JP2008266142A - 角膜障害の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

角膜障害の予防及び／又は治療剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2008266142A
JP2008266142A JP2005231804A JP2005231804A JP2008266142A JP 2008266142 A JP2008266142 A JP 2008266142A JP 2005231804 A JP2005231804 A JP 2005231804A JP 2005231804 A JP2005231804 A JP 2005231804A JP 2008266142 A JP2008266142 A JP 2008266142A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
corneal
pyrazolin
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2005231804A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomiya Mano
富也 真野
Shunji Sogawa
俊二 十川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Priority to JP2005231804A priority Critical patent/JP2008266142A/ja
Priority to PCT/JP2006/315709 priority patent/WO2007018226A1/ja
Publication of JP2008266142A publication Critical patent/JP2008266142A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/26—1-Phenyl-3-methyl-5- pyrazolones, unsubstituted or substituted on the phenyl ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】 角膜障害の予防及び／または治療のための医薬、並びに角膜保護剤を提供すること。
【解決手段】 ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンなどのピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、角膜障害の予防及び／または治療のための医薬。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、角膜障害の予防及び／または治療のための医薬、並びに角膜保護剤に関する。
角膜は直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍ程度の大きさを有し、透明な無血管の組織である。角膜の透明性は視機能に重要な影響を与え、角膜における生理生化学的現象は、主として角膜の透明性の維持を目的として機能している。種々の疾患により引き起こされる角膜上皮欠損は、混合感染の併発がなければ自然に修復するが、修復が遅延したり、修復がなされずに上皮欠損が遷延化すると、上皮の構築が不完全になるのみならず、実質や内皮の構造及び機能にも障害が生じる。一方、角膜内皮は、細胞間の接合体の働きによって前房水からの水分の移動を減少させるバリアー機能を有し、角膜の含水量および厚みを一定に保ち、角膜の透明性を維持するのに関与している。
近年、眼科領域における手術的治療は著しい進展をなし、放置すれば失明に至る疾患に関しても視力の維持や改善が可能となった。しかしながら、これら手術成績は十分に満足できるものではなく、さらに良好な成績が収められる手術方式や医薬品等の発展が期待されている。例えば、超音波白内障手術においては前房内灌流や超音波の発振により角膜内皮細胞が障害を受け、細胞数が減少し、角膜混濁に至る症例も認められる。
一方、下記式（Ｉ）：
Figure 2008266142
 （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。また、上記のピラゾロン誘導体の眼科関連の用途については、白内障や網膜症の予防剤又は治療剤（特許文献５）、視神経疾患等の治療及び／又は予防剤（特許文献６）、並びに網膜光障害の予防剤及び／又は治療剤（特許文献７）が知られている。
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、エダラボンの角膜への作用については、これまでの所、報告がない。
特公平５−３１５２３号公報 特公平５−３５１２８号公報 特開平３−２１５４２５号公報 特開平３−２１５４２６号公報 特開平７−２５７６５号公報 国際公開ＷＯ０２／００２６０号公報 特開２００３−２５２７６０号公報 Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997 Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000
本発明の課題は、角膜障害の予防及び／または治療のための医薬、並びに角膜保護剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を用いて、角膜内皮細胞の細胞死に対する抑制効果を検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により、角膜内皮細胞の細胞死を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
Figure 2008266142
 （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、角膜障害の予防及び／または治療のための医薬が提供される。
好ましくは、角膜障害は角膜内皮障害である。
好ましくは、角膜内皮障害が角膜混濁である。
好ましくは、角膜混濁が眼科手術に起因する角膜混濁である。
好ましくは、本発明の医薬は、眼内灌流液の形態である。
好ましくは、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、角膜保護剤が提供される。
好ましくは、本発明の角膜保護剤は、角膜内皮細胞の保護のために使用される。
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、角膜障害を予防及び／または治療する方法が提供される。
