JP2008509950A - 置換ヒダントイン - Google Patents
置換ヒダントイン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008509950A JP2008509950A JP2007526351A JP2007526351A JP2008509950A JP 2008509950 A JP2008509950 A JP 2008509950A JP 2007526351 A JP2007526351 A JP 2007526351A JP 2007526351 A JP2007526351 A JP 2007526351A JP 2008509950 A JP2008509950 A JP 2008509950A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- dioxo
- imidazolidin
- thiazol
- butyramide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C(*(C(C(*1=C)c(cc2)ccc2OCCOC)=O)C1=O)C(*(C(*C=C(C1)C(OC)=O)C1=C)c1c2)=O)c1ccc2I Chemical compound CC(C(*(C(C(*1=C)c(cc2)ccc2OCCOC)=O)C1=O)C(*(C(*C=C(C1)C(OC)=O)C1=C)c1c2)=O)c1ccc2I 0.000 description 1
- CMICNLHCKXIAOW-ACVCQEAVSA-N CC(C)(C(C1)(C(Nc2nc(C(OC)=O)c[s]2)=O)[N]1(C([C@@H](c(cc1)ccc1OC)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 Chemical compound CC(C)(C(C1)(C(Nc2nc(C(OC)=O)c[s]2)=O)[N]1(C([C@@H](c(cc1)ccc1OC)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 CMICNLHCKXIAOW-ACVCQEAVSA-N 0.000 description 1
- RKKBPPTYPGTSEA-FNVCAUGXSA-N CCC(c1c[s]c(NC([C@H]([C@@H](C)c2ccccc2)N(C([C@@H](c(cc2)ccc2OCCO)N2)=O)C2=O)=O)n1)=O Chemical compound CCC(c1c[s]c(NC([C@H]([C@@H](C)c2ccccc2)N(C([C@@H](c(cc2)ccc2OCCO)N2)=O)C2=O)=O)n1)=O RKKBPPTYPGTSEA-FNVCAUGXSA-N 0.000 description 1
- VUXFIAQXCBEGND-VNEDOTEQSA-N CC[IH]1=C(NC([C@H]([C@@H](C)c2ccccc2)N(C([C@@H](c(cc2)ccc2OCC(N2CCCC2)O)N2)=O)C2=O)=O)S=C=C1C(C)=O Chemical compound CC[IH]1=C(NC([C@H]([C@@H](C)c2ccccc2)N(C([C@@H](c(cc2)ccc2OCC(N2CCCC2)O)N2)=O)C2=O)=O)S=C=C1C(C)=O VUXFIAQXCBEGND-VNEDOTEQSA-N 0.000 description 1
- PCMCRPKPUNLAAK-LIXIDFRTSA-N COCCOc1ccc([C@H](C([N]2(C3)C3(C(OC)=C)C(Nc3nc(C(OC)=O)c[s]3)=O)=O)NC2=O)cc1 Chemical compound COCCOc1ccc([C@H](C([N]2(C3)C3(C(OC)=C)C(Nc3nc(C(OC)=O)c[s]3)=O)=O)NC2=O)cc1 PCMCRPKPUNLAAK-LIXIDFRTSA-N 0.000 description 1
- CUQZQHVLJVTAOI-ACMLIMKMSA-N C[C@@H](C(C(Nc1nc(C(OC)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](c1ccc2OCCOc2c1)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 Chemical compound C[C@@H](C(C(Nc1nc(C(OC)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](c1ccc2OCCOc2c1)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 CUQZQHVLJVTAOI-ACMLIMKMSA-N 0.000 description 1
- CSXJWCCKICAWRW-JGTULBKXSA-N C[C@H](C(C(Nc1nc(C(CO)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](c(cc1)ccc1OCCOC)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 Chemical compound C[C@H](C(C(Nc1nc(C(CO)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](c(cc1)ccc1OCCOC)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 CSXJWCCKICAWRW-JGTULBKXSA-N 0.000 description 1
- RNQOXMDLWNHJTE-JUPPYLHDSA-N C[C@H](C(C(Nc1nc(C(OC)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](c(cc1)ccc1OC)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 Chemical compound C[C@H](C(C(Nc1nc(C(OC)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](c(cc1)ccc1OC)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 RNQOXMDLWNHJTE-JUPPYLHDSA-N 0.000 description 1
- NYVZRCVCYHSBDV-CWMXCLMGSA-N C[C@H]([C@@H](C(Nc1nc(C(C)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](C1C=CC(OCC(N)O)=CC1)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(Nc1nc(C(C)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](C1C=CC(OCC(N)O)=CC1)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 NYVZRCVCYHSBDV-CWMXCLMGSA-N 0.000 description 1
- GUVRHNNNBJYKSK-BKTGTZMESA-N C[C@H]([C@@H](C(Nc1nc(C(OC)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](c(cc1)ccc1O)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(Nc1nc(C(OC)=O)c[s]1)=O)N(C([C@@H](c(cc1)ccc1O)N1)=O)C1=O)c1ccccc1 GUVRHNNNBJYKSK-BKTGTZMESA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N OC(C(F)(F)F)=O Chemical compound OC(C(F)(F)F)=O DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、少なくとも1つの式Iの化合物
{式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、本出願中に記載されている}。これらの化合物は、MAPキナーゼシグナル伝達経路の必須の構成要素である二重特異性タンパク質キナーゼであるMEK1/2を阻害すると信じられており、これらの化合物は抗過剰増殖細胞活性を有するであろう。
本化合物は、新規の式Iの化合物
R1は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基から成る群から選択され;
R2は、水素であり;
R3は、アルキル基であり;
R4は、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ又は置換若しくは非置換ヘテロアリール又はアルキル基から成る群から選択され;
R5は、COOR、COR、CON(R7)2、CHOHR又はS(O)nRから成る群から選択され(式中、nは0〜2であり、Rはアルキル又はアルコキシ基により置換されたアルキルである);且つ
R6及びR7は、水素又はアルキル基から選択される}
任意に、それらのラセミ酸塩、それらの光学異性体、それらのジアステレオマー又はそれらの混合物の形態、
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグ。
R1は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基から成る群から選択され;
R2は、水素であり;
R3は、モノ−又はジ−アルキル基であり;
R4は、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ又は置換若しくは非置換ヘテロアリール又はアルキル基から成る群から選択され;
