JP2008512374A - ジフェニルエチレン化合物及びその使用 - Google Patents
ジフェニルエチレン化合物及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008512374A JP2008512374A JP2007530388A JP2007530388A JP2008512374A JP 2008512374 A JP2008512374 A JP 2008512374A JP 2007530388 A JP2007530388 A JP 2007530388A JP 2007530388 A JP2007530388 A JP 2007530388A JP 2008512374 A JP2008512374 A JP 2008512374A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nhc
- substituted
- unsubstituted
- compound
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 COC(C*C(C(C(CC=C1)=CC(N(*)*)=C1O)=*C#N)=CC1)=C1O* Chemical compound COC(C*C(C(C(CC=C1)=CC(N(*)*)=C1O)=*C#N)=CC1)=C1O* 0.000 description 4
- NKEKHUQLJHIYAW-FMQZQXMHSA-N C/C=C(/c(cc1)cc(OC)c1OC)\c1cc(OC)cc(OC)c1 Chemical compound C/C=C(/c(cc1)cc(OC)c1OC)\c1cc(OC)cc(OC)c1 NKEKHUQLJHIYAW-FMQZQXMHSA-N 0.000 description 1
- QWBNLZJUKNKPCA-UHFFFAOYSA-N CC(C=CC=C1OC)=CC=C1N Chemical compound CC(C=CC=C1OC)=CC=C1N QWBNLZJUKNKPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHRPXAQQCRFSV-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1C(c(cc1)ccc1OC)=CN Chemical compound COc(cc1)ccc1C(c(cc1)ccc1OC)=CN CGHRPXAQQCRFSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/06—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and unsaturated carbon skeleton
- C07C255/09—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and unsaturated carbon skeleton containing at least two cyano groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/38—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/323—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、ジフェニルエチレン化合物、及びジフェニルエチレン化合物を含む組成物に関するものである。本発明は、また、様々な疾病及び疾患を予防又は治療を必要とする対象に、1つ以上のジフェニルエチレン化合物を投与することによって、様々な疾病及び疾患を予防又は治療するための方法に関するものである。特に、本発明は、癌又は炎症性疾患を予防又は治療を必要とする対象に、1つ以上のジフェニルエチレン化合物を投与することによって、癌又は炎症性疾患を予防又は治療するための方法に関するものである。本発明は、さらに、フェニル基の1つが複素環で置換されている特定の化合物に関するものである。
(2.1 微小管)
真核細胞の細胞骨格は、微小繊維、微小管及び中間径繊維の広範なネットワークで構成されている。微小管は、有糸***において重要な役割を果たす。α、β及びγ-チューブリンサブユニットは、微小管の形成に関与する真核細胞骨格タンパク質である。微小管は、微小管軸に沿って末端間に接続されたα、β-チューブリンヘテロ二量体で構成されている中空円筒である。γ-チューブリンは、微小管の組織化に関与する。一度形成されると、微小管は平衡状態で存在し、チューブリン二量体は、絶えず微小管の一端に添加され、反対側の末端から除去される。平衡状態は、微小管の長さの制御を可能にし、当該制御は、微小管が、細胞におけるそれらの多くの機能を遂行するのに不可欠である。
現在、癌療法は、患者における新生細胞を根こそぎにする手術、化学療法及び/又は放射線治療を含む(例えば、Stockdale(1998)の論文、「癌患者管理の原則」(Scientific American: Medicine、第3版、Rubenstein及びFederman編、第12章、セクションIV参照)。これらの手法のすべてが、患者にとって著しい欠点をもたらす。手術は、例えば、患者の健康によって禁忌が示され、或いは患者に受け入れられない可能性がある。また、手術は、新生組織を完全に除去できないこともある。放射線療法は、照射された新生組織が、正常組織より放射線に高い過敏性を示すときのみ有効であり、放射線療法は、深刻な副作用を誘発する(前出)。
炎症は、宿主防御、及び免疫媒介疾病の進行において基本的な役割を果たす。炎症応答は、化学媒介物(例えばサイトカイン及びプロスタグランジン)及び炎症細胞(例えば白血球)を含む事象の複雑なカスケードによる傷(例えば外傷、虚血及び外来粒子)及び感染(例えば細菌又はウィルス感染)に応答して開始される。炎症応答は、血流の増加、毛細管透過性の上昇及び食細胞の流入を特徴とする。これらの事象は、腫脹、発赤、温覚(熱パターンの変化)、及び傷又は感染部位における膿形成をもたらす。
中枢神経系疾患は、異なる重度で広範な人口に影響を与えている。一般には、この疾患群の1つの大きな特徴は、これまでの機能レベルからの顕著な低下を表す認知又は記憶の著しい障害を含む。痴呆は、例えば、著しい記憶欠乏を含むいくつかの認知障害によって特徴づけられ、孤立しているか、又はいくつか例を挙げると、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病及び多発性硬化症を含む様々な疾病の基礎的な特徴になり得る。他の中枢神経系疾患としては、デレリウム、若しくは短期間にわたって生じる意識の障害、及び健忘症、若しくは他の中枢神経系障害しないときに生じる不連続な記憶障害が挙げられる。
本発明は、新規の化合物、新規の医薬組成物、及び様々な疾患の予防、治療又は管理におけるこれらの化合物又は医薬組成物の使用を提供する。本発明は、また、それぞれ全面的に参照により本明細書に組み込まれている、1998年2月19日に公開されたPCT国際公開第WO98/06692号(例えば6頁第4行から7頁第29行参照)及び1999年7月22日に発行された米国特許第5,929,117号(例えば第4欄第45行から第5欄第38行参照)に開示された化合物を含む、以前に開示された化合物の新しい使用を提供する。特に、本発明は、PCT国際公開第WO98/06692号及び米国特許第5,929,117号に開示された特定の免疫療法化合物を利用して、従来又は現在利用可能な癌療法に対して抵抗性を有するか、又は応答しない癌を含む癌を予防、管理又は治療するための方法を提供する。
一実施態様において、本発明は、下記式を有する化合物、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を提供する。
本発明は、本発明の1つ以上の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び1つ以上の予防又は治療薬を含む医薬組成物であって、前記予防又は治療薬は、異常血管形成、中枢神経系疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、ホスホジエステラーゼIV(「PDE4」)活性の阻害及び/又はチューブリン重合又は安定の阻害によって予防、管理、治療される又は改善する疾病又は疾患、或いはそれらの1つ以上の症状を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾病又は疾患の予防、治療又は改善に有用であることが知られている、又は現在使用されている医薬組成物を提供する。他の実施態様において、本発明の医薬組成物は、本発明の1つ以上の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び1つ以上の血管標的剤を含むことができる。
本発明は、また、チューブリン重合又は安定及びPDE4活性を阻害又は低減するための方法であって、細胞を、本発明の有効量の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
本発明は、さらに、PDE4活性を阻害するための方法であって、細胞を、本発明の有効量の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
本発明は、さらに、腫瘍血管の内皮を標的、阻止又は破壊するための方法であって、腫瘍を、本発明の有効量の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
本発明は、さらに、予め存在する腫瘍の血管を遮蔽するための方法であって、腫瘍を、本発明の有効量の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
本発明は、さらに、腫瘍細胞に急性血管虚脱を引き起こすための方法であって、腫瘍細胞を、本発明の有効量の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
本発明は、さらに、血管阻害を介して血管形成を阻止するための方法であって、細胞を、本発明の有効量の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
本発明は、血管形成を阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、本発明の有効量の化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
本明細書に用いられているように、「アルコキシ」という用語は、式: -O-アルキル、-O-低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-低級アルキル-シクロアルキル、-O-ベンジル、-O-低級アルキル-ベンジルを有する化合物であって、アルキル、低級アルキル及びシクロアルキルは以下に定められる通りである前記化合物を意味する。代表的な-O-低級アルキル基としては、-O-メチル、-O-エチル、-O-n-プロピル、-O-n-ブチル、-O-n-ペンチル、-O-n-ヘキシル、-O-n-ヘプチル、-O-n-オクチル、-O-イソプロピル、-O-sec-ブチル、-O-イソブチル、-O-tert-ブチル、-O-イソペンチル、-O-2-メチルブチル、-O-2-メチルペンチル、-O-3-メチルペンチル、-O-2,2-ジメチルブチル、-O-2,3-ジメチルブチル、-O-2,2-ジメチルペンチル、-O-2,3-ジメチルペンチル、-O-3,3-ジメチルペンチル、-O-2,3,4-トリメチルペンチル、-O-3-メチルヘキシル、-O-2,2-ジメチルヘキシル、-O-2,4-ジメチルヘキシル、-O-2,5-ジメチルヘキシル、-O-3,5-ジメチルヘキシル、-O-2,4-ジメチルペンチル、-O-2-メチルヘプチル、-O-3-メチルヘプチル、-O-ビニル、-O-アリル、-O-1-ブテニル、-O-2-ブテニル、-O-イソブチレニル、-O-1-ペンテニル、-O-2-ペンテニル、-O-3-メチル-1-ブテニル、-O-2-メチル-2-ブテニル、-O-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-O-1-ヘキシル、-O-2-ヘキシル、-O-3-ヘキシル、-O-アセチレニル、-O-プロピニル、-O-1-ブチニル、-O-2-ブチニル、-O-1-ペンチニル、-O-2-ペンチニル及び-O-3-メチル-1-ブチニルが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な-O-シクロアルキル基としては、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、-O-シクロヘキシル、-O-シクロヘプチル、-O-シクロオクチル、-O-シクロノニル及び-O-シクロデシルが挙げられるが、それらに限定されない。代表的な-O-低級アルキルシクロアルキル基としては、-O-CH2-シクロプロピル、-O-CH2-シクロブチル、-O-CH2-シクロペンチル、-O-CH2-シクロヘキシル、-O-CH2-シクロヘプチル、-O-CH2-シクロオクチル、-O-CH2-シクロノニル、-O-CH2-シクロデシル、-O-(CH2)2-シクロプロピル、-O-(CH2)2-シクロブチル、-O-(CH2)2-シクロペンチル、-O-(CH2)2-シクロヘキシル、-O-(CH2)2-シクロヘプチル、-O-(CH2)2-シクロオクチル、-O-(CH2)2-シクロノニル及び-O-(CH2)2-シクロデシルが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「アリール」という用語は、炭素環芳香族基を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ベンジル、ナフチル及びアントラセニルが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に用いられているように、「疾患」及び「疾病」という用語は、区別なく用いられて、対象の状態を意味する。特定の状態を、2つ以上の疾患として特徴づけることができる。例えば、特定の状態を非癌性の増殖性疾患及び炎症性疾患として特徴づけることができる。一実施態様において、増殖性疾患は、癌である。
本明細書に用いられているように、「複素環」という用語は、環炭素原子の1から4の原子が、O、S及びNからなる群からのヘテロ原子で独立に置換されている芳香族又は非芳香族シクロアルキルを意味する。複素環の代表的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、イソキノリニル、ピロリル、ピロリジニル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ピルジニル、ピリドニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、(1,4)-ジオキサン、(1,3)-ジオキソラン、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル及びテトラゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。複素環は、置換又は無置換であり得る。複素環は任意の環原子(即ち、複素環の任意の炭素原子又はヘテロ原子)に結合することも可能である。
