JP2008241619A - Cantilever, biosensor and probe microscope - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗原抗体反応及び蛋白質等を高感度で検出することができるカンチレバー、バイオセンサ、及びプローブ顕微鏡に係り、特に、片持ち張り（カンチレバー）を用いて液体中に溶解している物質や大気中に浮遊している物質を高感度で検出することができるカンチレバー、バイオセンサ、及び試料表面形状を高分解能で検出できるプローブ顕微鏡に関する。 The present invention relates to a cantilever, a biosensor, and a probe microscope that can detect an antigen-antibody reaction and a protein with high sensitivity, and more particularly, a substance dissolved in a liquid using a cantilever (cantilever), The present invention relates to a cantilever capable of detecting a substance suspended in the atmosphere with high sensitivity, a biosensor, and a probe microscope capable of detecting a sample surface shape with high resolution.
原子間力電子顕微鏡で用いられているカンチレバーは、共振点を持ち、外部から受ける力により共振点がシフトすることを利用して微小な力であるｐＮ（ピコニュートン）単位の力を計測できるセンサとして利用されている。 A cantilever used in an atomic force electron microscope has a resonance point, and a sensor capable of measuring a force in units of pN (piconewton), which is a minute force, by utilizing the fact that the resonance point is shifted by the force received from the outside. It is used as.
カンチレバーをバイオセンサとして利用した論文としては、ラング等が発表したセンサ（非特許文献１）が知られている。 As a paper using a cantilever as a biosensor, a sensor (Non-Patent Document 1) published by Lang et al. Is known.
このセンサは、光てこを利用して小さなカンチレバーの共振周波数の変化を検出し、物理量、化学量、温度、または応力等を検出するセンサである。 This sensor is a sensor that detects a physical quantity, chemical quantity, temperature, stress, or the like by detecting a change in the resonance frequency of a small cantilever using an optical lever.
また、カンチレバー共振型バイオセンサでは、カンチレバー表面に分子等を多数吸着させるために、板状のものを使用している。
しかしながら、上記のカンチレバー共振型バイオセンサでは、液中でカンチレバーを共振する際に液を動かすため、大きな粘性抵抗が発生し、Ｑ値が下がり、検出感度が落ちてしまう、という問題がある。また、検出感度を向上させるためには、共振周波数を増加させること、及びカンチレバーの重さを小さくすることが必要である。 However, the above-described cantilever resonance type biosensor has a problem that since the liquid is moved when the cantilever is resonated in the liquid, a large viscous resistance is generated, the Q value is lowered, and the detection sensitivity is lowered. In order to improve detection sensitivity, it is necessary to increase the resonance frequency and reduce the weight of the cantilever.
本発明は、上記問題を解決するためになされたもので、検出感度を向上させて、検出対象物に関する物理量を高感度で検出することができるカンチレバー、バイオセンサ、及びプローブ顕微鏡を提供することを目的とする。 The present invention has been made to solve the above problem, and provides a cantilever, a biosensor, and a probe microscope that can detect a physical quantity related to a detection object with high sensitivity by improving detection sensitivity. Objective.
上記の目的を達成するために本発明に係るカンチレバーは、支持部を介して基板に支持された板状のカンチレバーであって、表面に開口し、かつ、前記カンチレバーの厚さ方向に貫通する複数の貫通孔を穿設したことを特徴としている。 In order to achieve the above object, a cantilever according to the present invention is a plate-like cantilever supported by a substrate via a support portion, and is a plurality of cantilevers that open on the surface and penetrate in the thickness direction of the cantilever. This is characterized in that a through hole is formed.
本発明に係るカンチレバーによれば、カンチレバーを振動させるときに、カンチレバーの複数の貫通孔によって、分子の移動が滑らかになるため、大きな粘性抵抗が発生することを防ぐことができる。また、共振周波数をあまり低下させずにカンチレバーの重量を小さくすることができるので、検出感度を向上させることができる。さらに、２つの支持部や大きな開口部を持つカンチレバーはねじれ成分を多くもつが、本発明ではねじれ成分の増加を防ぐことができる。 According to the cantilever according to the present invention, when the cantilever is vibrated, the movement of molecules is smoothed by the plurality of through-holes of the cantilever, so that it is possible to prevent a large viscous resistance from being generated. Moreover, since the weight of the cantilever can be reduced without significantly reducing the resonance frequency, the detection sensitivity can be improved. Further, the cantilever having two support portions and a large opening has a lot of twist components, but in the present invention, an increase in the twist components can be prevented.
従って、カンチレバーの表面に複数の貫通孔を穿設することにより、大きな粘性抵抗が発生することを防ぐことができるため、検出感度を向上させて、検出対象物に関する物理量を高感度で検出することができる。 Therefore, by making a plurality of through holes on the surface of the cantilever, it is possible to prevent the occurrence of a large viscous resistance, thereby improving the detection sensitivity and detecting the physical quantity related to the detection object with high sensitivity. Can do.
本発明に係る貫通孔の開口部を、一辺が３μｍ〜６μｍの大きさの矩形状とすることができる。 The opening part of the through-hole which concerns on this invention can be made into the rectangular shape of a magnitude | size whose side is 3 micrometers-6 micrometers.
上記のカンチレバーの貫通孔が穿設されていない未開口部分に探針を形成することができる。これによって、検出感度を向上させて、検出対象物の表面の形状を高感度かつ高分解能で検出することができる。 The probe can be formed in an unopened portion where the through hole of the cantilever is not drilled. Thereby, the detection sensitivity can be improved, and the shape of the surface of the detection target can be detected with high sensitivity and high resolution.
また、本発明に係るカンチレバーの貫通孔が穿設されていない未開口部分の少なくとも一部分を反射面とすることができる。 Further, at least a part of the unopened portion where the through hole of the cantilever according to the present invention is not drilled can be used as the reflecting surface.
また、本発明に係るカンチレバーの支持部に歪み抵抗素子を設けることができる。これによって、歪み抵抗素子の出力に基づいて、検出感度を劣化させずに、検出対象物に関する物理量を検出することができる。 Moreover, a strain resistance element can be provided in the support part of the cantilever according to the present invention. Thereby, based on the output of the strain resistance element, it is possible to detect the physical quantity related to the detection target without degrading the detection sensitivity.
また、カンチレバーの貫通孔が穿設されていない未開口部分を静電容量素子の一部とすることができる。 Further, an unopened portion where the through-hole of the cantilever is not drilled can be made a part of the capacitance element.
上記のカンチレバーを、液中に浸漬するか、又は大気中に配置することができる。これによって、カンチレバーが液中又は大気中で振動される場合であっても、検出感度を劣化させずに、検出対象物に関する物理量を検出することができる。 The above cantilevers can be immersed in the liquid or placed in the atmosphere. As a result, even when the cantilever is vibrated in the liquid or the atmosphere, the physical quantity related to the detection target can be detected without deteriorating the detection sensitivity.
また、本発明に係るバイオセンサは、上記のカンチレバーと、カンチレバーに付着した物質の付着量を検出する検出手段とを含んで構成されている。 In addition, a biosensor according to the present invention includes the above-described cantilever and detection means for detecting the amount of substance attached to the cantilever.
本発明に係るバイオセンサによれば、カンチレバーを振動させるときに、カンチレバーの複数の貫通孔によって、分子の移動が滑らかになるため、大きな粘性抵抗を発生させることなく、検出手段によって、カンチレバーに付着した物質の付着量を検出することができる。これによって、重量検出感度が向上する。また、カンチレバーの重量が減少し、共振周波数がほとんど変化しないため、重量検出感度が向上する。 According to the biosensor of the present invention, when the cantilever is vibrated, the movement of the molecules is smoothed by the plurality of through holes of the cantilever, so that the detection means adheres to the cantilever without generating a large viscous resistance. The amount of adhered substance can be detected. This improves the weight detection sensitivity. Further, since the weight of the cantilever is reduced and the resonance frequency hardly changes, the weight detection sensitivity is improved.
従って、カンチレバーの表面に複数の貫通孔を穿設することにより、大きな粘性抵抗が発生することを防ぎ、また、重量を減少させるため、カンチレバーに付着した物質の付着量を高感度で検出することができる。 Therefore, by forming a plurality of through-holes on the surface of the cantilever, it is possible to prevent the occurrence of a large viscous resistance and to detect the amount of substance adhering to the cantilever with high sensitivity in order to reduce the weight. Can do.
また、本発明に係るプローブ顕微鏡は、上記の未開口部分に探針が形成されたカンチレバーを備え、カンチレバーを、探針と試料の表面との間に原子間力が作用するように配置して構成されている。 The probe microscope according to the present invention includes a cantilever in which a probe is formed in the above-described unopened portion, and the cantilever is arranged so that an atomic force acts between the probe and the surface of the sample. It is configured.
本発明に係るプローブ顕微鏡によれば、カンチレバーを振動させるときに、カンチレバーの複数の貫通孔によって、分子の移動が滑らかになるため、大きな粘性抵抗を発生させることなく、高感度で探針と試料の表面との間に作用する原子間力を検出することができる。 According to the probe microscope of the present invention, when the cantilever is vibrated, the movement of the molecules is smoothed by the plurality of through-holes of the cantilever, so that the probe and the sample are highly sensitive without generating a large viscous resistance. It is possible to detect an interatomic force acting between the surface and the surface.
従って、カンチレバーの表面に複数の貫通孔を穿設することにより、大きな粘性抵抗が発生することを防ぐことができるため、高感度で探針と試料の表面との間に作用する原子間力を検出することができる。 Therefore, by making a plurality of through-holes on the surface of the cantilever, it is possible to prevent the occurrence of a large viscous resistance, so that the atomic force acting between the probe and the sample surface can be generated with high sensitivity. Can be detected.
以上説明したように、本発明のカンチレバー、バイオセンサ、及びプローブ顕微鏡によれば、カンチレバーの表面に複数の貫通孔を穿設することにより、大きな粘性抵抗が発生することを防ぐことができるため、重量検出感度を向上させて、検出対象物に関する物理量、カンチレバーに付着した物質の付着量を高感度で検出することができ、又は探針と試料の表面との間に作用する原子間力を高感度で検出することができる、という効果が得られる。 As described above, according to the cantilever, biosensor, and probe microscope of the present invention, it is possible to prevent a large viscous resistance from being generated by drilling a plurality of through holes on the surface of the cantilever. By improving the weight detection sensitivity, it is possible to detect the physical quantity related to the object to be detected and the amount of substance attached to the cantilever with high sensitivity, or increase the atomic force acting between the probe and the sample surface. The effect that it can detect with a sensitivity is acquired.
以下、本発明の実施の形態について図面を参照して説明する。図１に示すように、本発明の第１の実施の形態に係るカンチレバー型バイオセンサは、基板としての台座１２に支持された薄板状のカンチレバー１０を備えている。
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings. As shown in FIG. 1, the cantilever-type biosensor according to the first embodiment of the present invention includes a thin plate-
台座１２には、台座１２を加振することによりカンチレバー１０を振動させる圧電素子で構成されたアクチュエータ１４が取り付けられている。アクチュエータ１４は、台座１２に接着又は機械的に接合させて、台座１２と一体化するように取り付けられている。また、アクチュエータ１４を取り付ける位置は、カンチレバー１０をカンチレバー１０の厚み方向に振動させることができる位置であればよく、図示したように台座１２のカンチレバーが形成されていない側、又はカンチレバーが形成されている側に取り付けられる。
An
また、カンチレバー１０の台座１２との支持部としての接合部１６には、自己検知型のセンサである歪み抵抗素子が埋め込まれている。アクチュエータ１４によりカンチレバー１０を厚み方向に振動させることにより、カンチレバー１０の台座１２との接合部１６に引張り及び圧縮応力が生じ、歪み抵抗素子の抵抗値が変化するため、この抵抗値の変化からカンチレバー１０の振動状態を検出することができる。
In addition, a strain resistance element, which is a self-detecting sensor, is embedded in the
カンチレバー１０は、シリコン、ＳｉＮ、ＳｉＯ２等で形成された半導体基板を台座１２に相当する部分を残存させて薄板状にエッチングすることにより、台座１２と一体的に形成することができる。また、歪み抵抗素子については、カンチレバー１０の台座１２との接合部１６に、半導体技術で一対の電極が形成されており、ボロン等の不純物原子を電極間にイオン打ち込みすることにより歪み抵抗パターンが形成されて作成されている。歪み抵抗の抵抗値は、２ｋΩ以下が望ましい。なお、カンチレバー１０と台座１２とは、シリコン基板で形成することが好ましいが、イオン打ち込みすることなく、電極を形成して歪み抵抗素子を貼着するようにしてもよい。
The
歪み抵抗素子の電極には、歪み抵抗素子の抵抗値の変化を検出するための検出回路１８が接続されている。検出回路１８は、歪み抵抗素子の電極が接続されたホイーストンブリッジを構成するブリッジ回路、及びブリッジ回路に電圧を印加する電源を備えており、歪み抵抗素子の抵抗変化を電圧変化として検出し、検出した信号を出力する。この検出回路１８は、アクチュエータ１４を駆動してカンチレバー１０を共振させるための正帰還回路２０、及び周波数を電圧に変換するＦ−Ｖ変換回路（ＦＭ復調回路）２２に接続されている。Ｆ−Ｖ変換回路２２には、データ処理及び表示を行なうパーソナルコンピュータ２６が接続されている。
A
パーソナルコンピュータ２６は、一般的なパーソナルコンピュータの構成であり、ＣＰＵ、ＲＯＭ、ＲＡＭ、ハードディスク、ディスプレイ等を備えており、Ｆ−Ｖ変換回路２２から入力されたデータをハードディスクに保存し、また、保存したデータに基づいて所定のデータ処理を行う。
The
次に、本実施の形態のカンチレバーに付着した物質の質量を検出するための原理について説明する。カンチレバーは、外力が加わると撓み、共振している状態で質量が変化すると共振周波数が変化する。カンチレバーを振動子として考えると、カンチレバーの動作は以下の（１）式の運動方程式で表すことができる。 Next, the principle for detecting the mass of the substance attached to the cantilever of this embodiment will be described. The cantilever bends when an external force is applied, and the resonance frequency changes when the mass changes in a resonating state. Considering the cantilever as a vibrator, the operation of the cantilever can be expressed by the following equation of motion (1).
ここで、ｍはカンチレバーの有効質量、ａはカンチレバーが浸漬されている液体等の粘性係数、ｋはカンチレバーのバネ定数、Ａｓｉｎωｔはアクチュエータの励振力、Ｆ（ｘ）はアクチュエータの加振力、ｘはカンチレバーの変位である。また、Ｆ（ｘ）は力勾配Ｆ´と変位ｘとの積で表されるので、以下の（２）式で表わすことができる。 Here, m is the effective mass of the cantilever, a is the viscosity coefficient of the liquid in which the cantilever is immersed, k is the spring constant of the cantilever, Asinωt is the excitation force of the actuator, F (x) is the excitation force of the actuator, x Is the displacement of the cantilever. Further, since F (x) is represented by the product of the force gradient F ′ and the displacement x, it can be represented by the following equation (2).
また、一般式は、以下の（３）式で表すことができる。 Further, the general formula can be expressed by the following formula (3).
上記（１）式より、ａやＦ´がほとんど無視できるものとすると、カンチレバーの共振周波数ｆ０は、カンチレバーの有効質量ｍ及びばね定数ｋを用いて以下の（４）式で表わされる。 If a and F ′ are almost negligible from the above equation (1), the resonance frequency f0 of the cantilever is expressed by the following equation (4) using the effective mass m of the cantilever and the spring constant k.
ここで、カンチレバーが周波数ｆ0で共振している状態で、カンチレバーの質量がΔｍ増加すると、周波数の変化Δｆは、上記（４）式より、以下の（５）式のように表される。 Here, when the cantilever resonates at the frequency f0 and the mass of the cantilever increases by Δm, the frequency change Δf is expressed by the following equation (5) from the above equation (4).
したがって、上記（５）式より、カンチレバーの共振周波数の変化を検出することにより、カンチレバーの質量の変化、すなわちカンチレバーに付着した物質の質量を検出することができる。周波数の変化を１Ｈｚ以下の精度で計測できることから、上記（５）式ではピコグラムまたはフェムトグラムでカンチレバーの質量の変化が計測できることを意味する。例えば、共振周波数ｆ0を１００ｋＨｚ、カンチレバーの有効質量ｍを１０ｎｇとすると、約０．２ｐｇ／Ｈｚの感度でカンチレバーに付着した物質の質量を検出することができる。 Therefore, by detecting the change in the resonance frequency of the cantilever from the above equation (5), the change in the mass of the cantilever, that is, the mass of the substance attached to the cantilever can be detected. Since the change in frequency can be measured with an accuracy of 1 Hz or less, the above equation (5) means that the change in the mass of the cantilever can be measured with a picogram or a femtogram. For example, if the resonance frequency f0 is 100 kHz and the effective mass m of the cantilever is 10 ng, the mass of the substance attached to the cantilever can be detected with a sensitivity of about 0.2 pg / Hz.
ここで、大気中測定と水中測定とでは粘性係数ａが変化することを考慮する必要がある。以下で、粘性を考慮する場合（水中）の周波数変化Δｆの解析について説明する。 Here, it is necessary to consider that the viscosity coefficient a changes between the atmospheric measurement and the underwater measurement. Hereinafter, the analysis of the frequency change Δf when viscosity is considered (underwater) will be described.
粘性係数ａを考慮した場合には、ａが０でないとして、上記（３）式より、以下の（６）式で表わされる。 When the viscosity coefficient a is considered, it is expressed by the following equation (6) from the above equation (3), assuming that a is not 0.
上記（６）式を、ｍ、ｋで全微分すると、以下の（７）式が得られる。 When the above equation (6) is fully differentiated with respect to m and k, the following equation (7) is obtained.
バネ定数の変化Δｋを無視すると、Δｋ＝０となるため、上記（７）式は以下の（８）式で表わされる。 If the change Δk of the spring constant is ignored, Δk = 0, and the above expression (7) is expressed by the following expression (8).
ここで、上記（８）式について、実験で用いたピエゾ抵抗カンチレバーの質量ｍを４５．６×１０−９とし、バネ定数ｋを４０とした場合に、ａをパラメータとしたΔｍとΔｆ１との関係は、図２に示すような関係となる。 Here, in the above equation (8), when the mass m of the piezoresistive cantilever used in the experiment is 45.6 × 10 −9 and the spring constant k is 40, Δm and Δf1 with a as a parameter The relationship is as shown in FIG.
上記図２に示すように、Δｍの増加とともにΔｆ１は減少する。また、ａ＝０．０００５のときの変化量Δｆ１／Δｍは、−０．０２２[Ｈｚ・ｎｇ−１]であり、ａ＝０．０００７５のときの変化量Δｆ１／Δｍは、−０．０１８５[Ｈｚ・ｎｇ−１]であり、ａ＝０．００１のときの変化量Δｆ１／Δｍは、−０．０１１８５[Ｈｚ・ｎｇ−１]である。 As shown in FIG. 2, Δf1 decreases as Δm increases. The change Δf1 / Δm when a = 0.0005 is −0.022 [Hz · ng −1 ], and the change Δf1 / Δm when a = 0.00075 is −0.0185. [Hz · ng −1 ] and the change amount Δf1 / Δm when a = 0.001 is −0.01185 [Hz · ng −1 ].
上記図２の結果により、粘性抵抗ａが大きくなると、質量変化に対する周波数変化の変化量が小さくなるため、質量の検出感度が低下することが分かる。これより、検出感度を低下させないためには、粘性抵抗ａを小さくすることが必要である。すなわち、カンチレバーを振動させた際に、分子の移動がスムーズなほど、検出感度が良くなる。 From the result of FIG. 2, it can be seen that when the viscous resistance a is increased, the change amount of the frequency change with respect to the mass change is reduced, so that the mass detection sensitivity is lowered. Thus, in order not to lower the detection sensitivity, it is necessary to reduce the viscous resistance a. That is, when the cantilever is vibrated, the detection sensitivity is improved as the movement of the molecule is smoother.
以下、本実施の形態のカンチレバー１０の構成について図３を用いて説明する。図３（Ａ）に示すように、台座１２の先端にカンチレバー１０の一端が支持されて取り付けられており、また、台座１２の中には、２つの電極１２Ａ、１２Ｂが形成されている。また、図３（Ｂ）に示すように、２つの電極１２Ａ、１２Ｂは、接合部１６で接続されている。また、カンチレバー１０の表面には、表面に開口し、かつ、カンチレバー１０の厚さ方向に貫通する複数の貫通孔１０Ａを穿設されている。貫通孔１０Ａの開口部は、各々矩形状のフレーム構造となっており、一辺が３μｍ〜６μｍの大きさとなっている。上記図２の結果より、粘性抵抗を小さくするために、分子の移動をスムーズにするとよいことから、開口面積をできるだけ大きくするために、複数の貫通孔１０Ａを穿設する。また、物質が付着する部分の面積を増やすために、カンチレバー１０の表面積ができるだけ大きくなるように構成するとよい。
Hereinafter, the configuration of the
また、図３（Ｃ）に示すように、接合部１６の中には、２つの電極１２Ａ、１２Ｂを接続するための配線１６Ａが設けられており、配線１６Ａと電極１２Ａ、１２Ｂとの接続部分の各々には、歪み抵抗素子（ピエゾ抵抗素子）１６Ｂが各々設けられている。
Further, as shown in FIG. 3C, a
以下、本実施の形態のカンチレバー型バイオセンサを用いた計測方法について説明する。正帰還回路２０から加振信号がアクチュエータ１４に入力されると、台座１２が加振され、これによってカンチレバー１０がカンチレバーの厚み方向に加振される。容器２４中の反応溶液にカンチレバー１０を浸漬すると、カンチレバー１０に反応溶液が付着すると共に反応溶液の粘性の影響によってカンチレバー１０の振動数が若干減少する。しかしながら、このとき種々の振動モードが発生するので、カンチレバー１０は当初の共振周波数とは異なる周波数で共振する。このときのカンチレバー１０と台座１２との動きが一体ではないので、歪み抵抗素子１６Ｂに引張り及び圧縮応力が発生し、歪み抵抗素子１６Ｂの抵抗が変化するため歪み抵抗素子１６Ｂに一定電圧を印加していると、電流がカンチレバー１０の振動に応じて変化する。この電流変化を検出回路１８のブリッジ回路で電圧変化として検出することにより、カンチレバー１０の振動周波数を検出することができ、これによりカンチレバー１０の振動状態を検出することができる。
Hereinafter, a measurement method using the cantilever biosensor of the present embodiment will be described. When a vibration signal is input to the actuator 14 from the
ここで、カンチレバー１０を振動させるときに、カンチレバー１０の複数の貫通孔１０Ａによって、分子の移動が滑らかになるため、大きな粘性抵抗が発生することを防ぎ、粘性抵抗が小さくなる。従って、質量変化に対する周波数変化の変化量が大きくなっている。
Here, when the
また、検出回路１８で検出された電圧変化は、正帰還回路２０で増幅され、位相が揃えられ、アクチュエータ１４に入力される。これによって、カンチレバー１０は共振周波数で振動される。また、検出回路１８で検出された電圧変化は、Ｆ−Ｖ変換回路２２でアナログ信号（出力Ｖ）に変換され、パーソナルコンピュータ２６に入力される。
In addition, the voltage change detected by the
次に、コンピュータによる演算処理について図４を参照して説明する。ステップ１００では、Ｆ−Ｖ変換回路から出力されたアナログ信号をデジタル信号に変換して取り込み、ステップ１０２において出力Ｖをコンピュータのメモリに記憶する。
Next, calculation processing by a computer will be described with reference to FIG. In
次のステップ１０４では、前回取り込んだ出力を今回取り込んだ出力とを比較し、出力の変化量ΔＶを演算し、ステップ１０６において、上記（５）式に基づいてカンチレバーに付着した物質の質量を演算する。これにより、カンチレバーに付着した物質の質量の時間変化を検出することができる。また、この質量の時間変化を所定時間にわたって積算することにより、所定時間内にカンチレバーに付着した物質の総量を検出することができる。このようにして検出したカンチレバーに付着した物質の質量は、コンピュータに接続されているＬＣＤ等の表示装置に表示される。
In the
そして、ステップ１０８において、一定時間内で出力Ｖが変化したか否かを判定し、変化したと判断された場合には、ステップ１００へ戻るが、一定時間内で出力Ｖの変化がなかった場合には、カンチレバーに付着する物質の質量変化がなくなったと判断し、演算処理を終了する。この他にコンピュータでは、ノイズ除去や反応速度等を処理、演算することができる。
In
本実施の形態のバイオセンサを抗原抗体反応の検出に利用するには、最初に抗体をカンチレバーの表面に付着してカンチレバーを反応溶液に浸漬し、その後抗原を持つ測定試料を反応容器２４の反応溶液中に投入する。これにより、アレルギー等の要因を持つ体質か否かが明らかになる。また、このような場合と逆に、最初に抗体を反応容器に入れてから抗原を投入すると、人間の体内にアレルギー物質が生成しているのが分かる。
In order to use the biosensor of this embodiment for detection of an antigen-antibody reaction, the antibody is first attached to the surface of the cantilever and the cantilever is immersed in the reaction solution, and then the measurement sample having the antigen is reacted in the
次に、カンチレバー１０の貫通孔１０Ａの開口部の大きさに関する検討結果について説明する。図５に示すように、カンチレバーの貫通孔の開口部の矩形状の大きさが、３μｍ×３μｍ（図５（Ａ）参照）、４μｍ×４μｍ（図５（Ｂ）参照）、５μｍ×５μｍ（図５（Ｃ）参照）、６μｍ×６μｍ（図５（Ｄ）参照）の各々となる場合について検討を行った結果を以下に示す。なお、上述したカンチレバーは、長さが１００μｍであり、幅が４９〜５１μｍであり、厚さが４μｍである。
Next, the examination result regarding the magnitude | size of the opening part of 10 A of through-holes of the
貫通孔の開口部の大きさの変化に対する検出感度の変化について調べると、図６に示すように、貫通孔の開口部の大きさが大きくなるについて、検出感度が向上していくことが分かる。また、貫通孔の開口部の大きさの変化に対する共振周波数の変化について調べると、図７に示すように、貫通孔の開口部の大きさが大きくなるにつれて、共振周波数が高くなるが、ほぼ同じ共振周波数であることが分かる。また、貫通孔の開口部の大きさの変化に対する表面積の変化について調べると、図８に示すように、貫通孔の開口部の大きさが大きくなるにつれて、表面積が縮小していくことが分かる。 Examining the change in detection sensitivity with respect to the change in the size of the opening of the through hole shows that the detection sensitivity improves as the size of the opening of the through hole increases, as shown in FIG. Further, when the change in the resonance frequency with respect to the change in the size of the opening of the through hole is examined, as shown in FIG. 7, the resonance frequency increases as the size of the opening of the through hole increases. It turns out that it is a resonance frequency. Further, when the change in the surface area with respect to the change in the size of the opening of the through hole is examined, it can be seen that the surface area decreases as the size of the opening of the through hole increases, as shown in FIG.
以上の検討結果から、貫通孔の開口部を、一辺が３μｍ〜６μｍの大きさの矩形状とすればよく、検出感度を高くするためには、一辺が６μｍの大きさの矩形状とすることが好ましい。 From the above examination results, it is sufficient that the opening of the through hole has a rectangular shape with a side of 3 μm to 6 μm, and in order to increase detection sensitivity, a rectangular shape with a side of 6 μm is used. Is preferred.
また、表面積を大きくするためには、一辺の大きさが小さい矩形状とすればよく、例えば、一辺が３μｍの大きさの矩形状とすればよい。 Further, in order to increase the surface area, a rectangular shape with one side having a small size may be used. For example, a rectangular shape with one side having a size of 3 μm may be used.
次に、カンチレバー１０の全体の長さに関する検討結果について説明する。図９に示すように、カンチレバーの全体の長さが、１００μｍ（図９（Ａ）参照）、８０μｍ（図９（Ｂ）参照）、６０μｍ（図９（Ｃ）参照）の各々となる場合について検討を行った結果を以下に説明する。なお、上述したカンチレバーは、貫通孔の開口部の大きさが６μｍ×６μｍであり、幅が５０μｍであり、厚さが４μｍである。
Next, the examination result regarding the entire length of the
カンチレバーの全体の長さの変化に対する検出感度の変化について調べると、図１０に示すように、カンチレバーの全体の長さが長くなるについて、検出感度が低下していくことがわかる。また、カンチレバーの全体の長さの変化に対する共振周波数の変化について調べると、図１１に示すように、カンチレバーの全体の長さが長くなるにつれて、共振周波数が低下していくことがわかる。また、カンチレバーの全体の長さの変化に対する表面積の変化について調べると、図１２に示すように、カンチレバーの全体の長さが長くなるにつれて、表面積が拡大していくことが分かる。 Examining the change in detection sensitivity with respect to the change in the overall length of the cantilever, it can be seen that the detection sensitivity decreases as the overall length of the cantilever increases, as shown in FIG. Further, when the change in the resonance frequency with respect to the change in the overall length of the cantilever is examined, it can be seen that as shown in FIG. 11, the resonance frequency decreases as the overall length of the cantilever increases. Further, when the change in the surface area with respect to the change in the overall length of the cantilever is examined, it can be seen that the surface area increases as the overall length of the cantilever increases as shown in FIG.
重量検出には、図１０と図１２とを考慮すればよく、総合的にはカンチレバーの全体の長さを短くすれば良いことが分かる。また、周波数を低くするために、カンチレバーの厚さを薄くすればよい。 FIG. 10 and FIG. 12 may be taken into consideration for the weight detection, and it can be understood that the overall length of the cantilever may be shortened comprehensively. Further, in order to reduce the frequency, the thickness of the cantilever may be reduced.
以上の検討結果から、検出感度を高くするためには、カンチレバーの全体の長さを短くすればよい。また、共振周波数を高くするためには、カンチレバーの全体の長さを短くすればよく、共振周波数を低くするためには、カンチレバーの全体の長さを長くすればよい。 また、表面積を大きくするためには、カンチレバーの全体の長さを長くすればよい。 From the above examination results, in order to increase the detection sensitivity, the entire length of the cantilever may be shortened. In order to increase the resonance frequency, the entire length of the cantilever may be shortened, and in order to decrease the resonance frequency, the entire length of the cantilever may be increased. In order to increase the surface area, the entire length of the cantilever may be increased.
以上説明したように、本発明の第１の実施の形態に係るカンチレバー型バイオセンサによれば、カンチレバーの表面に複数の貫通孔を穿設して、分子を通り易くしたフレーム構造としたことにより、大きな粘性抵抗が発生することを防ぐことができるため、液中の中でもＱ値を落とさずに、検出感度を向上させて、カンチレバーに付着した物質の質量を検出することができる。 As described above, according to the cantilever-type biosensor according to the first embodiment of the present invention, a plurality of through holes are formed in the surface of the cantilever so as to facilitate the passage of molecules. Since it is possible to prevent the occurrence of a large viscous resistance, the detection sensitivity can be improved and the mass of the substance attached to the cantilever can be detected without reducing the Q value even in the liquid.
また、カンチレバーの表面に複数の貫通孔を穿設することにより、分子の移動が滑らかになり、粘性抵抗が小さくなって、質量変化に対する周波数変化の変化量が大きくなるため、液中でも、高い検出感度でカンチレバーに付着した物質の質量を検出することができる。 Also, by making multiple through-holes on the surface of the cantilever, the movement of molecules becomes smooth, the viscosity resistance is reduced, and the amount of change in frequency with respect to mass change is increased. The mass of the substance attached to the cantilever can be detected with sensitivity.
また、センサとして歪み抵抗素子をカンチレバーに埋め込むことより、光てこ方式を使用しないため、溶液中などでカンチレバー型バイオセンサを使用する際に光軸調整する必要がなく、簡便に使用することができる。 In addition, since a strain resistance element is embedded in the cantilever as a sensor, the optical lever method is not used, so that it is not necessary to adjust the optical axis when using a cantilever biosensor in a solution or the like, and can be used easily. .
また、検出回路で検出された電圧変化を示す信号をデジタルデータに変換し、このデジタルデータに基づいて計測対象物に関する物理量を計測することにより、検出できる電圧変化の周波数領域に制限がなく、また、電圧変化が大きくても高精度に電圧変化を検出できるため、高精度かつ広範囲に計測対象物に関する物理量を計測することができる。 Further, by converting a signal indicating the voltage change detected by the detection circuit into digital data and measuring a physical quantity related to the measurement object based on the digital data, there is no limit to the frequency region of the voltage change that can be detected, and Since the voltage change can be detected with high accuracy even when the voltage change is large, the physical quantity relating to the measurement object can be measured with high accuracy and in a wide range.
本実施の形態では、アクチュエータ１４を圧電素子で構成した例について説明したが、本実施の形態においては図１３に示すように圧電素子の電極部分の各々に絶縁皮膜２８を被覆し、電気的に絶縁するようにしてもよい。この場合においても、上記と同様に、アクチュエータ１４の一方の絶縁皮膜を台座１２に接着または機械的に接合させてアクチュエータ１４を台座１２とを一体化させる。アクチュエータ１４の電極が絶縁皮膜２８により被覆されているため、このカンチレバー１０を反応溶液に浸漬することにより直ちに計測を開始することができる。
In the present embodiment, an example in which the
また、上記では、カンチレバーを溶液中に浸漬した場合を例に説明したが、計測対象物が浮遊している大気中にカンチレバーを配置するようにしてもよい。 In the above description, the case where the cantilever is immersed in the solution has been described as an example. However, the cantilever may be disposed in the atmosphere in which the measurement target is floating.
また、図１４に示すように、カンチレバー１０及び台座１２を絶縁皮膜２８で被覆するようにしてもよい。この場合には、アクチュエータ１４は図１３に示したように絶縁皮膜により被覆してもよいし、被覆しないようにしてもよい。これにより、カンチレバー１０を反応溶液中に浸漬したときに、カンチレバー１０の表面にリーク電流が流れるのを防止し、検出回路１８によって正確に電流を計測することができる。
Further, as shown in FIG. 14, the
次に、本発明の第２の実施の形態について説明する。第２の実施の形態は、カンチレバーの振動状態の変化を検出するセンサとして第１の実施の形態の歪み抵抗素子に代えて、カンチレバーの振動に応じて静電容量が変化する静電容量素子を使用するものである。本実施の形態では、図１５に示すように、カンチレバー１０と台座１２との接合部１６には、歪み抵抗素子が設けられていない。
Next, a second embodiment of the present invention will be described. In the second embodiment, instead of the strain resistance element of the first embodiment, a capacitance element whose capacitance changes according to the vibration of the cantilever is used as a sensor for detecting a change in the vibration state of the cantilever. It is what you use. In the present embodiment, as shown in FIG. 15, the strain resistance element is not provided at the
また、図１６に示すように、カンチレバー１０と対向して平行になるように対向電極３０が台座１２に固定され、対向電極３０により、カンチレバー１０の貫通孔１０Ａが穿設されていない未開口部分を静電容量素子の一部とし、対向電極３０とカンチレバー１０の未開口部分との間に静電容量素子が構成されている。そして、カンチレバー１０及び対向電極３０は、上記と同様に静電容量素子と共にホイーストンブリッジを構成するブリッジ回路を備えた検出回路１８に接続されている。これにより、カンチレバーが振動すると静電容量素子の静電容量が周期的に変化するため、検出回路のブリッジ回路によってカンチレバーの振動を検出し、振動信号を出力することができる。
Further, as shown in FIG. 16, the
ここで、カンチレバー１０を振動させるときに、カンチレバー１０の複数の貫通孔１０Ａによって、分子の移動が滑らかになるため、大きな粘性抵抗が発生することを防ぎ、粘性抵抗が小さくなる。従って、質量変化に対する周波数変化の変化量が大きくなっている。
Here, when the
本実施の形態によれば、検出回路から出力される振動信号から共振周波数の変化を検出し、この共振周波数の変化から上記と同様にカンチレバーに付着した物質の質量の時間変化等を検出することができる。 According to the present embodiment, the change in the resonance frequency is detected from the vibration signal output from the detection circuit, and the change in the mass of the substance adhering to the cantilever is detected from the change in the resonance frequency as described above. Can do.
また、カンチレバーの複数の貫通孔によって、粘性抵抗が小さくなり、質量変化に対する周波数変化の変化量が大きくなるため、高い検出感度で、カンチレバーに付着した物質の質量の時間変化を検出することができる。 In addition, since the viscous resistance is reduced by the plurality of through holes of the cantilever and the change amount of the frequency change with respect to the mass change is increased, the time change of the mass of the substance attached to the cantilever can be detected with high detection sensitivity. .
次に、図１７を参照して本発明の第３の実施の形態について説明する。本実施の形態は、第２の実施の形態の対向電極をアクチュエータとして使用するようにしたものである。カンチレバーの振動を検出するセンサとしては、第１の実施の形態と同様の歪み抵抗素子１６Ｂが用いられている。
Next, a third embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. In the present embodiment, the counter electrode of the second embodiment is used as an actuator. As a sensor for detecting the vibration of the cantilever, the
歪み抵抗素子１６Ｂは、第１の実施の形態と同様に、検出回路１８のブリッジ回路に接続されている。また、カンチレバー１０の基端側は接地され、静電容量素子を構成する対向電極３０は、正帰還回路２０に接続されている。
The
本実施の形態によれば、歪み抵抗素子１６Ｂの電圧変化を検出回路１８のブリッジ回路で検出し、検出した信号が正帰還回路２０に入力され、対向電極３０に加振信号として入力されるので、カンチレバー１０が共振振動するように制御される。また、検出回路１８のブリッジ回路で検出された信号は、Ｆ−Ｖ変換回路２２を介してパーソナルコンピュータ２６に入力され、パーソナルコンピュータ２６において共振周波数の変化から上記と同様にカンチレバー１０に付着した物質の質量の時間変化等が検出される。
According to the present embodiment, the voltage change of the
次に、図１８を参照して本発明の第４の実施の形態について説明する。本実施の形態は、第３の実施の形態の静電誘導アクチュエータに代えて、電磁誘導型アクチュエータを用いたものである。本実施の形態では、カンチレバー１０と対向して略並行になるように電磁誘導コイル３２が台座１２に固定され、カンチレバー１０の表面側には磁性材で構成された磁性薄膜３４がコーティングされている。カンチレバーの振動を検出するセンサとしては、第１の実施の形態と同様の歪み抵抗素子１６Ｂが用いられている。
Next, a fourth embodiment of the present invention will be described with reference to FIG. In this embodiment, an electromagnetic induction actuator is used instead of the electrostatic induction actuator of the third embodiment. In the present embodiment, the
本実施の形態によれば、上記と同様に歪み抵抗素子１６Ｂからの信号を検出回路１８のブリッジ回路で検出し、検出した信号が正帰還回路２０に入力され、電磁誘導コイル３２に加振信号として入力されるので、カンチレバー１０が共振振動される。また、検出回路１８のブリッジ回路で検出された信号は、上記と同様にＦ−Ｖ変換回路２２を介してパーソナルコンピュータ２６に入力され、パーソナルコンピュータ２６において共振周波数の変化からカンチレバー１０に付着した物質の質量の時間変化等が検出される。図１８では片面だけにコーティングしたが、両面にコーティングしてもよく、図１８と反対の面にコーティングしてもよい。
According to the present embodiment, the signal from the
図１９は、本発明の第５の実施の形態を示すものであり、図１４に示したカンチレバーの絶縁皮膜に、検出対象の物質を付着させるために、特別な化学反応基を付着させるための金等で構成された薄膜３６を被覆したものである。薄膜の種類は、付着させる物質に応じて適宜選択される。これにより、チオール基等を介在して人為的に選択された蛋白質、ＤＮＡ、抗体、または抗原等の計測対象物に関する物理量の時間変化等を検出することができる。
FIG. 19 shows a fifth embodiment of the present invention, for attaching a special chemically reactive group to the insulating film of the cantilever shown in FIG. 14 in order to attach a substance to be detected. The
次に、第６の実施の形態について説明する。第６の実施の形態に係るカンチレバー型バイオセンサは、図２０に示すように、レーザ光を照射する半導体レーザ２１２と、半導体レーザ２１２から照射されたレーザ光であって、かつ、レンズ（図示省略）によって集光された光を反射させるための反射面を有するカンチレバー２１０と、カンチレバー２１０の反射面で反射されたレーザ光を入射させるように設けられたフォトダイオード等で構成された位置検出器２１４とを備えており、光てこを利用して小さなカンチレバー２１０の共振周波数の変化を検出し、物理量、化学量、温度、または応力等を検出する。
Next, a sixth embodiment will be described. As shown in FIG. 20, the cantilever biosensor according to the sixth embodiment includes a
また、カンチレバー型バイオセンサは、台座２１５を加振することによりカンチレバー２１０を振動させる圧電素子で構成されたアクチュエータ２１６と、カンチレバー２１０の共振周波数の変化を検出するための検出回路２１８と、アクチュエータ２１６を駆動してカンチレバー２１０を共振させるための正帰還回路２２０、周波数を電圧に変換するＦ−Ｖ変換回路（ＦＭ復調回路）２２２と、データ処理及び表示を行なうパーソナルコンピュータ２２６とを備えている。
Further, the cantilever type biosensor includes an
また、図２１に示すように、カンチレバー２１０は、貫通孔１０Ａが穿設されていない未開口部分を反射面としている。なお、カンチレバー２１０の反射面は平坦である。
Further, as shown in FIG. 21, the
本実施の形態によれば、半導体レーザからレーザ光をカンチレバーの反射面に照射し、カンチレバーからの反射光を位置検出器に入射し、位置検出器から出力される振動信号から共振周波数の変化を検出し、この共振周波数の変化から上記と同様にカンチレバーに付着した物質の質量の時間変化等を検出することができる。 According to the present embodiment, the laser beam from the semiconductor laser is irradiated onto the reflecting surface of the cantilever, the reflected light from the cantilever is incident on the position detector, and the change in the resonance frequency is detected from the vibration signal output from the position detector. It is possible to detect a change in the mass of the substance attached to the cantilever over time and the like from the change in the resonance frequency.
また、カンチレバーを振動させるときに、カンチレバーの複数の貫通孔によって、分子の移動が滑らかになって、粘性抵抗が小さくなり、質量変化に対する周波数変化の変化量が大きくなるため、高い検出感度で、カンチレバーに付着した物質の質量の時間変化等を検出することができる。 Also, when the cantilever is vibrated, the plurality of through-holes of the cantilever smooth the movement of the molecule, the viscosity resistance is reduced, and the amount of change in the frequency change with respect to the mass change is increased. Changes in the mass of the substance attached to the cantilever over time can be detected.
次に、第７の実施の形態について説明する。なお、第７の実施の形態では、走査型プローブ顕微鏡に本発明を適用した場合を説明する。 Next, a seventh embodiment will be described. In the seventh embodiment, a case where the present invention is applied to a scanning probe microscope will be described.
第７の実施の形態に係る走査型プローブ顕微鏡は、図２２に示すように、カンチレバー３１０の貫通孔が穿設されていない未開口部分に探針３１０Ａが形成されている。また、カンチレバー３１０と台座との接合部１６には、第１の実施の形態と同様に、歪み抵抗素子１６Ｂが設けられている。
In the scanning probe microscope according to the seventh embodiment, as shown in FIG. 22, a probe 310A is formed in an unopened portion where a through hole of the cantilever 310 is not formed. Further, the
また、カンチレバー３１０は、光てこ検出器に固定され、あるいは走査機構に片持ち支持され、カンチレバー３１０の探針３１０Ａと試料の表面との間に原子間力が作用するように、カンチレバー３１０が配置されている。 The cantilever 310 is fixed to the optical lever detector or cantilevered by the scanning mechanism, and the cantilever 310 is arranged so that an atomic force acts between the probe 310A of the cantilever 310 and the surface of the sample. Has been.
光てこのレーザ光は探針３１０Ａの裏側に入射され、反射して光てこ光学系を形成する。該裏面は金コートやＡｌコートしたものが使用される。 The laser beam is incident on the back side of the probe 310A and reflected to form an optical lever optical system. The back surface is coated with gold or Al.
第７の実施の形態に係る走査型プローブ顕微鏡では、走査機構によって、カンチレバー３１０をＸ方向、Ｙ方向、Ｚ方向の各々へ移動させると共に、カンチレバー３１０を共振振動させるように、アクチュエータが制御される。そして、歪み抵抗素子１６Ｂから出力された信号を、第１の実施の形態と同様に、検出回路のブリッジ回路で検出し、Ｆ−Ｖ変換回路を介してコンピュータに入力される。そして、コンピュータにおいて共振周波数の変化から、カンチレバー３１０の探針３１０Ａと試料の表面との間の原子間力の変化を検出し、試料の３次元的な表面形状を計測する。
In the scanning probe microscope according to the seventh embodiment, the actuator is controlled by the scanning mechanism so that the cantilever 310 is moved in each of the X direction, the Y direction, and the Z direction, and the cantilever 310 is resonantly oscillated. . Then, similarly to the first embodiment, the signal output from the
本実施の形態に係る走査型プローブ顕微鏡によれば、カンチレバーを振動させるときに、カンチレバーの複数の貫通孔によって、分子の移動が滑らかになって、粘性抵抗が小さくなり、Ｑ値が向上し、原子間力の変化に対する周波数変化の変化量が大きくなるため、高い検出感度で、探針と試料の表面との間の原子間力の変化を検出することができ、試料の３次元的な表面形状を高精度に計測することができる。 According to the scanning probe microscope according to the present embodiment, when the cantilever is vibrated, the plurality of through-holes of the cantilever smooth the movement of molecules, the viscosity resistance is reduced, and the Q value is improved. Since the amount of change in frequency relative to the change in atomic force is large, the change in atomic force between the probe and the sample surface can be detected with high detection sensitivity, and the three-dimensional surface of the sample. The shape can be measured with high accuracy.
なお、上記の実施の形態では、自己検知素子として、歪み抵抗素子または静電容量素子を用いた例について説明したが、圧電素子、電磁誘導素子、または温度検知素子等を用いるようにしてもよい。また、アクチュエータとしても圧電素子、静電駆動の静電容量素子に代えて、温度駆動のアクチュエータ、または光駆動のアクチュエータ等を用いるようにしてもよい。さらに、カンチレバーを絶縁皮膜で被覆した例について説明したが、自然酸化膜で覆うようにしてもよい。 In the above-described embodiment, an example in which a strain resistance element or a capacitance element is used as the self-sensing element has been described, but a piezoelectric element, an electromagnetic induction element, a temperature sensing element, or the like may be used. . Further, as an actuator, a temperature-driven actuator, a light-driven actuator, or the like may be used instead of the piezoelectric element or the electrostatic-drive capacitance element. Furthermore, although the example which coat | covered the cantilever with the insulating film was demonstrated, you may make it cover with a natural oxide film.
１０、２１０、３１０ カンチレバー
１０Ａ 貫通孔
１２、２１５ 台座
１２Ａ 電極
１４、２１６ アクチュエータ
１６ 接合部
１６Ｂ 歪み抵抗素子
１８、２１８ 検出回路
２０、２２０ 正帰還回路
２２ 変換回路
２６、２２６ パーソナルコンピュータ
３０ 対向電極
２１２ 半導体レーザ
２１４ 位置検出器
３１０Ａ 探針
10, 210, 310 Cantilever 10A Through
Claims (11)
前記カンチレバーに付着した物質の付着量を検出する検出手段と、
を含むバイオセンサ。 A cantilever according to any one of claims 1 to 9,
Detection means for detecting the amount of the substance attached to the cantilever;
Including biosensors.
前記カンチレバーを、前記探針と試料の表面との間に原子間力が作用するように配置したプローブ顕微鏡。 A cantilever according to claim 3,
A probe microscope in which the cantilever is arranged so that an atomic force acts between the probe and the surface of a sample.
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