R5は、COOR、COR、CON(R7)2又はCHOHRから成る群から選択され(式中、Rはアルキル又はアルコキシ基により置換されたアルキルである);且つ
R6及びR7は、水素又はアルキル基から選択される}
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグである。
アルキル基が、NH2;アルキル基が−O−メチルで任意に置換された、NH−アルキル;N(アルキル)2;ヒドロキシル;ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−O−アルキル;−COOH;オキソ;−C(O)−ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−C(O)−N(アルキル)2;アルキル基が−O−メチルにより任意に置換された、−C(O)−NH−アルキル;又は−C(O)−NH2の群から選択される置換基により1回又は2回任意に置換された、−O−アルキル
から成る群から選択される置換基により置換されたフェニルである、式Iの化合物が好ましい。
R8は、水素;アルキル;シクロアルキル;−O−アルキル;NHアルキル又はN(アルキル)2であり;
R9は、アルキル、好ましくはメチルであり;
R10は、水素;アルキル;置換アルキル又はハロゲン、好ましくは水素又は好ましくはフルオロ若しくはクロロの群から選択されるハロゲンであり;
R11は、ヒドロキシル;アルコキシ;置換アルコキシ;−P(O)(O−アルキル)2;−NH−アルキル;−N(アルキル)2;任意に−OHにより置換された、ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−S(O)2−アルキル;−NHC(O)−アルキル;
アルキル基が、NH2;アルキル基が−O−メチルで任意に置換された、NH−アルキル;N(アルキル)2;ヒドロキシル;ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−O−アルキル;−COOH;オキソ;−C(O)−ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−C(O)−N(アルキル)2;アルキル基が−O−メチルにより任意に置換された、−C(O)−NH−アルキル;又は−C(O)−NH2の群から選択される置換基により1回又は2回任意に置換された、−O−アルキル
から成る群から選択される;
任意に、それらのラセミ酸塩、それらの光学異性体、それらのジアステレオマー又はそれらの混合物の形態、
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグも好ましい。
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−((R)−4−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−エトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(S)−4−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物
(4−{1−[(1S,2S)−1−(4−アセチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−2−フェニル−プロピル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル}−フェニル)−ホスホン酸ジエチルエステル;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ペンタン酸(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−エトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(S)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−((R)−4−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物
(4−{(R)−2,5−ジオキソ−1−[(1S,2S)−2−フェニル−1−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシメチル)−ホスホン酸ジメチルエステル;
(2S,3S)−N−(4−イソブチリル−チアゾール−2−イル)−2−{4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−イソブチリル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(S)−4−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物;
(2S,3S)−2−{2,5−ジオキソ−4−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{4−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(S)−4−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−((R)−2,5−ジオキソ−4−フェニル−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[4−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{4−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−(4−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−メチル−ペンタン酸(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(2S,3R)−3−ベンジルオキシ−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−[4−(2−メトキシ−アセチル)−チアゾール−2−イル]−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−[(2S,3S)−2−((R)−2,5−ジオキソ−4−フェニル−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチリルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(ジメトキシ−ホスホリルメトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−3−(2−メトキシ−フェニル)−2−[4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−[(2S,3S)−2−((R)−2,5−ジオキソ−4−フェニル−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−tert−ブトキシ−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3R)−3−メトキシ−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−メトキシ−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−ベンジルオキシ−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
2−{(2S,3R)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
2−((2S,3R)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−アセチルアミノ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
N−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−N−[4−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チアゾール−2−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−2−イル]−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸ジメチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−エチルスルファニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−エタンスルフィニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−エタンスルホニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−[4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−チアゾール−2−イル]−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(4−{(R)−1−[(1S,2S)−1−(4−アセチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−2−フェニル−プロピル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル;
(4−{(R)−2,5−ジオキソ−1−[(1S,2S)−2−フェニル−1−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル;
