); 2.93 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.02 (br s, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.72-1.58 (m, 3H); 1.45 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.24 (qd, J = 4.1, 12.2 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 246.4 [M + H <+ >]. 203.iii.

203.iii. （3R,6S）-[6-（2-オキソ-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
氷冷した中間体203.ii（1.15g、4.68mmol）のDCM（20ml）溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（15wt%のDCM溶液、18ml）の溶液を添加した。混合物を0℃にて15分間撹拌した後、室温に温めた。反応を2時間進行させた。反応混合物を乾くまで濃縮し、残渣をクロマトグラフして（hex-EA 1-1）、白色固体として表題アルデヒド（1.06g、4.35mmol）を得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 9.79 （t, J = 2.3 Hz, 1H）； 4.29 （br s, 1H）； 4.07 （ddd, J = 2.1, 4.7, 10.7 Hz, 1H）； 3.77 （m., 1H）； 3.61 （br s, 1H）； 3.04 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 2.65 （ddd, J = 2.3, 7.6, 16.5 Hz, 1H）； 2.49 （ddd, J = 2.3, 4.8, 16.5 Hz, 1H）； 2.12 （m, 1H）； 1.79 （m, 1H）； 1.50 （overlapped m, 1H）； 1.49 （s, 9H）； 1.33 （qd, J = 4.1, 12.2 Hz, 1H）。 203.iii. (3R, 6S)-[6- (2-Oxo-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of ice-cooled intermediate 203.ii (1.15 g, 4.68 mmol) in DCM (20 ml) was added a solution of Dess-Martin periodinane (15 wt% DCM solution, 18 ml). The mixture was stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then warmed to room temperature. The reaction was allowed to proceed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was chromatographed (hex-EA 1-1) to give the title aldehyde (1.06 g, 4.35 mmol) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.79 (t, J = 2.3 Hz, 1H); 4.29 (br s, 1H); 4.07 (ddd, J = 2.1, 4.7, 10.7 Hz, 1H); 3.77 (m., 3.61 (br s, 1H); 3.04 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.65 (ddd, J = 2.3, 7.6, 16.5 Hz, 1H); 2.49 (ddd, J = 2.3, 4.8, 16.5) Hz, 1H); 2.12 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.50 (overlapped m, 1H); 1.49 (s, 9H); 1.33 (qd, J = 4.1, 12.2 Hz, 1H).

203.iv. {（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-78℃に冷却した5-ブロモ-3-メトキシ-キノリン（3.08g、12.94mmol；DE 10316081号に記載のとおりに製造した）のTHF（75ml）溶液にn-BuLi（2.35NのHex溶液、5.4ml）を手早く添加した。混合物を同じ温度にて15分間撹拌し、（3R,6S）-[6-（2-オキソ-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.05g、4.35mmol）のTHF（10ml）溶液を添加した。混合物を同じ温度にて5分間撹拌し、10% NaHSO4水溶液（20ml）およびEA（10ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（Hex-EA 2-1、次いで1-1次いで1-4）を通してクロマトグラフし、黄色がかった泡として表題化合物（0.45g、1.11mmol）を得た。化合物をエピマーの3.5：1の混合物として得た。
MS（ESI, m/z）：403.2 [M+H+]。 203.iv. {(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
A solution of 5-bromo-3-methoxy-quinoline (3.08 g, 12.94 mmol; prepared as described in DE 10316081) in THF (75 ml) cooled to −78 ° C. in n-BuLi (2.35 N Hex solution, 5.4 ml) was added quickly. The mixture was stirred at the same temperature for 15 min and (3R, 6S)-[6- (2-oxo-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester (1.05 g, 4.35 mmol) Of THF (10 ml) was added. The mixture was stirred at the same temperature for 5 minutes and 10% NaHSO 4 aqueous solution (20 ml) and EA (10 ml) were added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (Hex-EA 2-1 then 1-1 then 1-4) to give the title compound (0.45 g, 1.11 mmol) as a yellowish foam. The compound was obtained as a 3.5: 1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 403.2 [M + H <+ >].

203.v. （2RS）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール：
この化合物は、中間体203.iv（0.45g、1.11mmol）から開始して、実施例171、工程171.viiの手順を使用して製造した。エピマーの3.5：1の混合物を白い泡（0.204g、0.67mmol）として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.70 （app d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.99 （app d, J = 8.3 Hz, 1H）； 7.82 （d, J = 2.8 Hz, 0.77H）； 7.74-7.67 （m, 1.23H）； 7.60-7.53 （2 overlapped dd, J = 7.5, 8.0 Hz, 0.23H, J = 7.3, 8.3 Hz, 0.77 H）； 5.69 （m, 0.23H）； 5.57 （dd, J = 3.3, 9.2 Hz, 0.77H）； 4.08-4.02 （m, 1H）； 3.99 （s, 2.31H）； 3.97 （s, 0.69H）； 3.57 （m, 1H）； 3.09 （app t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.87 （m, 1H）； 2.19-1.99 （m, 2.77H）, 1.95 （t, J = 3.0 Hz, 0.23H）； 1.75-1.38 （m, 5H）； 1.26 （app qd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H）。
MS（ESI, m/z）：303.0 [M+H+]。 203.v. (2RS) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol:
This compound was prepared using the procedure of Example 171, step 171.vii starting from intermediate 203.iv (0.45 g, 1.11 mmol). A 3.5: 1 mixture of epimers was obtained as a white foam (0.204 g, 0.67 mmol).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.70 (app d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.99 (app d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 2.8 Hz, 0.77H); 7.74- 7.67 (m, 1.23H); 7.60-7.53 (2 overlapped dd, J = 7.5, 8.0 Hz, 0.23H, J = 7.3, 8.3 Hz, 0.77 H); 5.69 (m, 0.23H); 5.57 (dd, J = 3.3, 9.2 Hz, 0.77H); 4.08-4.02 (m, 1H); 3.99 (s, 2.31H); 3.97 (s, 0.69H); 3.57 (m, 1H); 3.09 (app t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.87 (m, 1H); 2.19-1.99 (m, 2.77H), 1.95 (t, J = 3.0 Hz, 0.23H); 1.75-1.38 (m, 5H); 1.26 (app qd, J = 4.0, 12.8 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 303.0 [M + H <+ >].

203.vi. 6-（（3R,6S）-{6-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オンおよび6-（（3R,6S）-{6-[（2S）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体203.v（0.1g、0.33mmol）の1,2-DCE（6ml）およびMeOH（2ml）溶液に、3Åのモレキュラーシーブ（2g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.07g、0.364mmol）を添加した。混合物を50℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、NaBH4（0.1g）を添加して、反応を2時間進行させた。反応混合物をHydromatrix（登録商標）（NaHCO3で前処理した）の充填物を通して濾過した。濾液を乾くまで濃縮して、残渣を、シリカゲルを通してクロマトグラフし（0.5%のNH4OH水溶液でDCM-MeOH 93-7）、黄色がかった泡として最初のジアステレオマー（0.062g、0.13mmol）を得た。次いで、2番目に溶出するジアステレオマー（0.020g、0.041mmol）を黄色がかった泡として得た。 203.vi. 6-((3R, 6S)-{6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one and 6-((3R, 6S)-{6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3 -Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
To a solution of intermediate 203.v (0.1 g, 0.33 mmol) in 1,2-DCE (6 ml) and MeOH (2 ml) was added 3Å molecular sieve (2 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido. [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.07 g, 0.364 mmol) was added. The mixture was heated at 50 ° C. overnight. After cooling to room temperature, NaBH 4 (0.1 g) was added and the reaction was allowed to proceed for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a charge of Hydromatrix® (pretreated with NaHCO 3 ). The filtrate was concentrated to dryness and the residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 93-7 with 0.5% aqueous NH 4 OH) and the first diastereomer (0.062 g, 0.13 mmol) as a yellowish foam Got. The second eluting diastereomer (0.020 g, 0.041 mmol) was then obtained as a yellowish foam.

最初のジアステレオマー：
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.85 （s, 1H）； 8.65 （d, J = 2.8 Hz, 1H）； 7.86 （m, 2H）； 7.72 （d, J = 7.9Hz, 1H）； 7.65 （d, J = 7.3 Hz, 1H）； 7.56 （dd, J = 7.3, 8.2 Hz, 1H）； 7.07 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 5.38 （m, 2H）； 3.93 （s, 3H）； 3.92 （overlapped m, 1H）； 3.71 （dd, AB system, J = 15.0 Hz, Δ = 0.061, 2H）； 3.52 （s, 2H）； 3.01 （m, 1H）； 2.77 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.50 （overlapped m, 1H）； 2.09-1.68 （m, 2H）； 1.81-1.69 （m, 2H）； 1.36-1.22 （m, 2H）； 1.17-1.01 （m, 1H）。
MS （ESI, m/z）： 481.2 [M+H+]。 First diastereomer:
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.85 (s, 1H); 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.86 (m, 2H); 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.65 ( d, J = 7.3 Hz, 1H); 7.56 (dd, J = 7.3, 8.2 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 5.38 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 3.92 (overlapped m, 1H); 3.71 (dd, AB system, J = 15.0 Hz, Δ = 0.061, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.01 (m, 1H); 2.77 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.50 (overlapped m, 1H); 2.09-1.68 (m, 2H); 1.81-1.69 (m, 2H); 1.36-1.22 (m, 2H); 1.17-1.01 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 481.2 [M + H <+ >].

2番目のジアステレオマー：
1H NMR （d6-DMSO）δ：10.86 （s, 1H）； 8.65 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 7.86 （d, J = 2.7 Hz, 1H）； 7.82 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.74 （d, J = 7.7 Hz, 1H）； 7.65 （d, J = 7.2 Hz, 1H）； 7.54 （dd, J = 7.2, 7.7 Hz, 1H）； 7.09 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 5.46-5.38 （m, 2H）； 4.02 （m, 1H）； 3.90 （s, 3H）； 3.75 （dd, AB system, J = 14.9 Hz, Δ = 0.062, 2H）； 3.58 （m, 1H）； 3.53 （s, 2H）； 3.07 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 2.29 （br s, 1H）； 1.98 （m, 1H）；1.78-1.47 （m, 3H）； 1.40-1.09 （m, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 481.4 [M+H+]。 Second diastereomer:
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.54 (dd, J = 7.2, 7.7 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 5.46-5.38 (m, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.75 (dd, AB system, J = 14.9 Hz, Δ = 0.062, 2H); 3.58 (m, 1H) ; 3.53 (s, 2H); 3.07 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.29 (br s, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.78-1.47 (m, 3H); 1.40-1.09 (m , 3H).
MS (ESI, m / z): 481.4 [M + H <+ >].

実施例204：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
この化合物は、中間体203.v（0.1g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.083g）から、実施例159の手順を使用して製造した。表題化合物（0.08g、49%収率）は、ジアステレオマーの3.5：1の混合物の白色固体として得た。
MS （ESI, m/z）：493.2 [M+H+]。 Example 204: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(2RS) -2 -Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
This compound is obtained from intermediate 203.v (0.1 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.083 g). Prepared using the procedure of Example 159. The title compound (0.08 g, 49% yield) was obtained as a white solid in a 3.5: 1 mixture of diastereomers.
MS (ESI, m / z): 493.2 [M + H <+ >].

実施例205：rac-trans-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イル]-アミン：
205.i. rac-trans-ピペリジン-1,2,5-トリカルボン酸1-ベンジルエステル5-メチルエステル：
Cbz-Cl（3.75g、22mmol）をrac-trans-ピペリジン-2,5-ジカルボン酸5-メチルエステル（3.74g、20mmol、J. Heterocycl. Chem. （1995）, 32, 857に従って製造した）、NaHCO3（6.7g）、アセトン（80ml）および水（80ml）の勢いよく撹拌した混合物に滴状に添加した。ガスの発生が止まるまで、混合物を撹拌した。混合物を1N HCl水溶液（160ml）で酸性化し、EA（2×250ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮し、無色の油としてCbz保護された化合物（602g、96%収率）を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
MS（ESI, m/z）：322.3 [M+H+]。 Example 205: rac-trans- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-yl ] -Amine:
205.i. rac-trans-piperidine-1,2,5-tricarboxylic acid 1-benzyl ester 5-methyl ester:
Cbz-Cl (3.75 g, 22 mmol) rac-trans-piperidine-2,5-dicarboxylic acid 5-methyl ester (3.74 g, 20 mmol, prepared according to J. Heterocycl. Chem. (1995), 32, 857), To a vigorously stirred mixture of NaHCO 3 (6.7 g), acetone (80 ml) and water (80 ml) was added dropwise. The mixture was stirred until gas evolution ceased. The mixture was acidified with 1N aqueous HCl (160 ml) and extracted with EA (2 × 250 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give the Cbz protected compound (602 g, 96% yield) as a colorless oil, which was Used in the next step without purification.
MS (ESI, m / z): 322.3 [M + H <+ >].

205.ii. rac-trans-6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル3-メチルエステル：
ボランのTHF（1M、60ml、3eq）溶液を0℃にて中間体205.i（6.4g、20mmol）のTHFに溶液に滴状に添加した。混合物を0℃にて1時間、そして室温にて3時間撹拌した。過剰試薬を、MeOHの慎重な添加によって破壊して、揮発性物質を減圧下で除去した。MeOHを添加して、減圧下で再び除去した。残渣を、シリカゲル（EA）の上のクロマトグラフィーによって精製し、無色の油（3.16g、51%収率）として所望のアルコールを得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 7.40-7.20 （m, 5H）, 5.20 （d, 1H, J =12.4 Hz）, 5.10 （d, 1H, J =12.4 Hz）, 4.40-4.10 （m, 2H）, 3.85-3.60 （m, 2H）, 3.62 （s, 3H）, 3.40-3.25 （m, 1H）, 2.65-2.55 （m, 1H）, 2.46 （br, 1H）, 2.05-1.50 （m, 4H）。 205.ii. rac-trans-6-Hydroxymethyl-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 3-methyl ester:
A solution of borane in THF (1M, 60 ml, 3 eq) was added dropwise to the solution of intermediate 205.i (6.4 g, 20 mmol) in THF at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 3 hours. Excess reagent was destroyed by careful addition of MeOH and volatiles were removed under reduced pressure. MeOH was added and removed again under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (EA) to give the desired alcohol as a colorless oil (3.16 g, 51% yield).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.40-7.20 (m, 5H), 5.20 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 4.40-4.10 (m, 2H) , 3.85-3.60 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.40-3.25 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.46 (br, 1H), 2.05-1.50 (m, 4H) .

205.iii. rac-trans-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル3-メチルエステル：
6-メトキシ-キノリン-4-オール（1.75g、10mmol）および中間体205.ii（3.07g、10mmol）のTHF（50ml）中の懸濁液に、0℃にてトリフェニルホスフィン（3.15g、12mmol）を、および液滴のDIAD（2.43g、12mmol）を添加した。混合物を徐々に室温に温めて、この温度にて2日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をシリカゲル（hex：EA 2：1）でクロマトグラフし、1.26g（27%収率）の生成物を得て、これには、まだいくらかのトリフェニルホスフィンが混入していたが、それ自体を次の工程に使用した。 205.iii. Rac-trans-6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-benzyl ester 3-methyl ester:
To a suspension of 6-methoxy-quinolin-4-ol (1.75 g, 10 mmol) and intermediate 205.ii (3.07 g, 10 mmol) in THF (50 ml) was added triphenylphosphine (3.15 g, 12 mmol) and a drop of DIAD (2.43 g, 12 mmol) was added. The mixture was gradually warmed to room temperature and stirred at this temperature for 2 days. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel (hex: EA 2: 1) to give 1.26 g (27% yield) of product, which still contains some tritium. Although it was contaminated with phenylphosphine, it was used as such for the next step.

205.iv. rac-trans-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジルエステル：
中間体205.iii（1.26g、2.72mmol）をTHF-水-MeOH 3：1：1（100ml）に溶解して、LiOH水和物（0.23g、2eq）を添加した。混合物を室温にて一晩、および50℃にて2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、1N HCl水溶液で中和して、EAで抽出した。有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して、濾過し、無色の固体として所望の酸（0.736g、60%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：451.3 [M-H+]。 205.iv. rac-trans-6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-benzyl ester:
Intermediate 205.iii (1.26 g, 2.72 mmol) was dissolved in THF-water-MeOH 3: 1: 1 (100 ml) and LiOH hydrate (0.23 g, 2 eq) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight and at 50 ° C. for 2 hours. The mixture was concentrated in vacuo, neutralized with 1N aqueous HCl and extracted with EA. The organic extract was washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with ether and filtered to give the desired acid (0.736 g, 60% yield) as a colorless solid.
MS (ESI, m / z): 451.3 [MH <+ >].

205.v. rac-trans-5-アミノ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体205.iv（0.736g、1.63mmol）のtert-ブタノール（10ml）溶液を、TEA（0.501ml、2.2eq）およびDPPA（0.494g、1.1eq）で処置した。混合物を還流にて4時間加熱し、濃縮して、シリカゲル（溶出剤としてEA、次いでEA／MeOH 9：1）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、DCM（10ml）に溶解させて、TFA（2ml）で処置した。2時間後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をDCMに溶解し、NH4OHおよび水で洗浄した。MgSO4を通して乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した後、残渣を、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって精製し（EA：MeOH 9：1 + 1%の濃NH4OH、次いでMeOH）、油として表題アミン（0.410g、60%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：422.5 [M+H+]。 205.v. rac-trans-5-amino-2- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester:
A solution of intermediate 205.iv (0.736 g, 1.63 mmol) in tert-butanol (10 ml) was treated with TEA (0.501 ml, 2.2 eq) and DPPA (0.494 g, 1.1 eq). The mixture was heated at reflux for 4 hours, concentrated and filtered through silica gel (EA as eluent then EA / MeOH 9: 1). The filtrate was concentrated in vacuo, dissolved in DCM (10 ml) and treated with TFA (2 ml). After 2 hours, volatiles were removed under reduced pressure. The residue was dissolved in DCM and washed with NH 4 OH and water. After drying over MgSO 4 , filtering and concentrating in vacuo, the residue was purified by chromatography through silica gel (EA: MeOH 9: 1 + 1% concentrated NH 4 OH then MeOH) as an oil The title amine (0.410 g, 60% yield) was obtained.
MS (ESI, m / z): 422.5 [M + H <+ >].

205.vi. rac-trans-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル：
中間体205.v（0.210g、0.5mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（0.082g、0.5mmol）の混合物の1,2-DCE-MeOH混合物（1：1、4ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（過剰）を添加して、攪拌を1時間続けた。混合物をDCMと濃NH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA：MeOH 9：1 + 1% NH4OH）を通すクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡として生成物（0.125g、43%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：570.6 [M+H+]。 205.vi. rac-trans-5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -2- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl)- Piperidine-1-carboxylic acid benzyl ester:
1,2-DCE-MeOH mixture of a mixture of intermediate 205.v (0.210 g, 0.5 mmol) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (0.082 g, 0.5 mmol) ( (1: 1, 4 ml) The solution was stirred overnight at room temperature. NaBH 4 (excess) was added and stirring was continued for 1 hour. The mixture was partitioned between DCM and concentrated NH 4 OH. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography through silica gel (EA: MeOH 9: 1 + 1% NH 4 OH) to give the product (0.125 g, 43% yield) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 570.6 [M + H <+ >].

205.vii. rac-trans-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イル]-アミン：
中間体205.vi（0.121g、0.21mmol）をEtOH（5ml）に溶解した。木炭（0.064g）上の10%のパラジウムおよびシクロヘキセン（2ml）を添加して、混合物を室温にて5時間撹拌した。触媒を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル（EA：MeOH 9：1 + 1% NH4OH）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡として表題化合物（0.077g、83%収率）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.55 （d, 1H, J =5.1 Hz）, 7.86 （d, 1H, J =9.2 Hz）, 7.45 （d, 1H, J =2.8 Hz）, 7.38 （dd, 1H, J =9.2 Hz, J =2.8 Hz）, 6.98 （d, 1H, J =5.1 Hz）, 6.83 （s, 1H）, 6.76 （s, 2H）, 4.24 （s, 4H）, 4.20-4.00 （m, 3H）, 3.90 （s, 3H）, 3.20-3.05 （m, 3H）, 3.00-2.90 （m, 1H）, 2.45-2.15 （m, 3H）, 2.00-1.90 （m, 1H）, 1.90-1.80 （m, 1H）
MS （ESI, m/z）： 436.2 [M+H+]。 205.vii. Rac-trans- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-yl ] -Amine:
Intermediate 205.vi (0.121 g, 0.21 mmol) was dissolved in EtOH (5 ml). 10% palladium on charcoal (0.064 g) and cyclohexene (2 ml) were added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The catalyst was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (EA: MeOH 9: 1 + 1% NH 4 OH) to give the title compound (0.077 g, 83% yield) as a colorless foam.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.55 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 4.20-4.00 ( m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.45-2.15 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90- 1.80 (m, 1H)
MS (ESI, m / z): 436.2 [M + H <+ >].

実施例206：rac-trans-6-{[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
206.i. rac-trans-ピペリジン-1,2,5-トリカルボン酸1-tert-ブチルエステル5-メチルエステル：
rac-trans-ピペリジン-2,5-ジカルボン酸5-メチルエステル（9.36g、50mmol、J. Heterocycl. Chem. （1995）, 32, 857に従って製造した）のTHF（100ml）溶液をBOC2O（16.3g、1.5eq）および1M NaOH水溶液（50ml）で処置した。混合物を室温にて一晩撹拌して、1M HCl水溶液で酸性化し、EAで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲル（Hex／EA 1：1）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として7.8g（54%収率）の表題化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：286.4 [MH]。 Example 206: rac-trans-6-{[6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1 , 4] thiazin-3-one:
206.i. rac-trans-piperidine-1,2,5-tricarboxylic acid 1-tert-butyl ester 5-methyl ester:
A solution of rac-trans-piperidine-2,5-dicarboxylic acid 5-methyl ester (9.36 g, 50 mmol, prepared according to J. Heterocycl. Chem. (1995), 32, 857) in THF (100 ml) was added to BOC 2 O ( 16.3 g, 1.5 eq) and 1M aqueous NaOH (50 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight, acidified with 1M aqueous HCl and extracted with EA. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (Hex / EA 1: 1) to give 7.8 g (54% yield) of the title compound as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 286.4 [MH].

206.ii. rac-trans-6-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル：
中間体206.i（7.8g、27mmol）は、実施例205、工程205.iiの手順を使用して、ボラン（1MのTHF溶液、82ml）で還元した。SiO2（Hex／EA 1：1）でのクロマトグラフィーの後、無色の油として表題アルコール（5.4g、73%収率）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：4.69 （t, 1H, J =5.5 Hz）, 4.25-4.15 （m, 1H）, 4.05-3.90 （m, 1H）, 3.60 （s, 3H）, 3.55-3.35 （m, 2H）, 3.05-2.95 （m, 1H）, 2.65 （br, 1H）, 1.90-1.50 （m, 4H）, 1.38 （s, 9H）。 206.ii. rac-trans-6-Hydroxymethyl-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester:
Intermediate 206.i (7.8 g, 27 mmol) was reduced with borane (1M THF solution, 82 ml) using the procedure of Example 205, Step 205.ii. After chromatography on SiO 2 (Hex / EA 1: 1), the title alcohol (5.4 g, 73% yield) was obtained as a colorless oil.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.69 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.55-3.35 (M, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.65 (br, 1H), 1.90-1.50 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).

206.iii. rac-trans-6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル：
TBDMSCl（3.3g、22mmol）を、中間体206.ii（5.4g、20mmol）およびイミダゾール（1.63g、24mmol）のTHF（50ml）溶液に添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、NH4Cl溶液に注いで、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮し、8.38gの無色の油を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR （d6-DMSO）δ：4.25-4.15 （m, 1H）, 4.05-3.90 （m, 1H）, 3.50 （s, 3H）, 3.55-3.35 （m, 2H）, 3.05-2.95 （m, 1H）, 2.65 （br, 1H）, 1.90-1.50 （m, 4H）, 1.38 （s, 9H）, 1.80 （s, 9H）, 0.50 （s, 6H）。 206.iii. Rac-trans-6- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester:
TBDMSCl (3.3 g, 22 mmol) was added to a solution of intermediate 206.ii (5.4 g, 20 mmol) and imidazole (1.63 g, 24 mmol) in THF (50 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight, poured into NH 4 Cl solution and extracted with ether. The combined organic extracts were washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give 8.38 g of a colorless oil that was used without further purification.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.65 (br, 1H), 1.90-1.50 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.80 (s, 9H), 0.50 (s, 6H).

