JP2009529525A - Antibacterial compounds - Google Patents

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JP2009529525A JP2008557888A JP2008557888A JP2009529525A JP 2009529525 A JP2009529525 A JP 2009529525A JP 2008557888 A JP2008557888 A JP 2008557888A JP 2008557888 A JP2008557888 A JP 2008557888A JP 2009529525 A JP2009529525 A JP 2009529525A
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Abstract

本発明は、式（A1）の選択された抗生物質に関する：

Figure 2009529525

式中R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表す；U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、残りのものはCHを表すか、またはUの場合には、Vおよび／またはWは、CRaを表してもよく、およびXの場合、CRbをまた表してもよく、Raは、ハロゲンを表し、かつRbは、ハロゲンまたはアルコキシを表し；、A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2CH（OH）CH2、CH2CH（OH）CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；A4は、CH2、CO、CH2CH=CH、COCH=CHまたはCH2CONHを表し；R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルアルキルを表し；R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはアルキルカルボニルオキシを表すか；またはR3およびR4は、共にR3およびR4を有する炭素に付着された架橋されたジメチルメチレンジオキシ鎖を表し；R5は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；並びに点線は単結合を表すか、またはR3およびR4が水素のときは、また二重結合を表し；並びにDは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。このような抗生物質の例は、（E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノールである。
【選択図】 なしThe present invention relates to selected antibiotics of formula (A1):
Figure 2009529525

In which R 1 represents alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen or cyano; one or two of U, V, W and X represent N and the rest represent CH or In some cases, V and / or W may represent CR a , and in the case of X, CR b may also represent, R a represents halogen, and R b represents halogen or alkoxy. represents;, a 3 is, NHCO, CH 2 CH 2, CH = CH, represents a COCH 2 CH (OH) CH 2 , CH 2 CH (OH) CH (OH) CH (OH) or OCH 2; a 4 is CH 2 , CO, CH 2 CH═CH, COCH═CH or CH 2 CONH; R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, carbamoyloxyalkyl, carboxyalkyl or carbamoylalkyl; R 3 and R 4 are each independently hydrogen, hydroxy or alkylcarbonyloxy Table Or; or R 3 and R 4, dimethylmethylenedioxy chain represents a cross-linked are attached to a carbon having both R 3 and R 4; is R 5, hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl; and the dotted line It represents a single bond, or when R 3 and R 4 are hydrogen, it also represents a double bond; and D represents alkyl, aryl or heteroaryl. Examples of such antibiotics are (E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6 -Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol.
[Selection figure] None

Description

本発明は、新規抗生物質、これらを含む薬学的抗菌性組成物および感染（たとえば、細菌感染）の治療のための医薬の製造におけるその使用に関する。これらの化合物は、種々のヒトおよび動物病原体に対して有効な、有用な抗菌薬であり、とりわけグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性の細菌並びにマイコバクテリアを含む。   The present invention relates to novel antibiotics, pharmaceutical antibacterial compositions containing them and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of infections (eg bacterial infections). These compounds are useful antibacterial agents effective against various human and animal pathogens and include, among others, gram positive and gram negative aerobic and anaerobic bacteria and mycobacteria.

抗生物質の高度利用は、微生物に対する選択的進化圧を及ぼし、遺伝子に基づいた耐性機構を生じてきた。現代医療および社会経済行動により、病原微生物がゆっくりと増殖する状況を、たとえば人工関節内に作り出すことにより、および長期の宿主貯蔵を、たとえば免疫無防備状態の患者において援助することによって、耐性発症の問題を悪化させてきた。   The high utilization of antibiotics has exerted selective evolutionary pressures on microorganisms, resulting in gene-based resistance mechanisms. The problem of resistance development by modern medical and socioeconomic behavior, by creating a situation in which pathogenic microorganisms multiply slowly, for example in artificial joints, and by assisting long-term host storage, for example in immunocompromised patients Has made it worse.

病院環境では、感染の主要な供与源である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、腸球菌種（Enterococcus spp.）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）の数多くの株が多薬剤耐性になっており、したがって治療するのが不可能でない場合でも、困難になっている：
-黄色ブドウ球菌（S. aureus）は、βラクタム、キノロンに、および現在ではさらにバンコマイシンに耐性であり；
-肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）は、ペニシリン、キノロンに、およびさらに新たなマクロライドに耐性になっており；
-腸球菌（Enterococci）は、キノロンおよびバンコマイシンに耐性であり、βラクタムは、これらの株に対して効果がなく；
-腸内細菌科（Enterobacteriacea）は、セファロスポリンおよびキノロンに耐性であり；
-緑膿菌はβラクタムおよびキノロンに耐性である。 In the hospital environment, there are many strains of Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. And Pseudomonas aeruginosa, the main sources of infection. It is becoming drug resistant and therefore difficult if not impossible to treat:
-S. aureus is resistant to β-lactams, quinolones, and now even vancomycin;
-S. pneumoniae is resistant to penicillins, quinolones, and even new macrolides;
-Enterococci is resistant to quinolone and vancomycin, β-lactam has no effect on these strains;
-Enterobacteriacea is resistant to cephalosporins and quinolones;
-Pseudomonas aeruginosa is resistant to β-lactams and quinolones.

さらに現在使用される抗生物質での療法の間に選択されたアシネトバクター種（Acinetobacter）またはC. ディフィシル（C. difficile）のような新たに出現する生物体は、病院環境で真に迫った問題になっている。   In addition, emerging organisms such as Acinetobacter or C. difficile that were selected during therapy with currently used antibiotics have become a real problem in hospital settings. It has become.

加えて、持続感染を生じさせる微生物は、消化性潰瘍もしくは心疾患のような重篤な慢性疾患の原因因子または補因子として次第に認識されている。   In addition, microorganisms that cause persistent infection are increasingly recognized as causative factors or cofactors of severe chronic diseases such as peptic ulcers or heart diseases.

抗菌活性を有し、したがって哺乳類における、特にヒトにおける感染を治療するために有用な新型のキノリンまたはナフチリジン誘導体は、過去数年に報告されている。   New types of quinoline or naphthyridine derivatives that have antibacterial activity and are therefore useful for treating infections in mammals, particularly in humans, have been reported in the past few years.

国際公開第99/37635号、国際公開第00/21948号、国際公開第00/21952号、国際公開第00/43383号、国際公開第03/101138号、国際公開第01/025227号、国際公開第02/040474号および国際公開第2004/011454号は、4-メチルピペリジニルスペーサーを含むキノリン、ナフチリジンおよびキナゾリン誘導体を開示する。   International Publication No. 99/37635, International Publication No. 00/21948, International Publication No. 00/21952, International Publication No. 00/43383, International Publication No. 03/101138, International Publication No. 01/025227, International Publication WO 02/040474 and WO 2004/011454 disclose quinoline, naphthyridine and quinazoline derivatives containing 4-methylpiperidinyl spacers.

国際公開第00/78748号、国際公開第02/50040号および国際公開第02/050061号は、ピペラジニルスペーサーを含むキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示する。   WO 00/78748, WO 02/50040 and WO 02/050061 disclose quinoline and naphthyridine derivatives containing piperazinyl spacers.

国際公開第01/07432号、国際公開第01/07433号、国際公開第02/08224号、国際公開第02/056882号、国際公開第03/064421号、国際公開第03/064431号、国際公開第2004/02490号およびWO2004/058144号は、4-アミノピペリジニルスペーサーを含むキノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体を開示する。   International Publication No. 01/07432, International Publication No. 01/07433, International Publication No. 02/08224, International Publication No. 02/056882, International Publication No. 03/064421, International Publication No. 03/064431, International Publication 2004/02490 and WO2004 / 058144 disclose quinoline, quinoxaline and naphthyridine derivatives containing 4-aminopiperidinyl spacers.

国際公開第04/035569号および国際公開第2006/014580号は、3-アミノメチルピペリジニルスペーサーを含むキノリンおよびナフチリジン誘導体を開示する。   WO 04/035569 and WO 2006/014580 disclose quinoline and naphthyridine derivatives containing 3-aminomethylpiperidinyl spacers.

国際公開第2004/002992号、国際公開第03/087098号、国際公開第2004/014361号および国際公開第2004/035569号は、4-アミノシクロヘキシルスペーサーを含むキノリン、キノキサリンおよびナフチリジン誘導体を開示する。   WO 2004/002992, WO 03/087098, WO 2004/014361 and WO 2004/035569 disclose quinoline, quinoxaline and naphthyridine derivatives containing 4-aminocyclohexyl spacers.

加えて、PCT出願番号PCT/EP2005/010154（国際公開第2006/032466号として公開された）は、種々の多薬剤耐性細菌に対して有効な、有用な抗菌薬として一定の二環式誘導体を記述する。前記二環式の誘導体は、式（A1）   In addition, PCT application number PCT / EP2005 / 010154 (published as International Publication No. 2006/032466) provides certain bicyclic derivatives as useful antibacterial agents that are effective against various multi-drug resistant bacteria. Describe. The bicyclic derivative has the formula (A1)

Figure 2009529525

を有し
式中、R1は、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、残りは、CHを表すか、またはUの場合、Vおよび／またはWは、またCRaを表してもよく、およびXの場合、またCRbを表してもよく；
Raは、ハロゲンを表し；
Rbは、ハロゲンまたはアルコキシを表し；
Dは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し；
Mは、特に基M2であり：
Figure 2009529525
In which R 1 represents alkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen or cyano;
One or two of U, V, W and X represent N and the rest represent CH, or in the case of U, V and / or W may also represent CR a and X And may also represent CR b ;
R a represents halogen;
R b represents halogen or alkoxy;
D represents alkyl, aryl or heteroaryl;
M is in particular the group M 2 :

Figure 2009529525

式中、A3は、NHCO、CH2CH2、CH=CH、COCH2、CH（OH）CH2、CH2CH（OH）CH（OH）CH（OH）またはOCH2を表し；
A4は、CH2、CO、CH2CH=CH、COCH=CHまたはCH2CONHを表し；
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、カルバモイルオキシアルキル、カルボキシアルキルまたはカルバモイルアルキルを表し；
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシまたはアルキルカルボニルオキシを表すか；またはR3およびR4は共に、R3およびR4を有する炭素に付着された、架橋されたジメチルメチレンジオキシ鎖を表し；
R5は、水素、アルキルまたはヒドロキシアルキルを表し；並びに、
点線は、単結合を表すか、またはR3およびR4が水素のときは、また二重結合を表す。
本発明は、上記の通りの式（A1）およびその塩の選択化合物に関連する。
Figure 2009529525
In which A 3 represents NHCO, CH 2 CH 2 , CH═CH, COCH 2 , CH (OH) CH 2 , CH 2 CH (OH) CH (OH) CH (OH) or OCH 2 ;
A 4 represents CH 2 , CO, CH 2 CH═CH, COCH═CH or CH 2 CONH;
R 2 represents hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl, alkylcarbonyloxyalkyl, carbamoyloxyalkyl, carboxyalkyl or carbamoylalkyl;
R 3 and R 4 each independently represent hydrogen, hydroxy or alkylcarbonyloxy; or R 3 and R 4 are both bridged dimethylmethylene attached to the carbon having R 3 and R 4 Represents a dioxy chain;
R 5 represents hydrogen, alkyl or hydroxyalkyl; and
The dotted line represents a single bond or, when R 3 and R 4 are hydrogen, also represents a double bond.
The present invention relates to selected compounds of formula (A1) and salts thereof as described above.

したがって、本発明の化合物は、以下およびこれらの塩から選択される：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- [(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-酢酸。 Accordingly, the compounds of the invention are selected from the following and their salts:
-(E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl)- Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazine-6-carbonyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-(1R) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-(1S) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2 -(3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl))-tetrahydro-pyran-2-carboxylic Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
-(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide;
-(1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
-7-fluoro-6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
-3- (2-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (3-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
-(1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- ( 6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine;
-6-({3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy- Quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-[(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl ) -Tetrahydro-pyran-2-yl] -acetic acid.

本発明は、特に以下から選択される化合物に、およびこれらの塩に関する：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン。 The invention relates in particular to compounds selected from: and salts thereof:
-(E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl)- Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazine-6-carbonyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-(1R) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-(1S) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2 -(3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl))-tetrahydro-pyran-2-carboxylic Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
-(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide;
-(1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
-7-fluoro-6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
-3- (2-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (3-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
-(1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- ( 6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine;
-6-({3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one.

以下の本発明の化合物が好ましい：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
並びにこれらの塩。 The following compounds of the invention are preferred:
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy- Quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
As well as their salts.

第一の態様に従って、本発明の化合物は、以下から選択されるであろうし：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。 According to a first aspect, the compounds of the invention will be selected from:
-(E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl)- Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-(1R) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-(1S) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2 -(3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl))-tetrahydro-pyran-2-carboxylic Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
-(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide;
-(1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
-3- (2-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (3-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-(1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- ( 6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine;
-6-({3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy- Quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
Or a salt of these compounds.

前記第一の態様に従って、本発明の化合物は、特に以下から選択されるであろうし：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。 According to said first aspect, the compounds of the invention will in particular be selected from:
-(E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl)- Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-(1R) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-(1S) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2 -(3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl))-tetrahydro-pyran-2-carboxylic Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
-(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide;
-(1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
-3- (2-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (3-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-(1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- ( 6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine;
Or a salt of these compounds.

前記第一の態様に従って、本発明の化合物は、また以下から選択することもでき：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
またはこれらの化合物の塩であることもできる。 According to said first aspect, the compounds of the invention can also be selected from:
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy- Quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
Or it can also be a salt of these compounds.

この第一の態様の１つの変形に従って、本発明の化合物は、以下から選択されるであろうし：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。 According to one variation of this first aspect, the compounds of the invention will be selected from:
-(E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl)- Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-(1R) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-(1S) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2 -(3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl))-tetrahydro-pyran-2-carboxylic Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
-(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide;
-8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-(1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- ( 6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine;
Or a salt of these compounds.

この第一の態様の前記変形に従って、本発明の化合物は、特に以下から選択されるであろうし：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。 According to said variant of this first aspect, the compounds of the invention will in particular be selected from:
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
Or a salt of these compounds.

この第一の態様のもう一つの変形に従って、本発明の化合物は、以下から選択されるであろうし：
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。 According to another variant of this first aspect, the compounds of the invention will be selected from:
-(1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
-3- (2-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (3-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
Or a salt of these compounds.

第2の態様に従って、本発明の化合物は、以下から選択されるであろうし：
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
またはこれらの化合物の塩であるだろう。 According to a second embodiment, the compounds of the invention will be selected from:
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazine-6-carbonyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-7-fluoro-6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
-6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
-6-({3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one;
Or a salt of these compounds.

本発明の化合物は、ヒトおよび動物用医薬品における化学療法活性化合物として、並びに無機および有機材料、特に全ての種類の有機材料、たとえば重合体、潤滑剤、ペイント、線維、革、紙および木を保存するための物質として使用するために適している。   The compounds of the present invention are stored as chemotherapeutic active compounds in human and veterinary medicine, and in inorganic and organic materials, especially all types of organic materials such as polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood Suitable for use as a substance to do.

本発明に従った化合物は、特に細菌および細菌様の生物体に対して活性である。したがって、これらは、これらの病原体によって引き起こされる局部的および全身性の感染症、並びに肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、糞便腸球菌（Enterococcus faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. カッセルフラブス（E. casselflavus）、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）またはペプトストレプトコッカス種（Peptostreptococcus spp.）による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎；化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、グループCおよびG連鎖球菌、ジフテリア菌（Corynebaterium diphtheriae）またはアクチノバチルス・ヘモリティカム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ桿菌（Haemophilus influenzae）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した気道感染；βラクタム、バンコマイシン、アミノ配糖体、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリンおよびマクロライドなどの（しかし限定されるわけではない）公知の抗菌性物質に耐性の株を含む、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、溶連菌（S. haemolyticus）、E.フェカリス（E. faecalis）、E. フェシウム（E. faecium）、E. ドゥランス（E. durans）によって生じる心内膜炎および骨髄炎を含む血液および組織感染；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、溶連菌（S. haemolyticus）、その他）、化膿レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクティ（Streptococcus agalactiae）、連鎖球菌のグループC-F（微小コロニー連鎖球菌）、ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）、コリネベクテリウム・マイヌティシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロスフリジウム種（Closfridium spp.）またはバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した無併発性皮膚および軟部組織感染および膿瘍、並びに産褥熱；黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌性種またはエンテロコッカス種（Enterococcus spp.）による感染に関連した無併発性急性***症；尿道炎および子宮頚管炎；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）または淋菌（Neisserria gonorrhoeae）による感染に関連した性行為感染症；黄色ブドウ球菌（S. aureus）（食中毒および毒素ショック症候群）またはグループA、BおよびC連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性発熱期症候群；ライム病菌（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病；トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、S.ピオゲネス（S. pyogenes）、インフルエンザ菌（H. influenzae）またはリステリア（Listeria）種による感染に関連した結膜炎、角膜炎および涙嚢炎（dacrocystitis）；トリ結核菌（Mycobacterium avium）またはマイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性非定型抗酸菌複合体（MAC）疾患；結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ライ菌（M. leprae）、ヨーネ菌（M. paratuberculosis）、M. カンサシ（M. kansasii）またはM. ケロネイ（M. chelonei）によって生じる感染；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種による感染に関連した腸内原生動物；ビリダンス連鎖球菌（viridans streptococci）による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続的な咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはバクテロイデス種（Bacteroides spp.）による感染に関連したガス壊疸；およびヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）またはクラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連したアテローム性動脈硬化症または心臓血管疾患を含む、細菌感染に関連した障害の予防および化学療法のための、ヒトおよび動物用医薬品に特に適している。   The compounds according to the invention are particularly active against bacteria and bacteria-like organisms. Thus, these include local and systemic infections caused by these pathogens, as well as Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus ), Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus or Peptostreptococcus species (Peptostreptococcus spp.)-Associated pneumonia, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsillitis and mastoiditis; Streptococcus pyogenes, group C and G streptococci, Corynebaterium diphtheriae Or Actinobacillus haemolyticum Pharyngitis, rheumatic fever and glomerulonephritis associated with infections; Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae or Chlamydia pneumoniae Respiratory tract infection associated with infection by Chlamydia pneumoniae; resistant to known antibacterials such as (but not limited to) β-lactams, vancomycin, aminoglycosides, quinolones, chloramphenicol, tetracyclines and macrolides Hearts caused by S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, including Blood and tissue infections, including endocarditis and osteomyelitis; Staphylococc us aureus), coagulase negative staphylococci (ie S. epidermidis, S. haemolyticus, others), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptococci group None associated with infection by CF (microcolony streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Closfridium spp. Or Bartonella henselae Concomitant skin and soft tissue infections and abscesses and postpartum fever; uncomplicated acute urinary tract infections associated with infections with Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococcal species or Enterococcus spp .; Urethritis and cervicitis; Sexually transmitted infections associated with infection by Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Syphilis treponema, Ureaplasma urealyticum or Neisserria gonorrhoeae; S. aureus ) (Food poisoning and toxic shock syndrome) or Toxic diseases associated with infection by group A, B and C streptococci; Ulcers associated with infection by Helicobacter pylori; Associated with infection by recurrent fever Borrelia (Borrelia recurrentis) Systemic febrile phase syndrome; Lyme disease associated with infection by Borrelia burgdorferi; Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae ), S. pyogenes, H. influenzae (H. in Conjunctivitis, keratitis and dacrocystitis associated with infection by fluenzae or Listeria species; dissemination associated with infection by Mycobacterium avium or Mycobacterium intracellulare Atypical mycobacterial complex (MAC) disease; Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii or M. keronei infection caused by chelonei; gastroenteritis associated with infection by Campylobacter jejuni; gut protozoa associated with infection by Cryptosporidium species; teeth associated with infection by viridans streptococci Sexually transmitted infection; persistent cough associated with infection by Bordetella pertussis; Clostridium perfringens (C Gas gangrene associated with infection by lostridium perfringens or Bacteroides spp .; and atherosclerosis or cardiovascular disease associated with infection by Helicobacter pylori or Chlamydia pneumoniae Particularly suitable for human and veterinary medicine for the prevention and chemotherapy of disorders associated with bacterial infections.

本発明に従って化合物は、大腸菌（E. coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）およびその他の腸内細菌科（enterobacteriaceae）、アシネトバクター種（Acinetobacter spp.）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenothrophomonas maltophilia）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、セレウス菌（Bacillus cereus）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、コリネバクテリウム種（Corynebacterium spp.）、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびバクテロイデス種（bacteroide spp.）などの細菌によって媒介される感染の治療のための医薬の製造のために、さらに有用である。   In accordance with the present invention, the compounds include E. coli, Klebsiella pneumoniae and other enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, Bacteria such as Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes and bacteroide spp. Further useful for the manufacture of a medicament for the treatment of infections mediated by.

本発明に従って化合物は、四日熱マラリア原虫（Plasmodium malaria）、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）、ニューモシステイス・カリニ（Pneumocystis carinii）、ブルーストリパノソーマ（Trypanosoma brucei）およびリーシュマニア種（Leishmania spp.）によって生じる原虫感染を治療するために、さらに有用である。   In accordance with the present invention, the compounds include Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei and Leish. It is further useful for treating protozoal infections caused by mania species (Leishmania spp.).

本病原体の一覧は、単に例のみとして解釈され、決して限定するものではないと解釈される。   This list of pathogens is to be construed as an example only and not as a limitation.

ヒトと同様に、細菌感染は、ブタ、反芻動物、ウマ、イヌ、ネコおよび家禽のようなその他の種においても治療することができる。   Similar to humans, bacterial infections can be treated in other species such as pigs, ruminants, horses, dogs, cats and poultry.

また、本発明は、それぞれ、前述の化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物および水和物に、並びに組成物および製剤に関する。   The invention also relates to pharmaceutically acceptable salts or solvates and hydrates of the aforementioned compounds, respectively, and to compositions and formulations.

本発明の十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような生理的に許容される鉱酸の塩；またはメタンスルホン酸、pトルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸のような有機酸の塩からなる群より選択される。さらに、本発明の十分に酸性な化合物は、アルカリまたは土アルカリ金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン（meglumin）、ピペリジン、モルホリン、トリス-（2-ヒドロキシエチル）アミン、リジンまたはアルギニン塩を形成してもよい。本発明の化合物は、溶媒和され、特に水和されていてもよい。水和（hydratation）は、製造過程の間、または最初は水を含まない本発明の化合物の吸湿性の性質の結果として生じ得る。   Examples of pharmaceutically acceptable salts of fully basic compounds of the invention include salts of physiologically acceptable mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid; or methane It is selected from the group consisting of salts of organic acids such as sulfonic acid, ptoluenesulfonic acid, lactic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and salicylic acid. Furthermore, fully acidic compounds of the present invention include alkali or earth alkali metal salts such as sodium, potassium, lithium, calcium or magnesium salts; ammonium salts; or organic base salts such as methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, Ethylenediamine, ethanolamine, choline hydroxide, meglumin, piperidine, morpholine, tris- (2-hydroxyethyl) amine, lysine or arginine salts may be formed. The compounds of the invention may be solvated and in particular hydrated. Hydration can occur during the manufacturing process or as a result of the hygroscopic nature of the compounds of the present invention which are initially free of water.

本発明にしたがった医薬組成物は、活性薬剤として上記の化合物一覧（またはその薬学的に許容される塩）のうちの1つの少なくとも１つの化合物と、任意に担体および／または希釈剤および／またはアジュバントを含み、またさらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。   The pharmaceutical composition according to the present invention comprises at least one compound from the above list of compounds (or pharmaceutically acceptable salts thereof) as an active agent, optionally a carrier and / or diluent and / or It contains an adjuvant and may contain further known antibiotics.

上で述べたように、本発明に記載の化合物、これらの溶媒和物、塩または製剤を含む治療的に有用な薬剤も本発明の範囲に含まれる。一般に、本発明に従った化合物は、単独で、または他の任意の治療薬と組み合わせて、当該技術分野において公知の、公知の様式および許容される様式を使用することによって投与されるであろう。このような治療的に有用な薬剤は、以下の経路の1つによって投与することができる：経口で、たとえば錠剤、ドラゼー、コーティング錠、丸剤、半固体、軟または硬カプセル、たとえば軟および硬ゼラチンカプセル、水性または油性溶液、乳剤、懸濁液またはシロップとして、経静脈、筋肉内および皮下注射を含む非経口的、たとえば注射用の溶液または懸濁液として、坐薬として経直腸、吸入法またはガス注入により、たとえば粉末製剤として、微結晶として、またはスプレー（たとえば、液体エーロゾル）として、経皮で、たとえば活性成分を含む硬膏剤などの経皮送達系（TDS）を経て、局所的または鼻腔内。また、本発明の物質は、カテーテルまたは人工関節のような移植のために予想される含浸装置または被覆装置に使用することができる。また、薬学的に有用な薬剤は、保存、安定化、たとえばUV安定剤、乳化剤、甘味料、芳香化剤（aromatisers）、浸透圧を変化するための塩、緩衝液、塗料添加剤および抗酸化剤のために添加物を含んでいてもよい。   As stated above, therapeutically useful agents including the compounds described herein, their solvates, salts or formulations are also within the scope of the present invention. In general, the compounds according to the invention will be administered by using known and acceptable modes known in the art, either alone or in combination with any other therapeutic agent. . Such therapeutically useful agents can be administered by one of the following routes: orally, such as tablets, dragees, coated tablets, pills, semisolid, soft or hard capsules, such as soft and hard Gelatin capsules, aqueous or oily solutions, emulsions, suspensions or syrups, parenteral, including intravenous, intramuscular and subcutaneous injections, for example as injection solutions or suspensions, rectal as suppositories, inhalation or By gas injection, for example as a powder formulation, as a microcrystal or as a spray (eg a liquid aerosol), transdermally, eg via a transdermal delivery system (TDS) such as a plaster containing the active ingredient, topically or nasally Inside. The materials of the present invention can also be used in impregnation or coating devices envisaged for implantation such as catheters or artificial joints. Also, pharmaceutically useful agents include storage, stabilization, eg UV stabilizers, emulsifiers, sweeteners, aromatisers, salts for changing osmotic pressure, buffers, paint additives and antioxidants Additives may be included for the agent.

本発明のもう一つの側面は、本発明に従った化合物（またはその薬学的に許容される塩）の薬学的に活性な量の患者に対する投与を含む、疾患治療のための方法に関する。   Another aspect of the invention relates to a method for treating a disease comprising administering to a patient a pharmaceutically active amount of a compound according to the invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof).

さらに、本発明に従った化合物は、洗浄目的のために、たとえば手術器具から病原微生物および細菌を除去するために、または部屋もしくは部位を無菌にするために、使用してもよい。このような目的のためには、本発明に従って化合物は、溶液に、またはスプレー製剤に含めることができる。   Furthermore, the compounds according to the invention may be used for cleaning purposes, for example to remove pathogenic microorganisms and bacteria from surgical instruments or to sterilize a room or site. For such purposes, the compounds according to the invention can be included in solution or in spray formulations.

本発明の化合物の製造
略語：
以下の略語を使用してある：
AcOH 酢酸
AD-mixα 1,4-ビス（ジヒドロ・キニーネ）フタラジン、K3Fe（CN）6、K2CO3およびK2OsO4.2H2O、AD--mixβ 1,4-ビス（ジヒドロ・キニジン）フタラジン、K3Fe（CN）6、K2CO3、およびK2OsO4.2H2O
AIBN 2,2'-アゾイソブチロニトリル
aq. 水溶液
BINAP 2,2'-ビス-（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル
Boc2O ジ-tert-ブチルジカルボナート
dba ジベンジリデンアセトン
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
1,2-DCE 1,2‐ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
（DHQ）2PHAL 1,4-ビス（ジヒドロキニーネ）フタラジン
（DHQD）2PHAL 1,4-ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIBAH ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPA ジイソプロピルアミン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
1,2-DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミドン
EA 酢酸エチル
ESI 電子スプレーイオン化
ether or Et2O エーテルまたはジエチルエーテル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HV 高真空状態
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
MeOH メタノール
min 分
MCPBA メタクロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MS 質量分析
NBS N‐ブロモスクシンイミド
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
n-BuLi n-ブチルリチウム
org. 有機
Pd/C 炭素上のパラジウム
PPh3 トリフェニルホスフィン
PTSA パラ-トルエンスルホン酸
quant. 定量的
rac ラセミ
Rf 保持因子
sat. 飽和
SiO2 シリカゲル
rt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TsCl パラ-トルエン塩化スルホニル
wt% 重量パーセント。 Preparation of the compounds of the invention Abbreviations:
The following abbreviations are used:
AcOH acetic acid
AD-mixα 1,4- bis (dihydro-quinine) phthalazine, K 3 Fe (CN) 6 , K 2 CO 3 and K 2 OsO 4 .2H 2 O, AD - mixβ 1,4- bis (dihydro-quinidine ) phthalazine, K 3 Fe (CN) 6 , K 2 CO 3, and K 2 OsO 4 .2H 2 O
AIBN 2,2'-azoisobutyronitrile
aq. Aqueous solution
BINAP 2,2'-bis- (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl
Boc 2 O di-tert-butyl dicarbonate
dba dibenzylideneacetone
DCC dicyclohexylcarbodiimide
1,2-DCE 1,2-dichloroethane
DCM Dichloromethane (DHQ) 2 PHAL 1,4-bis (dihydroquinine) phthalazine (DHQD) 2 PHAL 1,4-bis (dihydroquinidine) phthalazine
DIAD diisopropyl azodicarboxylate
DIBAH diisobutylaluminum hydride
DIPA Diisopropylamine
DIPEA N, N-Diisopropylethylamine
DMAP 4-Dimethylaminopyridine
1,2-DME 1,2-dimethoxyethane
DMF N, N-dimethylformamide
DMSO Dimethyl sulfoxide
DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidone
EA ethyl acetate
ESI Electrospray ionization
ether or Et 2 O ether or diethyl ether
EtOH ethanol
h hours
HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
Hept heptane
Hex Hexane
HV High vacuum state
KHMDS potassium hexamethyldisilazide
MeOH methanol
min minutes
MCPBA metachloroperbenzoic acid
MeCN Acetonitrile
MeOH methanol
MS mass spectrometry
NBS N-bromosuccinimide
NHS N-hydroxysuccinimide
n-BuLi n-Butyllithium
org. organic
Pd / C palladium on carbon
PPh 3 Triphenylphosphine
PTSA para-toluenesulfonic acid
quant. Quantitative
rac racemic
Rf retention factor
sat. saturated
SiO 2 silica gel
rt room temperature
TBAF Tetrabutylammonium fluoride
TEA Triethylamine
TFA trifluoroacetic acid
THF tetrahydrofuran
TsCl para-toluenesulfonyl chloride
wt% Weight percent.

製造方法：
本発明の化合物は、実施例に記述された手順に従って製造することができ、今後これは、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造を例証するが、その範囲を限定しない。 Production method:
The compounds of the present invention can be prepared according to the procedures described in the examples, which in the future will illustrate but not limit the production of the pharmacologically active compounds of the present invention.

本発明化合物は、エナンチオマーの混合物の形態で得られるときはいつでも、エナンチオマーは、当業者に公知の方法を使用して（たとえばジアステレオマー塩の形成および分離によって、またはキラル固定相でのクロマトグラフィーによって）分離することができる。本発明化合物は、ジアステレオマーの混合物の形態で得られるときはいつでも、これらは、シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）および結晶化技術の適切な組み合わせによって分離してもよい。   Whenever the compounds of the invention are obtained in the form of a mixture of enantiomers, the enantiomers can be obtained using methods known to those skilled in the art (for example by formation and separation of diastereomeric salts or by chromatography on chiral stationary phases). Can be separated). Whenever the compounds of the present invention are obtained in the form of a mixture of diastereomers, they may be separated by an appropriate combination of silica gel chromatography, high performance liquid chromatography (HPLC) and crystallization techniques.