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、角膜を保護する方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、角膜障害の予防及び／または治療のための医薬の製造のための上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、角膜保護剤の製造のための上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明による医薬及び角膜保護剤は、角膜障害を効果的に予防及び／または治療することができ、また角膜を効果的に保護することができる。
本発明により提供される角膜障害の予防及び／または治療のための医薬及び角膜保護剤（以下、これらを総称して、本発明の医薬と称する場合がある）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む。
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
Figure 2008266142
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ1及びＲ2の定義における炭素数３〜５のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができる。また、本発明の医薬は、眼科手術の治療成績を高める目的で眼内灌流液等に添加して使用することができる。また、本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、点眼剤、注射剤、軟膏剤、徐放剤、点滴剤、坐剤、経皮吸収剤などを調製することができる。
本発明の医薬の投与量は、有効成分の種類や作用の程度により適宜選択することができるが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重であり、非経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重であり、点眼する場合には、1〜20mg/mlを１〜２滴、１日１〜数回点眼することが好ましい。
本発明の医薬の投与時期及び投与期間も特に限定されず、適宜選択することができる。例えば、本発明の医薬は、角膜障害の発症に先立って予防的に投与してもよいし、角膜障害の発症後に、治療、症状の改善、又は症状の悪化の防止を目的として投与してもよい。
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、抗酸化剤及び粘着剤等を用いることができる。
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
また本発明の医薬の製剤化に際しては、有効成分であるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を、サイクロデキストリン包接体やリポソーム中に入れる等の操作をして徐放化することもできる。
点眼剤に適する医薬組成物には、滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤または綿美油、大豆油ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤を用い、これに前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を溶解または懸濁することで得ることができる。このとき、等張化剤、ｐＨ調節剤、粘調剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等を必要に応じて適宜加えてもよい。等張化剤としては塩化ナトリウム、ホウ酸、硝化ナトリウム、硝酸カリウム、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖などを用いることができ、ｐＨ調節剤としてはホウ酸、無水亜硫酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂などを用いることができ、粘調剤としてはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどを用いることができる。懸濁化剤としてはポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシヒマシ油などを用いることができ、乳化剤としては卵黄レシチン、ポリソルベート８０などを用いることができ、保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類などを用いることができる。
なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤を用いることができる。
本発明の医薬は、角膜障害を防止する予防剤の作用、角膜障害を正常な状態に回復させる治療剤としての作用、並びに角膜（特に、角膜内皮細胞）を保護する作用を有している。本明細書で言う角膜障害とは、種々の要因により角膜が損傷を受けた状態を広く意味し、例えば、角膜潰瘍、角膜炎、眼球乾燥症などを挙げることができる。本明細書で言う角膜障害は、好ましくは、角膜内皮障害であり、例えば、角膜混濁、さらに具体的には、眼科手術に起因する角膜混濁などを挙げることができる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボン又はＭＣＩ−１８６と称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
試験例：
実体顕微鏡下、ウサギ眼角膜片より角膜内皮細胞が付着した状態でデスメ膜を採取した。デスメ膜を少量の培養液中で細切した後、培養フラスコに播種し、５％ＣＯ2、３７℃の条件下で培養した。培養液は２０％牛胎児血清を含有するダルベッコ変法ＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地２、日水製薬）を使用した。
デスメ膜片から伸展した角膜内皮細胞が培養フラスコにほぼコンフルエントになった時点でトリプシン消化を行い、培養液に懸濁後、４０μｍのナイロンメッシュでろ過し、デスメ膜片を除去して角膜内皮細胞を単離した。
角膜内皮細胞を９６穴培養プレートに播種し、２４時間培養後、ＭＣＩ−１８６を０．１μＭ〜１００μＭ添加し、３０分間インキュベートした。３０分後、０．６５ｍＭの過酸化水素を添加し、細胞障害を惹起した。過酸化水素添加１．５時間後に市販の測定キット（CellTiter 96 AQuesous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay、Promega社）を用いて生存細胞を測定した。
生存細胞の測定結果を図１に示す。図１の結果から分かるように、ＭＣＩ−１８６は過酸化水素による角膜内皮細胞の細胞死を濃度依存的に抑制した。
図１は、角膜内皮細胞の細胞死に対するエダラボン（ＭＣＩ−１８６）の効果を測定した結果を示す。