206.iv. rac-trans-6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル：
中間体206.iii（7.7g、19.9mmol）のMeOH／H2O 3：1（150ml）およびTHF（10ml）溶液をLiOH.H2O（1.7g、2eq）で処置した。混合物を室温にて4時間撹拌して、次いで、真空中でを濃縮した。エーテルおよび1M HCl（35ml）を添加して、2つの相に分離した。水層をエーテルでもう一度抽出して、合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮した。シリカゲル（Hex／EA 4：1、2：1）を通すクロマトグラフィーの後に、無色の固体として酸（5.47g、73%収率）が単離された。
1H NMR （d6-DMSO）δ：12.20 （br, 1OH）, 4.25-4.15 （m, 1H）, 4.05-3.90 （m, 1H）, 3.70-3.45 （m, 2H）, 3.05-2.95 （m, 1H）, 2.65 （br, 1H）, 1.90-1.50 （m, 4H）, 1.38 （s, 9H）, 1.80 （s, 9H）, 0.50 （s, 6H）。 206.iv. rac-trans-6- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester:
A solution of intermediate 206.iii (7.7 g, 19.9 mmol) in MeOH / H 2 O 3: 1 (150 ml) and THF (10 ml) was treated with LiOH.H 2 O (1.7 g, 2 eq). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated in vacuo. Ether and 1M HCl (35 ml) were added and separated into two phases. The aqueous layer was extracted once more with ether and the combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The acid (5.47 g, 73% yield) was isolated as a colorless solid after chromatography through silica gel (Hex / EA 4: 1, 2: 1).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 12.20 (br, 1OH), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.70-3.45 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.65 (br, 1H), 1.90-1.50 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.80 (s, 9H), 0.50 (s, 6H).

206.v. rac-trans-5-アミノ-2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体206.iv（5.46g、14.6mmol）のベンゼン（100ml）中の懸濁液をTEA（1.62g、1.1eq）およびDPPA（4.4g、1.1eq）で処置した。生じる溶液を還流にて60分間加熱し、ベンジルアルコール（4.5ml、3eq）を添加して、加熱を一晩続けた。混合物を室温に冷却し、100mlのEAで希釈して、NaHCO3および鹹水で洗浄して、MgSO4を通して乾燥させて、真空中でを濃縮した。シリカゲル（Hex／EA 9：1、4：1）を通すクロマトグラフィーにより、望まれないイソシアネート（700mg）およびCbz保護された誘導体（3.65g、52%収率）を分離した。イソシアネートをTHF（20ml）に溶解して、NaOH（1M、6ml）で処置した。混合物を室温にて勢いよく1時間撹拌した。有機層を分離して、水層をEAでもう一度抽出した。合わせた有機層をNaHCO3で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮し、無色の固体として270mgの表題アミンを得た。
MS（ESI, m/z）：345.4 [M+H+]。 206.v. rac-trans-5-Amino-2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
A suspension of intermediate 206.iv (5.46 g, 14.6 mmol) in benzene (100 ml) was treated with TEA (1.62 g, 1.1 eq) and DPPA (4.4 g, 1.1 eq). The resulting solution was heated at reflux for 60 minutes, benzyl alcohol (4.5 ml, 3 eq) was added and heating was continued overnight. The mixture was cooled to room temperature, diluted with 100 ml EA, washed with NaHCO 3 and brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Chromatography through silica gel (Hex / EA 9: 1, 4: 1) separated the undesired isocyanate (700 mg) and the Cbz protected derivative (3.65 g, 52% yield). Isocyanate was dissolved in THF (20 ml) and treated with NaOH (1M, 6 ml). The mixture was stirred vigorously at room temperature for 1 hour. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted once more with EA. The combined organic layers were washed with NaHCO 3 , dried over MgSO 4 and concentrated to give 270 mg of the title amine as a colorless solid.
MS (ESI, m / z): 345.4 [M + H <+ >].

206.vi. rac-trans-2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体206.v（270mg、0.78mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（152mg、078mmol）の1,2-DCE/MeOH 1：1（10ml）中の混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（過剰）を添加して、攪拌を1時間続けた。混合物をDCMとNH4OHとの間で分け、有機層をMgSO4および真空濃縮を通して乾燥させた。400mg（97%収率）の生成物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
MS（ESI, m/z）：524.2 [M+H+]。 206.vi. rac-trans-2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1, 4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
Intermediate 206.v (270 mg, 0.78 mmol) and 1 of 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (152 mg, 078 mmol) , 2-DCE / MeOH 1: 1 (10 ml) was stirred at room temperature overnight. NaBH 4 (excess) was added and stirring was continued for 1 hour. The mixture was partitioned between DCM and NH 4 OH and the organic layer was dried through MgSO 4 and concentrated in vacuo. 400 mg (97% yield) of product was obtained and used in the next step without purification.
MS (ESI, m / z): 524.2 [M + H <+ >].

206.vii. rac-trans-5-[tert-ブトキシカルボニル-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体206.vi（400mg、0.76mmol）のTHF（10ml）溶液をBOC2O（2eq）で処置して、室温にて一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、シリカゲル（Hex／EA 4：1、2：1、1：1）を通すクロマトグラフィーによって精製した。この中間体（440mg）をTHFに溶解して、1M TBAF溶液（0.8ml）で処置して、反応を4時間進行させた。混合物を真空中で濃縮して、シリカゲル（Hex／EA 2：1、1：1、EA）を通すクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡として290mgの表題アルコール（74%）得た。
MS（ESI, m/z）：623.2 [M+H+]。 206.vii. Rac-trans-5- [tert-butoxycarbonyl- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino ] -2-Hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
A solution of intermediate 206.vi (400 mg, 0.76 mmol) in THF (10 ml) was treated with BOC 2 O ( 2 eq) and stirred at room temperature overnight. The mixture was concentrated in vacuo and purified by chromatography through silica gel (Hex / EA 4: 1, 2: 1, 1: 1). This intermediate (440 mg) was dissolved in THF and treated with 1M TBAF solution (0.8 ml) and the reaction was allowed to proceed for 4 hours. The mixture was concentrated in vacuo and purified by chromatography through silica gel (Hex / EA 2: 1, 1: 1, EA) to give 290 mg of the title alcohol (74%) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 623.2 [M + H <+ >].

206.viii. rac-trans-5-[tert-ブトキシカルボニル-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
この化合物は、4-クロロ-8-メトキシキナゾリン（50mg、0.25mmol）および中間体206.vii（130mg、0.25mmol）から、実施例154、工程154.ivの手順を使用して製造した。シリカゲル（Hex／EA 1：1、EA）を通すクロマトグラフィーの後、表題化合物（90mg、53%収率）を黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：667.1 [M+H+]。 206.viii. Rac-trans-5- [tert-butoxycarbonyl- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino ] -2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
This compound was prepared from 4-chloro-8-methoxyquinazoline (50 mg, 0.25 mmol) and intermediate 206.vii (130 mg, 0.25 mmol) using the procedure of Example 154, Step 154.iv. After chromatography through silica gel (Hex / EA 1: 1, EA), the title compound (90 mg, 53% yield) was obtained as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 667.1 [M + H <+ >].

206.ix. rac-trans-6-{[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体206.viii（90mg、0.135mmol）のDCM（5ml）溶液をTFA（1ml）で処置した。混合物を室温にて2時間撹拌し、真空中でを濃縮して、DCMとNH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させ、残渣をシリカゲル（EA／MeOH 9：1 + 1%のNH4OH）を通すクロマトグラフィーによって精製して、無色の泡として30mgの表題化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：467.2 [M+H+]。 206.ix. rac-trans-6-{[6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1 , 4] thiazin-3-one:
A solution of intermediate 206.viii (90 mg, 0.135 mmol) in DCM (5 ml) was treated with TFA (1 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated in vacuo and partitioned between DCM and NH 4 OH. The organic layer was dried over MgSO 4 and the residue was purified by chromatography through silica gel (EA / MeOH 9: 1 + 1% NH 4 OH) to give 30 mg of the title compound as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 467.2 [M + H <+ >].

実施例207：rac-trans-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イル]-アミン：
207.i. rac-trans-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル：
この化合物は、4-クロロ-8-メトキシキナゾリン（390mg、2mmol）および中間体206.ii（547mg、2mmol）から、実施例206、工程206.viiiの手順を使用して製造した。シリカゲル（Hex／EA 1：1、EA）を通すクロマトグラフィーの後、表題化合物（610mg、71%収率）を無色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：432.5 [M+H+]。 Example 207: rac-trans- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-yl ] -Amine:
207.i. rac-trans-6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester:
This compound was prepared from 4-chloro-8-methoxyquinazoline (390 mg, 2 mmol) and intermediate 206.ii (547 mg, 2 mmol) using the procedure of Example 206, step 206.viii. After chromatography through silica gel (Hex / EA 1: 1, EA), the title compound (610 mg, 71% yield) was obtained as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 432.5 [M + H <+ >].

207.ii. rac-trans-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル：
中間体207.i（600mg、1.4mmol）を実施例206、工程206.ivの手順を使用して、加水分解した。エーテルから結晶化の後、表題酸（180mg、31%収率）を得た。
MS （ESI, m/z）：418.1 [M+H+]。 207.ii. rac-trans-6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester:
Intermediate 207.i (600 mg, 1.4 mmol) was hydrolyzed using the procedure of Example 206, Step 206.iv. The title acid (180 mg, 31% yield) was obtained after crystallization from ether.
MS (ESI, m / z): 418.1 [M + H <+ >].

207.iii. rac-trans-5-アミノ-2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体207.ii（170mg、0.4mmol）のベンゼン（10ml）中の懸濁液に、TEA（1.2eq）およびDPPA（1.1eq）を添加した。混合物を還流に2時間加熱した。混合物を室温に冷却して、EAと水との間で分けた。有機相を、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮した。残渣をTHF（6ml）に溶解して、1M NaOH（2ml）で処置し、混合物を室温にて1時間および50℃にて1時間勢いよく撹拌した。混合物を水で希釈して、EAで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮し、無色の油として100mg（63%収率）の表題アミンを得た。
MS（ESI, m/z）：389.1 [M+H+]。 207.iii. Rac-trans-5-amino-2- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
To a suspension of intermediate 207.ii (170 mg, 0.4 mmol) in benzene (10 ml) was added TEA (1.2 eq) and DPPA (1.1 eq). The mixture was heated to reflux for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between EA and water. The organic phase was dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was dissolved in THF (6 ml) and treated with 1M NaOH (2 ml) and the mixture was stirred vigorously for 1 hour at room temperature and 1 hour at 50 ° C. The mixture was diluted with water and extracted with EA. The combined organic layers were dried over MgSO 4 and concentrated to give 100 mg (63% yield) of the title amine as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 389.1 [M + H <+ >].

207.iv. rac-trans-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体207.iii（100mg、0.26mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（42mg、0.26mmol）のDCE：MeOH 1：1（3ml）中の混合物を室温にて一晩撹拌した。NaBH4（過剰）を添加して、攪拌を1時間続けた。混合物をDCMとNH4OHとの間で分けた。有機層をMgSO4および真空濃縮を通して乾燥させた。シリカゲル（EA／MeOH 9：1 + 1%のNH4OH）を通すクロマトグラフィーによる精製により、無色の油として80mg（58%収率）の生成物を得た。
MS（ESI, m/z）：537.3 [M+H+]。 207.iv. rac-trans-5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -2- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl)- Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
A mixture of intermediate 207.iii (100 mg, 0.26 mmol) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (42 mg, 0.26 mmol) in DCE: MeOH 1: 1 (3 ml). Stir at room temperature overnight. NaBH 4 (excess) was added and stirring was continued for 1 hour. The mixture was partitioned between DCM and NH 4 OH. The organic layer was dried through MgSO 4 and vacuum concentration. Purification by chromatography through silica gel (EA / MeOH 9: 1 + 1% NH 4 OH) gave 80 mg (58% yield) of product as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 537.3 [M + H <+ >].

207.v. rac-trans-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イル]-アミン：
中間体207.iv（80mg、0.15mmol）のDCM（4ml）溶液をTFA（1ml）で処置した。混合物を室温にて2時間撹拌し、真空中で濃縮して、DCMとNH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、真空濃縮し、残渣を、シリカゲル（EA／MeOH 9：1 + 1% NH4OH）を通すクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として60mgの表題化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：437.4 [M+H+]。 207.v. rac-trans- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-yl ] -Amine:
A solution of intermediate 207.iv (80 mg, 0.15 mmol) in DCM (4 ml) was treated with TFA (1 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated in vacuo and partitioned between DCM and NH 4 OH. The organic layer is dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography through silica gel (EA / MeOH 9: 1 + 1% NH 4 OH) to give 60 mg of the title compound as a colorless oil. Obtained.
MS (ESI, m / z): 437.4 [M + H <+ >].

実施例208：rac-trans-{2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸tert-ブチルエステル：
208.i. rac-trans-5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（3.65g、7.625mmol；実施例206、工程206.vの副生成物として得た）をTHF（50ml）に溶解し、TBAF（1MのTHF溶液、1.1eq）を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌して、真空中で濃縮し、EAと水との間で分けた。有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（Hex／EA 2：1、1：1、次いでEA）を通すクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題アルコール（2.37g、85%）を得た。
MS（ESI, m/z）：365.2 [M+H+]。 Example 208: rac-trans- {2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -acetic acid tert-butyl ester:
208.i. rac-trans-5-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
5-Benzyloxycarbonylamino-2- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3.65 g, 7.625 mmol; by-product of Example 206, step 206.v Was dissolved in THF (50 ml) and TBAF (1M THF solution, 1.1 eq) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated in vacuo and partitioned between EA and water. The organic extract was washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography through silica gel (Hex / EA 2: 1, 1: 1, then EA) to give the title alcohol (2.37 g, 85%) as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 365.2 [M + H <+ >].

208.ii. 5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
4-クロロ-8-メトキシキナゾリン（290mg、1.49mmol）および中間体208.i（544mg、1eq）のDMF（5ml）溶液に、0℃にてNaH（油中に60%分散、143mg、2eq）を添加した。混合物を0℃にて3時間撹拌し、水でクエンチして、エーテルで抽出した。有機抽出物を水および鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（Hex／EA 1：1、EA）を通すクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として422mg（54%収率）のカップリング生成物を得た。
MS（ESI, m/z）：523.2 [M+H+]。 208.ii. 5-Benzyloxycarbonylamino-2- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
To a solution of 4-chloro-8-methoxyquinazoline (290 mg, 1.49 mmol) and intermediate 208.i (544 mg, 1 eq) in DMF (5 ml) at 0 ° C. NaH (60% dispersion in oil, 143 mg, 2 eq) Was added. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours, quenched with water and extracted with ether. The organic extract was washed with water and brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography through silica gel (Hex / EA 1: 1, EA) to give 422 mg (54% yield) of the coupled product as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 523.2 [M + H <+ >].

208.iii. rac-trans-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル：
中間体208.ii（422mg、0.808mmol）のDCM（5ml）溶液に、TFA（2ml）を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、真空中で濃縮して、DCMとNH4OHとの間で分けた。有機抽出物を、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮し、表題ピペリジン（340mg、99%収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
MS（ESI, m/z）：423.5 [M+H+]。 208.iii. Rac-trans- [6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-yl] -carbamic acid benzyl ester:
To a solution of intermediate 208.ii (422 mg, 0.808 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, concentrated in vacuo and partitioned between DCM and NH 4 OH. The organic extract was dried over MgSO 4 and concentrated to give the title piperidine (340 mg, 99% yield), which was used without further purification.
MS (ESI, m / z): 423.5 [M + H <+ >].

208.iv. rac-trans-[5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル：
中間体208.iii（340mg、0.8mmol）のTHF（5ml）溶液にDIPEA（0.16ml、1.2eq）およびブロモ酢酸tert-ブチル（0.141ml、1.2eq）を添加した。混合物を室温にて2日間撹拌した。生じる懸濁液を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EAで抽出した。有機抽出物をMgSO4および真空濃縮を通して乾燥させた。残渣を、シリカゲル（Hex／EA 1：1、EA）を通すクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として260mg（60%収率）の所望の化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：537.2 [M+H+]。 208.iv. rac-trans- [5-Benzyloxycarbonylamino-2- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-1-yl] -acetic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 208.iii (340 mg, 0.8 mmol) in THF (5 ml) was added DIPEA (0.16 ml, 1.2 eq) and tert-butyl bromoacetate (0.141 ml, 1.2 eq). The mixture was stirred at room temperature for 2 days. The resulting suspension was poured into saturated NH 4 Cl solution and extracted with EA. The organic extract was dried through MgSO 4 and vacuum concentration. The residue was purified by chromatography through silica gel (Hex / EA 1: 1, EA) to give 260 mg (60% yield) of the desired compound as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 537.2 [M + H <+ >].

208.v. rac-trans-[5-アミノ-2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-1-イル]-酢酸tert-ブチルエステル：
中間体208.iv（260mg、0.48mmol）をEA（50ml）に溶解し、数回脱気して、10%のPd/C（170mg）で処置した。反応を水素雰囲気（1bar）下で5時間撹拌し、セライトを通して濾過して、真空濃縮し、170mg（87%収率）の無色の油を得た。
MS（ESI, m/z）：403.2 [M+H+]。 208.v. rac-trans- [5-Amino-2- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-1-yl] -acetic acid tert-butyl ester:
Intermediate 208.iv (260 mg, 0.48 mmol) was dissolved in EA (50 ml), degassed several times and treated with 10% Pd / C (170 mg). The reaction was stirred under a hydrogen atmosphere (1 bar) for 5 hours, filtered through celite and concentrated in vacuo to give 170 mg (87% yield) of a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 403.2 [M + H <+ >].

208.vi. rac-trans-{2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-5-[（3-オキソ-3,4ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸tert-ブチルエステル：
実施例206、工程206.viに記載されているように、中間体208.v（170mg、0.4mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（82mg、1eq）から開始して、還元アミノ化を行った。生成物（146mg、59%収率）は、ベージュの泡として単離された。
MS（ESI, m/z）：581.2 [M+H+]。 208.vi. rac-trans- {2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -5-[(3-oxo-3,4dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1 , 4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -acetic acid tert-butyl ester:
Intermediate 208.v (170 mg, 0.4 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1 as described in Example 206, step 206.vi , 4] thiazine-6-carbaldehyde (82 mg, 1 eq) was used for reductive amination. The product (146 mg, 59% yield) was isolated as a beige foam.
MS (ESI, m / z): 581.2 [M + H <+ >].

実施例209：rac-trans-{2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸：
実施例208（100mg、0.17mmol）の化合物のTFA（2ml）溶液を室温にて3時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、エーテルから結晶化し、そのトリフルオロ酢酸の塩として表題化合物（130mg）を得た。
MS（ESI, m/z）：525.2 [M+H+]。 Example 209: rac-trans- {2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -acetic acid:
A solution of the compound of Example 208 (100 mg, 0.17 mmol) in TFA (2 ml) was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated in vacuo and crystallized from ether to give the title compound (130 mg) as its trifluoroacetic acid salt.
MS (ESI, m / z): 525.2 [M + H <+ >].

実施例210：rac-trans-6-（{6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-ピペリジン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
210.i. rac-trans-6-ホルミル-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル：
塩化オキサリル（4.5ml、52.9mmol）のDCM（33ml）溶液を-78℃に冷却した。DMSO（4.7ml、64.85mmol）のDCM（33ml）溶液を滴状に添加し、溶液を-78℃にて15分間撹拌した。DCM（33ml）に溶解した中間体206.ii（4.66g、17.1mmol）の溶液を滴状に添加した。溶液を-78℃にて1時間撹拌した後、TEA（20mlのDCMの33ml溶液）を滴状に添加した。溶液を室温に温めて、3時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液（75ml）を添加した。2つの相に分離して、水相をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、真空中でを濃縮した。シリカゲル（Hex／EA 2：1）を通すクロマトグラフィーにより、シス／トランス異性体の3：1混合物中に黄色がかった油として表題アルデヒド（1.14g、25%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：272.3 [M+H+]。 Example 210: rac-trans-6-({6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -piperidin-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
210.i. rac-trans-6-Formyl-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester:
A solution of oxalyl chloride (4.5 ml, 52.9 mmol) in DCM (33 ml) was cooled to -78 ° C. A solution of DMSO (4.7 ml, 64.85 mmol) in DCM (33 ml) was added dropwise and the solution was stirred at −78 ° C. for 15 minutes. A solution of intermediate 206.ii (4.66 g, 17.1 mmol) dissolved in DCM (33 ml) was added dropwise. The solution was stirred at −78 ° C. for 1 h before TEA (20 ml DCM in 33 ml solution) was added dropwise. The solution was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Saturated aqueous NaHCO 3 solution (75 ml) was added. The two phases were separated and the aqueous phase was extracted once more with DCM. The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. Chromatography through silica gel (Hex / EA 2: 1) gave the title aldehyde (1.14 g, 25% yield) as a yellowish oil in a 3: 1 mixture of cis / trans isomers.
MS (ESI, m / z): 272.3 [M + H <+ >].

210.ii. rac-trans-6-エチニル-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル：
p-トルエンスルホニルアジド（1.8g、9.08mmol）のMeCN（115ml）溶液に、K2CO3（3.1g、22.1mmol）およびジメチルアセチルメチルホスホナート（1.2ml、8.87mmol）を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌して、中間体210.i（1.14g、4.2mmol）のMeOH（17ml）溶液を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（50ml）およびEA（100ml）に溶解した。水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を、SiO2（Hex／EA 4：1）を通して濾過し、黄色がかった油として表題アルキン（シスおよびトランスの混合物、450mg、40%）を得た。
MS（ESI, m/z）：268.5 [M+H+]。 210.ii. rac-trans-6-Ethynyl-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester:
To a solution of p-toluenesulfonyl azide (1.8 g, 9.08 mmol) in MeCN (115 ml) was added K 2 CO 3 (3.1 g, 22.1 mmol) and dimethylacetylmethylphosphonate (1.2 ml, 8.87 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and a solution of intermediate 210.i (1.14 g, 4.2 mmol) in MeOH (17 ml) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in water (50 ml) and EA (100 ml). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was filtered through SiO 2 (Hex / EA 4: 1) to give the title alkyne (mixture of cis and trans, 450 mg, 40%) as a yellowish oil.
MS (ESI, m / z): 268.5 [M + H <+ >].

210.iii. rac-trans-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエチニル）-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル：
中間体210.ii（450mg、1.68mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（517mg、1eq）のDMF（5ml）およびTEA（1.4ml）溶液に銅のヨウ化物（35mg）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（59mg）を連続して添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を水に注いでEAで抽出した。水層をさらに2回抽出した（2×100ml）。合わせた有機層を水および鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（Hex／EA 1：2）を通してクロマトグラフし、ベージュの固体として表題アルキン（300mg、42%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：426.1 [M+H+]。 210.iii. Rac-trans-6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylethynyl) -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester:
Intermediate 210.ii (450 mg, 1.68 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (517 mg, 1 eq) in DMF (5 ml) and TEA (1.4 ml) in copper Of iodide (35 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (59 mg) were added in succession. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was poured into water and extracted with EA. The aqueous layer was extracted two more times (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with water and brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (Hex / EA 1: 2) to give the title alkyne (300 mg, 42% yield) as a beige solid.
MS (ESI, m / z): 426.1 [M + H <+ >].

