JP2008508304A - 縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年7月27日に出願された米国仮特許出願第60/591778号、2004年7月27日に出願された米国仮特許出願第60/591886号、および2005年5月11日に出願された米国仮特許出願第60/680091号の利益を主張し、それぞれが全ての目的のためにそのまま本明細書に引用される。
哺乳動物のプロテインキナーゼは、細胞機能の重要な制御因子である。プロテインキナーゼ活性の機能不全がいくつかの疾患および障害に関連するので、プロテインキナーゼは、薬剤開発の標的である。
驚くべきことに、本発明の縮合環ヘテロ環化合物が、キナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性により媒介される疾患を治療するために用い得ることが見出された。これらの新規な縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子は、以下に詳細に説明される。さらに、選択される化合物の阻害活性も本明細書で開示される。
定義
本明細書において用いる略語は、化学および生物学の技術におけるそれらの通常の意味を有する。
本発明の化合物は、一般的によく知られた合成方法の適切な組合せにより合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者に明らかでありかつ当業者が利用できる。以下の説明は、本発明の下で請求する化合物を基本的にどのようにして入手するかを説明し、本発明の化合物を製造するのに用いるために利用可能ないくつかの多様な方法の詳細を提供するために与えられる。しかし、以下の説明は、本発明の化合物の製造において有用な反応または反応順序の範囲を規定または限定することを意図しない。本発明の化合物は、以下の実施例の項で開示される手順および技術により、および既知の有機合成技術により製造してよい。反応式1、2および3において、L1、R1、L2およびR2は、上記で定義されるとおりである。
用語「保護基」は、化合物のいくつかまたは全ての反応性部分をブロックし、保護基が除去されるまでこのような部分が化学反応に参加することを妨げる化学的部分のことをいい、例えばこれらの部分はT.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons(1999)に列挙され記載されている。異なる保護基を用いる場合、各(異なる)保護基が異なる手段により除去されることが有利であると考えられる。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、このような保護基の差動式の除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基および加水分解により除去できる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびtert−ブチルジメチルシリルのような基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能なCbz基および塩基不安定性であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシおよびヒドロキシの反応性部分の保護に用いてよい。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、tert−ブチルカルバメートのような酸不安定性基または酸にも塩基にも安定性であるが加水分解により除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、限定されないがメチル、エチルおよびアセチルのような塩基不安定性基でブロックしてよい。
別の観点において、本発明は、本発明の縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子を用いてプロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。本明細書で用いる場合、用語「キナーゼ活性を調節する」とは、プロテインキナーゼの活性が、本発明の縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子と接触した場合、縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子の不在時の活性に比べて増加または減少することを意味する。よって、本発明は、プロテインキナーゼを本発明の縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子(例えば式(I)〜(III)のいずれか1つの化合物)と接触させることによる、プロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象(例えばヒトのような哺乳動物)においてキナーゼ活性により媒介される疾患(キナーゼ媒介疾患または障害)を治療する方法を提供する。「キナーゼ媒介」または「キナーゼ関連」疾患は、疾患または症状がキナーゼ活性の阻害により緩和できる疾患を意味する(例えば、キナーゼが疾患プロセスのシグナル伝達、仲介、調節または調整に携わる)。「疾患」は、疾患または疾患の症状を意味する。上記の方法は、本発明の縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子(例えば式(I)〜(III)のいずれか1つの化合物)の有効量を対象に投与することを含む。
本発明の化合物は、プロテインキナーゼを調節し、プロテインキナーゼに結合し、かつ/または細胞成長もしくは増殖を妨げるそれらの能力を決定するために簡単にアッセイできる。有用なアッセイのいくつかの例を、以下に示す。
種々のキナーゼの阻害は、本明細書に示す種々の方法およびUpstate KinaseProfiler Assay Protocols 2003年6月の出版物で説明されるもののような当業者に知られる方法により測定される。
種々の細胞成長アッセイが当技術分野において知られており、細胞成長および/または増殖を阻害(例えば減少)できる縮合環ヘテロ環化合物(すなわち「試験化合物」)を同定するために有用である。
別の態様において、本発明は、医薬的に許容される賦形剤を混合した縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子を含む医薬組成物を提供する。当業者は、該医薬組成物が、上記の縮合環ヘテロ環キナーゼ調節因子の医薬的に許容される塩を含むことを認識する。
化合物の合成
方法1:
リチウムジ−イソ−プロピルアミン(5mL、35mmol)の無水THF(40mL)溶液を、窒素の下で−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中に2.5M、12mL、30mmol)を加えた。次いで、混合物を−78℃にて15分間撹拌した後に、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン(5g、28mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を−78℃にて90分間撹拌した。N−ホルミルピペリジン(4mL、36mmol)を、懸濁物に−78℃にて非常に迅速に加え、混合物を60秒間激しく撹拌した。反応を、10%(w/v)クエン酸水溶液の添加により直ちに停止した。混合物を室温まで温め、水とジクロロメタンとに分配した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。シクロヘキサンからの粗生成物の結晶化により、5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−カルバルデヒド(2.993g、収率52%)を、淡いベージュの薄片状の結晶として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ10.07 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H). MS: m/z 236, 238 [MNa+], 204, 206 [MH+], 176, 178 [MH-CO+].
5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−カルバルデヒド(13.66g、66.96mmol)、ピナコール(8.75g、74.0mmol)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(1.50g、7.89mmol)を、ディーン−スターク冷却器を備えたフラスコに入れ、無水ベンゼン(400mL)に溶解した。混合物を還流まで加熱し、留出物が透明なままになるまで溶媒を留去したところ、残存容量は約200mlであった。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣を、エタノール(400mL)とジ−イソ−プロピル−エチル−アミン(25mL)との混液に溶解した。次いで、無水ヒドラジン(15ml、0.48mol)を加え、得られた混合物を還流条件下で4時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾燥し、得られた残渣を水とトルエンに分配した。有機相を塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を無水エーテル(700mL)に溶解し、無水エーテル(2M、70mL)中の塩化水素を、激しく撹拌している溶液に徐々に加えた。沈殿物をろ過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで、真空乾燥した。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ10.31 (s,br, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.56 (s,br), 1.27 (s, 6H), 1.19 (s, 6H). MS: m/z 198, 200 [MH+].
5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3.00g、15.2mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(3.60g、16.0mmol)を、無水ジクロロエタン(100mL)に溶解した。得られた混合物を還流条件下で6時間撹拌し、室温まで冷却し、THF(300mL)で希釈した。得られた溶液を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(100mL)および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびエーテルの1:1混液、次いでエーテルで粉砕した後に真空乾燥して、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3.795g、収率77%)を、ベージュがかった茶色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ14.31 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.20 (d, 1H). MS: m/z 323, 325 [MH+].
窒素の下で、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2.68g、8.27mmol)を無水DMF(40mL)に溶解した。溶液を0〜5℃に冷却し、過剰の乾燥水素化ナトリウムを、さらなる添加により水素が形成されなくなるまで加えた。得られた懸濁物に、塩化2−トリメチルシラニル−エトキシメチル(2.5ml、14mmol)を0〜5℃にて滴下した。得られた混合物を0℃にて1時間撹拌し、その後、メタノールおよび続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加により反応停止した。次いで、混合物を50℃にて減圧下に濃縮乾燥した。得られた残渣を水、塩水およびジクロロメタンに分配した。次いで、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2.929g、収率78%)を、ベージュから茶色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.85 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 0.92 (t, 2H), 0.11 (s, 9H).
アセトニトリル(8mL)中の5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.606g、3.537mmol)、2−メトキシ−フェニル−ボロン酸(575mg、3.78mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(145mg、0.178mmol)と炭酸ナトリウム水溶液(2M、8mL)の混合物を、密閉バイアル中で85℃にて100分間撹拌した。次いで、得られた混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.002g、収率65%)を、オフホワイトの油として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (ddd, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 0.84 (t, 2H), -0.10 (s, 9H). MS: m/z 456, 458 [MNa+].
ビス(ピナコラート)ジボロン(1.20g、4.73mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(100mg、0.122mmol)および無水酢酸ナトリウム(625mg、7.62mmol)を、窒素を通気したバイアルに入れた。ここに、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.002g、2.307mmol)の無水DMF(15mL)溶液を加えた。得られた混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で130℃にて60分間放射線照射し、次いで、50℃にて減圧下に濃縮した。得られた残渣をエーテルと塩水に分配し、水相をエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、組成生物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.370g、収率123%)を、淡いオリーブがかった緑色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.76 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (ddd, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 1.33 (s, 12H), 0.84 (t, 2H), -0.10 (s, 9H).
アセトニトリル(2mL)中の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(100mg、0.21mmol)、(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(66mg、0.23mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(9mg、11μmol)と、炭酸ナトリウム水溶液(2M、2mL)の混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で135℃にて20分間放射線照射した。粗反応混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、{2−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(35mg、収率30%)を無色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.86 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.24 (d,br, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.7-3.2 (m, 8H), 0.86 (t, 2H), -0.08 (s, 9H). MS: m/z 583 [MNa+], 561 [MH+], 443 [MH+-(Me3Si(CH2)2O)]
ジメトキシエタン(8mL)中の5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1.50g、7.57mmol)、3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルボロン酸(2.136g、9.09mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(435mL、0.376mmol)と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(8mL)の混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で、175℃にて60分間放射線照射した。粗反応混合物を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。次いで、水相をジクロロメタン、次いで酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮することにより、80%のモルホリン−4−イル−[3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−フェニル]−メタノン(2.30g、収率80%)および20%のトリフェニルホスフィンオキシドを含有する淡い緑色の泡状物を得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ13.75 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.41 (m, 1H).