(4−{2,5−ジオキソ−1−[(1S,2S)−2−フェニル−1−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−カルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−((R)−4−{4−[(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−((R)−4−{4−[(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−2,5−ジオキソ−4−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−((R)−4−{4−[(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−2,5−ジオキソ−4−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド 及び
(2S,3S)−N−(4−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。
式6の化合物(R8=アルキル又は置換アルキル)は、スキーム1で概説した方法に従って調製することができる。スキーム1に示すように、既知の化合物1は、ピリジンを還流しながらジ−tert−ブチルジカーボネートを用いて処理した場合に、化合物2を得る。その後、化合物2をテトラヒドロフランと水の混合物中で水酸化リチウムを用いて加水分解して、対応するカルボン酸3を得る。第一に、化合物3を2−クロロ−4,5−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン及びN−メチルモルホリンと反応させ、その後N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリメチルアミンと反応させて、式4の化合物を得る。エーテル溶媒中の塩化アルキルマグネシウム又は臭化物塩(グリニャール試薬)を用いて、化合物4を式5のケトンに変換することができる。その後、tert−ブチルオキシカルボニル基の除去をもたらす酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて式5の化合物の処理の後に、式6の化合物を得る。
a)式17の化合物
tert−ブチルカルバメート保護基を除去し
実施例
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値(Obs.) 質量,493.1538.理論値(Calcd.) 質量,493.1540(M+H)。
実施例1に記載したものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
a) (2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,523.1645.理論値 質量,523.1646(M+H)。
c)(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1-イル}−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,537.1803.理論値 質量,537.1803(M+H)。
HRMS:観測値 質量,581.2067.理論値 質量,581.2065(M+H)。
HRMS: 観測値 質量,551.1963.理論値 質量,551.1959(M+H)。
HRMS:観測値 質量,550.2117,理論値 質量,550.2119(M+H)。
HRMS:観測値 質量,578.2430,理論値 質量,578.2432(M+H)。
HRMS:観測値 質量,507.1696.理論値 質量,507.1697(M+H)。
HRMS:観測値 質量,550.2118,理論値 質量,550.2119(M+H)。
HRMS:観測値 質量,599.1722.理論値 質量,599.1724(M+H)。
HRMS:HRMS:観測値 質量,506.1858.理論値 質量,506.1857(M+H)。
実施例3
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ペンタン酸(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−アミド。
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加した。この混合物を減圧下で元の体積の半分まで濃縮し、テトラヒドロフランを除去し、その後ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。水層を分離し、クエン酸水溶液でpH=2〜3まで酸性化し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。有機層を分離し、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させて、白色の泡として(2S,3S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニル−ペンタン酸を得た(1.7g、58%)。
HRMS:観測値 質量,507.1701.理論値 質量,507.1697(M+H)。
実施例4
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,507.1697.理論値 質量,507.1097(M+H)。
実施例4に記載したものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
a) (2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,535.1645.理論値 質量,535.1646(M+H)。
HRMS:観測値 質量,611.2166.理論値 質量,611.2170(M+H)。
HRMS:観測値 質量,551.1958.理論値 質量,551.1959(M+H)。
HRMS:観測値 質量,537.1804.理論値 質量,537.1803(M+H)。
HRMS:観測値 質量,595.2217.理論値 質量,595.2221(M+H)。
HRMS:観測値 質量,565.2120.理論値 質量,565.2116(M+H)。
HRMS:観測値 質量,564.2266,理論値 質量,564.2275(M+H)。
HRMS:観測値 質量,615.1670.理論値 質量,615.1673(M+H)。
HRMS:観測値 質量,565.2116.理論値 質量,565.2116(M+H)。
HRMS:観測値 質量,521.1852.理論値 質量,521.1853(M+H)。
HRMS:観測値 質量,564.2274,理論値 質量,564.2275(M+H)。
HRMS:観測値 質量,678.3323.理論値 質量,678.3320(M+H)。
HRMS:観測値 質量,604.2591.理論値 質量,604.2588(M+H)。
HRMS:観測値 質量,680.3118.理論値 質量,680.3113(M+H)。
HRMS:観測値 質量,606.2384.理論値 質量,606.2381(M+H)。
HRMS:観測値 質量,569.1866.理論値 質量,569.1865(M+H)。
HRMS:観測値 質量,543.1672.理論値 質量,543.1672(M+H)。
HRMS:観測値 質量,537.1802.理論値 質量,537.1803(M+H)。
HRMS:観測値 質量,477.1595.理論値 質量,477.1591(M+H)。
HRMS:観測値 質量,520.2015.理論値 質量,520.2013(M+H)。
HRMS:観測値 質量,562.2120.理論値 質量,562.2119(M+H)。
HRMS:観測値 質量,576.2275.理論値 質量,576.2275(M+H)。
HRMS:観測値 質量,564.2279.理論値 質量,564.2275(M+H)。
HRMS:観測値 質量,563.1955.理論値 質量,563.1959(M+H)。
HRMS:観測値 質量,503.1961.理論値 質量,503.1959(M+H)。
HRMS:観測値 質量,581.2063.理論値 質量,581.2065(M+H)。
(2S,3S)−N−[4−(2−メトキシ−アセチル)−チアゾール−2−イル]−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,507.2888.理論値 質量,507.2887(M+H)。
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
HRMS:観測値 質量,537.1438.理論値 質量,537.1439(M+H)。
実施例7に記載のものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
a) 2−[(2S,3S)−2−((R)−2,5−ジオキソ−4−フェニル−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチリルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
HRMS:観測値 質量,509.1485.理論値 質量,509.1490(M+H)。
HRMS:観測値 質量,553.1753.理論値 質量,553.1752(M+H)。
HRMS:観測値 質量,539.1595.理論値 質量,539.1595(M+H)。
HRMS:観測値 質量,537.1803.理論値 質量,537.1803(M+H)。