本発明の化合物は、E及びZ異性体又はそれらの混合物、並びにシス及びトランス異性体又はそれらの混合物を含むことにも留意されたい。特定の実施態様において、本発明の化合物は、E又はZ異性体として単離される。他の実施態様において、本発明の化合物は、E及びZ異性体の混合物である。
本明細書に用いられているように、「管理する」、「管理している」及び「管理」という用語は、疾病の治癒をもたらさない、対象が療法(例えば予防又は治療薬)から導く有益な効果を意味する。特定の実施態様において、対象は、1つ以上の療法(例えば1つ以上の予防又は治療薬)が投与されて、疾病又はその症状の進行又は悪化を防止するように疾病又はその症状を「管理」する。
本明細書に用いられているように、「医薬として許容し得る水和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物、又はその塩を意味する。
本明細書に用いられているように、「予防有効量」という語句は、疾患、又は疾患(例えば、異常血管形成によって特徴づけられる疾患、増殖性疾患又は炎症性疾患)に伴う1つ以上の症状の進行、再発又は発症の予防をもたらす、又は他の療法(例えば他の予防薬)の予防効果を強化又は向上させるのに十分な療法(例えば予防薬)の量を意味する。化合物の予防有効量の例は、下記のセクション4.4.5に示されている。
以下の略語が、本明細書に用いられ、指定の定義を有する。デス-マーチン・ペルヨージナンは、1,1,1-トリアセトクス-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オンであり、DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドであり、DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、EtOAcは、酢酸エチルであり、HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり、HUVECは、ヒト臍静脈内皮細胞であり、KHMDSは、カリウムヘキサメチルジシラジドであり、LHMDSは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり、PBMCは、末梢血単核細胞であり、PCCは、クロロクロム酸ピリジニウムであり、PDCは、二クロム酸ピリジニウムであり、Phは、フェニルであり、THFは、テトラヒドロフランであり、TLCは、薄層クロマトグラフィーであり、TPAPは、テトラ-n-プロピルアンモニウムペルテナートである。
本発明は、化合物、及び前記化合物の使用を提供する。本発明は、チューブリン重合及び/又はチューブリン安定を阻害し、且つ/又は有糸***を阻害するための本発明の化合物の使用を包含する。本発明は、また、血管形成を阻害するための本発明の化合物の使用を包含する。本発明は、また、PDE4の活性を阻害するための本発明の化合物の使用を包含する。本発明は、また、血管標的剤としての本発明の化合物の使用を包含する。
本発明は、式I〜XIを有する化合物、及び以下の表1に示される化合物を包含する。
一実施態様において、本発明は、本明細書に記載されている疾病又は疾患を治療、予防又は管理する方法であって、それを必要とする患者に、下記式を有する化合物、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を投与することを含む、前記方法を提供する。
R4は、-H、-NO2、シアノ、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2-、-OC(O)-N(R10)2であり、
R5は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルコキシ、又は置換又は無置換アルケニルであり、
Xは、置換又は無置換のフェニル、置換又は無置換のピリジン、置換又は無置換のピロリジン、置換又は無置換のイミジゾール、置換又は無置換のナフタレン、置換又は無置換のチオフェン、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R9は出現するごとに、独立に、-H、或いは置換又は無置換の低級アルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、-H、或いは置換又は無置換の低級アルキルである。)
他の実施態様において、式Iの化合物は、Xが置換又は無置換の化合物である。
他の実施態様において、式Iの化合物は、E異性体である。
他の実施態様において、式Iの化合物は、Z異性体である。
Ra、Rb、Rc及びRdは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R6は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R7は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R8は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR8は、Rc又はR7とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンである。)
R1、R2、R4、R7、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc及びRdは、式IIについて上述した通りであり、
R3は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Raとともに-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R5は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R6は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R8は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR8は、Raとともに-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成する化合物をさらに包含する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc及びRdは、式IIについて上述した通りであり、
R3又はR5の一方がHである場合は、他方は、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のアルコキシではなく、R6又はR8の一方がHである場合は、他方は、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のアルコキシではないことを前提とする化合物を包含する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc及びRdは、式IIについて上述した通りであり、
R4及びR7の一方は、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、-NHC(O)-R10-NH2、又は置換又は無置換の複素環であり、
R9は、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルである化合物をさらに包含する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc及びRdは、式IIについて上述した通りであり、
R9は、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc及びRdの少なくとも1つは、-O-(C4-C10アルキル)-シクロアルキル、-OPO(OH)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-N(R9)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、-NHC(O)-R10-NH2、又は置換又は無置換の複素環である化合物をさらに包含する。本実施態様は、式IIの化合物であって、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc及びRdの少なくとも1つは、-OPO(OH)2、-OC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、-NHC(O)-R10-NH2、又は置換又は無置換の複素環である化合物をも包含する。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc及びRdは、式IIについて上述した通りであり、
Ra及びRbの少なくとも一方、並びにRc及びRdの少なくとも一方は、-H以外である化合物をさらに包含する。
さらなる実施態様において、本発明は、式IIの化合物であって、R1及びR2は、ともに-H以外である化合物を提供する。特に、本実施態様は、式IIの化合物であって、
R1及びR2は、独立に、-CN、ハロゲン、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルキニル、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換の複素環であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc及びRdは、式IIについて上述した通りである化合物を包含する。
さらなる実施態様において、本発明は、式IIの化合物であって、R1及びR2は、ともに-Hである化合物を提供する。
以下の実施態様は、式IIの化合物に関し、該当する場合には、上述の式IIの化合物のさらなる実施態様に関する。
一実施態様において、式IIの化合物は、Ra、Rb、Rc又はRdの少なくとも1つの基が-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、Ra及びRbの少なくとも1つの基、並びにRc及びRdの少なくとも1つの基が-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、Ra、Rb、Rc及びRdの少なくとも1つの基がメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R1が-Hであり、R2が-CNである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R1が-CNであり、R2が-Hである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、該化合物がZ異性体である化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3、R4及びR5の少なくとも1つ、並びにR6、R7及びR8の少なくとも1つが-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3がアルコキシであり、R4がアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3、R4及びR5の少なくとも1つ、並びにR6、R7及びR8の少なくとも1つがアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3、R4及びR5の少なくとも1つ、並びにR6、R7及びR8の少なくとも1つがメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1つがアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1つがメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3及びR5又はR6及びR8がともにアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3及びR5又はR6及びR8がともにメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3、R4及びR5、又はR6、R7及びR8がいずれもアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3、R4及びR5、又はR6、R7及びR8がいずれもメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3及びR5がメトキシであり、R6及びR8の一方がメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIの化合物は、R3及びR5がメトキシであり、R7がメトキシであり、R6及びR8の一方が-NHC(O)-R10-NH2である化合物である。
Rc及びRdは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R3は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R5は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R6は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R7は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R8は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR8は、Rc又はR7とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンである。)
他の実施態様において、式IIIの化合物は、Rc及びRdの少なくとも一方が-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、Rc及びRdの少なくとも一方がアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R1が-Hであり、R2が-CNである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R1が-CNであり、R2が-Hである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、該化合物がZ異性体である化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R6、R7及びR8の少なくとも1つが-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R3及びR5の少なくとも一方、並びにR6、R7及びR8の少なくとも1つがアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R3及びR5の少なくとも一方、並びにR6、R7及びR8の少なくとも1つがエトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R3、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1つがアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R3、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1つがエトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R3及びR5がともにアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R3及びR5の一方がメトキシであり、他方がアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R3及びR5がメトキシであり、R6及びR8の一方がメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、R3及びR5がメトキシであり、R7がメトキシであり、R6及びR8の一方が-NHC(O)-R10-NH2である化合物である。