モルホリン−4−イル−[3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−フェニル]−メタノン(2.30g、純度80%、約6mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(2.50g、11.1mmol)を、ジクロロエタン(180mL)に溶解した。混合物を還流条件下で5時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(1×)、次いで臭化ナトリウムの飽和水溶液(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣をエーテル(80mL)で洗浄し、乾燥して、[3−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノンを、ベージュの粉末として得た(2.881g、2工程の収率88%)。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ14.19 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 7.44 (dt, 1H), 3.75-3.35 (m, 8H).
アセトニトリル(2mL)中の[3−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン(25mg、58μmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(5mg、6μmol)および1H−ピラゾール−4−イルボロン酸(11mg、98μmol)と炭酸ナトリウムの2M溶液(1mL)の混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で175℃にて30分間放射線照射した。粗反応混合物を、水(1mL)および酢酸エチル(3mL)で希釈し、有機相を分離し、ろ過して濃縮した。次いで、得られた粗混合物を、0.1%ギ酸を含有する水中のアセトニトリルの勾配を用いる質量誘発逆相HPLCにより精製して、モルホリン−4−イル−{3−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−メタノン(6.2mg、収率29%)を、無色の粉末として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ13.59 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.60 (s, br, 1H), 8.17 (s, br, 1H), 7.95 (ddd, 1H), 7.89 (t, 1H), (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.43 (ddd, 1H), 3.80-3.35 (m, 8H). MS: m/z 397 [MNa+], 375 [MH+].
[3−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)−フェニル]−モルホリン−4−イル−メタノン(2.12g、4.88mmol)の無水DMF(30mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中に60%、750mg、30mmol)を0〜5℃にて加えた。混合物を数分間撹拌した後に、塩化トリメチルシリルエトキシメチル(2.0ml、11mmol)を同じ温度にて滴下した。混合物を0℃〜室温にて4時間撹拌し、次いで、0〜5℃に冷却し、メタノールの添加により反応を停止した。次いで、得られた懸濁物を水、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびエーテルに分配した。水層をエーテルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、{3−[3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノンを、ベージュがかった茶色の泡状物として得た(1.806g、1H−NMRにより66%、副生成物はモルホリン−4−イル−{3−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−メタノンと同定された)。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ9.08 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.95 (t, br, 1H], 7.69 (t, 1H), 7.55 (d, br, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.85-3.45 (m, 8H), 0.94 (t, 2H), -0.2 (s, 9H). MS: m/z 565 [MNa+], 537 [MH+], 447 [MH+-(Me3Si(CH2)2O)].
アセトニトリル(2mL)中の{3−[3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(33mg、純度66%、38μmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(5mg、6μmol)および3−トリフルオロメチルフェニルボロン酸(14mg、92μmol)と炭酸ナトリウムの2M溶液(1mL)の混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で175℃にて20分間放射線照射した。粗反応混合物を、臭化ナトリウムの飽和水溶液(1mL)および酢酸エチル(4mL)で希釈し、有機相を分離し、シリカに吸着させ、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、{3−[3−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン(24mg、収率116%)を、オフホワイトの残渣として得た。MS: m/z 568 [MNa+], 546 [MH+], 428 [MH+-(Me3Si(CH2)2O)]
アセトニトリル(1mL)中の(3−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(50mg、0.089mmol)、3−(ジメチルカルバモイル)フェニルボロン酸(34mg、0.177mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(3.6mg、0.0045mmol)および炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.134mL、0.267mmol)の混合物を、Personalマイクロ波中で90℃にて30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾燥した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー精製により、N,N−ジメチル−3−(5−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミドを、透明な油で得た。MS: m/z 586.2 [M+H+].
N,N−ジメチル−3−(5−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミドの5%過塩素酸含有酢酸(1mL)溶液を、室温にて1時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を、上記の溶液にpH約8までゆっくりと加え、混合物を室温にて24時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを抽出に用い、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾燥した。質量誘発逆相HPLC精製により、N,N−ジメチル−3−(5−(3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド(7.4mg、2工程の収率18%)を、明黄色の固体として得た。 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.99 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.46 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 3.76 (br, 4H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.85 (br, 1H). MS: m/z 456.1 (M+H+).
ジオキサン/水(40mL/10mL)中の5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2.00g、10.10mmol)、3−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(2.20g、12.12mmol)、炭酸水素ナトリウム(2.2g、6.00mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.250g、0.202mmol)の混合物を、110℃にて15時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾燥した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、メチル3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンゾエート(8)(1.65g、収率65%)を、黄色の固体として得た。MS: m/z 254.0 (M+H+).
メチル3−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンゾエート(1.65g、6.52mmol)のジクロロエタン(40mL)溶液に、NIS(1.81g、8.04mmol)を加え、混合物を70℃にて6時間撹拌した。溶媒を減圧により除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル3−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンゾエート(9)(988mg、収率40%)を得た。MS: m/z 379.9 (M+H+).
メチル3−(3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンゾエート(988mg、2.61mmol)のDMF溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中に60%、525mg、13.03mmol)を−40℃にて加えた。混合物を60分間撹拌した後に、SEMCl(920μl、5.22mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、メタノールおよび水で反応を停止した。次いで、酢酸を用いてpHを4〜5に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル(3×)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾燥した。得られた粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー精製により、3−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)安息香酸(200mg、収率15%)を固体として得た。MS: m/z 517.9 (M+Na+).
DMF(2ml)中の粗3−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)安息香酸(200mg、0.404mmol)、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)エタナミン(76mg、0.485mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(185mg、0.485mmol)、トリエチルアミン(0.700ml、0.485mmol)の混合物を、Personal Microwave中で90℃にて1時間撹拌した。次いで、水を混合物に加え、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾燥した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーにより、(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)(3−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)メタノン(110mg、収率43%)を、オフホワイトの固体として得た。MS: m/z 635.1 (M+H+).
アセトニトリル(1mL)中の(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)(3−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)メタノン(50mg、0.079mmol)、5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸(20mg、0.118mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(7.9mg、0.10mmol)および炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.119mL、0.237mmol)を、Personalマイクロ波中で90℃にて30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾燥した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー精製により、(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)(3−(3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)メタノンを、明黄色の油として得た。MS: m/z 633.3 (M+H+).
工程5からの(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)(3−(3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)メタノンの5%過塩素酸含有メタノール(1mL)中の溶液を、室温にて45分間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム溶液(2M)を溶液に、pH約8までゆっくりと加えた。次いで、酢酸エチルを抽出に用い、有機相を合わせ、濃縮乾燥し、次いでこれをメタノール(1mL)および炭酸ナトリウム(2M、1mL)に再溶解した。混合物を室温にて15時間撹拌した後に、水で希釈して、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾燥した。質量誘発逆相HPLC精製により、(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)(3−(3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)メタノン(25.6mg、12からの収率64%)を、白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.42 (s, 6H), 2.49 (br, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 3.54 (br, 2H), 3.81 (br, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 3.0, 9.5 Hz, 1H), 7.44 (d, br, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (br, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS: m/z 503.2 (M+H+).
方法6:
アセトニトリル(1mL)中の(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)(3−(3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)メタノン(50mg、0.079mmol)、2,6−ジメトキシフェニルボロン酸(22mg、0.118mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.1mg、0.10mmol)および炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.119mL、0.237mmol)の混合物を、Personalマイクロ波中で120℃にて30分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾燥した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー精製により、(3−(3−(2,6−ジメトキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)メタノンを透明な油として得た。MS: m/z 645.3 (M+H+).
(3−(3−(2,6−ジメトキシフェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)メタノンの5%過塩素酸含有酢酸(1mL)溶液を、室温にて45分間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム溶液(2M)を、pH約8までゆっくりと溶液に加えた。次いで、酢酸エチルを抽出に用い、有機相を合わせ、濃縮乾燥し、次いでこれをメタノール(1mL)および炭酸ナトリウム(2M、1mL)中に再溶解した。混合物を室温にて15時間撹拌した後に、水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮乾燥した。質量誘発逆相HPLC精製により、(3−(3−(2,6−ジメトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−イル)メタノン(22.70mg、2工程の収率56%)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2.48 (br, 2H), 2.52 (s, 6H), 2.60 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 3.51 (br, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.80 (br, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2 Hz, 1H). MS: m/z 515.2 (M+H+).
3−エトキシカルボニル−5−ピリジルボロン酸(529mg、1.91mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(66mg、0.09mmol)および5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(780mg、1.80mmol)アセトニトリル(5mL)の混合物および2M炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で90℃にて30分間放射線照射した。粗反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物は、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ニコチン酸エチルエステル(552mg、収率61%)を、黄色の油として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ9.24 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.12 (dt, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 1.37 (t, 3H), 0.87 (t, 2H), -0.073 (t, 9H). MS: m/z 505 [MH+].
5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ニコチン酸エチルエステル(494mg、0.98mmol)のTHF(20mL)溶液に、THF中のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(1M、10ml、10mmol)および4Åの活性モレキュラーシーブを加えた。得られた混合物を70℃にて7時間撹拌した。シーブをろ過し、酢酸エチルで洗浄し、得られたろ液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよび水に分配した。水相をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮することにより、5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ニコチン酸(654mg、純度62%、405mg、収率119%)を、茶色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ13.98 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (dt, 1H), 3.86 (s, 3H). MS: m/z 345 (96%) [M-H-].