210.iv. rac-trans-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル：
中間体210.iii（300mg、0.706mmol）をPtO2（70mg）のEtOH（20ml）溶液を通して5時間水素付加した（1bar、H2）。混合物を、セライトを通して濾過して濃縮し、225mg（74%収率）の無色の油を得た。
MS（ESI, m/z）：430.3 [M+H+]。 210.iv. rac-trans-6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester:
Intermediate 210.iii (300 mg, 0.706 mmol) was hydrogenated through a solution of PtO 2 (70 mg) in EtOH (20 ml) for 5 h (1 bar, H 2 ). The mixture was filtered through celite and concentrated to give 225 mg (74% yield) of a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 430.3 [M + H <+ >].

210.v. rac-trans-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル：
この化合物（216mg；99%収率）は、実施例206、工程206.ii.の手順を使用して、中間体210.iv（225mg、0.52mmol）から、無色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：416.3 [M+H+]。 210.v. rac-trans-6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester:
This compound (216 mg; 99% yield) was obtained as a colorless solid from intermediate 210.iv (225 mg, 0.52 mmol) using the procedure of Example 206, Step 206.ii.
MS (ESI, m / z): 416.3 [M + H <+ >].

210.vi. rac-trans-5-アミノ-2-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体210.v（216mg、0.52mmol）から開始して、クルチウス分解を実施例207、工程207.iiiに記載されているように行い、無色の固体として標的アミン（137mg、68%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：387.2 [M+H+]。 210.vi. rac-trans-5-amino-2- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
Starting with intermediate 210.v (216 mg, 0.52 mmol), the Curtius decomposition was performed as described in Example 207, step 207.iii, and the target amine (137 mg, 68% yield) as a colorless solid. Got.
MS (ESI, m / z): 387.2 [M + H <+ >].

210.vii. rac-trans-2-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体210.vii（135mg、0.35mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（68mg、1eq）から開始して、還元アミノ化を実施例206、工程206.viに記載されているように行った。生成物（133mg、67%収率）は、黄色がかった泡として単離された。
MS（ESI, m/z）：565.3 [M+H+]。 210.vii. Rac-trans-2- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
Starting with intermediate 210.vii (135 mg, 0.35 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (68 mg, 1 eq) The reductive amination was then performed as described in Example 206, Step 206.vi. The product (133 mg, 67% yield) was isolated as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 565.3 [M + H <+ >].

210.viii. rac-trans-6-（{6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-ピペリジン-3イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
脱保護を実施例206、工程206.ixに記載されているように行い、中間体210.vii（113mg、0.23mmol）から開始して、オフホワイトの泡として表題化合物（100mg、91%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：465.4 [M+H+]。 210.viii. Rac-trans-6-({6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -piperidin-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [ 3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Deprotection is performed as described in Example 206, step 206.ix, starting from intermediate 210.vii (113 mg, 0.23 mmol) and the title compound (100 mg, 91% yield) as an off-white foam. )
MS (ESI, m / z): 465.4 [M + H <+ >].

実施例211：rac-trans-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
211.i. rac-trans-6-カルバモイル-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル：
中間体206.i（1.7g、5.9mmol）およびNHS（715mg、1.05eq）をDCC（1.28g、1.05eq）のEA（25ml）溶液に添加した。沈殿物を形成し、混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿物を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をTHF（100ml）に溶解して、NH3（気体）を15分間泡立てた。白色沈殿を形成し、これを濾過した。濾液を真空濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2／EA）後に表題アミド（800mg、47%収率；無色の固体）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：7.31 （br, 1H）, 7.04 （br, 1H）, 4.4-4.30 （m, 1H）, 4.20-4.10 （m, 1H）, 3.61 （s, 3H）, 3.40-3.20 （m, 1H）, 2.70 （br, 1H）, 2.00-1.40 （m, 4H）, 1.37 （s, 9H）。 Example 211: rac-trans-5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2 -Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
211.i. rac-trans-6-carbamoyl-piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester:
Intermediate 206.i (1.7 g, 5.9 mmol) and NHS (715 mg, 1.05 eq) were added to a solution of DCC (1.28 g, 1.05 eq) in EA (25 ml). A precipitate was formed and the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in THF (100 ml) and NH 3 (gas) was bubbled for 15 minutes. A white precipitate formed and was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give the title amide (800 mg, 47% yield; colorless solid) after chromatography (SiO 2 / EA).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 7.31 (br, 1H), 7.04 (br, 1H), 4.4-4.30 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.40 -3.20 (m, 1H), 2.70 (br, 1H), 2.00-1.40 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).

211.ii. rac-trans-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル3-メチルエステル：
この化合物（880mg、70%収率）は、中間体211.i（800mg、2.8mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（861mg、1eq）から開始して、実施例28、工程28.iiの手順を使用して、無色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：444.8 [M+H+]。 211.ii. rac-trans-6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester:
This compound (880 mg, 70% yield) starts from intermediate 211.i (800 mg, 2.8 mmol) and trifluoromethanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (861 mg, 1 eq) Obtained as a colorless solid using the procedure of Example 28, Step 28.ii.
MS (ESI, m / z): 444.8 [M + H <+ >].

211.iii. rac-trans-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル：
この化合物（650mg；98%収率）は、実施例206、工程206.ii.の手順を使用して、中間体211.ii（680mg、1.53mmol）から、無色の固体として得た
MS（ESI, m/z）：432.0 [M+H+]。 211.iii. Rac-trans-6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -piperidine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester:
This compound (650 mg; 98% yield) was obtained as a colorless solid from intermediate 211.ii (680 mg, 1.53 mmol) using the procedure of Example 206, step 206.ii.
MS (ESI, m / z): 432.0 [M + H <+ >].

211.iv. rac-trans-5-アミノ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体211.iii（178mg、0.41mmol）から開始して、クルチウス分解を実施例207、工程207.iiiに記載されているように行い、無色の固体として標的アミン（136mg、82%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：402.1 [M+H+]。 211.iv. rac-trans-5-amino-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
Starting with intermediate 211.iii (178 mg, 0.41 mmol), the Curtius decomposition was performed as described in Example 207, step 207.iii, and the target amine (136 mg, 82% yield) as a colorless solid. Got.
MS (ESI, m / z): 402.1 [M + H <+ >].

211.v. rac-trans-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体211.iv（136mg、0.34mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（66mg、1eq）から開始して、還元アミノ化を実施例206、工程206.viに記載されているように行った。生成物（110mg、56%収率）は、黄色がかった泡として単離された。
MS（ESI, m/z）：580.2 [M+H+]。 211.v. rac-trans-2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
Starting with intermediate 211.iv (136 mg, 0.34 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (66 mg, 1 eq) The reductive amination was then performed as described in Example 206, Step 206.vi. The product (110 mg, 56% yield) was isolated as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 580.2 [M + H <+ >].

211.vi. rac-trans-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
中間体211.v（110mg、0.19mmol）から開始して、実施例206、工程206.ixに記載されているように脱保護を行い、エーテル／MeOHから結晶化後に、オフホワイトの固体として表題化合物（52mg、57%収率）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.70 （d, 1H, J =5.04 Hz）, 8.43 （d, 1H, J =5.04 Hz）, 8.27 （d, 1H, J =9.03 Hz）, 7.70 （d, 1H, J =7.89 Hz）, 7.32 （d, 1H, J =9.03 Hz）, 7.07 （d, 1H, J =7.89 Hz）, 4.04 （s, 3H）, 3.70 （s, 2H）, 3.65-3.60 （m, 1H）, 3.51 （s, 2H）, 3.25-3.10 （m, 1H）, 3.05-2.95 （m, 1H）, 2.60-2.40 （m, 2H）, 2.30-2.05 （m, 2H）, 1.90-1.80 （m, 1H）, 1.70-1.50 （m, 1H）, 1.30-1.10 （m, 1H）。 211.vi. rac-trans-5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6ylmethyl) -amino] -piperidine-2- Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
Deprotection as described in Example 206, step 206.ix, starting from intermediate 211.v (110 mg, 0.19 mmol) and crystallized from ether / MeOH followed by the title as an off-white solid The compound (52 mg, 57% yield) was obtained.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.70 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 4.04 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.65-3.60 ( m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 1.90- 1.80 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 1H), 1.30-1.10 (m, 1H).

実施例212：rac-trans-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
212.i. rac-trans-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体211.iv（110mg、0.27mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（55mg、1eq）から開始して、還元アミノ化を実施例206、工程206.viに記載されているように行った。生成物（90mg、57%収率）は、黄色がかった泡として単離された。
MS（ESI, m/z）：579.2 [M+H+]。 Example 212: rac-trans-5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy -[1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
212.i. rac-trans-2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] Thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
Reductive amination was initiated starting from intermediate 211.iv (110 mg, 0.27 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (55 mg, 1 eq). Performed as described in Example 206, Step 206.vi. The product (90 mg, 57% yield) was isolated as a yellowish foam.
MS (ESI, m / z): 579.2 [M + H <+ >].

212.ii. rac-trans-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
中間体212.i（90mg、0.19mmol）から開始して、実施例206、工程206.ixに記載されているように脱保護を行い、クロマトグラフィー（9：1 EA／MeOH + 1%のNH4OH）後に、オフホワイトの固体としての表題化合物（42mg、56%収率）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.70 （d, 1H, J =5.04 Hz）, 8.43 （d, 1H, J =5.04 Hz）, 8.27 （d, 1H, J =9.03 Hz）, 7.34 （d, 1H, J =9.03 Hz）, 7.20 （d, 1H, J =7.89 Hz）, 7.00-6.85 （m, 2H）, 4.04 （s, 3H）, 3.65-3.50 （m, 3H）, 3.41 （s, 2H）, 3.25-3.10 （m, 1H）, 3.05-2.95 （m, 1H）, 2.60-2.40 （m, 2H）, 2.30-2.05 （m, 2H）, 1.90-1.80 （m, 1H）, 1.70-1.50 （m, 1H）, 1.30-1.10 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：479.3 [M+H+]。 212.ii. rac-trans-5-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy -[1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
Starting with intermediate 212.i (90 mg, 0.19 mmol), deprotection was performed as described in Example 206, step 206.ix and chromatography (9: 1 EA / MeOH + 1% NH) was performed. After 4 OH), the title compound (42 mg, 56% yield) was obtained as an off-white solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.70 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.89 Hz), 7.00-6.85 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.41 (s, 2H ), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.50 (M, 1H), 1.30-1.10 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 479.3 [M + H <+ >].

実施例213：rac-trans-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
213.i. rac-trans-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル：
中間体211.iv（110mg、0.27mmol）および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド（45mg、1eq）から開始して、実施例206、工程206.viに記載されているように還元アミノ化を行った。生成物（100mg、66%収率）は、無色の泡として単離された。
MS（ESI, m/z）：550.3 [M+H+]。 Example 213: rac-trans-5-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
213.i. rac-trans-5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4- Ylcarbamoyl) -piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester:
Described in Example 206, step 206.vi starting from intermediate 211.iv (110 mg, 0.27 mmol) and 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-carbaldehyde (45 mg, 1 eq). Reductive amination was performed as described. The product (100 mg, 66% yield) was isolated as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 550.3 [M + H <+ >].

213.ii. rac-trans-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
中間体213.i（100mg、0.18mmol）から開始して、実施例206、工程206.ixに記載されているように脱保護を行い、クロマトグラフィー（EA／MeOH 9：1 + 1% NH4OH）後に、オフホワイトの固体として表題化合物（40mg、49%収率）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.70 （d, 1H, J =5.04 Hz）, 8.43 （d, 1H, J =5.04 Hz）, 8.27 （d, 1H, J =9.03 Hz）, 7.34 （d, 1H, J =9.03 Hz）, 6.80 （s, 1H）, 6.74 （s, 2H）, 4.18 （s, 4H）, 4.04 （s, 3H）, 3.65-3.50 （m, 3H）, 3.41 （s, 2H）, 3.25-3.10 （m, 1H）, 3.05-2.95 （m, 1H）, 2.60-2.40 （m, 2H）, 2.30-2.05 （m, 2H）, 1.90-1.80 （m, 1H）, 1.70-1.50 （m, 1H）, 1.30-1.10 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：450.2 [M+H+]。 213.ii. rac-trans-5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
Starting with intermediate 213.i (100 mg, 0.18 mmol), deprotection was performed as described in Example 206, step 206.ix and chromatography (EA / MeOH 9: 1 + 1% NH 4 OH) gave the title compound (40 mg, 49% yield) as an off-white solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.70 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 8.43 (d, 1H, J = 5.04 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.41 (s, 2H ), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.30-2.05 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.70-1.50 (M, 1H), 1.30-1.10 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 450.2 [M + H <+ >].

実施例214：cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
214.i. cis-[（3-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル）-シクロヘキシルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（1.08g、60%収率）は、中間体72.i（1.1g、4.3mmol）およびトリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（1.32g、4.3mmol）から開始して、実施例59、工程59.iiの手順を使用して、白色固体として得た。EA-Hex混合物中で再結晶の後、化合物を独特のシス異性体として得た。
MS（ESI, m/z）：415.5 [M+H+]。 Example 214: cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexane Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
214.i. cis-[(3- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -cyclohexylmethyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (1.08 g, 60% yield) was obtained as intermediate 72.i (1.1 g, 4.3 mmol) and trifluoro-methanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (1.32 g And obtained as a white solid using the procedure of Example 59, step 59.ii. After recrystallization in the EA-Hex mixture, the compound was obtained as a unique cis isomer.
MS (ESI, m / z): 415.5 [M + H <+ >].

214.ii. cis-3-アミノメチル-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
この化合物（0.8g、97%収率）は、実施例67、工程67.iiiに記載されているように、中間体214.i（1.08g、2.6mmol）から製造した。表題アミンは、無色の油として得た。
MS（ESI, m/z）：315.3 [M+H+]。 214.ii. cis-3-Aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
This compound (0.8 g, 97% yield) was prepared from intermediate 214.i (1.08 g, 2.6 mmol) as described in Example 67, Step 67.iii. The title amine was obtained as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 315.3 [M + H <+ >].

214.iii. cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
この化合物（0.055g、30%収率）は、中間体214.ii（0.1g、0.32mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.072g、0.37mmol）から開始して、実施例63、工程63.viiの手順を使用して、白色固体として得た。
MS（ESI, m/z）：493.2 [M+H+]。 214.iii. Cis-3-{[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexane Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
This compound (0.055 g, 30% yield) was obtained as intermediate 214.ii (0.1 g, 0.32 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 Obtained as a white solid using the procedure of Example 63, step 63.vii, starting with thiazine-6-carbaldehyde (0.072 g, 0.37 mmol).
MS (ESI, m / z): 493.2 [M + H <+ >].

実施例215：3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド：
表題化合物（0.059g、39%収率）は、中間体69.ii（0.100g、0.32mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.062g、0.35mmol）から開始して、実施例63、工程63.viiの手順を使用して、白色固体として製造した。
MS （ESI, m/z）：477.4 [M+H+]。 Example 215: 3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.059 g, 39% yield) was obtained as intermediate 69.ii (0.100 g, 0.32 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 Prepared as a white solid using the procedure of Example 63, step 63.vii, starting with oxazine-6-carbaldehyde (0.062 g, 0.35 mmol).
MS (ESI, m / z): 477.4 [M + H <+ >].

実施例216：6-（（3R,6S）-{6-trans-[2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
216.i. trans-7-フルオロ-2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン：
この化合物（2.5g、89%収率）は、8-ブロモ-7-フルオロ-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン（2.57g、10mmol；国際公開公報第2004/058144号に記載のとおりに製造した）、およびトランス-フェニルビニルボロン酸（1.62g、11mmol）から、実施例178、工程178.iの手順を使用して、黄色がかった固体として得た。
MS （ESI, m/z）：281.0 [M+H+]。 Example 216: 6-((3R, 6S)-{6-trans- [2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ilamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
216.i. trans-7-Fluoro-2-methoxy-8-styryl- [1,5] naphthyridine:
This compound (2.5 g, 89% yield) was obtained as described in 8-bromo-7-fluoro-2-methoxy- [1,5] naphthyridine (2.57 g, 10 mmol; WO 2004/058144). Prepared) and trans-phenylvinylboronic acid (1.62 g, 11 mmol) as a yellowish solid using the procedure of Example 178, Step 178.i.
MS (ESI, m / z): 281.0 [M + H <+ >].

216.ii. 1-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-2-フェニル-エタン-1,2-ジオール：
表題ジオール（2.3g、81%収率）は、中間体216.i（2.5g、8.9mmol）から開始して、実施例178、工程178.iiの手順を使用して、白い泡として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.42 （d, J = 0.7 Hz, 1H）； 8.28 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.24-7.15 （m, 4H）； 7.08 （m, 2H）； 6.70 （br s, 1H）； 5.28 （br s, 1H）； 5.10 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 4.11 （s, 3H）； 3.85 （br s, 1H）。 216.ii. 1- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -2-phenyl-ethane-1,2-diol:
The title diol (2.3 g, 81% yield) was obtained as a white foam using the procedure of Example 178, step 178.ii, starting from intermediate 216.i (2.5 g, 8.9 mmol). .
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.24-7.15 (m, 4H); 7.08 (m, 2H); 6.70 (Br s, 1H); 5.28 (br s, 1H); 5.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H); 3.85 (br s, 1H).

216.iii. 3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
この化合物（1.34g、89%収率）は、中間体216.ii（2.3g、7.25mmol）から開始して、実施例178、工程178.iiiの手順を使用して、白色固体として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 11.08 （s, 1H）； 9.01 （d, J = 1.3 Hz, 1H）； 8.41 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.37 （d, J 9.1 Hz, 1H）； 4.09 （s, 3H）。
MS （ESI, m/z）： 206.9 [M+H+]。 216.iii. 3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde:
This compound (1.34 g, 89% yield) was obtained as a white solid using the procedure of Example 178, step 178.iii, starting from intermediate 216.ii (2.3 g, 7.25 mmol). .
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.08 (s, 1H); 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.37 (d, J 9.1 Hz, 1H ); 4.09 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 206.9 [M + H <+ >].

216.iv. （3R,6S）-{6-trans-[2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（1.5g、59%収率）は、中間体164.ii（2.66g、6.3mmol）および中間体216.iii（1.3g、6.3mmol）から開始して、実施例171、工程171.vのプロトコルを使用して、黄色がかった固体として得た。
MS（ESI, m/z）：404.0 [M+H+]。 216.iv. (3R, 6S)-{6-trans- [2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -Carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (1.5 g, 59% yield) was obtained from Example 171 step 171. starting from intermediate 164.ii (2.66 g, 6.3 mmol) and intermediate 216.iii (1.3 g, 6.3 mmol). Obtained as a yellowish solid using v protocol.
MS (ESI, m / z): 404.0 [M + H <+ >].

216.v. （3R,6S）-6-trans-[2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
この化合物（0.090g）は、中間体216.iv（0.2g）から開始して、実施例164、工程164.ivの手順を使用して、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：304.1 [M+H+]。 216.v. (3R, 6S) -6-trans- [2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
This compound (0.090 g) was obtained as a yellowish foam using the procedure of Example 164, Step 164.iv, starting from intermediate 216.iv (0.2 g).
MS (ESI, m / z): 304.1 [M + H <+ >].

216.vi. 6-（（3R,6S）-{6-trans-[2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物は、中間体216.v（0.09g、0.3mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.063g、1.1eq）から、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、白色固体（0.045g、31%収率）として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.83 （s, 1H）； 8.85 （s, 1H）； 8.31 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.70 （d, J = 7.8Hz, 1H）； 7.26 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 7.05 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 6.72 （d, J = 11.9 Hz, 1H）, 6.04 （dd, J = 8.1, 11.9 Hz, 1H）； 4.01 （s, 3H）； 3.84-3.75 （m, 2H）； 3.68 （br s, 2H）； 3.42 （s, 2H）； 2.83 （t, J = 10.8 Hz, 1H）； 2.50 （overlapped m, 1H）； 2.03-1.94 （m, 2H）； 1.58 （m, 1H）； 1.38 （m, 1H）； 1.12 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：482.2 [M+H+]。 216.vi. 6-((3R, 6S)-{6-trans- [2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ilamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound contains intermediate 216.v (0.09 g, 0.3 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.063 g, 1.1 eq), obtained as a white solid (0.045 g, 31% yield) using the procedure of Example 88, step 88.iv.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.83 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.26 ( d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 8.1, 11.9 Hz, 1H); 4.01 ( 3.84-3.75 (m, 2H); 3.68 (br s, 2H); 3.42 (s, 2H); 2.83 (t, J = 10.8 Hz, 1H); 2.50 (overlapped m, 1H); 2.03 -1.94 (m, 2H); 1.58 (m, 1H); 1.38 (m, 1H); 1.12 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 482.2 [M + H <+ >].

実施例217：6-（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
217.i. （3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.525g、42%収率）は、中間体216.iv（1.13g、2.8mmol）から開始して、実施例171、工程171.viのプロトコルを適用して、褐色油として得た。ジオールは、ジアステレオマーの6：1混合物として得た。
MS（ESI, m/z）：437.9 [M+H+]。 Example 217: 6- (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
217.i. (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (0.525 g, 42% yield) was obtained as a brown oil, starting from intermediate 216.iv (1.13 g, 2.8 mmol) and applying the protocol of Example 171, step 171.vi. . The diol was obtained as a 6: 1 mixture of diastereomers.
MS (ESI, m / z): 437.9 [M + H <+ >].

217.ii. （1R,2R）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
この化合物（0.4g、98%収率）は、中間体217.i（0.525g、1.2mmol）から開始して、実施例171、工程171.viiのプロトコルを適用して、黄色がかった泡として得た。それは、ジアステレオマーの6：1混合物として得られた。
MS（ESI, m/z）：338.2 [M+H+]。 217.ii. (1R, 2R) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridine- 4-yl) -ethane-1,2-diol:
This compound (0.4 g, 98% yield) was obtained as a yellowish foam starting from intermediate 217.i (0.525 g, 1.2 mmol) and applying the protocol of Example 171, step 171.vii. Obtained. It was obtained as a 6: 1 mixture of diastereomers.
MS (ESI, m / z): 338.2 [M + H <+ >].

217.iii. 6-（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H ピリド[3,2b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.098g、32%収率）は、中間体217.ii（0.2g、0.59mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.126g、1.1eq）から開始して、実施例171、工程171.viiiのプロトコルを適用して、白色固体として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.83 （s, 1H）； 8.75 （d, J = 1.5 Hz, 1H）； 8.29 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.68 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.22 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.02 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 5.70 （br t, J = 7.1Hz, 1H）； 5.45 （d, J = 7.1 Hz, 1H）； 4.83 （d, J = 6 Hz, 1H）； 4.00 （s, 3H）； 3.88 （m, 1H）； 3.73 （m, 1H）； 3.65 （br s, 2H）； 3.53 （s, 2H）； 2.90 （m, 1H）； 2.58 （overlapped m, 1H）； 2.32 （m, 1H）； 2.09-1.90 （m, 2H）； 1.67-1.53 （m, 2H）； 1.09 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：516.1 [M+H+]。 217.iii. 6- (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2dihydroxy- Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H pyrido [3,2b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.098 g, 32% yield) provides intermediate 217.ii (0.2 g, 0.59 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 ] Starting from thiazine-6-carbaldehyde (0.126 g, 1.1 eq), the protocol of Example 171, step 171.viii was applied to give as a white solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.83 (s, 1H); 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 7.22 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.70 (br t, J = 7.1 Hz, 1H); 5.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 4.83 (d, J = 6 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.88 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.65 (br s, 2H); 3.53 (s, 2H); 2.90 (m, 1H); 2.58 (overlapped m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.09-1.90 (m, 2H); 1.67-1.53 (m, 2H); 1.09 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 516.1 [M + H <+ >].

