JP2008195654A - ベンゾ［ｂ］フラン化合物の新規結晶形 - Google Patents

Abstract

【課題】（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール１塩酸塩のI形結晶およびII型結晶を選択的に提供すること。
【解決手段】
上記化合物の結晶に関する研究を進めた結果、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として7.3、14.5、20.8、22.0および23.9°にピークを示すＩ形結晶、および同じく6.8、13.5、20.1、22.6および27.2°にピークを示すII形結晶の選択的製造方法を見出した。
【選択図】 なし

Description

本発明は医薬として有用な（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール１塩酸塩の新規な結晶形に関する。

特許文献１には５―ＨＴ１Ａ受容体に選択的なアフィニティーを有し、同時にアンタゴニスト活性を示す化合物であり、かつ５―ＨＴの再取り込み阻害作用も併せ持ち、抗うつ作用発現が速い抗うつ薬としての利用に有効なベンゾフラン誘導体が開示されている。同文献の化合物番号８８に（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール（以下、化合物１と称することもある）が開示され、また実施例８８に（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール１塩酸塩１／４水和物が淡黄色結晶として得られたこと、およびその融点が２３０−２３１℃であることが記載されている。しかしながら、これらのデータは主として化合物の物性を確認するためのものであり、結晶多形に関する記載は全くない。
ＷＯ００／７１５１７号パンフレット

本発明の目的は、化合物１の塩酸塩に確認された２種類の結晶形（I形およびII形）を選択的に提供することにある。

本発明者らは、化合物１の塩酸塩の結晶に関する研究を進めた結果、（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール１塩酸塩のI形およびII形結晶を選択的に合成する方法を見出した。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール１塩酸塩の結晶。
（２）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として少なくとも7.3、14.5、20.8、22.0、または23.9°（±0.2°）のいずれか一つにピークを示す前記１記載の結晶（以下、I形結晶と称する）。
（３）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として少なくとも6.8、13.5、20.1、22.6、または27.2°（±0.2°）のいずれか一つにピークを示す前記１記載の結晶（以下、II形結晶と称する）。
（４）前記１、２または３の結晶を含有する医薬の原体。
（５）前記１、２または３の結晶を含有する医薬組成物。

以下、本発明について詳細に説明する。

化合物１の塩酸塩化方法についてさまざまな検討を行ったところ、I形およびII形結晶を選択的に再現性よく得られることが判明した。特許文献１の実施例８８に記載されている（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール１塩酸塩１／４水和物の融点２３０−２３１℃はＩ形のものと一致するが、検討過程においてII形結晶は融点測定中にＩ形へと結晶転移する事が確認された。従って、実施例８８の方法ではいずれの結晶が得られたかを判断することはできない。Ｉ形結晶であるかII形結晶であるかの判断は粉末Ｘ線回折測定によって初めて可能となる。化合物１の塩酸塩を実施例８８の方法に従って合成すると、I形およびII形結晶が混在することが確認できた。本発明者らは、化合物１の塩酸塩化に関する研究を進めた結果、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、7.3、14.5、20.8、22.0および23.9°に特徴的ピークを有するＩ形結晶と、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として、6.8、13.5、20.1、22.6および27.2°に特徴的ピークを有するII形結晶を選択的にかつ再現性良く合成できることを見出した。

このI形結晶を製造する方法としては、化合物１をエタノールのような溶媒中７０℃以上で塩酸塩として結晶化させるか、あるいは化合物１の塩酸塩のII形結晶をエタノールのような溶媒中、７０℃以上で加熱懸洗することで得られる。

一方、II形結晶は化合物１をエタノールのような溶媒中、４５℃以下で塩酸塩として結晶化させることで得られる。

一般に合成化合物を医薬として用いる場合には、原薬の溶解性や品質を均一にする目的等から単一結晶形の原体が要求される。化合物１の塩酸塩には２種類の結晶形が確認されているが、特許文献１の方法ではI形およびII形結晶が混在する可能性が極めて高い。したがって、品質の一定した医薬原体を再現性よく確実に製造することを考えた場合、特許文献１に記載された製造方法では不十分であり、本発明の製造法により始めて達成できると考えられる。