(5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ニコチン酸(350mg、純度62%、0.63mmol)を、無水DMF(20mL)に50〜60℃にて溶解し、PS−HOBt樹脂(Argonaut Technologies)(0.9mmol・g-1ロード、2.20g、1.98mmol)、DMAP(32mg、0.26mmol)およびEDCI(375mg、1.95mmol)を加えたとき、溶液を室温まで冷却した。混合物を室温にて16時間振とうした。樹脂をろ過し、DMFで6回、続いてエーテルで3回洗浄して乾燥した。樹脂および(5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ニコチネート)(460mg、理論上のロード105μmol)を、ピロリジン(110μl、1.3mmol)含有無水DMF(3mL)に懸濁し、22時間振とうした。樹脂をろ過し、ジクロロメタン、エーテルおよびDMFで洗浄する。ろ過物および洗浄物を合わせて濃縮した。得られた残渣を、0.1%ギ酸含有水中のアセトニトリルの勾配を用いる、質量誘発逆相HPLCで精製して、{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−ピロリジン−1−イル−メタノン(2.4mg、6μmol、収率6%)を、明茶色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-MeOH)δ8.98 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.31 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (dt, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.96 (m, 2H). MS: m/z 400 [MH+].
3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸(338mg、0.79mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(300mg、0.79mmol)を、20mlのアセトニトリルと10mlのメタノールの混液に溶解した。131mg(0.83mmol)の1−(2−ジメチルアミノエチル)−ピペラジンを加え、混合物を周囲温度にて6時間撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタンと2M炭酸ナトリウム水溶液に分配した。相を分離し、水層をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を合わせ、臭化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発した。粗物質を、酢酸エチルと、35重量%アンモニア水溶液を2容量%含有する酢酸エチル、ジクロロメタンおよびメタノールの4:4:1の混合溶媒の段階勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−メタノン(160mg、42%)を、油として得た。1H-NMR (d6-CDCl3) (: 8.87 (d) [1H], 8.36 (d) [1H], 7.75 (dd) [1H], 7.68 (t) [1H], 7.67 (m) [1H], 7.53 (m) [1H], 7.46 (mt) [1H], 7.42 (md) [1H], 7.13 (dt) [1H], 7.10 (d) [1H], 3.89 (s) [3H], 3.81-3.86 (m) [2H], 3.48-3.55 (m) [2H], 2.58-2.64 (m) [2H], 2.56 (m) [2H], 2.50 (m) [2H], 2.44-2.52 (m) [2H]. MS: m/z 485 (M+H+).
方法9:
5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(470mg、1.45mmol)、鉱物油中の60%の水素化ナトリウム(104mg、4.35mmol)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(134mg、0.36mmol)のDMF(10mL)溶液に、塩化メトキシエトキシメチル(248μl、2.18mmol)を室温にて加え、混合物を同温度で4時間撹拌し、続いてメタノールの添加により反応停止した。次いで、混合物をエーテルと塩水に分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(254mg、0.69mmol、収率74%)を、無色の固体として得た(位置異性体5−ブロモ−3−ヨード−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンとの1:1混合物)。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO) isomer A (50%)δ8.75 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.61-3.63 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.17 (s, 3H); isomer B (50%)δ8.74 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.61-3.63 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.16 (s, 3H).
密閉バイアル中のアセトニトリル(3mL)中の5−ブロモ−3−ヨード−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(180mg、0.44mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(18mg、25μmol)および2−メトキシフェニルボロン酸(82mg、0.51mmol)と2M炭酸ナトリウム水溶液(3ml)の混合物を、60℃にて2時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルと塩水に分配した。水層を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、5−ブロモ−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(80mg、0.2mmol、収率46%)を、黄色の油として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (dt, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.39-3.41 (m, 2H), 3.18 (s, 3H). MS: m/z 316, 318 [MH+].
アセトニトリル(4mL)中の5−ブロモ−3−ヨード−1/2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(560mg、1.36mmol、位置異性体混合物)、2−メトキシフェニルボロン酸(217mg、1.4mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(50mg、68μmol)と、2M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)の混合物を、密閉バイアル中で70℃にて105分間撹拌した。次いで、粗生成物を酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、5−ブロモ−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(780mg、純度75%、1.12mmol、収率82%)を、濃い色の粗油として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (dt, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 2H), 3.39-3.41 (m, 2H), 3.18 (s, 3H). MS: m/z 316, 318 [MH+].
3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸(25mg、72μmol)の無水DMF(1.5mL)溶液に、PS−DCC樹脂(Argonaut Technologies)(180mg、0.22mmol、1.21mmol・g-1)およびN−メチルピペラジン(9.6μl、86μmol)を加えた。得られた混合物を、60℃にて16時間撹拌した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンおよびエーテルで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、PS−トリスアミン樹脂(Argonaut Technologies)(20mg)で処理した。樹脂をろ過により再び除去し、ジクロロメタンおよびエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮して、得られた粗生成物を、0.1%ギ酸を含有する水中のアセトニトリルの勾配を用いる質量誘発逆相HPLCにより精製して、{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(1.7mg、4.0μmol、収率6%)を得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.87 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.02 (dt, 1H), 7.98 (dt, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (dt, 1H), 3.86 (s, 3H). MS: m/z 346 [MH+].
アセトニトリル(7mL)中の5−ブロモ−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(535mg、1.36mmol)、3−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(258mg、1.43mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(50mg、68μmol)と、2M炭酸ナトリウム水溶液(7mL)の混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で90℃にて10分間放射線照射した。得られた混合物を、酢酸エチルと水に分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。粗物質を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−[1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸メチルエステル(612mg、1.36mmol、収率100%)を、黄色の油で得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.96 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.07 (td, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.51 (ddd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.12 (dt, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.21 (s, 3H). MS: m/z 372 [MH+].
3−[1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸メチルエステル(573mg、1.28mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液を、0〜5℃に冷却し、三フッ化ホウ素エーテル錯塩(0.8ml、6.4mmol)を加えた。混合物を、室温までゆっくりと温め、16時間撹拌した。形成された黄色の沈殿物をろ過して、3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸メチルエステル(110mg、0.29mmol、収率23%)を得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.88 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.27 (t, 1H), 8.06 (td, 1H), 7.99 (td, 1H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.48 (ddd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (dt, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). MS: m/z 360 [MH+].
3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸メチルエステル(30mg、83μmol)をピロリジン(0.35ml、4.15mmol)に溶解し、混合物を90℃にて16時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗生成物を、酢酸エチル中の10容量%のメタノールの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−ピロリジン−1−イル−メタノンを、黄色の固体として得た(22mg、55μmol、収率67%)。1H-NMR (500 MHz, d6-MeOH)δ8.82 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.79 (td, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.48 (ddd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.11 (dt, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 2H). MS: m/z 399 [MH+].
方法11:
122mg(0.25mmol)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、150mg(0.52mmol)の(5−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン、および15mg(18μmol)の1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物を、スミスバイアルに入れた。2mLのアセトニトリル、1mlの水および1mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、得られた混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で100℃にて30分間放射線照射した。得られた残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、粗生成物を、15容量%のメタノールおよびヘキサンを含有する酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、137mgのベージュの油を得た。
方法12:
8mLのねじ蓋つきバイアルに、5−ブロモイサトイン酸無水物(0.200g、0.826mmol)、無水THF(5mL)およびモルホリン(101mg、1.16mmol)を加えた。バイアルを密閉し、60℃のヒートブロックに1.5時間入れた後、これを真空濃縮した。粗生成物を、Et2O/ヘキサンで粉砕して、111mg(94%)の(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンを、黄褐色の固体として得た。m/z 285/287 [MH+].
5mLのPersonal Chemistryマイクロ波反応バイアルに、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.0498g、0.103mmol)、(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(0.0378g、0.132mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(13.4mg、0.017mmol)、アセトニトリル(1mL)および飽和NaHCO3水溶液(1mL)を加えた。バイアルを密閉し、N2でパージし、Personal Chemistry Optimizer中で90℃にて5分間放射線照射した。層を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で処理し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗生成物を、1部のHClO4(70%、ACS)および20部の氷酢酸からなる溶液5mLに溶解し、溶液を室温にて8時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、飽和NaHCO3の後に固形NaHCO3を用いてpH7に中和した。反応停止した反応混合物を、EtOAcと水に分配し、層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で処理し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。C−18逆相カラム(Thomson Instrument Co.ODS−A 100A、5μ、50×21.3mm、20mL/分にて5〜95%勾配のアセトニトリル(0.1%ギ酸含有)および水(0.1%ギ酸含有)で溶出)での質量誘発LC(ポジティブモード、ESI)による精製により、表題の化合物を得て、これは凍結乾燥により茶色の粘性の油となった(12.9mg、29%)。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ13.71 (br. s, 1H), 8.74 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.16(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.37(d, J=2.0 Hz, 1H), 7. 20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (m, 4 H), 3.49(m, 4 H); MS: m/z 430.1 [MH+].