実施例218：6-（{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
218.i. 4-ブロモ-8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン：
水浴中で40℃まで加熱した8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-オール（13.2g、68.3mmol；国際公開公報第2004/041210号に記載されたとおりに製造した）のDMF（70ml）溶液にPBr3（7ml、75mmol）を添加した。混合物をこの温度にて1時間撹拌した。反応混合物を水（0.5l）で希釈して、pH 8に達するまで飽和NaHCO3を添加した。固体を濾過して、EAに溶解させて、シリカゲル（40g）で蒸発させた。物質を溶出させ（Hex-EA 3-1）、黄色の固体として表題ブロミド（7.0g、40%収率）を得た、。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.60 （d, J = 4.6 Hz, 1H）； 8.00 （d, J = 4.6 Hz, 1H）； 7.48 （dd, J = 2.6, 11.9 Hz, 1H）； 7.24 （dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H）； 3.96 （s, 3H）。 Example 218: 6-({6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazin-3-one:
218.i. 4-Bromo-8-fluoro-6-methoxy-quinoline:
DMF (70 ml) of 8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-ol (13.2 g, 68.3 mmol; prepared as described in WO 2004/041210) heated to 40 ° C. in a water bath To the solution was added PBr 3 (7 ml, 75 mmol). The mixture was stirred at this temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water (0.5 l) and saturated NaHCO 3 was added until pH 8 was reached. The solid was filtered, dissolved in EA and evaporated with silica gel (40 g). The material was eluted (Hex-EA 3-1) to give the title bromide (7.0 g, 40% yield) as a yellow solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.6, 11.9 Hz, 1H); 7.24 ( dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H).

218.ii. trans-8-フルオロ-6-メトキシ-4-スチリル-キノリン：
この化合物（5.4g、99%収率）は、実施例178、工程178.iの手順を使用して、中間体218.i（5g、19.52mmol）およびtrans-フェニルビニルボロン酸（3.17g、1.1eq）から、黄色がかった固体として得た。
MS（ESI, m/z）：279.9 [M+H+]。 218.ii. trans-8-Fluoro-6-methoxy-4-styryl-quinoline:
This compound (5.4 g, 99% yield) was obtained using intermediate 218.i (5 g, 19.52 mmol) and trans-phenylvinylboronic acid (3.17 g, using the procedure of Example 178, step 178.i). From 1.1 eq) as a yellowish solid.
MS (ESI, m / z): 279.9 [M + H <+ >].

218.iii. 1-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-フェニル-エタン-1,2-ジオール：
この化合物（5.4g、89%収率）は、中間体218.ii（5.4g、19.4mmol）から開始して、実施例178、工程178.iiの手順を使用して、ベージュの固体として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.67 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.56 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.23-7.14 （m, 5H）； 6.96 （d, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H）； 6.68 （d, J = 2.5 Hz, 1H）； 5.34 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 4.97 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 4.83 （br s, 1H）； 3.78 （s, 3H）； 3.51 （br s, 1H）。 218.iii. 1- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-phenyl-ethane-1,2-diol:
This compound (5.4 g, 89% yield) was obtained as a beige solid using the procedure of Example 178, step 178.ii, starting from intermediate 218.ii (5.4 g, 19.4 mmol). It was.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.23-7.14 (m, 5H); 6.96 (d, J = 2.5, 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 5.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.83 (br s, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.51 (br s, 1H).

218.iv. 8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド：
この化合物（2.67g、76%収率）は、中間体218.iii（5.3g、17mmol）から開始して、実施例178、工程178.iiiの手順を使用して、白色固体として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.51 （s, 1H）； 9.09 （d, J = 4.2 Hz, 1H）； 8.21 （dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H）； 8.10 （d, J = 4.2 Hz, 1H）； 7.47 （dd, J = 2.6, 12.0 Hz, 1H）； 3.96 （s, 3H）。 218.iv. 8-Fluoro-6-methoxy-quinoline-4-carbaldehyde:
This compound (2.67 g, 76% yield) was obtained as a white solid using the procedure of Example 178, step 178.iii, starting from intermediate 218.iii (5.3 g, 17 mmol).
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.51 (s, 1H); 9.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.6, 12.0 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H).

218.v. {（3R,6S）-trans-6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（4.08g、74%収率）は、中間体164.ii（5.82g、13.7mmol）および中間体218.iv（2.67g、13.5mmol）から開始して、実施例171、工程171.vのプロトコルを使用して、黄色がかった固体として得た。
MS（ESI, m/z）：403.0 [M+H+]。 218.v. {(3R, 6S) -trans-6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert- Butyl ester:
This compound (4.08 g, 74% yield) was obtained in Example 171 step 171. starting from intermediate 164.ii (5.82 g, 13.7 mmol) and intermediate 218.iv (2.67 g, 13.5 mmol). Obtained as a yellowish solid using v protocol.
MS (ESI, m / z): 403.0 [M + H <+ >].

218.vi. （3R,6S）-trans-6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
この化合物（0.220g、69%収率）は、中間体218.v（0.425g、1.05mmol）から開始して、実施例164、工程164.ivのプロトコルを使用して、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：303.0 [M+H+]。 218.vi. (3R, 6S) -trans-6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
This compound (0.220 g, 69% yield) was obtained as a yellowish foam using the protocol of Example 164, step 164.iv, starting from intermediate 218.v (0.425 g, 1.05 mmol). Obtained.
MS (ESI, m / z): 303.0 [M + H <+ >].

218.vii. 6-（{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.178g）は、中間体218.vi（0.220g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.155g）から開始して、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、白色固体として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 10.88 （s, 1H）； 8.70 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.75 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.67 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.36 （overlapped m, 2H）； 7.31 （overlapped m, 1H）； 7.12 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 6.59 （dd, J = 5.6, 15.8 Hz, 1H）； 4.08 （m, 2H）； 3.95 （s, 3H）； 3.77 （s, 2H）； 3.54 （s, 2H）； 3.11 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.56 （overlapped m, 1H）； 2.18 （br. s, 1H）； 2.09 （m, 1H）； 1.90 （m, 1H）； 1.40 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：481.3 [M+H+]。 218.vii. 6-({6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.178 g) contains intermediate 218.vi (0.220 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde ( Obtained as a white solid using the procedure of Example 88, step 88.iv, starting from 0.155 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.88 (s, 1H); 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 7.36 (overlapped m, 2H); 7.31 (overlapped m, 1H); 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.59 (dd, J = 5.6, 15.8 Hz, 1H); 4.08 (m, 2H) 3.95 (s, 3H); 3.77 (s, 2H); 3.54 (s, 2H); 3.11 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.56 (overlapped m, 1H); 2.18 (br. S, 1H) 2.09 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.40 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 481.3 [M + H <+ >].

実施例219：6-（（3R,6S）-{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
219.i. （3R,6S）-{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体218.v（0.899g、2.23mmol）のEA（35ml）溶液に窒素下で木炭（0.54g）上の10%パラジウムを添加した。生じる混合物を水素下で90分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 1-1）を通して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題生成物（0.553g、61%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：404.9 [M+]。 Example 219: 6-((3R, 6S)-{6- [2- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl)- 4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
219.i. (3R, 6S)-{6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester :
To a solution of intermediate 218.v (0.899 g, 2.23 mmol) in EA (35 ml) was added 10% palladium on charcoal (0.54 g) under nitrogen. The resulting mixture was stirred for 90 minutes under hydrogen. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography through silica gel (EA-Hex 1-1) to give the title product (0.553 g, 61% yield) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 404.9 [M +].

219.ii. 6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
このアミン（0.374g、91%収率）は、中間体219.i（0.545g、1.35mmol）から開始して、実施例164、工程164.ivの手順を使用して、淡黄色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：305.0 [M+H+]。 219.ii. 6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
This amine (0.374 g, 91% yield) was obtained as a pale yellow solid using the procedure of Example 164, step 164.iv, starting from intermediate 219.i (0.545 g, 1.35 mmol). Obtained.
MS (ESI, m / z): 305.0 [M + H <+ >].

219.iii. 6-（（3R、6S）-{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.143g）は、中間体219.ii（0.150g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.105g）から開始して、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、白い泡として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 10.85 （s, 1H）； 8.66 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.73 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.40 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.32 （dd, J = 2.6, 12.1 Hz, 1H）； 7.23 （d, J = 2.0 Hz, 1H）； 7.09 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 3.98 （m, 1H）； 3.93 （s, 3H）； 3.73 （d, J = 2.1 Hz, 2H）； 3.53 （s, 2H）； 3.23 （m, 1H）； 3.10 （m, 2H）； 2.96 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.51 （overlapped m, 1H）； 2.09 （br. s, 1H）； 1.99 （m, 1H）； 1.76 （m, 2H）； 1.69 （m, 1H）； 1.22 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：483.2 [M+H+]。 219.iii. 6-((3R, 6S)-{6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl)- 4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.143 g) was prepared by intermediate 219.ii (0.150 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde ( Obtained as a white foam using the procedure of Example 88, step 88.iv, starting from 0.105 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.85 (s, 1H); 8.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 7.32 (dd, J = 2.6, 12.1 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.93 (s , 3H); 3.73 (d, J = 2.1 Hz, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.23 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 2.96 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.51 (Overlapped m, 1H); 2.09 (br. S, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.76 (m, 2H); 1.69 (m, 1H); 1.22 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 483.2 [M + H <+ >].

実施例220：6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
220.i. {（3R,6S）-6-[（1R,2R）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
このジオール（2.35g、79%収率）は、中間体218.v（2.73g、6.8mmol）から開始して、実施例171、工程171.viのプロトコルを適用して、褐色油として得た。
MS（ESI, m/z）：437.3 [M+H+]。 Example 220: 6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl]- Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
220.i. {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran -3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This diol (2.35 g, 79% yield) was obtained as a brown oil, starting from intermediate 218.v (2.73 g, 6.8 mmol) and applying the protocol of Example 171, step 171.vi. .
MS (ESI, m / z): 437.3 [M + H <+ >].

220.ii. （1R,2R）-1-（（2S,5R）-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
このアミン（0.241g、72%収率）は、中間体220.i（0.432g、1mmol）から開始して、実施例164、工程164.ivのプロトコルを使用して、淡黄色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：337.2 [M+H+]。 220.ii. (1R, 2R) -1-((2S, 5R)-(5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -Ethane-1,2-diol:
This amine (0.241 g, 72% yield) was obtained as a pale yellow solid using the protocol of Example 164, step 164.iv, starting from intermediate 220.i (0.432 g, 1 mmol). It was.
MS (ESI, m / z): 337.2 [M + H <+ >].

220.iii. 6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1,2ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H ピリド[3,2b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.063g）は、中間体220.ii（0.105g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.067g）から開始して、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、淡黄色の固体として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 10.85 （s, 1H）； 8.76 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.73 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.64 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.32 （dd, J = 2.4, 11.9 Hz, 1H）； 7.28 （d, J = 2.6 Hz, 1H）； 7.07 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 5.46 （d, J = 5.5 Hz, 1H）； 5.33 （t, J= 4.9 Hz, 1H）； 5.17 （d, J = 5.8 Hz, 1H）； 3.92 （overlapped m, 1H）； 3.89 （s, 3H）； 3.72 （d, J = 3.9 Hz, 2H）； 3.53 （overlapped m, 1H）； 3.52 （s, 2H）； 2.96 （m, 1H）； 2.74 （t, J = 10.4 Hz, 1H）； 2.52 （overlapped m, 2H）； 2.03 （m, 1H）； 1.59 （m, 2H）； 1.05 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：515.0 [M+H+]。 220.iii. 6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1,2dihydroxy-ethyl] -tetrahydro -Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H pyrido [3,2b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.063 g) contains intermediate 220.ii (0.105 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde ( Obtained as a pale yellow solid using the procedure of Example 88, step 88.iv, starting from 0.067 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.85 (s, 1H); 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 7.32 (dd, J = 2.4, 11.9 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 5.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H) 5.33 (t, J = 4.9 Hz, 1H); 5.17 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 3.92 (overlapped m, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.72 (d, J = 3.9 Hz, 3.53 (overlapped m, 1H); 3.52 (s, 2H); 2.96 (m, 1H); 2.74 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.52 (overlapped m, 2H); 2.03 (m, 1H) ); 1.59 (m, 2H); 1.05 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 515.0 [M + H <+ >].

実施例221：6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
この化合物（0.025g）は、中間体220.ii（0.119g）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.069g）から開始して、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、淡黄色の固体として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 11.16 （s, 1H）； 8.76 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.63 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.32 （dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H）； 7.29 （m, 2H）； 7.00 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 5.46 （d, J = 5.5 Hz, 1H）； 5.33 （t, J= 4.8 Hz, 1H）； 4.80 （d, J = 6.4 Hz, 1H）； 4.62 （s, 2H）； 3.92 （overlapped m, 1H）； 3.89 （s, 3H）； 3.69 （d, J = 4.2 Hz, 2H）； 3.54 （m, 1H）； 2.96 （m, 1H）； 2.73 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.51 （overlapped m, 2H）； 2.00 （m, 1H）； 1.64 （m, 2H）； 1.17 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：499.2 [M+H+]。 Example 221: 6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl]- Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
This compound (0.025 g) was prepared by intermediate 220.ii (0.119 g) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde ( Obtained as a pale yellow solid using the procedure of Example 88, step 88.iv, starting from 0.069 g).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 11.16 (s, 1H); 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.32 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz) 7.29 (m, 2H); 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 5.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 5.33 (t, J = 4.8 Hz, 1H); 4.80 (d , J = 6.4 Hz, 1H); 4.62 (s, 2H); 3.92 (overlapped m, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.69 (d, J = 4.2 Hz, 2H); 3.54 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.73 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.51 (overlapped m, 2H); 2.00 (m, 1H); 1.64 (m, 2H); 1.17 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 499.2 [M + H <+ >].

実施例222：6-（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
この化合物（0.07g、22%収率）は、中間体217.ii（0.21g、0.62mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（0.123g、1.1eq）から開始して、実施例171、工程171.viiiのプロトコルを適用して、白色固体として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 11.14 （s, 1H）； 8.75 （d, J = 1.5 Hz, 1H）； 8.29 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.27 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 7.23 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 6.96 （d, J = 8.1 Hz, 1H）； 5.64 （br t, J = 6.3Hz, 1H）； 5.45 （d, J = 7.1 Hz, 1H）； 4.83 （d, J = 6 Hz, 1H）； 4.61 （s, 2H）； 4.00 （s, 3H）； 3.88 （m, 1H）； 3.73 （m, 1H）； 3.65 （br s, 2H）； 2.95 （m, 1H）； 2.58 （overlapped m, 1H）； 2.32 （m, 1H）； 2.04-1.88 （m, 2H）； 1.58-1.50 （m, 2H）； 1.09 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：500.1 [M+H+]。 Example 222: 6- (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
This compound (0.07 g, 22% yield) was obtained as intermediate 217.ii (0.21 g, 0.62 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 Starting from oxazine-6-carbaldehyde (0.123 g, 1.1 eq), the protocol of Example 171, step 171.viii was applied to give as a white solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.14 (s, 1H); 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 5.64 (br t, J = 6.3Hz, 1H); 5.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H) 4.83 (d, J = 6 Hz, 1H); 4.61 (s, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.88 (m, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.65 (br s, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.58 (overlapped m, 1H); 2.32 (m, 1H); 2.04-1.88 (m, 2H); 1.58-1.50 (m, 2H); 1.09 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 500.1 [M + H <+ >].

実施例223：（3S,6R）-6-（{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
この化合物（38mg、21%収率）は、中間体199.iv（120mg、0.37mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（67mg、1eq）から開始して、実施例206、工程206.viの手順を使用して、ベージュの泡として得た。
MS（ESI, m/z）：482.2 [M+H+]。 Example 223: (3S, 6R) -6-({6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
This compound (38 mg, 21% yield) was obtained as intermediate 199.iv (120 mg, 0.37 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine Obtained as a beige foam using the procedure of Example 206, step 206.vi, starting with -6-carbaldehyde (67 mg, 1 eq).
MS (ESI, m / z): 482.2 [M + H <+ >].

実施例224：（3S,6R）-（6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
224.i. （3S,6R）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体199.ii（1.6g、4.15mmol）は、実施例171、工程171.viのために記述したように、AD混合物β（登録商標）で処置し、無色の固体として943mg（54%収率）の表題ジオールを得た。
MS（ESI, m/z）：464.1 [M+H+]。 Example 224: (3S, 6R)-(6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
224.i. (3S, 6R)-{6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate 199.ii (1.6 g, 4.15 mmol) was treated with AD mixture β® as described for Example 171, step 171.vi and 943 mg (54% yield) as a colorless solid. Ratio) of the title diol.
MS (ESI, m / z): 464.1 [M + H <+ >].

224.ii. （1R,2R）-1-（（2R,5S）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
中間体224.i（283mg、0.675mmol）のDCM（5ml）溶液をTFA（2ml）で処置した。混合物を室温にて3時間撹拌して、真空中で濃縮し、DCMとNH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮し、無色の泡として表題アミン（200mg、92%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：320.2 [M+H+]。 224.ii. (1R, 2R) -1-((2R, 5S) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -Ethane-1,2-diol:
A solution of intermediate 224.i (283 mg, 0.675 mmol) in DCM (5 ml) was treated with TFA (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, concentrated in vacuo and partitioned between DCM and NH 4 OH. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated to give the title amine (200 mg, 92% yield) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 320.2 [M + H <+ >].

224.iii. （3S,6R）-（6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（93mg、60%収率）は、中間体224.ii（100mg、0.31mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（61mg、1eq）から開始して、実施例206、工程206.viの手順を使用して、ベージュの泡として得た。
MS（ESI, m/z）：498.1 [M+H+]。 224.iii. (3S, 6R)-(6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (93 mg, 60% yield) provides intermediate 224.ii (100 mg, 0.31 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine. Obtained as a beige foam using the procedure of Example 206, step 206.vi, starting with -6-carbaldehyde (61 mg, 1 eq).
MS (ESI, m / z): 498.1 [M + H <+ >].

実施例225：（3S,6R）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
この化合物（67mg、44%収率）は、中間体224.ii（100mg、0.31mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（56mg、1eq）から開始して、実施例206、工程206.viの手順を使用して、ベージュの泡として得た。
MS（ESI, m/z）：482.2 [M+H+]。 Example 225: (3S, 6R) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
This compound (67 mg, 44% yield) provides intermediate 224.ii (100 mg, 0.31 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine Obtained as a beige foam using the procedure of Example 206, step 206.vi, starting with -6-carbaldehyde (56 mg, 1 eq).
MS (ESI, m / z): 482.2 [M + H <+ >].

実施例226：（3S,6R）-6-（{（6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
226.i. {（3S,6R）-6-[（4S,5S）-5-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（970mg、91%収率）は、中間体199.iii（1g、2.38mmol）から開始して、実施例191、工程191.iの手順を使用して、オレンジ色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：446.3 [M+H+]。 Example 226: (3S, 6R) -6-({(6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
226.i. {(3S, 6R) -6-[(4S, 5S) -5- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -2-oxo- [1,3] dioxolane- 4-yl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (970 mg, 91% yield) was obtained as an orange foam using the procedure of Example 191, step 191.i starting from intermediate 199.iii (1 g, 2.38 mmol). .
MS (ESI, m / z): 446.3 [M + H <+ >].

226.ii. （3S,6R）-{6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（400mg、45%収率）は、中間体226.i（970mg、2.18mmol）から開始して、実施例191、工程191.iiの手順を使用して、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：403.9 [M+H+]。 226.ii. (3S, 6R)-{6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (400 mg, 45% yield) was obtained as a yellowish foam using the procedure of Example 191, step 191.ii, starting from intermediate 226.i (970 mg, 2.18 mmol). .
MS (ESI, m / z): 403.9 [M + H <+ >].

226.iii. （1R）-1-（（2R,5S）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
中間体226.ii（400mg、0.992mmol）のDCM（6ml）溶液をTFA（2ml）で処置した。混合物を室温にて3時間撹拌して、真空中で濃縮し、DCMとNH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮し、無色の泡として表題アミン（270mg、90%）を得た。
MS（ESI, m/z）：403.4 [M+H+]。 226.iii. (1R) -1-((2R, 5S) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol :
A solution of intermediate 226.ii (400 mg, 0.992 mmol) in DCM (6 ml) was treated with TFA (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, concentrated in vacuo and partitioned between DCM and NH 4 OH. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated to give the title amine (270 mg, 90%) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 403.4 [M + H <+ >].

226.iv. （3S,6R）-6-（{（6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体226.iii（145mg、0.48mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（93mg、1eq）の混合物のDCE／MeOH 1：1（4ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。過剰のNaCNBH3を添加して、攪拌を3時間続けた。混合物をDCMで希釈して、アンモニア水で洗浄した。有機相を合わせて、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA／MeOH 9：1、4：1 + 1%のNH4OH）を通すクロマトグラフィーによって精製し、エーテルから結晶化し、無色の固体として82mg（36%収率）の表題化合物を得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ：8.66 （d, 1H, J =4.44 Hz）, 8.23 （d, 1H, J =9.03 Hz）, 7.73 （d, 1H, J =7.83 Hz）, 7.53 （d, 1H, J = 4.44 Hz）, 7.24 （d, 1H, J=9.03 Hz）, 7.09 （d, 1H, J =7.83 Hz）, 4.55 （d, 1H, J=6.39 Hz）, 4.00 （s, 3H）, 4.05-3.95 （m, 1H）, 3.90-3.80 （m, 1H）, 3.73 （br, 2H）, 3.53 （s, 2H）, 3.50-3.35 （m, 1H）, 3.15-2.90 （m, 3H）, 2.10-1.80 （m, 2H）, 1.80-1.40 （m, 2H）, 1.30-1.10 （m, 3H）。
MS（ESI, m/z）：482.1 [M+H+]。 226.iv. (3S, 6R) -6-({(6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
A mixture of intermediate 226.iii (145 mg, 0.48 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (93 mg, 1 eq) Of DCE / MeOH 1: 1 (4 ml) was stirred at room temperature overnight. Excess NaCNBH 3 was added and stirring was continued for 3 hours. The mixture was diluted with DCM and washed with aqueous ammonia. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography through silica gel (EA / MeOH 9: 1, 4: 1 + 1% NH 4 OH), crystallized from ether, and 82 mg (36% yield) of the title compound as a colorless solid Got.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.66 (d, 1H, J = 4.44 Hz), 8.23 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 4.44 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 9.03 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.83 Hz), 4.55 (d, 1H, J = 6.39 Hz), 4.00 (s, 3H) , 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.73 (br, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.15-2.90 (m, 3H) , 2.10-1.80 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 2H), 1.30-1.10 (m, 3H).
MS (ESI, m / z): 482.1 [M + H <+ >].

実施例227：（3S,6R）-6-（{6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン：
この化合物（78mg、35%収率）は、中間体226.iii（145mg、0.48mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（85mg、1eq）から開始して、実施例226、工程226.ivの手順を使用して、無色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：466.2 [M+H+]。 Example 227: (3S, 6R) -6-({6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one:
This compound (78 mg, 35% yield) provides intermediate 226.iii (145 mg, 0.48 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine Obtained as a colorless solid using the procedure of Example 226, step 226.iv, starting with -6-carbaldehyde (85 mg, 1 eq).
MS (ESI, m / z): 466.2 [M + H <+ >].

実施例228：（3S,6R）-6-（{（6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
228.i. {（3S,6R）-6-[（4R,5R）-5-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（540mg、771%収率）は、中間体224.i（1g、2.38mmol）から開始して、実施例191、工程191.iの手順を使用して、オレンジ色の油として得た。
MS（ESI, m/z）：446.3 [M+H+]。 Example 228: (3S, 6R) -6-({(6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
228.i. {(3S, 6R) -6-[(4R, 5R) -5- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -2-oxo- [1,3] dioxolane- 4-yl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (540 mg, 771% yield) was obtained as an orange oil using the procedure of Example 191, step 191.i starting from intermediate 224.i (1 g, 2.38 mmol). .
MS (ESI, m / z): 446.3 [M + H <+ >].

228.ii. （3S,6R）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（190mg、39%収率）は、中間体228.i（540mg、1.21mmol）から開始して、実施例191、工程191.iiの手順を使用して、黄色がかった泡として得た。
MS（ESI, m/z）：403.9 [M+H+]。 228.ii. (3S, 6R)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (190 mg, 39% yield) was obtained as a yellowish foam using the procedure of Example 191, Step 191.ii, starting from intermediate 228.i (540 mg, 1.21 mmol). .
MS (ESI, m / z): 403.9 [M + H <+ >].