実施例
全ての温度は℃で示してある。全ての非キラル相での解析用および調製用HPLC研究は、RP-C18に基づいたカラムを使用して行っている。解析用HPLC研究は、2つの異なる機器で、それぞれ〜2.5分および〜3.5分のサイクルタイムで行ってある。 Examples All temperatures are given in ° C. Analytical and preparative HPLC studies on all non-chiral phases are performed using RP-C18 based columns. Analytical HPLC studies have been performed on two different instruments with cycle times of ~ 2.5 minutes and ~ 3.5 minutes, respectively.

製造A：3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド：
A.i. 3,5-ジブロモキノリン：
濃H2SO4（130ml）に、0℃にて80分にわたって、内部温度を0℃〜10℃の間に維持することができる速度で、3-ブロモキノリン（50g）を滴状に添加した。添加完了後、NBS（48g）を部分的に添加して、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を氷（2l）上に注いで、生じる固体をDCM（600ml）に溶解した。水層をDCM（600ml）でさらに抽出して、合わせた抽出物を1M NaOH（300mL）で洗浄し、真空濃した。残渣をSiO2中に分散して、生じる分散をカラムに充填して、DCM-Hex（1-1、3l）、次いでDCM（3l）および最後にDCM-エーテル（1-1、2l）で溶出させた。表題化合物を蒸発後の最後の画分から回収し、40gの白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H)。 Production A: 3-methoxy-quinoline-5-carbaldehyde:
Ai 3,5-Dibromoquinoline:
To the concentrated H 2 SO 4 (130 ml), 3-bromoquinoline (50 g) was added dropwise at a rate that allowed the internal temperature to be maintained between 0 ° C. and 10 ° C. over 80 minutes at 0 ° C. . After the addition was complete, NBS (48 g) was partially added and the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured onto ice (2 l) and the resulting solid was dissolved in DCM (600 ml). The aqueous layer was further extracted with DCM (600 ml) and the combined extracts were washed with 1M NaOH (300 mL) and concentrated in vacuo. The residue was dispersed in SiO 2, the resulting dispersion was filled in a column, eluting with DCM-Hex (1-1,3l), then DCM (3l) and finally DCM- ether (1-1,2l) I let you. The title compound was collected from the last fraction after evaporation to give 40 g of a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H).

A.ii. 5-ブロモ-3-メトキシキノリン：
125℃に加熱したナトリウムメトキシド（14.5g）のDMPU（350ml）中の混合物に、部分滴に、中間体A.i（34.5g）を添加した。次いで、反応を同じ温度にて1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、氷（300g）に注いだ。氷融解後、固体を濾過して、真空下で乾燥させた。濾液をエーテル（4×150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させて、残渣をSiO2（Hex-EA 4-1）を通して精製し、固体と共にプールされた材料を得た。材料をDCMに溶解して、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発の後、固体をHV下でさらに乾燥させ、ベージュの固体として表題化合物（24.5 g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J =2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 239.7 [M+H+]。 A.ii. 5-Bromo-3-methoxyquinoline:
To a mixture of sodium methoxide (14.5 g) heated to 125 ° C. in DMPU (350 ml), intermediate Ai (34.5 g) was added in portions. The reaction was then heated at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was then cooled to room temperature and poured onto ice (300 g). After ice melting, the solid was filtered and dried under vacuum. The filtrate was extracted with ether (4 × 150 ml). The combined extracts were washed with brine and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent was evaporated and the residue was purified through SiO 2 (Hex-EA 4-1) to give the material pooled with solids. The material was dissolved in DCM and dried over Na 2 SO 4 . After filtration and evaporation, the solid was further dried under HV to give the title compound (24.5 g) as a beige solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 239.7 [M + H <+ >].

A.iii. 3-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド：
-78℃に冷却した中間体A.ii（10g）のTHF（250ml）に溶液に、n-BuLi（22ml）を添加した。15分後、DMF（10ml）のエーテル（20ml）溶液を迅速に添加した。溶液を15分撹拌し、EtOH（5ml）、続いて1M NaHSO4（40ml）を添加した。室温に温めた後、有機層をEA（100ml）で希釈した。2つの層を分離して、水層をEA（100ml）で一度抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（EA-Hex1-2、次いで1-1）でクロマトグラフし、黄色がかった固体として表題化合物（4.75g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.32 (s, 1H); 9.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 187.9 [M+H+]。 A.iii. 3-Methoxy-5-quinoline-carbaldehyde:
To a solution of intermediate A.ii (10 g) in THF (250 ml) cooled to −78 ° C. was added n-BuLi (22 ml). After 15 minutes, a solution of DMF (10 ml) in ether (20 ml) was added rapidly. The solution was stirred for 15 minutes and EtOH (5 ml) was added followed by 1M NaHSO 4 (40 ml). After warming to room temperature, the organic layer was diluted with EA (100 ml). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted once with EA (100 ml). The combined organic layers were washed with brine and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (EA-Hex1-2, then 1-1) to give the title compound (4.75 g) as a yellowish solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.32 (s, 1H); 9.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H ); 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 187.9 [M + H <+ >].

製造B：6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
B.i. 2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン：
トリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（1.5g、4.86mmol）、trans-フェニルビニルボロン酸（0.8g、5.35mmol）およびK2CO3（0.9g、6.32mmol）を2首フラスコに導入した。雰囲気を窒素で洗浄した。ジオキサン（20ml）および水（5ml）を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌して、(P(Ph)3)4Pd（0.28g、0.24mmol）を添加した。混合物を、還流にて5時間加熱した。冷却後、反応混合物をEA（10ml）および水（50ml）で希釈した。水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1）でクロマトグラフし、静置して結晶化した油として表題アルケン（1.26g、4.8mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 7.74 (m, 2H); 7.40-7.34 (m, 3H); 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H)。 Production B: 6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde:
Bi 2-methoxy-8-styryl- [1,5] naphthyridine:
Trifluoromethanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (1.5 g, 4.86 mmol), trans-phenylvinylboronic acid (0.8 g, 5.35 mmol) and K 2 CO 3 (0.9 g, 6.32) mmol) was introduced into a two-necked flask. The atmosphere was cleaned with nitrogen. Dioxane (20 ml) and water (5 ml) were added. The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and (P (Ph) 3 ) 4 Pd (0.28 g, 0.24 mmol) was added. The mixture was heated at reflux for 5 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with EA (10 ml) and water (50 ml). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined extracts were concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 1-1) to give the title alkene (1.26 g, 4.8 mmol) as an oil that crystallized upon standing.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 16.7 Hz, 1H); 7.74 (m, 2H); 7.40-7.34 (m, 3H); 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.12 ( s, 3H).

B.ii. 1-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-フェニル-エタン-1,2-ジオール：
中間体B.i（1.26g、4.8mmol）の2-メチル-2-プロパノール（24ml）および水（24ml）中の混合物に、メタンスルホンアミド（0.52g）およびADmixβ（登録商標）（7g）を添加した。混合物を室温にて12時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（7.5 g）を慎重に添加して、撹拌を20分続けた。2つの層をデカントして、水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をHex-EA（1-3、30ml）に倍散して、生じる固体を濾過して、真空中で乾燥させ、白色固体として表題ジオール（1.3g）を得た。
MS （ESI、m/z）：297.1[M+H+]。 B.ii. 1- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -2-phenyl-ethane-1,2-diol:
To a mixture of intermediate Bi (1.26 g, 4.8 mmol) in 2-methyl-2-propanol (24 ml) and water (24 ml) was added methanesulfonamide (0.52 g) and ADmixβ® (7 g). . The mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Sodium bisulfite (7.5 g) was carefully added and stirring was continued for 20 minutes. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was triturated with Hex-EA (1-3, 30 ml) and the resulting solid was filtered and dried in vacuo to give the title diol (1.3 g) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 297.1 [M + H <+ >].

B.iii. 6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
中間体B.ii（1.3g、4.4mmol）のアセトン（15ml）に溶液に、NaIO4（2.35g、10.96mmol）の水（5ml）溶液を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物をTHF（100ml）で希釈して、固体を濾過した。濾液を乾燥まで濃縮して、残渣を水（100ml）、エーテル（10ml）およびHex（100ml）に再懸濁した。スラリーを室温にて15分間撹拌して、濾過した。固体を水およびHexで洗浄した。乾燥後、表題アルデヒド（0.42g）を白色固体として回収した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.25 (s, 1H); 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H)。 B.iii. 6-Methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde:
To a solution of intermediate B.ii (1.3 g, 4.4 mmol) in acetone (15 ml) was added a solution of NaIO 4 (2.35 g, 10.96 mmol) in water (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with THF (100 ml) and the solid was filtered. The filtrate was concentrated to dryness and the residue was resuspended in water (100 ml), ether (10 ml) and Hex (100 ml). The slurry was stirred at room temperature for 15 minutes and filtered. The solid was washed with water and Hex. After drying, the title aldehyde (0.42g) was recovered as a white solid.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 11.25 (s, 1H); 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 4.4 Hz , 1H); 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H).

製造C：（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール：
C.i. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル：
NaH（1.13g、油分散における60%、28.2mmol）の氷冷したTHF（32ml）中の懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート（5.6ml、28.2mmol）を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド（3.34g、23.5mol）を滴状に添加した。30分後、10%の水NaHSO4（100ml）を添加して、混合物をEA（150ml）で希釈した。二相を分離して、水層を2回抽出した（2×100ml）。合わせた有機層を鹹水（100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 19-1）でクロマトグラフし、無色の油として表題不飽和エステル（5.0g、100%）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.76 (dd, J = 1, 16.1 Hz, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.03 (m, 2H); 6.52 (d, J = 16.1Hz, 1H); 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 Production C: (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal:
Ci (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acrylic acid ethyl ester:
To a suspension of NaH (1.13 g, 60% in oil dispersion, 28.2 mmol) in ice-cold THF (32 ml) was added triethylphosphonoacetate (5.6 ml, 28.2 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. 2,5-Difluoro-benzaldehyde (3.34 g, 23.5 mol) was added dropwise. After 30 minutes, 10% water NaHSO 4 (100 ml) was added and the mixture was diluted with EA (150 ml). The two phases were separated and the aqueous layer was extracted twice (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 19-1) to give the title unsaturated ester (5.0 g, 100%) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): 7.76 (dd, J = 1, 16.1 Hz, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.03 (m, 2H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H ); 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

C.ii. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロプ-2-エン-1-オール：
中間体C.i（5.0g、23.5mmol）のエーテル（100ml）溶液に、0℃に冷却し、DIBAH（1M Hex溶液、60ml、60mmol）を添加した。混合物を同じ温度にて40分間撹拌した。水（6ml）を添加して、混合物を30分撹拌した。固体を濾過して、エーテルで徹底的に洗浄した。濾液を乾燥まで濃縮し、無色油状物として標記アルコール（4.0g、98%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.15 (ddd, J = 3.1, 5.9, 9.0 Hz, 1H); 7.00 (td, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 6.75 (dd J= 1.3, 16.1 Hz, 1H); 6.45 (td, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H); 4.38 (br d, J = 5.3 Hz, 2H); 1.63 (s, 1H)。 C.ii. (E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -prop-2-en-1-ol:
To a solution of intermediate Ci (5.0 g, 23.5 mmol) in ether (100 ml) was cooled to 0 ° C. and DIBAH (1M Hex solution, 60 ml, 60 mmol) was added. The mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Water (6 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The solid was filtered and washed thoroughly with ether. The filtrate was concentrated to dryness to give the title alcohol (4.0 g, 98% yield) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): 7.15 (ddd, J = 3.1, 5.9, 9.0 Hz, 1H); 7.00 (td, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 6.75 (dd J = 1.3, 16.1 Hz, 1H); 6.45 (td, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H); 4.38 (br d, J = 5.3 Hz, 2H); 1.63 (s, 1H).

C.iii. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール：
中間体C.ii（1.70g、10mmol）のDCM（20ml）溶液に、室温にて、Dess-Martinペルヨージナンの溶液（15wt%のDCM（20ml）溶液）を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。乾燥まで濃縮後、残渣を、SiO2（Hex-EA 9-1）でクロマトグラフし、白色固体として表題アルデヒド（1.06g、63%収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO): 9.74 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.88-7.81 (m, 1H); 7.79 (overlapped dd, J = 1.4, 16.0 Hz, 1H); 7.46-7.37 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H)。 C.iii. (E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -propenal:
To a solution of intermediate C.ii (1.70 g, 10 mmol) in DCM (20 ml) at room temperature was added a solution of Dess-Martin periodinane (15 wt% DCM (20 ml) solution). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After concentration to dryness, the residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 9-1) to give the title aldehyde (1.06 g, 63% yield) as a white solid.
1 H NMR (d6-DMSO): 9.74 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.88-7.81 (m, 1H); 7.79 (overlapped dd, J = 1.4, 16.0 Hz, 1H); 7.46-7.37 (m , 2H); 6.67 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H).

製造D：3-メトキシ-キノキサリン-5-カルバルデヒド：
D.i. 2-シアノ-N-(2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-アセトアミド：
2-メチル-6-ニトロアニリン（25g、164.3mmol）のベンゼン（200ml）溶液に、シアノ酢酸（14.5g、170.46mmol）およびPCl5（35g、168mmol）を添加した。反応混合物を60℃にて7時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して、固体をベンゼンおよび水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、固体の黄色として表題アセトアミド（24g、109mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.2 (s, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.43 (t, J= 8.3 Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 2.30 (s, 3H)。 Production D: 3-methoxy-quinoxaline-5-carbaldehyde:
Di 2-cyano-N- (2-methyl-6-nitro-phenyl) -acetamide:
To a solution of 2-methyl-6-nitroaniline (25 g, 164.3 mmol) in benzene (200 ml) was added cyanoacetic acid (14.5 g, 170.46 mmol) and PCl 5 (35 g, 168 mmol). The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 7 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered and the solid was washed with benzene and water. The solid was dried under reduced pressure to give the title acetamide (24 g, 109 mmol) as a solid yellow.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.2 (s, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.43 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 2.30 (s, 3H).

D.ii. 3-ヒドロキシ-5-メチル-1-オキシ-キノキサリン-2-カルボニトリル：
中間体D.i（24g、109.5mmol）の1M NaOH水溶液（100ml）中の混合物に、ピリジン（100ml）を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。pHを1MのHCl水溶液の添加によって、6に合わせた。固体を水で濾過して、洗浄した。固体をEtOHで倍散した。HV下で乾燥後、表題ニトリル（17.7g、87.9mmol）を固体の黄色として得た。
MS (ESI, m/z): 202.1 [M+H]+。 D.ii. 3-Hydroxy-5-methyl-1-oxy-quinoxaline-2-carbonitrile:
To a mixture of intermediate Di (24 g, 109.5 mmol) in 1M aqueous NaOH (100 ml) was added pyridine (100 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The pH was adjusted to 6 by addition of 1M aqueous HCl. The solid was filtered and washed with water. The solid was triturated with EtOH. After drying under HV, the title nitrile (17.7 g, 87.9 mmol) was obtained as a solid yellow.
MS (ESI, m / z): 202.1 [M + H] < +>.

D.iii. 8-メチル-キノキサリン-2-オール：
中間体D.ii（17.7g、87.9mmol）の水（300ml）およびEtOH（24ml）溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（35.4g、203.9mmol）を添加した。反応混合物を60℃にて1時間加熱した。反応混合物を暖かいまま濾過して、濾液のpHを1M HCl水溶液を添加することによって2に合わせた。その後、固体のNaOH（10g）を添加することによって溶液のpHを塩基性にした。EA（150ml）を添加した。水層をEA（2x150ml）でさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をHV下で乾燥させ、固体の黄色として標記中間体（11.1g、69mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.75 (br s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 2.42 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 161.1 [M+H]+。 D.iii. 8-Methyl-quinoxalin-2-ol:
To a solution of intermediate D.ii (17.7 g, 87.9 mmol) in water (300 ml) and EtOH (24 ml) was added sodium dithionite (35.4 g, 203.9 mmol). The reaction mixture was heated at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was filtered warm and the pH of the filtrate was adjusted to 2 by adding 1M aqueous HCl. The pH of the solution was then made basic by adding solid NaOH (10 g). EA (150 ml) was added. The aqueous layer was extracted twice more with EA (2 × 150 ml). The combined organic extracts were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was dried under HV to give the title intermediate (11.1 g, 69 mmol) as a solid yellow.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.75 (br s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 2.42 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 161.1 [M + H] < +>.

D.iv. 2-クロロ-8-メチル-キノキサリン：
中間体D.iii（11.1g、69.5mmol）のオキシ塩化リン（80ml）溶液を、2時間の間、110℃にて加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷（200g）上へ注いだ。水層をEA（2×200ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水（100ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲル（Hex-EA 1-1）でクロマトグラフし、赤い固体として標記中間体（12.5g、69.5mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.99 (s, 1H); 7.97 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 2.68 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 179.2 [M+H]+。 D.iv. 2-Chloro-8-methyl-quinoxaline:
A solution of intermediate D.iii (11.1 g, 69.5 mmol) in phosphorus oxychloride (80 ml) was heated at 110 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured onto ice (200 g). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 200 ml). The combined extracts were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel (Hex-EA 1-1) to give the title intermediate (12.5 g, 69.5 mmol) as a red solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.99 (s, 1H); 7.97 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 2.68 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 179.2 [M + H] < +>.

D.v. 2-メトキシ-8-メチル-キノキサリン：
中間体D.iv（12.5g、69.5mmol）のDMF（80 ml）溶液に、ナトリウムメトキシド（9g、166mmol）を添加した。反応混合物を45℃にて4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（10ml）とEA（200ml）との間で分けた。有機層を水（100ml）で一度洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をシリカゲル（Hex-EA 1-4）でクロマトグラフし、固体の黄色として標記中間体（10.2g、58.55mmol）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H); 2.69 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 175.4 [M+H]+。 Dv 2-Methoxy-8-methyl-quinoxaline:
To a solution of intermediate D.iv (12.5 g, 69.5 mmol) in DMF (80 ml) was added sodium methoxide (9 g, 166 mmol). The reaction mixture was heated at 45 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between water (10 ml) and EA (200 ml). The organic layer was washed once with water (100 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel (Hex-EA 1-4) to give the title intermediate (10.2 g, 58.55 mmol) as a solid yellow.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.48 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H ); 4.12 (s, 3H); 2.69 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 175.4 [M + H] < +>.

D.vi. 8-ジブロモメチル-2-メトキシ-キノキサリン：
中間体D.v（10.2 g）のCCl4（560 ml）溶液に、AIBN（0.96g）およびNBS（25.9g、145.5mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（200ml）で洗浄して、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をMeOHで倍散し、HV下で乾燥後、わずかにベージュの固体として表題二臭化物（14.4g、43.3mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (s, 1H); 8.25 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.74 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 332.8 [M+H]+。 D.vi. 8-Dibromomethyl-2-methoxy-quinoxaline:
To a solution of intermediate Dv (10.2 g) in CCl 4 (560 ml) was added AIBN (0.96 g) and NBS (25.9 g, 145.5 mmol). The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was washed with water (200 ml) and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was triturated with MeOH to give the title dibromide (14.4 g, 43.3 mmol) as a slightly beige solid after drying under HV.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (s, 1H); 8.25 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H ); 7.74 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 332.8 [M + H] < +>.

D.vii. 3-メトキシ-5-キノキサリン-カルバルデヒド：
中間体D.vi（10.7g、32.2mmol）のEtOH（330ml）溶液に、室温にて、における硝酸銀（15g）の水溶液（70ml）を添加した。反応を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をMeCN（200ml）で希釈して、固体を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルパッド上で濾過し（溶出剤：EA）、わずかに黄色の固体として表題アルデヒド（6.2g、32.2mmol）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.15 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.36 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.80 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 189.2 [M+H]+。 D.vii. 3-Methoxy-5-quinoxaline-carbaldehyde:
To a solution of intermediate D.vi (10.7 g, 32.2 mmol) in EtOH (330 ml) at room temperature was added an aqueous solution (70 ml) of silver nitrate (15 g). The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with MeCN (200 ml), the solid was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was filtered over a silica gel pad (eluent: EA) to give the title aldehyde (6.2 g, 32.2 mmol) as a slightly yellow solid.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.15 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.36 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H ); 7.80 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 189.2 [M + H] < +>.

製造E：3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
E.i. trans-7-フルオロ-2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン：
8-ブロモ-7-フルオロ-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン（国際公開第2004/058144号のとおりに製造される；7g、27.2mmol）、trans-フェニルビニルボロン酸（4.23g、1.05当量）およびK2CO3（4.9g）を2首フラスコに導入した。雰囲気を窒素およびジオキサン（40ml）で洗浄して、水（10ml）を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌して、Pd（PPh3）4（1.56g、5mol%）を添加した。混合物を還流にて一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させて、残渣をEA（2x150ml）で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hept-EA 2-1）、白色固体として表題化合物（7.2g、94%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：281.0[M+H]+。 Production E: 3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde:
Ei trans-7-fluoro-2-methoxy-8-styryl- [1,5] naphthyridine:
8-Bromo-7-fluoro-2-methoxy- [1,5] naphthyridine (prepared as in WO 2004/058144; 7 g, 27.2 mmol), trans-phenylvinylboronic acid (4.23 g, 1.05 Eq.) And K 2 CO 3 (4.9 g) were introduced into a two-necked flask. The atmosphere was washed with nitrogen and dioxane (40 ml) and water (10 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and Pd (PPh 3 ) 4 (1.56 g, 5 mol%) was added. The mixture was heated at reflux overnight. After cooling, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was extracted with EA (2 × 150 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (Hept-EA 2-1) to give the title compound (7.2 g, 94% yield) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 281.0 [M + H] < +>.

E.ii. 1-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-フェニル-エタン-1,2-ジオール：
表題ジオール（7.6g、94%収率）は、中間体E.i（7.2g、8.9mmol）から開始して、および実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、白い泡として得た。化合物は、溶出剤としてEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.24-7.15 (m, 4H); 7.08 (m, 2H); 6.70 (br s, 1H); 5.28 (br s, 1H); 5.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H); 3.85 (br s, 1H)。 E.ii. 1- (3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -2-phenyl-ethane-1,2-diol:
The title diol (7.6 g, 94% yield) was obtained as a white foam starting from intermediate Ei (7.2 g, 8.9 mmol) and using the procedure of Example 2, Step 2.iv. . The compound was purified by chromatography using EA as eluent.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.24-7.15 (m, 4H); 7.08 (m, 2H); 6.70 (br s, 1H); 5.28 (br s, 1H); 5.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H); 3.85 (br s, 1H).

E.iii. 3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド：
中間体E.ii（7.6g、23.95mmol）のアセトン（150ml）溶液に、NaIO4（12.8g）の水溶液（30ml）を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水（500ml）で希釈した。生じる固体を濾過して、徹底的に水で洗浄し、収集して、HV下で乾燥させ、固体の明るいベージュとして表題アルデヒド（4.0g）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.08 (s, 1H); 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H); 4.09 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 206.9 [M+H]+。 E.iii. 3-Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde:
To a solution of intermediate E.ii (7.6 g, 23.95 mmol) in acetone (150 ml) was added an aqueous solution (30 ml) of NaIO 4 (12.8 g). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed in vacuo and the residue was diluted with water (500 ml). The resulting solid was filtered, washed thoroughly with water, collected and dried under HV to give the title aldehyde (4.0 g) as a solid light beige.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 11.08 (s, 1H); 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 4.09 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 206.9 [M + H] < +>.

製造F：-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド：
F.i. 5-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシキノリン：
0℃に冷却した3-フルオロ-6-メトキシキノリン（0.89g）のMeCN（9ml）溶液に、NBS（1g）を添加した。混合物をこの温度にて2時間撹拌した。反応混合物を、室温まで暖めて、一晩進行させた。10%の水NaHSO3（20ml）を添加した。混合物を水（100ml）でさらに希釈して、生じる固体を濾過して、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として表題化合物（1.03g、80%収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.18 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.04 (s, 3H)。
MS (ESI, m/z): 255.7 [M-H+]。 Production F: -Fluoro-6-methoxy-quinoline-5-carbaldehyde:
Fi 5-bromo-3-fluoro-6-methoxyquinoline:
NBS (1 g) was added to a MeCN (9 ml) solution of 3-fluoro-6-methoxyquinoline (0.89 g) cooled to 0 ° C. The mixture was stirred at this temperature for 2 hours. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and proceed overnight. 10% water NaHSO 3 (20 ml) was added. The mixture was further diluted with water (100 ml) and the resulting solid was filtered, washed with water and dried in vacuo to give the title compound (1.03 g, 80% yield) as a white solid.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.18 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1H); 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.04 (s, 3H).
MS (ESI, m / z): 255.7 [MH <+ >].

F.ii. 3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド：
このアルデヒド（0.68g、3.31mmol）は、中間体F.i（1.0g（3.9mmol）から開始して、および製造E、工程E.i、E.iiおよびE.iii.に記述した手順を使用して、白色固体として得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.69 (s, 1H); 9.16 (dd, J = 2.9, 11.7 Hz, 1H); 8.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H)。 F.ii. 3-Fluoro-6-methoxy-quinoline-5-carbaldehyde:
This aldehyde (0.68 g, 3.31 mmol) is obtained starting from intermediate Fi (1.0 g (3.9 mmol) and using the procedure described in Preparation E, steps Ei, E.ii and E.iii. Obtained as a white solid.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 10.69 (s, 1H); 9.16 (dd, J = 2.9, 11.7 Hz, 1H); 8.88 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H).

製造G：（3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
G.i. トルエン-4-スルホン酸（2S,5R)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イルメチルエステル：
（3R,6S)-(6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. (2003)に記載されているように得た；25g、108mmol）のDCM（650ml）中の氷***液に、TEA（30ml）、DMAP（1.8g）およびTsCl（22.6g）を添加した。反応を室温にて4時間撹拌した。飽和NaHCO3（100ml）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をEA（400ml）に吸収させた。有機層を飽和CuSO4（2×150ml）水（3×150ml）および鹹水（100ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濾過して、濃縮し、乾燥後に白色固体（41.8g）を得て、これをさらに精製することなく続けた。 Preparation G: (3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Gi Toluene-4-sulfonic acid (2S, 5R) -5-tert-butoxycarbonylamino-tetrahydro-pyran-2-ylmethyl ester:
(3R, 6S)-(6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (obtained as described in Eur. J. Org. Chem. (2003); 25 g , 108 mmol) to an ice cold solution in DCM (650 ml) was added TEA (30 ml), DMAP (1.8 g) and TsCl (22.6 g). The reaction was stirred at room temperature for 4 hours. Saturated NaHCO 3 (100 ml) was added. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was taken up in EA (400 ml). The organic layer was washed with saturated CuSO 4 (2 × 150 ml) water (3 × 150 ml) and brine (100 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered, filtered to dryness and concentrated to give a white solid (41.8 g) after drying, which was continued without further purification.

G.ii. （3R,6S)-(6-ヨードメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体G.i（18g、46.7mmol）のアセトン（200ml）溶液に、NaI（20g）を添加した。反応混合物を還流にて24時間加熱した。室温に冷却した後、水（200ml）を添加して、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を濾過して、徹底的に水およびHexで洗浄して、HV下で乾燥させ、ベージュの固体としてヨウ化物（12.2g、76%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：342.2[M+H+]。 G.ii. (3R, 6S)-(6-Iodomethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate Gi (18 g, 46.7 mmol) in acetone (200 ml) was added NaI (20 g). The reaction mixture was heated at reflux for 24 hours. After cooling to room temperature, water (200 ml) was added and volatiles were removed in vacuo. The residue was filtered, washed thoroughly with water and Hex and dried under HV to give iodide (12.2 g, 76% yield) as a beige solid.
MS (ESI, m / z): 342.2 [M + H <+ >].

G.iii. （3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール（7g、39mmol）のEtOH（100ml）溶液に、KOH（3.0g）を添加した。反応混合物を1時間還流して、中間体G.ii（11.6g、34mmol）を添加した。混合物を一晩還流した。水（150ml）を添加して、揮発性物質を減圧下で除去した。固体を濾過して、徹底的に水で洗浄して、HV下で乾燥させ、白色固体としてスルフィド（13.3g、定量的）を得た。
MS （ESI、m/z）：392.5[M+H+]。 G.iii. (3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of 1-phenyl-1H-tetrazole-5-thiol (7 g, 39 mmol) in EtOH (100 ml) was added KOH (3.0 g). The reaction mixture was refluxed for 1 h and intermediate G.ii (11.6 g, 34 mmol) was added. The mixture was refluxed overnight. Water (150 ml) was added and volatiles were removed under reduced pressure. The solid was filtered, washed thoroughly with water and dried under HV to give sulfide (13.3 g, quantitative) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 392.5 [M + H <+ >].

G.iv. （3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体G.iii（13.3g、34mmol）のEtOH（150ml）およびTHF（150ml）溶液に、モリブデン酸アンモニウム四水化物（11g、8.9mmol）および、次いで30%のH2O2（50ml）を添加した。混合物を60℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（200ml）で希釈し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をEA（300ml）と水（100ml）との間で分けて、水層をEA（2×300ml）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥まで濃縮した。残渣をエーテルに再懸濁した。固体を濾過して、水およびHexで洗浄し、白色固体として表題スルホン（11.8g、81%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.60 (m, 5H); 4.23 (m, 1H); 3.95-3.80 (m, 2H); 3.68-3.52 (m, 2H); 2.86 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.60-45 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.37 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 424.5 [M+H+]。 G.iv. (3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate G.iii (13.3 g, 34 mmol) in EtOH (150 ml) and THF (150 ml) was added ammonium molybdate tetrahydrate (11 g, 8.9 mmol) and then 30% H 2 O 2 (50 ml). Added. The mixture was heated at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (200 ml) and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was partitioned between EA (300 ml) and water (100 ml) and the aqueous layer was extracted with EA (2 × 300 ml). The combined extracts were concentrated to dryness. The residue was resuspended in ether. The solid was filtered and washed with water and Hex to give the title sulfone (11.8 g, 81% yield) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.69-7.60 (m, 5H); 4.23 (m, 1H); 3.95-3.80 (m, 2H); 3.68-3.52 (m, 2H); 2.86 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.79 (m, 1H); 1.60-45 (m, 2H); 1.43 (s, 9H); 1.37 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 424.5 [M + H <+ >].

製造H：6-フルオロ-キノリン-4-カルバルデヒド：
4-ブロモ-6-フルオロ-キノリンから開始して（製造については、国際公開第2004/014361号を参照されたい；6g、26.5mmol）、表題アルデヒド（4.3g、24.5mmol）は、製造E、工程E.i、E.iiおよびE.iii.に記述された手順を使用して、固体のベージュとして製造された。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.50 (s, 1H); 9.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.68 (dd, J = 2.9, 10.8 Hz, 1H); 8.25 (dd, J = 5.8, 9.3 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 7.83 (ddd, J = 2.9, 9.3, 10.8 Hz, 1H)。 Production H: 6-Fluoro-quinoline-4-carbaldehyde:
Starting from 4-bromo-6-fluoro-quinoline (for production see WO 2004/014361; 6 g, 26.5 mmol), the title aldehyde (4.3 g, 24.5 mmol) Prepared as a solid beige using the procedures described in steps Ei, E.ii and E.iii.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.50 (s, 1H); 9.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.68 (dd, J = 2.9, 10.8 Hz, 1H); 8.25 (dd, J = 5.8 8.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 7.83 (ddd, J = 2.9, 9.3, 10.8 Hz, 1H).