20mLのPersonal Chemistryマイクロ波反応バイアルに、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.4992g、1.038mmol)、2−ブロモ−チアゾール−5−カルボン酸メチルエステル(0.2592g、1.167mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(95.4mg、0.117mmol)、アセトニトリル(5mL)および2M Na2CO3水溶液(5mL)を加えた。バイアルを密閉し、N2でパージし、Personal Chemistry Optimizer中で130℃にて30分間放射線照射した。反応混合物をEtOAcで希釈し、酢酸を用いてpH5まで酸性化した。層を分離し、水相をEtOAcで5回抽出した。合わせた有機相を塩水で処理し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗生成物を、1部のHClO4(70%、ACS)および20部の氷酢酸からなる溶液10mLに溶解し、溶液を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、飽和NaHCO3の後に固形NaHCO3を用いてpH7に中和した。反応停止した反応混合物を、EtOAcと水に分離し、層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。次いで、水相を、酢酸を用いてpH4まで酸性化し、EtOAcで5回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で処理し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。Et2Oを用いた粉砕により、表題の化合物を緑がかった茶色の粉末として得た(0.296g、収率81%)。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ13.73 (br. s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.68(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.0 Hz, 1H), 7. 10 (t, J=7.5 Hz 1H), 3.87(s, 3H); MS: m/z 353.1 [MH+].
20mLのシンチレーションバイアルに、塩化3−ブロモベンゼンスルホニル(0.301g、1.179mmol)および無水ピリジン(5mL)を加えた。2MのジメチルアミンのTHF溶液(1.0mL、2.0mmol)を滴下し、反応混合物を室温にてN2の下で5時間撹拌した後に、これを真空濃縮した。粗残渣を、EtOAcと1Mクエン酸に分配した。層を分離し、有機相を1Mクエン酸で3回洗浄し、塩水で処理し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。Et2Oでの粉砕により、3−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを白色粉末として得た(0.297g、96%)。MS: m/z 263.9/265.9 [MH+].
5mLのPersonal Chemistryマイクロ波反応バイアルに、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.0496g、0.103mmol)、3−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(0.0417g、0.143mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)−ジクロリドジクロロメタン付加物(13.9mg、0.017mmol)、アセトニトリル(1mL)および飽和NaHCO3水溶液(1mL)を加えた。バイアルを密閉し、N2でパージし、Personal Chemistry Optimizer中で90℃にて15分間放射線照射した。層を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を塩水で処理し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗生成物を、1部のHClO4(70%、ACS)および20部の氷酢酸からなる溶液5mLに溶解し、溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、飽和NaHCO3の後で固形NaHCO3を用いてpH7まで中和した。反応停止した反応混合物をEtOAcと水に分配し、層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を塩水で処理し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。C−18逆相カラム(Thomson Instrument Co.ODS−A 100A、5μ、50×21.3mm、20mL/分にて5〜95%勾配のアセトニトリル(0.1%ギ酸含有)および水(0.1%ギ酸含有)を用いて溶出)での質量誘発LC(ポジティブモード、ESI)による精製により、表題の化合物を得て、これは凍結乾燥により明黄色の粉末となった(10.4mg、25%)。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ= 13.91 (br. s, 1H), 8.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.44(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12(m, 1H), 8.01(br.s, 1H), 7.76(m, 2H), 7.67(dd, J=2.0, 7.5 Hz, 1H), 7. 45 (m,1H), 7.22(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09(t, J=8.0 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.66 (s, 6H); MS: m/z 409.1 [MH+].
マイクロ波バイアル中の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(997mg、2.30mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液および飽和NaHCO3水溶液(10mL)に、3−カルボキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル(625mg、2.52mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(1:1)(94mg、0.12mmol)を加えた。バイアルに蓋をし、N2を通気し、真空下で排気し、マイクロ波中で90℃にて1500秒間加熱した。アセトニトリルを回転蒸発により除去した。酢酸エチルを加え、次いで、水層から分離した。有機層は濃い茶色であり、LC/MSは、生成物がこの層に残存することを示した。濃い茶色の油まで濃縮し、5%過塩素酸含有酢酸溶液(10mL)に再溶解した。反応溶液を、周囲温度にて4.5時間撹拌した。過塩素酸を回転蒸発により除去して、酢酸エチルおよびH2Oを加えた。炭酸水素ナトリウムの粉末を、pH=3まで加えた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して茶色の粉末を得た(580mg、収率62%)。1H NMR (500 MHz, d6-DMSOδ13.81 (br s, 1H), 8.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). MS: m/e 346.1 (M + H+).
3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸(18mg、0.05mmol)のDMF(1mL)溶液に、HATU(20mg、0.05mmol)および1−(2−ピリミジル)ピペラジン(11uL、0.08mmol)を加えた。反応溶液を、周囲温度にて16時間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルに抽出し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過してシリカゲルに吸着させた。酢酸エチル(10%のMeOH含有)およびヘキサンの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物を白色粉末として得た(7.2mg、収率28%)。1H NMR (500 MHz, CD3ODδ8.85 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (br s, 4H), 3.60 (br s, 2H). MS: m/z 492.1 (M + H+).
5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(260mg、0.60mmol)のTHF(3mL)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1MのTHF溶液を6mL、6.00mmol)およびモレキュラーシーブを加えた。溶液を、撹拌せずに4時間還流加熱した(70℃)。溶液を周囲温度まで冷却し、希酢酸のMeOH溶液の滴下によりpH=5まで酸性化した。溶液をろ過し、ろ液を回転蒸発により濃縮した。物質をEtOAcに抽出し、H2Oで3回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを、オレンジ色の固体として得た(177mg、収率97%)。MS:m/z303.9,305.9[M+H+].物質は、さらなる精製を行わずに工程2で直接用いた。
マイクロ波バイアル中の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(26mg、0.085mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液および飽和NaHCO3水溶液(1mL)に、4−(N−メチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸(17mg、0.094mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタン錯体(1:1)(3.5mg、0.004mmol)を加えた。バイアルに蓋をし、N2を通気し、真空下で排気し、マイクロ波中で130℃にて1800秒間加熱した。物質をEtOAcに抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。物質をSiO2に吸着させ、EtOAc(10%MeOH含有)およびヘキサンの勾配でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。清明なフラクションを回転蒸発により濃縮して、表題の化合物を白色粉末として得た(5.9mg、収率20%)。1H NMR (500 MHz, CD3ODδ8.85 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, 7.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). MS: m/z 359.1 [M + H+].
3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ベンズアルデヒド(23mg、0.050mmol)およびピロリジン(5ul、0.082mmol)の1.5mlジクロロエタン溶液に、3ulのAcOHを加えた。混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで混合物に、トリオキシアセチル水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.10mmol)を一度に加えた。反応を、室温にてさらに2時間継続し、次いで、混合物を濃縮してSEM生成物を得て、これを5%過塩素酸塩の酢酸溶液(2mL)で、室温にて1時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウムの粉末で中和し、次いで、酢酸エチル、次にEtOAc/DCM/MeOH/NH4OH(4/4/1/0.05)の混液を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(8.50mg、収率44%)を、白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.89 (d, J = 3 Hz, 4H), 2.76 (d, J =1.5 Hz, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 7.11 (t, J=1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J =2 Hz, 1H), 7.51 (d, J =2.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 6.75 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2 Hz, 1H). MS: m/z 385 [MH+].
3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イルアミン(3.00g、11.86mmol)のDMF(35ml)溶液に、トリエチルアミン(16ml)、次いでテトラキストリフェニルフィンパラジウム(0)(685mg、0.59mmol)およびヨウ化銅(I)(271mg、1.42mmol)を連続して加えた。最後に、トリメチルシリルアセチレン(2.0ml、14.3mmol)を滴下した。反応混合物を120℃にて30分間撹拌し、次いで、シリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物(2.30g、収率71%)を、黄色の油として得た。MS: m/z 270.0/272.0 [MH+].
5−ブロモ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−2−イルアミン(2.30g、8mmol)の無水THF(35ml)溶液およびピリジン(1.62ml、20.0mmol)に、塩化アセチル(682μl、9.6mmol)を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで60℃にて5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた茶色の残渣を、酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(474mg、1.52mmol)を、明黄色でオフホワイトの固体として得た。MS: m/z 311.9/313.9 [MH+].
N−(5−ブロモ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−2−イル)−アセトアミド(474mg、1.52mmol)のTHF(4ml)溶液に、1Mのフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムのTHF溶液(3.3ml、3.3mmol)を滴下した。還流にて15時間撹拌した後に、反応混合物を真空濃縮し、水を加えた。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物をシリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物(130mg、収率43%)を、黄色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ12.38 (s br, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, 3.5Hz, 1H), 6.61 (d, 3.5Hz, 1H). MS: m/z 197.9/199.9 [MH+].
2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(258mg、1.3mmol)のアセトン溶液(5ml)に、N−ヨードスクシンイミド(324mg、1.44mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温にて45分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過紙、最少量のアセトンで洗浄し、真空乾燥して、表題の化合物を明茶色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ12.81 (s br, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, 3.0Hz, 1H). MS: m/z 323.8/325.8 [MH+].
2−ブロモ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(290mg、0.895mmol)のTHF中の懸濁液(5ml)に、NaH(60%、43mg、1.08mmol)を一度に0℃にて加えた。得られた混合物を20分間撹拌した後に、塩化パラ−トルエンスルホニル(188mg、0.98mmol)のTHF(2mL)溶液を加えた。次いで、反応混合物を室温にて3時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた濃い茶色の残渣をKOH水溶液、水で洗浄し、乾燥して表題化合物(423mg、収率99%)を、明茶色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.60 (d, 11.5Hz, 1H), 7.99 (d, 11.5Hz, 2H), 7.44 (d, 7.5Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). MS: m/z 477.8/479.8 [MH+].