228.iii. （1S）-1-（（2R,5S）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
中間体228.ii（190mg、0.47mmol）のDCM（6ml）溶液をTFA（2ml）で処置した。混合物を室温にて3時間撹拌し、真空中で濃縮して、DCMとNH4OHとの間で分けた。有機層を、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮し、無色の泡として表題アミン（130mg、90%）を得た。
MS（ESI, m/z）：403.4 [M+H+]。 228.iii. (1S) -1-((2R, 5S) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol :
A solution of intermediate 228.ii (190 mg, 0.47 mmol) in DCM (6 ml) was treated with TFA (2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, concentrated in vacuo and partitioned between DCM and NH 4 OH. The organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated to give the title amine (130 mg, 90%) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 403.4 [M + H <+ >].

228.iv. （3S,6R）-6-（{（6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体228.iii（120mg、0.4mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（77mg、1eq）の混合物のDCE／MeOH 1：1（4ml）溶液を室温にて一晩撹拌した。過剰のNaCNBH3を添加して、攪拌を3時間続けた。混合物をDCMで希釈して、アンモニア水で洗浄した。有機相を合わせて、MgSO4を通して乾燥させて、濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA／MeOH 9：1、4：1 + 1%のNH4OH）を通すクロマトグラフィーによって精製して、エーテルから結晶化し、黄色がかった固体として30mg（16%収率）の表題化合物を得た。
MS（ESI, m/z）：482.1 [M+H+]。 228.iv. (3S, 6R) -6-({(6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
A mixture of intermediate 228.iii (120 mg, 0.4 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (77 mg, 1 eq) Of DCE / MeOH 1: 1 (4 ml) was stirred at room temperature overnight. Excess NaCNBH 3 was added and stirring was continued for 3 hours. The mixture was diluted with DCM and washed with aqueous ammonia. The organic phases were combined, dried over MgSO 4 and concentrated. The residue was purified by chromatography through silica gel (EA / MeOH 9: 1, 4: 1 + 1% NH 4 OH) and crystallized from ether to yield 30 mg (16% yield) as a yellowish solid The title compound was obtained.
MS (ESI, m / z): 482.1 [M + H <+ >].

実施例229：6-（{（3R,6S）-6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
229.i. （3R,6S）-{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.304g、69%）は、中間体177.i（0.401g、1.04mmol）から開始して、試薬としてAD混合物α（登録商標を）使用したこと以外、実施例171、工程171.viのプロトコルを使用して、無色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：420.2 [M+H+] Example 229: 6-({(3R, 6S) -6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
229.i. (3R, 6S)-{6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
This compound (0.304 g, 69%) was prepared in Example 171, step 171, starting from intermediate 177.i (0.401 g, 1.04 mmol), but using AD mixture α (registered trademark) as a reagent. Obtained as a colorless foam using vi protocol.
MS (ESI, m / z): 420.2 [M + H + ]

229.ii. （1S,2S）-1-[（2S,5R）-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタン-1,2-ジオール：
この化合物は、実施例77、工程77.iiiのプロトコルを使用して、中間体229.i（0.3g、0.71mmol）から、無色の固体（0.171g、75%収率）として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.59 （s, 1H）； 7.87 （app d, J = 7.8 Hz, 2H）； 7.62 （t, J = 7.8 Hz, 1H）； 5.80 （br s, 1H）； 5.09 （br d, J = 5.5 Hz, 1H）； 4.42 （br d, J = 7.5 Hz, 1H）； 4.03 （s, 3H）； 3.74 （ddd, J = 2.8, 4.5, 8.9 Hz, 1H）； 3.54 （m, 1H）； 3.24 （m, 1H）； 2.81 （t, J = 10.4 Hz, 1H）； 2.53 （overlapped m, 1H）； 1.92 （m, 2H）； 1.43 （br s, 2H）； 1.26 （m, 1H）； 1.07 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：320.0 [M+H+]。 229.ii. (1S, 2S) -1-[(2S, 5R)-(5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethane-1 , 2-diol:
This compound was obtained as a colorless solid (0.171 g, 75% yield) from intermediate 229.i (0.3 g, 0.71 mmol) using the protocol of Example 77, step 77.iii.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.59 (s, 1H); 7.87 (app d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 5.80 (br s, 1H); 5.09 (br d, J = 5.5 Hz, 1H); 4.42 (br d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.74 (ddd, J = 2.8, 4.5, 8.9 Hz, 1H); 3.54 (M, 1H); 3.24 (m, 1H); 2.81 (t, J = 10.4 Hz, 1H); 2.53 (overlapped m, 1H); 1.92 (m, 2H); 1.43 (br s, 2H); 1.26 ( m, 1H); 1.07 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 320.0 [M + H <+ >].

229.iii. 6-（{（3R,6S）-6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物は、中間体229.ii（0.167g、0.52mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.111g、0.57mmol）から、実施例171、工程171.vに記述した手順を使用して製造した。表題化合物（0.178g、68%収率）は、ベージュの泡として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 10.86 （s, 1H）； 8.59 （s, 1H）； 7.87 （app d, J = 7.8 Hz, 2H）； 7.73 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.62 （t, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.08 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 5.79 （dd, J = 2.7, 6.3 Hz, 1H）； 5.10 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 4.43 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 4.04 （s, 3H）； 3.89 （dd, J = 2.2, 10.4 Hz, 1H）； 3.75 （dd, AB system, J = 11.9 Hz, Δ= 0.055, 2H）； 3.54 （overlapped m, 1H）； 3.53 （s, 2H）； 3.28 （m, 1H）； 2.90 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.46 （m, 1H）； 2.05-1.91 （m, 3H）； 1.31-1.11 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：498.2 [M+H+]。 229.iii. 6-({(3R, 6S) -6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound contains intermediate 229.ii (0.167 g, 0.52 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.111 g, 0.57 mmol) from the procedure described in Example 171, step 171.v. The title compound (0.178 g, 68% yield) was obtained as a beige foam.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 7.87 (app d, J = 7.8 Hz, 2H); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.62 (T, J = 7.8 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.79 (dd, J = 2.7, 6.3 Hz, 1H); 5.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.43 (D, J = 7.8 Hz, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.89 (dd, J = 2.2, 10.4 Hz, 1H); 3.75 (dd, AB system, J = 11.9 Hz, Δ = 0.055, 2H) 3.54 (overlapped m, 1H); 3.53 (s, 2H); 3.28 (m, 1H); 2.90 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.46 (m, 1H); 2.05-1.91 (m, 3H) 1.31-1.11 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 498.2 [M + H <+ >].

実施例230：6-（{（3S,6R）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
230.i. trans-{（3S,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題（E）-アルケン（1.90g、99%収率）は、3-メトキシ-キノキサリン-5-カルバルデヒド（0.92g、4.88mmol）および中間体171.iv（2.27g、3.4mmol）から開始して、実施例171、工程171.vに記述した手順を使用して、白色固体として得た。化合物の純度は、約80%であった。
MS（ESI, m/z）：498.2 [M+H+]。 Example 230: 6-({(3S, 6R) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
230.i. trans-{(3S, 6R)-{6- [2- (3-Methoxy-quinoxalin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The title (E) -alkene (1.90 g, 99% yield) starts from 3-methoxy-quinoxaline-5-carbaldehyde (0.92 g, 4.88 mmol) and intermediate 171.1v (2.27 g, 3.4 mmol). Obtained as a white solid using the procedure described in Example 171, step 171.v. The purity of the compound was about 80%.
MS (ESI, m / z): 498.2 [M + H <+ >].

230.ii. （3S,6R）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題ジオール（0.29g、17%収率）は、中間体230.i（1.5g、3.89mmol）から開始して、実施例171、工程171.viに記述されたプロトコルを使用して、無色の固体として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 8.52 （s, 1H）； 7.99 （dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H）； 7.85 （d, J = 7.1 Hz, 1H）； 7.62 （dd, J = 7.1, 8.2 Hz, 1H）； 5.84 （br s, 1H）； 4.75 （br s, 1H）； 4.28 （m, 1H）； 4.20-4.07 （m, 1H）； 4.07 （s, 3H）； 3.93 （br s, 1H）； 3.65 （br s, 1H）； 3.43-3.34 （m, 2H）； 3.00 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.16 （m, 1H）； 1.96 （m, 1H）； 1.75 （m, 1H）； 1.46 （s, 9H）； 1.28 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：420.1 [M+H+]。 230.ii. (3S, 6R)-{6-[(1R, 2R) -1,2-Dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
The title diol (0.29 g, 17% yield) was obtained using the protocol described in Example 171, step 171.vi starting from intermediate 230.i (1.5 g, 3.89 mmol). Obtained as a solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.52 (s, 1H); 7.99 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.1, 8.2 Hz, 1H); 5.84 (br s, 1H); 4.75 (br s, 1H); 4.28 (m, 1H); 4.20-4.07 (m, 1H); 4.07 (s, 3H); 3.93 (br s, 3.65 (br s, 1H); 3.43-3.34 (m, 2H); 3.00 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.16 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.46 (s, 9H); 1.28 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 420.1 [M + H <+ >].

230.iii. （1R,2R）-1-[（2R,5S）-（5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタン-1,2-ジオール：
この化合物は、実施例77、工程77.iiiのプロトコルを使用して、中間体230.ii（0.29g、0.68mmol）から、無色の固体（0.14g、75%収率）として得た。
MS（ESI, m/z）：320.1 [M+H+]。 230.iii. (1R, 2R) -1-[(2R, 5S)-(5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethane-1 , 2-diol:
This compound was obtained as a colorless solid (0.14 g, 75% yield) from intermediate 230.ii (0.29 g, 0.68 mmol) using the protocol of Example 77, step 77.iii.
MS (ESI, m / z): 320.1 [M + H <+ >].

230.iv. 6-（{（3S,6R）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.62g、28%収率）は、中間体230.iii（0.140g、0.44mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.093g、0.48mmol）から、実施例173、工程173.vの手順を使用して、ベージュ泡として得た。
MS（ESI, m/z）：498.2 [M+H+]。 230.iv. 6-({(3S, 6R) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.62 g, 28% yield) provides intermediate 230.iii (0.140 g, 0.44 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 ] Obtained as a beige foam from thiazine-6-carbaldehyde (0.093 g, 0.48 mmol) using the procedure of Example 173, Step 173.v.
MS (ESI, m / z): 498.2 [M + H <+ >].

実施例231：6-（{（3R,6S）-6-[（1S）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
231.i. {（3R,6S）-6-[（4R,5R）-5-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.762g、37%収率）は、中間体220.i（1.92g、4.41mmol）から開始して、実施例190、工程190.iに記述した手順を使用して、無色の泡として得た。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 8.84 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.64 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.44 （dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H）； 7.13 （d, J = 1.5 Hz, 1H）； 6.82 （br d, J = 8.1 Hz, 1H）； 6.57 （d, J = 4.8 Hz, 1H）； 4.86 （dd, J = 2.5, 4.8 Hz, 1H）； 3.97 （overlapped m, 1H）； 3.96 （s, 3H）； 3.67 （d, J = 11.2 Hz, 1H）； 3.57 （br s, 1H）； 3.19 （t, J = 10.7 Hz, 1H）； 1.92 （m, 1H）； 1.69 （m, 1H）； 1.57 （m, 1H）； 1.40 （overlapped m, 1H）； 1.38 （s, 9H）。
MS（ESI, m/z）：463.3 [M+H+]。 Example 231: 6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -2- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
231.i. {(3R, 6S) -6-[(4R, 5R) -5- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-oxo- [1,3] dioxolane-4 -Il] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This compound (0.762 g, 37% yield) was obtained using the procedure described in Example 190, Step 190.i, starting from intermediate 220.i (1.92 g, 4.41 mmol), using a colorless foam. Got as.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.44 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H); 7.13 ( d, J = 1.5 Hz, 1H); 6.82 (br d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 4.86 (dd, J = 2.5, 4.8 Hz, 1H); 3.97 (Overlapped m, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.67 (d, J = 11.2 Hz, 1H); 3.57 (br s, 1H); 3.19 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.69 (m, 1H); 1.57 (m, 1H); 1.40 (overlapped m, 1H); 1.38 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 463.3 [M + H <+ >].

231.ii. {（3R,6S）-6-[（1S）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
この化合物（0.347g、50%収率）は、中間体231.i（0.751g、1.62mmol）から開始して、実施例190、工程190.iiの手順を使用して、無色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：421.2 [M+H+]。 231.ii. {(3R, 6S) -6-[(1S) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
This compound (0.347 g, 50% yield) was obtained as a colorless foam using the procedure of Example 190, step 190.ii, starting from intermediate 231.i (0.751 g, 1.62 mmol). It was.
MS (ESI, m / z): 421.2 [M + H <+ >].

231.iii. （1S）-1-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
この化合物（0.21g、95%収率）は、中間体231.ii（0.344g、0.819mmol）から開始して、実施例173、工程173.ivの手順を使用して、無色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：321.2 [M+H+]。 231.iii. (1S) -1-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
This compound (0.21 g, 95% yield) was obtained as a colorless solid using the procedure of Example 173, step 173.iv, starting from intermediate 231.ii (0.344 g, 0.819 mmol). It was.
MS (ESI, m / z): 321.2 [M + H <+ >].

231.iv. 6-（{（3R,6S）-6-[（1S）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
この化合物（0.109g、64%収率）は、中間体231.iii（0.109g、0.34mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.072g、0.37mmol）から開始して、実施例172の手順を使用して、無色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：496.2 [M+H+]。 231.iv. 6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
This compound (0.109 g, 64% yield) was obtained as intermediate 231.iii (0.109 g, 0.34 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 Obtained as a colorless foam using the procedure of Example 172 starting from thiazine-6-carboxylic acid (0.072 g, 0.37 mmol).
MS (ESI, m / z): 496.2 [M + H <+ >].

実施例232：6-{[6-（6-フルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
232.i. 6-フルオロ-キノリン-4-オール：
この化合物（1.90g、83%収率）は、4-フルオロアニリン（1.55g、14mmol）から開始して、実施例138、工程138.iの手順を使用して、黄色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：164.1 [M+H+]。 Example 232: 6-{[6- (6-Fluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4 ] Thiazin-3-one:
232.i. 6-Fluoro-quinolin-4-ol:
This compound (1.90 g, 83% yield) was obtained as a yellow solid using the procedure of Example 138, step 138.i, starting with 4-fluoroaniline (1.55 g, 14 mmol).
MS (ESI, m / z): 164.1 [M + H <+ >].

232.ii. （3R,6S）-6-（6-フルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
この化合物（1.08g、3.9mmol）は、中間体78.i（2.55g、11mmol）および中間体232.i（1.89g、11.6mmol）から開始して、実施例135、工程135.iに記述した手順を使用して、無色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：277.1 [M+H+]。 232.ii. (3R, 6S) -6- (6-Fluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
This compound (1.08 g, 3.9 mmol) is described in Example 135, step 135.i starting from intermediate 78.i (2.55 g, 11 mmol) and intermediate 232.i (1.89 g, 11.6 mmol). Was used as a colorless solid.
MS (ESI, m / z): 277.1 [M + H <+ >].

232.iii. 6-{[6-（6-フルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体232.ii.（0.135g、0.49mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.105g、1.1eq.）から開始して、表題化合物（0.133g、59%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、淡黄色の泡として得た。
1H NMR （CDCl3）δ： 10.87 （s, 1H）； 8.71 （d, J = 5.2 Hz, 1H）； 8.03 （dd, J = 5.4, 9.3 Hz, 1H）； 7.75 （m, 2H）； 7.66 （m, 1H）； 7.09 （m, 2H）； 4.22 （d, J = 4.9 Hz, 2H）； 4.02 （m, 1H）； 3.76 （overlapped d, J = 2.4 Hz, 2H）； 3.74 （overlapped m, 1H）； 3.53 （s, 2H）； 3.07 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.56 （overlapped m, 1H）； 2.12 （m, 2H）； 1.84 （m, 1H）； 1.48 （m, 1H）； 1.32 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：455.5 [M+H+]。 232.iii. 6-{[6- (6-Fluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4 ] Thiazin-3-one:
Intermediate 232.ii. (0.135 g, 0.49 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.105 g, 1.1 eq.) The title compound (0.133 g, 59% yield) was obtained as a pale yellow foam using the procedure of Example 88, Step 88.iv.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.87 (s, 1H); 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.03 (dd, J = 5.4, 9.3 Hz, 1H); 7.75 (m, 2H); 7.66 (M, 1H); 7.09 (m, 2H); 4.22 (d, J = 4.9 Hz, 2H); 4.02 (m, 1H); 3.76 (overlapped d, J = 2.4 Hz, 2H); 3.74 (overlapped m, 3.53 (s, 2H); 3.07 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.56 (overlapped m, 1H); 2.12 (m, 2H); 1.84 (m, 1H); 1.48 (m, 1H) 1.32 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 455.5 [M + H <+ >].

実施例233：6-{[（3R,6S）-6-（6,8-ジフルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
233.i. 6,8-ジフルオロ-キノリン-4-オール：
この化合物（4.2g、29%収率）は、2,4-ジフルオロアニリン（10g、14mmol）から開始して、実施例138、工程138.iの手順を使用して、黄褐色の固体として製造した。
1H NMR （d6-DMSO）δ： 7.87 （d, J = 7.4 Hz, 1H）； 7.74 （ddd, J = 2.8, 8.6, 11.3 Hz, 1H）； 7.58 （ddd, J = 1.5, 2.8, 9.1 Hz, 1H）； 6.19 （d, J = 7.4 Hz, 1H）。
MS（ESI, m/z）：164.1 [M+H+]。 Example 233: 6-{[(3R, 6S) -6- (6,8-difluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazin-3-one:
233.i. 6,8-Difluoro-quinolin-4-ol:
This compound (4.2 g, 29% yield) was prepared as a tan solid using the procedure of Example 138, step 138.i, starting from 2,4-difluoroaniline (10 g, 14 mmol). did.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 7.74 (ddd, J = 2.8, 8.6, 11.3 Hz, 1H); 7.58 (ddd, J = 1.5, 2.8, 9.1 Hz) , 1H); 6.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
MS (ESI, m / z): 164.1 [M + H <+ >].

233.ii. （3R,6S）-6-（6,8-ジフルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
この化合物（1.8g、61%収率）は、中間体78.i（2.31g、10mmol）および中間体233.i（1.90g、10.5mmol）から開始して、実施例135、工程135.iの手順を使用して、無色の泡として製造した。生成物の純度は、70〜80%であった。
MS（ESI, m/z）：295.3 [M+H+]。 233.ii. (3R, 6S) -6- (6,8-Difluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
This compound (1.8 g, 61% yield) was obtained in Example 135, step 135.i starting from intermediate 78.i (2.31 g, 10 mmol) and intermediate 233.i (1.90 g, 10.5 mmol). Was used to produce a colorless foam. The purity of the product was 70-80%.
MS (ESI, m / z): 295.3 [M + H <+ >].

233.iii. 6-{[（3R,6S）-6-（6,8-ジフルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体233.ii.（0.3g、1.02mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.188g、0.97mmol）から開始して、表題化合物（0.230g、47%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、無色の固体として得た。
MS（ESI, m/z）：473.3 [M+H+]。 233.iii. 6-{[(3R, 6S) -6- (6,8-Difluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 233.ii. (0.3 g, 1.02 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.188 g, 0.97 Starting from mmol), the title compound (0.230 g, 47% yield) was obtained as a colorless solid using the procedure of Example 88, step 88.iv.
MS (ESI, m / z): 473.3 [M + H <+ >].

実施例234：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体203.iii.（0.155g、0.51mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸（0.118g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.070g、27%収率）は、実施例172の手順を使用して、無色の固体として得た。シリカゲルでの精製は、1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1混合物を使用することによって行った。
MS（ESI, m/z）：495.2 [M+H+]。 Example 234: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1 -Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Intermediate 203.iii. (0.155 g, 0.51 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid (0.118 g, 1.1 Starting from eq), the title compound (0.070 g, 27% yield) was obtained as a colorless solid using the procedure of Example 172. Purification on silica gel was performed by using a DCM-MeOH 9-1 mixture containing 1% aqueous NH 4 OH.
MS (ESI, m / z): 495.2 [M + H <+ >].

実施例235：（1S）-1-{（2S,5R）-5-trans-[3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
235.i. trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アクリル酸エチルエステル：
氷冷したNaH（1.13g、60%の油分散、28.2mmol）のTHF（32ml）中の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（5.6ml、28.2mmol）を添加した。反応混合物を室温にて20分撹拌した。2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド（3.34g、23.5mmol）を滴状に添加した。30分後、10% NaHSO4水溶液（100ml）を添加して、混合物をEA（150ml）で希釈した。2つの相を分離して、水溶液層をEAで2回抽出した（2×100ml）。合わせた有機層を鹹水（100ml）で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（Hex-EA 19-1）を通してクロマトグラフし、無色の油として表題不飽和エステル（5.0g、100%）を得た。
1H NMR （CDCl3）： 7.76 （dd, J = 1, 16.1 Hz, 1H）； 7.26-7.21 （m, 1H）；7.13-7.03 （m, 2H）； 6.52 （d, J = 16.1 Hz, 1H）； 4.29 （q, J = 7.1 Hz, 2H）； 1.36 （t, J = 7.1 Hz, 3H）。 Example 235: (1S) -1-{(2S, 5R) -5-trans- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6 -Methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
235.i. trans-3- (2,5-Difluoro-phenyl) -acrylic acid ethyl ester:
To a suspension of ice-cooled NaH (1.13 g, 60% oil dispersion, 28.2 mmol) in THF (32 ml) was added triethyl phosphonoacetate (5.6 ml, 28.2 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 2,5-Difluoro-benzaldehyde (3.34 g, 23.5 mmol) was added dropwise. After 30 minutes, 10% NaHSO 4 aqueous solution (100 ml) was added and the mixture was diluted with EA (150 ml). The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (Hex-EA 19-1) to give the title unsaturated ester (5.0 g, 100%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): 7.76 (dd, J = 1, 16.1 Hz, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.03 (m, 2H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H ); 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

235.ii. trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-プロプ-2-エン-1-オール：
中間体235.i（5.0g、23.5mmol）のエーテル（100ml）溶液に、DIBAH（1Mのヘキサン溶液、60ml、60mmol）を添加し、0℃に冷却した。混合物を同じ温度にて40分撹拌した。水（6ml）を添加して、混合物を30分撹拌した。固体を濾過して、エーテルで徹底的に洗浄した。濾液を乾くまで濃縮し、無色の油として表題アルコール（4.0g、98%収率）を得た。
1H NMR （CDCl3）： 7.15 （ddd, J = 3.1, 5.9, 9.0 Hz, 1H）； 7.00 （td, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H）； 6.95-6.87 （m, 1H）；6.75 （dd, J = 1.3, 16.1 Hz, 1H）； 6.45 （td, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H）； 4.38 （br d, J = 5.3 Hz, 2H）； 1.63 （s, 1H）。 235.ii. trans-3- (2,5-Difluoro-phenyl) -prop-2-en-1-ol:
To a solution of intermediate 235.i (5.0 g, 23.5 mmol) in ether (100 ml) was added DIBAH (1M hexane solution, 60 ml, 60 mmol) and cooled to 0 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Water (6 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The solid was filtered and washed thoroughly with ether. The filtrate was concentrated to dryness to give the title alcohol (4.0 g, 98% yield) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): 7.15 (ddd, J = 3.1, 5.9, 9.0 Hz, 1H); 7.00 (td, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 6.75 (dd , J = 1.3, 16.1 Hz, 1H); 6.45 (td, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H); 4.38 (br d, J = 5.3 Hz, 2H); 1.63 (s, 1H).

235.iii. trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-プロペナール：
中間体235.ii（1.70g、10mmol）のDCM（20ml）溶液に、室温にてDess-Martinペルヨージナンの溶液（15 wt%のDCM溶液、20ml）を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。乾くまで濃縮後、残渣を、シリカゲル（Hex EA 9-1）を通してクロマトグラフし、白色固体として表題アルデヒド（1.06g、63%収率）を得た。
1H NMR （d6-DMSO）：9.74 （d, J = 7.6 Hz, 1H）；7.88-7.81 （m, 1H）； 7.79 （overlapped dd, J = 1.4, 16.0 Hz, 1H）；7.46-7.37 （m, 2H）； 6.67 （dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H）。 235.iii. Trans-3- (2,5-Difluoro-phenyl) -propenal:
To a solution of intermediate 235.ii (1.70 g, 10 mmol) in DCM (20 ml) at room temperature was added a solution of Dess-Martin periodinane (15 wt% DCM solution, 20 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration to dryness, the residue was chromatographed through silica gel (Hex EA 9-1) to give the title aldehyde (1.06 g, 63% yield) as a white solid.
1 H NMR (d6-DMSO): 9.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.88-7.81 (m, 1H); 7.79 (overlapped dd, J = 1.4, 16.0 Hz, 1H); 7.46-7.37 (m , 2H); 6.67 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H).

235.iv. （1S）-1-{（2S,5R）-5-trans-[3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
中間体190.iii（0.105g、0.34mmol）および中間体235.iii（0.064g、1.1eq.）から開始して、表題化合物（0.126g、80%収率）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、無色の泡として得た。
1H NMR （d6-DMSO）：8.62 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.92 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.48 （ddd, J = 3.2, 6.1, 9.5 Hz, 1H）； 7.43 （m, 1H）； 7.39 （dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H）； 7.32 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.27 （m, 1H）； 7.11 （m, 1H）； 6.62 （d, J = 16.2 Hz, 1H）； 6.49 （td, J = 5.3, 16.2 Hz, 1H）； 4.78 （d, J = 6.3 Hz, 1H）； 4.08 （m, 1H）； 3.90 （s, 3H）； 3.74 （m, 1H）； 3.40 （m, 2H）； 3.30 （m, 1H）； 3.15 （m, 1H）； 2.94 （m, 2H）； 2.57 （m, 1H）； 2.07 （m, 1H）； 1.84 （br s, 1H）； 1.58 （m, 2H）； 1.18 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：455.5 [M+H+]。 235.iv. (1S) -1-{(2S, 5R) -5-trans- [3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6 -Methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
Starting from intermediate 190.iii (0.105 g, 0.34 mmol) and intermediate 235.iii (0.064 g, 1.1 eq.), The title compound (0.126 g, 80% yield) was prepared in Example 88, step 88. Obtained as a colorless foam according to the procedure described in .iv.
1 H NMR (d6-DMSO): 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.48 (ddd, J = 3.2, 6.1, 9.5 Hz, 1H); 7.43 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 6.62 (d, 6.49 (td, J = 5.3, 16.2 Hz, 1H); 4.78 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.74 (J = 16.2 Hz, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.30 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.57 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.84 (br s, 1H); 1.58 (m, 2H); 1.18 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 455.5 [M + H <+ >].

実施例236：6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
236.i. {（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
8-ブロモ-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン（5.88g、24.6mmol）および中間体203.iii（2.0g、8.22mmol）から開始して、表題ベンジル型アルコール（1.6g、3.96mmol）は、実施例203、工程203.ivに記述した手順を使用して、黄色がかった泡として得た。化合物は、90%の純度でエピマーの1：1混合物として回収した。
MS（ESI, m/z）：404.1 [M+H+]。 Example 236: 6-({(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
236.i. {(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting with 8-bromo-2-methoxy- [1,5] naphthyridine (5.88 g, 24.6 mmol) and intermediate 203.iii (2.0 g, 8.22 mmol), the title benzylic alcohol (1.6 g, 3.96 mmol) Was obtained as a yellowish foam using the procedure described in Example 203, step 203.iv. The compound was recovered as a 1: 1 mixture of epimers with 90% purity.
MS (ESI, m / z): 404.1 [M + H <+ >].

236.ii. （2RS）-2-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
このアミン（0.45g、74%収率）は、実施例171、工程171.viiに記述した手順を使用して、中間体236.i（1.6g、3.96mmol）から製造した。エピマーの1：1混合物は、無色の泡として得られた。
MS（ESI, m/z）：304.2 [M+H+]。 236.ii. (2RS) -2-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -1- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol :
This amine (0.45 g, 74% yield) was prepared from intermediate 236.i (1.6 g, 3.96 mmol) using the procedure described in Example 171, step 171.vii. A 1: 1 mixture of epimers was obtained as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 304.2 [M + H <+ >].

236.iii. 6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体236.ii（0.11g、0.36mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.077g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.125g、71%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、黄色がかった泡として得た。
1H NMR （d6-DMSO） エピマーの混合物： 10.86 （s, 1H）； 8.77 （d, J = 4.6 Hz, 0.5H）； 8.75 （d, J = 4.6 Hz, 0.5H）； 8.25 （d, J = 9.1 Hz, 0.5H）； 8.24 （d, J = 9.1 Hz, 0.5H）； 7.75-7.71 （m, 2H）； 7.25 （d, J = 9.1 Hz, 0.5H）； 7.23 （d, J = 9.1 Hz, 0.5H）； 7.08 （d, J = 7.8 Hz, 0.5H）； 7.06 （d, J = 7.8 Hz, 0.5H）； 5.74 （m, 0.5H）； 5.63 （m, 0.5H）；5.39 （d, J = 4.9 Hz, 0.5H）；5.35 （d, J = 5.2 Hz, 0.5H）；4.01 （s, 1.5H）, 4.00 （s, 1.5H）； 4.00-3.79 （m, 1H）； 3.71 （br s, 2H）； 3.52 （s, 2H）, 3.52 （overlapped m, 0.5H）； 3.43 （m, 0.5H）；2.96 （t, J = 10.3 Hz, 0.5H）；2.90 （t, J = 10.5 Hz, 0.5H）；2.46 （m, 1H）； 2.08-1.74 （m, 4H）； 1.64-1.55 （m, 1H）； 1.31-1.14 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：482.1 [M+H+]。 236.iii. 6-({(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 236.ii (0.11 g, 0.36 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.077 g, 1.1 eq) The title compound (0.125 g, 71% yield) was obtained as a yellowish foam using the procedure of Example 88, step 88.iv.
1 H NMR (d6-DMSO) epimer mixture: 10.86 (s, 1H); 8.77 (d, J = 4.6 Hz, 0.5H); 8.75 (d, J = 4.6 Hz, 0.5H); 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H); 8.24 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H); 7.75-7.71 (m, 2H); 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H); 7.23 (d, J = 9.1 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H); 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H); 5.74 (m, 0.5H); 5.63 (m, 0.5H); 5.39 ( d, J = 4.9 Hz, 0.5H); 5.35 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H); 4.01 (s, 1.5H), 4.00 (s, 1.5H); 4.00-3.79 (m, 1H); 3.71 (Br s, 2H); 3.52 (s, 2H), 3.52 (overlapped m, 0.5H); 3.43 (m, 0.5H); 2.96 (t, J = 10.3 Hz, 0.5H); 2.90 (t, J = 10.5 Hz, 0.5H); 2.46 (m, 1H); 2.08-1.74 (m, 4H); 1.64-1.55 (m, 1H); 1.31-1.14 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 482.1 [M + H <+ >].

実施例237：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体236.ii（0.45g、1.48mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸（0.343g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.4g、54%収率）は、実施例172に記述した手順に従って、無色の固体として得た。シリカゲルでの精製は、1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 93-7混合物を使用することにより行った。
MS（ESI, m/z）：496.0 [M+H+]。 Example 237: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(2RS) -2 -Hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Intermediate 236.ii (0.45 g, 1.48 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid (0.343 g, 1.1 eq) The title compound (0.4 g, 54% yield) was obtained as a colorless solid following the procedure described in Example 172. Purification on silica gel was performed by using a DCM-MeOH 93-7 mixture containing 1% aqueous NH 4 OH.
MS (ESI, m / z): 496.0 [M + H <+ >].

実施例238：2-{（2S,5R）-5-[trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール：
中間体236.ii（0.15g、0.49mmol）および中間体235.iii（0.091g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.160g、71%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、無色の半固体として得た。精製は、シリカゲル（0.5%のNH4OHを含むDCM-MeOH 19-1）を通すクロマトグラフィーによって行った。化合物は、エピマーの1：1混合物として得た。
MS（ESI, m/z）：456.2 [M+H+]。 Example 238: 2-{(2S, 5R) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -1- (6-methoxy- [ 1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethanol:
Starting from intermediate 236.ii (0.15 g, 0.49 mmol) and intermediate 235.iii (0.091 g, 1.1 eq), the title compound (0.160 g, 71% yield) was prepared in Example 88, step 88. Obtained as a colorless semi-solid using procedure iv. Purification was by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 containing 0.5% NH 4 OH). The compound was obtained as a 1: 1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 456.2 [M + H <+ >].

実施例239：trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド：
中間体236.ii（0.1g、0.33mmol）およびtrans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アクリル酸（0.067g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.116g、75%収率）は、実施例172の手順を使用して、ベージュの固体として得た。精製は、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって行った（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）。化合物は、エピマーの1：1混合物として得た。
1H NMR （d6-DMSO） エピマーの混合物： 8.78 （d, J = 4.7 Hz, 0.5H）； 8.76 （d, J = 4.7 Hz, 0.5H）； 8.26 （d, J = 9.1 Hz, 0.5H）； 8.25 （d, J = 9.1 Hz, 0.5H）； 8.14-8.10 （m, 1H）；7.77-7.75 （m, 1H）； 7.53-7.23 （m, 5H）； 6.73 （d, J = 16.0 Hz, 0.5H）； 6.72 （d, J = 16.0 Hz, 0.5H）； 5.78 （m, 0.5H）； 5.66 （m, 0.5H）；5.43 （d, J = 5.0 Hz, 0.5H）；5.40 （d, J = 5.2 Hz, 0.5H）；4.02 （s, 1.5H）； 4.01 （s, 1.5H）； 3.91-3.76 （m, 2H）； 3.61 （m, 0.5H）； 3.48 （m, 0.5H）； 3.06 （t, J = 10.5 Hz, 0.5H）； 2.98 （t, J = 10 Hz, 0.5H）； 2.06-1.35 （m, 6H）。
MS（ESI, m/z）：470.1 [M+H+]。 Example 239: trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide:
Starting from intermediate 236.ii (0.1 g, 0.33 mmol) and trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -acrylic acid (0.067 g, 1.1 eq), the title compound (0.116 g, 75% yield) Was obtained as a beige solid using the procedure of Example 172. Purification was performed by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 with 1% NH 4 OH aqueous solution). The compound was obtained as a 1: 1 mixture of epimers.
1 H NMR (d6-DMSO) mixture of epimers: 8.78 (d, J = 4.7 Hz, 0.5H); 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 0.5H); 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H) 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 0.5H); 8.14-8.10 (m, 1H); 7.77-7.75 (m, 1H); 7.53-7.23 (m, 5H); 6.73 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H); 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 0.5H); 5.78 (m, 0.5H); 5.66 (m, 0.5H); 5.43 (d, J = 5.0 Hz, 0.5H); 5.40 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H); 4.02 (s, 1.5H); 4.01 (s, 1.5H); 3.91-3.76 (m, 2H); 3.61 (m, 0.5H); 3.48 (m, 0.5H); 3.06 (t, J = 10.5 Hz, 0.5H); 2.98 (t, J = 10 Hz, 0.5H); 2.06-1.35 (m, 6H).
MS (ESI, m / z): 470.1 [M + H <+ >].

実施例240：trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（3R,6S）-6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド：
中間体190.iii（0.055g、0.182mmol）およびtrans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アクリル酸（0.064g、1.1eq.）から開始して、表題化合物（0.070g、82%収率）は、実施例172に記述した手順に従って、無色の固体として得た。
1H NMR （d6-DMSO）エピマーの混合物： 8.63 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 6.16 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.92 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.54-7.26 （m, 7H）； 6.72 （d, J = 16.0 Hz, 1H）； 4.86 （d, J = 6.4 Hz, 1H）； 4.00 （m, 1H）； 3.91 （s, 3H）； 3.90-3.75 （m, 2H）； 3.33 （m, 1H）； 3.20 （m, 1H）；
3.05 （t, J = 10.5 Hz, 1H）； 2.97 （dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H）；2.00 （m 1H）； 1.72-1.62 （m, 2H）； 1.44 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：469.3 [M+H+]。 Example 240: trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) ) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide:
Starting from intermediate 190.iii (0.055 g, 0.182 mmol) and trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -acrylic acid (0.064 g, 1.1 eq.), The title compound (0.070 g, 82% Yield) was obtained as a colorless solid according to the procedure described in Example 172.
1 H NMR (d6-DMSO) epimer mixture: 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.54- 7.26 (m, 7H); 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 4.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.00 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.90-3.75 (m , 2H); 3.33 (m, 1H); 3.20 (m, 1H);
3.05 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.97 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H); 2.00 (m 1H); 1.72-1.62 (m, 2H); 1.44 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 469.3 [M + H <+ >].

実施例241：（1R,2S）-1-{（2S,5R）-5-[trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
中間体173.iv（0.054g、0.17mmol）および中間体235.iii（0.031g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.044g、56%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、無色の泡として得た。精製は、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって行った（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）。
Rf （TLC over SiO2）： 0.18（1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）。
MS （ESI, m/z）： 472.2 [M+H+]。 Example 241: (1R, 2S) -1-{(2S, 5R) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethane-1,2-diol:
Starting from intermediate 173.iv (0.054 g, 0.17 mmol) and intermediate 235.iii (0.031 g, 1.1 eq), the title compound (0.044 g, 56% yield) was obtained in Example 88, step 88. Obtained as a colorless foam using procedure iv. Purification was performed by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 with 1% NH 4 OH aqueous solution).
Rf (TLC over SiO 2 ): 0.18 (DCM-MeOH 19-1 containing 1% NH 4 OH aqueous solution).
MS (ESI, m / z): 472.2 [M + H <+ >].

実施例242：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1S,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体217.ii（0.3g、0.89mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸（0.205g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.3g、63%収率）は、実施例172に記述した手順に従って、明るいベージュの固体として製造した。精製は、エーテルにおける粗製物質の粉砕によって行った。
MS（ESI, m/z）：530.3 [M+H+]。 Example 242: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1S, 2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Intermediate 217.ii (0.3 g, 0.89 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid (0.205 g, 1.1 eq) The title compound (0.3 g, 63% yield) was prepared as a light beige solid following the procedure described in Example 172. Purification was performed by grinding the crude material in ether.
MS (ESI, m / z): 530.3 [M + H <+ >].

実施例243：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1S,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アミド：
243.i. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸：
3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド（1g、5.61mmol）の混合物のアセトン（30ml）および水（5ml）溶液に、過マンガン酸カリウム（1.77g、2eq.）を添加した。反応を室温にて1時間進行させて、THF（50ml）および水（50ml）を添加した。反応混合物を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。1N HClを添加して、残渣水溶液のpHを1にした。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。表題酸（0.560g、52%収率）をオレンジ色の固体として得た。
MS （ESI, m/z）：195.1 [M+H+]。 Example 243: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1S, 2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} amide:
243.i. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid:
A solution of 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carbaldehyde (1 g, 5.61 mmol) in acetone (30 ml) and water (5 ml) Was added potassium permanganate (1.77 g, 2 eq.). The reaction was allowed to proceed for 1 hour at room temperature and THF (50 ml) and water (50 ml) were added. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. 1N HCl was added to bring the aqueous residue to pH 1. The formed solid was filtered, washed with water and dried in vacuo. The title acid (0.560 g, 52% yield) was obtained as an orange solid.
MS (ESI, m / z): 195.1 [M + H <+ >].

243.ii. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1S,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アミド：
中間体217.ii（0.32g、0.89mmol）および中間体243.i（0.202g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.007g、1.4%収率）は、実施例172に記述した手順に従って、無色の固体として得た。シリカゲルを通す精製は、DCM-MeOH 9-1 1% NH4OH水溶液を使用することにより行った。
MS（ESI, m/z）：514.1 [M+H+]。 243.ii. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1S, 2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} amide:
Starting from intermediate 217.ii (0.32 g, 0.89 mmol) and intermediate 243.i (0.202 g, 1.1 eq), the title compound (0.007 g, 1.4% yield) was prepared according to the procedure described in Example 172. To give as a colorless solid. Purification through silica gel was performed by using DCM-MeOH 9-1 1% NH 4 OH aqueous solution.
MS (ESI, m / z): 514.1 [M + H <+ >].

実施例244：（3,4-ジクロロ-ベンジル）-{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
中間体219.ii（0.106g、0.34mmol）および3,4-ジクロロベンズアルデヒド（0.067g、1.1eq.）から開始して、表題化合物（0.100g、62%収率）は、実施例88、工程88.ivに記述した手順に従って、無色の固体として得た。生成物を、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって精製した（DCM-MeOH 93-7 1% NH4OH水溶液）。
1H NMR （d6-DMSO）： 8.65 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.60 （d, J = 1.9 Hz, 1H）； 7.56 （d, J = 8.2 Hz, 1H）； 7.39 （d, J = 4.4 Hz, 1H）； 7.34-7.23 （m, 3H）； 3.97 （m, 1H）； 3.92 （s, 3H）； 3.73 （d, J = 4.1 Hz, 2H）； 3.21 （m, 1H）； 3.08 （m, 2H）； 2.94 （t, J = 10.6 Hz, 1H）； 2.44 （m, 1H）； 2.23 （br. s, 1H）； 1.97 （m 1H）； 1.77 （m, 2H）； 1.68 （m, 1H）； 1.31-1.16 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：463.0 [M+H+]。 Example 244: (3,4-dichloro-benzyl)-{6- [2- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine:
Starting from intermediate 219.ii (0.106 g, 0.34 mmol) and 3,4-dichlorobenzaldehyde (0.067 g, 1.1 eq.), The title compound (0.100 g, 62% yield) was prepared in Example 88, step Obtained as a colorless solid according to the procedure described in 88.iv. The product was purified by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 93-7 1% NH 4 OH aqueous solution).
1 H NMR (d6-DMSO): 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.34-7.23 (m, 3H); 3.97 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.73 (d, J = 4.1 Hz, 2H); 3.21 (m, 1H); 3.08 (M, 2H); 2.94 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.44 (m, 1H); 2.23 (br. S, 1H); 1.97 (m 1H); 1.77 (m, 2H); 1.68 (m , 1H); 1.31-1.16 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 463.0 [M + H <+ >].

実施例245：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸[（2R,3R,6S）-6-[（1S,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド：
245.i. （2R,3R,6S）-（2-アリル-6-ヒドロキシメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル）-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（2R,3R,6S）-[2-アリル-6-（tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. （2003）, 2418-2427に記載されているように得た；26g、67.7mmol）のAcOH（180ml）、水（60ml）およびTHF（60ml）溶液を70℃にて7時間加熱した。揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和NaHCO3（200ml）とEA（500ml）との間で分けた。有機層を飽和NaHCO3（2×100ml）、鹹水（100ml）で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させ、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（Hex-EA 1-3）を通して精製し、無色の油として表題アルコール（13.6g、74%収率）を得た。
1H NMR （CDCl3）： 6.07-5.76 （m, 3H）；5.22-5.12 （m, 2H）； 4.72 （br d, J = 10 Hz, 1H）； 4.28 （qd, J = 2.7, 6.6 Hz, 1H）； 4.04 （m, 1H）； 3.84 （m, 1H）； 3.73 （dd, J = 9.6, 11.7 Hz, 1H）； 3.49 （m, 1H）； 2.34 （m, 2H）； 2.07 （br s, 1H）； 1.47 （s, 9H）。 Example 245: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid [(2R, 3R, 6S) -6-[(1S, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -2- (2-hydroxy-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl]- Amide:
245.i. (2R, 3R, 6S)-(2-Allyl-6-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
(2R, 3R, 6S)-[2-Allyl-6- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester ( Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427; obtained as described in 26 g, 67.7 mmol) in AcOH (180 ml), water (60 ml) and THF (60 ml) at 70 ° C. And heated for 7 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was partitioned between saturated NaHCO 3 (200 ml) and EA (500 ml). The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 (2 × 100 ml), brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified through silica gel (Hex-EA 1-3) to give the title alcohol (13.6 g, 74% yield) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): 6.07-5.76 (m, 3H); 5.22-5.12 (m, 2H); 4.72 (br d, J = 10 Hz, 1H); 4.28 (qd, J = 2.7, 6.6 Hz, 4.04 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.73 (dd, J = 9.6, 11.7 Hz, 1H); 3.49 (m, 1H); 2.34 (m, 2H); 2.07 (br s, 1H); 1.47 (s, 9H).

245.ii. （2R,3R,6S）-[2-（（2RS）-2,3-ジヒドロキシ-プロピル）-6-ヒドロキシメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体245.i（13.6g、50mmol）を実施例171、工程171.viに記述されたプロトコルを使用して、表題トリオール（13.8g、90%の収率、無色の油）に変換した。
MS（ESI, m/z）：304.5 [M+H+]。 245.ii. (2R, 3R, 6S)-[2-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -6-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] -carbamine Acid tert-butyl ester:
Intermediate 245.i (13.6 g, 50 mmol) was converted to the title triol (13.8 g, 90% yield, colorless oil) using the protocol described in Example 171, step 171.vi.
MS (ESI, m / z): 304.5 [M + H <+ >].

245.iii. （2R,3R,6S）-[2-（（4RS）-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル）-6-ヒドロキシメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体245.ii（13.8g、45.4mmol）を実施例148、工程148.ivに記述されたプロトコルを使用して、表題アセトニド（13.2g、38.4mmol、無色の油）に変換した。シリカゲルを通して精製は、溶出剤としてHex-EA 1-2混合物を使用することにより行った。
MS（ESI, m/z）：[M+H+]。 245.iii. (2R, 3R, 6S)-[2-((4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H -Pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate 245.ii (13.8 g, 45.4 mmol) was converted to the title acetonide (13.2 g, 38.4 mmol, colorless oil) using the protocol described in Example 148, step 148.iv. Purification through silica gel was performed by using Hex-EA 1-2 mixture as eluent.
MS (ESI, m / z): [M + H + ].

245.iv. （2R,3R,6S）-[2-（（4RS）-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル）-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体245.iii（13.2g、38mmol）のEA（190ml）溶液に、酸化白金（1.5g）を添加した。反応を水素雰囲気下で2時間撹拌し、濾過して、濾液を乾くまで濃縮し、無色の泡として表題ピラン誘導体（12.57g、94%収率）を得た。
MS（ESI, m/z）：[M+H+]。 245.iv. (2R, 3R, 6S)-[2-((4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl ] -Carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 245.iii (13.2 g, 38 mmol) in EA (190 ml) was added platinum oxide (1.5 g). The reaction was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours, filtered, and the filtrate was concentrated to dryness to give the title pyran derivative (12.57 g, 94% yield) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): [M + H + ].

245.v. （2R,3R,6S）-[2-（（4RS）-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル）-6-（1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体245.iv（12.57g、36.2mmol）を実施例164、工程164.i.および164.iiのプロトコルを使用して、表題スルホン（4.07g、7.57mmol、無色の泡）に変換した。
MS（ESI, m/z）：538.1 [M+H+]。 245.v. (2R, 3R, 6S)-[2-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6- (1-phenyl-1H-tetrazole-5 -Sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate 245.iv (12.57 g, 36.2 mmol) was converted to the title sulfone (4.07 g, 7.57 mmol, colorless foam) using the protocol of Example 164, steps 164.i. and 164.ii.
MS (ESI, m / z): 538.1 [M + H <+ >].

245.vi. （2R,3R,6S）-{2-（2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル）-6-trans-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体245.v（4.0g、7.45mmol）および6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド（1.7g、9mmol）から開始して、表題アルケン（2.8g、62%収率）を無色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：500.4 [M+H+]。 245.vi. (2R, 3R, 6S)-{2- (2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-trans- [2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 245.v (4.0 g, 7.45 mmol) and 6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde (1.7 g, 9 mmol), the title alkene (2.8 g, 62% yield) As a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 500.4 [M + H <+ >].

245.vii. （2R,3R,6S）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-trans-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体245.vi（2.8g）のTHF-AcOH-水混合物（1-3-1、50ml）溶液を60℃にて6時間加熱した。反応混合物を乾くまで濃縮して、残渣をEAと飽和NaHCO3との間で分けた。必要に応じて、固体のNaHCO3を添加することによって、pHを7に合わせた。水層をEAで一度抽出して、合わせた組織層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をアセトン（100ml）に溶解させて、過ヨウ素酸ナトリウム（3g）の温かい水（10ml）溶液を添加した。混合物を1時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、溶媒を真空中でを除去した。残渣をEAで2回抽出した。合わせた組織層を、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をMeOH（30ml）に溶解させて、NaBH4（0.7g）を添加した。反応を15分間進行させた。10% NaHSO4水溶液（100ml）を添加した。揮発性物質を真空中で除去して、水性残渣をEA（3×100ml）で3回抽出した。合わせた組織層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（DCM-MeOH 19-1）、無色の泡（1.76g）を得て、アルカンおよびアルケン誘導体の分離不可能な混合物として特徴づけられた。混合物をさらに精製することなく持ち越した。
MS（EI）：430.1 [M+H+]（アルケン）。 245.vii. (2R, 3R, 6S)-{2- (2-hydroxy-ethyl) -6-trans- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl]- Tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester and (2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
A solution of intermediate 245.vi (2.8 g) in a THF-AcOH-water mixture (1-3-1, 50 ml) was heated at 60 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was partitioned between EA and saturated NaHCO 3 . If necessary, the pH was adjusted to 7 by adding solid NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted once with EA and the combined tissue layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was dissolved in acetone (100 ml) and a solution of sodium periodate (3 g) in warm water (10 ml) was added. The mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the solvent removed in vacuo. The residue was extracted twice with EA. The combined tissue layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was dissolved in MeOH (30 ml) and NaBH 4 (0.7 g) was added. The reaction was allowed to proceed for 15 minutes. 10% NaHSO 4 aqueous solution (100 ml) was added. Volatiles were removed in vacuo and the aqueous residue was extracted three times with EA (3 × 100 ml). The combined tissue layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1) to give a colorless foam (1.76 g), which was characterized as an inseparable mixture of alkane and alkene derivatives. The mixture was carried forward without further purification.
MS (EI): 430.1 [M + H + ] (alkene).

245.viii. （2R,3R,6S）-[6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体245.vii（1.76g、化合物の混合物）の溶液に、フェリシアン化カリウム（4.04g）、K2CO3（1.7g）、メタンスルホンアミド（0.47g）、（DHQD）2PHAL（0.035g）およびオスミウム酸カリウム二水和物（0.005g）を添加した。混合物を室温にて40時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（6g）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（2×150ml）で2回抽出した。合わせた組織層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（DCM-MeOH 19-1）を通してクロマトグラフし、最初に無色の泡として反応していないアルカン（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル（1.34g、3.10mmol）を得た。
MS（EI）：432.0 [M+H+]。 245.viii. (2R, 3R, 6S)-[6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl]- 2- (2-Hydroxy-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 245.vii (1.76 g, mixture of compounds), potassium ferricyanide (4.04 g), K 2 CO 3 (1.7 g), methanesulfonamide (0.47 g), (DHQD) 2 PHAL (0.035 g) And potassium osmate dihydrate (0.005 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 40 hours. Sodium bisulfite (6 g) was added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 150 ml). The combined tissue layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed through silica gel (DCM-MeOH 19-1) and initially unreacted alkane (2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [ 2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester (1.34 g, 3.10 mmol) was obtained.
MS (EI): 432.0 [M + H + ].

DCM-MeOH 6-1での溶出を続けて、無色の泡として所望のトリオール（0.4g、0.86mmol）を得た。
1H NMR （CDCl3）： 8.80 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.26 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 7.64 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.16 （d, J = 9.1 Hz, 1H）； 5.60 （br s, 1H）； 4.96 （br d, J = 8.9 Hz, 1H）； 4.46 （br s, 1H）； 4.23 （m, 1H）； 4.03 （s, 3H）； 4.06-4.03 （m, 2H）； ；3.88-3.75 （m, 4H）； 2.06-1.83 （m, 4H）； 1.68-1.62 （m, 3H）, 1.47 （s, 9H）。
MS（EI）：464.3 [M+H+]。 Elution with DCM-MeOH 6-1 was continued to give the desired triol (0.4 g, 0.86 mmol) as a colorless foam.
1 H NMR (CDCl 3 ): 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 5.60 (br s, 1H); 4.96 (br d, J = 8.9 Hz, 1H); 4.46 (br s, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 4.06 -4.03 (m, 2H);; 3.88-3.75 (m, 4H); 2.06-1.83 (m, 4H); 1.68-1.62 (m, 3H), 1.47 (s, 9H).
MS (EI): 464.3 [M + H + ].

245.ix. （1R,2R）-1-[（2R,5R）-5-アミノ-6-（2-ヒドロキシ-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール：
中間体245.viii（0.4g、0.86mmol）を実施例171、工程171.viiの手順に従って、表題アミン（0.13g、41%の収率、無色の泡）に変換した。
MS（EI）：364.2 [M+H+]。 245.ix. (1R, 2R) -1-[(2R, 5R) -5-amino-6- (2-hydroxy-ethyl) -tetrahydro-pyran-2-yl] -2- (6-methoxy- [ 1,5] naphthyridin-4-yl) -ethane-1,2-diol:
Intermediate 245.viii (0.4 g, 0.86 mmol) was converted to the title amine (0.13 g, 41% yield, colorless foam) according to the procedure of Example 171, step 171.vii.
MS (EI): 364.2 [M + H + ].

245.x. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸[（2R,3R,6S）-6-[（1S,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド：
中間体245.ix（0.13g、0.35mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.082g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.090g、45%収率）は、実施例172の手順に従って、明るいベージュの固体として得た。シリカゲルを通しての精製は、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用することにより行った。
1H NMR （d6-DMSO）：11.24 （s, 1H）； 8.78 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.28 d, J = 9.1 Hz, 1H）； 8.27 （d, J = 8.8 Hz, 1H）； 7.97 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.79 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.62 （d, J = 7.8 Hz, 1H）； 7.27 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 5.67 （d, J = 6.9 Hz, 1H）； 5.40 （d, J = 6.9 Hz, 1H）； 4.41 （t, J = 5.2 Hz, 1H）； 4.32 （d, J = 5.8 Hz, 1H）； 4.05-3.95 （m, 4H）；3.99 （s, 3H）； 3.65 （d, AB system, J = 15.0 Hz, Δ = 0.0577, 2H）； 3.48 （m, 2H）；2.10-1.99 （m, 2H）； 1.83-1.66 （m, 3H）； 1.47 （m, 1H）。
MS（ESI, m/z）：556.1 [M+H+]。 245.x. 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid [(2R, 3R, 6S) -6-[(1S, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -2- (2-hydroxy-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl]- Amide:
Intermediate 245.ix (0.13 g, 0.35 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.082 g, 1.1 eq) The title compound (0.090 g, 45% yield) was obtained as a light beige solid following the procedure of Example 172. Purification through silica gel was performed by using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d6-DMSO): 11.24 (s, 1H); 8.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.28 d, J = 9.1 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.67 (D, J = 6.9 Hz, 1H); 5.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 4.41 (t, J = 5.2 Hz, 1H); 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 4.05-3.95 (M, 4H); 3.99 (s, 3H); 3.65 (d, AB system, J = 15.0 Hz, Δ = 0.0577, 2H); 3.48 (m, 2H); 2.10-1.99 (m, 2H); 1.83- 1.66 (m, 3H); 1.47 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 556.1 [M + H <+ >].

実施例246：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
246.i. 2-{（2R,3R,6R）-3-アミノ-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール：
（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルエステル（工程245.viiiから収集；1.34g、3.1mmol）を、実施例171、工程171.vii.の手順に従って、表題アミン（0.65g、63%の収率、無色の泡）に変換した。
MS（EI）：332.3 [M+H+]。 Example 246: 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy -Ethyl) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
246.i. 2-{(2R, 3R, 6R) -3-Amino-6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2- Il} -ethanol:
(2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Yl} -carbamic acid tert-butyl ester ester (collected from step 245.viii; 1.34 g, 3.1 mmol) was prepared from the title amine (0.65 g, 63% yield) according to the procedure of Example 171, step 171.vii. , Colorless foam).
MS (EI): 332.3 [M + H + ].

246.ii. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体246.i（0.2g、0.6mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.082g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.115g、36%収率）は、実施例172の手順を使用して、明るいベージュの固体として得た。シリカゲルを通しての精製は、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用することにより行った。
1H NMR （d6-DMSO） ：11.23 （s, 1H）； 8.69 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 8.26 （d, J = 9.0 Hz, 2H）； 7.97 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.61 （d, J = 7.9 Hz, 1H）； 7.58 （d, J = 4.5 Hz, 1H）； 7.26 （d, J = 9.0 Hz, 1H）； 4.44 （t, J = 5.1 Hz, 1H）； 4.05 （s, 3H）； 4.06-3.99 （m, 2H）； 3.87 （m, 1H）； 3.65 （d, AB system, J = 15.0 Hz, Δ = 0.059, 2H）； 3.49 （m, 2H）； 3.24 （m, 1H）； 3.09 （m, 1H）； 2.27 （m, 1H）； 1.99-1.83 （m, 3H）； 1.73-1.66 （m, 2H）； 1.52-1.43 （m, 2H）。
MS（ESI, m/z）：524.2 [M+H+]。 246.ii. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy -Ethyl) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Intermediate 246.i (0.2 g, 0.6 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.082 g, 1.1 eq) The title compound (0.115 g, 36% yield) was obtained as a light beige solid using the procedure of Example 172. Purification through silica gel was performed by using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d6-DMSO): 11.23 (s, 1H); 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H); 4.05 (s, 3H); 4.06-3.99 (m, 2H); 3.87 (m, 1H); 3.65 (d, AB system, J = 15.0 Hz, Δ = 0.059, 2H); 3.49 (m, 2H); 3.24 (M, 1H); 3.09 (m, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.99-1.83 (m, 3H); 1.73-1.66 (m, 2H); 1.52-1.43 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 524.2 [M + H <+ >].

実施例247：6-（（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体246.i（0.15g、0.45mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.097g、1.1eq）から開始して、表題化合物（0.08g、34%収率）は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して、無色の固体として得た。生成物を、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって精製した（DCM-MeOH 9-1 1% NH4OH水溶液）。
MS（ESI, m/z）：510.2 [M+H+]。 Example 247: 6-((2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 246.i (0.15 g, 0.45 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.097 g, 1.1 eq) The title compound (0.08 g, 34% yield) was obtained as a colorless solid using the procedure of Example 88, Step 88.iv. The product was purified by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 9-1 1% NH 4 OH aqueous solution).
MS (ESI, m / z): 510.2 [M + H <+ >].

実施例248：trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（2R,3R,6R）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド：
中間体246.i（0.180g、0.54mmol）およびtrans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アクリル酸（0.110g、1.1eq.）から開始して、表題化合物（0.09g、33%収率）は、実施例172の手順を使用して、無色の固体として得た。生成物を、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって精製した（DCM-MeOH 9-1 1% NH4OH水溶液）。
MS（ESI, m/z）：498.1 [M+H+]。 Example 248: trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2R, 3R, 6R) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [ 1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide:
Starting from intermediate 246.i (0.180 g, 0.54 mmol) and trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -acrylic acid (0.110 g, 1.1 eq.), The title compound (0.09 g, 33% Yield) was obtained as a colorless solid using the procedure of Example 172. The product was purified by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 9-1 1% NH 4 OH aqueous solution).
MS (ESI, m / z): 498.1 [M + H <+ >].

実施例249：trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（2R,3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド：
中間体168.iii（0.098g、0.34mmol）およびtrans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アクリル酸（0.071g、1.1eq.）から開始して、表題化合物（0.02g、12%収率）は、実施例172の手順を使用して、無色の固体として得た。生成物を、シリカゲルを通すクロマトグラフィーによって精製した（DCM-MeOH 19-1 1% NH4OH水溶液）。
MS（ESI, m/z）：453.3 [M+H+]。 Example 249: trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro -Pyran-3-yl} -acrylamide:
Starting from intermediate 168.iii (0.098 g, 0.34 mmol) and trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -acrylic acid (0.071 g, 1.1 eq.), The title compound (0.02 g, 12% Yield) was obtained as a colorless solid using the procedure of Example 172. The product was purified by chromatography through silica gel (DCM-MeOH 19-1 1% aqueous NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 453.3 [M + H <+ >].

実施例250：6-（{（3R,6S）-6-[（2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オンおよび6-（{（3R,6S）-6-[（2S）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
250.i. {（3R,6S）-6-[（2RS）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
-78℃に冷却したジイソプロピルアミン（0.492ml、3.5mmol）のTHF（20ml）溶液に、n-BuLi（1.4ml、2.5Nのヘキサン溶液、1eq.）を添加した。この温度にて20分間撹拌した後、3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン（国際公開公報第2005/049575号に記載されているように製造した、0.626g、3.55mmol）のTHF（6ml）溶液を添加した。反応混合物を同じ温度にて4時間保持して、中間体203.iii（0.43g、1.76mmol）のTHF（3ml）溶液を添加した。反応混合物を低温にて15分撹拌して、1時間にわたって室温に到達させた。水（15ml）を添加した。2つの層をデカントした。水層をEA（2×50ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4を通して乾燥させて、濾過して、乾くまで濃縮した。残渣を、シリカゲル（EA-Hex 3-1次いで1-0）を通してクロマトグラフィーによって精製し、黄色がかった泡として表題ベンジル型アルコール（0.103g、13%収率）を得た。化合物は、エピマーの等モルの混合物として得た。
MS（ESI, m/z）：421.0 [M+H+]。 Example 250: 6-({(3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one and 6-({(3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3 -Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine- 3-on:
250.i. {(3R, 6S) -6-[(2RS) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
To a solution of diisopropylamine (0.492 ml, 3.5 mmol) in THF (20 ml) cooled to −78 ° C. was added n-BuLi (1.4 ml, 2.5N hexane solution, 1 eq.). After stirring for 20 minutes at this temperature, a solution of 3-fluoro-6-methoxy-quinoline (prepared as described in WO 2005/049575, 0.626 g, 3.55 mmol) in THF (6 ml) Was added. The reaction mixture was kept at the same temperature for 4 hours and a solution of intermediate 203.iii (0.43 g, 1.76 mmol) in THF (3 ml) was added. The reaction mixture was stirred at low temperature for 15 minutes and allowed to reach room temperature over 1 hour. Water (15 ml) was added. The two layers were decanted. The aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography through silica gel (EA-Hex 3-1 then 1-0) to give the title benzylic alcohol (0.103 g, 13% yield) as a yellowish foam. The compound was obtained as an equimolar mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 421.0 [M + H <+ >].

250.ii. （2RS）-2-（（2S,5R）-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-1-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール：
このアミン（0.078g、100%収率）は、実施例171、工程171.viiの手順を使用して、中間体250.i（0.103g、0.25mmol）から製造した。エピマーの1：1混合物を無色の泡として得た。
MS（ESI, m/z）：321.0 [M+H+]。 250.ii. (2RS) -2-((2S, 5R) -5-amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
This amine (0.078 g, 100% yield) was prepared from intermediate 250.i (0.103 g, 0.25 mmol) using the procedure of Example 171, step 171.vii. A 1: 1 mixture of epimers was obtained as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 321.0 [M + H <+ >].

250.iii. 6-（{（3R,6S）-6-[（2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オンおよび6-（{（3R,6S）-6-[（2S）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体250.ii（0.078g、0.25mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.050g、1.1eq）から開始して、2つの表題化合物は、実施例88、工程88.ivの手順を使用して得た。1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するシリカゲルでの精製により、2つのエピマーの分離を行った。 250.iii. 6-({(3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one and 6-({(3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3 -Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine- 3-on:
Intermediate 250.ii (0.078 g, 0.25 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.050 g, 1.1 eq) Starting from), the two title compounds were obtained using the procedure of Example 88, step 88.iv. Separation of the two epimers was accomplished by purification on silica gel using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH.

最初に溶出するエピマー：
このエピマーは、無色の泡（0.035g、30%収率）として得た。
Rf（SiO2を通すTLC）：0.47 1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）。
MS（ESI, m/z）：499.0 [M+H+]。 First eluting epimer:
The epimer was obtained as a colorless foam (0.035 g, 30% yield).
Rf (TLC through SiO 2 ): 0.47 DCM-MeOH 9-1 containing 1% NH 4 OH aqueous solution).
MS (ESI, m / z): 499.0 [M + H <+ >].

2番目に溶出するエピマー：
このエピマーは、明るいオレンジ色の泡（0.047g、39%収率）として得た。
Rf（TLC over SiO2）：0.43 （1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）。
MS（ESI, m/z）：499.1 [M+H+]。 Second eluting epimer:
The epimer was obtained as a bright orange foam (0.047 g, 39% yield).
Rf (TLC over SiO 2 ): 0.43 (DCM-MeOH 9-1 containing 1% NH 4 OH aqueous solution).
MS (ESI, m / z): 499.1 [M + H <+ >].

実施例251：N-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-2-{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-アセトアミド：
251.i. 2-ブロモ-N-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アセトアミド：
10℃に冷却した2.5-ジフルオロアニリン（2.01g、15.6mmol）およびTEA（1.56ml、15.6mmol）の混合物のDCM（50ml）溶液に、ブロモアセチルブロミド（3.13g、15.6mmol）のDCM（30ml）中の混合物を滴状に添加した。室温にて2時間撹拌後、水（100ml）を添加した。有機層を飽和NaHCO3（100ml）および水（100ml）で洗浄した。有機層を、Na2SO4を通して洗浄し、濾過して、乾くまで濃縮し、赤みがかった固体として表題ブロミド（2.74g、70%収率）を得た。
1H NMR （CDCl3）： 8.41 （br s, 1H）；8.12 （ddd, J = 3.1, 6.2, 9.3 Hz, 1H）； 7.08 （m, 1H）； 6.80 （m, 1H）； 4.04 （s, 2H）。 Example 251: N- (2,5-difluoro-phenyl) -2-{(3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ilamino} -acetamide:
251.i. 2-Bromo-N- (2,5-difluoro-phenyl) -acetamide:
To a solution of 2.5-difluoroaniline (2.01 g, 15.6 mmol) and TEA (1.56 ml, 15.6 mmol) cooled to 10 ° C. in DCM (50 ml), bromoacetyl bromide (3.13 g, 15.6 mmol) in DCM (30 ml) The mixture in was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, water (100 ml) was added. The organic layer was washed with saturated NaHCO 3 (100 ml) and water (100 ml). The organic layer was washed through Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness to give the title bromide (2.74 g, 70% yield) as a reddish solid.
1 H NMR (CDCl 3 ): 8.41 (br s, 1H); 8.12 (ddd, J = 3.1, 6.2, 9.3 Hz, 1H); 7.08 (m, 1H); 6.80 (m, 1H); 4.04 (s, 2H).

251.ii. N-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-2-{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-アセトアミド：
この化合物（0.12g、13%収率）は、中間体251.i（0.49g、1.96mmol）および中間体168.iii（0.48g、1.67mmol）から開始して、実施例103の手順を使用して、黄色がかった固体として得た。
MS（ESI, m/z）：456.3 [M+H+]。 251.ii. N- (2,5-Difluoro-phenyl) -2-{(3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ilamino} -acetamide:
This compound (0.12 g, 13% yield) was prepared using the procedure of Example 103, starting from Intermediate 251.1 (0.49 g, 1.96 mmol) and Intermediate 168.iii (0.48 g, 1.67 mmol). And obtained as a yellowish solid.
MS (ESI, m / z): 456.3 [M + H <+ >].

生物学的アッセイ法
インビトロアッセイ法
実験方法：
これらのアッセイ法は、「Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.； Approved standard： NCCLS Document M7-A4；National Committee for Clinical Laboratory Standards：Villanova, PA, USA, 1997」になされた記述に従って行った。最小阻害濃度（MIC；mg/l）は、NCCLS指針（National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility）に従った微量希釈方法によって、陽イオンを調整したMueller-Hinton Broth（BBL）で決定した。試験液のpHは、7.2〜7.3であった。 Biological Assay In Vitro Assay Experimental Method:
These assays were performed in "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed .; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997" I went according to the description. The minimum inhibitory concentration (MIC; mg / l) is determined by Mueller-Hinton Broth (BBL) with cation adjusted by microdilution method according to NCCLS guidelines (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility) did. The pH of the test solution was 7.2 to 7.3.

全ての実施例は、いくつかのグラム陽性およびグラム陰性菌に対して試験した。   All examples were tested against several gram positive and gram negative bacteria.

典型的な抗菌性の試験結果を以下の表に示してある（mg/lでのMIC）。   Typical antibacterial test results are shown in the table below (MIC in mg / l).

Claims (19)

式Iの化合物からなる群より選択される、選択された化合物、並びにこのような化合物のプロドラッグ、互変異性体、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物、メソ形、形態型、塩または溶媒錯体：

I
式中、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
U、V、WおよびXの1つもしくは2つは、Nを表し、残りは、CHを表すか、またはU、Vおよび／またはWの場合は、またCRaを表してもよく、およびXの場合は、またCRbを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Rbは、ハロゲンまたはアルコキシを表し；
Dは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Mは、M1、M2、M3およびM4からなる群より選択され：

式中
A1は、NHCO、OCH2、CH2CH2、CH=CHまたはCH（OH）CH2を表し；
A2は、NHCH2、NHCO、NHCH2CONH、NHCH2CH=CH、CH2CH2、CH2CO、COCH2、CH2CH（OH）またはCH2CH（OCONH2）を表し；
B1およびB2は、それぞれ独立して互いにNまたはCHからのものを表し；
A1が、OCH2を表すときに、B1は、CHを表し；
nは、1であるか；またはnは、B1がCHであるときに0でもあり；並びに、
pは、1であるか；またはpは、B2がCHであるときに0でもあり；

式中
A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、CH2CH（OH）、CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；
A4は、CH2、CO、CH2CH=CH、COCH=CHまたはCH2CONHを表し；
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルアルキルを表し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシを表すか；またはR3およびR4は一緒に、R3およびR4を有する炭素に付着された、架橋されたジメチルメチレンジオキシ鎖を表し；
R5は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；並びに、
点線は単結合を表すか、またはR3およびR4が水素の場合は、二重結合も表し；

式中
A5は、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、NHCO（CH2）m、NHCOCH2O、NHCOOCH2またはO（CH2）qを表し；
mは、0、1または2であり；
qは、1、2または3であり、並びに、
B6は、Nを表し、かつA6は、CH2、CH2CH2、CH2CH=CHもしくはCH2CH2Sを表し；または、
B6は、CHを表し、かつA6は、CH2NHCH2、CH2NHCH2CONHもしくはCH2NHCH2CH=CHを表し；

式中
A7は、NHCO、CH2CH2またはOCH2を表し；
A8は、CH2を表し；並びに、
R6は、水素またはアルキルを表す。 Selected compounds selected from the group consisting of compounds of formula I, as well as prodrugs, tautomers, optically pure enantiomers, mixtures of enantiomers, racemates, optics of such compounds Pure diastereoisomers, mixtures of diastereoisomers, racemates of diastereoisomers, mixtures of racemates of diastereoisomers, meso forms, morphologies, salts or solvent complexes:

I
In which R 1 represents alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen or cyano;
One or two of U, V, W and X represent N and the rest represent CH or, in the case of U, V and / or W, may also represent CR a and X May also represent CR b ;
R a represents halogen;
R b represents halogen or alkoxy;
D represents alkyl, aryl or heteroaryl;
M is selected from the group consisting of M 1 , M 2 , M 3 and M 4 :

In the formula
A 1 represents NHCO, OCH 2 , CH 2 CH 2 , CH═CH or CH (OH) CH 2 ;
A 2 is, NHCH 2, NHCO, represents NHCH 2 CONH, NHCH 2 CH = CH, CH 2 CH 2, CH 2 CO, COCH 2, CH 2 CH (OH) or CH 2 CH a (OCONH 2);
B 1 and B 2 each independently represent one from N or CH;
When A 1 represents OCH 2 , B 1 represents CH;
n is 1; or n is also 0 when B 1 is CH; and
p is 1; or p is also 0 when B 2 is CH;

In the formula
A 3 represents NHCO, CH 2 CH 2 , CH═CH, COCH 2 , CH (OH) CH 2 , CH 2 CH (OH), CH (OH) CH (OH) or OCH 2 ;
A 4 represents CH 2 , CO, CH 2 CH═CH, COCH═CH or CH 2 CONH;
R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, carbamoyloxyalkyl, carboxyalkyl or carbamoylalkyl;
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, hydroxy or alkylcarbonyloxy; or R 3 and R 4 together are a bridged dimethyl attached to a carbon having R 3 and R 4 Represents a methylenedioxy chain;
R 5 represents hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl; and
The dotted line represents a single bond or, if R 3 and R 4 are hydrogen, also a double bond;

In the formula
A 5 represents, CH 2 CH 2, CH = CH, COCH 2, CH (OH) CH 2, NHCO (CH 2) m, NHCOCH 2 O, represents a NHCOOCH 2 or O (CH 2) q;
m is 0, 1 or 2;
q is 1, 2 or 3, and
B 6 represents N and A 6 represents CH 2 , CH 2 CH 2 , CH 2 CH═CH or CH 2 CH 2 S; or
B 6 represents CH and A 6 represents CH 2 NHCH 2 , CH 2 NHCH 2 CONH or CH 2 NHCH 2 CH═CH;

In the formula
A 7 represents NHCO, CH 2 CH 2 or OCH 2 ;
A 8 represents CH 2 ; and
R 6 represents hydrogen or alkyl. Dが、式

のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物：
式中、Pは、

から選択される環であり、
Qは、OまたはSであり；
K、YおよびZは、それぞれ独立してNまたはCR3であり；並びに、
R3は、水素またはハロゲンである。 D is the formula

2. The compound of claim 1, which is a heteroaryl of:
Where P is

A ring selected from
Q is O or S;
K, Y and Z are each independently N or CR 3 ; and
R 3 is hydrogen or halogen. R1がアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはシアノである、請求項1に記載の化合物。 2. A compound according to claim 1, wherein R < 1 > is alkyl, alkoxy, haloalkoxy or cyano. MがM1である、請求項1に記載の化合物。 2. The compound of claim 1 , wherein M is M1. M1が基M111、M112およびM113から選択される、請求項1に記載の化合物：

式中、
A11は、NHCO、OCH2、CH（OH）CH2またはCH2CH2を表し；並びに、
A21は、CH2、CO、CH（OH）またはCH（OCONH2）を表す。 M 1 is selected from the group M 111, M 112 and M 113, The compound of claim 1:

Where
A 11 represents NHCO, OCH 2 , CH (OH) CH 2 or CH 2 CH 2 ; and
A 21 represents CH 2 , CO, CH (OH) or CH (OCONH 2 ). 以下からなる群より選択される請求項4に記載の化合物、またはこれらの化合物の塩：
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-[（1α,5α,6α-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アミン；
・7-フルオロ-6-{（1α,5α,6α）-[6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・（1α,3β,5α,6α）-{3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（1α,3β,5α,6α）-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（1α,3β,5α,6α）-3-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（1α,3β,5α,6α）-3-[（7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノン；
・rac-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノール；
・rac-カルバミン酸1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチルエステル；
・4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キノリン；
・4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キナゾリン；
・8-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン；
・1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノン；
・rac-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノール；
・rac-カルバミン酸1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチルエステル；
・rac-（1α,5α,6α）-4-{3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・3-クロロ-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-6-メトキシ-キノリン；
・rac-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・rac-2-[（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エタノール；
・rac-カルバミン酸2-[（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチルエステル；
・6-{2-[（1α,5α,6α）-6-（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-1-ヒドロキシ-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・5-{（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルメトキシ}-3-メトキシ-キノリン；
・6-{（1α,5α,6α）-2-[6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{1-ヒドロキシ-2-[（1α,5α,6α）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-クロロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-アミド；
・（1α,5α,6α）-3-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-アミド；
・3-[（1α,5α,6α）-2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-オキソ-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-3-[（1α,5α,6α）-2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-4-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール；
・rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール；
・rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール；
・rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-6-（{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール；
・6-（{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・（2R）-2-{（1α,5α,6α）-6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エタノール；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イル}-アミド；
・6-（{（1α,5α,6α）-3-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・rac-2-{（1α,5α,6α）-3-[2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール；
・rac-（1α,5α,6α）-6-（{3-[2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-6-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（ベンゾフラン-2-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール；
・rac-（1α,5α,6α）-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-2-[6-（3-フェニル-アリルアミノ）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エタノール；
・rac-（1α,5α,6α）-2-{6-[（2,2-ジメチル-クロマン-7-イルメチル）-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル}-1-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エタノール；
・6-{2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-アセチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{1-ヒドロキシ-2-[（1α,5α,6α）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン。 5. The compound according to claim 4, or a salt of these compounds selected from the group consisting of:
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-[(1α, 5α, 6α-6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine- 4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -amine;
・ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -Bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -amine;
7-fluoro-6-{(1α, 5α, 6α)-[6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-ylamino] -Methyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
・ 6-{[(1α, 5α, 6α) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-ylamino] -methyl}- 4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
・ 6-{[(1α, 5α, 6α) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -bicyclo [3.1.0] hex-3-ylamino] -methyl}- 4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
・ (1α, 3β, 5α, 6α)-{3-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(1α, 3β, 5α, 6α) -3-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -bicyclo [3.1.0] hexane -6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
・ (1α, 3β, 5α, 6α) -3-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino]- Bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(1α, 3β, 5α, 6α) -3-[(7-Fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -bicyclo [3.1 .0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl)- 3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanone;
Rac-1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) ) -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanol;
Rac-carbamic acid 1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yl) Oxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethyl ester;
4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinoline;
4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinazoline;
・ 8-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -2-methoxy- [1,5] naphthyridine;
1- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4- Yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanone;
Rac-1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine- 4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethanol;
Rac-carbamic acid 1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yloxymethyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -ethyl ester;
Rac- (1α, 5α, 6α) -4- {3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hexyl-6-ylmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile;
3-Chloro-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] hex-6-ylmethoxy} -6-methoxy-quinoline;
Rac-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-yl) -ethyl ] -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-ylmethoxy} -quinoline-6-carbonitrile;
Rac-2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-Chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethanol;
Rac-carbamic acid 2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3- Yl] -1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl ester;
6- {2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-Chloro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl ] -1-Hydroxy-ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
・ 5-{(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-6-ylmethoxy} -3-methoxy-quinoline;
6-{(1α, 5α, 6α) -2- [6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -acetyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
6- {1-hydroxy-2-[(1α, 5α, 6α) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl ] -Ethyl} -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (3-chloro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -amide;
(1α, 5α, 6α) -3- [2- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6 -Carboxylic acid (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -amide;
3-[(1α, 5α, 6α) -2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-oxo-ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0 ] Hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac-3-[(1α, 5α, 6α) -2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -2-hydroxy-ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1 .0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac-4-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-yl) -ethyl ] -3-Aza-bicyclo [3.1.0] hexane-6-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -3-aza -Bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol;
Rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [ 3.1.0] hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza -Bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethanol;
Rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza -Bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol;
Rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Rac-6-({(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol;
6-({(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0 ] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
(2R) -2-{(1α, 5α, 6α) -6-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1. 0] hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-6-yl} -amide;
6-({(1α, 5α, 6α) -3-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0 ] Hex-6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
Rac-2-{(1α, 5α, 6α) -3- [2-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexy- 6-ylamino} -N-thiazol-2-yl-acetamide;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] Hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] oxazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3- Yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol;
Rac- (1α, 5α, 6α) -6-({3- [2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl -6-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(benzofuran-2-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (3- Methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol;
Rac- (1α, 5α, 6α) -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -2- [6- (3-phenyl-allylamino) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hexyl- 3-yl] -ethanol;
Rac- (1α, 5α, 6α) -2- {6-[(2,2-dimethyl-chroman-7-ylmethyl) -amino] -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl} -1- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethanol;
6- {2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl] -acetyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
6- {1-hydroxy-2-[(1α, 5α, 6α) -6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3-aza-bicyclo [3.1.0] hex-3-yl ] -Ethyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one. MがM2である、請求項1に記載の化合物。 2. The compound of claim 1, wherein M is M2. M2の立体化学が以下である、請求項7に記載の化合物：

。 Stereochemistry of M 2 is less than A compound according to claim 7:

. M2が以下の群から選択される、請求項7に記載の化合物：

。 M 2 is selected from the following group A compound according to claim 7:

. 以下からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物およびこれらの化合物の塩：
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-（3-フェニル-アリル）-アミン；
・ベンゾフラン-2-イルメチル-[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド；
・8-{5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-2-カルボニトリル；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（2S,5R）5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・2-[（2R,3R,6S）-3-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エタノール；
・6-{[（2R,3R,6S）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（2R,3R,6S）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・7-フルオロ-6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・ベンゾフラン-2-イルメチル-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-（3-フェニル-アリル）-アミン；
・ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・（3R,6S）-ヘプチル-[6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・2-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3R,6S）-6-（6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-トリフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・8-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-2-カルボニトリル；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{（3R,6S）-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6-ジフルオロメトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-[6-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-[6-（2-メトキシ-キノリン-8-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド；
・4-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・4-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・4-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-6-カルボニトリル；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-[6-（6-シアノ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（4R,7S）-[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-cis-（4RS,5RS）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イル]-アミド；
・6-{（4R,7S）-[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-（4S,5S）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{（4R,7S）-（[4-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-（4R,5R）-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピラン-7-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{（3S,4S,5S,6R）-[4,5-ジヒドロキシ-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{（3S,4R,5R,6R）-[4,5-ジヒドロキシ-6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・8-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ}-キノリン-2-カルボニトリル；
・6-{[（3S,6R）-6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン；
・6-{[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-{[（3S,6R）-6-（3-メトキシ-キノリン-5-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6R）-（6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-E-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6R）-6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（3R,6R）-6-（{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6R）-{6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（{3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・（3R,6S）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（2-メトキシ-キノリン-8-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・（3R,6S）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・8-（（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-{（2S,5R）-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エチル）-キノリン-2-カルボニトリル；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1R,2R）-2-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・8-（（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-{（2S,5R）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エチル）-キノリン-2-カルボニトリル；
・6-（（3R,6S）-{6-[trans-（1RS,2RS）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1S,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（1RS）-1-{（2S,5R）-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R、6S）-{6-[1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・7-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン-2-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1RS）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・（3R,6S）-6-（{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-（6-（{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（1S）-1-（（2S,5R）-5-ヘプチルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル）-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・6-（（3R,6S）-{6-[（2R）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（2S）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（（3R,6S）-{6-trans-[2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・6-（3R,6S）-{6-[（1R,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-（6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{（6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{6-[（1R）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン；
・（3S,6R）-6-（{（6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1S,2S）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3S,6R）-6-[（1R,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノキサリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（1S）-2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-1-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[6-（6-フルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-{[（3R,6S）-6-（6,8-ジフルオロ-キノリン-4-イルオキシメチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸（3R,6S）-{6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（3-メトキシ-キノリン-5-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・（1S）-1-{（2S,5R）-5-trans-[3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エタノール；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・2-{（2S,5R）-5-[trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタノール；
・trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（3R,6S）-6-[（2RS）-2-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
・trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（3R,6S）-6-[（1S）-1-ヒドロキシ-2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
・（1R,2S）-1-{（2S,5R）-5-[trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エタン-1,2-ジオール；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1S,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸{（3R,6S）-6-[（1S,2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}アミド；
・（3,4-ジクロロ-ベンジル）-{6-[2-（8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸[（2R,3R,6S）-6-[（1S,2R）-1,2-ジヒドロキシ-2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド；
・3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
・6-（（2R,3R,6R）-{2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（2R,3R,6R）-2-（2-ヒドロキシ-エチル）-6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
・trans-3-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-N-{（2R,3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2R）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・6-（{（3R,6S）-6-[（2S）-2-（3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル）-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・N-（2,5-ジフルオロ-フェニル）-2-{（3R,6R）-6-[2-（6-メトキシ-キノリン-4-イル）-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-アセトアミド。 8. The compound according to claim 7 and salts of these compounds selected from the group consisting of:
・ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro- 2H-pyran-3-yl] -amine;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3- Il] -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxyno [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -Tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] oxazine-3 -on;
・ (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro -Pyran-3-yl] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1, 4] oxazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] thiazine-3 -on;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1, 4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
[[3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl]-(3-phenyl-allyl) -amine;
-Benzofuran-2-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2-methyl-quinoline-8- Yl) -amide;
8- {5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy } -Quinoline-2-carbonitrile;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6 -Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(2S, 5R) 5-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2 -Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2 -Cyano-quinolin-8-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (2-cyano-quinoline-8- Yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran- 2-carboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6 -Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
2-[(2R, 3R, 6S) -3-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -6- (6-methoxy-quinolin-4-yl Oxymethyl) -tetrahydro-pyran-2-yl] -ethanol;
6-{[(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
6-{[(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (3-Methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] thiazine-3 -on;
Benzo [1,3] dioxol-5-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3- Il] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] oxazine-3 -on;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxyno [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -Tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
・ (2,3-Dihydro- [1,4] dioxyno [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -Tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
7-Fluoro-6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4 ] Thiazin-3-one;
Benzofuran-2-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
[[3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl]-(3-phenyl-allyl) -amine;
• Benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
(3R, 6S) -heptyl- [6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine;
2-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -N-thiazol-2-yl-acetamide;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3- Il] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3R, 6S) -6- (6-trifluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran- 3-yl] -amine;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-trifluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b ] [1,4] thiazin-3-one;
8-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy} -Quinoline-2-carbonitrile;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (2-methoxy-quinolin-8-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] oxazin-3-one;
6-{(3R, 6S)-[6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{[(3R, 6S) -6- (6-Difluoromethoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{(3R, 6S)-[6- (3-Methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3-one;
6-{(3R, 6S)-[6- (3-Methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] oxazine-3 -on;
6-{(3R, 6S)-[6- (3-methoxy-quinoxalin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-benzo [1,4] thiazine-3 -on;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-[6- (3-methoxy-quinoxaline-5- Yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-[6- (2-methoxy-quinoline-8- Yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide;
・ 4-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy } -Quinoline-6-carbonitrile;
4-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy} -quinoline-6-carbo Nitrile;
4-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-ylmethoxy} -Quinoline-6-carbonitrile;
3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-[6- (6-cyano-quinoline-4- Yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (4R, 7S)-[4- (6-methoxy-quinoline-4- Yloxymethyl) -cis- (4RS, 5RS) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4,5-c] pyran-7-yl] -amide;
6-{(4R, 7S)-[4- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl)-(4S, 5S) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4, 5-c] pyran-7-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{(4R, 7S)-([4- (6-Methoxy-quinolin-4-yloxymethyl)-(4R, 5R) -2,2-dimethyl-tetrahydro- [1,3] dioxolo [4 , 5-c] pyran-7-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{(3S, 4S, 5S, 6R)-[4,5-dihydroxy-6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{(3S, 4R, 5R, 6R)-[4,5-dihydroxy-6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
8-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro -Pyran-2-ylmethoxy} -quinoline-2-carbonitrile;
6-{[(3S, 6R) -6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3- Il] -amine;
6-{[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-3-one;
6-{[(3S, 6R) -6- (3-methoxy-quinolin-5-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H- Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy- [ 1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6R)-(6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H -Pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H- Benzo [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-E- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6R) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6R)-{6- [2- (3-methoxy-quinoline) -5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] oxazin-3-one;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2 -b] [1,4] thiazin-3-one;
(3R, 6R) -6-({6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Thiazin-3-one;
6-((3R, 6R)-{6- [2- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4 ] Oxazin-3-one;
6-({3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1, 2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1, 2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
・ (3R, 6S) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (2-methoxy-quinolin-8-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1, 2-dihydroxy-2- (2-methoxy-quinolin-8-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
・ (3R, 6S) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1, 2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
8-((1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2-{(2S, 5R)-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1, 4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -2- (2-cyano-quinolin-8-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
・ 8-((1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2-{(2S, 5R) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [ 1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
6-((3R, 6S)-{6- [trans- (1RS, 2RS) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1S, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(1RS) -1-{(2S, 5R) -5-[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2 -(6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
6-({(3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy- 2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6- [1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
7-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -1H-pyrido [3,4-b] [1,4] oxazin-2-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy- 2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-({(3R, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(1RS) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy- 2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
(3R, 6S) -6-({6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R)-(6-({6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro -Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(1S) -1-((2S, 5R) -5-heptylamino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
6-((3R, 6S)-{6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(2RS) -2-hydroxy- 2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-((3R, 6S)-{6-trans- [2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6- (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b ] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6- [2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-((3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
6- (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R)-(6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro -Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({(6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({6-[(1R) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-one;
(3S, 6R) -6-({(6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3 -Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3S, 6R) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -2- (8-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -1-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-{[6- (6-Fluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine- 3-on;
6-{[(3R, 6S) -6- (6,8-difluoro-quinolin-4-yloxymethyl) -tetrahydro-pyran-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b ] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy- 2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
(1S) -1-{(2S, 5R) -5-trans- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
6-({(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3- Ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy- 2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
2-{(2S, 5R) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -1- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -ethanol;
Trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide;
Trans-3- (2,5-Difluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide;
(1R, 2S) -1-{(2S, 5R) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1S, 2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazine-6-carboxylic acid {(3R, 6S) -6-[(1S, 2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} amide;
(3,4-dichloro-benzyl)-{6- [2- (8-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid [(2R, 3R, 6S) -6-[(1S, 2R)- 1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -2- (2-hydroxy-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide;
・ 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
6-((2R, 3R, 6R)-{2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2R, 3R, 6R) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide;
Trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran- 3-yl} -acrylamide;
6-({(3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
6-({(3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
N- (2,5-difluoro-phenyl) -2-{(3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -Acetamide. MがM3である、請求項1に記載の化合物。 M is M 3, A compound according to claim 1. M3が以下の群から選択される、請求項11に記載の化合物：

。 M 3 is selected from the following group A compound according to claim 11:

. 以下の化合物から選択される、請求項11に記載の化合物およびこれらの化合物の塩：
・rac-4-{3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロポキシ}-6-メトキシ-キノリン；
・6-メトキシ-4-{3-[1-（trans-3-フェニル-アリル）-ピペリジン-3-イル]-プロポキシ}-キノリン；
・4-[3-（1-ベンゾフラン-2-イルメチル-ピペリジン-3-イル）-プロポキシ]-6-メトキシ-キノリン；
・rac-3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド；
・rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-[1-（3-フェニル-アリル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-{1-[2-（チオフェン-2-イルスルファニル）-エチル]-ピペリジン-3-イル}-プロピオンアミド；
・rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-[1-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-3-[1-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-3-[1-（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-c]ピリジン-7-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド；
・rac-3-{1-[2-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル）-エチル]-ピペリジン-3-イル}-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-プロピオンアミド；
・rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[trans-1-（3-フェニル-アリル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-N-（2-シアノ-キノリン-8-イル）-3-[1-（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イル]-プロピオンアミド；
・rac-2-[1-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-ピペリジン-3-イルオキシ]-N-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アセトアミド；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシルメチル]-アミン；
・（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[（1R,3S）-3-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-シクロヘキシルメチル]-アミン；
・rac-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド；
・rac-3-[trans-（3-フェニル-アリルアミノ）-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸（2-メチル-キノリン-8-イル）-アミド；
・rac-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・cis-3-{[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-{[（ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール-5-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-[（trans-3-フェニル-アリルアミノ）-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸（2-シアノ-キノリン-8-イル）-アミド；
・cis-3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・3-{[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-イルメチル）-アミノ]-メチル}-シクロヘキサンカルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド。 12. Compounds according to claim 11 and salts of these compounds selected from the following compounds:
Rac-4- {3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propoxy} -6-methoxy-quinoline;
6-methoxy-4- {3- [1- (trans-3-phenyl-allyl) -piperidin-3-yl] -propoxy} -quinoline;
4- [3- (1-benzofuran-2-ylmethyl-piperidin-3-yl) -propoxy] -6-methoxy-quinoline;
Rac-3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -N- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -propionamide;
Rac-N- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- [1- (3-phenyl-allyl) -piperidin-3-yl] -propionamide;
Rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- {1- [2- (thiophen-2-ylsulfanyl) -ethyl] -piperidin-3-yl} -propion An amide;
Rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- [1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-6- Ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propionamide;
Rac-N- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -3- [1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1 , 4] thiazin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propionamide;
Rac-3- [1- (2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-c] pyridin-7-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -N- (6-methoxy- [ 1,5] naphthyridin-4-yl) -propionamide;
Rac-3- {1- [2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -ethyl] -piperidin-3-yl} -N- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -propionamide;
Rac-N- (2-Cyano-quinolin-8-yl) -3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yl] -propion An amide;
Rac-N- (2-cyano-quinolin-8-yl) -3- [trans-1- (3-phenyl-allyl) -piperidin-3-yl] -propionamide;
Rac-N- (2-cyano-quinolin-8-yl) -3- [1- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -piperidine- 3-yl] -propionamide;
Rac-2- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -piperidin-3-yloxy] -N- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -acetamide;
(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[3- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylmethyl] -amine;
(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[(1R, 3S) -3- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -cyclohexylmethyl] -amine;
Rac-3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -amide;
Rac-3- [trans- (3-phenyl-allylamino) -methyl] -cyclohexanecarboxylic acid (2-methyl-quinolin-8-yl) -amide;
Rac-3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4- Yl) -amide;
Rac-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Cis-3-{[(2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4- Yl) -amide;
Cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1, 5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Cis-3-{[(2,3-dihydro- [1,4] dioxino [2,3-b] pyridin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Cis-3-{[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
Cis-3-{[(3-Oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinoline-8 -Yl) -amide;
Cis-3-{[(benzo [1,2,5] thiadiazol-5-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
Cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid ( 2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
Cis-3-[(trans-3-phenyl-allylamino) -methyl] -cyclohexanecarboxylic acid (2-cyano-quinolin-8-yl) -amide;
Cis-3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid ( 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
3-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-ylmethyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide. MがM4である、請求項1に記載の化合物。 M is M 4, compound of claim 1. M4が以下の群から選択される、請求項14に記載の化合物：

。 M 4 is selected from the following group A compound according to claim 14:

. 以下の化合物から選択される、請求項14に記載の化合物およびこれらの化合物の塩：
・rac-trans-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[6-（6-メトキシ-キノリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イル]-アミン；
・rac-trans-6-{[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イルアミノ]-メチル}-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-trans-（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-[6-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-ピペリジン-3-イル]-アミン；
・rac-trans-{2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸tert-ブチルエステル；
・rac-trans-{2-（6-メトキシ-キナゾリン-4-イルオキシメチル）-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-酢酸；
・rac-trans-6-（{6-[2-（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-エチル]-ピペリジン-3-イルアミノ}-メチル）-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
・rac-trans-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-trans-5-[（3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド；
・rac-trans-5-[（2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチル）-アミノ]-ピペリジン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル）-アミド。 15. Compounds according to claim 14 and salts of these compounds selected from the following compounds:
Rac-trans- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[6- (6-methoxy-quinolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-yl] -amine ;
Rac-trans-6-{[6- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-ylamino] -methyl} -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] Thiazin-3-one;
Rac-trans- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl)-[6- (6-methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -piperidin-3-yl] -amine ;
Rac-trans- {2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 ] Thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -acetic acid tert-butyl ester;
Rac-trans- {2- (6-Methoxy-quinazolin-4-yloxymethyl) -5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4 ] Thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidin-1-yl} -acetic acid;
Rac-trans-6-({6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -piperidin-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazin-3-one;
Rac-trans-5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac-trans-5-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -amide;
Rac-trans-5-[(2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-ylmethyl) -amino] -piperidine-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide. 医薬としての、請求項1で定義された式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。   A compound of formula I as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament. 有効成分としての請求項1で定義された式Iの化合物またはこれらの薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの治療的に不活性な賦形剤とを含む薬学的組成物。   A pharmaceutical composition comprising a compound of formula I as defined in claim 1 as active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one therapeutically inert excipient. 感染の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。   Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of infection.
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