(1) −78℃で窒素下において、無水テトラヒドロフラン(100mL)中の(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−酢酸(5.04g、27.97mmol)及びトリエチルアミン(3.9mL、27.97mmol)の溶液に、トリメチルアセチル塩化物(3.44mL、27.97mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で10分間、0℃で1時間撹拌し、その後−78℃に再び冷却した。同時に、−78℃で窒素下において、無水テトラヒドロフラン(100mL)中の(R)−(+)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(4.96g、27.97mmol)の溶液で充填した別のフラスコに、n−ブチルリチウム(14mL、28mmol、ヘキサン中で2M)の溶液を液滴により添加した。第二の反応混合物を−78℃で20分間撹拌し、その後−78℃で混合した無水物を含む第一の反応フラスコ中にカニューレにより移した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後室温まで温め、18時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)で冷却し、減圧下で元の体積の約半分まで濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残った混合物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機層を分離し、混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、1:1の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油として(R)−4−ベンジルl−3−[2−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−アセチル]−オキサゾリジン−2−オンを得た(8.5g、89%)。
HRMS:観測値 質量,523.1646.理論値 質量,523.1646(M+H)。
HRMS:観測値 質量,617.1459.理論値 質量,617.1466(M+H)。
HRMS:観測値 質量,539.1591.理論値 質量,539.1595(M+H)。
HRMS:観測値 質量,571.1655.理論値 質量,571.1657(M+H)。
HRMS:観測値 質量,483.1312.理論値 質量,483.1309(M+Na)。
HRMS:観測値 質量,453.1205.理論値 質量,453.1203(M+Na)。
HRMS:観測値 質量,505.1758.理論値 質量,505.1752(M+H)。
HRMS:観測値 質量,449.1125.理論値 質量,449.1126(M+H)。
HRMS:観測値 質量,515.1210.理論値 質量,515.1207(M+H)。
HRMS:観測値 質量,549.2015.理論値 質量,549.2014(M+H)。
HRMS:観測値 質量,463.1284.理論値 質量,463.1282(M+H)。
HRMS:観測値 質量,507.1547.理論値 質量,507.1544(M+H)。
HRMS:観測値 質量,583.1860.理論値 質量,583.1857(M+H)。
HRMS:観測値 質量,617.1465.理論値 質量,617.1468(M+H)。
HRMS:観測値 質量,461.1490.理論値 質量,461.1490(M+H)。
HRMS:観測値 質量,505.1754.理論値 質量,505.1752(M+H)。
実施例9
2−{(2S,3S)−2−[4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
HRMS:観測値 質量,理論値 質量,(M+H)。
2−{(S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
HRMS:観測値 質量,523.1645.理論値 質量,523.1646(M+H)。
実施例11
2−{(2S,3R)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
実施例12
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−アセチルアミノ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。
HRMS:観測値 質量,389.1681.理論値 質量,389.1683(M+H)。
HRMS:観測値 質量,668.2746.理論値 質量,668.2749(M+H)。
HRMS:観測値 質量,568.2223.理論値 質量,568.2225(M+H)。
HRMS:観測値 質量,536.1599.理論値 質量,536.1599(M+H)。
実施例13
N−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,509.1853.理論値 質量,509.1853(M+H)。
(2S,3S)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−N−[4−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チアゾール−2−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,537.1801.理論値 質量,537.1803(M+H)。
HRMS:観測値 質量,.理論値 質量,(M+H)。
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸ジメチルアミド。
(1) 塩化チオニル(10mL)中の2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−4−カルボン酸(0.5g、2mmol)(実施例4a及び4bに記載のように調製した)の溶液を、還流しながら2時間加熱した(80℃)。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物に、テトラヒドロフラン(10mL、20mmol)及びメタノール(10mL)の中の2Mのジメチルアミンの溶液を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、濃縮した。この残留物を、2:1の酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、黄色の泡として(4−ジメチルカルバモイル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た(0.26g、48%)。
HRMS:観測値 質量,522.1803.理論値 質量,522.1806(M+H)。
(2S,3S)−N−(4−エチルスルファニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,555.1731.理論値 質量,555.1731(M+H)。
(2S,3S)−N−(4−エタンスルフィニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,571.1682.理論値 質量,571.1680(M+H)。
(2S,3S)−N−(4−エタンスルホニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,587.1631.理論値 質量,587.1629(M+H)。
(2S,3S)−N−[4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−チアゾール−2−イル]−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,553.1752.理論値 質量,553.1752(M+H)。
(4−{(R)−1−[(1S,2S)−1−(4−アセチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−2−フェニル−プロピル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
HRMS:観測値 質量,551.1597.理論値 質量,551.1595(M+H)。
(4−{(R)−2,5−ジオキソ−1−[(1S,2S)−2−フェニル−1−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル。
HRMS:観測値 質量,565.1754.理論値 質量,565.1752(M+H)。
(4−{2,5−ジオキソ−1−[(1S,2S)−2−フェニル−1−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸。
HRMS:観測値 質量,551.1598.理論値 質量,551.1595(M+H)。
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,564.1912.理論値 質量,564.1912(M+H)。
実施例23に記載のものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
a) (2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,532.1628.理論値 質量,532.1625(M+H)。
HRMS:観測値 質量,594.2014.理論値 質量,594.2017(M+H)。
HRMS:観測値 質量,606.2009.理論値 質量,606.2017(M+H)。
HRMS:観測値 HRMS:観測値 質量,590.2063.理論値 質量,590.2068(M+H)。
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,578.2066.理論値 質量,578.2068(M+H)。
実施例25に記載のものと類似の方法において、以下の化合物を調製した。
a) (2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,5641915.理論値 質量,564.1912(M+H)。
HRMS:観測値 質量,550.1755.理論値 質量,550.1755(M+H)。
HRMS:観測値 質量,608.2169.理論値 質量,608.2174(M+H)。
HRMS:観測値 質量,604.2222.理論値 質量,604.2225(M+H)。
HRMS:観測値 質量,612.1890.理論値 質量,612.1887(M+Na)。
(2S,3S)−N−(4−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。