製造I：（3S,6R)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
I.i. （S)-(1-ヒドロキシメチル-ペント-4-エニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
LiBH4（1.15g、53mmol）のTHF（300ml）中の懸濁液に、室温にて（S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-hex-5-エン酸メチルエステル（12.9g、53mmol、J. Org. Chem. (1995), 60, 2210に記載されたお通りに製造した）のTHF（100ml）溶液を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、水に注いで、EAで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濃縮し、無色の油として標記アルコール（11.4g、99%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.75-5.65 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.5 (br, 1H, OH), 3.70-3.45 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。 Preparation I: (3S, 6R)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Ii (S)-(1-Hydroxymethyl-pent-4-enyl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a suspension of LiBH 4 (1.15 g, 53 mmol) in THF (300 ml), (S) -2-tert-butoxycarbonylamino-hex-5-enoic acid methyl ester (12.9 g, 53 mmol, J Org. Chem. (1995), 60, 2210) was added in THF (100 ml). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, poured into water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to give the title alcohol (11.4 g, 99% yield) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.75-5.65 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.5 (br, 1H, OH), 3.70-3.45 (m, 3H), 2.10-2.00 (m , 2H), 1.60-1.35 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

I.ii. （（1S,3RS,4RS)-(1-ヒドロキシメチル-3-オキシラニル-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体I.i（11.4g、53mmol）を1,2-DCE（300ml）および水（250ml）に溶解して、1M リン酸緩衝液pH 8（150ml）を添加した。MCPBA（14.3g、1.1当量、70%）を添加して、混合物を勢いよく一晩撹拌した。二相を分離して、水相をDCMでもう一度抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex：1：1EA、、次いでEA）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として表題エポキシド（7.74g、63%収率、ジアステレオマーの混合物）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.90-4.85 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.51 (m, 1H), 2.6 (br, 1H, OH), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。 I.ii. ((1S, 3RS, 4RS)-(1-hydroxymethyl-3-oxiranyl-propyl) -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate Ii (11.4 g, 53 mmol) was dissolved in 1,2-DCE (300 ml) and water (250 ml) and 1M phosphate buffer pH 8 (150 ml) was added. MCPBA (14.3 g, 1.1 eq, 70%) was added and the mixture was stirred vigorously overnight. The two phases were separated and the aqueous phase was extracted once more with DCM. The combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by chromatography on SiO 2 (Hex: 1: 1 EA, then EA) to give the title epoxide (7.74 g, 63% yield, mixture of diastereomers) as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.90-4.85 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.80-2.51 (m, 1H), 2.6 (br, 1H , OH), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.80-1.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).

I.iii. （3S,6R)-(6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体I.ii（2.3g、10mmol）のDCM（50ml）溶液を、D,L-10-カンファースルホン酸（0.1当量）で処理した。反応は、わずかに発熱性であった。混合物を室温にて3時間撹拌し、濃縮して、SiO2（EA）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として表題にテトラヒドロピラン誘導体（0.874g、37%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.28 (br, 1H), 4.20-10 (m, 1H), 3.70-3.30 (m, 5H), 3.04 (t, 1H, J =10.6 Hz), 2.20-2.00 (m, 2H, 1.75-1.20 (m, 11H)。 I.iii. (3S, 6R)-(6-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
A solution of intermediate I.ii (2.3 g, 10 mmol) in DCM (50 ml) was treated with D, L-10-camphorsulfonic acid (0.1 eq). The reaction was slightly exothermic. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, concentrated and purified by chromatography on SiO 2 (EA) to give the title tetrahydropyran derivative (0.874 g, 37% yield) as a colorless solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.28 (br, 1H), 4.20-10 (m, 1H), 3.70-3.30 (m, 5H), 3.04 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 2.20-2.00 ( m, 2H, 1.75-1.20 (m, 11H).

I.iv. （3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
このスルホン（5.9g、13.9mmol）は、中間体I.iii（8.2g、35.4mmol）から開始して、および製造Gに記述した手順を使用して、白色固体として得た。 I.iv. (3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
This sulfone (5.9 g, 13.9 mmol) was obtained as a white solid starting from intermediate I.iii (8.2 g, 35.4 mmol) and using the procedure described in Preparation G.

実施例1：（E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール：
1.i. [(2R,3R,6S)-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（2R,3R,6S)-[2-アリル-6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427に記載されているように得た；60.7g、158.2mmol）の2-メチル-2-プロパノール（750ml）および水（750ml）中の混合物に、フェリシアン化カリウム（182.4g、553.8mmol）、炭酸カリウム（65.8g、476.0mmol）、（DHQ）2PHAL（1.12g、1.4mmol）およびカリウムオスマート二水和物（0.118g）を添加した。反応混合物を室温にて24時間機械的に撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（316g）をゆっくり添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（500ml）でもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-4）のパッドを通して濾過し、黄色の油（61.0g、146.0mmol）として表題ジオールを得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：418.0[M+H+]。 Example 1: (E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol:
1.i. ((2R, 3R, 6S) -6- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -2-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -3,6-dihydro- 2H-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
(2R, 3R, 6S)-[2-Allyl-6- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester ( Obtained as described in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427; 60.7 g, 158.2 mmol) mixture in 2-methyl-2-propanol (750 ml) and water (750 ml) To was added potassium ferricyanide (182.4 g, 553.8 mmol), potassium carbonate (65.8 g, 476.0 mmol), (DHQ) 2 PHAL (1.12 g, 1.4 mmol) and potassium osmart dihydrate (0.118 g). The reaction mixture was mechanically stirred at room temperature for 24 hours. Sodium bisulfite (316 g) was added slowly. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted once more with EA (500 ml). The combined organic extracts were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was filtered through a pad of SiO 2 (Hex-EA 1-4) to give the title diol as a yellow oil (61.0 g, 146.0 mmol). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 418.0 [M + H <+ >].

1.ii. [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.i（61g、146.0mmol）のTHF（710ml）中の混合物に、PTSA（1.38g、7.3mmol）および2,2-ジメトキシプロパン（54.0ml、439.1mmol）を添加した。反応混合物を室温にて90分間撹拌した。TBAF（1M THF（230ml）溶液）を添加した。反応を90分間進行させた。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣をSiO2（Hex-EA 1-4）でクロマトグラフし、厚い油（44.7g、130.1mmol）として表題化合物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：344.2[M+H+]。 1.ii. [(2R, 3R, 6S) -2-((4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl ] -Carbamic acid tert-butyl ester:
To a mixture of intermediate 1.i (61 g, 146.0 mmol) in THF (710 ml) was added PTSA (1.38 g, 7.3 mmol) and 2,2-dimethoxypropane (54.0 ml, 439.1 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. TBAF (1M THF (230 ml) solution) was added. The reaction was allowed to proceed for 90 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 1-4) to give the title compound as a thick oil (44.7 g, 130.1 mmol). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 344.2 [M + H <+ >].

1.iii. [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.ii（19.7g、57.3mmol）のEA（230ml）溶液に、酸化白金（0.7g）を添加した。生じる懸濁液を水素下で5時間撹拌した。触媒をセライトを通して濾過によって除去して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（EA-Hex4-1〜1-0）でカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固体（19.43g）として表題化合物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：346.1[M+H+]。 1.iii. [(2R, 3R, 6S) -2-((4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl ] -Carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 1.ii (19.7 g, 57.3 mmol) in EA (230 ml) was added platinum oxide (0.7 g). The resulting suspension was stirred under hydrogen for 5 hours. The catalyst was removed by filtration through celite and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography SiO 2 (EA-Hex4-1~1-0), to give the title compound as a white solid (19.43 g). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 346.1 [M + H <+ >].

1.iv. [(2R、3R、6S)-2-((4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.iii（19.4g、56.1mmol）の氷冷したTHF（500ml）溶液に、PPh3（29g）、フェニルテトラゾールチオール（14g）およびDIAD（16.7ml）を滴下して添加した。生じる溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を乾燥おさせて濃縮し、残渣をSiO2（EA-Hex1-3〜1-0）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、無色固体（28.85g、99%収率）として表題スルフィドを得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：506.0[M+H+]。 1.iv. [(2R, 3R, 6S) -2-((4R) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6- (1-phenyl-1H-tetrazole-5 -Ylsulfanylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To an ice-cold THF (500 ml) solution of intermediate 1.iii (19.4 g, 56.1 mmol), PPh 3 (29 g), phenyltetrazole thiol (14 g) and DIAD (16.7 ml) were added dropwise. The resulting solution was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was dried and concentrated, and the residue was purified by column chromatography on SiO 2 (EA-Hex1-3 to 1-0) to give the title sulfide as a colorless solid (28.85 g, 99% yield). . The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 506.0 [M + H <+ >].

1.v. [(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.iv（28.4g）のEtOH（240ml）およびTHF（240ml）溶液に、モリブデン酸アンモニウム七水和物（17.73g）および50%のH2O2水溶液（82.5ml）を添加した。混合物を60℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（250ml）で希釈して、揮発性物質を減圧下で除去した。EA（150ml）を残渣水溶液に添加して、相を分離した。水層をEAで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1〜9-1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の濃い油（4.9g）として第1の所望のスルホンを、次いで白い泡（9.4g）として[(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。後者をTHF（90ml）に吸収させ、PTSA（0.187g）および2,2-ジメトキシプロパン（6.95ml）で処理した。反応混合物を室温にて2.5時間撹拌した。水（8ml）およびNaHCO3水溶液を添加した後、乾燥まで濃縮した。残渣を水とEAとの間で分けて、相を分離した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発した。残渣をHV下でさらに乾燥させ、より多くの表題スルホン（9.94g）を得た。
MS （ESI、m/z）：538.0[M+H+]。 1.v. [(2R, 3R, 6S) -2-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6- (1-phenyl-1H-tetrazole-5 -Sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 1.iv (28.4 g) in EtOH (240 ml) and THF (240 ml) was added ammonium molybdate heptahydrate (17.73 g) and 50% aqueous H 2 O 2 (82.5 ml). The mixture was heated at 60 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (250 ml) and volatiles were removed under reduced pressure. EA (150 ml) was added to the aqueous residue and the phases were separated. The aqueous layer was extracted 3 times with EA. The combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1 to 9-1) to give the first desired sulfone as a colorless thick oil (4.9 g) and then as a white foam (9.4 g) [(2R, 3R, 6S) -2-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -6- (1-phenyl-1H-tetrazole-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -Carbamic acid tert-butyl ester was obtained. The latter was taken up in THF (90 ml) and treated with PTSA (0.187 g) and 2,2-dimethoxypropane (6.95 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. Water (8 ml) and aqueous NaHCO 3 solution were added and then concentrated to dryness. The residue was partitioned between water and EA and the phases were separated. The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was further dried under HV to give more title sulfone (9.94 g).
MS (ESI, m / z): 538.0 [M + H <+ >].

1.vi. {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-trans-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド（製造Bを参照されたい；1.7g、9.03mmol）および中間体1.v （4g、7.45mmol）の、-78℃に冷却し、1,2-DME（40ml）溶液に、10分にわたって、KHMDS（0.5Mトルエン（24ml）溶液）を滴状に添加した。混合物をこの温度にて30分撹拌した。次いで、反応を30分にわたって室温まで暖め、その際に水（50ml）を添加した。2つの層をデカントし、水層をEA（2×150ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1、次いで1-4）でクロマトグラフし、無色の泡として表題アルケン（2.8g、62%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：500.4[M+H+]。 1.vi. {(2R, 3R, 6S) -2-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-trans- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde (see Preparation B; 1.7 g, 9.03 mmol) and intermediate 1.v (4 g, 7.45 mmol) cooled to −78 ° C. To the 1,2-DME (40 ml) solution, KHMDS (0.5 M toluene (24 ml) solution) was added dropwise over 10 minutes. The mixture was stirred at this temperature for 30 minutes. The reaction was then warmed to room temperature over 30 minutes, at which time water (50 ml) was added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 150 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 1-1, then 1-4) to give the title alkene (2.8 g, 62% yield) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 500.4 [M + H <+ >].

1.vii.a. {(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-trans-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：および
1.vii.b. {(2R,3R,6R)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vi（2.8g、5.6mmol）のTHF-AcOH-水混合溶液（1-3-1、50ml）を60℃にて6時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣をEAと飽和NaHCO3との間で分けた。pHを、固体NaHCO3を添加することによって7に合わせた。水層をEAで一度抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をアセトン（100ml）に吸収させ、NaIO4（3g）の暖かい水（10ml）溶液を添加した。混合物を1時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、溶媒を真空中で除去した。残渣をEAで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をMeOH（30ml）に吸収させて、NaBH4（0.7g）を添加した。反応を15分間進行させた。10%のNaHSO4水溶液（100ml）を添加した。揮発性物質を真空中で除去して、水残渣をEA（3×100ml）で3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、無色の泡（1.76g）を得て、これは、2つの表題化合物の混合物として特徴づけられた。
MS （ESI、m/z）：430.1[M+H+]。 1.vii.a. {(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6-trans- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester: and
1.vii.b. {(2R, 3R, 6R) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl]- Tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
A mixture of Intermediate 1.vi (2.8 g, 5.6 mmol) in THF-AcOH-water (1-3-1, 50 ml) was heated at 60 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was partitioned between EA and saturated NaHCO 3 . The pH was adjusted to 7 by adding solid NaHCO 3 . The aqueous layer was extracted once with EA and the combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was taken up in acetone (100 ml) and a solution of NaIO 4 (3 g) in warm water (10 ml) was added. The mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the solvent was removed in vacuo. The residue was extracted twice with EA. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in MeOH (30 ml) and NaBH 4 (0.7 g) was added. The reaction was allowed to proceed for 15 minutes. 10% NaHSO 4 aqueous solution (100 ml) was added. Volatiles were removed in vacuo and the water residue was extracted 3 times with EA (3 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1) to give a colorless foam (1.76 g), which was characterized as a mixture of the two title compounds.
MS (ESI, m / z): 430.1 [M + H <+ >].

1.viii.a. {(2R,3R,6R)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：および
1.viii.b. [(2R,3R,6S)-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vii（1.76g、化合物の混合物）の溶液に、フェリシアン化カリウム（4.04g）K2CO3（1.7g）メタンスルホンアミド（0.47g）、（DHDQ）2PHAL（0.035g）およびカリウムオスマート二水和物（0.005g）を添加した。混合物を室温にて40時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（6g）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（2×150ml）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、無色の泡として最初に表題アルカン1.viii.a（1.34g、3.1mmol）を得た。
MS （ESI、m/z）：432.0[M+H+]。
溶出は、DCM-MeOH 6-1で行い、無色の泡として表題にジオール1.viii.b（0.4g、0.86mmol）を得た。
MS （ESI、m/z）：464.3[M+H+]。 1.viii.a. {(2R, 3R, 6R) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl]- Tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester: and
1.viii.b. [(2R, 3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl ] -2- (2-Hydroxy-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 1.vii (1.76 g, mixture of compounds), potassium ferricyanide (4.04 g) K 2 CO 3 (1.7 g) methanesulfonamide (0.47 g), (DHDQ) 2 PHAL (0.035 g) and potassium Osmart dihydrate (0.005 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 40 hours. Sodium bisulfite (6 g) was added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 150 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1) to initially give the title alkane 1.viii.a (1.34 g, 3.1 mmol) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 432.0 [M + H <+ >].
Elution was performed with DCM-MeOH 6-1 to give the title diol 1.viii.b (0.4 g, 0.86 mmol) as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 464.3 [M + H <+ >].

1.ix. （2R,3R,6R)-2-{3-アミノ-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール：
中間体1.viii.a（1.34g、3.1mmol）のTFA（10ml）溶液を室温にて15分間撹拌した。蒸発乾固の後、残渣を水（50ml）に溶解して、EA（50ml）で一度洗浄した。水層のpHを、3M NaOH水溶液を添加して12に合わせて、水層をDCM-MeOH 9-1混合物（4×100ml）で4回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。HV下でさらに乾燥させた後、残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1）でのクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡として表題にアミン（0.65g、63%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：332.3[M+H+]。 1.ix. (2R, 3R, 6R) -2- {3-Amino-6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2- Il} -ethanol:
A solution of intermediate 1.viii.a (1.34 g, 3.1 mmol) in TFA (10 ml) was stirred at room temperature for 15 minutes. After evaporation to dryness, the residue was dissolved in water (50 ml) and washed once with EA (50 ml). The pH of the aqueous layer was adjusted to 12 with the addition of 3M aqueous NaOH and the aqueous layer was extracted four times with a DCM-MeOH 9-1 mixture (4 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. After further drying under HV, the residue was purified by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 6-1 with 1% aqueous NH 4 OH) and the title amine (0.65 g, 63 % Yield).
MS (ESI, m / z): 332.3 [M + H <+ >].

1.x. （E)-2-{(2R,3R,6R)-3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール：
中間体1.ix（0.1g、0.3mmol）の1,2-DCE（4.5ml）およびMeOH（1.5ml）溶液に、（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（製造Cを参照されたい、0.055g、1.1当量）および3Åモレキュラーシーブ（1g）を添加した。混合物を50℃にて一晩加熱した。室温に冷却した後、NaBH4（0.1g）を添加した。反応を2時間進行させた後、ハイドロマトリックス（登録商標）（飽和NaHCO3水溶液で処理した）のパッドを通して濾過した。濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフして（0.09g、61%収率）、無色の油として得た。
MS （ESI、m/z）：484.1[M+H+]。 1.x. (E) -2-{(2R, 3R, 6R) -3- [3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1, 5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol:
To a solution of intermediate 1.ix (0.1 g, 0.3 mmol) in 1,2-DCE (4.5 ml) and MeOH (1.5 ml), (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (preparation) See C, 0.055 g, 1.1 eq) and 3M molecular sieves (1 g) were added. The mixture was heated at 50 ° C. overnight. After cooling to room temperature, NaBH 4 (0.1 g) was added. The reaction was allowed to proceed for 2 hours and then filtered through a pad of Hydromatrix® (treated with saturated aqueous NaHCO 3 solution). The filtrate was concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1 containing 0.5% aqueous NH 4 OH) (0.09 g, 61% yield) to give as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 484.1 [M + H <+ >].

実施例2：{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
2.i. {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(E)-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
Juliaカップリングを実施例1（工程1.vi）に記載されているように、中間体1.v（1.99g、3.7mmol）および3-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド（製造Aを参照されたい0.67g）から始開始して行い、白い泡（1.07g、2.14mmol）として表題化合物を得た。化合物をSiO2（EA-Hex1-1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：499.2[M+H+]。 Example 2: {(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinoline-5- Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
2.i. {(2R, 3R, 6S) -2-((4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-[(E) -2- (3- Methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The Julia coupling was performed as described in Example 1 (Step 1.vi) with intermediate 1.v (1.99 g, 3.7 mmol) and 3-methoxy-5-quinoline-carbaldehyde (see Preparation A). Starting from 0.67 g), the title compound was obtained as a white foam (1.07 g, 2.14 mmol). The compound was purified by column chromatography on SiO 2 (EA-Hex1-1). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 499.2 [M + H <+ >].

2.ii. {(2R,3R,6R)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体2.i（1.07g、2.14mmol）のEA（35ml）溶液に、10%のPd/C（0.23g）を添加した。生じる懸濁液を水素下で1時間撹拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液をHV下でさらに乾燥させ、減圧下で蒸発させて、白い泡（1.03g、2.05mmol）として表題化合物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：501.1[M+H+]。 2.ii. {(2R, 3R, 6R) -2-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6- [2- (3-methoxy-quinoline- 5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 2.i (1.07 g, 2.14 mmol) in EA (35 ml) was added 10% Pd / C (0.23 g). The resulting suspension was stirred under hydrogen for 1 hour. The catalyst was removed by filtration. The filtrate was further dried under HV and evaporated under reduced pressure to give the title compound as a white foam (1.03 g, 2.05 mmol). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 501.1 [M + H <+ >].

2.iii. 3-(2RS)-{(2R,3R,6R)-3-アミノ-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体2.ii（1.03g）のTFA（21ml）溶液を10分撹拌した。水（7ml）を添加した。生じる混合物を1時間撹拌して、乾燥まで濃縮した。残渣を1M NaOH水溶液で塩基性化した。DCM-MeOH 9-1を添加して、相を分離した。水層をDCM-MeOH 9-1で6回抽出して、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。表題化合物（0.69g、1.91mmol）は、白い泡として得られた。これは、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) メインシグナル δ: 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.79 (m, 1H); 3.63 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 3.14 (m, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.25-2.05 (m, 5H); 2.03-1.87 (m, 3H); 1.85-1.67 (m, 3H); 1.59 (m, 1H); 1.23 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 361.1 [M+H+]。 2.iii. 3- (2RS)-{(2R, 3R, 6R) -3-Amino-6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl } -Propane-1,2-diol:
A solution of intermediate 2.ii (1.03 g) in TFA (21 ml) was stirred for 10 minutes. Water (7 ml) was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour and concentrated to dryness. The residue was basified with 1M aqueous NaOH. DCM-MeOH 9-1 was added and the phases were separated. The aqueous layer was extracted 6 times with DCM-MeOH 9-1 and the combined extracts were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The title compound (0.69 g, 1.91 mmol) was obtained as a white foam. This was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (CDCl 3 ) main signal δ: 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 4.03 (m, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.79 (m, 1H); 3.63 (m, 2H); 3.47 (m, 1H); 3.14 (m, 2H); 2.95 ( m, 1H); 2.25-2.05 (m, 5H); 2.03-1.87 (m, 3H); 1.85-1.67 (m, 3H); 1.59 (m, 1H); 1.23 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 361.1 [M + H <+ >].

2.iv. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アクリルアミド：
中間体2.iii（0.360g、1mmol）および3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.203g、1.1mmol）のDMF（15ml）溶液に、DIPEA（0.514ml、3mmol）およびHATU（0.456g、1.2mmol）を添加した。反応混合物を室温にて90分間撹拌して、乾燥まで濃縮した。残渣を飽和NaHCO3（20ml）で洗浄し、DCM-MeOH 9-1（50ml）に溶解した。水層をDCM-MeOH 9-1（2×20ml）で2回抽出して、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1〜1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、橙色固体として表題アミド（0.331g、62%収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) メインシグナル δ: 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.87-7.79 (m, 2H); 7.56-7.50 (m, 4H); 7.40-7.27 (m, 2H); 7.02 (dd, J = 5.1, 15.9 Hz, 1H); 4.58 (m, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.06 (overlapped m, 2H); 4.02 (overlapped s, 3H); 3.86-3.76 (m, 2H); 3.45-3.24 (overlapped m, 2H); 3.09-2.99 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 2.00 (m, 3H); 1.67 (m, 2H); 1.37 (m, 1H); 1.21 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 527.0 [M+H+]。 2.iv. (E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -N-{(2R, 3R, 6R) -2-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -6- [ 2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -acrylamide:
To a solution of intermediate 2.iii (0.360 g, 1 mmol) and 3- (2,5-difluoro-phenyl) -acrylic acid (0.203 g, 1.1 mmol) in DMF (15 ml), DIPEA (0.514 ml, 3 mmol) and HATU (0.456 g, 1.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 90 minutes and concentrated to dryness. The residue was washed with saturated NaHCO 3 (20 ml) and dissolved in DCM-MeOH 9-1 (50 ml). The aqueous layer was extracted twice with DCM-MeOH 9-1 (2 × 20 ml) and the combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 9-1 containing aqueous NH 4 OH DCM-MeOH 19-1~1% containing 1% aqueous NH 4 OH) to afford the title amide as an orange solid (0.331 g, 62% yield) was obtained.
1 H NMR (d 6 -DMSO) Main signal δ: 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.87-7.79 (m, 2H); 7.56-7.50 ( m, 4H); 7.40-7.27 (m, 2H); 7.02 (dd, J = 5.1, 15.9 Hz, 1H); 4.58 (m, 2H); 4.23 (m, 1H); 4.06 (overlapped m, 2H); 4.02 (overlapped s, 3H); 3.86-3.76 (m, 2H); 3.45-3.24 (overlapped m, 2H); 3.09-2.99 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 2.00 (m, 3H); 1.67 (m, 2H); 1.37 (m, 1H); 1.21 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 527.0 [M + H <+ >].

2.v. （E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-1-{(2RS,5R)-2-ヒドロキシ-5-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-ヘキサヒドロ-ピラノ[3,2-b]ピロール-1-イル}-プロペノン：
中間体2.iv（0.153g）のアセトン（1.7ml）溶液に、NaIO4（0.156g）の水溶液（0.5ml）を室温にて添加した。反応混合物を30分間撹拌して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（EA-Hex2-1）で精製し、無色のゴム質（0.118g、82%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：495.1[M+H+]。 2.v. (E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -1-{(2RS, 5R) -2-hydroxy-5- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl)- Ethyl] -hexahydro-pyrano [3,2-b] pyrrol-1-yl} -propenone:
An aqueous solution (0.5 ml) of NaIO 4 (0.156 g) was added to a solution of intermediate 2.iv (0.153 g) in acetone (1.7 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and concentrated to dryness. The residue was purified on SiO 2 (EA-Hex2-1) to give a colorless gum (0.118 g, 82% yield).
MS (ESI, m / z): 495.1 [M + H <+ >].

2.vi. {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体2.v（0.114g、0.23mmol）の2-メチル-2-プロパノール（5ml）および2-メチル-2-ブテン（1.2ml）溶液に、亜鉛素酸ナトリウム（0.193g）およびリン酸二水素ナトリウム（0.193g）の水溶液（2ml）を滴状に添加した。生じる溶液を室温にて一晩撹拌して、揮発性物質をHV下で除去した。残渣を水およびHexで希釈した。相を分離して、有機層をHexで一度抽出した。水層をpH 3に酸性化して、EAで3回抽出した。合わせた抽出物を冷水で洗浄して、減圧下で蒸発した。得られた無色のオリバナムをエーテルに倍散させ、濾過して、減圧下で乾燥させ、白色固体（0.069g、58%収率）として表題化合物を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 12.32 (br. s, 1H); 8.82 (m, 1H); 8.58 (m, 1H); 8.05 (m, 2H); 7.51 (m, 4H); 7.37 (m, 2H); 7.03 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.02 (overlapped s, 3H); 4.01 (overlapped m, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.44 (overlapped m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.92 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.37 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 511.0 [M+H+]。 2.vi. {(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinoline-5- Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
To a solution of intermediate 2.v (0.114 g, 0.23 mmol) in 2-methyl-2-propanol (5 ml) and 2-methyl-2-butene (1.2 ml), sodium zinc borate (0.193 g) and diphosphate An aqueous solution (2 ml) of sodium hydride (0.193 g) was added dropwise. The resulting solution was stirred overnight at room temperature and volatiles were removed under HV. The residue was diluted with water and Hex. The phases were separated and the organic layer was extracted once with Hex. The aqueous layer was acidified to pH 3 and extracted 3 times with EA. The combined extracts were washed with cold water and evaporated under reduced pressure. The resulting colorless olibanum was triturated in ether, filtered and dried under reduced pressure to give the title compound as a white solid (0.069 g, 58% yield).
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 12.32 (br.s, 1H); 8.82 (m, 1H); 8.58 (m, 1H); 8.05 (m, 2H); 7.51 (m, 4H); 7.37 ( m, 2H); 7.03 (m, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.02 (overlapped s, 3H); 4.01 (overlapped m, 1H); 3.86 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 2.44 (overlapped m, 2H); 2.25 (m, 1H); 1.92 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 1.37 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 511.0 [M + H <+ >].

実施例3：{(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
3.i. -オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体2.iii（0.270g、0.75mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.174g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.187g、0.32mmol）は、実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、淡い茶色のオレンジ泡として得られた。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) メインシグナル δ: 11.29 (s, 1H); 8.69 (dd, J = 1.7, 2.7 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 9.3Hz, 1H); 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.88-7.79 (m, 2H); 7.66 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.51 (m, 1H); 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.08 (overlapped m, 1H); 4.03 (overlapped s, 3H); 3.95 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 3.39-3.25 (overlapped m, 4H); 3.07 (m, 1H); 2.28 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.83-1.58 (m, 3H); 1.27 (m, 1H); 1.20 (m, 1H)。 Example 3: {(2R, 3R, 6R) -6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbonyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
3.i. -Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2R, 3R, 6R) -2-((2RS)- 2,3-dihydroxy-propyl) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Intermediate 2.iii (0.270 g, 0.75 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.174 g, 1.1 eq. The title compound (0.187 g, 0.32 mmol) was obtained as a pale brown orange foam using the procedure of Example 2, Step 2.iv. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (d 6 -DMSO) Main signal δ: 11.29 (s, 1H); 8.69 (dd, J = 1.7, 2.7 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.88-7.79 (m, 2H); 7.66 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.51 (m, 1H); 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 4.58 (m, 1H); 4.25 (m, 1H); 4.08 (overlapped m, 1H); 4.03 (overlapped s, 3H); 3.95 (m, 1H); 3.77 (m, 1H); 3.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 3.39-3.25 (overlapped m, 4H); 3.07 (m, 1H); 2.28 (m, 1H); 1.98 (m, 2H); 1.83-1.58 (m, 3H); 1.27 (m, 1H); 1.20 (m, 1H).

3.ii. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸[(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド：
中間体3.i（0.148g、0.27mmol）から開始して、および実施例2、工程2.vの手順を使用して、表題アルデヒド（0.078g、56%収率）は、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：521.1[M+H+]。 3.ii. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid [(2R, 3R, 6R) -6- [2- ( 3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2- (2-oxo-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide:
Starting from Intermediate 3.i (0.148 g, 0.27 mmol) and using the procedure of Example 2, Step 2.v, the title aldehyde (0.078 g, 56% yield) was obtained as a colorless foam. Obtained.
MS (ESI, m / z): 521.1 [M + H <+ >].

3.iii. {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体3.ii（0.073g、0.14mmol）から開始して、表題酸（0.032g、42%収率）は、実施例2、工程2.vi.に記述した手順を使用してオフホワイの固体として得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.29 (s, 1H); 8.76 (m, 1H); 8.55 (m, 1H); 8.12-7.87 (m, 3H); 7.67-7.47 (m, 3H); 4.45 (m, 1H); 4.14 (overlapped m, 1H); 4.04 (overlapped s, 3H); 3.96 (overlapped m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.46-3.25 (m, 2H); 3.04 (m, 1H); 2.53-2.20 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.30 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 537.0 [M+H+]。 3.iii. {(2R, 3R, 6R) -6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbonyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
Starting from Intermediate 3.ii (0.073 g, 0.14 mmol), the title acid (0.032 g, 42% yield) was obtained using the procedure described in Example 2, Step 2.vi. As obtained. The compound was purified by trituration with ether.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 11.29 (s, 1H); 8.76 (m, 1H); 8.55 (m, 1H); 8.12-7.87 (m, 3H); 7.67-7.47 (m, 3H); 4.45 (m, 1H); 4.14 (overlapped m, 1H); 4.04 (overlapped s, 3H); 3.96 (overlapped m, 1H); 3.76 (m, 1H); 3.46-3.25 (m, 2H); 3.04 (m , 1H); 2.53-2.20 (m, 4H); 2.01 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.30 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 537.0 [M + H <+ >].

実施例4：{(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸トリハイドロクロライド：
4.i. （2RS)-3-{(2R,3R,6R)-3-アミノ-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
表題化合物（1.30g、94%収率）は、実施例2、工程2.iiおよび2.iiiの手順を使用して、中間体1.vi（1.98g、3.98mmol）から開始して、白色固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：362.1[M+H+]。 Example 4: {(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4- Dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid trihydrochloride:
4.i. (2RS) -3-{(2R, 3R, 6R) -3-Amino-6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-2-yl} -propane-1,2-diol:
The title compound (1.30 g, 94% yield) is obtained in white starting from intermediate 1.vi (1.98 g, 3.98 mmol) using the procedure of Example 2, Steps 2.ii and 2.iii. Obtained as a solid.
MS (ESI, m / z): 362.1 [M + H <+ >].