化合物１の塩酸塩のI形結晶は６０℃以上では安定型結晶であり、結晶形をコントロールするのが容易である。Ｉ形結晶は特許文献１に記載されている抗うつ作用の発現が早いうつ病の治療薬として用いることができる。

かかる本発明の結晶を臨床に応用するに際し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重量％から99重量％の間で変動されうる。例えば本発明の化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、坐剤として用いることもできる。固体製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、すなわち乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。臨床投与量は、経口投与により用いられる場合には、成人に対し本発明の結晶体（I形結晶、II形結晶またはそれらの混合物）として、一般には１日量0.01〜5000mgであるが、年令、病態、症状により適宜増減することがさらに好ましい。本発明薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２もしくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。
また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の結晶体（上記と同様）として、１日量0.001〜100mgを連続投与又は間欠投与することが望ましい。

以下、参考例及び実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ 化合物１の塩酸塩のI形結晶
上記文献１記載の方法と同様の方法によって合成できる（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール１．０ｋｇをエタノール１０Lに加え還流下溶解させる。ここへ塩化水素/エタノール溶液（フリー体に対して０．９８等量）を内温７３±３℃で滴下する。結晶化するまで７０℃以上で加熱攪拌し、結晶析出が確認できたら、６０-６５℃/１時間、１５±５℃/１時間熟成し結晶を濾取する。Wet結晶をエタノールで洗浄し、粉末X線回折測定を行いI形結晶であることを確認する。 II形結晶が混入している場合、wet結晶を１０-２０倍量(v/w)のエタノール中で、I形結晶に収束するまで加熱懸洗する。粉末X線回折測定でI形であるWet結晶を６５±５℃で乾燥することでI形結晶０．９７ｋｇを得た。

実施例２ 化合物１の塩酸塩のII型結晶
エタノール１００ｍLに（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール２．０gを加え還流下溶解させる。ここへ塩化水素/エタノール溶液(フリー体に対して１．０５等量)を内温７０±２℃で滴下し、３０分以上間掛けて内温４０±５℃まで冷却する。この温度で結晶析出を確認する。さらに内温２０±５℃まで冷却し、この温度で熟成させる。結晶を濾取し、Wet結晶をエタノールで洗浄し、粉末Ｘ線回折測定を行いII形結晶であることを確認した後、３５±５℃で乾燥することでII形結晶１．４２ｇを得た。

これらI形およびII形結晶の粉末Ｘ線回折を測定すると、図１、図２のようにそれぞれ特徴的なピークが確認できた。I形およびII形結晶の粉末Ｘ線回折のデータは表１の通りである。

さらにI形およびII形結晶のＸ線結晶構造解析を行った結果、図３および図４に示すように明らかに異なる結晶構造が確認できた。これらの結果からI形およびII形結晶は異なる結晶形であることが証明できた。

本発明で得られる（２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−3−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール１塩酸塩のI形結晶およびII形結晶は医薬の原体として使用することができる。特にI形結晶は安定性にすぐれ、抗うつ薬などの医薬品として有用である。

化合物１の塩酸塩のI形結晶の粉末Ｘ線回折（計算結果と実測値）を示す図である。 化合物１の塩酸塩のII形結晶の粉末Ｘ線回折（計算結果と実測値）を示す図である。 化合物１の塩酸塩のI形結晶の結晶構造を示す図である。 化合物１の塩酸塩のII形結晶の結晶構造を示す図である。

Claims (5)

1. （２Ｓ）−1−[４−（３,４−ジクロロフェニル）ピペリジン−1−イル]−３−[２−（５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ]プロパン−２−オール１塩酸塩の結晶。
2. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として少なくとも7.3、14.5、20.8、22.0、または23.9°（±0.2°）のいずれか一つにピークを示す請求項１記載の結晶。
3. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として少なくとも6.8、13.5、20.1、22.6、または27.2°（±0.2°）のいずれか一つにピークを示す請求項１記載の結晶。
4. 請求項１、２または３の結晶を含有する医薬の原体。
5. 請求項１、２または３の結晶を含有する医薬組成物。

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