HRMS:観測値 質量,576.1910.理論値 質量,576.1912(M+H)。
(MP)=1000×(強度垂直−強度水平)/(強度垂直+強度水平)
Claims (24)
- 式Iの化合物
R1は、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基から成る群から選択され;
R2は、水素であり;
R3は、アルキル基であり;
R4は、置換若しくは非置換アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ又は置換若しくは非置換ヘテロアリール又はアルキル基から成る群から選択され;
R5は、COOR、COR、CON(R7)2、CHOHR又はS(O)nRから成る群から選択され(式中、nは0〜2であり、Rはアルキル又はアルコキシ基により置換されたアルキルである);且つ
R6及びR7は、水素又はアルキル基から選択される}
任意に、それらのラセミ酸塩、それらの光学異性体、それらのジアステレオマー又はそれらの混合物の形態、
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグ。 - R1がフェニル、又はヒドロキシル;アルコキシ;置換アルコキシ;−P(O)(O−アルキル)2;−NH−アルキル;−N(アルキル)2;−OHで任意に置換された、へテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−S(O)2−アルキル;−NHC(O)−アルキル;
アルキル基が、NH2;アルキル基が−O−メチルで任意に置換された、NH−アルキル;N(アルキル)2;ヒドロキシル;ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−O−アルキル;−COOH;オキソ;−C(O)−ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−C(O)−N(アルキル)2;アルキル基が−O−メチルにより任意に置換された、−C(O)−NH−アルキル;又は−C(O)−NH2の群から選択される置換基により1回又は2回任意に置換された、−O−アルキル
から成る群から選択される置換基により置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。 - R1が2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルである、請求項1に記載の化合物。
- R3がメチル基である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が置換又は非置換アリールである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がCORであり、Rがメチル又はエチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がシクロプロピルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 式IIの化合物
R8は、水素;アルキル;シクロアルキル;−O−アルキル;NHアルキル又はN(アルキル)2であり;
R9は、アルキル、好ましくはメチルであり;
R10は、水素;アルキル;置換アルキル又はハロゲン、好ましくは水素又は好ましくはフルオロ及びクロロの群から選択されるハロゲンであり;
R11は、ヒドロキシル;アルコキシ;置換アルコキシ;−P(O)(O−アルキル)2;−NH−アルキル;−N(アルキル)2;任意に−OHにより置換された、ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−S(O)2−アルキル;−NHC(O)−アルキル;
アルキル基が、NH2;アルキル基が−O−メチルで任意に置換された、NH−アルキル;N(アルキル)2;ヒドロキシル;ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−O−アルキル;−COOH;オキソ;−C(O)−ヘテロシクリル(好ましくは、ピペリジニル、モルホリノ又はピロリジニル);−C(O)−N(アルキル)2;アルキル基が−O−メチルにより任意に置換された、−C(O)−NH−アルキル;又は−C(O)−NH2の群から選択される置換基により1回又は2回任意に置換された、−O−アルキル
から成る群から選択される;
任意に、それらのラセミ酸塩、それらの光学異性体、それらのジアステレオマー又はそれらの混合物の形態、
又は、それらの医薬として許容される塩又はエステル又はプロドラッグ。 - 以下のものから成る群から選択される化合物:
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−((R)−4−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−エトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(S)−4−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物
(4−{1−[(1S,2S)−1−(4−アセチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−2−フェニル−プロピル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル}−フェニル)−ホスホン酸ジエチルエステル;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ペンタン酸(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−エトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(S)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−((R)−4−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド及び
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド。 - 以下のものから成る群から選択される化合物:
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−エトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物
(4−{(R)−2,5−ジオキソ−1−[(1S,2S)−2−フェニル−1−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシメチル)−ホスホン酸ジメチルエステル;
(2S,3S)−N−(4−イロブチリル−チアゾール−2−イル)−2−{4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−イソブチリル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(S)−4−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;トリフルオロ酢酸との化合物;
(2S,3S)−2−{2,5−ジオキソ−4−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{4−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−3−(3−フルオロ−フェニル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(S)−4−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−((R)−2,5−ジオキソ−4−フェニル−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[4−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{4−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−(4−{4−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−メチル−ペンタン酸(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−アミド;
(2S,3R)−3−ベンジルオキシ−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−[4−(2−メトキシ−アセチル)−チアゾール−2−イル]−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル及び
2−[(2S,3S)−2−((R)−2,5−ジオキソ−4−フェニル−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチリルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。 - 以下のものから成る群から選択される化合物:
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−イソプロポキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−3−メチル−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(ジメトキシ−ホスホリルメトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−3−(2−メトキシ−フェニル)−2−[4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−3−(4−フルオロ−フェニル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−[(2S,3S)−2−((R)−2,5−ジオキソ−4−フェニル−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ペンタノイルアミノ]−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−{(R}−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−tert−ブトキシ−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3R)−3−メトキシ−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−メトキシ−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−ベンジルオキシ−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−ブチリルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
2−{(2S,3R)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−ペンタノイルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル
2−((2S,3R)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−((2S,3R)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−メチル−ペンタノイルアミノ)−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル及び
2−{(S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−メチル−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル。 - 以下のものから成る群から選択される化合物:
2−{(2S,3R)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−アセチルアミノ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸メチルエステル;
N−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−チアゾール−2−イル]−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−N−[4−(1−ヒドロキシ−プロピル)−チアゾール−2−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−[4−(1−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−2−イル]−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
2−{(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチリルアミノ}−チアゾール−4−カルボン酸ジメチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−エチルスルファニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−エタンスルフィニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−エタンスルホニル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−[4−(2−ヒドロキシ−アセチル)−チアゾール−2−イル]−2−{(R)−4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(4−(R)−1−[(1S,2S)−1−(4−アセチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−2−フェニル−プロピル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル;
(4−{(R)−2,5−ジオキソ−1−[(1S,2S)−2−フェニル−1−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル;
(4−{2,5−ジオキソ−1−[(1S,2S)−2−フェニル−1−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−プロピル]−イミダゾリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−カルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド及び
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−((R)−4−{4−[(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチルアミド。 - 以下のものから成る群から選択される化合物:
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−((R)−4−{4−[(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−メトキシJ−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−((R)−4−{4−[(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−4−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−N−(4−アセチル−チアゾール−2−イル)−2−{(R)−2,5−ジオキソ−4−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−ジメチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−[(R)−4−(4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−((R)−4−{4−[(2−メトキシ−エチルカルバモイル)−メトキシ]−フェニル}−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−2,5−ジオキソ−4−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド;
(2S,3S)−2−{(R)−4−[4−(2−アゼチジン−1−イル−2−オキソ−エトキシ)−フェニル]−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−3−フェニル−N−(4−プロピオニル−チアゾール−2−イル)−ブチルアミド及び
(2S,3S)−N−(4−シクロプロパンカルボニル−チアゾール−2−イル)−2−[(R)−4−(4−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−3−フェニル−ブチルアミド。 - MEK1/2により介在される疾患を処置することが必要な患者に、治療有効量の請求項1又は請求項9の化合物を投与することを含んで成る、MEK1/2により介在される疾患を処置する方法。
- MEK1/2により介在される疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項1又は請求項9に記載の化合物の使用。
- 請求項1又は請求項9に記載の化合物を、癌の処置のための薬剤の製造において用いる、請求項16に記載の使用。
- 請求項1又は請求項9に記載の化合物を、炎症/自己免疫疾患の処置のための薬剤の製造において用いる、請求項16に記載の使用。
- 請求項1又は請求項9に記載の化合物を、認知障害(cognative disorder)の処置のための薬剤の製造において用いる、請求項16に記載の使用。
- 請求項1又は請求項9に記載の化合物を、CNS疾患の処置のための薬剤の製造において用いる、請求項16に記載の使用。
- 請求項1又は9に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含んで成る、 特にMEK1/2により介在される疾患における使用のための医薬組成物。
- 特にMEK1/2により介在される疾患における使用のための、治療活性物質としての使用ための請求項1又は9に記載の化合物。
- 実質的に本明細書に記載した新規化合物、中間体、製剤、工程、方法及び使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60217504P | 2004-08-17 | 2004-08-17 | |
US60/602,175 | 2004-08-17 | ||
US68299705P | 2005-05-20 | 2005-05-20 | |
US60/682,997 | 2005-05-20 | ||
PCT/EP2005/008633 WO2006018188A2 (en) | 2004-08-17 | 2005-08-09 | Substituted hydantoins |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008509950A true JP2008509950A (ja) | 2008-04-03 |
JP2008509950A5 JP2008509950A5 (ja) | 2012-01-05 |
JP4927733B2 JP4927733B2 (ja) | 2012-05-09 |
Family
ID=35589619