50mlの丸底フラスコに、2−ブロモ−7−ヨード−5−(トルエン−4−スルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(423mg、0.885mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(148mg、0.973mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(31mg、0.04mmol)を入れた。この混合物に、アセトニトリル(10mL)および2M炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。反応混合物を40℃にて1時間、次いで55℃にてさらに1時間撹拌した。粗反応混合物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。次いで、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、粗生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2−ブロモ−7−(2−メトキシ−フェニル)−5−(トルエン−4−スルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(139mg、収率34%)を、明黄色の固体として得た。ビス−付加産物である2,7−ビス−(2−メトキシ−フェニル)−5−(トルエン−4−スルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(213mg、収率50%)も得られた。MS:m/z457.9/460.0[MH+];MS:m/z486.1[MH+](ビス−付加産物)。
アセトニトリル(2mL)中の2−ブロモ−7−(2−メトキシ−フェニル)−5−(トルエン−4−スルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(70mg、0.15mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸(57mg、0.23mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(5.4mg、0.008mmol)と炭酸ナトリウム水溶液(2M、2mL)の混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で95℃にて20分間放射線照射した。粗反応混合物を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。
DMF(1mL)中の3−[7−(2−メトキシ−フェニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−安息香酸(35mg、0.1mmol)、EDCI(77mg、0.40mmol)、HBTU(3.8mg、0.01mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(175μl、1.0mmol)の混合物に、2−(ジメチルアミノ)エチルピペルジン(piperzine)(55μl、0.3mmol)を加えた。混合物を70℃にて5時間撹拌した後に、溶媒を除去した。得られた黄色の油を水で洗浄し、DMSOに溶解し、逆相HPLCで精製して、表題の化合物(8.6mg、2工程で12%)を、黄色の固体として得た。MS: m/z 485.2 [MH+].
アセトニトリル(1mL)中の2−ブロモ−7−(2−メトキシ−フェニル)−5−(トルエン−4−スルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(30mg、0.065mmol)、3−ジメチルアミノカルボニルフェニルボロン酸(25.3mg、0.130 mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(2.5mg、0.003mmol)と炭酸水素ナトリウム水溶液(2M、1mL)の混合物に、Personal Chemistry Optimizer中で90℃にて15分間放射線照射した。粗反応混合物を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。次いで、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。次いで、茶色の粗残渣をMeOH(5mL)、5N KOH(50μL)に溶解し、混合物を室温にて75分間撹拌した。溶媒の除去により、黄色の残渣が得られ、次いでこれをヘキサン中の酢酸エチル、次いでEtOAc中の10%MeOHの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、3−[7−(2−メトキシ−フェニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(13.0mg、収率54%)を、淡黄色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ8.89 (m, 1H),8.80 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.97 (m, 3H), 3.17 (m, 3H), 3.10 (m, 3H). MS: m/z 373.1 [MH+].
2,7−ビス−(2−メトキシ−フェニル)−5−(トルエン−4−スルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(200mg、0.412mmol)のMeOH(5mL)溶液に、NaOH(66mg、1.65mmol)の水(200μL)溶液を加えた。混合物を室温にて3.5時間撹拌した後に、溶媒を除去した。次いで、得られた黄色の残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2,7−ビス−(2−メトキシ−フェニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(43mg、収率32%)を、淡黄色の固体として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ12.21 (s br, 1H), 8.80 (dd, 6.0Hz, 1.75Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.76(dd, 6.0Hz, 1.75Hz, 1H), 7.43 (dt, 7.5Hz, 1.75Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.04(t, 7.3Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85(s, 3H). MS: m/z 332.1 [MH+].
方法21:
メチル3−アミノ−2−ピラジンカルボキシレート(10g、65.3mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(24g、106.7mmol)を、無水DMF(150mL)に溶解し、混合物を70℃にて15時間、窒素雰囲気下に撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(400mL)を加えた。懸濁物を15分間超音波処理し、真空濃縮して水に分散させた。粗生成物をろ過し、冷エタノールで洗浄した。残渣をエタノールから脱色炭を用いて結晶化させて、3−アミノ−6−ヨード−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(11.2g、収率61%)を、オレンジ色の針状物として得た。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.57 [1H] s, 7.59 [2H] s,br, 3.93 [3H] s. MS: m/z 280 [MH+].
3−アミノ−6−ヨード−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(45g、161mmol)を、750mlのTHFに溶解した。90mlの水および40mlの4Mの水酸化リチウム水溶液を加えた。混合物を室温にて2時間、またはTLC分析がベースライン物質のみを示すまで撹拌した。10%クエン酸水溶液を加えてpHを約3〜4に調整した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を分離した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。残渣を減圧乾燥して、37.0g(140mmol、収率87%)の3−アミノ−6−ヨード−ピラジン−2−カルボン酸を、黄色の粉末として得た。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 11.70 s, weak, 8.44 [1H] s, 7.50 [2H] s,br. MS: m/z 266 [MH+].
27.50g(0.104mol)の3−アミノ−6−ヨード−ピラジン−2−カルボン酸、63.0g(0.125mol)のPyBOP(1−ベンゾトリアゾイルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)および18.70g(0.193mol)のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、窒素を通気したフラスコに入れ、次いで、100mlの無水DMFおよび27mlのN,N−ジ−イソ−プロピルエチルアミンの混液に溶解した。混合物を、80℃にて16時間加熱した。溶媒を、減圧下で50〜60℃にて蒸発させて、濃い色の油を得た。この油を、300mlのトルエンで3〜4回抽出した。トルエン相を合わせて、蒸発させた。得られた油を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、18.40g(59.72mmol、58%)の3−アミノ−6−ヨード−ピラジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを、黄色の固体として得た。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.28 [1H] s, 6.78 [2H] s, 3.66 [3H] s, 3.25 [3H] s. MS: m/z 309 [MH+].
8.00g(25.97mmol)の3−アミノ−6−ヨード−ピラジン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを、窒素の下で100mlの無水THFに溶解した。溶液を55℃に冷却し、27mlの3M臭化フェニルマグネシウムのエーテル溶液を加えた。混合物を10℃まで温め、10%クエン酸水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで希釈し、相を分離した。水相を、ジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。得られた固体をエタノールから結晶化させて、5.74g(17.66mmol;68%)の(3−アミノ−6−ヨード−ピラジン−2−イル)−フェニル−メタノンを、黄色がかったオレンジ色の結晶として得た。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.52 [1H] s, 7.94 [2H] s,br, 7.85 [2H] d, 7.62 [1H] t, 7.52 [2H] t. MS: m/z 326 [MH+].
2.52g(12.6mmol)のビス(トリメチルシリル)アミドカリウムを、150mlの無水THFに、窒素の下で溶解した。3.80g(11.1mmol)の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムを加え、混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた混合物に、2.50g(7.69mmol)の(3−アミノ−6−ヨード−ピラジン−2−イル)−フェニル−メタノンを加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を、20時間還流加熱した。冷却後に、混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1.942g(5.50mmol;72%)の部分的に分割されたE−およびZ−5−ヨード−3−(2−メトキシ−1−フェニル−ビニル)−ピラジン−2−イルアミンを、淡黄色の固体として得た。1H-NMR (d6-DMSO)δ: isomer A 8.12 [1H] s, 7.33-7.26 [4H] m, 7.20 [1H] m, 6.66 [1H] s, 6.00 [2H] s,br, 3.81 [3H] s; isomer B 8.09 [1H] s, 7.27 [2H] t, 7.17 [1H] t, 7.11 [2H] d, 6.98 [1H] s, 6.24 [2H] s,br, 3.76 [3H] s. MS: m/z 354 [MH+].
780mgの5−ヨード−3−(2−メトキシ−1−フェニル−ビニル)−ピラジン−2−イルアミン(E形、Z形または混合物)を、40mlの希塩酸水溶液(約1〜2N)とエタノールの1:1混液に分散させた。混合物を、2時間還流加熱した。得られた懸濁物に氷を加え、沈殿物をろ過して480mgの5−ヨード−3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを、淡黄色の粉末として得た。ろ液を、炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性にし、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化して、76mgの5−ヨード−3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを、緑がかった茶色の結晶針状物として得て、合わせた収量は556mgであった(78%)。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 12.56 [1H] s,br, 8.53 [1H] s, 8.46 [1H] d, 8.14 [2H] d, 7.45 [2H] dd, 7.25 [1H] dd. MS: m/z 322 [MH+].
50mg(0.16mmol)の5−ヨード−3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン、38mg(0.20mmol)の3,4−ジメトキシフェニルボロン酸および6mg(5mol%)のジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)を、バイアルに入れ、1mlのアセトニトリルおよび1mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物に、Personal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器中で165℃にて1200秒間放射線照射した。得られた混合物を、15mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および75mlのジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物を、熱エタノールから結晶化させて、14mg(43μmol、収率27%)の5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを、オレンジ色の粉末として得た。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 12.30 [1H] s, 8.92 [1H] s, 8.43 [1H] s, 8.35 [2H] d, 7.80 [1H] (m), 7.79 [1H] d(m), 7.46 [2H] dd, 7.25 [1H] dd(d), 7.13 [1H] d, 3.92 [3H] s, 3.84 [3H] s. MS: m/z 332 [MH+].