4.ii. 6-({(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体4.i （0.644g、1.78mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.380g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.583g、60%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白い泡として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.93 (s, 1H); 8.69 (dd, J = 1.1, 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.56 (t, J = 4.4 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.65-4.46 (m, 2H); 4.20-4.05 (overlapped m, 1H); 4.05 (overlapped s, 3H); 3.70 (overlapped s, 2H); 3.70-3.56 (overlapped m, 2H); 3.56 (overlapped s, 2H); 3.41-3.19 (overlapped m, 3H); 3.17-3.07 (m, 1H); 2.74 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.92-1.70 (m, 5H); 1.51 (m, 1H); 1.37 (m, 1H); 1.25 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 540.0 [M+H+]。 4.ii. 6-({(2R, 3R, 6R) -2-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 4.i (0.644 g, 1.78 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.380 g, 1.1 eq) The title compound (0.583 g, 60% yield) was obtained as a white foam using the procedure of Example 1, Step 1.x.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 10.93 (s, 1H); 8.69 (dd, J = 1.1, 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 1.36, 7.9 Hz, 1H); 7.56 (t, J = 4.4 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.65-4.46 (m, 2H); 4.20-4.05 (overlapped m, 1H); 4.05 (overlapped s, 3H); 3.70 (overlapped s, 2H); 3.70-3.56 (overlapped m, 2H); 3.56 (overlapped s, 2H); 3.41-3.19 (overlapped m, 3H); 3.17-3.07 (m, 1H); 2.74 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 1.92-1.70 (m, 5H); 1.51 (m, 1H); 1.37 (m, 1H); 1.25 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 540.0 [M + H <+ >].

4.iii. {(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体4.ii（0.5g、0.92mmol）のジオキサン（4.5ml）および水（0.6ml）中の溶液に、1M NaOH水溶液（1ml）を添加した。溶液を0℃に冷却して、Boc2O（0.303g）を添加した。一晩撹拌後、1M NaOH水溶液（0.5ml）およびBoc2O（0.3g）を添加した。4時間後、1M NaOH水溶液（1ml）およびBoc2O（0.3g）を再び添加して、反応混合物を16時間撹拌した。EAを添加して、相を分離した。水層をEAで2回抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1、次いで1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、淡黄色の泡（0.449g、76%収率）として表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) メインシグナル δ: 9.27 (br. s, 1H); 8.64 (dd, J = 1.3, 4.5 Hz, 1H); 8.19 (dd, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H); 7.56 (m, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.10 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H); 6.84 (br. d, J = 5.4 Hz, 1H); 4.66-4.53 (m, 2H); 4.39-4.09 (m, 2H); 4.04 (overlapped s, 3H); 4.00 (overlapped m, 1H); 3.73-3.51 (m, 3H); 3.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.23-3.09 (m, 2H); 2.12-1.13 (m, 19H)。
MS (ESI, m/z): 640.0 [M+H+]。 4.iii. {(2R, 3R, 6R) -2-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl}-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -carbamic acid tert- Butyl ester:
To a solution of intermediate 4.ii (0.5 g, 0.92 mmol) in dioxane (4.5 ml) and water (0.6 ml) was added 1M aqueous NaOH (1 ml). The solution was cooled to 0 ° C. and Boc 2 O (0.303 g) was added. After stirring overnight, 1M aqueous NaOH (0.5 ml) and Boc 2 O (0.3 g) were added. After 4 hours, 1M aqueous NaOH (1 ml) and Boc 2 O (0.3 g) were added again and the reaction mixture was stirred for 16 hours. EA was added and the phases were separated. The aqueous layer was extracted twice with EA and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1 containing 1% aqueous NH 4 OH, then DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH), a pale yellow foam The title compound was obtained as (0.449 g, 76% yield).
1 H NMR (CDCl 3 ) Main signal δ: 9.27 (br.s, 1H); 8.64 (dd, J = 1.3, 4.5 Hz, 1H); 8.19 (dd, J = 1.2, 9.0 Hz, 1H); 7.56 ( m, 1H); 7.36 (m, 1H); 7.10 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H); 6.84 (br.d, J = 5.4 Hz, 1H); 4.66-4.53 (m, 2H); 4.39 -4.09 (m, 2H); 4.04 (overlapped s, 3H); 4.00 (overlapped m, 1H); 3.73-3.51 (m, 3H); 3.47 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 3.23-3.09 (m , 2H); 2.12-1.13 (m, 19H).
MS (ESI, m / z): 640.0 [M + H <+ >].

4.iv. [(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体4.iii（0.444g、0.69mmol）から開始して、および実施例2、工程2.vの手順を使用して、表題アルデヒド（0.372g、88%収率）は、無色の厚い油として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのカラムクロマトグラフィによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.77 (br. s, 1H); 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.37 (br. s, 1H); 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 4.83 (m, 1H); 4.20-4.13 (m, 2H); 4.06 (s, 3H); 3.60 (m, 1H); 3.48 (d, J = 2.3 Hz, 2H); 3.23 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.59 (m, 1H); 1.90 (m, 2H); 1.75 (m, 3H); 1.34 (m, 11H)。
MS (ESI, m/z): 608.0 [M+H+]。 4.iv. [(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -2- (2-oxo-ethyl) -tetrahydro- Pyran-3-yl]-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 4.iii (0.444 g, 0.69 mmol) and using the procedure of Example 2, Step 2.v, the title aldehyde (0.372 g, 88% yield) was obtained as a colorless thick oil. As obtained. The compound was purified by column chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 19-1 as eluent.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.77 (br.s, 1H); 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.37 (br.s, 1H); 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 4.83 (m, 1H); 4.20-4.13 (m, 2H); 4.06 (s, 3H); 3.60 (m, 1H); 3.48 (d, J = 2.3 Hz, 2H); 3.23 (m, 1H); 3.07 ( m, 1H); 2.90 (m, 1H); 2.59 (m, 1H); 1.90 (m, 2H); 1.75 (m, 3H); 1.34 (m, 11H).
MS (ESI, m / z): 608.0 [M + H <+ >].

4.v. {(2R,3R,6R)-3-[tert-ブトキシカルボニル-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体4.iv（0.365g、0.6mmol）から開始して、表題の酸（0.258g、69%収率）は、実施例2、工程2.vi.の手順を使用して、固体の黄色として得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 12.28 (s, 1H); 10.92 (s, 1H); 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.50 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 3.64 (m, 1H); 3.56 (d, J = 3.4 Hz, 2H); 3.22 (m, 1H); 3.07 (m, 1H); 2.79 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 1.87-1.73 (m, 4H); 1.46-1.37 (m, 6H); 1.26 (m, 4H)。
MS (ESI, m/z): 624.0 [M+H+]。 4.v. {(2R, 3R, 6R) -3- [tert-butoxycarbonyl- (3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6 -Ylmethyl) -amino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
Starting from intermediate 4.iv (0.365 g, 0.6 mmol), the title acid (0.258 g, 69% yield) is obtained in solid yellow using the procedure of Example 2, Step 2.vi. As obtained. The compound was purified by trituration with ether.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 12.28 (s, 1H); 10.92 (s, 1H); 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.50 (m , 2H); 4.19 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 3.64 (m, 1H); 3.56 (d, J = 3.4 Hz, 2H); 3.22 (m, 1H); 3.07 (m, 1H) 2.79 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 1.93 (m, 1H); 1.87-1.73 (m, 4H); 1.46-1.37 (m, 6H); 1.26 (m, 4H).
MS (ESI, m / z): 624.0 [M + H <+ >].

4.vi. {(2R、3R、6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸トリハイドロクロライド：
中間体4.v（0.256g、0.41mmol）のジオキサン（1ml）中の懸濁液に、HCl無水物のジオキサン溶液（5N、0.86ml）を添加した。生じる溶液を室温にて3時間撹拌した。混合物を乾燥まで濃縮した。残余固体をエーテルで希釈して、減圧下で蒸発した。こうして得られた固体を、エーテルに倍散して、濾過した。HV下で乾燥させた後、トリハイドロクロライド塩を白色固体（0.260g）として収集した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.16 (s, 1H); 9.53 (br. s, 1H); 9.18 (br. s, 1H); 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.28 (br. s, 2H); 4.11 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.64 (overlapped s, 2H); 3.60 (overlapped m, 1H); 3.26 (m, 2H); 2.86-2.66 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 1.96 (m, 4H); 1.34 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 524.7 [M+H+]。 4.vi. {(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4- Dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid trihydrochloride:
To a suspension of intermediate 4.v (0.256 g, 0.41 mmol) in dioxane (1 ml) was added a solution of anhydrous HCl in dioxane (5N, 0.86 ml). The resulting solution was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was concentrated to dryness. The residual solid was diluted with ether and evaporated under reduced pressure. The solid thus obtained was triturated in ether and filtered. After drying under HV, the trihydrochloride salt was collected as a white solid (0.260 g).
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 11.16 (s, 1H); 9.53 (br.s, 1H); 9.18 (br.s, 1H); 8.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 8.56 ( d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.28 ( br.s, 2H); 4.11 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.64 (overlapped s, 2H); 3.60 (overlapped m, 1H); 3.26 (m, 2H); 2.86-2.66 (m, 2H); 2.09 (m, 1H); 1.96 (m, 4H); 1.34 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 524.7 [M + H <+ >].

実施例5：{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
5.i. （2RS)-3-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体4.i（0.470g、1.3mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.240g；1.1当量）から開始して、表題化合物（0.450g、67%収率）は、実施例1、工程1.xの手順に従って白い泡として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (dd, J = 1.1, 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.58-7.48 (m, 2H); 7.31-7.22 (m, 2H); 7.18-7.10 (m, 1H); 6.62 (t, J = 16.1 Hz, 1H); 6.52 (m, 1H); 4.73 (br. s, 1H); 4.55-4.44 (m, 2H); 4.17 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.69-3.58 (m, 2H); 3.38 (overlapped m, 2H); 3.28 (overlapped m, 2H); 3.12 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 1.99-1.72 (m, 6H); 1.54-1.23 (m, 3H)。
MS (ESI, m/z): 514.0 [M+H+]。 Example 5: {(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid dihydrochloride:
5.i. (2RS) -3-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy -[1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -propane-1,2-diol:
Starting from intermediate 4.i (0.470 g, 1.3 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.240 g; 1.1 eq), the title compound (0.450 g, 67% Yield) was obtained as a white foam according to the procedure of Example 1, Step 1.x.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.69 (dd, J = 1.1, 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.58-7.48 (m, 2H); 7.31-7.22 ( m, 2H); 7.18-7.10 (m, 1H); 6.62 (t, J = 16.1 Hz, 1H); 6.52 (m, 1H); 4.73 (br.s, 1H); 4.55-4.44 (m, 2H) ; 4.17 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.69-3.58 (m, 2H); 3.38 (overlapped m, 2H); 3.28 (overlapped m, 2H); 3.12 (m, 1H); 2.77 (m , 1H); 1.99-1.72 (m, 6H); 1.54-1.23 (m, 3H).
MS (ESI, m / z): 514.0 [M + H <+ >].

5.ii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6R)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体5.i（0.73g、1.42mmol）から開始して、表題化合物（0.65g、74%収率）は、実施例4、工程4.iii.の手順を使用する白い泡として得られた。化合物は、SiO2（DCM-MeOH 19-1、次いで9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。これは、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) メインシグナル δ: 8.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 8.30 (dd, J = 6.3, 9.0 Hz, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.14 (overlapped d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.09 (overlapped m, 1H); 7.01-6.93 (m, 1H); 6.90-6.84 (m, 1H); 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.24 (m, 1H); 4.35-4.20 (m, 3H); 4.06 (s, 3H); 3.96-3.89 (m, 1H); 3.83 (dd, J = 5.2, 16.9 Hz, 1H); 3.66 (m, 2H); 3.50 (m, 1H); 3.26-3.14 (m, 3H); 2.27-2.20 (br. m, 2H); 2.10-1.84 (m, 6H); 1.47 (overlapped s, 9H); 1.46 (overlapped m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 614.1 [M+H+]。 5.ii. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(2R, 3R, 6R) -2-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -6 -[2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 5.i (0.73 g, 1.42 mmol), the title compound (0.65 g, 74% yield) was obtained as a white foam using the procedure of Example 4, step 4.iii. . The compound was purified by column chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1, then 9-1). This was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (CDCl 3 ) Main signal δ: 8.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 8.30 (dd, J = 6.3, 9.0 Hz, 1H); 7.42 (m, 1H); 7.14 (overlapped d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.09 (overlapped m, 1H); 7.01-6.93 (m, 1H); 6.90-6.84 (m, 1H); 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.24 (m, 1H ); 4.35-4.20 (m, 3H); 4.06 (s, 3H); 3.96-3.89 (m, 1H); 3.83 (dd, J = 5.2, 16.9 Hz, 1H); 3.66 (m, 2H); 3.50 ( m, 1H); 3.26-3.14 (m, 3H); 2.27-2.20 (br. m, 2H); 2.10-1.84 (m, 6H); 1.47 (overlapped s, 9H); 1.46 (overlapped m, 1H).
MS (ESI, m / z): 614.1 [M + H <+ >].

5.iii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-[(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体5.ii（0.645g、1.05mmol）から開始して、表題アルデヒド（0.557g、91%収率）は、実施例2、工程2.vの手順を使用して白い泡として得られた。残渣をSiO2（DCM-MeOH 97-3〜19-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.75 (m, 1H); 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 7.14 (overlapped d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.08 (overlapped m, 1H); 7.02-6.95 (m, 1H); 6.92-6.85 (m, 1H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.22 (td, J = 5.2, 15.8 Hz, 1H); 4.79 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.76 (dd, J= 4.5, 16.8Hz, 1H); 3.66-3.58 (m, 1H); 3.31-3.21 (m, 1H); 3.14-3.04 (m, 1H); 2.89-2.80 (m, 1H); 2.54 (dd, J = 4.7, 15.3 Hz, 1H); 1.93-1.89 (m, 4H); 1.86-1.79 (m, 1H); 1.48 (overlapped s, 9H); 1.47 (overlapped m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 582.0 [M+H+]。 5.iii. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-[(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine- 4-yl) -ethyl] -2- (2-oxo-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from Intermediate 5.ii (0.645 g, 1.05 mmol), the title aldehyde (0.557 g, 91% yield) was obtained as a white foam using the procedure of Example 2, Step 2.v. . The residue was purified by column chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 97-3~19-1) .
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.75 (m, 1H); 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.43 (d, J = 4.6 Hz, 1H ); 7.14 (overlapped d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.08 (overlapped m, 1H); 7.02-6.95 (m, 1H); 6.92-6.85 (m, 1H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 6.22 (td, J = 5.2, 15.8 Hz, 1H); 4.79 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.08 (s, 3H); 3.76 (dd, J = 4.5, 16.8Hz, 1H ); 3.66-3.58 (m, 1H); 3.31-3.21 (m, 1H); 3.14-3.04 (m, 1H); 2.89-2.80 (m, 1H); 2.54 (dd, J = 4.7, 15.3 Hz, 1H ); 1.93-1.89 (m, 4H); 1.86-1.79 (m, 1H); 1.48 (overlapped s, 9H); 1.47 (overlapped m, 2H).
MS (ESI, m / z): 582.0 [M + H <+ >].

5.iv. {(2R,3R,6R)-3-{tert-ブトキシカルボニル-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体5.iii（0.557g、0.96mmol）から開始して、表題酸（0.58g、99%収率）は、実施例2、工程2.vi.の手順を使用する無色の泡として得られた。化合物をエーテルに倍散することによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.27 (overlapped m, 1H); 7.12-6.86 (m, 4H); 6.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.27 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 4.30-4.07 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.85-3.70 (m, 2H); 3.02 (m, 2H); 2.79 (m, 1H); 2.49 (dd, J = 3.7 , 14.2 Hz, 1H); 1.94-1.90 (m, 3H); 1.84-1.77 (m, 3H); 1.52-1.40 (overlapped m, 3H); 1.27 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 598.1 [M+H+]。 5.iv. {(2R, 3R, 6R) -3- {tert-butoxycarbonyl-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -amino} -6- [2- ( 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
Starting from intermediate 5.iii (0.557 g, 0.96 mmol), the title acid (0.58 g, 99% yield) is obtained as a colorless foam using the procedure of Example 2, Step 2.vi. It was. The compound was purified by trituration with ether.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.27 (overlapped m, 1H); 7.12-6.86 (m, 4H); 6.53 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.27 (m, 1H); 4.60 (m, 1H); 4.30-4.07 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.85-3.70 (m, 2H) 3.02 (m, 2H); 2.79 (m, 1H); 2.49 (dd, J = 3.7, 14.2 Hz, 1H); 1.94-1.90 (m, 3H); 1.84-1.77 (m, 3H); 1.52-1.40 (overlapped m, 3H); 1.27 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 598.1 [M + H <+ >].

5.v. {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
中間体5.iv（0.100g、0.167mml）から開始して、表題化合物（0.074g、78%収率）は、実施例4、工程4.vi.の手順を使用して白色固体として得られた。
1H NMR (D2O) δ: 8.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 6.97 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 6.35 (m, 1H); 4.79 (overlapped s, 1H); 4.61 (m, 1H); 4.14 (s, 3H); 4.06-3.84 (m, 3H); 3.58 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.90-2.79 (m, 1H); 2.59 (dd, J = 3.6, 15.0 Hz, 1H); 2.25-2.00 (m, 3H); 1.96-1.79 (m, 3H); 1.54-1.40 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 498.0 [M+H+]。 5.v. {(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid dihydrochloride:
Starting from intermediate 5.iv (0.100 g, 0.167 mml), the title compound (0.074 g, 78% yield) is obtained as a white solid using the procedure of Example 4, step 4.vi. It was.
1 H NMR (D 2 O) δ: 8.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.15 (m, 2H); 6.97 (d, J = 16.3 Hz, 1H); 6.35 (m, 1H); 4.79 (overlapped s, 1H); 4.61 (m, 1H); 4.14 (s, 3H); 4.06-3.84 (m, 3H); 3.58 (m, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.90-2.79 (m, 1H); 2.59 (dd, J = 3.6, 15.0 Hz, 1H); 2.25-2.00 (m, 3H); 1.96-1.79 (m, 3H); 1.54-1.40 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 498.0 [M + H <+ >].

実施例6：{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
6.i. [(2R,3R,6S)-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vi（1.274g、2.55mmol）およびメタンスルホンアミド（0.291g、3.06mmol）の2-メチル-2-プロパノール（13ml）、水（13ml）およびEA（4ml）中の懸濁液に、AD-mixβ（4.5 g）を添加した。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（10 g）およびEA（50 ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 9-1）でクロマトグラフし、白い泡（1.2g）として所望のジオールを得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：534.0[M+H+]。 Example 6: {(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6 -Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid dihydrochloride:
6.i. [(2R, 3R, 6S) -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl]- 2-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a suspension of intermediate 1.vi (1.274 g, 2.55 mmol) and methanesulfonamide (0.291 g, 3.06 mmol) in 2-methyl-2-propanol (13 ml), water (13 ml) and EA (4 ml) AD-mixβ (4.5 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Sodium metabisulfite (10 g) and EA (50 ml) were added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted twice with EA. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 9-1) to give the desired diol as a white foam (1.2 g). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 534.0 [M + H <+ >].

6.ii. {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(4R,5R)-5-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.i（1.22g、2.30mmol）の氷冷したDCM（12ml）溶液に、ピリジン（1.12ml、13.80mmol）およびトリホスゲン（0.341g、1.15mmol）を添加した。反応は、0℃にて30分、次いで室温にて1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈して、2つの層をデカントした。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、白い泡として表題環状カルボナート（1.18g、92%収率）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：560.0[M+H+]。 6.ii. {(2R, 3R, 6S) -2-((4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-[(4R, 5R) -5- ( 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -2-oxo- [1,3] dioxolan-4-yl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To an ice-cold DCM (12 ml) solution of intermediate 6.i (1.22 g, 2.30 mmol), pyridine (1.12 ml, 13.80 mmol) and triphosgene (0.341 g, 1.15 mmol) were added. The reaction was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with saturated NaHCO 3 and the two layers were decanted. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1) to give the title cyclic carbonate (1.18 g, 92% yield) as a white foam. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 560.0 [M + H <+ >].

6.iii. {(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.ii（1.178g、2.11mmol）のEA（80ml）溶液に、炭素（湿気を含む、0.443 g）上の20%のPd（OH）2を添加して、懸濁液を水素雰囲気下で2時間撹拌した。触媒を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、白い泡として表題化合物（0.973g、89%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：518.0[M+H+]。 6.iii. {(2R, 3R, 6S) -2-((4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-[(1S) -1-hydroxy-2 -(6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 6.ii (1.178 g, 2.11 mmol) in EA (80 ml) was added 20% Pd (OH) 2 on carbon (wet, 0.443 g) and the suspension was hydrogenated Stir for 2 hours under. The catalyst was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 9-1) to give the title compound (0.973 g, 89% yield) as a white foam.
MS (ESI, m / z): 518.0 [M + H <+ >].

6.iv. （2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-アミノ-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体6.iii（0.97g、1.87mmol）から開始して、および実施例2、工程2.iiiの手順を使用して、表題アミン（0.57g、80%収率）は、茶色の泡として得られた。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) メインシグナル δ: 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.57-4.42 (m, 2H); 4.06 (overlapped s, 3H); 4.05-3.89 (overlapped m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.59-3.45 (m, 2H); 3.28 (m, 3H); 2.93-2.82 (m, 2H); 1.87-1.69 (m, 1H); 1.62-1.57 (m, 3H); 1.54-1.27 (m, 4H)。
MS (ESI, m/z): 378.2 [M+H+]。 6.iv. (2RS) -3-{(2R, 3R, 6S) -3-Amino-6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4- Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -propane-1,2-diol:
Starting from intermediate 6.iii (0.97 g, 1.87 mmol) and using the procedure of Example 2, Step 2.iii, the title amine (0.57 g, 80% yield) was obtained as a brown foam. Obtained. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (d6-DMSO) Main signal δ: 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.27 ( d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.57-4.42 (m, 2H); 4.06 (overlapped s, 3H); 4.05-3.89 (overlapped m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.59-3.45 (m, 2H); 3.28 (m, 3H); 2.93-2.82 (m, 2H); 1.87-1.69 (m, 1H); 1.62-1.57 (m, 3H); 1.54-1.27 (m, 4H).
MS (ESI, m / z): 378.2 [M + H <+ >].

6.v. （2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体6.iv（0.570g、1.51mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.279g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.420g. 52%収率）は、実施例1（工程1.x）に記述した手順に従って白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) メインシグナル δ: 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.52 (m, 2H); 7.32-7.23 (m, 2H); 7.22-7.10 (m, 1H); 6.62 (overlapped t, J = 16.3 Hz, 1H); 6.53 (overlapped m, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.26-4.09 (m, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.91 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.40-3.29 (m, 4H); 2.92 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.82-1.68 (m, 4H); 1.62-1.37 (m, 3H)。
Rf = 0.38 (1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1)。
MS (ESI, m/z): 529.8。 6.v. (2RS) -3-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1- Hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -propane-1,2-diol:
Starting from intermediate 6.iv (0.570 g, 1.51 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.279 g, 1.1 eq), the title compound (0.420 g. 52% Yield) was obtained as a white solid following the procedure described in Example 1 (Step 1.x).
1 H NMR (d 6 -DMSO) Main signal δ: 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.52 (m, 2H); 7.32-7.23 (m, 2H); 7.22-7.10 (m, 1H); 6.62 (overlapped t, J = 16.3 Hz, 1H); 6.53 (overlapped m, 1H); 4.58 (m, 1H ); 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.26-4.09 (m, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.91 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 2H) 3.40-3.29 (m, 4H); 2.92 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.82-1.68 (m, 4H); 1.62-1.37 (m, 3H).
Rf = 0.38 (DCM-MeOH 9-1 with 1% NH 4 OH solution).
MS (ESI, m / z): 529.8.

6.vi. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.v（0.363g、0.69mmol）から開始して、および実施例4、工程4.iiiの手順を使用して、表題のN保護されたアミン（0.279g、64%収率）は、白い泡として得られた。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：629.9[M+H+]。 6.vi. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(2R, 3R, 6S) -2-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -6 -[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 6.v (0.363 g, 0.69 mmol) and using the procedure of Example 4, step 4.iii, the title N-protected amine (0.279 g, 64% yield) was obtained. Obtained as a white foam. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 629.9 [M + H <+ >].

6.vii. {(2R,3R,6S)-3-{tert-ブトキシカルボニル-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体6.vi（0.275g、0.43mmol）から開始して、表題の酸（0.257g、99%収率）は、実施例2、工程2.vおよびviに記述した手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：614.0[M+]。 6.vii. {(2R, 3R, 6S) -3- {tert-butoxycarbonyl-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -amino} -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
Starting from intermediate 6.vi (0.275 g, 0.43 mmol), the title acid (0.257 g, 99% yield) was obtained using the procedure described in Example 2, Steps 2.v and vi. Obtained as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 614.0 [M + ].

6.viii. {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
中間体6.vii（0.252g、0.41mmol）から開始して、表題の酸（0.24g、99%収率）は、実施例4、工程4.vi.に記述した手順を使用して、黄色がかった固体として得られた。化合物をエーテルに倍散した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.52 (m, 2H); 7.32-7.23 (m, 2H); 7.22-7.10 (m, 1H); 6.62 (overlapped t, J = 16.3 Hz, 1H); 6.53 (overlapped m, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.26-4.09 (m, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.91 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.40-3.29 (m, 4H); 2.92 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.82-1.68 (m, 4H); 1.62-1.37 (m, 3H)。
MS (ESI, m/z): 514.0 [M+H+]。 6.viii. {(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6 -Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid dihydrochloride:
Starting from intermediate 6.vii (0.252 g, 0.41 mmol), the title acid (0.24 g, 99% yield) is obtained in yellow using the procedure described in Example 4, step 4.vi. Obtained as a gummy solid. The compound was triturated in ether.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.52 (m , 2H); 7.32-7.23 (m, 2H); 7.22-7.10 (m, 1H); 6.62 (overlapped t, J = 16.3 Hz, 1H); 6.53 (overlapped m, 1H); 4.58 (m, 1H); 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.26-4.09 (m, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.91 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 2H); 3.40 -3.29 (m, 4H); 2.92 (m, 1H); 2.76 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.82-1.68 (m, 4H); 1.62-1.37 (m, 3H).
MS (ESI, m / z): 514.0 [M + H <+ >].

実施例7：（1RS)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
7.i. （2R,3S,6R)-6-アリル-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール：
氷冷した（2R,3S,6R)-6-アリル-2-ヒドロキシメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール（Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427; 31.55 gに記載されているように得た；31.55g、185.4mmol）のDCM（650ml）溶液に、イミダゾール（24.96g、2当量）を添加した。tert-ブチルクロロdiフェニルサリン（50.45g、210.7mmol）のDCM（130ml）溶液を、90分にわたって滴状に添加した。2時間後、飽和NaHCO3水溶液（250ml）を添加した。2つの層を分離して、有機層を鹹水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 5-1）でクロマトグラフし、黄色の油（51.52g、68%収率）として表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.74-7.68 (m, 4H); 7.47-7.38 (6H); 5.87-5.76 (m, 3H); 5.10-5.04 (m, 2H); 4.19-4.15 (m, 2H); 3.89 (dd, J = 5.3, 10.0 Hz, 1H); 3.79 (dd, J = 7.3, 10.0 Hz, 1H); 3.68 (m, 1H); 2.70 (br s, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.28 (m, 1H); 1.09 (s, 9H)。 Example 7: (1RS) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- Yl} -1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
7.i. (2R, 3S, 6R) -6-allyl-2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -3,6-dihydro-2H-pyran-3-ol:
Ice-cooled (2R, 3S, 6R) -6-allyl-2-hydroxymethyl-3,6-dihydro-2H-pyran-3-ol (Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427; To the solution of 31.55 g (185.4 mmol) in DCM (650 ml) was added imidazole (24.96 g, 2 eq). A solution of tert-butylchlorodiphenylsaline (50.45 g, 210.7 mmol) in DCM (130 ml) was added dropwise over 90 minutes. After 2 hours, saturated aqueous NaHCO 3 solution (250 ml) was added. The two layers were separated and the organic layer was washed twice with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 5-1) to give the title compound as a yellow oil (51.52 g, 68% yield).
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.74-7.68 (m, 4H); 7.47-7.38 (6H); 5.87-5.76 (m, 3H); 5.10-5.04 (m, 2H); 4.19-4.15 (m, 2H ); 3.89 (dd, J = 5.3, 10.0 Hz, 1H); 3.79 (dd, J = 7.3, 10.0 Hz, 1H); 3.68 (m, 1H); 2.70 (br s, 1H); 2.38 (m, 1H ); 2.28 (m, 1H); 1.09 (s, 9H).

7.ii. （2RS)-3-[(2R,5S,6R)-6-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル]-プロパン-1,2-ジオール：
中間体7.i （51.52g、126.1mmol）の2-メチル-2-プロパノール（560ml）、EA（15ml）および水（560ml）溶液に、フェリシアン化カリウム（189.48g、3当量）、K2CO3（67.10g、3当量）、（DHQD）2PHAL（1.5121g、0.015当量）およびカリウムオスマート二水和物（0.1907g、0.004当量）を添加した。反応混合物を2日撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム（150.92g）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（2×350ml）で2回抽出した。合わせた有機層を、鹹水（500ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1、次いでEA）で濾過し、黄色の油（36.33g、65%収率）として標記生成物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.71-7.65 (m, 4H); 7.47-7.40 (m, 6H); 5.80-5.65 (m, 2H); 4.95 (m, 1H); 4.50-4.35 (m, 3H); 3.92- 3.28 (m, 7H); 1.80-1.65 (m, 1.33H); 1.17 (m, 0.67H); 0.99 (s, 9H)。 7.ii. (2RS) -3-[(2R, 5S, 6R) -6- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -5-hydroxy-5,6-dihydro-2H-pyran-2- Yl] -propane-1,2-diol:
A solution of intermediate 7.i (51.52 g, 126.1 mmol) in 2-methyl-2-propanol (560 ml), EA (15 ml) and water (560 ml) was added potassium ferricyanide (189.48 g, 3 eq), K 2 CO 3 (67.10 g, 3 eq), (DHQD) 2 PHAL (1.5121 g, 0.015 eq) and potassium osmart dihydrate (0.1907 g, 0.004 eq) were added. The reaction mixture was stirred for 2 days and sodium bisulfite (150.92 g) was added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 350 ml). The combined organic layers were washed with brine (500 ml), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was filtered through SiO 2 (Hex-EA 1-1, then EA) to give the title product as a yellow oil (36.33 g, 65% yield). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 7.71-7.65 (m, 4H); 7.47-7.40 (m, 6H); 5.80-5.65 (m, 2H); 4.95 (m, 1H); 4.50-4.35 (m 3.92-3.28 (m, 7H); 1.80-1.65 (m, 1.33H); 1.17 (m, 0.67H); 0.99 (s, 9H).

7.iii. （2R,3S,6R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-オール：
中間体7.ii（34.83g、78.7mmol）のDCM（575ml）溶液に、室温にてPTSA（0.90g、4.7mmol）および2,2-ジメトキシプロパン（24ml、195.2mmol）を添加した。2時間後、水（100mL）および飽和NaHCO3（200ml）を添加して、二相を分離した。水層をDCM（260ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1）でクロマトグラフし、黄色の油（36.19g（74.9mmol）として表題化合物を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.67 (m, 4H); 7.50-7.39 (m, 6H); 5.85-5.77 (m, 2H); 4.23-3.41 (m, 8H); 2.80 (br s, 1H); 2.06 (m, 0.33H); 1.80-1.65 (1.67H); 1.40 (s, 3H); 1.33 (s, 3H); 1.09 (s, 9H)。 7.iii. (2R, 3S, 6R) -2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl ) -3,6-Dihydro-2H-pyran-3-ol:
To a solution of intermediate 7.ii (34.83 g, 78.7 mmol) in DCM (575 ml) at room temperature was added PTSA (0.90 g, 4.7 mmol) and 2,2-dimethoxypropane (24 ml, 195.2 mmol). After 2 hours, water (100 mL) and saturated NaHCO 3 (200 ml) were added and the two phases were separated. The aqueous layer was extracted with DCM (260 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 1-1) to give the title compound as a yellow oil (36.19 g (74.9 mmol). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.72-7.67 (m, 4H); 7.50-7.39 (m, 6H); 5.85-5.77 (m, 2H); 4.23-3.41 (m, 8H); 2.80 (br s, 2.06 (m, 0.33H); 1.80-1.65 (1.67H); 1.40 (s, 3H); 1.33 (s, 3H); 1.09 (s, 9H).