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007526351A Expired - Fee Related JP4927733B2 (ja) | 2004-08-17 | 2005-08-09 | 置換ヒダントイン |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7427635B2 (ja) |
EP (1) | EP1781649B1 (ja) |
JP (1) | JP4927733B2 (ja) |
KR (2) | KR100889721B1 (ja) |
AR (1) | AR050297A1 (ja) |
AT (1) | ATE404556T1 (ja) |
AU (1) | AU2005274390B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0514515A (ja) |
CA (1) | CA2576599A1 (ja) |
DE (1) | DE602005008986D1 (ja) |
ES (1) | ES2313389T3 (ja) |
MX (1) | MX2007001846A (ja) |
PL (1) | PL1781649T3 (ja) |
RU (1) | RU2383542C2 (ja) |
TW (1) | TW200621764A (ja) |
WO (1) | WO2006018188A2 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008513397A (ja) * | 2004-09-17 | 2008-05-01 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 癌治療のための置換されたヒダントイン |
WO2010068738A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors |
JP2011506533A (ja) * | 2007-12-20 | 2011-03-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Mekキナーゼ阻害剤としての置換ヒダントイン |
WO2011106298A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors |
JP2012162541A (ja) * | 2008-06-16 | 2012-08-30 | Univ Of Tennessee Research Foundation | 癌を処置するための化合物 |
WO2013169858A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
US11078540B2 (en) | 2010-03-09 | 2021-08-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy |
JP2021535924A (ja) * | 2018-09-17 | 2021-12-23 | ユンジン ファーム.カンパニー、リミテッド | 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7612212B2 (en) * | 2006-02-22 | 2009-11-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted hydantoins |
CA2686756A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
WO2009021887A1 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted hydantoins |
US9029408B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-05-12 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
US9447049B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-09-20 | University Of Tennessee Research Foundation | Compounds for treatment of cancer |
US8822513B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-09-02 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
WO2011000945A2 (en) * | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Nensius Research A/S | Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns |
WO2011109059A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
CN102971314B (zh) | 2010-04-28 | 2016-03-23 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 酮基杂芳基哌啶和酮基杂芳基哌嗪衍生物作为杀菌剂 |
CN115485274A (zh) * | 2020-03-13 | 2022-12-16 | 永进药品株式会社 | 包含噻唑衍生物或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗癌症的药物组合物 |
KR102335637B1 (ko) * | 2020-03-13 | 2021-12-06 | 영진약품 주식회사 | 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 |
KR20210146144A (ko) | 2020-05-26 | 2021-12-03 | 엘지전자 주식회사 | 카트부 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5770573A (en) * | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
ATE277895T1 (de) | 1997-07-01 | 2004-10-15 | Warner Lambert Co | 4-brom or 4-iod-phenylamino- benzhydroxamsäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren |
ATE304011T1 (de) * | 2000-05-03 | 2005-09-15 | Hoffmann La Roche | Hydantoin-enthaltende glucokinase aktivatoren |
DK1406899T3 (da) * | 2001-07-19 | 2007-04-02 | Pfizer Italia Srl | Phenylacetamidothiazolderivater, fremgangsmåder til deres fremstilling og deres anvendelse som antitumormidler |
-
2005
- 2005-08-09 AT AT05771890T patent/ATE404556T1/de active
- 2005-08-09 CA CA002576599A patent/CA2576599A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-09 RU RU2007109651/04A patent/RU2383542C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-09 MX MX2007001846A patent/MX2007001846A/es active IP Right Grant
- 2005-08-09 PL PL05771890T patent/PL1781649T3/pl unknown
- 2005-08-09 ES ES05771890T patent/ES2313389T3/es active Active
- 2005-08-09 KR KR1020077004075A patent/KR100889721B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-08-09 KR KR1020087032084A patent/KR20090006885A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-08-09 WO PCT/EP2005/008633 patent/WO2006018188A2/en active IP Right Grant
- 2005-08-09 BR BRPI0514515-5A patent/BRPI0514515A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-08-09 DE DE602005008986T patent/DE602005008986D1/de active Active
- 2005-08-09 AU AU2005274390A patent/AU2005274390B2/en not_active Ceased
- 2005-08-09 EP EP05771890A patent/EP1781649B1/en not_active Not-in-force
- 2005-08-09 JP JP2007526351A patent/JP4927733B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-11 US US11/202,299 patent/US7427635B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-15 TW TW094127672A patent/TW200621764A/zh unknown