他の実施態様において、式IIIの化合物は、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(3',5'-ジメトキシフェニル)アクリロニトリルを含まない。
Rc及びRdは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R3は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R4は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R5は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R6は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R7は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R8は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR8は、Rc又はR7とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンである。)
他の実施態様において、式IVの化合物は、Rc及びRdの少なくとも一方が-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、Rc及びRdの少なくとも一方が-アルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、R1が-Hであり、R2が-CNである化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、R1が-CNであり、R2が-Hである化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、該化合物がE異性体である化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、R6、R7及びR8の少なくとも1つが-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、R3、R4及びR5の少なくとも1つがアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、R3、R4及びR5の少なくとも1つがメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、R3、R5、R6及びR8がアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、R3、R5、R6及びR8のいずれかがメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、R3及びR5がメトキシであり、R6及びR8の一方がメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式IVの化合物は、R3及びR5がメトキシであり、R7がメトキシであり、R6及びR8の一方が-NHC(O)-R10-NH2である化合物である。
Ra、Rb、Rc及びRdは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R6は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンであり、
nは、1、2又は3である。)
他の実施態様において、式Vの化合物は、Ra、Rb、Rc及びRdの少なくとも1つの基が-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、Ra及びRbの少なくとも一方の基、並びにRc及びRdの少なくとも一方の基が-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、Ra、Rb、Rc及びRdの少なくとも1つの基がメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、R1が-Hであり、R2が-CNである化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、R1が-CNであり、R2が-Hである化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、該化合物がZ異性体である化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、R3、R4及びR5の少なくとも1つが-H以外であり、R6が-H以外である化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、R3、R4及びR5の少なくとも1つがアルコキシであり、R6がアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、R3、R4及びR5の少なくとも1つがエトキシであり、R6がエトキシである化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、R3、R5及びR6がアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、R3及びR5の一方がメトキシであり、他方がエトキシである化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、R3、R4及びR5がいずれもアルコキシである化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、R3及びR5がメトキシであり、R6がメトキシである化合物である。
他の実施態様において、式Vの化合物は、nが2又は3である化合物である。
R14及びR15は、独立に、-H、O、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、-C(O)-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級アルキル-N(R9)2であり、或いはR14及びR15と、それらが結合する窒素が、複素環を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素が、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R14及びR15の両方が-Hになりえないことを前提とする。)
他の実施態様において、式VIの化合物は、R12がメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである化合物である。
他の実施態様において、式VIの化合物は、R13がメチルである化合物である。
他の実施態様において、式VIの化合物は、R14及びR15と、それらが結合する窒素が、複素環を形成する化合物である。
他の実施態様において、式VIの化合物は、R11、R12及び/又はR13は、シクロアルキル及び/又はハロゲンで置換された低級アルキルである。
R14及びR15は、独立に、-H、O、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、-C(O)-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級アルキル-N(R9)2であり、或いはR14及びR15と、それらが結合する窒素が、複素環を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素が、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R14及びR15の両方が-Hになりえないことを前提とする。)
他の実施態様において、式VIIの化合物は、R12がメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである化合物である。
他の実施態様において、式VIIの化合物は、R13がメチルである化合物である。
他の実施態様において、式VIIの化合物は、R14及びR15と、それらが結合する窒素が、複素環を形成する化合物である。
他の実施態様において、式VIIの化合物は、R11、R12及び/又はR13は、シクロアルキル及び/又はハロゲンで置換された低級アルキルである。
R14及びR15は、独立に、-H、O、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、-C(O)-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級アルキル-N(R9)2であり、或いはR14及びR15と、それらが結合する窒素が、複素環を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素が、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R14及びR15の両方が-Hになりえないことを前提とする。)
他の実施態様において、式VIIIの化合物は、R12がメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである化合物である。
他の実施態様において、式VIIIの化合物は、R13がメチルである化合物である。
他の実施態様において、式VIIIの化合物は、R14及びR15と、それらが結合する窒素が、複素環を形成する化合物である。
他の実施態様において、式VIIIの化合物は、R11、R12及び/又はR13は、シクロアルキル及び/又はハロゲンで置換された低級アルキルである。
R14及びR15は、独立に、-H、O、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、-C(O)-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低級アルキル-N(R9)2であり、或いはR14及びR15と、それらが結合する窒素が、複素環を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素が、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R14及びR15の両方が-Hになりえないことを前提とする。)
他の実施態様において、式IXの化合物は、R12がメチル、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである化合物である。
他の実施態様において、式IXの化合物は、R13がメチルである化合物である。
他の実施態様において、式IXの化合物は、R14及びR15と、それらが結合する窒素が、複素環を形成する化合物である。
他の実施態様において、式IXの化合物は、R11、R12及び/又はR13は、シクロアルキル及び/又はハロゲンで置換された低級アルキルである。
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素数10以下のアルキリデン、炭素数10以下のモノシクロアルキリデン、又は炭素数10以下のビシクロアルキリデンであり、
R2は、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ又はハロであり、
R3は、(i)無置換フェニル、又はそれぞれ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素数1〜3のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数1〜5のアルキルで置換されたアミノ、炭素数10以下のアルキル、炭素数10以下のシクロアルキル、炭素数10以下のアルコキシ、炭素数10以下のシクロアルコキシ、炭素数10以下のアルキリデンメチル、炭素数10以下のシクロアルキリデンメチル、フェニル又はメチレンジオキシから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル;(ii)ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン又はチオフェン、(iii)無置換の炭素数4〜10のシクロアルキル、又はそれぞれ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素数1〜10のアルキル、炭素数1〜10のアルコキシ、フェニルなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換された炭素数4〜10のシクロアルキルであり、
R4及びR5の各々は、それぞれに水素であり、R4及びR5は、一緒になって、炭素-炭素結合であり、
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素数1〜5の低級アルキルであり、
Zは、-OH、-NR6R6、-R7又は-OR7であり、
R6は、水素又は低級アルキルであり、
R7は、アルキル又はベンゼンである。)
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R6は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R7は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R8は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR8は、Rc又はR7とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンである。)
本発明の化合物の実例としては、以下の表1に示される化合物、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物が挙げられる。これらの化合物のE/Z及びシス/トランス異性体が具体的に想到されることに留意されたい。