Claims (9)

  1. 下記式（Ｉ）：
    Figure 2008266142
     （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
    で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、角膜障害の予防及び／または治療のための医薬。
  2. 角膜障害が角膜内皮障害である、請求項１に記載の医薬。
  3. 角膜内皮障害が角膜混濁である、請求項２に記載の医薬。
  4. 角膜混濁が眼科手術に起因する角膜混濁である、請求項３に記載の医薬。
  5. 眼内灌流液の形態である、請求項１から４の何れかに記載の医薬。
  6. 式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項１から５の何れかに記載の医薬。
  7. 下記式（Ｉ）：
    Figure 2008266142
     （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）
    で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、角膜保護剤。
  8. 角膜内皮細胞の保護のために使用される、請求項７に記載の角膜保護剤。
  9. 式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項７又は８に記載の角膜保護剤。
JP2005231804A 2005-08-10 2005-08-10 角膜障害の予防及び／又は治療剤 Pending JP2008266142A (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005231804A JP2008266142A (ja) 2005-08-10 2005-08-10 角膜障害の予防及び／又は治療剤
PCT/JP2006/315709 WO2007018226A1 (ja) 2005-08-10 2006-08-09 角膜障害の予防及び／又は治療剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005231804A JP2008266142A (ja) 2005-08-10 2005-08-10 角膜障害の予防及び／又は治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008266142A true JP2008266142A (ja) 2008-11-06

Family

ID=37727409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005231804A Pending JP2008266142A (ja) 2005-08-10 2005-08-10 角膜障害の予防及び／又は治療剤

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2008266142A (ja)
WO (1) WO2007018226A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6756223B2 (en) 2001-12-18 2004-06-29 Motorola, Inc. Electro-chemical analysis device with integrated thermal sensor and method for monitoring a sample using the device
KR20180031066A (ko) 2007-08-29 2018-03-27 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 각막 내피 세포 접착 촉진제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
JP2003081830A (ja) * 2001-09-12 2003-03-19 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc 酸化ストレス抑制剤
JP4372398B2 (ja) * 2002-09-06 2009-11-25 三笠製薬株式会社 フリーラジカル性疾患用外用剤
JP2004300153A (ja) * 2003-03-20 2004-10-28 Kiyoshi Kurokawa 蛋白修飾物生成抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007018226A1 (ja) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008247898A (ja) トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
JP5081890B2 (ja) 抗血栓薬とピラゾロン誘導体との組み合わせ薬剤
JP2008266142A (ja) 角膜障害の予防及び／又は治療剤
JP5259970B2 (ja) 薬物依存症治療剤
WO2016042812A1 (ja) 眼科疾患予防治療剤
JP2004123716A (ja) 化学物質に起因する肝障害の予防及び／又は治療のための医薬
JP2003252760A (ja) 網膜疾患治療剤および／または予防剤
TWI788484B (zh) 賽佩普斯特（Ｓｅｐｅｔａｐｒｏｓｔ）及Ｒｈｏ激酶抑制劑之組合醫藥
JP2004091441A (ja) ピラゾロン誘導体を含有する経口投与製剤
JPWO2006126625A1 (ja) ピラゾロン誘導体を含む医薬
JPWO2005012255A1 (ja) 炎症性関節疾患の治療剤
JP4713859B2 (ja) ミトコンドリア脳筋症の治療及び／又は予防剤
JPWO2004063167A1 (ja) 血液脳関門破綻抑制剤
JP2009107955A (ja) ピラゾロン誘導体を含む動脈瘤の予防・治療剤
US7312239B2 (en) Medicament for prevention and/or therapy of arterial wall disorder
JP2004123713A (ja) 突発性難聴の予防及び／又は治療のための医薬
JP2008037753A (ja) 掻痒の治療及び／又は予防剤
JP2006096664A (ja) 肝繊維化抑制剤
JPWO2004022543A1 (ja) 炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のための医薬
JP2004161720A (ja) パラコート中毒の治療・予防剤
JP2024509267A (ja) リボソーム障害に関連する貧血を処置するための組成物および方法
JP2005314348A (ja) 顔面神経麻痺治療剤
JP2004346067A (ja) 抗血栓薬の治療可能時間を延長するための薬剤
JP2004115508A (ja) 熱傷皮膚組織の機能改善のための医薬
JP2004002400A (ja) 軽微低体温療法を行うために用いる脳保護及び／又は脳機能正常化のための医薬