JP2003252760A - 網膜疾患治療剤および／または予防剤 - Google Patents
網膜疾患治療剤および／または予防剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規な網膜光障害の予防剤および／または治療
剤、網膜光障害に起因する網膜疾患および／または眼疾
患の予防剤および／または治療剤、ならびに視細胞保護
剤として有用な医薬を提供する。 【解決手段】下記の式 【化１】 （式中の各記号は明細書記載のものと同義である。）で
示されるピラゾロン誘導体その水和物、またはその薬理
学的に許容される塩を有効成分として含有する。
剤、網膜光障害に起因する網膜疾患および／または眼疾
患の予防剤および／または治療剤、ならびに視細胞保護
剤として有用な医薬を提供する。 【解決手段】下記の式 【化１】 （式中の各記号は明細書記載のものと同義である。）で
示されるピラゾロン誘導体その水和物、またはその薬理
学的に許容される塩を有効成分として含有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、網膜光障害の予防
剤および／または治療剤、網膜光障害に起因する網膜疾
患および／または眼疾患の予防剤および／または治療
剤、ならびに視細胞保護剤として有用な医薬に関するも
のである。
剤および／または治療剤、網膜光障害に起因する網膜疾
患および／または眼疾患の予防剤および／または治療
剤、ならびに視細胞保護剤として有用な医薬に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】網膜は外部の光を受けると、そのエネル
ギーは視細胞内の外節とよばれるところに存在するロド
プシンという視物質によって吸収され、電気信号に転換
される。細胞内での視覚伝導経路は視細胞、双極細胞、
神経節細胞の順であり、その後は視策路を経て大脳後頭
葉の視覚野に伝達されて像として知覚される。
ギーは視細胞内の外節とよばれるところに存在するロド
プシンという視物質によって吸収され、電気信号に転換
される。細胞内での視覚伝導経路は視細胞、双極細胞、
神経節細胞の順であり、その後は視策路を経て大脳後頭
葉の視覚野に伝達されて像として知覚される。
【０００３】この視物質が存在する視細胞外節にはドコ
サヘキサエン酸、アラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸
が多量に含まれており、ドコサヘキサエン酸は他の体内
の組織に比べて最も多量に存在している。このような高
級不飽和脂肪酸が多量に含まれていることから、視細胞
は変性しやすく、いったん起きた変性はほぼ不可逆的で
あり、重篤な視力障害をきたす。この視細胞の変性は遺
伝的にも生じるが、光（紫外線）、鉄、酸素、放射線な
どの種々の酸化ストレスによって生じることが知られて
いる。眼における酸化ストレスとして主要なものは生涯
に渡って受ける光であり、網膜における光障害は酸化ス
トレスの代表的なものである。
サヘキサエン酸、アラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸
が多量に含まれており、ドコサヘキサエン酸は他の体内
の組織に比べて最も多量に存在している。このような高
級不飽和脂肪酸が多量に含まれていることから、視細胞
は変性しやすく、いったん起きた変性はほぼ不可逆的で
あり、重篤な視力障害をきたす。この視細胞の変性は遺
伝的にも生じるが、光（紫外線）、鉄、酸素、放射線な
どの種々の酸化ストレスによって生じることが知られて
いる。眼における酸化ストレスとして主要なものは生涯
に渡って受ける光であり、網膜における光障害は酸化ス
トレスの代表的なものである。
【０００４】一方、下式（Ｉ）
【０００５】（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素
数１〜５のアルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシ
カルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリー
ルオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキ
ルまたは１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるい
は、Ｒ1およびＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレ
ンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、
炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロ
キシアルキル、ベンジル、ナフチルまたはフェニル、ま
たは炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロ
キシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニ
ル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４
のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミ
ノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、およびアセトア
ミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３
個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表される
ピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機
能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）、過酸化
脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報、例１
の化合物）、血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２
６号公報）、眼球内過酸化脂質の抑制作用（特開平７−
２５７６５号公報）、網膜変性抑制作用（ＷＯ０２／０
０２６０号公報）等が知られている。
数１〜５のアルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシ
カルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリー
ルオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキ
ルまたは１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるい
は、Ｒ1およびＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレ
ンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、
炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロ
キシアルキル、ベンジル、ナフチルまたはフェニル、ま
たは炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロ
キシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニ
ル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４
のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミ
ノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、およびアセトア
ミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３
個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表される
ピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機
能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）、過酸化
脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報、例１
の化合物）、血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２
６号公報）、眼球内過酸化脂質の抑制作用（特開平７−
２５７６５号公報）、網膜変性抑制作用（ＷＯ０２／０
０２６０号公報）等が知られている。
【０００６】しかしながら、特開平７−２５７６５号公
報記載の実施例ではメタクロロパーオキシベンゼンによ
り眼球全体に障害を発生させて前述のピラゾロン誘導体
の効果を見ているに過ぎない。従って、前述のピラゾロ
ン誘導体が網膜光障害に対して有効であるかわからない
だけでなく、視細胞に作用しているのか、それ以外の所
に作用しているのか不明である。一方、ＷＯ０２／００
２６０号公報記載の実施例では眼内灌流液を経角膜的に
前房内に投与することで高眼圧処置している。これによ
り網膜の内側の層（神経節細胞層、内網状層）付近に大
きな負荷がかかり、前述のピラゾロン誘導体が視神経疾
患に有効であることが示されている。しかしながら視細
胞は網膜の外側（外顆粒層〜外節）に位置しているの
で、高眼圧処置を行うことで網膜の外側に位置する視細
胞まで障害を及ぼすかは不明であり、また前述のピラゾ
ロン誘導体が網膜光障害に対し有効であるかも不明であ
る。
報記載の実施例ではメタクロロパーオキシベンゼンによ
り眼球全体に障害を発生させて前述のピラゾロン誘導体
の効果を見ているに過ぎない。従って、前述のピラゾロ
ン誘導体が網膜光障害に対して有効であるかわからない
だけでなく、視細胞に作用しているのか、それ以外の所
に作用しているのか不明である。一方、ＷＯ０２／００
２６０号公報記載の実施例では眼内灌流液を経角膜的に
前房内に投与することで高眼圧処置している。これによ
り網膜の内側の層（神経節細胞層、内網状層）付近に大
きな負荷がかかり、前述のピラゾロン誘導体が視神経疾