本発明の化合物を、従来の有機合成を用いて製造することが可能である。制限するのではなく、例示を目的として、式I(前出)を有する本発明の化合物をスキーム1-4に示されるようにして調製できる。
スキーム1は、式Iの化合物を、フリーデルクラフツアシル化法を用いてどのように製造できるかを示している。
一実施態様において、ウィッティヒ反応に使用される塩基は、LHMDSである。
他の実施態様において、ウィッティヒ反応に使用される塩基は、KHMDSである。
0℃の塩化メチルにおける、式45のフェニル化合物(約1当量)の0.5から1.0M溶液に三塩化アルミニウム(約1当量)を添加する。得られた混合物を式44の塩化ベンゾイル(約1当量)に添加し、反応物を室温まで加温させる。次いで、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水(3×)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗残渣を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)を用いて粗残渣を精製して、式46の化合物を与える。
0℃のTHFにおける、式47のホスホラン又は式48のホスホネート(約1当量)の0.5から1.0M溶液にKHMDS(約1.5当量)を添加する。得られた混合物を室温まで加温させ、次いで約15分から約1時間のさらなる時間にわたって攪拌した後に、THFにおける、式46のベンゾフェノン(約1.5当量)の約1.0M溶液を添加し、得られた混合物を、TLCを使用して監視しながら還流下で約4時間から約36時間にわたって加熱する。反応物を室温まで冷却させ、次いで真空中で濃縮して、粗残渣を与え、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)を用いてそれを精製して、式Iの化合物を与える。
好ましい実施態様において、酸化剤はPCCである。
THFにおける、マグネシウム屑(約1.2当量)の約0.5M溶液に、THFにおける、式43のブロモベンゼン化合物(約1.2当量)の約0.5M溶液の約1/4容量を徐々に添加する。得られた混合物を還流しながら約30分加熱し、次いで加熱源を取り除き、式43のブロモベンゼン化合物の残りを滴下する。得られた混合物を還流しながら約5時間から約24時間にわたって加熱し、次いで室温まで冷却させ、室温にて約18時間攪拌する。次いで、得られた溶液を、THFにおける、式44のベンズアルデヒド化合物の約0.5M溶液に、約0℃で、反応温度が添加中に15℃を超えないような速度で添加する。添加が完了した後に、得られた反応物を室温にて約12時間から約24時間攪拌させ、次いで約0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で急冷する。得られた混合物を、EtOAc(3倍)を使用して抽出し、合わせた有機抽出物を水(3倍)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc溶出剤)を用いて、それを精製して、式45のヒドロキシ化合物を与える。
塩化メチレンにおいて、式45のヒドロキシ化合物(約1当量)の約0.5M溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(約1.5当量)及びセライト(式45のヒドロキシ化合物約1mmol当たり約100mg)を添加し、得られた混合物を約6時間から約24時間攪拌させる。反応混合物を濾過し、塩化メチレンを使用して、得られたフィルタケーキを洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、真空中で濃縮して、粗残渣を得て、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、それを精製して、上述の一般手順Bを用いて式Iの化合物に変換することが可能である式40のベンゾフェノン化合物40を与える。
式52のスチレン化合物(約1当量)、式53のブロモベンゼン化合物(約1.5当量)、酢酸ナトリウム(約1.7当量)及び臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム(約1.1当量)をDMFに懸濁させた懸濁液に、Pd(OAc)4(約0.03当量)をDMFに懸濁させた約0.5M懸濁液を添加する。得られた混合物を60℃に加熱し、この温度で約6時間から約18時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、水とEtOAc(3:1)の混合物に注いだ。有機相を回収し、EtOAc(3倍)を使用して水相を洗浄した。合わせた有機抽出物を水及び塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗残渣を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、式Iの化合物を得た。
好ましい実施態様において、酸化剤はPCCである。
それぞれ全面的に参照により本明細書に組み込まれている1998年2月19日に公開されたPCT国際公開第WO98/06692号(例えば、10頁第25行から11頁第3行及び実施例1〜30参照)、及び1999年7月22日に発行された米国第5,929,117号(例えば、第7欄第57行から第8欄第14行及び実施例1〜34参照)に記載されている手順を用いて、本発明の化合物を調製することも可能である。
本発明の化合物を、一度合成すると、例えばクロマトグラフィー(例えばフラッシュカラムクロマトグラフィー及びHPLC)、非対称的合成法、再結晶及び溶解度差等の標準的な精製技術を用いて、化学前駆体及び他の化学物質から単離することが可能である。
本発明は、疾患(例えば、増殖性疾患、異常血管形成を伴う、又はそれによって特徴づけられる疾患、PDE4発現及び/又は活性を抑制又は低減する、或いはチューブリン重合及び/又は安定を抑制又は低減することによって予防、管理又は治療される疾患、又は炎症性疾患)を予防、管理、治療する又は改善させるための方法であって、それを必要とする対象に、本発明の1つ以上の化合物、及び本発明の化合物以外の1つ以上の療法(例えば1つ以上の予防又は治療薬)を投与することを含む、前記方法を提供する。
当業者によく知られている任意の免疫調節剤を本発明の方法及び組成物に使用できる。
免疫調節剤の例としては、サイトカイン、ペプチド擬態剤及び抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fv、ScFv、Fab又はF(ab)2断片、又はエピトープ結合断片)等のタンパク質剤、核酸分子(例えばアンチセンス核酸分子、三重螺旋体、及び免疫調節遺伝子生成物をコードする核酸分子)、小分子、有機化合物及び無機化合物が挙げられるが、それらに限定されない。特に、免疫調節剤としては、メトトレキセート、レフルノミド、シクロホスファミド、シトキサン、イムラン、シクロスポリンA、ミノシクリン、アザチオプリン、抗生物質(例えばFK506(タクロリマス))、メチルプレドニソロン(MP)、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノレートモフェチル、ラパマイシン(シロリマス)、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナル、マロノニトリロアミド(例えばレフルアミド)、T細胞受容体調節剤、及びサイトカイン受容体調節剤が挙げられるが、それらに限定されない。
当業者によく知られている抗血管新生剤を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。抗血管新生剤の非限定的な例としては、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、TNF-αに対して免疫特異的に結合する抗体等の抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fv、ScFv、Fab断片、F(ab)2断片、及びそれらの抗原結合断片)、核酸分子(例えばアンチセンス分子又は三重螺旋体)、有機分子、無機分子、及び血管形成を低減又は抑制する小分子が挙げられる。特に、抗血管新生剤の例としては、エンドスタチン、アンギオスタチン、アポミグレン、抗血管形成アンチトロンビンIII、フィブロネクチンの29kDaのN末端及び40kDaのC末端タンパク質分解断片、uPA受容体アンタゴニスト、プロラクチンの16kDaタンパク質分解断片、血小板第4因子の7.8kDaのタンパク質分解断片、血小板第4因子の抗血管形成24アミノ酸断片、13.40に指定された抗血管形成因子、トロンボスポンジンIの抗血管形成22アミノ酸ペプチド断片、ペプチドを含有するSPARC、RGD及びNGRの抗血管形成20アミノ酸ペプチド断片、ラミニン、フィブロネクチン、プロコラーゲン及びEGFの小分子抗血管形成ペプチド、抗インテグリンαvβ3抗体、酸線維芽細胞成長因子(aFGF)アンタゴニスト、塩基線維芽細胞成長因子(bFGF)アンタゴニスト、血管内皮細胞成長因子(VEGF)アンタゴニスト(例えば抗VEGF抗体)及びVEGF受容体(VEGFR)アンタゴニスト(例えば抗VEGFR抗体)
抗血管新生剤及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
当業者によく知られているTNF-αアンタゴニストを本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。TNF-αアンタゴニストの非限定的な例としては、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、TNF-αに免疫特異的に結合する抗体等の抗体(例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fv、ScFv、Fab断片、F(ab)2断片、及びそれらの抗原結合断片)、核酸分子(例えばアンチセンス分子又は三重螺旋体)、有機分子、無機分子、及びTNF-αの機能、活性及び/又は発現を阻止、低減、抑制又は無効化する小分子が挙げられる。様々な実施態様において、TNF-αアンタゴニストは、TNF-αの機能、活性及び/又は発現を、リン酸緩衝塩溶液(PBS)等の対照と比べて、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は少なくとも99%低減する。
TNF-αアンタゴニスト及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
抗炎症剤は、増殖性疾患又は炎症性疾患の治療に成功を示し、今では当該疾患並びに他の疾患に対する一般的且つ標準的な治療になっている。当業者によく知られている任意の抗炎症療法(例えば抗炎症剤)を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。抗炎症剤の非限定的な例としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド性抗炎症薬、ベータアゴニスト、抗コリン作用剤、抗ヒスタミン(例えば、エタノラミン、エチレンジアミン、ピペラジン及びフェノチアジン)及びメチルキサンチンが挙げられる。NSAIDの例としては、アスピリン、イブプロフェン、サリシレート、アセトミノフェン、セレコキシブ(CELEBREX(商標))、ジクロフェナク(VOLTAREN(商標))、エトドラク(LODINE(商標))、フェノプロフェン(NALFON(商標))、インドメタシン(INDOCIN(商標))、ケトララク(TORADOL(商標))、オキサプロジン(DAYPRO(商標))、ナブメントン(RELAFEN(商標))、スリンダク(CLINORIL(商標))、トルメンチン(TOLECTIN(商標))、ロフェコキシブ(VIOXX(商標))、ナプロキセン(ALEVE(商標)、NAPROSYN(商標))、ケトプロフェン(ACTRON(商標))及びナブメトン(RELAFEN(商標))が挙げられるが、それらに限定されない。当該NSAIDは、シクロオキシゲナーゼ酵素(例えばCOX-1及び/又はCOX-2)を阻害することによって機能する。ステロイド性抗炎症薬の例としては、グルココルチコイド、デキサメタソン(DECADRON(商標))、コルチソン、ヒドロコルチソン、プレドニソン(DELTASONE(商標))、プレドニソロン、トリアムシノロン、アズルフィジン、及びプロスタグランジン、トロンボキサン及びロイコトリエン等のエイコサノイドが挙げられるが、それらに限定されない。
抗炎症剤及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
癌等の増殖性疾患に伴う1つ以上の症状の予防、治療、管理又は改善に有用であることが知られている、使用されてきた、又は現在使用されている任意の療法(例えば任意の予防又は治療薬)を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。治療又は予防薬としては、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、核酸分子、小分子、擬態剤、合成薬、無機分子及び有機分子が挙げられるが、それらに限定されない。癌療法の非限定的な例としては、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、及び/又は生物学的療法/免疫療法が挙げられるが、それらに限定されない。
癌療法及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
当業者によく知られている抗体を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。抗体の非限定的な例としては、ペニシリン、セファロスポリン、イミペネム、アクストレオナム、バンコマイシン、シクロセリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラシクリン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、ノルフロキサシン、リファムピン、ポリミキシン、アムホテリシンB、ニスタチン、ケトカナゾール、イソニアジド、メトロニダゾール及びペンタミジンが挙げられる。
抗体及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
当業者によく知られている任意の抗ウィルス剤を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である。抗ウィルス剤の非限定的な例としては、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質抗体、核酸分子、有機分子、無機分子、及びウィルスのその受容体への付着、ウィルスの細胞への内部移行、ウィルスの複製、細胞からのウィルスの放出を抑制又は低減する小分子が挙げられる。特に、抗ウィルス剤としては、ヌクレオシド類似体(例えばジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル、ビダラビン、イドクスリジン、トリフルリジン及びリバビリン)、フォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、アルファ-インターフェロン及び他のインターフェロン、及びAZTが挙げられるが、それらに限定されない。
抗ウィルス剤及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第56版、2002)のような文献に記載されている。
当業者によく知られている任意の血管標的剤を本発明の組成物及び方法に使用することが可能である(例えば、全面的に参照により本明細書に組み込まれているThorpe, P.E.,の論文 Clin. Can. Res. 10: 415-427(2004)参照)。
血管標的剤の比限定的な例としては、小分子血管標的剤(例えば、微小管不安定化剤、コンブレタスタチンA-4リン酸二ナトリウム、ZD6126、AVE8062、Oxi4503、TZT1027及びDMXAA)、並びに融合タンパク質(例えば、植物毒素ゲロニンに結合した血管内皮成長因子)、免疫毒素(例えば、リシンAに結合したエンドグリンに対するモノクローナル抗体)、サイトカインに結合した抗体、及びリポソーム封入剤を含むが、それらに限定されないリガンド系血管標的剤が挙げられる。
血管標的剤及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
本発明は、本発明の1つ以上の化合物、又は前記化合物を含む組成物を、疾病又は疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理する又は改善させるために対象、好ましくはヒト対象に投与することを含む療法に向けられる。一実施態様において、本発明は、疾病又は疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理する又は改善させる方法であって、それを必要とする対象に、本発明の予防又は治療有効量の1つ以上の化合物の投与物を投与することを含む、前記方法を提供する。
特定の実施態様において、本発明の1つ以上の化合物を含む医薬組成物を、疾病又は疾患に伴う1つ以上の症状を予防、治療、管理する又は改善させるために、対象、好ましくはヒトに投与する。本発明によれば、本発明の医薬組成物は、疾病又は疾患に伴う1つ以上の症状の予防治療又は改善に現在使用されている、使用されてきた、又は有用であることが知られている1つ以上の予防又は治療薬を含んでいてもよい。
一実施態様において、癌は、コルヒチン、テキサン又はビンカアルカロイドによる治療に対して抵抗性を有する。
本発明の化合物、及び前記化合物を含む組成物を使用して、増殖性疾患(例えば癌)、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理する又は改善させることが可能である。理論に拘束されることなく、一実施態様において、本発明の化合物は、癌又は腫瘍細胞におけるα又はβ-チューブリンサブユニットに結合し、チューブリン重合又は安定を抑制することによって、癌又は腫瘍細胞の複製能力を崩壊させる。代替的な実施態様において、本発明の化合物は、血管新生した腫瘍の内皮細胞におけるα又はβチューブリンサブユニットに結合し、これらの細胞の形状を変化させる。これらの内皮細胞の形状の変化は、腫瘍に血液及び酸素を供給する血管の狭窄をもたらし、腫瘍を収縮又は死に至らしめる。
本発明の化合物は、腫瘍内部の血管に対する血管標的剤として特に効果的であるため、周辺腫瘍細胞に対して効果的な抗腫瘍剤(例えば抗血管新生剤)と組み合わせて相乗的に使用され得る。また、理論に制限されることなく、本発明の化合物は、腫瘍細胞脈管構造を標的にする能力を有するため、薬物浸透が劣る血管から離れた位置にある腫瘍細胞に対して特に効果的である。当該腫瘍細胞は、放射線及び薬物療法に対する抵抗性を有するようになる可能性がより高い。したがって、本発明の化合物は、従来の癌療法に対して抵抗性を有する、又は抵抗性を有するようになった腫瘍及び腫瘍細胞に対して特に効果的である。
他の実施態様において、本発明は、腫瘍血管の内皮を標的、阻止又は破壊するための方法であって、腫瘍を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、腫瘍の既存の血管を遮蔽するための方法であって、腫瘍を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、腫瘍細胞における急激な血管崩壊を引き起こすための方法であって、腫瘍細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、血管抑制により血管形成を阻止するための方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物と接触させることを含む、前記方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、血管抑制により腫瘍成長を抑制する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明の1つ以上の化合物、及び前記化合物を含む組成物を使用して、炎症性疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、管理する又は改善させることが可能である。本発明の化合物、及び前記化合物を含む組成物を、炎症性疾患、又はその1つ以上の症状の予防、治療、管理又は改善に有用な1つ以上の他の療法(例えば1つ以上の他の予防又は治療薬)と組み合わせて投与することもできる。
抗炎症療法及びそれらの投与量、投与経路及び推奨される使用法は、当技術分野で知られており、Physician's Desk Reference(第57版、2003)のような文献に記載されている。
本発明の1つ以上の化合物、及び前記化合物を含む組成物を使用して、中枢神経系疾患、又はその1つ以上の症状を予防、治療、又は改善することが可能である。本発明の化合物、又は前記化合物を含む組成物を、中枢神経系疾患、又はその1つ以上の症状の予防、治療、管理又は改善に有用な1つ以上の他の療法(例えば1つ以上の他の予防又は治療薬)と組み合わせて投与することもできる。
本発明は、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、及びPDE4の発現及び/又は活性の抑制又は低減によって、又はチューブリン重合又は安定の抑制又は低減によって予防、管理、治療される又は改善する疾患の治療、予防及び改善のための組成物を提供する。特定の実施態様において、組成物は、本発明の1つ以上の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物を含む。他の実施態様において、本発明の組成物は、本発明の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物以外の1つ以上の予防又は治療薬であって、疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は改善する疾患)、又はその1つ以上の症状の予防、治療、管理又は改善に有用であることが知られている、又はそれらに使用されてきた、又は現在使用されている予防又は治療薬を含む。他の実施態様において、本発明の組成物は、本発明の1つ以上の化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物、及び疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は改善する疾患)、又はその1つ以上の症状の予防、治療又は改善に有用であることが知られている、又はそれらに使用されてきた、又は現在使用されている1つ以上の予防又は治療薬を含む。
本発明は、活性成分が分解する速度を低下させる1つ以上の化合物を含む医薬組成物及び投与形態をさらに包含する。本明細書では「安定化剤」と称する当該化合物としては、アスコルビン酸等の抗酸化剤、pH緩衝剤又は緩衝塩が挙げられるが、それらに限定されない。
経口投与に好適である本発明の医薬組成物は、錠剤(咀嚼可能錠剤)、キャプレット、カプセル及び液体(例えば香味シロップ)等の(但し、それらに限定されない)個別の投与形態として提供され得る。当該投与形態は、所定量の活性成分を含有し、当業者によく知られている製薬方法によって調製され得る。全体的には、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing、Easton PA(1990)を参照されたい。
例えば、錠剤を圧縮又は成型によって調製することが可能である。圧縮錠剤は、賦形剤と場合によって混合された粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性な希釈液で湿らせた粉末化化合物の混合物を好適な機械で成型することによって製造され得る。
本発明の医薬組成物及び投与形態に使用できる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ジャガイモ又はタピオカデンプン、予めゼラチン化されたデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の活性成分を徐放手段、又は当業者によく知られている放出デバイスによって投与することが可能である。例としては、それぞれ参照により本明細書に組み込まれている米国特許第3,845,770号; 3,916,899号; 3,536,809号; 3,598,123号; 及び4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号及び5,733,566号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。当該投与形態を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング膜、微粒子、リポソーム、微球体、又はそれらの組合せを使用する1つ以上のより高い活性成分の徐放又は制御放出をもたらして、様々な割合の所望の放出プロフィルを提供することが可能である。本明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている好適な制御放出製剤を本発明の活性成分とともに使用するために容易に選択することが可能である。したがって、本発明は、徐放に合わせて構成される錠剤、カプセル、ゲルカップ及びカプレット等の(但し、それらに限定されない)経口投与に好適な単一の単位投与形態を包含する。
非経口投与形態は、皮下、静脈内(大量注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含む(但し、それらに限定されない)様々な経路によって患者に投与され得る。それらの投与は、典型的には、汚染物質に対する患者の自然の防御を回避するため、非経口投与形態は、好ましくは、無菌であるか、又は患者への投与に先立って滅菌することが可能である。非経口投与の例としては、注射に向けて用意された溶液、医薬として許容し得る注射用ビヒクルに溶解又は懸濁するように用意された乾燥品、注射に向けて用意された懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書に開示されている1つ以上の活性成分の溶解度を高める化合物を本発明の非経口投与形態に組み込むことも可能である。
本発明の経皮、局所及び粘膜投与形態としては、眼病薬溶液、噴霧剤、煙霧剤、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られている他の形態が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16及び18版、Mack Publishing、Easton、ペンシルバニア州(1980 & 1990); 及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、Lea & Febiger、Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するのに好適な投与形態を洗口液又は経口ゲルとして処方することが可能である。さらに、経皮投与形態としては、皮膚に貼付し、特定期間装着して、所望量の活性成分を浸透させることが可能である「リザーバー型」又は「マトリックス型」のパッチが挙げられる。
疾患(例えば、異常血管形成に特徴づけられる又は伴う疾患、増殖性疾患、炎症性疾患、又はPDE4を抑制又は低減することによって、又はチューブリン重合又は安定を抑制又は低減することによって、又はチューブリン重合又は安定を低減又は抑制することによって予防、管理、治療される又は改善する疾患)、又はその1つ以上の症状の予防、治療、管理又は改善に効果的である本発明の組成物又は化合物の量は、疾病又は状態の性質及び重度、並びに活性成分を投与する経路に応じて変わる。頻度及び用量は、投与される具体的な療法(例えば治療又は予防薬)、疾患、疾病又は状態の重度、投与経路、並びに患者の年齢、体重、応答性及び過去の病歴に応じた各患者に特異的な要因によっても変わる。有効な用量を、インビトロ又は動物モデル試験システムから導かれた用量応答曲線から推定することができる。好適な療法は、当該要因を考慮することによって、且つ例えば文献に報告されている用量及びPhysician's Desk Reference(第57版、2003)に列記されている用量を参照することによって、当業者が容易に選択することが可能である。
腫瘍を有する、又は悪性腫瘍細胞が注入されたSCIDマウスを含む(但し、それらに限定されない)任意の好適な動物モデルを使用して、本発明の医薬組成物及び化合物の抗癌活性を測定することが可能である。肺癌に対する動物モデルの例としては、Zhang & Roth(1994、In Vivo 8(5): 755-69)が記載した肺癌動物モデル、及びp53機能が破壊された遺伝子移入マウスモデル(例えば、Morrisらの論文、1998、J La State Med Soc 150(4): 179-85参照)が挙げられるが、それらに限定されない。乳癌に対する動物モデルの例としては、シクリンD1を過剰発現する遺伝子移入マウス(例えば、Hosokawaらの論文、2001、Transgenic Res 10(5): 471-8参照)が挙げられるが、それに限定されない。結腸癌に対する動物モデルの例としては、TCR b及びp53ダブルノックアウトマウス(例えば、Kadoらの論文、2001、Cancer Res 61(6): 2395-8参照)が挙げられるが、それに限定されない。膵臓癌に対する動物モデルの例としては、Panc02マウス膵臓腺癌の転移モデル(例えば、Wangらの論文、2001、Int J Pancreatol 29(1): 37-46)及びnu/nuマウスで形成された皮下膵臓腫瘍(例えば、Ghanehらの論文、2001、Gene Ther 8(3): 199-208参照)が挙げられるが、それらに限定されない。非ホジキンリンパ腫に対する動物モデルの例としては、重症複合型免疫不全(「SCID」)マウス(例えば、Bryantらの論文、2000、Lab Invest 80(4): 553-73参照)及びIgHmu-HOX11遺伝子移入マウス(例えば、Houghらの論文、1998、Proc Natl Acad Sci USA 95(23): 13853-8参照)が挙げられるが、それらに限定されない。食道癌に対する動物モデルの例としては、ヒト乳頭腫ウィルス型16E7オンコ遺伝子に対して遺伝子移入されたマウス(例えば、Herberらの論文、1996、J Virol 70(3): 1873-81参照)が挙げられるが、それに限定されない。大腸癌に対する動物モデルの例としては、Apcマウスモデル(例えば、Fodde & Smits、2001、Trends Mol Med 7(8): 369-73及びKuraguchiらの論文、2000、Oncogene 19(50): 5755-63参照)が挙げられるが、それらに限定されない。