25mg(80μmol)の5−ヨード−3−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを、1mlのモルホリンに溶解した。200μlの氷酢酸を加え、混合物を、Personal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器中で250℃まで2400〜4800秒間加熱した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いる、予めのワークアップなしのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、13mg(46μmol、収率58%)の2−モルホリン−4−イル−7−フェニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを、ベージュの固体として得た。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 11.89 [1H] s, 8.19 [1H] s, 8.18 [2H] d, 7.39 [2H] dd, 7.17 [1H] dd, 3.80 [4H] t, 3.52 [4H] t. MS, m/z: 281 [MH+].
680mgの5−ヨード−3−{2−メトキシ−1−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−ビニル}−ピラジン−2−イルアミンを、70mlの希塩酸水溶液(1〜2N)に分散させた。メタノールを加えて出発原料を溶解(10〜20容量%)することにより、清明な溶液を得た。0.5mlの濃塩酸を加え、混合物を7時間還流まで加熱した。混合物を室温に冷却し、16時間撹拌した。混合物を、炭酸水素ナトリウムの添加により中性にし、塩を溶液に保つのに必要であれば水を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで4回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて428mg(1.27mmol、収率85%)の4−(5−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−3−イル)−フェノールを、十分な純度(>85%)のオレンジ色の固体として得て、これはジクロロメタン−酢酸エチルから再結晶化でき、195mg(578μmol、収率39%)の純粋な4−(5−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−3−イル)−フェノールを、黄色がかったオレンジ色の結晶として得た。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 12.37 [1H] (d), 9.43 [1H] s, 8.49 [1H] s, 8.26 [1H] d, 7.92 [2H] d, 8.85 [2H] d. MS: m/z 338 [MH+].
84mg(0.25mmol)の4−(5−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−3−イル)−フェノール、120mg(0.33mmol)の2−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン、および15mg(8mol%)のジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)をバイアルに入れ、1.5mlのアセトニトリルおよび1.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物に、Personal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器中で165℃まで1200秒間放射線照射した。得られた混合物を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗物質を、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体を、120mlのジクロロメタンに溶解し、1.5g(2.12mmol)のPS−チオフェノール(Argonaut Technologies)を加えた。ここに、2mlのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温にて1時間撹拌した。樹脂をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全ての有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をアセトニトリルと共に加熱し、室温まで冷却し、上清を除去した。残渣を真空乾燥して、15mg(45μmol、収率18%)の4−{5−[3−メトキシ−4ヒドロキシフェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェノールを、ベージュの粉末として得た。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 12.06 [1H] d, 9.35 [1H] s, 9.30 [1H] s, 8.83 [1H] s, 8.20 [1H] d, 8.12 [2H] d(m), 7.75 [1H] d, 7.65 [1H] dd, 6.93 [1H] d, 6.85 [2H] d(m), 3.91 [3H] s. MS, m/z: 334 [MH+].
方法24:
HClの気体を、3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−ベンゾニトリル(40mg、0.088mmol)の2.5mlの無水MeOH中の懸濁物に、0℃にて3分間通気した。室温にて23時間の撹拌の後に、エーテル(10mL)を加え、沈殿物が発生した。ろ過の後に固体を回収して乾燥することにより、メチル3−(3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンズイミデートを、黄色の固体として得た。
工程からのメチル3−(3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)ベンズイミデートのMeOH(1.0mL)溶液に、モルフィリン(15.3mg、0.176mmol)およびトリエチルアミン(90mg、0.88mmol)を加え、混合物を室温にて3日間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、粗生成物を逆相HPLCにより精製して、C−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−C−モルホリン−4−イル−メチレンアミン(3.7mg、2工程の収率10%)を、白色固体として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD)δ8.86 (d, 2Hz, 1H), 8.45 (d, 2Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.96 (t, 1.8Hz, 1H), 7.76 (t, 7.8Hz, 1H), 7.66 (dd, 1.8Hz, 7.8Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (d, 8Hz, 1H), 7.12 (dt, 1Hz, 7.8Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (m, 2H) 3.78 (m, 2H), 3.59 (m, 2H). MS: m/z 414.1 [MH+].
当業者に知られるキナーゼアッセイを、本発明の化合物および組成物の阻害活性をアッセイするのに用いてよい。キナーゼアッセイは、限定されないが、次の例を含む。
c−Ablピルビン酸キナーゼ(PK)/乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)連結アッセイにおいて、基質ペプチドのプロテインキナーゼ依存性リン酸化を、NADHの酸化と連結した。NADHからNAD+への酸化は、340nmでの吸光度の減少を監視することにより検出した。
c−Abl PK/LDH連結アッセイ(上記)に加えて、同種の発光ベースの阻害剤スクリーニングアッセイを、c−Abl、MET、AurAおよびPDK1のキナーゼ(なかでも)について開発した。これらのアッセイのそれぞれは、ATP喪失アッセイ(Kinase−Glo(商標),Promega Corporation,Madison,WI)を用いてキナーゼ活性を定量した。Kinase−Glo(商標)のフォーマットは、熱安定性のルシフェラーゼを用いて、キナーゼ反応の後の溶液中に残存しているATPからの発光シグナルを発生させる。発光シグナルは、キナーゼ活性の量と反比例の関係にある。
材料:Abl基質ペプチド=EAIYAAPFAKKK−OH(Biopeptide,San Diego,CA)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、ウシ血清アルブミン(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、Ablキナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:ポリGlu−Tyr(4:1)基質(Sigmaカタログ番号P−0275)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、ウシ血清アルブミン(BSA)(Roche 92423420)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)。METキナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:Kemptideペプチド基質=LRRASLG(Biopeptide,San Diego,CA)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377,FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、10% Brij35(Calbiochemカタログ番号203728)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、自己リン酸化されたAurAキナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:PDKtideペプチド基質=
(Upstateカタログ番号12−401)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377、FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、10% Brij35(Calbiochemカタログ番号203728)、MgCl2、スタウロスポリン(Streptomyces sp.Sigmaカタログ番号85660−1MG)、Costar白色384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、PDK1キナーゼ(以下を参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
λホスファターゼ同時発現プラスミドを、次のようにして構築した。
フォワードプライマー:TCAAAAAAGAGGCAGTGGGCTTTG
リバースプライマー:CTGAATTTGCTGTGATCCAGG
を用いて増幅した。
CATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGT GGTCATATGTCCCTT
がNdeI部位に、かつ次の配列:
AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC
がBamHI部位にそれぞれ挿入されている。得られたプラスミドの、シャイン−ダルガルノ配列から「元来の」NdeI部位、停止部位および「元来の」BamHI部位までの配列は、次のとおりである:
AAGGAGGAGATATACATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGTGGTCATATGTCCCTT [ORF] AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC
このベクターを用いて発現させたオーロラキナーゼは、N末端に14アミノ酸(MetGlyHisHisHisHisHisHisGlyGlyHisMetSerLeu)およびC末端に4アミノ酸(GluGlyGlySer)が付加されている。
フォワードプライマー(PPfor):GCAGAGATCCGAATTCGAGCTC CGTCGACGGATGGAGTGAAAGAGATGCGC
リバースプライマー(PPrev):GGTGGTGGTGCTCGAGTGCGGCCGCAA GCTTTCATCATGCGCCTTCTCCCTGTAC
を用いて増幅した。
c−Ablについてのオープンリーディングフレームを、新しく採取したマウスの肝臓から調製したムス・ムスクルス(マウス)のcDNAライブラリーから、市販のキット(Invitrogen)を用いて、次のプライマーを用いるPCRにより増幅した:
フォワードプライマー:GACAAGTGGGAAATGGAGC
リバースプライマー:CGCCTCGTTTCCCCAGCTC
がNdeI部位に、かつ次の配列:AAGGGCATCATCACCATCACCACTGATCC
がBamHI部位に挿入されている。得られたプラスミドの、シャイン−ダルガルノ配列から停止部位およびBamHI部位までの配列は、次のとおりである:
AAGGAGGA GATATACATATGTC CCTT[ORF]AAGGGCATCAT CACCATCACCACTGATCC
このベクターを用いて発現させたc−Ablは、そのN末端に3アミノ酸(MetSerLeu)およびそのC末端に8アミノ酸(GluGlyHisHisHisHisHisHis)が付加されていた。
Mm05582dS4 5'-CCACCATTCTACATAATCATTGAGTTCATGACCTATGGG-3'
Mm05582dA4 5'-CCCATAGGTCATGAACTCAATGATTATGTAGAATGGTGG-3'
を用いてAblプラスミドを修飾することにより調製した。
ヒトMetのキナーゼドメインを発現する12LのSf9昆虫細胞培養の半分から得た細胞ペレットを、元の培養物1L当たり約40mlの容量の、50mM Tris−HCl pH7.7および250mM NaClを含有する緩衝液に再懸濁した。Roche Complete、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)1錠を、元の培養物1L当たり加えた。懸濁物を4℃にて1時間撹拌した。39,800×gで4℃にて30分間の遠心分離により、破片を除去した。上清を500mlビーカーにデカントし、50mM Tris−HCl pH7.8、50mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで予め平衡化した10mlのQiagen Ni−NTA Agarose(カタログ番号30250)の50%スラリーを加え、4℃にて30分間撹拌した。次いで、試料をドリップカラムに4℃にて注ぎ、10カラム容量の50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで洗浄した。50mM、200mMおよび500mMのイミダゾールを含有する同じ緩衝液のそれぞれ2カラム容量ずつを順次用いる段階勾配を用いて、タンパク質を溶出した。6×ヒスチジンタグは、タンパク質1mg当たり40ユニットのTEVプロテアーゼ(Invitrogenカタログ番号10127017)を一晩用いて、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニン中で4℃にて透析しながら切断した。ニッケルを充填し、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで平衡化したPharmacia 5ml IMACカラム(カタログ番号17−0409−01)に試料を通すことにより、6×ヒスチジンタグを除去した。切断したタンパク質は、ニッケルカラムに低い親和性で結合し、段階勾配を用いて溶出された。段階勾配は、15%、次いで80%のB−side(A−side=50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニン;B−side=50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、500mMイミダゾールおよび10mMメチオニン)をそれぞれ4カラム容量用いて行った。Metタンパク質は第一段階(15%)で溶出されたが、非切断Metおよび切断されたヒスチジンタグは、80%画分に溶出された。15%の画分は、SDS−PAGEゲル分析により切断されたMetの存在を確認した後にプールし、50mM Tris−HCl pH8.5、150mM NaCl、10%グリセロールおよび5mM DTTで平衡化したAmersham Biosciences HiLoad 16/60 Superdex 200調製グレード(カタログ番号17−1069−01)でのゲルろ過クロマトグラフィーによりさらに精製した。最もきれいなフラクションを合わせ、Amicon Ultra−15 10,000Da MWCO遠心フィルターユニット(カタログ番号UFC901024)中での遠心分離により、約10.4mg/mlまで濃縮した。
ヒトオーロラ−2を発現する培養細胞6Lから得たSf9昆虫細胞ペレット(約18g)を、50mMリン酸Na pH8.0、500mM NaCl、10%グリセロール、0.2%n−オクチル−β−D−グルコピラノシド(BOG)および3mM β−メルカプトエタノール(BME)中に再懸濁した。Roche Complete、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)1錠および85ユニットのベンゾナーゼ(Novagenカタログ番号70746−3)を、元の培養物1L当たり加えた。ペレットを、元の培養物1L当たり約50ml中に再懸濁し、次いで、氷上で2回の30〜45秒のバーストを用いて超音波破砕した(100%デューティーサイクル)。破片を遠心分離により除去し、上清を0.8μmのシリンジフィルターを通した後に、5mlのNi2+ HiTrapカラム(Pharmacia)にロードした。カラムを、50mMリン酸Na pH8.0、500mM NaCl、10%グリセロール、3mM BMEの6カラム容量で洗浄した。500mMイミダゾールを含有する同じ緩衝液の直線勾配を用いて、タンパク質を溶出した。溶出液(24ml)を、50mMリン酸Na pH8.0、500mM NaCl、10%グリセロール、3mM BMEおよび10,000ユニットのTEV(Invitrogenカタログ番号10127−017)を含有する緩衝液中で4℃にて一晩切断した。タンパク質を、上記のような二番目のニッケル親和性カラムに通した。フロースルーを回収した。切断されたタンパク質画分を合わせ、スピン濃縮器を用いて濃縮した。さらなる精製は、50mMリン酸Na(pH8.0)、250mM NaCl、1mM EDTA、0.1mM AMP−PNPまたはATP緩衝液、および5mM DTT中でのS75分級カラムでのゲルろ過クロマトグラフィーにより行った。最もきれいな画分を合わせ、約8〜11mg/mlに濃縮し、120μlの一定量で液体窒素中で急速冷凍し、−80℃にて貯蔵するか、または4℃にて貯蔵した。
ヒトPDK1を発現する6LのSf9昆虫細胞から得た細胞ペレットを、元の培養物1L当たり約40mLの容量で50mM Tris−HCl pH7.7および250mM NaClを含有する緩衝液に再懸濁した。Roche Complete、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)1錠および85ユニットのベンゾナーゼ(Novagenカタログ番号70746−3)を、元の培養物1L当たり加えた。懸濁物を4℃にて1時間撹拌した。39,800×gで4℃にて30分間の遠心分離により、破片を除去した。上清を500mlビーカーにデカントし、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで予め平衡化した10mlのQiagen Ni−NTA Agarose(カタログ番号30250)の50%スラリーを加え、4℃にて30分間撹拌した。次いで、試料をドリップカラムに4℃にて注ぎ、10カラム容量の50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで洗浄した。50mMおよび500mMのイミダゾールを含有する同じ緩衝液のそれぞれ2カラム容量ずつを順次用いる段階勾配を用いて、タンパク質を溶出した。6×ヒスチジンタグは、タンパク質1mg当たり40ユニットのTEVプロテアーゼ(Invitrogenカタログ番号10127017)を一晩用いて、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニン中で4℃にて透析しながら切断した。ニッケルを充填し、50mM Tris−HCl pH7.8、500mM NaCl、10%グリセロール、10mMイミダゾールおよび10mMメチオニンで平衡化したPharmacia 5ml IMACカラム(カタログ番号17−0409−01)に試料を通すことにより、6×ヒスチジンタグを除去した。切断したタンパク質は、フロースルー中に溶出されたが、切断されていないタンパク質およびHisタグは、Niカラムに結合したままであった。切断したタンパク質の画分を合わせ、スピン濃縮器を用いて濃縮した。さらなる精製は、25mM Tris−HCl pH 7.5、150mM NaClおよび5mM DTTで平衡化したAmersham Biosciences HiLoad 16/60 Superdex 200調製グレード(カタログ番号17−1069−01)でのゲルろ過クロマトグラフィーにより行った。最もきれいな画分を合わせ、Amicon Ultra−15 10,000Da MWCO遠心分離フィルターユニット(カタログ番号UFC901024)での遠心分離により、約15mg/mlまで濃縮した。
MV4−11およびTHP細胞を、10%胎児ウシ血清(FBS)およびペニシリン/ストレプトマイシンを補ったイスコブ改変ダルベッコ培地中で維持し、Ba/F3細胞を、10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび5ng/mlの組換えマウスIL−3を補ったRPMI1640で維持した。
化合物を、以下のアッセイにおいて二重に試験した。
Claims (38)
- 式:
L1およびL2は独立して、結合、−S(O)n−、−O−、−NH−、非置換C1〜C5アルキレンまたは非置換2〜5員ヘテロアルキレンであり(ここに、nは0〜2の整数である)、
R1およびR2は独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールであり、
但し、R1は置換または非置換ピロリルではなく、R1およびR2が共に非置換フェニルである場合にL1は非置換2〜5員ヘテロアルキレンではなく、R2が非置換ピペラジニルである場合にL1は−S(O)2−ではなく、R2が非置換ピリジニルである場合にR1は置換または非置換イソキサゾリルではない]
で示される化合物。 - L1およびL2が独立して、結合、−S(O)n−、−O−、−NH−または非置換C1〜C5アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L1およびL2が結合である、請求項1に記載の化合物。
- L1またはL2が結合である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の5もしくは6員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、
(1)非置換C3〜C7シクロアルキル;
(2)非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(3)非置換ヘテロアリール;
(4)非置換アリール;
(5)置換C3〜C7シクロアルキル;
(6)置換3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(7)置換アリール;または
(8)置換ヘテロアリール;
(ここに、
(5)および(6)は、オキソ、−OH、−CF3、−COOH、シアノ、ハロゲン、R11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、R12置換もしくは非置換ヘテロアリール、−L12−C(X1)R7、−L12−OR8、−L12−NR91R92、または−L12−S(O)mR10で置換されており、
(7)および(8)は、−OH、−CF3、−COOH、シアノ、ハロゲン、R11−置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、R12−置換もしくは非置換ヘテロアリール、−L12−C(X1)R7、−L12−OR8、−L12−NR91R92または−L12−S(O)mR10で置換されており、ここに、
(a)X1は、=S、=Oまたは=NR15(式中、R15は、H、−OR151、R11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、またはR12置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここに、R151は、水素またはR11置換もしくは非置換C1〜C10アルキルである)であり;
(b)mは、0〜2の整数であり;
(c)R7は、水素、R11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、R12置換もしくは非置換ヘテロアリール、−OR71または−NR72R73(式中、R71、R72およびR73は独立して、水素、R11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、またはR12置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R72およびR73は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、またはR12置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい)であり
(d)R8、R91およびR92は独立して、水素、−CF3、R11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、R12置換もしくは非置換ヘテロアリール、−C(X2)R81、または−S(O)wR81であり、R91およびR92は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、またはR12置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、ここに、
(i)X2は、=S、=Oまたは=NR16(式中、R16はR11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、またはR12置換もしくは非置換ヘテロアリールである)であり;
(ii)wは、0〜2の整数であり;
(iii)R81は、水素、R11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、R12置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−NR811R812(式中、R811およびR812は独立して、水素、R11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、またはR12置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R811およびR812は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、またはR12置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい)であり;
(e)R10は、水素、R11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、R12置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−NR101R102(式中、(i)R101およびR102は独立して、水素、R11置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R11置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R11置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R12置換もしくは非置換アリール、またはR12置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R101およびR102は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R11置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、またはR12置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい)であり;
(f)L12は、結合、非置換C1〜C10アルキレン、または非置換ヘテロアルキレンであり;
(g)R11は、オキソ、−OH、−COOH、−CF3、−OCF3、−CN、アミノ、ハロゲン、R13置換もしくは非置換2〜10員アルキル、R13置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R13置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R13置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R14置換もしくは非置換アリール、またはR14置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
(h)R12は、−OH、−COOH、アミノ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−CN、R13置換もしくは非置換2〜10員アルキル、R13置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R13置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R13置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R14置換もしくは非置換アリール、またはR14置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
(i)R13は、オキソ、−OH、−COOH、アミノ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−CN、非置換C1〜C10アルキル、非置換2〜10員ヘテロアルキル、非置換C3〜C7シクロアルキル、非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールであり;
(j)R14は、−OH、−COOH、アミノ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−CN、非置換C1〜C10アルキル、非置換2〜10員ヘテロアルキル、非置換C3〜C7シクロアルキル、非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールである)である、請求項1に記載の化合物。 - R1が、置換もしくは非置換6員ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールである、請求項7に記載の化合物。
- L1が結合である、請求項8に記載の化合物。
- R1が、(7)または(8)であり、ここに、(7)および(8)が、−OH、−CF3、ハロゲン、非置換C1〜C10アルキル、非置換2〜10員ヘテロアルキル、非置換C3〜C7シクロアルキル、非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または−L12−OR8(式中、L12は結合である)で置換されている、請求項7に記載の化合物。
- R8がCF3である、請求項10に記載の化合物。
- R1が、(7)または(8)であり、ここに、(7)および(8)が、−OCH3、−OCF3、−CH3、−CF3、−OCH2CH3、ハロゲン、またはシクロプロピルオキシで置換されている、請求項7に記載の化合物。
- L1およびL2が結合である、請求項7に記載の化合物。
- R2が、
(1)非置換C3〜C7シクロアルキル;
(2)非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(3)非置換ヘテロアリール;
(4)非置換アリール;
(5)置換C3〜C7シクロアルキル;
(6)置換3〜7員ヘテロシクロアルキル;
(7)置換アリール;または
(8)置換ヘテロアリール
(ここに、
(5)および(6)は、オキソ、−OH、−CF3、−COOH、シアノ、ハロゲン、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリール、−L22−C(X3)R3、−L22−OR4、−L22−NR51R52、または−L22−S(O)qR6で置換されており、
(7)および(8)は、−OH、−CF3、−COOH、シアノ、ハロゲン、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、R22置換もしくは非置換ヘテロアリール、−L22−C(X3)R3、−L22−OR4、−L22−NR51R52、または−L22−S(O)qR6で置換されており、ここに、
(a)X3は、=S、=O、または=NR17(式中、R17は、H、−OR171、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここに、R171は、HまたはR21置換もしくは非置換C1〜C10アルキルである)であり;
(b)qは、0〜2の整数であり;
(c)R3は、水素、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、R22置換もしくは非置換ヘテロアリール、−OR31、または−NR32R33(式中、(i)R31、R32およびR33は独立して、水素、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R32およびR33は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい)であり;
(d)R4、R51およびR52は独立して、水素、−CF3、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、R22置換もしくは非置換ヘテロアリール、−C(X4)R41、または−S(O)vR41であり、R51およびR52は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよく、ここに、
(i)X4は、=S、=Oまたは=NR18(式中、R18は、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールである)であり;
(ii)vは、0〜2の整数であり;
(iii)R41は、水素、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、R22置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−NR411R412(式中、R411およびR412は独立して、水素、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、R411およびR412は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい)であり;
(e)R6は、水素、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、R22置換もしくは非置換ヘテロアリール、または−NR61R62(式中、(i)R61およびR62は、水素、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R61およびR62は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキルまたはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい)であり;
(f)L22は、結合、非置換C1〜C10アルキレンまたは非置換ヘテロアルキレンであり;
(g)R21は、オキソ、−OH、−COOH、−CF3、−OCF3、−CN、アミノ、ハロゲン、R23置換もしくは非置換2〜10員アルキル、R23置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R23置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R23置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R24置換もしくは非置換アリール、またはR24置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
(h)R22は、−OH、−COOH、アミノ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−CN、R23置換もしくは非置換2〜10員アルキル、R23置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R23置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R23置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R24置換もしくは非置換アリール、またはR24置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
(i)R23は、オキソ、−OH、−COOH、アミノ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−CN、非置換C1〜C10アルキル、非置換2〜10員ヘテロアルキル、非置換C3〜C7シクロアルキル、非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールであり;
(j)R24は、−OH、−COOH、アミノ、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−CN、非置換C1〜C10アルキル、非置換2〜10員ヘテロアルキル、非置換C3〜C7シクロアルキル、非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールである)である、請求項1、7または13の一項に記載の化合物。 - L2が結合である、請求項14に記載の化合物。
- R2が、(3)、(4)、(7)または(8)である、請求項14に記載の化合物。
- R2が、(7)または(8)である、請求項15に記載の化合物。
- (7)および(8)が、−L22−C(X3)R3、−L22−OR4、−L22−NR51R52、−L22−C(NH)−NR32R33または−L22−S(O)qR6で置換されている、請求項17に記載の化合物。
- R3が、−NR32R33であり;
X3が、=Oまたは=NR17であり;
R6が、−NR61R62であり;
R51が、−C(O)R41または−S(O)vR41である、請求項18に記載の化合物。 - R41が−NR411R412である、請求項19に記載の化合物。
- R2が、(7)または(8)であり、ここに、(7)および(8)が、−OH、−CF3、−COOH、アミノ、ハロゲン、非置換2〜10員ヘテロアルキル、非置換C3〜C7シクロアルキル、非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールまたは−L22−C(X3)R3
(式中、
X3は、=Oであり;
R3は、非置換C1〜C10アルキル、非置換2〜10員ヘテロアルキル、非置換C3〜C7シクロアルキル、非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または−NR32R33(式中、R32およびR33は独立して、水素、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R32およびR33は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい)である)
で置換されている、請求項15に記載の化合物。 - R2が、(7)または(8)であり、ここに、(7)および(8)は、非置換2〜10員ヘテロアルキルまたは−L22−C(O)R3
(式中、
L22は、結合であり、
R3は、−NR32R33(式中、R32およびR33は独立して、水素、R21置換もしくは非置換C1〜C10アルキル、R21置換もしくは非置換2〜10員ヘテロアルキル、R21置換もしくは非置換C3〜C7シクロアルキル、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、R22置換もしくは非置換アリール、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R32およびR33は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、R21置換もしくは非置換3〜7員ヘテロシクロアルキル、またはR22置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい)である)
で置換されている、請求項15に記載の化合物。 - R1が、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、置換もしくは非置換インドリル、置換もしくは非置換キノリニル、または置換もしくは非置換ベンゾジオキソリルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、置換もしくは非置換縮合環アリール、または置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、置換もしくは非置換インドリル、置換もしくは非置換キノリニル、または置換もしくは非置換ベンゾジオキソリルである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が独立して、置換もしくは非置換ヒダントイニル、置換もしくは非置換ジオキソラニル、置換もしくは非置換ジオキサニル、置換もしくは非置換トリオキサニル、置換もしくは非置換テトラヒドロチエニル、置換もしくは非置換テトラヒドロフラニル、置換もしくは非置換テトラヒドロチオフェニル、置換もしくは非置換テトラヒドロピラニル、置換もしくは非置換テトラヒドロチオピラニル、置換もしくは非置換ピロリジニル、置換もしくは非置換モルホリノ、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピラゾリル、置換もしくは非置換フラニル、置換もしくは非置換イミダゾリル、置換もしくは非置換イソキサゾリル、置換もしくは非置換オキサジアゾリル、置換もしくは非置換オキサゾリル、置換もしくは非置換ピリジル、置換もしくは非置換ピラジル、置換もしくは非置換ピリミジル、置換もしくは非置換ピリダジニル、置換もしくは非置換チアゾリル、置換もしくは非置換イソチオアゾリル、置換もしくは非置換トリアゾリル、置換もしくは非置換チエニル、置換もしくは非置換トリアジニル、置換もしくは非置換チアジアゾリル、または置換もしくは非置換テトラゾリルである、請求項14に記載の化合物。
- プロテインキナーゼを請求項1、28または29の一項に記載の化合物と接触させることを特徴とする、プロテインキナーゼの活性を調節する方法。
- 治療を必要とする対象における癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、感染、CNS疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液学的疾患、神経変性疾患、心血管疾患、または血管新生、新血管新生もしくは脈管形成を伴う疾患の治療方法であって、対象に、治療的有効量の請求項1、28または29の一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- プロテインキナーゼが、アベルソンチロシンキナーゼ、Ron受容体チロシンキナーゼ、Met受容体チロシンキナーゼ、Fms様チロシンキナーゼ−3、オーロラキナーゼ、p21活性化キナーゼ−4、または3−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−1である、請求項32に記載の方法。
- プロテインキナーゼが、M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459KおよびF486Sからなる群から選択される変異を有するBcr−Ablキナーゼである、請求項32に記載の方法。
- プロテインキナーゼが、T315I変異を有する、請求項34に記載の方法。
- 治療を必要とする対象における癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、感染、CNS疾患、脳腫瘍、肥満、喘息、血液学的疾患、神経変性疾患、心血管疾患、または血管新生、新血管新生もしくは脈管形成を伴う疾患の治療方法であって、対象に、式:
L1およびL2は独立して、結合、−S(O)n−、−O−、−NH−、非置換C1〜C5アルキレン、または非置換2〜5員ヘテロアルキレン(ここに、nは0〜2の整数である)であり、
R1およびR2は独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換アリールである]
で示される治療的有効量の化合物を投与することを含む方法。 - 癌が、白血病または脊髄増殖性疾患から選択される、請求項36に記載の方法。
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