患に有効であることが示されている。しかしながら視細
胞は網膜の外側（外顆粒層〜外節）に位置しているの
で、高眼圧処置を行うことで網膜の外側に位置する視細
胞まで障害を及ぼすかは不明であり、また前述のピラゾ
ロン誘導体が網膜光障害に対し有効であるかも不明であ
る。
【０００７】また、上記式（Ｉ）の化合物は、２００１
年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名
「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販
売）として上市されているが、この化合物が網膜光障
害、網膜光障害に起因する網膜・眼疾患や視細胞保護に
有用であるという報告は未だかつてなされていない。
年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名
「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販
売）として上市されているが、この化合物が網膜光障
害、網膜光障害に起因する網膜・眼疾患や視細胞保護に
有用であるという報告は未だかつてなされていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、網膜
光障害の予防および／または治療、網膜光障害に起因す
る網膜疾患および／または眼疾患の予防および／または
治療、ならびに視細胞を保護するのに有用な医薬を提供
することにある。
光障害の予防および／または治療、網膜光障害に起因す
る網膜疾患および／または眼疾患の予防および／または
治療、ならびに視細胞を保護するのに有用な医薬を提供
することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意努力した結果、従来、脳保護作用を有す
ることが知られていたピラゾロン誘導体、その水和物、
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含
む医薬組成物が、網膜光障害の予防および／または治
療、網膜光障害に起因する網膜疾患および／または眼疾
患の予防および／または治療、ならびに視細胞を保護す
るのに有用であることを見出し、本発明を完成するに至
った。
解決すべく鋭意努力した結果、従来、脳保護作用を有す
ることが知られていたピラゾロン誘導体、その水和物、
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含
む医薬組成物が、網膜光障害の予防および／または治
療、網膜光障害に起因する網膜疾患および／または眼疾
患の予防および／または治療、ならびに視細胞を保護す
るのに有用であることを見出し、本発明を完成するに至
った。
【００１０】すなわち本発明の要旨は以下の通りであ
る。
る。
【００１１】１．下式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のア
ルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルア
ルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、ア
リールメルカプト、炭素数１〜５のアルキルまたは１〜
３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1および
Ｒ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3
は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
ベンジル、ナフチルまたはフェニル、または炭素数１〜
５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３
のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸
基、ニトロ、アミノ、およびアセトアミドからなる群か
ら選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換
されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体
またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有
する網膜光障害の予防剤および／または治療剤。
ルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルア
ルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、ア
リールメルカプト、炭素数１〜５のアルキルまたは１〜
３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1および
Ｒ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3
は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
ベンジル、ナフチルまたはフェニル、または炭素数１〜
５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３
のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸
基、ニトロ、アミノ、およびアセトアミドからなる群か
ら選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換
されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体
またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有
する網膜光障害の予防剤および／または治療剤。
【００１２】２．３−メチル−１−フェニル−２−ピラ
ゾリン−５−オンまたはその生理的に許容される塩を有
効成分として含有する網膜光障害の予防剤および／また
は治療剤。
ゾリン−５−オンまたはその生理的に許容される塩を有
効成分として含有する網膜光障害の予防剤および／また
は治療剤。
【００１３】３．下式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のア
ルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルア
ルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、ア
リールメルカプト、炭素数１〜５のアルキルまたは１〜
３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1および
Ｒ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3
は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
ベンジル、ナフチルまたはフェニル、または炭素数１〜
５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３
のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸
基、ニトロ、アミノ、およびアセトアミドからなる群か
ら選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換
されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体
またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有
する網膜光障害に起因する網膜疾患および／または眼疾
患の予防剤および／または治療剤。
ルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルア
ルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、ア
リールメルカプト、炭素数１〜５のアルキルまたは１〜
３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1および
Ｒ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3
は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
ベンジル、ナフチルまたはフェニル、または炭素数１〜
５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３
のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸
基、ニトロ、アミノ、およびアセトアミドからなる群か
ら選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換
されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体
またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有
する網膜光障害に起因する網膜疾患および／または眼疾
患の予防剤および／または治療剤。
【００１４】４．３−メチル−１−フェニル−２−ピラ
ゾリン−５−オンまたはその生理的に許容される塩を有
効成分として含有する網膜光障害に起因する網膜疾患お
よび／または眼疾患の予防剤および／または治療剤。
ゾリン−５−オンまたはその生理的に許容される塩を有
効成分として含有する網膜光障害に起因する網膜疾患お
よび／または眼疾患の予防剤および／または治療剤。
【００１５】５．下式（Ｉ）
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のア
ルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルア
ルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、ア
リールメルカプト、炭素数１〜５のアルキルまたは１〜
３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1および
Ｒ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3
は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
ベンジル、ナフチルまたはフェニル、または炭素数１〜
５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３
のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸
基、ニトロ、アミノ、およびアセトアミドからなる群か
ら選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換
されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体
またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有
する視細胞保護剤。
ルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルア
ルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、ア
リールメルカプト、炭素数１〜５のアルキルまたは１〜
３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1および
Ｒ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3
は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
ベンジル、ナフチルまたはフェニル、または炭素数１〜
５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３
のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸
基、ニトロ、アミノ、およびアセトアミドからなる群か
ら選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換
されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体
またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有
する視細胞保護剤。
【００１６】６．３−メチル−１−フェニル−２−ピラ
ゾリン−５−オンまたはその生理的に許容される塩を有
効成分として含有する視細胞保護剤。
ゾリン−５−オンまたはその生理的に許容される塩を有
効成分として含有する視細胞保護剤。
【００１７】網膜光障害および網膜光障害に起因する網
膜疾患および／または眼疾患の予防剤および／または治
療剤ならびに視細胞保護剤に含有される前記式（Ｉ）の
ピラゾロン誘導体は、合目的な任意の方法により合成す
ることができ、好ましい合成方法の例としては特開昭６
２−１０８８１４号公報に記載されている方法が挙げら
れる。
膜疾患および／または眼疾患の予防剤および／または治
療剤ならびに視細胞保護剤に含有される前記式（Ｉ）の
ピラゾロン誘導体は、合目的な任意の方法により合成す
ることができ、好ましい合成方法の例としては特開昭６
２−１０８８１４号公報に記載されている方法が挙げら
れる。
【００１８】本発明の網膜光障害および網膜光障害に起
因する網膜疾患および／または眼疾患の予防剤および／
または治療剤ならびに視細胞保護剤の有効成分として
は、遊離形態の前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体を用い
てもよいが、その任意の溶媒和物、あるいは、前記式
（Ｉ）のピラゾロン誘導体またはその任意の溶媒和物の
生理的に許容される塩を用いることもできる。
因する網膜疾患および／または眼疾患の予防剤および／
または治療剤ならびに視細胞保護剤の有効成分として
は、遊離形態の前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体を用い
てもよいが、その任意の溶媒和物、あるいは、前記式
（Ｉ）のピラゾロン誘導体またはその任意の溶媒和物の
生理的に許容される塩を用いることもできる。
【００１９】なお、該ピラゾロン誘導体には特公平５−
３１５２３号公報第５欄上段の化学構造式に示されるよ
うな互変異性体（下式（Ｉ’）または（Ｉ’’））が存
在するが、本発明の医薬の有効成分には、これらの異性
体のすべてが包含されることはいうまでもない。
３１５２３号公報第５欄上段の化学構造式に示されるよ
うな互変異性体（下式（Ｉ’）または（Ｉ’’））が存
在するが、本発明の医薬の有効成分には、これらの異性
体のすべてが包含されることはいうまでもない。
【００２０】前記式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけ
るアリール基としては、フェニル基ならびにメチル基、
ブチル基、メトキシ基、ブトキシ基、塩素原子および水
酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられ
る。
るアリール基としては、フェニル基ならびにメチル基、
ブチル基、メトキシ基、ブトキシ基、塩素原子および水
酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられ
る。
【００２１】Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の定義における炭素数1
〜5のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、se
c−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げら
れる。
〜5のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、se
c−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げら
れる。
【００２２】Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコ
キシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニ
ルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシ
カルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メ
トキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
キシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニ
ルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシ
カルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メ
トキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００２３】Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基とし
ては、フエノキシ基、ｐ−メチルフエノキシ基、ｐ−メ
トキシフエノキシ基、ｐ−クロロフエノキシ基、ｐ−ヒ
ドロキシフエノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプ
ト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェ
ニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト
基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシ
フェニルメルカプト基等が挙げられる。
ては、フエノキシ基、ｐ−メチルフエノキシ基、ｐ−メ
トキシフエノキシ基、ｐ−クロロフエノキシ基、ｐ−ヒ
ドロキシフエノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプ
ト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェ
ニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト
基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシ
フェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００２４】Ｒ2およびＲ3の定義における炭素数1〜3の
ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、
2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が
挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロア
ルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、
2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が
挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロア
ルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２５】Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基
における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2
〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3
のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト
基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙
げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチ
ルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルア
ミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げら
れる。
における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2
〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3
のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト
基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙
げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチ
ルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルア
ミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げら
れる。
【００２６】本発明で用いる式（Ｉ）の化合物の具体例
としては、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
としては、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
【００２７】３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、３−メチル−１−（２−メチルフェニ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン、３−メチル−１−
（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾ
リン−５−オン、３−メチル−１−（３，４−ジメチル
フェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−エ
チルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ン、３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−
ピラゾリン−５−オン、１−（４−ブチルフェニル）−
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（３−メトキシフェニル）−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２
−ピラゾリン−５−オン、１−（４−エトキシフェニ
ル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、３−メ
チル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（４−ブトキシフェニル）−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（２−クロロフ
ェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１
−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ン、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピ
ラゾリン−５−オン、１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（３−ク
ロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（３−メチルメルカプトフェニ
ル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−
ピラゾリン−５−オン、４−（３−メチル−５−オキソ
−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、１−（４−エ
トキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（４−ニトロフェニル）−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、３−エチル−１−フ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オン、１−フェニル−３
−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、１，３−ジフ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オン、３−フェニル−１
−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（４−クロロフェニル）−３−フ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オン、３，４−ジメチル
−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、４−イソ
ブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−
５−オン、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル
−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、３−メチ
ル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−
５−オン、３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−
フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール
−３−オン、３−（エトキシカルボニルメチル）−１−
フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、１−フェニル−
２−ピラゾリン−５−オン、３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５
−オン、１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５
−オン、１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５
−オン、１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２
−ピラゾリン−５−オン、１−シクロヘキシル−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、１−ベンジル−３−
メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（α−ナフチ
ル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−メ
チル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、３−
メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン
−５−オン、１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル
−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−
２−ピラゾリン−５−オン、１−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（３，４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−
５−オン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェ
ニル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−ヒドロキ
シメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５
−オン、１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２
−ピラゾリン−５−オン、１−（４−メチルアミノフェ
ニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラ
ゾリン−５−オン、１−（４−ブチルアミノフェニル）
−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−
ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（アセトアミドフェニル）−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−シアノフ
ェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
ン−５−オン、３−メチル−１−（２−メチルフェニ
ル）−２−ピラゾリン−５−オン、３−メチル−１−
（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾ
リン−５−オン、３−メチル−１−（３，４−ジメチル
フェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−エ
チルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ン、３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−
ピラゾリン−５−オン、１−（４−ブチルフェニル）−
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（３−メトキシフェニル）−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−メトキシ
フェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２
−ピラゾリン−５−オン、１−（４−エトキシフェニ
ル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、３−メ
チル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（４−ブトキシフェニル）−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（２−クロロフ
ェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１
−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ン、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピ
ラゾリン−５−オン、１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（３−ク
ロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（３−メチルメルカプトフェニ
ル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−
ピラゾリン−５−オン、４−（３−メチル−５−オキソ
−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、１−（４−エ
トキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（４−ニトロフェニル）−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、３−エチル−１−フ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オン、１−フェニル−３
−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、１，３−ジフ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オン、３−フェニル−１
−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（４−クロロフェニル）−３−フ
ェニル−２−ピラゾリン−５−オン、３，４−ジメチル
−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、４−イソ
ブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−
５−オン、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル
−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、３−メチ
ル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−
５−オン、３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−
フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、２，３ａ，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール
−３−オン、３−（エトキシカルボニルメチル）−１−
フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、１−フェニル−
２−ピラゾリン−５−オン、３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５
−オン、１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５
−オン、１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５
−オン、１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２
−ピラゾリン−５−オン、１−シクロヘキシル−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、１−ベンジル−３−
メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（α−ナフチ
ル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−メ
チル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、３−
メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン
−５−オン、１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル
−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−メトキシフェ
ニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−
２−ピラゾリン−５−オン、１−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾ
リン−５−オン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（３，４−
ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−
５−オン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェ
ニル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−ヒドロキ
シメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５
−オン、１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２
−ピラゾリン−５−オン、１−（４−メチルアミノフェ
ニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−
（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラ
ゾリン−５−オン、１−（４−ブチルアミノフェニル）
−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−
ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリ
ン−５−オン、１−（アセトアミドフェニル）−３−メ
チル−２−ピラゾリン−５−オン、１−（４−シアノフ
ェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００２８】前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体の塩とし
ては、酸付加塩または塩基付加塩を用いることができ
る。例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、若しくは
リン酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、パラトル
エンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、
リンゴ酸塩、若しくはフマル酸塩などの有機酸塩；ナト
リウム塩、カリウム塩、若しくはマグネシウム塩などの
金属塩；アンモニウム塩；または、エタノールアミン若
しくは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなど
の有機アミン塩などを用いることができるが、生理的に
許容されるものであれば塩の種類は特に限定されること
はない。
ては、酸付加塩または塩基付加塩を用いることができ
る。例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、若しくは
リン酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、パラトル
エンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、
リンゴ酸塩、若しくはフマル酸塩などの有機酸塩；ナト
リウム塩、カリウム塩、若しくはマグネシウム塩などの
金属塩；アンモニウム塩；または、エタノールアミン若
しくは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなど
の有機アミン塩などを用いることができるが、生理的に
許容されるものであれば塩の種類は特に限定されること
はない。
【００２９】本発明の網膜光障害の予防剤および／また
は治療剤、網膜光障害に起因する網膜疾患および／また
は眼疾患の予防剤および／または治療剤ならびに視細胞
保護剤の有効成分である前記式（Ｉ）の化合物またはそ
の塩の１種または２種以上をそのまま患者に投与しても
よいが、好ましくは、有効成分と薬理学的および製剤学
的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製
剤として提供されるべきである。
は治療剤、網膜光障害に起因する網膜疾患および／また
は眼疾患の予防剤および／または治療剤ならびに視細胞
保護剤の有効成分である前記式（Ｉ）の化合物またはそ
の塩の１種または２種以上をそのまま患者に投与しても
よいが、好ましくは、有効成分と薬理学的および製剤学
的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製
剤として提供されるべきである。
【００３０】薬理学的および製剤学的に許容しうる添加
物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助
剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、
基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節
剤、安定化剤、噴射剤、および粘着剤等を用いることが
できる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、また
はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適す
る製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤また
は坐剤などを挙げることができる。
物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助
剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、
基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節
剤、安定化剤、噴射剤、および粘着剤等を用いることが
できる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、
錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、また
はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適す
る製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、点眼剤また
は坐剤などを挙げることができる。
【００３１】経口投与に適する製剤には、添加物とし
て、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デン
プン、または結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、デンプン、またはカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン等
の結合剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の
滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、
ポリエチレングリコールまたは酸化チタン等のコーティ
ング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリ
コール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、ま
たはハードファット等の基剤を用いることができる。
て、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デン
プン、または結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、デンプン、またはカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン等
の結合剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の
滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、
ポリエチレングリコールまたは酸化チタン等のコーティ
ング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリ
コール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、ま
たはハードファット等の基剤を用いることができる。
【００３２】注射あるいは点滴用に適する製剤には、注
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤または
溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニト
ール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機
塩基または有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を
用いることができる。
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤または
溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニト
ール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機
塩基または有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を
用いることができる。
【００３３】点眼剤に適する製剤には、滅菌精製水、生
理食塩水等の水性溶剤または綿美油、大豆油ゴマ油、落
花生油等の植物油等の非水性溶剤を用い、これに前記式
（Ｉ）の化合物またはその塩を溶解または懸濁すること
で得ることができる。このとき、等張化剤、ｐＨ調節
剤、粘調剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等を必要に応じ
て適宜加えてもよい。等張化剤としては塩化ナトリウ
ム、ホウ酸、硝化ナトリウム、硝酸カリウム、Ｄ−マン
ニトール、ブドウ糖などを用いることができ、ｐＨ調節
剤としてはホウ酸、無水亜硫酸ナトリウム、塩酸、クエ
ン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、炭酸
ナトリウム、ホウ砂などを用いることができ、粘調剤と
してはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどを用いることが
できる。懸濁化剤としてはポリソルベート８０、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシヒマシ油な
どを用いることができ、乳化剤としては卵黄レシチン、
ポリソルベート８０などを用いることができ、保存剤と
しては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ク
ロロブタノール、フェニルエチルアルコール、パラオキ
シ安息香酸エステル類などを用いることができる。
理食塩水等の水性溶剤または綿美油、大豆油ゴマ油、落
花生油等の植物油等の非水性溶剤を用い、これに前記式
（Ｉ）の化合物またはその塩を溶解または懸濁すること
で得ることができる。このとき、等張化剤、ｐＨ調節
剤、粘調剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等を必要に応じ
て適宜加えてもよい。等張化剤としては塩化ナトリウ
ム、ホウ酸、硝化ナトリウム、硝酸カリウム、Ｄ−マン
ニトール、ブドウ糖などを用いることができ、ｐＨ調節
剤としてはホウ酸、無水亜硫酸ナトリウム、塩酸、クエ
ン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、炭酸
ナトリウム、ホウ砂などを用いることができ、粘調剤と
してはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどを用いることが
できる。懸濁化剤としてはポリソルベート８０、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシヒマシ油な
どを用いることができ、乳化剤としては卵黄レシチン、
ポリソルベート８０などを用いることができ、保存剤と
しては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ク
ロロブタノール、フェニルエチルアルコール、パラオキ
シ安息香酸エステル類などを用いることができる。
【００３４】なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分
とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用
されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジ
カット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、
本発明の放射線障害予防・治療剤として、上記市販製剤
をそのまま用いることができる。
とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用
されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジ
カット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、
本発明の放射線障害予防・治療剤として、上記市販製剤
をそのまま用いることができる。
【００３５】本発明の医薬は、網膜光障害を防止する予
防剤の作用、網膜光障害を正常な状態に回復させる治療
剤としての作用、網膜光障害に起因する網膜疾患および
／または眼疾患を防止する予防剤としての作用、網膜光
障害に起因する網膜疾患および／または眼疾患を正常な
状態に回復させる治療剤としての作用および視細胞に対
し障害を起こしうるもの（例えば、鉄、光（紫外線）酸
素、放射線）から視細胞を保護する作用を有している。
本明細書において、網膜光障害に起因する各種疾患と
は、光により惹起される網膜の障害に起因する各種疾患
のことをいう。この用語は、上記の定義に合致するかぎ
り最も広義に解釈されるべきであり、疾患名の異同に拘
泥して解釈されるべきではない。網膜光障害に起因する
疾患としては、例えば加齢性黄斑変性症を挙げることが
できる。なお、網膜光障害に起因する各種疾患に相当す
る疾患であるか否かは熟練した医師ならば容易に診断可
能である。
防剤の作用、網膜光障害を正常な状態に回復させる治療
剤としての作用、網膜光障害に起因する網膜疾患および
／または眼疾患を防止する予防剤としての作用、網膜光
障害に起因する網膜疾患および／または眼疾患を正常な
状態に回復させる治療剤としての作用および視細胞に対
し障害を起こしうるもの（例えば、鉄、光（紫外線）酸
素、放射線）から視細胞を保護する作用を有している。
本明細書において、網膜光障害に起因する各種疾患と
は、光により惹起される網膜の障害に起因する各種疾患
のことをいう。この用語は、上記の定義に合致するかぎ
り最も広義に解釈されるべきであり、疾患名の異同に拘
泥して解釈されるべきではない。網膜光障害に起因する
疾患としては、例えば加齢性黄斑変性症を挙げることが
できる。なお、網膜光障害に起因する各種疾患に相当す
る疾患であるか否かは熟練した医師ならば容易に診断可
能である。
【００３６】本発明の医薬の投与経路は特に限定され
ず、経口的または非経口的に投与することができる。本
発明の医薬の投与量は、網膜色素上皮細胞の障害に起因
する各種疾患の予防および／または治療ならびに網膜色
素上皮細胞を保護する目的、患者の年齢や状態などの条
件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に
対して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を注射または点滴
により投与するか、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を経
口的に投与するか、１〜２０ｍｇ／ｍｌを１〜２滴、１
日１〜数回点眼することが好ましい。注射により投与す
る場合には、例えば、特開昭６３−１３２８３３号公報
に記載された注射剤などを用いることが好適である。な
お、本発明の医薬の有効成分である上記化合物は安全性
が高く (マウス腹腔内投与ＬＤ50 ２０１２ ｍｇ／ｋ
ｇ；ラット経口投与ＬＤ50 ３，５００ｍｇ／ｋｇ：
Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｔｏｘｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ, １
９８１−１９８２) 、発癌性もないことが証明されてい
る（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ，８９，１９７８）。
ず、経口的または非経口的に投与することができる。本
発明の医薬の投与量は、網膜色素上皮細胞の障害に起因
する各種疾患の予防および／または治療ならびに網膜色
素上皮細胞を保護する目的、患者の年齢や状態などの条
件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に
対して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を注射または点滴
により投与するか、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を経
口的に投与するか、１〜２０ｍｇ／ｍｌを１〜２滴、１
日１〜数回点眼することが好ましい。注射により投与す
る場合には、例えば、特開昭６３−１３２８３３号公報
に記載された注射剤などを用いることが好適である。な
お、本発明の医薬の有効成分である上記化合物は安全性
が高く (マウス腹腔内投与ＬＤ50 ２０１２ ｍｇ／ｋ
ｇ；ラット経口投与ＬＤ50 ３，５００ｍｇ／ｋｇ：
Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｔｏｘｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ, １
９８１−１９８２) 、発癌性もないことが証明されてい
る（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ，８９，１９７８）。
【００３７】
【発明の実施の形態】以下、本発明を実施例によりさら
に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に
限定されることはない。
に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に
限定されることはない。
【００３８】合成例：１−フェニル−３−メチル−２−
ピラゾリン−５−オンの合成 エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇお
よびフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流
攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エ
タノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無
色結晶として得た。 収率 ６７％ 融点 １２７．５〜１２８．５℃
ピラゾリン−５−オンの合成 エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇお
よびフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流
攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エ
タノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無
色結晶として得た。 収率 ６７％ 融点 １２７．５〜１２８．５℃
【００３９】実施例１ 網膜光障害に対する効果
１０週齢のウイスター系ラットを３２００ルックスの蛍
光灯下で光照射を行いつつ１２時間飼育した。本発明化
合物投与群に対しては光照射開始前３６時間、１２時間
および光照射直後の３回、市販されているラジカット
（商品名、１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン
−５−オン含有製剤）を１回当たり０．６ｍｇを静脈内
に投与した。コントロール群は何も投与せずに、本発明
化合物投与群と同じ条件下で飼育した。評価は光照射終
了後２４時間および４８時間経過時に眼球を摘出し視細
胞層の厚さを測定することで行った。結果を図１に示
す。光照射終了後２４時間経過時ではラジカット投与群
とコントロール群を比較しても、視細胞層の厚さに大き
な差は見られなかった（図１、左のグラフ）。しかし、
４８時間経過時ではコントロール群の視細胞層が本発明
化合物投与群の視細胞層に比較して、明らかに薄くなっ
ていた（図１、右のグラフ）。また、光照射終了後４８
時間経過時の組織標本（図２）を見ると、ラジカット投
与群（図２、右の写真）では上から第３層目として写っ
ている外顆粒層と上から第４層目として写っている視細
胞層がきれいに分離している（外顆粒層：上端から約
１．０〜１．８ｃｍの所に位置している層。視細胞層：
上端から約１．８〜２．１ｃｍの所に位置している、層
中にほとんど何も写っていない層。）。これに対し、コ
ントロール群では視細胞層と外顆粒層との境が一部わか
らなくなっており、視細胞層に障害が生じていることが
わかった。
光灯下で光照射を行いつつ１２時間飼育した。本発明化
合物投与群に対しては光照射開始前３６時間、１２時間
および光照射直後の３回、市販されているラジカット
（商品名、１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン
−５−オン含有製剤）を１回当たり０．６ｍｇを静脈内
に投与した。コントロール群は何も投与せずに、本発明
化合物投与群と同じ条件下で飼育した。評価は光照射終
了後２４時間および４８時間経過時に眼球を摘出し視細
胞層の厚さを測定することで行った。結果を図１に示
す。光照射終了後２４時間経過時ではラジカット投与群
とコントロール群を比較しても、視細胞層の厚さに大き
な差は見られなかった（図１、左のグラフ）。しかし、
４８時間経過時ではコントロール群の視細胞層が本発明
化合物投与群の視細胞層に比較して、明らかに薄くなっ
ていた（図１、右のグラフ）。また、光照射終了後４８
時間経過時の組織標本（図２）を見ると、ラジカット投
与群（図２、右の写真）では上から第３層目として写っ
ている外顆粒層と上から第４層目として写っている視細
胞層がきれいに分離している（外顆粒層：上端から約
１．０〜１．８ｃｍの所に位置している層。視細胞層：
上端から約１．８〜２．１ｃｍの所に位置している、層
中にほとんど何も写っていない層。）。これに対し、コ
ントロール群では視細胞層と外顆粒層との境が一部わか
らなくなっており、視細胞層に障害が生じていることが
わかった。
【００４０】このことから本発明化合物は光により惹起
された網膜障害、特に視細胞障害を軽減することが明ら
かになった。
された網膜障害、特に視細胞障害を軽減することが明ら
かになった。
【００４１】
【発明の効果】本発明化合物である１−フェニル−３−
メチル−２−ピラゾリン−５−オンは光で惹起した網膜
障害モデル実験により有効性を示したので、本発明の医
薬は網膜光障害および網膜光障害に起因する網膜疾患お
よび／または眼疾患の予防剤および／または治療剤とし
て有用である。そして障害を起こした網膜の標本をみる
と１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ンは網膜の中でも特に視細胞に対し効果を発揮している
ので、視細胞保護剤として有用である。
メチル−２−ピラゾリン−５−オンは光で惹起した網膜
障害モデル実験により有効性を示したので、本発明の医
薬は網膜光障害および網膜光障害に起因する網膜疾患お
よび／または眼疾患の予防剤および／または治療剤とし
て有用である。そして障害を起こした網膜の標本をみる
と１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オ
ンは網膜の中でも特に視細胞に対し効果を発揮している
ので、視細胞保護剤として有用である。
【図１】光により網膜障害を惹起した場合における視細
胞層の厚さを表す図である。
胞層の厚さを表す図である。
【図２】光照射終了後４８時間後の網膜の組織標本を表
す図（顕微鏡写真）である。
す図（顕微鏡写真）である。
Claims (6)
- 【請求項１】下式（Ｉ） （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のア
ルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルア
ルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、ア
リールメルカプト、炭素数１〜５のアルキルまたは１〜
３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1および
Ｒ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3
は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
ベンジル、ナフチルまたはフェニル、または炭素数１〜
５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３
のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸
基、ニトロ、アミノ、およびアセトアミドからなる群か
ら選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換
されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体
またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有
する網膜光障害の予防剤および／または治療剤。 - 【請求項２】３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン−５−オンまたはその生理的に許容される塩を有効成
分として含有する網膜光障害の予防剤および／または治
療剤。 - 【請求項３】下式（Ｉ） （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のア
ルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルア
ルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、ア
リールメルカプト、炭素数１〜５のアルキルまたは１〜
３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1および
Ｒ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3
は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
ベンジル、ナフチルまたはフェニル、または炭素数１〜
５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３
のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸
基、ニトロ、アミノ、およびアセトアミドからなる群か
ら選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換
されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体
またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有
する網膜光障害に起因する網膜疾患および／または眼疾
患の予防剤および／または治療剤。 - 【請求項４】３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン−５−オンまたはその生理的に許容される塩を有効成
分として含有する網膜光障害に起因する網膜疾患および
／または眼疾患の予防剤および／または治療剤。 - 【請求項５】下式（Ｉ） （式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のア
ルキルまたは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルア
ルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、ア
リールメルカプト、炭素数１〜５のアルキルまたは１〜
３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1および
Ｒ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3
は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７の
シクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
ベンジル、ナフチルまたはフェニル、または炭素数１〜
５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、
総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３
のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミ
ノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸
基、ニトロ、アミノ、およびアセトアミドからなる群か
ら選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換
されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体
またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有
する視細胞保護剤。 - 【請求項６】３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリ
ン−５−オンまたはその生理的に許容される塩を有効成
分として含有する視細胞保護剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002056332A JP2003252760A (ja) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | 網膜疾患治療剤および／または予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002056332A JP2003252760A (ja) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | 網膜疾患治療剤および／または予防剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003252760A true JP2003252760A (ja) | 2003-09-10 |
Family
ID=28666934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002056332A Pending JP2003252760A (ja) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | 網膜疾患治療剤および／または予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003252760A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008542296A (ja) * | 2005-05-25 | 2008-11-27 | サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | サーチュイン活性化剤による眼障害の処置 |
| JPWO2007055312A1 (ja) * | 2005-11-10 | 2009-04-30 | 田辺三菱製薬株式会社 | ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器 |
| WO2010087306A1 (ja) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | 株式会社林原生物化学研究所 | 抗神経変性疾患剤 |
| JP2013163669A (ja) * | 2012-01-12 | 2013-08-22 | Oriza Yuka Kk | 可視光誘発網膜障害抑制剤及びそれを用いた眼疾患予防・治療剤 |
| WO2016042812A1 (ja) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | 田辺三菱製薬株式会社 | 眼科疾患予防治療剤 |
-
2002
- 2002-03-01 JP JP2002056332A patent/JP2003252760A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008542296A (ja) * | 2005-05-25 | 2008-11-27 | サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | サーチュイン活性化剤による眼障害の処置 |
| JPWO2007055312A1 (ja) * | 2005-11-10 | 2009-04-30 | 田辺三菱製薬株式会社 | ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器 |
| JP2013189469A (ja) * | 2005-11-10 | 2013-09-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器 |
| JP5973118B2 (ja) * | 2005-11-10 | 2016-08-23 | 田辺三菱製薬株式会社 | ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器 |
| WO2010087306A1 (ja) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | 株式会社林原生物化学研究所 | 抗神経変性疾患剤 |
| JP2013163669A (ja) * | 2012-01-12 | 2013-08-22 | Oriza Yuka Kk | 可視光誘発網膜障害抑制剤及びそれを用いた眼疾患予防・治療剤 |
| WO2016042812A1 (ja) * | 2014-09-19 | 2016-03-24 | 田辺三菱製薬株式会社 | 眼科疾患予防治療剤 |
| US10004720B2 (en) | 2014-09-19 | 2018-06-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Agent for preventing and/or treating ophthalmologic diseases |
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