さらに、当業者に知られている任意の検定を用いて、本明細書に開示されている疾患に対して本発明の医薬組成物及び化合物の予防及び/又は治療有用性を評価することが可能である。
(4.6.1 生物学的分析)
本発明の化合物は、以下に示される実施例を使用して分析することができる。一般的な化学薬品、加えてチューブリン阻害剤タキソール、ビンブラスチン、及びコルヒチンは、Sigma社(St. Louis、MO)から購入することができる。すべての化合物は、細胞培地におけるさらなる希釈前に、100%DMSOに溶解される。最終DMSO濃度は、別途言及されない限り、対照を含めて、すべてのサンプルに対して一定の0.1%に保たれる。ストレプトアビジン被覆イットリウムSPAビーズは、Amersham Phamacia Biotech社(Piscataway、ニュージャージー州)から得られる。[3H]コルヒチンは、New England Nuclear社(Boston、マサチューセッツ州)から入手可能であり、[3H]タキソール及び[3H]ビンブラスチンは、Morevek Biochemicals社(Brea、カリフォルニア州)から入手可能である。精製チューブリン及びビオチン化微小管結合タンパク質のないウシの脳チューブリンは、Cytoskeleton、Inc.社(Denver、コロラド州)から入手可能である。
細胞増殖は、[3H]チミジン導入分析により、癌細胞株、HUVEC及びヒトPBMCにおいて評価される。要するに、細胞を、それらをプレートに接着させるために、化合物の添加の24時間前に96ウェルマイクロタイタープレートに播種する。各化合物は、連続希釈して3連で試験される。化合物処理後に、細胞を、37℃で、さらに72時間インキュベートする。[3H]チミジン(20μlの培地中1μCi)を、インキュベーション時間の最後の6時間で各ウェルに添加する。次いで、細胞を収集し、TopCount(登録商標)Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company、Meriden、コネティカット州)でトリチウム導入を検出する。IC50は、GraphPad Prism(登録商標)プログラム(San Diego、カリフォルニア州)を使用して、非線形回帰分析から計算する。
細胞周期分析のために、細胞を収集し、次いで、24時間、試験作用薬で処理し、Becton Dickinson社製(San Jose、カリフォルニア州)のCycle Test Plus DNA Reagent Kitsの指示により、プロピジウムヨウ化物(PI)で染色する。試料を、FACS Calibur機器(Becton Dickinson, San Jose, カリフォルニア州)で検査する。細胞周期分布は、CellQuest(商標)v.3.1取得ソフトウェア及びModFit(商標)v.2.0プログラムで分析する。
精製チューブリンの重合又は安定性は、CytoDYNAMIX(商標)Screen(Cytoskeleton、Denver、CO)を使用して観察される。この分析は、各ウェルにおいて、200μgの凍結乾燥された精製チューブリンを伴う、96-ウェル分析プレート形式を使用する。チューブリンは、試験化合物を含む、氷冷された180μlの重合又は安定性緩衝液(80mM PIPES、1mM MgCl2、1mM EGTA)、又はビヒクル対照DMSOで還元される。分析は、温度調節されたマイクロタイタープレートリーダーにおいて、37℃で行われる。チューブリン重合又は安定性は、340nmでの吸光度における変化により、分光光度法で観察される。吸光度は、PowerWave(商標)HTマイクロプレートリーダー(BioTek Instruments、Highlend Park、バーモント州)を使用して、60分間、1分間隔で測定される。
免疫蛍光検査法による、A549細胞におけるα-チューブリンの検出は、以前に記載されている通りに行われる(Isbrucker、R. A.、Gunasekera、S. P,、及びLongley、R. E.らの論文「微小管機能及び細胞毒性についてのディスコダーモライド(discodermolide)及びその半合成アセチル化類似体の構造-活性の相関性の研究」(Cancer Chemother. Pharmacol., 48: 29-36(2001))を参照されたい)。要するに、細胞を、24時間、試験化合物で処理し、PBSで洗浄する。次いで、細胞を、固定し、30分間、3.7%ホルムアルデヒド及び1%Triton-Xを含む温かいPBS緩衝液で、浸透性化する。細胞を、PBSで二度洗浄し、30分間、PBSにおいて、1%マウス阻害血清で飽和後に、抗α-チューブリン-FITC抗体(Sigma)単独で、又は100μg/mlのプロピジウムヨージドの存在において、染色を行う。細胞を、蛍光外顕微鏡(Nikon Instruments、Melville、NY)下で観察し、Image-Pro(商標)(Media Cybernetics、Silver Spring、MD)を使用するCCDカメラで映像化する。
チューブリン-結合分析は、ビオチン標識化チューブリン、ストレプタビジン被覆イットリウムSPAビーズ、及び[3H]-標識化リガンド([3H]コルヒチン、[3H]タキソール、又は[3H]ビンブラスチン)を使用して、先に報告されている通りに行われる(Tahir, S. K.、Kovar, P.、Rosenberg, S.H.、及びNg, S.C.らの論文「ビオチン標識化チューブリンを使用する、迅速コルヒチン競合-結合シンチレーション近似分析」(Biotechniques、29: 156-160(2000))を参照されたい)。要するに、結合混合物は、80mM PIPES、pH6.9、1mM MgCl2、1mM EGTA、及び5%グリセロールを含む分析緩衝液100μlにおいて、0.08μM[3H]-標識化リガンド、1mM GTP、及び0.5μgのビオチン化チューブリンを含む。試験化合物及び[3H]-標識化リガンドを、チューブリンの前に添加する。37℃で2時間インキュベートした後に、20μlのSPAビーズ(分析緩衝液において80μg)を添加する。さらに、室温で振盪下に30分間インキュベートした後に、SPAビーズを、45分間沈降させ、シンチレーション計測を、TopCount(登録商標)Microplate Scintillation Counterで行う。
カスパーゼ活性は、分析キット提供者(R & D systems、Minneapolis、MN)の指示に従って決定される。要するに、細胞を収集し、10分間、250×gで遠心分離に掛け、次いで薬剤処理する。細胞ペレットを、溶解緩衝液を使用して溶解する。細胞溶解物を、氷上で10分間培養し、次いで、1分間、10,000×gで遠心分離に掛ける。カスパーゼ活性に対する酵素反応は、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて行われる。200μgの全タンパク質、50μlの2×反応緩衝液及び5μlのカスパーゼ特定ペプチド基質(カスパーゼ-3、-8、-9それぞれに対するp-ニトロアナリンに結合したDEVD、IETD又はLEHD)を含む、50μlの溶解物を混合する。混合物を、A405nmが、マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる前に、37℃で2時間インキュベートする。結果は、ビヒクル対照細胞に対する薬剤処理細胞のカスパーゼ活性におけるひだ変化として表される。
癌細胞を、24時間、本発明の化合物又は0.1%DMSOで処理する。細胞を、トリプシン化し、小型遠心分離器において6秒間回転させ、直ちに、10mM Tris-HCl、pH8.0、10mM EDTA、150mM NaCl、1%NP-40、0.5%SDS、1mM DTT、1mM Na3VO4、加えて、完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche Applied Science、Indianapolis、インディアナ州)を含む、0.1ml溶解緩衝液において溶解し、次いで、1分間、Qiashredder(商標)(Qiagen、Valencia、CA)で回転し、ドライアイスで凍結する。サンプルを、3×SDSサンプル緩衝液(New England Biolabs、Beverly、MA)で希釈し、5分間煮沸する。約30μlのこの混合物を、Tris-Glycineポリアクリルアミドゲル(Invitrogen、Carlsbad、カリフォルニア州)の各レーンにロードし、PVDF膜(Invitrogen)に移す。PVDF膜を、0.05%Tween-20及び5%脱脂乳粉末を含むPBSにおいて、室温で、1時間ブロッキングし、次いで、MPM-2(Upstate Biotechnology、Lake Placid、ニューヨーク州)、Bcl-2、Cdc2、p53、p21又はCdc25C(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、カリフォルニア州)に対する抗体と一緒に、4℃で一晩ブロットする。膜を洗浄し、HRPO結合抗ウサギ又は抗マウスIgG(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、カリフォルニア州)と一緒に、室温で60分間インキュベートし、3回洗浄し、次いで、ECL Plus化学発光検出システム(Amersham Biosciences、Piscataway、ニュージャージー州)を使用して展開する。
PBMCは、Ficoll-Hypaqueにおいて密度遠心分離法により調製される。完全RPMI-1640培地/10%ウシ胎仔血清において、1×106/mlで再懸濁したPBMCを、5%CO2下、37℃で24時間±の化合物(0.1〜100μM)のインキュベーションにより、24ウェルプレートにおいて、LPS(1μg/ml; 大腸菌(Escherichia coli)血清型0127: B8; Sigma)で刺激する。細胞のない上澄み液を収集し、ELISAにより分析されるまで-70℃で一定分量保存する。上澄み液を、R & D Systems(Minneapolis、MN)により提供された分析手順及び試薬を使用して、TNF-αについて分析する。
U937細胞からのPDE精製は、先に記載されている通りに行われる(Marriott, J.B.、Westby, M.、Cookson, S.、Guckian, M.、Goodbourn, S.、Muller, G.、Shire, M.G.、Stirling, D.及びDalgleish, A.G.らの論文「CC-3052: サリドマイドの水溶性類似体及び活性誘発TNF-アルファ産生の強力阻害剤」(J.Immunol.、161: 4236-4243(1998))を参照されたい)。要するに、細胞(1×109)を、PBSにおいて洗浄し、冷均質化緩衝液(20mM Tris-HCl、pH7.1、3mM 2-メルカプトエタノール、1mM MgCl2、0.1mM EGTA、1μM PMSF、1μg/mlロイペプチン)において溶解する。均質化後に、上澄み液を、遠心分離により収集し、均質化緩衝液において平衡にされたSephacryl S-200カラムに入れる。PDEを、均質化緩衝液において溶出し、ロリプラム(rolipram)感応画分を溜め、一定分量保存する。PDE活性を、Di Santo及びHeaslipにより記載されている手順(DiSanto, M.E.、及びHeaslip, R.J.らの論文「U937細胞からの巨大分子量PDE-IVsの同定及び安定化」(Biochem. Biophys. Res. Commun.、197: 1126-1131(1993)により、及び化合物の種々の濃度、50mM Tris-HCl、pH7.5、5mM MgCl2、及び1μM cAMP(その内の1%は、[3H]cAMPであった)の存在において分析する。使用される抽出物の量は、反応が、直線の範囲内であり、全基質の<15%が消費されることを確実にするために、予め決められる。反応は、30℃で30分間行われ、2分間沸騰させて終わらせる。次いで、サンプルを冷却し、30℃で15分間、ヘビ毒(1mg/ml)で処理する。使用されなかった基質を、200μlのAG1-X8樹脂(Bio-Rad、Richmond、CA)を添加して15分間置くことにより除去する。次いで、サンプルを、3000rpmで5分間回転させ、50μlの水性相を、計測のために採取する。各データ点は、対照の割合として表される活性に関して2連で処理される。IC50は、3つの独立した実験から導かれる投与量応答曲線から決定される。
CB17 SCIDマウス(6〜8週齢、雌)を、滅菌条件下でマイクロアイソレーターケージに収容する。滅菌PBSにおいて懸濁したHCT-116(結腸癌)細胞を、マウスに皮下注射する(2×106細胞/マウス)。6日目に、全マウスの腫瘍を、デジタルキャリパーで測定し、W2×L/2[W=幅(短軸); L=長さ(長軸)]の式で容量計算する。75〜125mm3の範囲の腫瘍サイズを持つマウスを一緒にプールし、ケージの中に無作為に分配する。次いで、マウスに耳標を付け、ケージを、処理群に無作為に割り当てる。7日目に、腫瘍を測定し、基準容量とみなし、次いで、マウスに、ビヒクル対照(N-メチル-2-ピロリドン:PEG400:1:9:10の比の生理食塩水)、CC-5079(5及び25mg/kg)又は正対照カンプトサル(Camptosar(商標))(10mg/kg)で、腹腔内に投与する。腫瘍サイズを、指示された間隔で決定する。
HUVECsを、24ウェル培養プレート上に播種し、2日間インキュベートして、密集単層を形成する。LS-180ヒト腺癌細胞等の癌性細胞又は癌細胞株を、5μMのCalcein-AMで、30分間標識化する。Calcein-AM標識化LS-180細胞を、HUVEC培養液の各ウェルに添加し、37℃で10分間インキュベートする。次いで、TNF-α(80ng/ml)を添加し、培養液を、さらに110分間インキュベートする。非接着性細胞を、PBSで洗浄して除去する。それぞれの個々のウェルにおける接着性LS-180細胞の蛍光強度を、485/20nm励起及び530/25nm発光に設定された蛍光プレートリーダーで測定する。
細胞移動及び侵入は、BD BioCoast Angiogenesis System(BD Biosciences、Bedford、マサチューセッツ州)を基にしたアッセイを使用して決定される。挿入物の蛍光遮蔽膜は、BD Matrigel基底マトリックス(侵入アッセイ用)で被覆されているか、又はMatrigelマトリックス(移動アッセイ用)なしの3ミクロン細孔径PETフィルターである。無血清培地におけるHUVECs(250μl/ウェル)を、一番上の室に添加し、本発明の化合物を、化学誘引物質としてのVEGFと一緒に、培地(750μl/ウェル)を含む底のウェルに添加する。次いで、細胞を、37℃で22時間インキュベートする。インキュベーション後、細胞を、蛍光の測定のために、Calcein AMで染色する。
脈管形成についての本発明の化合物の効果は、訓練を受けた医療関係者によって収集された新鮮なヒト臍帯を使用して評価される。この臍帯を、約3時間以内に実験室に直接移し、臍帯及び血管腔を、冷却した基本栄養培地で洗浄する。動脈を、無菌現場において、機械的手段、ピンセット及び外科用はさみを使用して臍帯から除去する。結合組織の血管を清潔にし、血管環を、1mmの長さにおいて横に切断する。この環を、50ml円錐底管において、EGM-2培地(Clonetics Corp)の中に置き、4℃で、Celgene社に移す。6ウェル組織培養プレートを、250μlのMatrigelで覆い、37℃、5%CO2で、30〜45分間ゲル化させる。血管環を、EGM-w媒体中で清浄にし、Matrigel被覆ウェル上に置き、さらなる250μlのMatrigelで覆い、37℃で、30〜45分間ゲル化させる。血管を、EGM-2の4mlにおいて24時間インキュベートし、組織を、その新たな環境に適合させる。24時間インキュベートした後、環を、対照として、0.1%DMSOで、又は、本発明の化合物の異なる濃度で処理する。培地を、合計3週間で週に二度交換する。本発明の化合物の効果を、DMSO処理血管環と比較する。結果を、画像-プロプラスソフトウェアを使用して分析する。
(4.6.2.1 3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-アクリロニトリル)
本発明は、本明細書に記載されている具体的な実施態様によって範囲が限定されることはない。実際、当業者は、記載されている実施態様に加えて本発明の様々な変更を先述の記載から理解するであろう。当該変更は、添付の請求の範囲内に含められる。
Claims (30)
- 下記式を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物:
R1及びR2は、独立に、-H、-CN、ハロゲン、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルケニル、置換又は無置換のアルキニル、-NHC(O)OR9、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換の複素環であり、
Ra、Rb、Rc及びRdは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-、-O-(C(R16R17))2-O-又は-O-(C(R16R17))3-O-を形成し、
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R6は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R7は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R8は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR8は、Rc又はR7とともに、-O-C(R16R17)-O-、-O-(C(R16R17))2-O-又は-O-(C(R16R17))3-O-を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンであり、
R1及びR2の少なくとも一方は、ハロゲン又は-NHC(O)OR9であり、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも1つは、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、又は置換又は無置換の複素環であり、又は
R3は、Ra又はR4とともに-O-(C(R16R17))3-O-を形成するか、或いはR8は、Rc又はR7とともに-O-(C(R16R17))3-O-を形成する。)。 - R3、R4及びR5が、アルコキシである、請求項1記載の化合物。
- R3、R4及びR5が、メトキシである、請求項2記載の化合物。
- R7及びR8が、アルコキシである、請求項2記載の化合物。
- R6、R7及びR8が、アルコキシである、請求項2記載の化合物。
- R1が-Hであり、R2が-CNである、請求項1記載の化合物。
- R1が-CNであり、R2が-Hである、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、E異性体である、請求項1記載の化合物。
- 前記化合物が、Z異性体である、請求項1記載の化合物。
- 下記式を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物:
Ra、Rb、Rc及びRdは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R3は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR3は、Ra又はR4とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R4は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R5は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R6は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R7は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R8は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-OC(O)-R10-NH2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-OS(O)2-R10、-OS(O)2-NH2、-OS(O)2-N(R10)2、-SO2NH2、-SO2-N(R10)2、-NHC(O)O-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR8は、Rc又はR7とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンである。)。 - 請求項1記載の化合物と、医薬として許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、対象への非経口投与、経皮投与、粘膜投与、経鼻投与、口腔内投与、直腸投与、舌下投与又は経口投与に好適である、請求項12記載の医薬組成物。
- 血管形成を抑制するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の用量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 細胞におけるチューブリン重合又はチューブリン安定を抑制又は低減するための方法であって、細胞を、請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 前記細胞が、癌細胞である、請求項15記載の方法。
- 細胞におけるPDE4活性を抑制するための方法であって、細胞を、請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 細胞におけるチューブリン重合又はチューブリン安定を抑制又は低減し、かつ細胞におけるPDE4活性を抑制するための方法であって、細胞を、請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 細胞におけるチューブリン重合又はチューブリン安定を抑制又は低減し、かつ細胞における腫瘍壊死因子-α(TNF-α)活性を抑制するための方法であって、細胞を、請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 炎症性疾患を治療する又は改善させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記炎症性疾患が、喘息、アレルギー性疾患、1型媒介炎症によって特徴づけられる炎症性疾患、2型媒介炎症によって特徴づけられる炎症性疾患、線維性疾患、肺繊維症、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、脳炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血性再灌流障害、痛風、ベーチェット病、敗血症性ショック、未分化脊椎関節症、未分化関節症、関節炎、リューマチ関節炎(若年及び成人)、骨関節炎、乾癬性関節炎、炎症性骨溶解、敗血症、髄膜炎、又は慢性ウィルス若しくは細菌感染に起因する慢性炎症である、請求項20記載の方法。
- 癌を治療する又は改善させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 癌細胞増殖を抑制するための方法であって、癌細胞を、有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 多剤耐性癌細胞の増殖を抑制するための方法であって、多剤耐性癌細胞を、有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 腫瘍血管系の機能を標的とし、阻止し、又は破壊するための方法であって、腫瘍を、有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 腫瘍血管の内皮を標的とし、阻止し、又は破壊するための方法であって、腫瘍を、有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 腫瘍血管系の機能を標的とし、阻止し、又は破壊し、かつ腫瘍における血管形成を抑制するための方法であって、腫瘍を、有効量の請求項1記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
- 中枢神経系疾患を治療する又は改善させるための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
- 前記中枢神経系疾患が、パーキンソン病、運動緩慢、筋硬直、パーキンソン振戦、パーキンソン病様歩行、すくみ、鬱病、長期記憶欠損、ルビンシュタイン-テイビ症候群(RTS)、認知症、睡眠障害、姿勢不安定、運動不足病、炎症、シヌクレイン疾患、多系統アルトロフィ、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ-ドレーガー症候群、パーキンソン病の特徴を有する運動ニューロン疾患、レビー小体型認知症、タウ病理疾患、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、アミロイド症、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病様アルツハイマー病、パーキンソン病の特徴をする遺伝子疾患、ウィルソン病、ハレルフォルデン-スパッツ病、チェディアック-東病、SCA-3脊髄小脳失調症、X連鎖ジストニーパーキンソン症、ハンチントン病、プリオン病、運動過剰症、舞踏病、バリスム、ジストニー振戦、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、CNS外傷又は間代性筋痙攣である、請求項28記載の方法。
- 下記式を有する化合物、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物又は水和物:
R1及びR2は、独立に、-H、-CN、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアルケニル、置換又は無置換のアルキニル、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は無置換のアリール、又は置換又は無置換の複素環であり、
Rc及びRdは出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R3は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R4は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R5は、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R6は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R7は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、
R8は、-H、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の複素環、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR8は、Rc又はR7とともに、-O-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し、
R9は出現するごとに、独立に、-H、置換又は無置換の低級アルキル、又は置換又は無置換のシクロアルキルであり、
R10は出現するごとに、独立に、置換又は無置換の低級アルキル、置換又は無置換のシクロアルキル、置換又は無置換のアリール、置換又は無置換の低級ヒドロキシアルキルであり、或いはR10と、それが結合する窒素は、置換又は無置換の複素環を形成し、或いはR10は、該当する場合には-Hであり、
R16及びR17は出現するごとに、独立に、-H又はハロゲンである。)。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/934,974 US7470723B2 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-03 | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
PCT/US2005/031282 WO2006026747A2 (en) | 2004-09-03 | 2005-08-31 | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008512374A true JP2008512374A (ja) | 2008-04-24 |
JP2008512374A5 JP2008512374A5 (ja) | 2008-10-16 |
Family
ID=35740067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007530388A Pending JP2008512374A (ja) | 2004-09-03 | 2005-08-31 | ジフェニルエチレン化合物及びその使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7470723B2 (ja) |
EP (1) | EP1799634A2 (ja) |
JP (1) | JP2008512374A (ja) |
KR (1) | KR20070061854A (ja) |
CN (1) | CN101056846A (ja) |
AR (1) | AR050558A1 (ja) |
AU (1) | AU2005279788A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0514890A (ja) |
CA (1) | CA2578772A1 (ja) |
IL (1) | IL181675A0 (ja) |
MX (1) | MX2007002525A (ja) |
WO (1) | WO2006026747A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011523657A (ja) * | 2008-06-04 | 2011-08-18 | サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、(セーエヌエルエス) | ジヒドロイソca−4および類似体:強力な細胞傷害剤、チューブリン重合阻害剤 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7470723B2 (en) * | 2003-03-05 | 2008-12-30 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
EP1603864A4 (en) * | 2003-03-05 | 2007-04-11 | Celgene Corp | DIPHENYLETHYLENE COMPOUNDS AND THEIR USE |
US20050142104A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
EP1890677A4 (en) * | 2005-06-16 | 2013-01-30 | Myriad Genetics Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE |
US8569356B2 (en) * | 2005-10-25 | 2013-10-29 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Cyclin dependent kinase inhibitors |
FR2914640B1 (fr) | 2007-04-04 | 2012-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de polymerisation de la tubuline |
CA2720983A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myrexis, Inc. | Method of treating melanoma |
CA2720989A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myrexis, Inc. | Methods for treating cancer |
WO2008124828A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myriad Genetics, Inc. | Methods for treating vascular disruption disorders |
EP2144887A4 (en) * | 2007-04-10 | 2012-10-03 | Myrexis Inc | PHARMACEUTICAL FORMS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
AU2008236993A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
CN107846898B (zh) | 2015-05-01 | 2023-07-14 | 佐治亚州立大学研究基金会 | 用于管理低氧诱导因子相关病症的二苯基甲醇衍生物 |
US10767164B2 (en) | 2017-03-30 | 2020-09-08 | The Research Foundation For The State University Of New York | Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation |
CN115624959B (zh) * | 2022-09-30 | 2023-11-24 | 河南省尤里卡生物科技有限公司 | 一种尿激酶吸附材料及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3059021A (en) * | 1960-02-12 | 1962-10-16 | Monsanto Chemicals | 1, 1, 1-trichloro-2, 2-bis[(carboalkoxy-amino) aryl] ethane |
JPS63216882A (ja) * | 1987-02-13 | 1988-09-09 | チバ−ガイギー アクチエンゲゼル シヤフト | 置換α,α−ジフェニルエチレン誘導体、その製造方法、中間体並びに有害生物防除のための使用方法 |
WO2003002495A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Ingvar Brandt | Novel treatment of adrenocortical hypersecretion and tumour growth |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX3654E (es) * | 1975-08-28 | 1981-04-14 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar compuestos de sulfonilbencimidazol |
US4420479A (en) | 1982-04-08 | 1983-12-13 | Eli Lilly And Company | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods |
US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
JPS58188868A (ja) | 1983-04-08 | 1983-11-04 | イ−ライ・リリ−・アンド・カンパニ− | オレフイン系ベンズイミダゾ−ル類 |
ES2059467T3 (es) | 1987-10-21 | 1994-11-16 | Du Pont Merck Pharma | Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos. |
JPH0566591A (ja) | 1991-09-10 | 1993-03-19 | Canon Inc | 電子写真感光体、該電子写真感光体を備えた電子写真装置並びにフアクシミリ |
DE4220983A1 (de) * | 1992-06-26 | 1994-01-05 | Bayer Ag | Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate |
US5466861A (en) * | 1992-11-25 | 1995-11-14 | Sri International | Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors |
US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
ATE418536T1 (de) * | 1996-08-12 | 2009-01-15 | Celgene Corp | Neue immunotherapeutische mittel und deren verwendung in der reduzierung von cytokinenspiegel |
AU4849199A (en) | 1998-07-01 | 2000-01-24 | Celgro | Fungal growth inhibitors |
EP1603864A4 (en) | 2003-03-05 | 2007-04-11 | Celgene Corp | DIPHENYLETHYLENE COMPOUNDS AND THEIR USE |
US7470723B2 (en) | 2003-03-05 | 2008-12-30 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
-
2004
- 2004-09-03 US US10/934,974 patent/US7470723B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-31 BR BRPI0514890-1A patent/BRPI0514890A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-08-31 CA CA002578772A patent/CA2578772A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-31 AU AU2005279788A patent/AU2005279788A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-31 EP EP05812254A patent/EP1799634A2/en not_active Withdrawn
- 2005-08-31 WO PCT/US2005/031282 patent/WO2006026747A2/en active Application Filing
- 2005-08-31 KR KR1020077007532A patent/KR20070061854A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-08-31 MX MX2007002525A patent/MX2007002525A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-31 JP JP2007530388A patent/JP2008512374A/ja active Pending
- 2005-08-31 CN CNA2005800369763A patent/CN101056846A/zh active Pending
- 2005-09-02 AR ARP050103696A patent/AR050558A1/es unknown
-
2007
- 2007-03-01 IL IL181675A patent/IL181675A0/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3059021A (en) * | 1960-02-12 | 1962-10-16 | Monsanto Chemicals | 1, 1, 1-trichloro-2, 2-bis[(carboalkoxy-amino) aryl] ethane |
JPS63216882A (ja) * | 1987-02-13 | 1988-09-09 | チバ−ガイギー アクチエンゲゼル シヤフト | 置換α,α−ジフェニルエチレン誘導体、その製造方法、中間体並びに有害生物防除のための使用方法 |
WO2003002495A1 (en) * | 2001-06-27 | 2003-01-09 | Ingvar Brandt | Novel treatment of adrenocortical hypersecretion and tumour growth |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011523657A (ja) * | 2008-06-04 | 2011-08-18 | サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、(セーエヌエルエス) | ジヒドロイソca−4および類似体:強力な細胞傷害剤、チューブリン重合阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BRPI0514890A (pt) | 2007-11-27 |
WO2006026747A3 (en) | 2006-04-06 |
CN101056846A (zh) | 2007-10-17 |
KR20070061854A (ko) | 2007-06-14 |
WO2006026747A2 (en) | 2006-03-09 |
IL181675A0 (en) | 2007-07-04 |
AU2005279788A1 (en) | 2006-03-09 |
US7470723B2 (en) | 2008-12-30 |
AR050558A1 (es) | 2006-11-01 |
US20050107339A1 (en) | 2005-05-19 |
MX2007002525A (es) | 2007-05-09 |
EP1799634A2 (en) | 2007-06-27 |
CA2578772A1 (en) | 2006-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7312241B2 (en) | Diphenylethylene compounds and uses thereof | |
JP2008512374A (ja) | ジフェニルエチレン化合物及びその使用 | |
US7468446B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds and uses thereof | |
US7820682B2 (en) | LPA receptor antagonist | |
JP5057273B2 (ja) | イソインドリン−1−ワン誘導体 | |
JP2008512402A (ja) | 置換されたアニリン誘導体 | |
CA2660182A1 (en) | Dioxo-alkanes and dioxo-alkenes compounds | |
EP1695955A1 (en) | Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof | |
CA2515516A1 (en) | Carboxylic acid compounds | |
MX2007002522A (en) | Substituted heterocyclic compounds and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080828 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080828 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110831 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111122 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120522 |