7.iv. （2R,3S,6R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-オール：
中間体7.iii（36.16g、74.9mmol）のEA（600ml）溶液に、酸化白金水和物（1.1g、4.8mmol）を添加した。反応混合物を水素下で2時間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、濾液を乾燥まで濃縮し、濃い油として標記アルコール（36.18g、99%収率）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：485.2[M+H+]。 7.iv. (2R, 3S, 6R) -2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl ) -Tetrahydro-pyran-3-ol:
To a solution of intermediate 7.iii (36.16 g, 74.9 mmol) in EA (600 ml) was added platinum oxide hydrate (1.1 g, 4.8 mmol). The reaction mixture was stirred under hydrogen for 2 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness to give the title alcohol (36.18 g, 99% yield) as a thick oil. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 485.2 [M + H <+ >].

7.v.（2R,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-ジヒドロ-ピラン-3-オン：
中間体7.iv（12g、24.75mmol）のDCM（100ml）溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（15wt% DCM溶液、50ml）の溶液を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物をDCM（30ml）で希釈して、飽和NaHCO3（30ml）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hex-EA 3-1）、無色の油として表題化合物（10.9 g、91%の収率）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.61 (m, 4H); 7.46-7.38 (m, 6H); 4.55 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.13-3.90 (m, 7H); 3.59 (m, 1H); 2.65-2.59 (m, 2H); 2.2-2.05 (m, 1.33H); 1.91-1.71 (m, 2.66H); 1.42 (s, 3H); 1.38 (s, 2H); 1.36 (s, 1H); 1.05 (s, 9H)。 7.v. (2R, 6S) -2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl)- Dihydro-pyran-3-one:
To a solution of intermediate 7.iv (12 g, 24.75 mmol) in DCM (100 ml) was added a solution of Dess-Martin periodinane (15 wt% DCM solution, 50 ml). The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (30 ml) and washed with saturated NaHCO 3 (30 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (Hex-EA 3-1) to give the title compound (10.9 g, 91% yield) as a colorless oil. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.72-7.61 (m, 4H); 7.46-7.38 (m, 6H); 4.55 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.13-3.90 (m, 7H); 3.59 (m, 1H); 2.65-2.59 (m, 2H); 2.2-2.05 (m, 1.33H); 1.91-1.71 (m, 2.66H); 1.42 (s, 3H); 1.38 (s, 2H); 1.36 (s, 1H); 1.05 (s, 9H).

7.vi. (2S,3RS,6S)-ベンジル-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS）2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミン：
中間体7.v（10.9g、22.58mmol）の1,2-DCE（60ml）溶液に、ベンジルアミン（2.5ml、1当量）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（6.7g、1.4当量）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和NaHCO3（200ml）を添加した。2つの層をデカントして、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 3-1）でクロマトグラフし、黄色がかった油として表題化合物（9.7g、74%収率）を得た。化合物は、4つの異性体の混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：574.8[M+H+]。 7.vi. (2S, 3RS, 6S) -Benzyl- [2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6-((4RS) 2,2-dimethyl- [1,3] dioxolane-4 -Ilmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amine:
To a solution of intermediate 7.v (10.9 g, 22.58 mmol) in 1,2-DCE (60 ml) was added benzylamine (2.5 ml, 1 eq) and sodium triacetoxyborohydride (6.7 g, 1.4 eq). The mixture was stirred overnight at room temperature. Saturated NaHCO 3 (200 ml) was added. The two layers were decanted and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 3-1) to give the title compound (9.7 g, 74% yield) as a yellowish oil. The compound was obtained as a mixture of four isomers.
MS (ESI, m / z): 574.8 [M + H <+ >].

7.vii. （2S,3RS,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS）2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
中間体7.vi（9.7g、16.9mmol）のEtOH（190ml）溶液に、AcOH（1.1ml）および10%のPd/C（4g）を添加した。次いで、反応混合物を水素雰囲気下で8時間撹拌した。反応混合物を濾過して、触媒をEtOHおよび水で洗浄した。濃縮後、残渣を飽和NaHCO3（100ml）で希釈し、次いで、EA（2×250mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3）でクロマトグラフし、無色の油として表題アミン（5.5g、67%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：484.1[M+H+]。 7.vii. (2S, 3RS, 6S) -2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6-((4RS) 2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -Tetrahydro-pyran-3-ylamine:
To a solution of intermediate 7.vi (9.7 g, 16.9 mmol) in EtOH (190 ml) was added AcOH (1.1 ml) and 10% Pd / C (4 g). The reaction mixture was then stirred under a hydrogen atmosphere for 8 hours. The reaction mixture was filtered and the catalyst was washed with EtOH and water. After concentration, the residue was diluted with saturated NaHCO 3 (100 ml) and then extracted with EA (2 × 250 mL). The combined organic extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 97-3 containing 1% aqueous NH 4 OH) to give the title amine (5.5 g, 67% yield) as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 484.1 [M + H <+ >].

7.viii. （2S,3R,6S)-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体7.vii（5.5g、11.37mmol）のDCM（65ml）溶液に、Boc2O（3.0g、1.2当量）およびTEA（3.2mL、2.0当量）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。乾燥まで濃縮後、残渣をSiO2（Hex-Toluene-DCM-EA 13-3-1-3）でクロマトグラフし、エピマーの2-1の混合物として第1の（2S,3S,6S)-異性体（1.98g、29%収率）、次いでエピマーの2-1の混合物としての所望の異性体（4.0g、60%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.67 (m, 4H); 7.48-7.38 (m, 6H); 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.18-3.43 (m, 8H); 2.12 (m, 0.33H); 1.89-1.49 (m, 5.67H); 1.43 (s, 9H); 1.37 (s, 3H); 1.31 (s, 1H); 1.28 (s, 2H); 1.07 (s, 9H)。 7.viii. (2S, 3R, 6S)-[2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolane-4- Ylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 7.vii (5.5 g, 11.37 mmol) in DCM (65 ml) was added Boc 2 O (3.0 g, 1.2 eq) and TEA (3.2 mL, 2.0 eq). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration to dryness, the residue is chromatographed on SiO 2 (Hex-Toluene-DCM-EA 13-3-1-3) to give the first (2S, 3S, 6S) -isomer as a 2-1 mixture of epimers (1.98 g, 29% yield), followed by the desired isomer (4.0 g, 60% yield) as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 7.71-7.67 (m, 4H); 7.48-7.38 (m, 6H); 5.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.18-3.43 (m, 8H); 2.12 ( m, 0.33H); 1.89-1.49 (m, 5.67H); 1.43 (s, 9H); 1.37 (s, 3H); 1.31 (s, 1H); 1.28 (s, 2H); 1.07 (s, 9H) .

7.ix. [(2S,3R,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体7.viii（4.0g、6.85mmol）のAcOH（30ml）、水（10ml）およびTHF（10ml）溶液を50℃にて3時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣を飽和NaHCO3（40ml）とEA（100ml）との間で分配けた。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-3）でクロマトグラフし、無色の油として表題ジオール（3.38g、90%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：544.2[M+H+]。 7.ix. ((2S, 3R, 6S) -2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -tetrahydro-pyran-3- Yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
A solution of intermediate 7.viii (4.0 g, 6.85 mmol) in AcOH (30 ml), water (10 ml) and THF (10 ml) was heated at 50 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was partitioned between saturated NaHCO 3 (40 ml) and EA (100 ml). The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 1-3) to give the title diol (3.38 g, 90% yield) as a colorless oil.
MS (ESI, m / z): 544.2 [M + H <+ >].

7.x.[(2S,3R,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体7.ix（1.5g、2.75mmol）のアセトン（30ml）溶液に、NaIO4（1.5g、2.5当量）の水溶液（10ml）を室温にて添加した。反応を40分撹拌し、固体を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣を水（50ml）とEA（100ml）との間で分けた。水層をEA（100ml）で一度抽出して、合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 2-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題アルデヒド（1.3g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.69-7.66 (m, 4H); 7.49-7.39 (m, 6H); 5.45 (d, J = 6.75 Hz, 1H); 4.26 (m, 1H); 3.96-3.61 (m, 4H); 2.68 (m, 1H); 2.44 (ddd, J = 1.8, 5.4, 16.3 Hz, 1H); 1.92-1.78 (m, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.43 (m, 1H); 1.07 (s, 9H)。 7.x. [(2S, 3R, 6S) -2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6- (2-oxo-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert -Butyl ester:
To a solution of intermediate 7.ix (1.5 g, 2.75 mmol) in acetone (30 ml) was added an aqueous solution (10 ml) of NaIO 4 (1.5 g, 2.5 eq) at room temperature. The reaction was stirred for 40 minutes, the solid was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was partitioned between water (50 ml) and EA (100 ml). The aqueous layer was extracted once with EA (100 ml) and the combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 2-1) to give the title aldehyde (1.3 g) as a colorless foam.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 9.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H); 7.69-7.66 (m, 4H); 7.49-7.39 (m, 6H); 5.45 (d, J = 6.75 Hz, 1H) ; 4.26 (m, 1H); 3.96-3.61 (m, 4H); 2.68 (m, 1H); 2.44 (ddd, J = 1.8, 5.4, 16.3 Hz, 1H); 1.92-1.78 (m, 3H); 1.44 (s, 9H); 1.43 (m, 1H); 1.07 (s, 9H).

7xi.{(2S,3R,6S)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-[(2RS)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
DIPA（0.9ml、2.5当量）のTHF（17ml）溶液に、-78℃にてn-BuLi（2.5Nヘキサン溶液、2.5ml）を添加した。混合物を0℃に温めて、この温度にて5分撹拌した。15分後、溶液を、-78℃に冷却し、3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン（国際公開第2005／049575号に記載されているように製造される；1.12g、2.5当量）のTHF（5ml）溶液を添加した。反応を4時間進行した。中間体7.x（1.3g、2.54mmol）のTHF（5ml）溶液を滴状に添加して、反応を10分間進行後、室温に迅速に加温した。反応を20分間さらに撹拌して、10%のNaHSO4水溶液（30ml）でクエンチした。有機層をEA（100ml）で希釈した。2つの層をデカントして、水層をEAで2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 2-、、次いで1-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（0.98g、56%収率）を得た。化合物は、エピマーの1-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：689.0[M+H+]。 7xi. {(2S, 3R, 6S) -2- (tert-butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6-[(2RS) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-Hydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
N-BuLi (2.5N hexane solution, 2.5 ml) was added to a solution of DIPA (0.9 ml, 2.5 eq) in THF (17 ml) at -78 ° C. The mixture was warmed to 0 ° C. and stirred at this temperature for 5 minutes. After 15 minutes, the solution was cooled to −78 ° C. and 3-fluoro-6-methoxy-quinoline (prepared as described in WO 2005/049575; 1.12 g, 2.5 eq) THF. (5 ml) solution was added. The reaction proceeded for 4 hours. A solution of intermediate 7.x (1.3 g, 2.54 mmol) in THF (5 ml) was added dropwise and the reaction proceeded for 10 minutes before rapidly warming to room temperature. The reaction was further stirred for 20 minutes and quenched with 10% aqueous NaHSO 4 (30 ml). The organic layer was diluted with EA (100 ml). The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted twice with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 2-, then 1-1) to give the title compound (0.98 g, 56% yield) as a colorless foam. The compound was obtained as a 1-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 689.0 [M + H <+ >].

7.xii. {(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体7.xi（0.98g、1.42mmol）のTHF（5ml）溶液に、TBAF（1M THF溶液、2.2ml）を添加した。反応を室温にて1時間進行した。乾燥まで濃縮後、残渣をSiO2（EA-Hex3-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（0.57g、89%収率）を得た。化合物は、異性体の1-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：451.0[M+H+].。 7.xii. {(2S, 3R, 6S) -6-[(2RS) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl- Tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 7.xi (0.98 g, 1.42 mmol) in THF (5 ml) was added TBAF (1M THF solution, 2.2 ml). The reaction proceeded for 1 hour at room temperature. After concentration to dryness, the residue was chromatographed on SiO 2 (EA-Hex3-1) to give the title compound (0.57 g, 89% yield) as a colorless foam. The compound was obtained as a 1-1 mixture of isomers.
MS (ESI, m / z): 451.0 [M + H <+ >].

7.xiii. （1RS)-2-((2S,5R,6S)-5-アミノ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体7.xii（0.57g、1.26mmol）のジオキサン（3ml）溶液に、HClのジオキサン（5N、3ml）溶液を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水（5ml）に溶解した。pHは、K2CO3を添加して、7に合わせた。水を蒸発させて、残渣をSiO2（DCM-MeOH 6-1 1%のNH4OH水溶液）でクロマトグラフし、無色の泡として表題アミン（0.4g、90%収率）を得た。化合物は、異性体の1-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：351.0[M+H+]。 7.xiii. (1RS) -2-((2S, 5R, 6S) -5-amino-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl) -1- (3-fluoro-6-methoxy-quinoline- 4-yl) -ethanol:
To a solution of intermediate 7.xii (0.57 g, 1.26 mmol) in dioxane (3 ml) was added a solution of HCl in dioxane (5N, 3 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in water (5 ml). The pH was adjusted to 7 with the addition of K 2 CO 3 . Water was evaporated and the residue was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 6-1 1% aqueous NH 4 OH) to give the title amine (0.4 g, 90% yield) as a colorless foam. The compound was obtained as a 1-1 mixture of isomers.
MS (ESI, m / z): 351.0 [M + H <+ >].

7.xiv. （1RS)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体7.xiii （0.1g、0.285mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.053g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.135g、94%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 93-7）でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、異性体の1-1の混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：503.2[M+H+]。 7.xiv. (1RS) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2- Yl} -1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
Starting from intermediate 7.xiii (0.1 g, 0.285 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.053 g, 1.1 eq), the title compound (0.135 g, 94% Yield) was obtained as a colorless foam using the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 93-7 containing 1% aqueous NH 4 OH). The compound was obtained as a mixture of 1-1 isomers.
MS (ESI, m / z): 503.2 [M + H <+ >].

実施例8：2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミドジハイドロクロライド：
8.i.[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6R)-2-ヒドロキシカルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび{(2R,3R,6R)-2-カルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体5.v（0.11g、0.19mmol）のDMF（2.3ml）溶液に、DIPEA（0.16ml、0.93mmol）およびHATU（0.11g、0.28mmol）を添加した。生じる溶液を室温にて30分撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン（0.019g、0.28mmol）を添加した。室温にて一晩撹拌した後、塩酸ヒドロキシルアミン（0.019g、0.28mmol）を添加して、反応を室温にて24時間さらに撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮した。残渣を水とDCM-MeOH 9-1との間で分けて、相を分離した。水層をDCM-MeOHで5回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の油として表題アミド（0.032g、29%収率）および次いで表題ヒドロキサム酸（0.045g、40%収率）を得た。
アミド：MS （ESI、m/z）：597.0[M+H+]。
ヒドロキサム酸：MS （ESI、m/z）：613.0[M+H+]。 Example 8: 2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1, 5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamido dihydrochloride:
8.i. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(2R, 3R, 6R) -2-hydroxycarbamoylmethyl-6- [2- (6-methoxy- [ 1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester and {(2R, 3R, 6R) -2-carbamoylmethyl-6- [2- ( 6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl}-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 5.v (0.11 g, 0.19 mmol) in DMF (2.3 ml) was added DIPEA (0.16 ml, 0.93 mmol) and HATU (0.11 g, 0.28 mmol). The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes. Hydroxylamine hydrochloride (0.019 g, 0.28 mmol) was added. After stirring at room temperature overnight, hydroxylamine hydrochloride (0.019 g, 0.28 mmol) was added and the reaction was further stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness. The residue was partitioned between water and DCM-MeOH 9-1 and the phases separated. The aqueous layer was extracted 5 times with DCM-MeOH. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) to give the title amide as a yellow oil (0.032 g, 29% yield) and then the title hydroxamic acid ( 0.045 g, 40% yield).
Amide: MS (ESI, m / z): 597.0 [M + H + ].
Hydroxamic acid: MS (ESI, m / z): 613.0 [M + H + ].

8.ii. 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミドジハイドロクロライド：
{(2R,3R,6R)-2-カルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.030g、0.049mmol）から開始して、表題化合物（0.017g、60%収率）は、実施例4、工程4.vi.の手順を使用して、黄色の固体として得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
MS （ESI、m/z）：497.0[M+H+]。 8.ii. 2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1, 5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamido dihydrochloride:
{(2R, 3R, 6R) -2-carbamoylmethyl-6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl}-[( Starting from E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -carbamic acid tert-butyl ester (0.030 g, 0.049 mmol), the title compound (0.017 g, 60% yield) was carried out. Obtained as a yellow solid using the procedure of Example 4, Step 4.vi. The compound was purified by trituration with ether.
MS (ESI, m / z): 497.0 [M + H <+ >].

実施例9：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
9.i.{(2R、3R、6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
Juliaカップリングを実施例1、工程1.viのように、中間体1.v （9.67g、18mmol）および3-メトキシ-キノキサリン-5-カルバルデヒド（製造Dを参照されたい；3.38g）から開始して行い、黄色がかった泡（3.72g、41%収率）として表題化合物を得た。化合物をSiO2（EA-Hex1-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：500.1[M+H+]。 Example 9: 2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2- Dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide:
9.i. {(2R, 3R, 6S) -2-((4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6- [2- (3-methoxy-quinoxaline- 5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
The Julia coupling was performed as in Example 1, step 1.vi from intermediate 1.v (9.67 g, 18 mmol) and 3-methoxy-quinoxaline-5-carbaldehyde (see preparation D; 3.38 g). Initiated to give the title compound as a yellowish foam (3.72 g, 41% yield). The compound was purified by column chromatography on SiO 2 (EA-Hex1-1). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 500.1 [M + H <+ >].

9.ii. {(2R,3R,6S)-2-((2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体9.i（3.72g）のAcOH（60ml）、水（20ml）およびTHF（20ml）溶液を60℃にて5時間加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮し、残渣をEA（200ml）と飽和NaHCO3（200ml）との間で分けた。水層のpHは、1M NaOH水溶液を添加することによって、8に合わせた。次いで、沈殿物をEA（2×150ml ）で2回抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（EA-Hept 4-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（2.45g）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：460.1.1[M+H+]。 9.ii. {(2R, 3R, 6S) -2-((2RS) -2,3-dihydroxy-propyl) -6-[(E) -2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl)- Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
A solution of intermediate 9.i (3.72 g) in AcOH (60 ml), water (20 ml) and THF (20 ml) was heated at 60 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was partitioned between EA (200 ml) and saturated NaHCO 3 (200 ml). The pH of the aqueous layer was adjusted to 8 by adding 1M NaOH aqueous solution. The precipitate was then extracted twice with EA (2 × 150 ml). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (EA-Hept 4-1) to give the title compound (2.45 g) as a colorless foam. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 460.1.1 [M + H <+ >].

9.iii. {(2R,3R,6S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[(E)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体9.ii（2.45g、5.3mmol）から開始して、表題の酸（0.65g、1.46mmol）は、実施例2、工程2.vおよび2.vi.の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてEA-Hex1-2を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：443.8[M+H +]。 9.iii. {(2R, 3R, 6S) -3-tert-butoxycarbonylamino-6-[(E) -2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2 -Il} -acetic acid:
Starting from intermediate 9.ii (2.45 g, 5.3 mmol), the title acid (0.65 g, 1.46 mmol) was purified using the procedure of Example 2, Steps 2.v and 2.vi. Obtained as a foam. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using EA-Hex1-2 as eluent.
MS (ESI, m / z): 443.8 [M + H <+ >].

9.iv. {(2R,3R,6S)-2-カルバモイルメチル-6-[(E)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体9.iii（0.65g、1.46mmol）のTHF（10ml）溶液に、0℃にて、TEA（0.265ml）およびi-ブチルクロロホルマート（0.24g）を添加した。反応をこの温度にて1時間撹拌し、次いでNH4OH水溶液（3ml）を添加した。反応を30分間勢いよく撹拌した。EA（50ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（50ml）で一度抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣を倍散された（Hex）、75%の純度で固体の光ベージュとして表題アミド（0.47g）を得た。
MS （ESI、m/z）：442.8[M+H +].。 9.iv. {(2R, 3R, 6S) -2-carbamoylmethyl-6-[(E) -2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -Carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 9.iii (0.65 g, 1.46 mmol) in THF (10 ml) at 0 ° C. was added TEA (0.265 ml) and i-butyl chloroformate (0.24 g). The reaction was stirred at this temperature for 1 h, then aqueous NH 4 OH (3 ml) was added. The reaction was stirred vigorously for 30 minutes. EA (50 ml) was added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted once with EA (50 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was triturated (Hex) to give the title amide (0.47 g) as a solid light beige in 75% purity.
MS (ESI, m / z): 442.8 [M + H <+ >].

9.v.{2R,3R,6S)-2-カルバモイルメチル-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体9.iv（0.47g、1.05mmol）の不斉ジヒドロキシル化を、実施例6、工程6.iの手順を使用して行い、無色の泡として表題ジオール（0.19g、38%収率）を得た。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (s, 1H); 7.91-7.87 (m, 2H); 7.63 (dd, J = 7.3, 8.2 Hz, 1H); 7.39 (br s, 1H); 6.89 (br s, 1H); 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.35 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 4.06 (m, 1H); 4.03 (overlapped s, 3H); 4.02-3.92 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 2.39 (dd, J = 10.4, 15.9 Hz, 1H); 2.10-2.04 (m, 2H); 1.85 (m, 1H); 1.68-1.57 (m, 2H); 1.40 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 477.0 [M+H+]。 9.v. {2R, 3R, 6S) -2-carbamoylmethyl-6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro -Pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Asymmetric dihydroxylation of intermediate 9.iv (0.47 g, 1.05 mmol) was performed using the procedure of Example 6, Step 6.i and the title diol (0.19 g, 38% yield) as a colorless foam. ) The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.60 (s, 1H); 7.91-7.87 (m, 2H); 7.63 (dd, J = 7.3, 8.2 Hz, 1H); 7.39 (br s, 1H); 6.89 (br s, 1H); 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 5.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.35 (d, J = 3.7 4.06 (m, 1H); 4.03 (overlapped s, 3H); 4.02-3.92 (m, 2H); 3.57 (m, 1H); 2.39 (dd, J = 10.4, 15.9 Hz, 1H); 2.10-2.04 (m, 2H); 1.85 (m, 1H); 1.68-1.57 (m, 2H); 1.40 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 477.0 [M + H <+ >].

9.vi. 2-{2R,3R,6S)-3-アミノ-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
表題アミン（0.071g、47%収率）は、中間体9.v（0.19g、0.4mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：377.2[M+H+]。 9.vi. 2- {2R, 3R, 6S) -3-Amino-6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] tetrahydro -Pyran-2-yl} -acetamide:
The title amine (0.071 g, 47% yield) was obtained as a colorless foam starting from intermediate 9.v (0.19 g, 0.4 mmol) and using the procedure of Example 1, Step 1.ix. As obtained.
MS (ESI, m / z): 377.2 [M + H <+ >].

9.vii. 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体9.vi（0.071g、0.285mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.031g、1.1当量）から開始して、実施例1、工程1.xに記述した手順に従って、表題化合物（0.020g、20%の収率および75%の純度）は、無色の泡として得られた。化合物をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：528.7[M+H+]。 9.vii. 2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2- Dihydroxy-2- (3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide:
Starting from intermediate 9.vi (0.071 g, 0.285 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.031 g, 1.1 eq), Example 1, Step 1.x The title compound (0.020 g, 20% yield and 75% purity) was obtained as a colorless foam following the procedure described in. The compound was purified by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 528.7 [M + H <+ >].

実施例10：{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
10.i.{(2R,3R,6R)-3-{tert-ブトキシカルボニル-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体1.v（5.68g、10.57mmol）および6-メトキシ-4-キノリン-カルバルデヒド（1.8g、9.6mmol）から開始して、表題化合物（1.48g、2.41mmol）は、連続的に実施例1工程1.vi（Juliaカップリング、46%の収率）、実施例2、工程2.ii（水素付加、96%の収率）および2.iii（アセトニドおよびBoc脱保護、99%州立）、実施例1、工程1.x（還元アミノ化、78%収率）、実施例4、工程4.iii（Boc形成、68%収率）および実施例2、工程2.v（周期的切断、95%収率）および2.vi（酸生成、99%収率）の手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：581.1[M+H+]。 Example 10: {(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl ) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid dihydrochloride:
10.i. {(2R, 3R, 6R) -3- {tert-butoxycarbonyl-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -amino} -6- [2- ( 6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
Starting from intermediate 1.v (5.68 g, 10.57 mmol) and 6-methoxy-4-quinoline-carbaldehyde (1.8 g, 9.6 mmol), the title compound (1.48 g, 2.41 mmol) was run continuously. Example 1 Step 1.vi (Julia coupling, 46% yield), Example 2, Step 2.ii (hydrogenation, 96% yield) and 2.iii (acetonide and Boc deprotection, 99% State ), Example 1, Step 1.x (reductive amination, 78% yield), Example 4, Step 4.iii (Boc formation, 68% yield) and Example 2, Step 2.v (periodic) Using a procedure of cleavage, 95% yield) and 2.vi (acid production, 99% yield), obtained as a colorless foam.
MS (ESI, m / z): 581.1 [M + H <+ >].

10.ii. {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸ジハイドロクロライド：
中間体10.i（0.283g、0.475mmol）から開始して、表題の酸（0.267g、96%収率）は、実施例4、工程4.vi.の手順を使用して、固体のベージュとして得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
MS （ESI、m/z）：497.0[M+H +]。 10.ii. {(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl ) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid dihydrochloride:
Starting from intermediate 10.i (0.283 g, 0.475 mmol), the title acid (0.267 g, 96% yield) was prepared using the procedure of Example 4, step 4.vi. As obtained. The compound was purified by trituration with ether.
MS (ESI, m / z): 497.0 [M + H <+ >].

実施例11：2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミドジハイドロクロライド：
11.i.{(2R,3R,6R)-2-カルバモイルメチル-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体10.i（1.15g、1.93mmol）から開始して、表題アセトアミド（0.506g、44%収率）は、実施例9、工程9.iv.の手順を使用して、オフホワイトの泡として得られた。化合物を、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を用いて、SiO2でクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：596.0[M+H +]。 Example 11: 2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinoline-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide dihydrochloride:
11.i. {(2R, 3R, 6R) -2-carbamoylmethyl-6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl}-[(E ) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 10.i (1.15 g, 1.93 mmol), the title acetamide (0.506 g, 44% yield) was prepared using the procedure of Example 9, step 9.iv. As obtained. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 19-1 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 596.0 [M + H <+ >].

11.ii. 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体11.i（0.045g、0.076mmol）から開始して、表題化合物（0.034g、80%収率）は、実施例4、工程4.vi.の手順を使用して、黄色がかった固体として得られた。化合物は、エーテルに倍散することによって精製した。
MS （ESI、m/z）：496.0[M+H +]。 11.ii. 2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinoline-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide:
Starting from intermediate 11.i (0.045 g, 0.076 mmol), the title compound (0.034 g, 80% yield) was obtained as a yellowish solid using the procedure of Example 4, Step 4.vi. As obtained. The compound was purified by trituration with ether.
MS (ESI, m / z): 496.0 [M + H <+ >].

実施例12：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
12.i. {(2R,3R,6S)-2-カルバモイルメチル-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体6.vii（0.724g）のTHF（8ml）溶液に、0℃にて、TEA（0.427ml）およびi-ブチルクロロホルマート（0.367ml）を添加した。反応をこの温度にて1時間撹拌し、次いでアンモニア水（2.5ml）を添加した。反応を勢いよく45分間撹拌した。EA（20ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（10ml）で一度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1、1次いで%のNH4OH水溶液を含む9-1）でのカラムクロマトグラフィによって精製し、オフホワイトの泡（0.485g）として表題にアミドを得た。
MS （ESI、m/z）：613.0[M+H+]。 Example 12: 2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide:
12.i. {(2R, 3R, 6S) -2-carbamoylmethyl-6-[(S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-yl}-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 6.vii (0.724 g) in THF (8 ml) at 0 ° C. was added TEA (0.427 ml) and i-butyl chloroformate (0.367 ml). The reaction was stirred at this temperature for 1 hour and then aqueous ammonia (2.5 ml) was added. The reaction was vigorously stirred for 45 minutes. EA (20 ml) was added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted once with EA (10 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by column chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1, containing 0.5% aqueous NH 4 OH, then 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) and off-white foam (0.485 g The title amide was obtained as
MS (ESI, m / z): 613.0 [M + H <+ >].

12.ii. 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
5N HClのジオキサン（0.346ml）溶液を中間体12.i（0.1g）のジオキサン（0.311ml）溶液に添加した。蒸発乾固後、残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1、次いで1%のNH4OH水溶液を含む9-1）でのカラムクロマトグラフィによって最後に精製し、オフホワイトの泡（0.032g）として表題化合物を得た。
1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1においてRf=0.33。
MS （ESI、m/z）：513.0[M+H+]。 12.ii. 2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide:
5N HCl in dioxane (0.346 ml) was added to a solution of intermediate 12.i (0.1 g) in dioxane (0.311 ml). After evaporation to dryness, finally the residue was purified SiO 2 (DCM-MeOH 19-1 containing 1% aqueous NH 4 OH, then 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) by column chromatography on, The title compound was obtained as an off-white foam (0.032 g).
Rf = 0.33 in DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH.
MS (ESI, m / z): 513.0 [M + H <+ >].

実施例13：3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2RS）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド：
中間体7.xiii（0.100g、0.29mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸から開始して、実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題アミド（0.123g、83%収率）は、黄色の泡として得られた。化合物は、SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの1-1混合物として得られた。
Rf=0.41（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）。
MS （ESI、m/z）：517.2[M+H+]。 Example 13: 3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2RS) 2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide:
Using the procedure of Example 2, step 2.iv, starting from intermediate 7.xiii (0.100 g, 0.29 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acrylic acid The title amide (0.123 g, 83% yield) was obtained as a yellow foam. The compound was purified by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) and obtained as a 1-1 mixture of epimers.
Rf = 0.41 (DCM-MeOH 9-1 with 1% aqueous NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 517.2 [M + H <+ >].

実施例14：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2RS）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体7.xiii（0.100g、0.29mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.06g、1当量）から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題アミド（0.072g、46%収率）は、固体のベージュとして得られた。化合物は、SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの1-1混合物として得られた。
Rf =0.41（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.24 (s, 0.5H); 11.16 (s, 0.5H); 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H); 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H); 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H); 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H); 7.98-7.90 (m, 3H); 7.62 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H); 7.59 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H); 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H); 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H); 5.79 (m, 1H); 5.62-5.50 (two overlapped m, 2 x 0.5H); 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 0.5H); 4.61 (t, J = 5.5 Hz, 0.5H); 4.27 (m, 0.5H); 4.12-4.02 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.91 (overlapped m, 0.5H); 3.80 (m, 0.5H); 3.70-3.60 (m, 2.5H); 3.45-3.34 (m, 2H); 2.61 (m, 0.5H); 2.27 (m, 0.5H); 2.11 (m, 1H); 2.15-2.06 (m, 0.5H); 1.99-1.64 (m, 2.5H); 1.45-1.33 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 542.8 [M+]。 Example 14: 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2RS) 2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Intermediate 7.xiii (0.100 g, 0.29 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.06 g, 1 equivalent) ) And using the procedure of Example 2, Step 2.iv, the title amide (0.072 g, 46% yield) was obtained as a solid beige. The compound was purified by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) and obtained as a 1-1 mixture of epimers.
Rf = 0.41 (DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH).
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 11.24 (s, 0.5H); 11.16 (s, 0.5H); 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 0.5H); 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 0.5 H); 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H); 8.27 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H); 7.98-7.90 (m, 3H); 7.62 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H) 7.59 (d, J = 4.4 Hz, 0.5H); 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H); 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H); 5.79 (m, 1H); 5.62-5.50 (two overlapped m, 2 x 0.5H); 4.66 (t, J = 5.0 Hz, 0.5H); 4.61 (t, J = 5.5 Hz, 0.5H); 4.27 (m, 0.5H); 4.12-4.02 (m , 1H); 3.91 (s, 3H); 3.91 (overlapped m, 0.5H); 3.80 (m, 0.5H); 3.70-3.60 (m, 2.5H); 3.45-3.34 (m, 2H); 2.61 (m , 0.5H); 2.27 (m, 0.5H); 2.11 (m, 1H); 2.15-2.06 (m, 0.5H); 1.99-1.64 (m, 2.5H); 1.45-1.33 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 542.8 [M + ].

実施例15：-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
15.i. 2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
5-ブロモ-3-メトキシキノリン（3.12g）のTHF（70ml）溶液に、-78℃に冷却したn-BuLi（2.5N、5.2ml）を添加した。混合物を15分間同じ温度にて撹拌して、中間体7.x（1.6g、3.12mmol）のTHF（5ml）溶液を迅速に添加した。反応を5分間進行後、室温に温めた。15分後、10%のNaHSO4水溶液（100ml）を添加した。2つの層をデカントして、水層をEA（100ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（ヘプト-EA 3-1、、次いで1-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（0.46g）を得た。化合物は、異性体の2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：671.0[M+H+]。 Example 15: -Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2RS)- 2-Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
15.i. 2- (tert-Butyl-diphenyl-silanyloxymethyl) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of 5-bromo-3-methoxyquinoline (3.12 g) in THF (70 ml) was added n-BuLi (2.5N, 5.2 ml) cooled to -78 ° C. The mixture was stirred for 15 min at the same temperature and a solution of intermediate 7.x (1.6 g, 3.12 mmol) in THF (5 ml) was added rapidly. The reaction proceeded for 5 minutes before warming to room temperature. After 15 minutes, 10% aqueous NaHSO 4 solution (100 ml) was added. The two layers were decanted and the aqueous layer was extracted with EA (100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (hept-EA 3-1, then 1-1) to give the title compound (0.46 g) as a colorless foam. The compound was obtained as a 2-1 mixture of isomers.
MS (ESI, m / z): 671.0 [M + H <+ >].

15.ii. {(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
このアルコール（0.26g、86%収率）は、中間体15.i （0.46g、0.68mmol）から開始して、および実施例7、工程7.xii.の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてEAを使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、異性体の2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：432.9[M+]。 15.ii. {(2S, 3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran- 3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This alcohol (0.26 g, 86% yield) was obtained from a colorless foam starting from intermediate 15.i (0.46 g, 0.68 mmol) and using the procedure of Example 7, step 7.xii. As obtained. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using EA as eluent. The compound was obtained as a 2-1 mixture of isomers.
MS (ESI, m / z): 432.9 [M <+ >].

15.iii. （2RS)-2-[(2S,5R,6S)-5-アミノ-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-1-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エタノール：
このアミン（0.15g、84%収率）は、中間体15.ii （0.23g、0.53mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：333.1[M+H+]。 15.iii. (2RS) -2-[(2S, 5R, 6S) -5-Amino-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl] -1- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethanol:
This amine (0.15 g, 84% yield) was obtained from a colorless foam starting from intermediate 15.ii (0.23 g, 0.53 mmol) and using the procedure of Example 1, Step 1.ix. As obtained.
MS (ESI, m / z): 333.1 [M + H <+ >].

15.iv. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体15.iii（0.05g、0.15mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.032g、1当量）から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題アミド（0.030g、38%収率）は、オフホワイトの固体として得られた。化合物は、SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.24 (s, 0.34H); 11.18 (s, 0.66H); 8.66 (m, 1H); 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 0.34H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 0.66H); 7.99-7.94 (m, 1.66H); 7.74-7.69 (m, 1.34H); 7.71 (m, 1H); 7.63-7.55 (m, 2H); 5.48-5.35 (m, 2H); 4.75 (t, J = 5.5 Hz, 0.34H); 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 0.66H); 4.33 (m, 0.34H); 4.09 (m, 0.66H); 3.97 (s, 3 x 0.34H); 3.95 (s, 3 x 0.66H); 3.96 (overlapped m, 1H); 3.80 (m, 0.66H); 3.66-3.60 (m, 2H); 3.52 (m, 0.34H); 3.41 (t, J = 5.6Hz, 1H); 2.43-2.27 (two overlapped m, 1H); 2.03-1.83 (m, 3H); 1.69-1.59 (m, 2H); 1.51-1.41 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 525.6 [M+H+]。 15.iv. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2RS) -2-Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Intermediate 15.iii (0.05 g, 0.15 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.032 g, 1 equivalent) ) And using the procedure of Example 2, Step 2.iv, the title amide (0.030 g, 38% yield) was obtained as an off-white solid. The compound was purified by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) to give a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 11.24 (s, 0.34H); 11.18 (s, 0.66H); 8.66 (m, 1H); 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 0.34H); 8.26 (d , J = 9.0 Hz, 0.66H); 7.99-7.94 (m, 1.66H); 7.74-7.69 (m, 1.34H); 7.71 (m, 1H); 7.63-7.55 (m, 2H); 5.48-5.35 ( m, 2H); 4.75 (t, J = 5.5 Hz, 0.34H); 4.67 (t, J = 5.1 Hz, 0.66H); 4.33 (m, 0.34H); 4.09 (m, 0.66H); 3.97 (s , 3 x 0.34H); 3.95 (s, 3 x 0.66H); 3.96 (overlapped m, 1H); 3.80 (m, 0.66H); 3.66-3.60 (m, 2H); 3.52 (m, 0.34H); 3.41 (t, J = 5.6Hz, 1H); 2.43-2.27 (two overlapped m, 1H); 2.03-1.83 (m, 3H); 1.69-1.59 (m, 2H); 1.51-1.41 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 525.6 [M + H <+ >].

実施例16：3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2RS)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド：
中間体15.iii（0.1g、0.3mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.055g、1当量）から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題アミド（0.095g、63%収率）は、無色の油として得られた。化合物は、SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの2-1の混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：498.9[M+H+]。 Example 16: 3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2RS) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl ) -Ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide:
Starting from intermediate 15.iii (0.1 g, 0.3 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acrylic acid (0.055 g, 1 eq) and Example 2, step 2 Using the procedure of .iv, the title amide (0.095 g, 63% yield) was obtained as a colorless oil. The compound was purified by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) to give a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 498.9 [M + H <+ >].

実施例17：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
17.i.{(2R,3R,6S)-2-((4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド（製造Eを参照されたい；3.17g、15.37mmol）および中間体1.v（8.98g、16.71mmol）から開始して、実施例1、工程1.viのの手順を使用して、表題アルケン（4.02g、50%収率）は、淡黄色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてHept-EA 1-2を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：500.4[M+H+]。 Example 17: 2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro -6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide:
17.i. {(2R, 3R, 6S) -2-((4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6-[(E) -2- (3- Fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from 3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4-carbaldehyde (see Preparation E; 3.17 g, 15.37 mmol) and intermediate 1.v (8.98 g, 16.71 mmol) Using the procedure of Example 1, Step 1.vi, the title alkene (4.02 g, 50% yield) was obtained as a pale yellow foam. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using Hept-EA 1-2 as the eluent. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 500.4 [M + H <+ >].

17.ii. {2-カルバモイルメチル-6-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体17.i（3.85g、7.44mmol）から開始して、このアミド（0.759g、1.65mmol）は、実施例9、工程9.ii（脱保護、80%の収率）、9.iii（アルデヒド形成、次いで酸化、それぞれ93%および62%収率）および9.iv（アミド形成、51%の収率）の手順を用いてオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.35 (br s, 1H); 7.28-7.20 (m, 3H); 6.88 (br d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.82 (br s, 1H); 4.52 (m, 1H); 4.33 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.66 (m, 1H); 2.58 (dd, J = 10.3, 14.8 Hz, 1H); 2.13-1.98 (m, 2H); 1.72-1.53 (m, 3H); 1.40 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 460.7 [M+H+]。 17.ii. {2-Carbamoylmethyl-6- [2- (3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 17.i (3.85 g, 7.44 mmol), this amide (0.759 g, 1.65 mmol) was prepared according to Example 9, step 9.ii (deprotection, 80% yield), 9.iii Obtained as an off-white solid using procedures (aldehyde formation followed by oxidation, 93% and 62% yield, respectively) and 9.iv (amide formation, 51% yield).
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.35 (br s, 1H); 7.28-7.20 (m, 3H ); 6.88 (br d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.82 (br s, 1H); 4.52 (m, 1H); 4.33 (m, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.66 (m, 1H) 2.58 (dd, J = 10.3, 14.8 Hz, 1H); 2.13-1.98 (m, 2H); 1.72-1.53 (m, 3H); 1.40 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 460.7 [M + H <+ >].

17.iii. 2-{(2R,3R,6S)-3-アミノ-6-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
このアミン（0.132g、65%収率）は、中間体17.ii （0.258g、0.56mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、固体のベージュとして得られた。
MS （ESI、m/z）：361.0[M+H+]。 17.iii. 2-{(2R, 3R, 6S) -3-Amino-6- [2- (3-fluoro-6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro- Pyran-2-yl} -acetamide:
This amine (0.132 g, 65% yield) was obtained in solid beige starting from intermediate 17.ii (0.258 g, 0.56 mmol) and using the procedure of Example 1, Step 1.ix. As obtained.
MS (ESI, m / z): 361.0 [M + H <+ >].

17.iv. 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体17.iii（0.126g、0.35mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.065g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物（0.060g、33%収率）は、白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.35 (br s, 1H); 7.31-7.20 (m, 4H); 7.13 (m, 1H); 6.81 (br s, 1H); 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.3, 16.0 Hz, 1H); 4.51-4.41 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 3.42-3.34 (m, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.62 (dd, J = 9.7, 14.4 Hz, 1H); 2.35 (dd, J = 3.8, 14.4 Hz, 1H); 1.95-1.74 (m, 3H); 1.61-1.43 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 512.9 [M+H+]。 17.iv. 2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) 2- (3-fluoro- 6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide:
Starting from Intermediate 17.iii (0.126 g, 0.35 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.065 g, 1.1 eq) and Example 1, Step 1. Using the x procedure, the title compound (0.060 g, 33% yield) was obtained as a white solid.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.35 (br s, 1H); 7.31-7.20 (m, 4H); 7.13 (m, 1H); 6.81 (br s, 1H); 6.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.3, 16.0 Hz, 1H); 4.51-4.41 (m, 2H); 4.05 (s, 3H); 3.42-3.34 (m, 2H); 2.80 (m, 1H); 2.62 (dd, J = 9.7, 14.4 Hz, 1H); 2.35 (dd, J = 3.8, 14.4 Hz, 1H); 1.95-1.74 (m, 3H); 1.61-1.43 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 512.9 [M + H <+ >].

実施例18：（2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
18.i. （2S,5R,6R)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[(4RS）2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸：
中間体1.ii（5g、14.48mmol）の氷冷却したDCM（32ml）、MeCN（32ml）および水（46ml）溶液にNaIO4（14.6g、68.17mmol）およびRuCl3（0.030g、0.15mmol）を添加した。反応混合物を同じ温度にて5時間撹拌した。反応混合物をEA（150ml）で希釈して、固体を濾過によって除去した。MeOH（30ml）を添加して、生じる懸濁液を濾過した。濾液を10%のNaHSO3水溶液（60ml）で処理した。相を分離して、水層をEAで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発し、茶色の泡（定量的）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：360.1[M+H+]。 Example 18: (2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl))-tetrahydro-pyran- 2-Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
18.i. (2S, 5R, 6R) -5-tert-Butoxycarbonylamino-6-[(4RS) 2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl] -tetrahydro-pyran-2- carboxylic acid:
Intermediate 1.ii (5 g, 14.48 mmol) in ice-cooled DCM (32 ml), MeCN (32 ml) and water (46 ml) in NaIO 4 (14.6 g, 68.17 mmol) and RuCl 3 (0.030 g, 0.15 mmol) Was added. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted with EA (150 ml) and the solid was removed by filtration. MeOH (30 ml) was added and the resulting suspension was filtered. The filtrate was treated with 10% aqueous NaHSO 3 solution (60 ml). The phases were separated and the aqueous layer was extracted 3 times with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure to give a brown foam (quantitative). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 360.1 [M + H <+ >].

18.ii. {(2S,5R,6R)-6-カルバモイル-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体18.i（5.27g、14.6mmol）から開始して、表題アミド（3.16g、60%収率）は、実施例12、工程12.iの手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてEA-シクロヘキサン4-1を使用してSiO2でクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：359.1[M+H+].。 18.ii. {(2S, 5R, 6R) -6-carbamoyl-2-[(4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -Carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 18.i (5.27 g, 14.6 mmol), the title amide (3.16 g, 60% yield) was obtained as a colorless foam using the procedure of Example 12, step 12.i. It was. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using EA-cyclohexane 4-1 as the eluent. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 359.1 [M + H <+ >].

18.iii. {(2S,5R,6R)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体18.ii（2.3g、6.42mmol）、rac-BINAP（0.288g、0.46mmol）、（dba）3Pd2.CHCl3（0.120g、0.12mmol）および炭酸セシウム（2.56g、7.86mmol）の混合物にジオキサン（82ml）を添加した。混合物を、10分間超音波処理し、その際に、トリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（国際公開第03／064431号に記載されているように製造される；2.10g、6.81mmol）を部分的に添加した。生じる混合物を100℃にて4時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）で精製し、赤みがかった泡として表題アミド（3.27g、6.32mmol）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：477.0[M+H+]。 18.iii. {(2S, 5R, 6R) -2-[(4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Intermediate 18.ii (2.3 g, 6.42 mmol), rac-BINAP (0.288 g, 0.46 mmol), (dba) 3 Pd 2 .CHCl 3 (0.120 g, 0.12 mmol) and cesium carbonate (2.56 g, 7.86 mmol) Dioxane (82 ml) was added to the mixture. The mixture was sonicated for 10 minutes, when trifluoro-methanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (as described in WO 03/064431). 2.10 g, 6.81 mmol) was partially added. The resulting mixture was heated at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1) to give the title amide (3.27 g, 6.32 mmol) as a reddish foam. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 477.0 [M + H <+ >].

18.iv. （2S,5R,6S)-5-アミノ-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体18.iii（2.72g、2.06mmol）から開始して、表題アミン（1.27g、64%収率）は、実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、赤みがかった固体として得られた。化合物を、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.59 (s, 0.66H); 10.51 (s, 0.34H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H); 8.39 (d, J = 5.0Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.50 (br s, 1H); 4.47 (dd, J = 4.3, 7.0 Hz, 0.34H); 4.31 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 0.66H); 4.11 (m, 0.66H); 4.09 (s, 3 x 0.34H); 4.08 (s, 3 x 0.66H); 3.96 (m, 0.34H); 3.63 (m, 1H); 3.37-3.21 (m, 5H), 2.97 (m, 0.66H); 2.91 (m, 0.34H); 2.08 (m, 1H); 1.96 (m, 0.66H); 1.82-1.42 (m, 4.34H)。
MS (ESI, m/z): 377.0 [M+H+]。 18.iv. (2S, 5R, 6S) -5-Amino-6-[(2RS) -2,3-dihydroxy-propyl] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
Starting from intermediate 18.iii (2.72 g, 2.06 mmol), the title amine (1.27 g, 64% yield) was obtained as a reddish solid using the procedure of Example 1, Step 1.ix. Obtained. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 6-1 with 1% aqueous NH 4 OH as eluent. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 10.59 (s, 0.66H); 10.51 (s, 0.34H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H ); 8.39 (d, J = 5.0Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.50 (br s, 1H); 4.47 (dd , J = 4.3, 7.0 Hz, 0.34H); 4.31 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 0.66H); 4.11 (m, 0.66H); 4.09 (s, 3 x 0.34H); 4.08 (s, 3 x 0.66H); 3.96 (m, 0.34H); 3.63 (m, 1H); 3.37-3.21 (m, 5H), 2.97 (m, 0.66H); 2.91 (m, 0.34H); 2.08 (m, 1H ); 1.96 (m, 0.66H); 1.82-1.42 (m, 4.34H).
MS (ESI, m / z): 377.0 [M + H <+ >].

18.v. （2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体18.iv（0.58g、1.55mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.286g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.393g、48%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.64 (s, 0.66H); 10.56 (s, 0.34H); 8.69 (d. J = 5.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H); 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 4.52-4.42 (m, 3H); 4.26 (m, 1H); 4.06 (s, 3 x 0.34H); 4.04 (s, 3 x 0.66H); 3.65 (m, 1H); 3.44-3.24 (m, 4H); 2.81 (m, 1H); 2.12-1.41 (m, 7H)。
MS (ESI, m/z): 529.0 [M+H+]。 18.v. (2S, 5R, 6R) -5-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(2RS) -2,3-dihydroxy-propyl]- Tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
Starting from intermediate 18.iv (0.58 g, 1.55 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.286 g, 1.1 eq), the title compound (0.393 g, 48% Yield) was obtained as a white solid using the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 10.64 (s, 0.66H); 10.56 (s, 0.34H); 8.69 (d. J = 5.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H ); 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.27 (m, 7.12 (m, 1H); 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 4.52-4.42 (m, 3H); 4.26 (m, 1H); 4.06 (s, 3 4.04 (s, 3 x 0.66H); 3.65 (m, 1H); 3.44-3.24 (m, 4H); 2.81 (m, 1H); 2.12-1.41 (m, 7H).
MS (ESI, m / z): 529.0 [M + H <+ >].

18.vi. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6S)-2-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体18.v（0.351g、0.66mmol）から開始して、このジオール（0.307g、73%収率）は、実施例4、工程4.iii）の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、7.5%のMeOHを含むDCMを使用するSiO2でクロマトグラフィーによって精製して、エピマーの2-1混合物として回収した。
MS （ESI、m/z）：629.0[M+H+]。 18.vi. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(2R, 3R, 6S) -2-[(2RS) -2,3-dihydroxy-propyl] -6 -(6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 18.v (0.351 g, 0.66 mmol), this diol (0.307 g, 73% yield) was obtained as a colorless foam using the procedure of Example 4, step 4.iii). Obtained. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM containing 7.5% MeOH and recovered as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 629.0 [M + H <+ >].

18.vii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-[(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体18.vi（0.294g、0.47mmol）のアセトン（4ml）溶液に、NaIO4（0.25g、1.17mmol）の水溶液（0.9ml）を添加した。反応を1時間進行させた。固体を濾過して、濾液が乾燥まで濃縮した。白い残留する泡をMeOH（3ml）に吸収させ、NaBH4（0.042g、1.12mmol）を部分的に添加した。反応を室温にて1時間撹拌した。水を添加して、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。DCM-MeOHを添加して、相を分離した。水層をDCM-MeOH 9-1で2回抽出して、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。HV下で乾燥後、表題化合物（0.272g、97%収率）は、黄色の泡として得られた。
DCM-MeOH 19-1においてRf=0.30。
MS （ESI、m/z）：599.1[M+H+]。 18.vii. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-[(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 18.vi (0.294 g, 0.47 mmol) in acetone (4 ml) was added an aqueous solution (0.9 ml) of NaIO 4 (0.25 g, 1.17 mmol). The reaction was allowed to proceed for 1 hour. The solid was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The white remaining foam was taken up in MeOH (3 ml) and NaBH 4 (0.042 g, 1.12 mmol) was partially added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and volatiles were evaporated under reduced pressure. DCM-MeOH was added and the phases were separated. The aqueous layer was extracted twice with DCM-MeOH 9-1 and the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. After drying under HV, the title compound (0.272 g, 97% yield) was obtained as a yellow foam.
Rf = 0.30 in DCM-MeOH 19-1.
MS (ESI, m / z): 599.1 [M + H <+ >].

18.viii. （2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
表題化合物（0.271g、96%収率）は、中間体18.vii.（0.268g、0.45mmol）から開始して、および実施例2、工程2.iii.の手順を使用して、オフホワイトの泡として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.56 (s, 1H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.13 (m 1H); 6.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.6, 16.1 Hz, 1H); 4.40 (br s, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.65-3.54 (m, 2H); 3.51-3.35 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 1.80-1.70 (m, 2H); 1.68-1.54 (m, 3H)。
実施例19：（2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
19.i. （3R,6S)-(6-カルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（2S,5R)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427に記載されているように得た；3g）のEA（50ml）溶液に、NHS（1.5g）およびDCC（2.7g）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して、残渣をTHF（180ml）に吸収させた。NH3を、溶液を通して10分間泡立てて、生じる濁った混合物を室温にて1時間撹拌した。SiO2（20g）を混合物に添加して、揮発性物質を回転蒸発（rotary evaporation）によって除去した。材料をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、白色固体として表題化合物（1.3g）を得た。
MS （ESI、m/z）：245.3[M+H+]。 18.viii. (2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl) -tetrahydro-pyran-2 -Carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title compound (0.271 g, 96% yield) was prepared off-white starting from intermediate 18.vii. (0.268 g, 0.45 mmol) and using the procedure of Example 2, Step 2.iii. Obtained as a foam.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 10.56 (s, 1H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz , 1H); 7.48 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.13 (m 1H); 6.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.51 ( td, J = 5.6, 16.1 Hz, 1H); 4.40 (br s, 1H); 4.36 (m, 1H); 4.26 (m, 1H); 4.04 (s, 3H); 3.65-3.54 (m, 2H); 3.51-3.35 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.14 (m, 1H); 1.97 (m, 1H); 1.80-1.70 (m, 2H); 1.68-1.54 (m, 3H).
Example 19: (2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
19.i. (3R, 6S)-(6-Carbamoyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
(2S, 5R) -5-tert-Butoxycarbonylamino-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (obtained as described in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427; 3g) To a solution of EA (50 ml), NHS (1.5 g) and DCC (2.7 g) were added. The reaction was stirred overnight at room temperature. The solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was taken up in THF (180 ml). NH 3 was bubbled through the solution for 10 minutes and the resulting cloudy mixture was stirred at room temperature for 1 hour. SiO 2 (20 g) was added to the mixture and volatiles were removed by rotary evaporation. The material was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1) to give the title compound (1.3 g) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 245.3 [M + H <+ >].

19.ii.[(3R,6S)-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体19.i（0.8g）、炭酸セシウム（1.3g）、rac-BINAP（0.145g）および（dba）3Pd2.CHCl3（0.057g）の混合物にジオキサン（41ml）を添加した。混合物を15分超音波処理し、トリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（1.0g）を添加した。混合物を100℃にて一晩加熱した。濾過後、濾液を乾燥まで濃縮して、残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）で精製し、泡として表題アミド（1.3g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.57 (s, 1H); 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.12 (s, 3H); 4.01 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.23 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.39 (qd, J = 2.8, 10.2 Hz, 1H); 2.22 (m. 1H); 1.76 (m, 1H); 1.47 (overlapped m, 1H); 1.47 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z) : 403.6 [M+H+]。 19.ii. [(3R, 6S) -6- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Dioxane (41 ml) was added to a mixture of intermediate 19.i (0.8 g), cesium carbonate (1.3 g), rac-BINAP (0.145 g) and (dba) 3 Pd 2 .CHCl 3 (0.057 g). The mixture was sonicated for 15 minutes and trifluoro-methanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (1.0 g) was added. The mixture was heated at 100 ° C. overnight. After filtration, the filtrate was concentrated to dryness and the residue was purified on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1) to give the title amide (1.3 g) as a foam.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.57 (s, 1H); 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H ); 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.32 (m, 2H); 4.12 (s, 3H); 4.01 (dd, J = 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.72 (m, 1H); 3.23 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.39 (qd, J = 2.8, 10.2 Hz, 1H); 2.22 (m. 1H); 1.76 (m, 1H); 1.47 (overlapped m, 1H); 1.47 (s , 9H).
MS (ESI, m / z): 403.6 [M + H <+ >].

19.iii.（2S,5R)-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
表題アミン（0.5g）は、中間体19.ii（1.3g）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を、SiO2（1%を含むDCM-MeOH 19-1は、濃NH4OH水溶液）でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：303.2[M+H+]。 19.iii. (2S, 5R) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
The title amine (0.5 g) was obtained as a white solid starting from intermediate 19.ii (1.3 g) and using the procedure of Example 1, Step 1.ix. The compound was purified by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1 containing 1% concentrated aqueous NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 303.2 [M + H <+ >].

19.iv. （2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体19.iii（0.254g、0.84mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.141g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.12g、31%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.52 (s, 1H); 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.50 (td, J = 5.3, 16.2 Hz, 1H); 4.21 (dd, J = 3.2, 10.7 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 2.1, 10.7 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.48-3.35 (m, 2H); 3.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.18-2.14 (m, 2H); 1.99 (br s, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.35 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 454.9 [M+H+]。 19.iv. (2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
Starting from intermediate 19.iii (0.254 g, 0.84 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.141 g, 1.0 eq), the title compound (0.12 g, 31% Yield) was obtained as a white solid using the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 97-3 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 10.52 (s, 1H); 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz , 1H); 7.48 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.50 (td, J = 5.3, 16.2 Hz, 1H); 4.21 (dd, J = 3.2, 10.7 Hz, 1H); 4.08 (dd, J = 2.1, 10.7 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.48- 3.35 (m, 2H); 3.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.69 (m, 1H); 2.18-2.14 (m, 2H); 1.99 (br s, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.35 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 454.9 [M + H <+ >].

実施例20：（1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
20.i. {(3R,6S)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造Gを参照されたい；15g、35.4mmol）および3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド（製造Fを参照されたい；6.3g、33.7mmol）から開始して、表題アルケン（9.9g、76%収率）は、実施例1、工程1.viの手順を使用して、無職の固体として得られた。化合物は、Hex-エーテル混合物に倍散させることによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.36-7.25 (m, 3H); 7.26 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.42 (dd, J = 5.2, 15.8 Hz, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 3.74 (br s, 1H); 3.18 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 2.22 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.75-1.60 (m, 2H); 1.48 (s, 9H), 1.47 (overlapped m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 385.3 [M+H+]。 Example 20: (1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6 -Methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
20.i. {(3R, 6S) -6- [2- (3-Methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
(3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester (see Preparation G; 15 g, 35.4 mmol) and 3-methoxy-quinoline-5-carbaldehyde (see Preparation F; 6.3 g, 33.7 mmol), the title alkene (9.9 g, 76% yield) was prepared in Example 1, step 1. Obtained as an unemployed solid using vi procedure. The compound was purified by trituration in a Hex-ether mixture.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.36-7.25 (m, 3H); 7.26 (d, J = 15.8 Hz , 1H); 6.42 (dd, J = 5.2, 15.8 Hz, 1H); 4.27 (m, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.98 (s, 3H); 3.74 (br s, 1H); 3.18 (t , J = 10.6 Hz, 1H); 2.22 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 1.75-1.60 (m, 2H); 1.48 (s, 9H), 1.47 (overlapped m, 1H).
MS (ESI, m / z): 385.3 [M + H <+ >].

20.ii. {(3R,6S)-6-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体20.i（9.9g、25.7mmol）から開始して、表題ジオール（10.5g、97%収率）は、実施例6、工程6.iの手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.44-7.38 (m, 2H); 6.851 (br s, 1H); 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 5.36 (m, 1H); 4.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.79 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.37 (br s, 1H); 2.72 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.71-1.65 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.21 (m, 1H)。 20.ii. {(3R, 6S) -6-[(1S, 2S) -1,2-dihydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
Starting from intermediate 20.i (9.9 g, 25.7 mmol), the title diol (10.5 g, 97% yield) is obtained as a colorless foam using the procedure of Example 6, step 6.i. It was. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.44-7.38 (m, 2H); 6.851 (br s, 1H); 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 5.36 (m, 1H); 4.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.79 (m, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.37 (br s, 1H); 2.72 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 1.85 ( m, 1H); 1.71-1.65 (m, 2H); 1.36 (s, 9H); 1.21 (m, 1H).

20.iii. （3R,6S)-{6-[(4R,5R)-5-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体20.ii（10.2g）の氷冷したDCM（130ml）溶液に、ピリジン（12ml）およびトリホスゲン（3.62g）を添加した。反応をこの温度にて30分、次いで室温にて90分撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液で希釈して、2つの層をデカントした。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題環状カルボナート（10.5g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.49-7.43(m, 2H); 7.21 (br. s, 1H); 6.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 4.61 (m, 1H); 4.28 (ddd, J = 2.0, 4.7, 10.6 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.70 (m, 2H); 3.18 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.84 (m, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.45 (m overlapped, 1H)。
MS (ESI, m/z): 445.0 [M+H+]。 20.iii. (3R, 6S)-{6-[(4R, 5R) -5- (6-Methoxy-quinolin-4-yl) -2-oxo- [1,3] dioxolan-4-yl]- Tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To an ice-cold DCM (130 ml) solution of intermediate 20.ii (10.2 g), pyridine (12 ml) and triphosgene (3.62 g) were added. The reaction was stirred at this temperature for 30 minutes and then at room temperature for 90 minutes. The reaction mixture was diluted with aqueous NaHCO 3 and the two layers were decanted. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1) to give the title cyclic carbonate (10.5 g) as a colorless foam.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.49-7.43 (m, 2H); 7.21 (br. S, 1H) 6.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 4.61 (m, 1H); 4.28 (ddd, J = 2.0, 4.7, 10.6 Hz, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.70 (m, 2H); 3.18 (t, J = 10.7 Hz, 1H); 2.27 (m, 1H); 1.84 (m, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.45 (m overlapped, 1H).
MS (ESI, m / z): 445.0 [M + H <+ >].

20.iv. （3R,6S)-{6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体20.iii（2.75g）のEA（250ml）溶液に、アルゴン下でPd／C（1.32g）を添加した。生じる懸濁液を水素雰囲気下で撹拌した。2.5時間の後、より多くのPd／C（0.66g）を添加して、反応を水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をSiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白い泡（1.23g）として表題化合物を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.76 (br d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.90 (overlapped m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.38 (br. s, 1H); 3.29 (overlapped dd, visible J = 3.8 Hz, 1H); 3.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H); 2.98 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.97 (m overlapped, 1H); 1.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.38 (m overlapped, 1H)。
MS (ESI, m/z): 403.0 [M+H+]。 20.iv. (3R, 6S)-{6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 20.iii (2.75 g) in EA (250 ml) was added Pd / C (1.32 g) under argon. The resulting suspension was stirred under a hydrogen atmosphere. After 2.5 hours, more Pd / C (0.66 g) was added and the reaction was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1 containing 1% aqueous NH 4 OH) to give the title compound as a white foam (1.23 g).
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.40 (dd , J = 2.7, 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.76 (br d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 3.91 ( s, 3H); 3.90 (overlapped m, 1H); 3.74 (m, 1H); 3.38 (br.s, 1H); 3.29 (overlapped dd, visible J = 3.8 Hz, 1H); 3.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H); 2.98 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.97 (m overlapped, 1H); 1.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.39 (s, 9H) ; 1.38 (m overlapped, 1H).
MS (ESI, m / z): 403.0 [M + H <+ >].

20.v. （1S)-1-((2S,5R)-(5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体20.iv（1.23g）のTFA（15ml）溶液を10分間撹拌した。溶液を乾燥まで濃縮して、2M NaOH水溶液で塩基性化して、DCM-MeOH 9-1で希釈し、相を分離した。水層をDCM-MeOH 9-1で6回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、白色固体（0.768g）を得た、乾燥まで濃縮した。
1H NMR (DMSO) δ: 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.88 (ddd, J = 1.8, 4.4, 10.5 Hz, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.31 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H); 3.10 (dt, J = 3.4, 10.4 Hz, 1H); 2.93 (m overlapped, 1H); 2.87 (t overlapped, J = 10.5 Hz, 1H); 2.61 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.56 (m, 2H); 1.39 (br s, 2H)1.13 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 303.2 [M+H+]。 20.v. (1S) -1-((2S, 5R)-(5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
A solution of intermediate 20.iv (1.23 g) in TFA (15 ml) was stirred for 10 minutes. The solution was concentrated to dryness, basified with 2M aqueous NaOH, diluted with DCM-MeOH 9-1 and the phases separated. The aqueous layer was extracted 6 times with DCM-MeOH 9-1. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and filtered to give a white solid (0.768 g), concentrated to dryness.
1 H NMR (DMSO) δ: 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.88 (ddd, J = 1.8, 4.4, 10.5 Hz, 1H); 3.73 (m, 1H); 3.31 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, 1H); 3.10 (dt, J = 3.4, 10.4 Hz, 1H); 2.93 (m overlapped, 1H); 2.87 ( t overlapped, J = 10.5 Hz, 1H); 2.61 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.56 (m, 2H); 1.39 (br s, 2H) 1.13 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 303.2 [M + H <+ >].

20.vi. （1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール：
中間体20.v（0.1g、0.33mmol）および （E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロペナール（0.050g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.063g、43%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白色固体としてられた。化合物を、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：437.0[M+H+]。 20.vi. (1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6 -Methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol:
Starting from intermediate 20.v (0.1 g, 0.33 mmol) and (E) -3- (3-fluoro-phenyl) -propenal (0.050 g, 1.0 eq), the title compound (0.063 g, 43% yield) ) Was made as a white solid using the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 97-3 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 437.0 [M + H <+ >].

実施例21：：7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン：
中間体20.v（0.051g、0.17mmol）および7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（国際公開第02/056882号に記載されているように得た、0.036g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.020g、23%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.55 (s, 1H); 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.42-7.40 (m, 2H); 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.04 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.77-3.71 (m, 3H); 3.46 (s, 2H); 3.30 (dd, J = 3.8, 13.1 Hz, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.00-2.90 (m, 2H); 2.50 (overlapped m, 1H); 2.09-1.99 (m, 2H); 1.66-1.51 (m, 2H); 1.18 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 498.1 [M+H+]。 Example 21: 7-Fluoro-6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran -3-ylamino} -methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 20.v (0.051 g, 0.17 mmol) and 7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (in WO 02/056882) Starting from 0.036 g, 1.0 eq) obtained as described, the title compound (0.020 g, 23% yield) was obtained as a white solid using the procedure of Example 1, Step 1.x. As obtained. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 19-1 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 10.55 (s, 1H); 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.42-7.40 (m, 2H) 7.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 4.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.04 (m, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.77-3.71 (m, 3H); 3.46 (s, 2H); 3.30 (dd, J = 3.8, 13.1 Hz, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.00-2.90 (m, 2H); 2.50 (overlapped m, 1H); 2.09-1.99 (m, 2H); 1.66-1.51 (m, 2H); 1.18 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 498.1 [M + H <+ >].

実施例22：3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド：
中間体20.v（0.1g、0.33mmol）および（E)-3-(2-フルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.055g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.085g、57%収率）は、実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 7.62-7.19 (m, 7H); 6.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.92-3.78 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.08-2.93 (m, 2H); 1.98 (m, 1H); 1.80-1.60 (m, 2H); 1.43 (m, 1H)。 Example 22: 3- (2-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide:
Starting from intermediate 20.v (0.1 g, 0.33 mmol) and (E) -3- (2-fluoro-phenyl) -acrylic acid (0.055 g, 1.0 eq), the title compound (0.085 g, 57% yield) was obtained. Was obtained as a white solid using the procedure of Example 2, Step 2.iv. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 97-3 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.64 (t , J = 7.2 Hz, 1H); 7.62-7.19 (m, 7H); 6.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.92-3.78 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.08-2.93 (m, 2H); 1.98 (m, 1H); 1.80-1.60 (m , 2H); 1.43 (m, 1H).

実施例23：3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド：
中間体20.v（0.1g、0.33mmol）および（E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アクリル酸（0.055g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.030g、20%収率）は、実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.56-7.25 (m, 7H); 7.19 (m, 1H); 6.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 4.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.92-3.78 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.08-2.93 (m, 2H); 2.01 (m, 1H); 1.80-1.60 (m, 2H); 1.43 (m, 1H)。 Example 23: 3- (3-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide:
Starting from intermediate 20.v (0.1 g, 0.33 mmol) and (E) -3- (3-fluoro-phenyl) -acrylic acid (0.055 g, 1.0 eq), the title compound (0.030 g, 20% yield) Was obtained as a white solid using the procedure of Example 2, Step 2.iv. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 97-3 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.56-7.25 (m, 7H); 7.19 (m, 1H); 6.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 4.87 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H); 3.92 (s, 3H) ; 3.92-3.78 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.21 (m, 1H); 3.08-2.93 (m, 2H); 2.01 (m, 1H); 1.80-1.60 (m, 2H); 1.43 (m, 1H).

実施例24：8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル：
24.i. (3R,6S)-(6-ホルミル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
塩化オキサリル（3.5ml）の-78℃に冷却したDCM（25ml）溶液に、DMSO（3.5ml）のDCM（25ml）溶液を滴状に添加した。15分攪拌後、（3R,6S)-(6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427に記載されているように製造される）のDCM（25ml）溶液を滴状に添加した。反応混合物を1時間撹拌して、TEA（15ml）のDCM（15ml）溶液を滴状に添加した。反応を1時間進行させ、0℃に温める。飽和NaHCO3（50ml）を添加した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-2）でクロマトグラフし、無職の固体として表題アルデヒド（2.5g）を得た。 Example 24: 8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2- Yl} -1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile:
24.i. (3R, 6S)-(6-Formyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of oxalyl chloride (3.5 ml) in DCM (25 ml) cooled to −78 ° C., a solution of DMSO (3.5 ml) in DCM (25 ml) was added dropwise. After stirring for 15 minutes, (3R, 6S)-(6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester (described in Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427) (Prepared as described) in DCM (25 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 1 h and a solution of TEA (15 ml) in DCM (15 ml) was added dropwise. The reaction is allowed to proceed for 1 hour and warmed to 0 ° C. Saturated NaHCO 3 (50 ml) was added. The organic layer was separated, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 1-2) to give the title aldehyde (2.5 g) as an unemployed solid.

24.ii. (3R,6S)-(6-エチニル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
p-トルエンスルホニルアジド（3.08g）のMeCN（200ml）溶液に、K2CO3（5.38g）およびジメチル-2-オキソホスホナート（2.13ml）を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌して、中間体24.i（2.5g）のMeOH（30ml）溶液を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した乾燥まで濃縮後、残渣を水（50ml）とEA（100ml）との間で分けた。水層をEA（2×100ml）で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（EA-Hex1-3）を通して濾過し、白色固体として表題アルキン（1.9g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.78 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.14 (dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 2.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 2.11-1.99 (m, 2H); 1.73 (m, 1H); 1.60 (m, 1H); 1.46 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 226.2 [M+H+]。 24.ii. (3R, 6S)-(6-Ethynyl-tetrahydro-pyran-3-yl) -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of p-toluenesulfonyl azide (3.08 g) in MeCN (200 ml) was added K 2 CO 3 (5.38 g) and dimethyl-2-oxophosphonate (2.13 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and a solution of intermediate 24.i (2.5 g) in MeOH (30 ml) was added. After the mixture was stirred at room temperature overnight and concentrated to dryness, the residue was partitioned between water (50 ml) and EA (100 ml). The aqueous layer was extracted with EA (2 × 100 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was filtered through SiO 2 (EA-Hex1-3) to give the title alkyne (1.9 g) as a white solid.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 4.78 (m, 1H); 4.39 (m, 1H); 4.14 (dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H); 3.71 (m, 1H); 3.34 (m, 1H) 2.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 2.11-1.99 (m, 2H); 1.73 (m, 1H); 1.60 (m, 1H); 1.46 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 226.2 [M + H <+ >].

24.iii. cis,trans-[(3R,6S)-6-(2-トリブチルスタナンイル-ビニル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体24.ii（1.95g、8.65mmol）のTHF（26ml）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（0.12g、0.17mmol）および次いでトリブチルチン水素化物（2.75ml、10.38mmol）を添加した。混合物を室温にて20分間撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣をSiO2（Hex、、次いでHex-EA 9-1）でクロマトグラフし、cisおよびtrans異性体の等モルの混合物として表題スタナン（3.4g）を得た。 24.iii. Cis, trans-[(3R, 6S) -6- (2-Tributylstannanyl-vinyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 24.ii (1.95 g, 8.65 mmol) in THF (26 ml) is added bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (0.12 g, 0.17 mmol) and then tributyltin hydride (2.75 ml, 10.38 mmol) did. The mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was chromatographed on SiO 2 (Hex, then Hex-EA 9-1) to give the title stannane (3.4 g) as an equimolar mixture of cis and trans isomers. .

24.iv. trans-{(3R,6S)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体24.iii（5g）のジオキサン（新たに蒸留した、50ml）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-キノリン-8-イルエステル（2.0g、6.6mmol）、LiCl （0.936g）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（few seeds）、（PPh3）4Pd （0.153g）を添加した。混合物を100℃にて一晩加熱した。冷却後、固体を濾過して、濾液を乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2（Hex-EA 1-1）でクロマトグラフし、白色固体として表題アルケン（1.80 g、71%の収率）を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 16.5 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 5.3 Hz, 16.5 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 4.04 (s, 3H); 4.01 (partially overlapped m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.39 (br s, 1H); 3.10 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 1.89 (m, 2H); 1.50 (m, 2H); 1.39 (s, 9H)。
MS (ESI, m/z): 386.1 [M+H+]。 24.iv. trans-{(3R, 6S) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert -Butyl ester:
To a solution of intermediate 24.iii (5 g) in dioxane (freshly distilled, 50 ml) was added trifluoromethanesulfonic acid 2-cyano-quinolin-8-yl ester (2.0 g, 6.6 mmol), LiCl (0.936 g), 2 , 6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (few seeds), (PPh 3 ) 4 Pd (0.153 g) was added. The mixture was heated at 100 ° C. overnight. After cooling, the solid was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was chromatographed on SiO 2 (Hex-EA 1-1) to give the title alkene (1.80 g, 71% yield) as a white solid.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.72 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.55 (d , J = 16.5 Hz, 1H); 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.93 (dd, J = 5.3 Hz, 16.5 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 4.04 ( s, 3H); 4.01 (partially overlapped m, 1H); 3.90 (m, 1H); 3.39 (br s, 1H); 3.10 (t, J = 10.6 Hz, 1H); 1.89 (m, 2H); 1.50 ( m, 2H); 1.39 (s, 9H).
MS (ESI, m / z): 386.1 [M + H <+ >].

24.v. （3R,6S)-{6-[(1R,2R)-2-(シアノ-キノリン-8-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
表題ジオール（1.60g、81%収率）は、中間体24.iv （1.80g、4.74mmol）から開始して、および実施例6、工程6.iの手順を使用して、白色固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：419.2[M+H+]。 24.v. (3R, 6S)-{6-[(1R, 2R) -2- (cyano-quinolin-8-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl}- Carbamic acid tert-butyl ester:
The title diol (1.60 g, 81% yield) was obtained as a white solid starting from intermediate 24.iv (1.80 g, 4.74 mmol) and using the procedure of Example 6, step 6.i. It was.
MS (ESI, m / z): 419.2 [M + H <+ >].

24.vi. 8-[(1R,2R)-2-((2S,5R)-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-キノリン-2-カルボニトリル：
表題アミン（0.62g、74%収率）は、中間体24.v（1.1g、2.61mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無職の固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：314.2[M+H+]。 24.vi. 8-[(1R, 2R) -2-((2S, 5R) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -quinoline-2-carbonitrile :
The title amine (0.62 g, 74% yield) was obtained starting from intermediate 24.v (1.1 g, 2.61 mmol) and using the procedure of Example 1, Step 1.ix. As obtained.
MS (ESI, m / z): 314.2 [M + H <+ >].

24.vii. 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル：
中間体24.vi（0.158g、0.5mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.084g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.04g、17%収率）は、実施例1、工程1.xの手順に従って白色固体として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.07-7.99 (m, 3H); 7.80 (dd, J = 7.2, 8.3 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.61 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 6.48 (td, J = 5.4, 16.4 Hz, 1H); 5.77 (dd, J = 2.9, 6.3 Hz, 1H); 5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.42-3.32 (m, 2H), 3.24 (m, 1H); 2.81 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.56 (overlapped m, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.76 (br s, 1H); 1.56 (m, 1H); 1.24 (m, 1H)。
MS (ESI, m/z): 465.6 [M+H+]。 24.vii. 8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2- Yl} -1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile:
Starting from intermediate 24.vi (0.158 g, 0.5 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.084 g, 1.0 equiv), the title compound (0.04 g, 17% Yield) was obtained as a white solid according to the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 19-1 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.07-7.99 (m, 3H); 7.80 (dd, J = 7.2, 8.3 Hz, 1H); 7.49 (m, 7.25 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.61 (d, J = 16.4 Hz, 1H); 6.48 (td, J = 5.4, 16.4 Hz, 1H); 5.77 (dd, J = 2.9 , 6.3 Hz, 1H); 5.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 4.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.42-3.32 (m , 2H), 3.24 (m, 1H); 2.81 (t, J = 10.3 Hz, 1H); 2.56 (overlapped m, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.76 (br s, 1H); 1.56 (m, 1H); 1.24 (m, 1H).
MS (ESI, m / z): 465.6 [M + H <+ >].

実施例25：[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
25.i. {(3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（3R,6S)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造Gに記述した；1.43g、3.4mmol）および3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド（0.462g、2.25mmol）から開始して、表題アルケン（0.85g、62%収率）は、実施例1、工程1.viの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、EA-Hex1-1as溶出剤を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.32 (dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.35 (dd, J = 5.7, 16.2 Hz, 1H); 4.12-3.99 (m, 2H); 4.10 (s, 3H); 3.50 (br s, 1H); 3.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.03-2.00 (m, 2H); 1.62 (m, 1H); 1.49 (m, 1H); 1.49 (s, 9H)。 Example 25: [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinoline- 5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine:
25.i. {(3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
(3R, 6S)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester (described in Preparation G; 1.43 g, 3.4 mmol) and 3-fluoro-6-methoxy-quinoline-5-carbaldehyde (0.462 g, 2.25 mmol), the title alkene (0.85 g, 62% yield) was prepared according to Example 1, Step 1.vi. Was obtained as a white solid using The compound was purified by chromatography on SiO 2 using EA-Hex1-1as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.32 (dd, J = 3.0, 11.4 Hz, 1H); 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.35 (dd, J = 5.7, 16.2 Hz, 1H); 4.12 -3.99 (m, 2H); 4.10 (s, 3H); 3.50 (br s, 1H); 3.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.03-2.00 (m, 2H); 1.62 (m, 1H) 1.49 (m, 1H); 1.49 (s, 9H).

25.ii. 6-[(3R,6S)-(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.16g、71%収率）は、中間体25.i （0.3g、0.745mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：465.6[M+H+]。 25.ii. 6-[(3R, 6S)-(E) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
The title amine (0.16 g, 71% yield) was obtained as a white solid starting from intermediate 25.i (0.3 g, 0.745 mmol) and using the procedure of Example 1, Step 1.ix. Obtained. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 465.6 [M + H <+ >].

25.iii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
中間体25.ii（0.1g、0.33mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.055g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.034g、22%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：455.0[M+H+]。 25.iii. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinoline- 5-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine:
Starting from intermediate 25.ii (0.1 g, 0.33 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.055 g, 1.0 eq), the title compound (0.034 g, 22% Yield) was obtained as a colorless oil using the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 19-1 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 455.0 [M + H <+ >].

実施例26：[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
26.i. {(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体25.i（0.55g、1.36mmol）のEA（6ml）およびMeOH（20ml）溶液に、10%のPd／C（0.25g）を添加した。反応を水素雰囲気下で2時間撹拌した。触媒を濾過によって除去して、濾液を乾燥まで濃縮し、白色固体として表題化合物（0.55g）を得た。
MS （ESI、m/z）：405.0[M+H+]。 Example 26: [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) ) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine:
26.i. {(3R, 6S) -6- [2- (6-Fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester :
To a solution of intermediate 25.i (0.55 g, 1.36 mmol) in EA (6 ml) and MeOH (20 ml) was added 10% Pd / C (0.25 g). The reaction was stirred for 2 hours under hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated to dryness to give the title compound (0.55 g) as a white solid.
MS (ESI, m / z): 405.0 [M + H <+ >].

26.ii. （3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.3g、72%収率）は、中間体26.i（0.55g、1.36mmol）から開始して、および実施例1工程1.ix.の手順を使用して、無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：305.1[M+H+]。 26.ii. (3R, 6S) -6- [2- (6-Fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
The title amine (0.3 g, 72% yield) was obtained as a colorless oil starting from intermediate 26.i (0.55 g, 1.36 mmol) and using the procedure of Example 1 Step 1.ix. Obtained. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 305.1 [M + H <+ >].

26.iii.[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
中間体26.ii（0.15g、0.49mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.082g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.17g、75%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.12 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.11 (m, 1H) 6.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.48 (td, J = 5.2, 16.2 Hz, 1H); 4.02 (m 1H); 3.95 (s, 3H); 3.37 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 3H); 2.88 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.55 (m, 1H); 1.96 (m, 1H); 1.75 (br s, 1H); 1.66-1.55 (m, 3H); 1.26-1.10 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 456.9 [M+H+]。 26.iii. [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl ) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine:
Starting from intermediate 26.ii (0.15 g, 0.49 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.082 g, 1.0 eq), the title compound (0.17 g, 75% Yield) was obtained as a colorless oil using the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 19-1 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 8.12 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 ( d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.11 (m, 1H) 6.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.48 (td, J = 5.2, 16.2 Hz, 1H); 4.02 (m 1H); 3.95 (s, 3H); 3.37 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 3H); 2.88 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.55 (m 1.96 (m, 1H); 1.75 (br s, 1H); 1.66-1.55 (m, 3H); 1.26-1.10 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 456.9 [M + H <+ >].

実施例27：6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体26.ii（0.15g、0.49mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.095g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.035g、17%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、オフホワイトの固体として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：482.8[M+H+]。 Example 27: 6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl)- 4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 26.ii (0.15 g, 0.49 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.095 g, 1.0 eq) The title compound (0.035 g, 17% yield) was obtained as an off-white solid using the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 482.8 [M + H <+ >].

実施例28：（1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
28.i. {(3S,6R)-6-[(E)-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
（3S,6R)-[6-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-スルホニルメチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル（製造Iを参照されたい、1.69g、4mmol）および3-メトキシ-キノリン-5-カルバルデヒド（製造Dを参照されたい、0.7g、4mmol）から開始して、表題アルケン（1.03g、69%収率）は、実施例1、工程1.viの手順を使用して、白色固体として得られた。次いで、化合物を、溶出剤として1-4でHept-EA 1-1を使用してSiO2でクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：373.1[M+H+]。 Example 28: (1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol:
28.i. {(3S, 6R) -6-[(E) -2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester :
(3S, 6R)-[6- (1-Phenyl-1H-tetrazol-5-sulfonylmethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester (see Preparation I, 1.69 g, Starting from 4 mmol) and 3-methoxy-quinoline-5-carbaldehyde (see Preparation D, 0.7 g, 4 mmol), the title alkene (1.03 g, 69% yield) Obtained as a white solid using the procedure of .vi. The compound was then purified by chromatography on SiO 2 using Hept-EA 1-1 with 1-4 as eluent.
MS (ESI, m / z): 373.1 [M + H <+ >].

28.ii. {(3S,6R)-6-[(1R,2R)-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体28.i（0.497g、1.33mmol）から開始して、表題ジオール（0.54g、99%収率）は、実施例6、工程6.iの手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、溶出剤としてDCM-MeOH 9-1を使用してSiO2でクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：407.0[M+H+]。 28.ii. {(3S, 6R) -6-[(1R, 2R) -2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -1,2-dihydroxy-ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl } -Carbamate tert-butyl ester:
Starting from intermediate 28.i (0.497 g, 1.33 mmol), the title diol (0.54 g, 99% yield) is obtained as a white solid using the procedure of Example 6, step 6.i. It was. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 as eluent.
MS (ESI, m / z): 407.0 [M + H <+ >].

28.iii. （1R,2R)-1-[(2R,5S)-5-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
表題アミン（0.21g、51%収率）は、中間体28.ii（0.54g、1.32mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無色の泡として得られた。
MS （ESI、m/z）：307.1[M+H+]。 28.iii. (1R, 2R) -1-[(2R, 5S) -5-Amino-tetrahydro-pyran-2-yl] -2- (6-fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1, 2-diol:
The title amine (0.21 g, 51% yield) was obtained starting from intermediate 28.ii (0.54 g, 1.32 mmol) and using the procedure of Example 1, Step 1.ix. As obtained.
MS (ESI, m / z): 307.1 [M + H <+ >].

28.iv. （1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール：
中間体28.iii（0.21g、0.68mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.115g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.095g、31%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白い泡として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：458.9[M+H+]。 28.iv. (1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol:
Starting from intermediate 28.iii (0.21 g, 0.68 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.115 g, 1.0 eq), the title compound (0.095 g, 31% Yield) was obtained as a white foam using the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 458.9 [M + H <+ >].

実施例29：[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
29.i. （3S,6R)-6-[(E)-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.135g、82%収率）は、中間体28.i（0.226g、0.6mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：273.2[M+H+]。 Example 29: [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-fluoro-quinolin-4-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine:
29.i. (3S, 6R) -6-[(E) -2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
The title amine (0.135 g, 82% yield) was obtained starting from intermediate 28.i (0.226 g, 0.6 mmol) and using the procedure of Example 1, Step 1.ix. As obtained. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 273.2 [M + H <+ >].

29.ii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
中間体29.i（0.131g、0.48mmol）から開始して、表題化合物（0.112g、54%収率）は、実施例1、工程1.xの手順に従って、無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として0.3%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 97-3を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.09 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H); 7.97 (dd, J = 2.7, 10.6 Hz, 1H); 7.72-7.65 (M, 2H); 7.48 (m, 1H); 7.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.5, 15.8 Hz, 1H); 4.11-4.03 (m, 2H); 3.48-3.35 (m, 2H); 3.10 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.90-1.88 (m, 2H); 1.54-1.23 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 425.0 [M+H+]。 29.ii. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine:
Starting from intermediate 29.i (0.131 g, 0.48 mmol), the title compound (0.112 g, 54% yield) was obtained as a colorless oil according to the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 97-3 containing 0.3% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.09 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H); 7.97 (dd, J = 2.7, 10.6 Hz, 1H) 7.72-7.65 (M, 2H); 7.48 (m, 1H); 7.31 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 7.24 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.62 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.5, 15.8 Hz, 1H); 4.11-4.03 (m, 2H); 3.48-3.35 (m, 2H); 3.10 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.10 (m, 1H); 1.90-1.88 (m, 2H); 1.54-1.23 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 425.0 [M + H <+ >].

実施例30：[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
30.i. {(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
このアルカン（0.267g、95%収率）は、中間体28.i （0.277g、0.74mmol）から開始して、および実施例2、工程2.ii.の手順を使用して、無色の泡として得られた化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：375.1[M+H+]。 Example 30: [(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine:
30.i. {(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
This alkane (0.267 g, 95% yield) was obtained as a colorless foam starting from intermediate 28.i (0.277 g, 0.74 mmol) and using the procedure of Example 2, Step 2.ii. The compound obtained as was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 375.1 [M + H <+ >].

30.ii. （3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミン：
表題アミン（0.155g、81%収率）は、中間体30.i（0.261g、0.7mmol）から開始して、および実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、黄色がかった油として得らえた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：275.1[M+H+]。 30.ii. (3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamine:
The title amine (0.155 g, 81% yield) was yellowish starting from intermediate 30.i (0.261 g, 0.7 mmol) and using the procedure of Example 1, Step 1.ix. Obtained as an oil. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 275.1 [M + H <+ >].

30.iii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン：
中間体30.ii（0.08g、0.29mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.054g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.106g、85%収率）は、実施例、工程1.x1の手順に従って無色の油として得られた。化合物は、溶出剤として0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：426.7[M+H+]。 30.iii. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine:
Starting from intermediate 30.ii (0.08 g, 0.29 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.054 g, 1.1 eq), the title compound (0.106 g, 85% Yield) was obtained as a colorless oil according to the procedure of Example, Step 1.x1. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 19-1 containing 0.5% aqueous NH 4 OH as eluent.
MS (ESI, m / z): 426.7 [M + H <+ >].

実施例31：6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン：
中間体30.ii（0.064g、0.24mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルバルデヒド（0.050g、1.0当量）から開始して、表題化合物（0.063g、60%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、白い泡として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.08 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H); 7.85 (dd, J = 2.8, 10.7 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.00 (m, 1H); 3.78-3.68 (m, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.10-3.00 (m, 2H); 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.79-1.65 (m, 3H); 1.32-1.11 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 452.8 [M+H+]。 Example 31: 6-({3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3 , 2-b] [1,4] thiazin-3-one:
Intermediate 30.ii (0.064 g, 0.24 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carbaldehyde (0.050 g, 1.0 eq) The title compound (0.063 g, 60% yield) was obtained as a white foam using the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 10.87 (s, 1H); 8.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.08 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H); 7.85 (dd, J = 2.8, 10.7 Hz, 1H); 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.66 (m, 1H); 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 4.00 (m, 1H); 3.78-3.68 (m, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.17 (m, 1H); 3.10-3.00 (m, 2H); 2.94 (t, J = 10.5 Hz, 1H ); 2.50 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 1.79-1.65 (m, 3H); 1.32-1.11 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 452.8 [M + H <+ >].

実施例32：3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
32.i. 3-{3-アミノ-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体1.vi（2.19g、4.39mmol）から開始して、表題化合物（1.35g、85%収率）は、実施例2、工程2.iii.の手順を使用して、オフホワイトの固体として得られた。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：360.3[M+H+]。 Example 32: 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy -Ethyl) -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
32.i. 3- {3-Amino-6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -propane 1,2-diol:
Starting from intermediate 1.vi (2.19 g, 4.39 mmol), the title compound (1.35 g, 85% yield) is obtained as an off-white solid using the procedure of Example 2, Step 2.iii. As obtained. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 360.3 [M + H <+ >].

32.ii. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミドおよび3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-((2S)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体32.i（0.2g、0.55mmol）および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸（0.116g、1.1当量）から開始して、および実施例1、工程1.x.に記述した手順を使用して、表題化合物は、白色固体として得られた。異性体は、SiO2（0.7%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 93-7）でクロマトグラフィーによって部分的に分離して、最初に溶出する異性体（0.019g、6%収率）、異性体（0.12g、39%収率）および第2に溶出する異性体（0.055g、18%収率）の両方を含む画分を得た。
MS （ESI、m/z）：551.9[M+H+]（異性体の混合物）。 32.ii. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2R, 3R, 6S) -2-((2R) -2,3-dihydroxy-propyl) -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2R, 3R, 6S) -2-((2S) -2,3 -Dihydroxy-propyl) -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
Intermediate 32i (0.2 g, 0.55 mmol) and 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid (0.116 g, 1.1 eq. ) And using the procedure described in Example 1, Step 1.x., the title compound was obtained as a white solid. The isomers are partially separated by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 93-7 containing 0.7% aqueous NH 4 OH) and eluting first (0.019 g, 6% yield), Fractions containing both the isomer (0.12 g, 39% yield) and the second eluting isomer (0.055 g, 18% yield) were obtained.
MS (ESI, m / z): 551.9 [M + H <+ >] (mixture of isomers).

32.iii. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸[6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-2-(2-オキソ-エチル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-アミド：
中間体32.ii（0.12g（0.21mmol）から開始して、表題アルデヒド（0.09 g、72%の収率）は、実施例2、工程2.vの手順を使用して、白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.24 (s, 1H); 9.72 (s, 1H); 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.02-7.94 (m, 2H); 7.68-7.57 (m, 2H); 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 4.0, 16.8 Hz, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 2.57 (m, 2H); 2.18-1.90 (m, 2H); 1.94-1.89 (m, 2H)。
MS (ESI, m/z): 520.1 [M+H+]。 32.iii. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid [6- [2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -2- (2-oxo-ethyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -amide:
Starting from intermediate 32.ii (0.12 g (0.21 mmol)), the title aldehyde (0.09 g, 72% yield) was obtained as a white solid using the procedure of Example 2, step 2.v. It was.
1 H NMR (d 6 -DMSO) δ: 11.24 (s, 1H); 9.72 (s, 1H); 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.02-7.94 (m, 2H); 7.68-7.57 (m, 2H); 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.11 (dd, J = 4.0, 16.8 Hz, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 2.57 (m, 2H); 2.18-1.90 (m, 2H); 1.94-1.89 (m, 2H).
MS (ESI, m / z): 520.1 [M + H <+ >].

32.iv. 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド：
中間体32.iii.（0.07g、0.13mmol）のMeOH（3ml）およびTHF（1ml）溶液に、0℃にて、NaBH4（0.02g）を添加した。反応をこの温度にて1時間撹拌した。水（2ml）を添加した。揮発性物質を真空中で除去して、残渣をクロマトグラフし（0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）、固体を得て、これをさらにエーテルに倍散させ、濾過して、HV下で乾燥させた。標記アルコール（0.025g、35%収率）は、白色固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：521.8[M+H+]。 32.iv. 3-Oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy -Ethyl) -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide:
To a solution of intermediate 32.iii. (0.07 g, 0.13 mmol) in MeOH (3 ml) and THF (1 ml) at 0 ° C. was added NaBH 4 (0.02 g). The reaction was stirred at this temperature for 1 hour. Water (2 ml) was added. Volatiles were removed in vacuo and the residue was chromatographed (DCM-MeOH 19-1 with 0.5% aqueous NH 4 OH) to give a solid that was further triturated in ether and filtered. And dried under HV. The title alcohol (0.025 g, 35% yield) was obtained as a white solid.
MS (ESI, m / z): 521.8 [M + H <+ >].

実施例33：2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
33.i.{(2R,3R,6S)-2-カルバモイルメチル-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体1.vi（5.5g、11mmol）から開始して、表題アミド（0.602g、1.36mmol）は、実施例9、工程9.ii.（脱保護、89%の収率）、実施例2、2.v（アルデヒド形成、99%の収率）および工程2.vi（酸生成、76%の収率）および実施例9、工程9.iv（30%収率）にそれぞれ記述された手順を使用して、黄色がかった固体として得られた。
MS （ESI、m/z）：521.8[M+H+].。 Example 33: 2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy -[1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide:
33.i. {(2R, 3R, 6S) -2-carbamoylmethyl-6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran -3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 1.vi (5.5 g, 11 mmol), the title amide (0.602 g, 1.36 mmol) was prepared according to Example 9, step 9.ii. (deprotection, 89% yield), Example 2. , 2.v (aldehyde formation, 99% yield) and step 2.vi (acid formation, 76% yield) and procedures described in Example 9, step 9.iv (30% yield), respectively. Was obtained as a yellowish solid.
MS (ESI, m / z): 521.8 [M + H <+ >].

33.ii.2-{3-アミノ-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体33.i（0.6g、1.36mmol）から開始して、表題アミン（0.33g、71%収率）は、実施例1、工程1.ix.の手順を使用して、固体の茶色として得られた。
MS （ESI、m/z）：343.0[M+H+]。 33.ii.2- {3-Amino-6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide :
Starting from intermediate 33.i (0.6 g, 1.36 mmol), the title amine (0.33 g, 71% yield) was obtained as a solid brown using the procedure of Example 1, Step 1.ix. Obtained.
MS (ESI, m / z): 343.0 [M + H <+ >].

33.iii. 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド：
中間体33.ii（0.110g、0.32mmol）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.059g、1.1当量）から開始して、表題化合物（0.054g、34%収率）が実施例1、工程1.xの手順に従って、白色固体として得られた。化合物は、SiO2（0.5%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1）でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：495.0[M+H+]。 33.iii. 2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy -[1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide:
Starting from intermediate 33.ii (0.110 g, 0.32 mmol) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -propenal (0.059 g, 1.1 eq), the title compound (0.054 g, 34% Yield) was obtained as a white solid according to the procedure of Example 1, Step 1.x. The compound was purified by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1 containing 0.5% aqueous NH 4 OH).
MS (ESI, m / z): 495.0 [M + H <+ >].

実施例34：（2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
34.i. 3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド：
DIPA（3.5ml）のTHF（100ml）溶液に、-78℃に冷却したn-BuLi（2.5Nヘキサン（10ml）溶液）を添加した。反応混合物を0℃に温めて、この温度にて5分撹拌した。-78℃に冷却するまえに、反応混合物を15分撹拌した。3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン（4.38g、24.7mmol）のTHF （20ml +5mlのリンス）溶液を添加して、混合物を-78℃にて3時間撹拌した。DMF（3ml）を滴状に添加した。15分後、反応混合物を室温に暖めた。10%のNaHSO4水溶液（10ml）を添加した。揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水層を、EA（2×200ml ）で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（Hex-EA 1-1）、黄色がかった固体として表題アルデヒド（3.05g、60%収率）を得た。化合物は、残りの出発材料の20%まで混入した。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.86 (s, 1H); 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H)。 Example 34: (2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6 -Methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
34.i. 3-Fluoro-6-methoxy-quinoline-4-carbaldehyde:
N-BuLi (2.5N hexane (10 ml) solution) cooled to −78 ° C. was added to a THF (100 ml) solution of DIPA (3.5 ml). The reaction mixture was warmed to 0 ° C. and stirred at this temperature for 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 15 minutes before cooling to -78 ° C. A solution of 3-fluoro-6-methoxy-quinoline (4.38 g, 24.7 mmol) in THF (20 ml + 5 ml rinse) was added and the mixture was stirred at −78 ° C. for 3 hours. DMF (3 ml) was added dropwise. After 15 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature. 10% NaHSO 4 aqueous solution (10 ml) was added. Volatiles were removed in vacuo and the residue basified with saturated sodium bicarbonate. The aqueous layer was extracted twice with EA (2 × 200 ml). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (Hex-EA 1-1) to give the title aldehyde (3.05 g, 60% yield) as a yellowish solid. The compound was mixed up to 20% of the remaining starting material.
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 10.86 (s, 1H); 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H ); 7.40 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H).

34.ii. {(2R,3R,6S)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体34.i（3.05g、11.9mmol）および中間体1.v（6.95g、12.9mmol）から開始して、表題アルケン（5.38g、80%収率）は、実施例1、工程1.vi.の手順を使用して、淡黄色の泡として得られた。化合物は、溶出剤としてクロマトグラフィーを使用するHept-EA 1-2によって精製した。化合物は、エピマーおよび3-1E-Z混合物の2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：517.1[M+H+]。 34.ii. {(2R, 3R, 6S) -2-[(4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl] -6-[(E) -2- (3- Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from Intermediate 34.i (3.05 g, 11.9 mmol) and Intermediate 1.v (6.95 g, 12.9 mmol), the title alkene (5.38 g, 80% yield) was prepared in Example 1, Step 1. Obtained as a pale yellow foam using the procedure of vi. The compound was purified by Hept-EA 1-2 using chromatography as the eluent. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimer and 3-1E-Z mixture.
MS (ESI, m / z): 517.1 [M + H <+ >].

34.iii. （2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体34.ii（2.63g、5.1mmol）から開始して、表題化合物（1.62g）は、実施例2、工程2.iii（脱保護、67%の収率）および実施例1、工程1.x（還元アミノ化、91%の収率）に記述した手順を使用して、黄色がかった泡として得られた。それぞれの工程後、粗製反応混合物は、溶出剤としてそれぞれ1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1および1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するSiO2でクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーおよび3-1E-Z混合物の2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：567.7[M+H+]。 34.iii. (2RS) -3-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -propane-1,2-diol:
Starting from intermediate 34.ii (2.63 g, 5.1 mmol), the title compound (1.62 g) was prepared according to Example 2, step 2.iii (deprotection, 67% yield) and Example 1, step 1. Obtained as a yellowish foam using the procedure described for .x (reductive amination, 91% yield). After each step, the crude reaction mixture was dissolved in SiO 2 using DCM-MeOH 6-1 each containing 1% aqueous NH 4 OH and DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluents. And purified by chromatography. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimer and 3-1E-Z mixture.
MS (ESI, m / z): 567.7 [M + H <+ >].

34.iv. （（2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体34.iii（1.58g、3mmol）から開始して、表題化合物（0.037g）は、実施例4、工程4.iii（Boc形成、74%の収率）、実施例2、工程2.v（アルデヒド形成、82%の収率）および2.vi（酸生成、98%の収率）および実施例4（工程4.vi、52%収率）に記述した手順を使用して、オフホワイトの固体として得られた。化合物は、最終工程の後、1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、2-1E-Z混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：513.0[M+H+]。 34.iv. ((2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro- 6-methoxy-quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
Starting from intermediate 34.iii (1.58 g, 3 mmol), the title compound (0.037 g) was obtained in Example 4, step 4.iii (Boc formation, 74% yield), Example 2, step 2. Off using the procedures described in v (aldehyde formation, 82% yield) and 2.vi (acid formation, 98% yield) and Example 4 (step 4.vi, 52% yield). Obtained as a white solid. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 6-1 with 1% aqueous NH 4 OH after the final step. The compound was obtained as a 2-1E-Z mixture.
MS (ESI, m / z): 513.0 [M + H <+ >].

実施例35：{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
35.i. （2RS)-3-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオール：
中間体32.i（1.43g、4mmol）から開始して、表題化合物（1.34g、65%収率）は、実施例1、工程1.xの手順を使用して、無色の泡として得られた。SiO2（1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1）でクロマトグラフィーによる精製の後、化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 0.33H); 7.82 (d, J = 4.5 Hz, 0.67H); 7.58-7.45 (m, 2H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.01-6.92 (m, 1H), 6.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.1, 16.1 Hz, 1H); 4.68 (br s, 0.67H); 4.51-4.35 (m, 2.33H); 4.21 (m, 0.67H); 4.11 (m, 0.33H); 4.04 (s, 3 x 0.33H); 4.02 (s, 3 x 0.67H); 3.62 (m, 1H); 3.39-3.25 (m, 4H); 2.75 (m, 1H); 2.05-1.37 (m, 7H)。
MS (ESI, m/z): 512.0 [M+H+]。 Example 35: {(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [ 1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
35.i. (2RS) -3-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -propane-1,2-diol:
Starting from Intermediate 32i (1.43 g, 4 mmol), the title compound (1.34 g, 65% yield) is obtained as a colorless foam using the procedure of Example 1, Step 1.x. It was. After purification by chromatography on SiO 2 (DCM-MeOH 9-1 containing 1% aqueous NH 4 OH), the compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 0.33H); 7.82 (d , J = 4.5 Hz, 0.67H); 7.58-7.45 (m, 2H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 7.01-6.92 (m , 1H), 6.63 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.51 (td, J = 5.1, 16.1 Hz, 1H); 4.68 (br s, 0.67H); 4.51-4.35 (m, 2.33H); 4.21 (m, 0.67H); 4.11 (m, 0.33H); 4.04 (s, 3 x 0.33H); 4.02 (s, 3 x 0.67H); 3.62 (m, 1H); 3.39-3.25 (m, 4H) 2.75 (m, 1H); 2.05-1.37 (m, 7H).
MS (ESI, m / z): 512.0 [M + H <+ >].

35.ii. [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(2R,3R,6S)-2-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体35.i（1.34g、2.62mmol）のDCM（13ml）溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート（0.9g）およびTEA（0.75ml）を添加した。混合物を室温にて24時間撹拌した。ジ-tert-ブチルジカルボナート（0.5g）を添加して、反応を24時間さらに進行させた。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1、、次いで9-1）でクロマトグラフし、無色の泡として表題化合物（0.77g、48%収率）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 0.67H); 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 0.33H); 7.68-7.61 (m, 2H); 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 6.77 (dd, J = 5.6, 16.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.29 (td, J = 5.1, 16.1 Hz, 1H); 4.64 (m, 0.33H); 4.48-4.24 (m, 3.67H); 4.12 (s, 3 x 0.33H); 4.11 (s, 3 x 0.67H); 4.10-3.92 (m, 2H); 3.71 (app td, J = 3.4, 11.0 Hz, 1H); 3.58 (m, 1H); 2.31-1.71 (m, 8H); 1.50 (s, 9H)。 35.ii. [(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(2R, 3R, 6S) -2-[(2RS) -2,3-dihydroxy-propyl] -6 -[2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -carbamic acid tert-butyl ester:
To a solution of intermediate 35.i (1.34 g, 2.62 mmol) in DCM (13 ml) was added di-tert-butyl dicarbonate (0.9 g) and TEA (0.75 ml). The mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Di-tert-butyl dicarbonate (0.5 g) was added and the reaction was allowed to proceed further for 24 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was chromatographed on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1, then 9-1) to give the title compound (0.77 g, 48% yield) as a colorless foam. .
1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 8.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 0.67H); 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 0.33H); 7.68-7.61 (m, 2H); 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.01 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 6.77 (dd, J = 5.6, 16.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.29 (td, J = 5.1, 16.1 Hz, 1H); 4.64 (m, 0.33H); 4.48-4.24 (m, 3.67H); 4.12 (s , 3 x 0.33H); 4.11 (s, 3 x 0.67H); 4.10-3.92 (m, 2H); 3.71 (app td, J = 3.4, 11.0 Hz, 1H); 3.58 (m, 1H); 2.31- 1.71 (m, 8H); 1.50 (s, 9H).

35.iii. {(2R,3R,6S)-3-{tert-ブトキシカルボニル-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-アミノ}-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体35.ii（0.77g、1.25mmol）から開始して、表題酸（0.48g）は、実施例2、工程2.v（アルデヒド形成、82%の収率）および2.vi（酸生成、98%の収率）に記述した手順を使用して、無色の泡として製造した。化合物は、最終工程の後、DCM-MeOH 93-7を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 12.19 (br s, 1H); 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 7.57-7.47 (m, 2H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7,24 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.91 (dd, J = 16.1, 5.3 Hz, 1 H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.43 (td, J = 5.0, 16.1 Hz, 1H); 4.55-4.45 (m, 2 H); 4.27-4.04 (m, 2H); 4.04 (s, 3H); 3.85 (dd, J = 4.8, 16.9 Hz, 1H); 2.88 (dd, J = 9.8, 14.7 Hz, 1H); 2.38 (dd, J = 4.6, 14.7 Hz, 1H); 2.17 (m, 1 H); 2.02-1.85 (m, 2H); 1.61 (m, 1 H); 1.40 (s, 9 H)。 35.iii. {(2R, 3R, 6S) -3- {tert-Butoxycarbonyl-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl] -amino} -6-[(E) -2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
Starting from intermediate 35.ii (0.77 g, 1.25 mmol), the title acid (0.48 g) was prepared in Example 2, step 2.v (aldehyde formation, 82% yield) and 2.vi (acid production). , 98% yield) was produced as a colorless foam. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 93-7 after the last step.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 12.19 (br s, 1H); 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 4.8 Hz , 1H); 7.57-7.47 (m, 2H); 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7,24 (m, 1H); 7.13 (m, 1H); 6.91 (dd, J = 16.1, 5.3 Hz, 1 H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.43 (td, J = 5.0, 16.1 Hz, 1H); 4.55-4.45 (m, 2 H); 4.27-4.04 (m, 2H) ; 4.04 (s, 3H); 3.85 (dd, J = 4.8, 16.9 Hz, 1H); 2.88 (dd, J = 9.8, 14.7 Hz, 1H); 2.38 (dd, J = 4.6, 14.7 Hz, 1H); 2.17 (m, 1 H); 2.02-1.85 (m, 2H); 1.61 (m, 1 H); 1.40 (s, 9 H).

35.iv. {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸：
中間体35.iii.（0.1g、0.17mmol）のTFA（2ml）溶液を15分間室温にて撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水（10ml）およびDCM-MeOH（9-1、30ml）に吸収させた。水層のpHを7に合わせて、有機層を分離した。水層をDCM-MeOH（9-1、30ml）でもう一度抽出して、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をエーテルに倍散して、固体を濾過して、HV下で乾燥させ、無職の固体として表題化合物（0.045g、54%収率）を得た。
MS （ESI、m/z）：496.4[M+H+]。 35.iv. {(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [ 1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid:
A solution of intermediate 35.iii. (0.1 g, 0.17 mmol) in TFA (2 ml) was stirred for 15 minutes at room temperature. The solvent was removed in vacuo and the residue was taken up in water (10 ml) and DCM-MeOH (9-1, 30 ml). The pH of the aqueous layer was adjusted to 7, and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted once more with DCM-MeOH (9-1, 30 ml) and the combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was triturated with ether and the solid was filtered and dried under HV to give the title compound (0.045 g, 54% yield) as an unemployed solid.
MS (ESI, m / z): 496.4 [M + H <+ >].

実施例36：[(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-酢酸：
36.i. （2S,5R,6R)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-[(4RS）2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸：
中間体1.ii（5g、14.48mmol）の氷冷却したDCM（32ml）、MeCN（32ml）および水（46ml）溶液にNaIO4（14.6g、68.17mmol）およびRuCl3（0.030g、0.15mmol）を添加した。反応混合物を同じ温度にて5時間撹拌した。反応混合物をEA（150ml）で希釈して、固体を濾過によって除去した。MeOH（30ml）を添加して、生じる懸濁液を濾過した。濾液を10% NaHSO3水溶液（60ml）で処理した。相を分離して、水層をEAで3回抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発させ、茶色の泡（定量的）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：360.1[M+H+]。
36.ii. {(2S,5R,6R)-6-カルバモイル-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体36.i（5.27g、14.6mmol）から開始して、表題アミド（3.16g、60%収率）は、実施例10、工程10.ii.の手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物は、溶出剤としてクロマトグラフィーを使用するEA-シクロヘキサン4-1によって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
MS （ESI、m/z）：359.1[M+H+].。 Example 36: [(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-2-yl] -acetic acid:
36.i. (2S, 5R, 6R) -5-tert-Butoxycarbonylamino-6-[(4RS) 2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl] -tetrahydro-pyran-2- carboxylic acid:
Intermediate 1.ii (5 g, 14.48 mmol) in ice-cooled DCM (32 ml), MeCN (32 ml) and water (46 ml) in NaIO 4 (14.6 g, 68.17 mmol) and RuCl 3 (0.030 g, 0.15 mmol) Was added. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 5 hours. The reaction mixture was diluted with EA (150 ml) and the solid was removed by filtration. MeOH (30 ml) was added and the resulting suspension was filtered. The filtrate was treated with 10% aqueous NaHSO 3 solution (60 ml). The phases were separated and the aqueous layer was extracted 3 times with EA. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure to give a brown foam (quantitative). The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 360.1 [M + H <+ >].
36.ii. {(2S, 5R, 6R) -6-carbamoyl-2-[(4RS) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -Carbamic acid tert-butyl ester:
Starting from intermediate 36.i (5.27 g, 14.6 mmol), the title amide (3.16 g, 60% yield) was obtained as a colorless foam using the procedure of Example 10, step 10.ii. Obtained. The compound was purified by EA-cyclohexane 4-1 using chromatography as the eluent. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 359.1 [M + H <+ >].

36.iii. {(2S,5R,6R)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメチル)-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：
中間体36.ii（2.3g、6.42mmol）、rac-BINAP（0.288g、0.46mmol）（dba）3Pd2.CHCl3（0.120g、0.12mmol）および炭酸セシウム（2.56g、7.86mmol）の混合物にジオキサン（82ml）を添加した。混合物を10分間超音波処理し、その際にトリフルオロ-メタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル（国際公開第03/064431号に記載されているように製造される、2.10g、6.81mmol）を部分的に添加した。生じる混合物を100℃にて4時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をSiO2（DCM-MeOH 19-1）で精製し、エピマーの2-1混合物として表題アミド（赤みがかった泡；3.27g、6.32mmol）を得た。
MS （ESI、m/z）：477.0[M+H+]。 36.iii. {(2S, 5R, 6R) -2-[(4RS) -2,2-Dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) -6- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester:
Of intermediate 36.ii (2.3 g, 6.42 mmol), rac-BINAP (0.288 g, 0.46 mmol) (dba) 3 Pd 2 .CHCl 3 (0.120 g, 0.12 mmol) and cesium carbonate (2.56 g, 7.86 mmol) To the mixture was added dioxane (82 ml). The mixture was sonicated for 10 minutes, when trifluoro-methanesulfonic acid 6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl ester (prepared as described in WO 03/064431). 2.10 g, 6.81 mmol) was partially added. The resulting mixture was heated at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was purified on SiO 2 (DCM-MeOH 19-1) to give the title amide (reddish foam; 3.27 g, 6.32 mmol) as a 2-1 mixture of epimers.
MS (ESI, m / z): 477.0 [M + H <+ >].

36.iv. （2S,5R,6S)-5-アミノ-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体36.iii（2.72g、2.06mmol）から開始して、表題アミン（1.27g、64%収率）は、実施例1、工程1.viii.の手順を使用して赤みがかった固体として得られた。化合物は、溶出剤として1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.59 (s, 0.66H); 10.51 (s, 0.34H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H); 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.50 (br s, 1H); 4.47 (dd, J = 4.3, 7.0 Hz, 0.34H); 4.31 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 0.66H); 4.11 (m, 0.66H); 4.09 (s, 3 x 0.34H); 4.08 (s, 3 x 0.66H); 3.96 (m, 0.34H); 3.63 (m, 1H); 3.37-3.21 (m, 5H), 2.97 (m, 0.66H); 2.91 (m, 0.34H); 2.08 (m, 1H); 1.96 (m, 0.66H); 1.82-1.42 (m, 4.34H)。
MS (ESI, m/z): 377.0 [M+H+]。 36.iv. (2S, 5R, 6S) -5-Amino-6-[(2RS) -2,3-dihydroxy-propyl] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -amide:
Starting from Intermediate 36.iii (2.72 g, 2.06 mmol), the title amine (1.27 g, 64% yield) is obtained as a reddish solid using the procedure of Example 1, Step 1.viii. It was. The compound was purified by chromatography using DCM-MeOH 6-1 containing 1% aqueous NH 4 OH as eluent. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.59 (s, 0.66H); 10.51 (s, 0.34H); 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H) 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.50 (br s, 1H); 4.47 (dd, J = 4.3, 7.0 Hz, 0.34H); 4.31 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 0.66H); 4.11 (m, 0.66H); 4.09 (s, 3 x 0.34H); 4.08 (s, 3 x 0.66H); 3.96 (m, 0.34H); 3.63 (m, 1H); 3.37-3.21 (m, 5H), 2.97 (m, 0.66H); 2.91 (m, 0.34H); 2.08 (m, 1H) 1.96 (m, 0.66H); 1.82-1.42 (m, 4.34H).
MS (ESI, m / z): 377.0 [M + H <+ >].

36.v. （2S,5R,6R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(2RS)-2,3-ジヒドロキシ-プロピル]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド：
中間体36.iv（1.0g、2.65mmol）の1,2-DCE（30ml）およびMeOH（10ml）溶液に、3Åモレキュラーシーブ（10g）および（E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール（0.49g、1.1当量）を添加した。混合物を50℃にて18時間加熱した。0℃に冷却した後、NaBH4（1g）を添加して、反応を45分間進行した。反応混合物を濾過して、固体をDCM-MeOH（9-1、200ml）で洗浄した。濾液を鹹水（50ml）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし（0.7%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 93-7）、無色の泡として表題ジオール（1.1g、78%収率）を得た。化合物は、エピマーの2-1混合物として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.64 (s, 0.66H); 10.56 (s, 0.34H); 8.69 (d. J = 5.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H); 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.12 (m, 1H); 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 4.52-4.42 (m, 3H); 4.26 (m, 1H); 4.06 (s, 3 x 0.34H); 4.04 (s, 3 x 0.66H); 3.65 (m, 1H); 3.44-3.24 (m, 4H); 2.81 (m, 1H); 2.12-1.41 (m, 7H)。
MS (ESI, m/z): 529.0 [M+H+]。 36.v. (2S, 5R, 6R) -5-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(2RS) -2,3-dihydroxy-propyl]- Tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide:
To a solution of intermediate 36.iv (1.0 g, 2.65 mmol) in 1,2-DCE (30 ml) and MeOH (10 ml) was added 3Å molecular sieve (10 g) and (E) -3- (2,5-difluoro-phenyl). ) -Propenal (0.49 g, 1.1 eq) was added. The mixture was heated at 50 ° C. for 18 hours. After cooling to 0 ° C., NaBH 4 (1 g) was added and the reaction proceeded for 45 minutes. The reaction mixture was filtered and the solid was washed with DCM-MeOH (9-1, 200 ml). The filtrate was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to dryness. The residue was chromatographed (DCM-MeOH 93-7 containing 0.7% aqueous NH 4 OH) to give the title diol (1.1 g, 78% yield) as a colorless foam. The compound was obtained as a 2-1 mixture of epimers.
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 10.64 (s, 0.66H); 10.56 (s, 0.34H); 8.69 (d. J = 5.0 Hz, 1H); 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 0.34H) 8.37 (d, J = 5.0 Hz, 0.66H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.49 (m, 1H); 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H 7.12 (m, 1H); 6.63 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 6.49 (m, 1H); 4.52-4.42 (m, 3H); 4.26 (m, 1H); 4.06 (s, 3 x 0.34H); 4.04 (s, 3 x 0.66H); 3.65 (m, 1H); 3.44-3.24 (m, 4H); 2.81 (m, 1H); 2.12-1.41 (m, 7H).
MS (ESI, m / z): 529.0 [M + H <+ >].

36.vi. [(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-酢酸：
中間体36.v（1.1g、2.1mmol）から開始して、表題化合物（0.080g）は、実施例4、工程4.iii（Boc形成、68%の収率）、実施例2、工程2.v（アルデヒド形成）および2.vi（酸生成、30%の収率、2工程）および実施例35、工程35.vi（脱保護、54%の収率）に記述した手順を使用して、白色固体として得られた。化合物は、最終工程の後、1%のNH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するSiO2でのクロマトグラフィーによって精製した。
MS （ESI、m/z）：513.4[M+H+]。 36.vi. [(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Ylcarbamoyl) -tetrahydro-pyran-2-yl] -acetic acid:
Starting from intermediate 36.v (1.1 g, 2.1 mmol), the title compound (0.080 g) was prepared in Example 4, step 4.iii (Boc formation, 68% yield), Example 2, Step 2. Using the procedures described in .v (aldehyde formation) and 2.vi (acid formation, 30% yield, 2 steps) and Example 35, step 35.vi (deprotection, 54% yield) , Obtained as a white solid. The compound was purified by chromatography on SiO 2 using DCM-MeOH 6-1 with 1% aqueous NH 4 OH after the final step.
MS (ESI, m / z): 513.4 [M + H <+ >].

本発明化合物の薬理学的特性
インビトロアッセイ法
実験方法：
これらのアッセイ法は、「Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997」に示された記述に従って行った。最小阻止濃度（MIC；mg/l）は、NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)指針に従って、微量希釈方法によって、陽イオンを調整したMueller-Hinton Broth（BBL）において決定した。試験液のpHは、7.2-7.3であった。 Pharmacological properties of the compounds of the invention In vitro assay Experimental method:
These assays are shown in Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed .; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997. Was done according to the description. The minimum inhibitory concentration (MIC; mg / l) was determined in the cation-adjusted Mueller-Hinton Broth (BBL) by the microdilution method according to the NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility) guidelines . The pH of the test solution was 7.2-7.3.

結果：
全ての実施例をいくつかのグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して試験した。典型的な抗菌試験結果を以下の表に示してある（mg/lのMIC）。 result:
All examples were tested against several gram positive and gram negative bacteria. Typical antimicrobial test results are shown in the table below (mg / l MIC).

Figure 2009529525
Figure 2009529525

Claims (9)

以下からなる群より選択される化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；および
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2R,3R,6S)-2-(2-ヒドロキシ-エチル)-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- [(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-酢酸。 A compound selected from the group consisting of: or a salt of one of these compounds:
-(E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl)- Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazine-6-carbonyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-(1R) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-(1S) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2 -(3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl))-tetrahydro-pyran-2-carboxylic Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
-(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide;
-(1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
-7-fluoro-6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
-3- (2-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (3-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
-(1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- ( 6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine; and
-6-({3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2R, 3R, 6S) -2- (2-hydroxy-ethyl) -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy- Quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-[(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-ylcarbamoyl ) -Tetrahydro-pyran-2-yl] -acetic acid. 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S）2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；および
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン。 2. A compound according to claim 1 or a salt of one of these compounds, selected from the group consisting of:
-(E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl)- Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazine-6-carbonyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-(1R) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-(1S) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2 -(3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-3- (2,5-Difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) 2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2- Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-Difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) 2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2- Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl))-tetrahydro-pyran-2-carboxylic Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
-(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide;
-(1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
-7-fluoro-6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
-3- (2-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (3-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
-(1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- ( 6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine; and
-6-({3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one. 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- (E)-2-{(2R,3R,6R)-(3-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-エタノール；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- (1R)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- (1S)-2-{(2S,5R,6S)-5-[trans-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- {(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 2-{(2R,3R,6R)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2S,5R,6R)-(5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-(2-ヒドロキシ-エチル))-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-カルボン酸（6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-アミド；
- (1S)-1-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタノール；
- 3-(2-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 3-(3-フルオロ-フェニル)-N-{(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-(E)-アクリルアミド；
- 8-((1R,2R)-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-1,2-ジヒドロキシ-エチル)-キノリン-2-カルボニトリル；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- (1R,2R)-1-{(2R,5S)-5-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸。 2. A compound according to claim 1 or a salt of one of these compounds, selected from the group consisting of:
-(E) -2-{(2R, 3R, 6R)-(3- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] Naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -ethanol;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -acryloylamino] -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl)- Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-(1R) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-(1S) -2-{(2S, 5R, 6S) -5- [trans-3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-2-yl}- 1- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethanol;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy- [1,5] naphthyridine -4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(1R, 2R) -1,2-dihydroxy-2 -(3-methoxy-quinoxalin-5-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-2-{(2R, 3R, 6R) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- [2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -Ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(S) -1-hydroxy-2- (6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2 -Hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (2,5-difluoro-phenyl) -N-{(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2-hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl ] -2-Hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2S, 5R, 6R)-(5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6- (2-hydroxy-ethyl))-tetrahydro-pyran-2-carboxylic Acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -amide;
-(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-carboxylic acid (6-methoxy- [1,5] naphthyridine-4 -Yl) -amide;
-(1S) -1-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (3-Fluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- (6-methoxy- Quinolin-4-yl) -ethanol;
-3- (2-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-3- (3-Fluoro-phenyl) -N-{(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl}-(E) -acrylamide;
-8-((1R, 2R) -2-{(2S, 5R) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl}- 1,2-dihydroxy-ethyl) -quinoline-2-carbonitrile;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{(3R, 6S) -6- [2- (6-fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-(1R, 2R) -1-{(2R, 5S) -5-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -2- ( 6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethane-1,2-diol;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro- Pyran-3-yl} -amine;
-6-({3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy- Quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid. 以下からなる群より選択される、請求項3に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{3R,6S)-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- [(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリル]-{(3S,6R)-(E)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミン；
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸。 4. A compound according to claim 3 or a salt of one of these compounds, selected from the group consisting of:
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6- Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allyl]-{3R, 6S) -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy-quinolin-5-yl ) -Vinyl] -tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-[(E) -3- (2,5-Difluoro-phenyl) -allyl]-{(3S, 6R)-(E) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -vinyl ] -Tetrahydro-pyran-3-yl} -amine;
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy- Quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid. 以下からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- 2-{(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-アセトアミド；
- (2R,3R,6S)-{3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6S)-3-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-6-[(E)-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-ビニル]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸。 5. A compound according to claim 4 or a salt of one of these compounds, selected from the group consisting of:
-2-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1 , 5] naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetamide;
-(2R, 3R, 6S)-{3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (3-fluoro-6-methoxy- Quinolin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6S) -3-[(E) -3- (2,5-difluoro-phenyl) -allylamino] -6-[(E) -2- (6-methoxy- [1,5 ] Naphthyridin-4-yl) -vinyl] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid. 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはこれらの化合物のうちの1つの塩：
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- {(2R,3R,6R)-6-[2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-3-[(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-イルメチル)-アミノ]-テトラヒドロ-ピラン-2-イル}-酢酸；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-ヒドロキシ-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸{(2S,3R,6S)-6-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-2-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-ピラン-3-イル}-アミド；
- 7-フルオロ-6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ベンゾ[1,4]チアジン-3-オン；
- 6-({(3R,6S)-6-[2-(6-フルオロ-3-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン；
- 6-({3S,6R)-6-[2-(6-フルオロ-キノリン-4-イル)-エチル]-テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン。 2. A compound according to claim 1 or a salt of one of these compounds, selected from the group consisting of:
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3, 2-b] [1,4] thiazine-6-carbonyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-{(2R, 3R, 6R) -6- [2- (6-Methoxy- [1,5] naphthyridin-4-yl) -ethyl] -3-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H -Pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-6-ylmethyl) -amino] -tetrahydro-pyran-2-yl} -acetic acid;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- (3-Fluoro-6-methoxy-quinolin-4-yl) -2-hydroxy-ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2R) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazine-6-carboxylic acid {(2S, 3R, 6S) -6-[(2S) -2- Hydroxy-2- (3-methoxy-quinolin-5-yl) -ethyl] -2-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3-yl} -amide;
-7-fluoro-6-({(3R, 6S) -6-[(1S) -1-hydroxy-2- (6-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino } -Methyl) -4H-benzo [1,4] thiazin-3-one;
-6-({(3R, 6S) -6- [2- (6-Fluoro-3-methoxy-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2-b] [1,4] thiazin-3-one;
-6-({3S, 6R) -6- [2- (6-Fluoro-quinolin-4-yl) -ethyl] -tetrahydro-pyran-3-ylamino} -methyl) -4H-pyrido [3,2- b] [1,4] thiazin-3-one. 医薬としての、請求項1〜6のいずれか1項において定義した化合物またはその薬学的に許容される塩。   7. A compound as defined in any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a medicament. 活性成分として、請求項1〜6のいずれか1項において定義した化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つの治療的に不活性な賦形剤とを含む、医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a compound as defined in any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one therapeutically inert excipient. 感染の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。   Use of a compound according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of infection.
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