- 2005-08-16 AR ARP050103440A patent/AR050297A1/es unknown
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4685873B2 (ja) * | 2004-09-17 | 2011-05-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 癌治療のための置換されたヒダントイン |
JP2008513397A (ja) * | 2004-09-17 | 2008-05-01 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 癌治療のための置換されたヒダントイン |
JP2011506533A (ja) * | 2007-12-20 | 2011-03-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Mekキナーゼ阻害剤としての置換ヒダントイン |
JP2012162541A (ja) * | 2008-06-16 | 2012-08-30 | Univ Of Tennessee Research Foundation | 癌を処置するための化合物 |
US9084781B2 (en) | 2008-12-10 | 2015-07-21 | Novartis Ag | MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors |
WO2010068738A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors |
US9279144B2 (en) | 2010-02-25 | 2016-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Screening method for BRAF inhibitors |
US8637246B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-01-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | BRAF mutations conferring resistance to BRAF inhibitors |
WO2011106298A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors |
EP3028699A1 (en) | 2010-02-25 | 2016-06-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors |
US11078540B2 (en) | 2010-03-09 | 2021-08-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy |
WO2013169858A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Broad Institute, Inc. | Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy |
JP2021535924A (ja) * | 2018-09-17 | 2021-12-23 | ユンジン ファーム.カンパニー、リミテッド | 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
JP7235859B2 (ja) | 2018-09-17 | 2023-03-08 | ユンジン ファーム.カンパニー、リミテッド | 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1781649A2 (en) | 2007-05-09 |
WO2006018188A2 (en) | 2006-02-23 |
US7427635B2 (en) | 2008-09-23 |
AU2005274390B2 (en) | 2012-01-19 |
AR050297A1 (es) | 2006-10-11 |
RU2007109651A (ru) | 2008-09-27 |
MX2007001846A (es) | 2007-03-28 |
ES2313389T3 (es) | 2009-03-01 |
JP4927733B2 (ja) | 2012-05-09 |
KR20090006885A (ko) | 2009-01-15 |
KR20070034635A (ko) | 2007-03-28 |
RU2383542C2 (ru) | 2010-03-10 |
PL1781649T3 (pl) | 2009-01-30 |
TW200621764A (en) | 2006-07-01 |
BRPI0514515A (pt) | 2008-06-10 |
AU2005274390A1 (en) | 2006-02-23 |
WO2006018188A3 (en) | 2006-05-18 |
ATE404556T1 (de) | 2008-08-15 |
US20060041146A1 (en) | 2006-02-23 |
KR100889721B1 (ko) | 2009-03-23 |
CA2576599A1 (en) | 2006-02-23 |
EP1781649B1 (en) | 2008-08-13 |
DE602005008986D1 (de) | 2008-09-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4927733B2 (ja) | 置換ヒダントイン | |
KR101060981B1 (ko) | 히단토인 기재 키나아제 억제제 | |
JP5583694B2 (ja) | Cb2受容体を調節するピロリジン化合物 | |
JP4685873B2 (ja) | 癌治療のための置換されたヒダントイン | |
JP5781611B2 (ja) | Lrrk2キナーゼ阻害剤としての2−(ベンジルオキシ)ベンズアミド類 | |
JP2022548028A (ja) | Magl阻害剤としての4,4a,5,7,8,8a-ヘキサピリド[4,3-b][1,4]オキサジン-3-オン化合物 | |
US20200223837A1 (en) | Benzofuran amides and heteroaromatic analogues thereof for use in therapy | |
FR3008978A1 (fr) | "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent" | |
US20200216435A1 (en) | Bicyclic heteroaromatic amide compounds for use in therapy | |
JP2010536723A (ja) | 置換ヒダントイン | |
CN101006085A (zh) | 取代的乙内酰脲类 | |
AU2017226674A1 (en) | 5-methyl-6-phenyl-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivative | |
CN102656162B (zh) | (杂环/四氢吡啶)-(哌嗪基)-1-烷酮和(杂环/二氢吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途 | |
RU2801190C2 (ru) | Новые гетероциклические соединения в качестве ингибиторов моноацилглицеринлипазы | |
CN101389609B (zh) | 基于乙内酰脲的激酶抑制剂 | |
AU2015340584B2 (en) | Benzylhydroxyde derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
CN111032654A (zh) | 用于疗法的双环杂芳族脲或氨基甲酸酯化合物 | |
CN110997663A (zh) | 用于疗法的苯并呋喃脲或氨基甲酸酯及其杂芳族类似物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100525 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100819 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100826 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20101124 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110420 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110531 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110713 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110721 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20111111 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120110 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120209 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150217 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |