JP2008017838A - 4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1,3−ジハロ−2−プロパノールとシアニドドナーとから、酵素反応によって4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルを製造する方法において、反応開始後、反応系内の4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルが0.3mol/kgとなった以降、反応系内の1,3−ジハロ−2−プロパノールの濃度を0.8mol/kgを超えないようにすることを特徴とする、4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法。
【選択図】なし
Description
(1)1,3−ジハロ−2−プロパノールとシアニドドナーとから、酵素反応によって4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルを製造する方法において、酵素反応を開始し、反応系内の4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの濃度が、0.3mol/kgとなった以降、反応系内の1,3−ジハロ−2−プロパノールの濃度を、0.8mol/kgを超えないようにすることを特徴とする、4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法。
(2)1,3−ジハロ−2−プロパノールが0.01〜0.8mol/kgとなるよう、1,3−ジハロ−2−プロパノールを添加する、前記(1)記載の方法。
(3)酵素反応中、シアニドドナーが0.05mol/kg以上となるように維持する、前記(1)又は(2)に記載の方法。
(4)酵素反応中、シアニドドナーが0.05〜1.5mol/kgとなるように維持する、前記(1)〜(3)のいずれか1つに記載の方法。
(5)1,3−ジハロ−2−プロパノールと酵素が接触する前に、シアニドドナーを反応系内に存在させておく、前記(1)〜(4)のいずれか1つに記載の方法。
(6)酵素が、ハロヒドリンエポキシダーゼである、前記(1)〜(5)のいずれか1つに記載の方法。
(7)ハロヒドリンエポキシダーゼが、コリネバクテリウム(Corynebacterium) sp.N−1074のハロヒドリンエポキシダーゼ遺伝子(hheB)由来するものである、前記(6)に記載の方法。である。
本発明に係る4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法(以下、単に「本製造方法」と称す)とは、水及びハロヒドリンエポキシダーゼを含む反応溶媒中で、1,3−ジハロ−2−プロパノールとシアニドドナーとから、酵素反応により4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルを製造する方法である。
4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルとは、下記一般式(1)で表される化合物のことをいう。
本製造方法に際して使用される酵素としては、ハロヒドリンエポキシダーゼが挙げられる。ハロヒドリンエポキシダーゼとは、下記一般式(2)で表される1,3−ジハロ−2−プロパノールを脱ハロゲン化水素し、下記一般式(3)で表されるエピハロヒドリンを合成する活性、及びその逆反応を触媒する活性を有する酵素(EC number: 4.5.1.-)を意味する。
また、形質転換に用いる宿主微生物としては大腸菌(Escherichia coli)あるいはロドコッカス(Rhodococcus)属細菌に属する微生物が挙げられるが、特にこれらに限定されるものではなく、他の宿主微生物を用いることも出来る。
シアニドドナーとは、反応液中に添加した際にシアンイオン(CN−)又はシアン化水素を生じる化合物を意味し、特に制限されないが、シアン化水素(HCN)、シアン化カリウム(KCN)、シアン化ナトリウム(NaCN)、アセトンシアンヒドリン(ACH)が例示される。シアン化水素、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムが好ましく使用される。
本製造方法の酵素反応は、水または緩衝液へ、シアニドドナー、1,3−ジハロ−2−プロパノール及びハロヒドリンエポキシダーゼを反応系に添加することにより開始する。緩衝液としては、例えば、青酸、リン酸、ホウ酸、クエン酸、グルタル酸、リンゴ酸、マロン酸、o−フタル酸、コハク酸又は酢酸等の塩等によって構成される緩衝液、トリス緩衝液あるいはグッド緩衝液等が例示される。その内、青酸とその塩によって構成される緩衝液、トリス緩衝液が好ましい。緩衝剤由来の不純物が混入しない点で、青酸とその塩によってのみ構成される緩衝液が特に好ましい。
酵素反応終了後の反応液を蒸留することにより、未反応のシアニドドナー及び1,3−ジハロ−2−プロパノールを再度、本反応に利用することもできる。
(1)シアニドドナーを含む水溶液に、1,3−ジハロ−2−プロパノール及び酵素を添加し、反応系内のシアニドドナーが0.05〜1.5mol/kg、1,3-ジハロ−2−プロパノールが0.01〜1mol/kgとなるように制御しながら、4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルを0.3mol/kgまで蓄積させ、
(2)前記工程(1)で4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルを0.3mol/kgまで蓄積した以降、反応系内の1,3-ジハロ−2−プロパノールの濃度を0.01〜0.8mol/kgとなるように管理し、
(3)前記工程(2)で得られた反応液を蒸留し、4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルを主成分とする水溶液と、未反応のシアニドドナー及び1,3−ジハロ−2−プロパノールを含む水溶液をそれぞれ回収する。
ハロヒドリンエポキシダーゼ発現形質転換微生物の培養
ハロヒドリンエポキシダーゼ活性を持つ大腸菌(Escherichia coli)JM109/pST111を、LB培地(1%バクトトリプトン、0.5%バクトイーストエキス、0.5%NaCl、1mM IPTG、50μg/mlアンピシリン)100mL×20本植菌し、37℃で20時間振盪培養した。
以下の表2に示す条件で反応を行った。反応は、pH電極及びpHコントローラーにより制御されたアルカリ投入配管を装着した300mL容4つ口フラスコに、所定量の水、HCNを投入し、30% NaOHで所定のpH(I)に調整後、1,3−ジクロロ−2−プロパノール(DCP)を加え、均一に溶解するまで攪拌した。
収率(%)=DCP転化率×CHBN選択率
・DCP転化率(%)=100−{(系内全量×DCP濃度)/(DCP仕込量+DCP累計追加量)}
・CHBN選択率(%)={(系内全量×CHBN濃度)/(DCP仕込量+DCP累計追加量)}×DCP転化率
<実施例5>
その後、35%塩酸を0.8g添加し、pHを2.0とした後、窒素ガスを毎分5mL吹き込みながら、110Torr, 50℃で減圧蒸留し、2℃に冷却した冷却管を用いて129.92gの留出液を得た。反応終了液、留出液、釜残の組成を表11に示した。
また、反応液内に残存していた1,3-ジクロロ-2-プロパノールを75%の回収率で回収できた。生成物である4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリルはほぼ全量釜残に残り、ロスは殆どないことがわかった。また、4-クロロ-3-ヒドロキシブチロニトリルの光学純度は蒸留の前後において94.8%eeであり、蒸留による光学純度の低下はみられなかった。
<比較例1>
<比較例2>
調製例1の菌体懸濁液20.00g (8.00kU)を加えた後、HCNを0.20g(0.0369mol)加えて、20℃で反応を開始した。系内のpHを7.5〜7.6に維持するよう、30%NaOHを投入するようにpHコントローラーを設定し、投入されたNaOHとほぼ等モルの割合でDCP、HCNを追加していくことで、系内のDCPの濃度を0.5mol/kgを超えないようにした。また、このとき、系内のシアンイオン濃度は0.05mol/kgを超えることはなかった。反応結果を表13に示す。
Claims (7)
- 1,3−ジハロ−2−プロパノールとシアニドドナーとから、酵素反応によって4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルを製造する方法において、酵素反応を開始し、反応系内の4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの濃度が、0.3mol/kgとなった以降、反応系内の1,3−ジハロ−2−プロパノールの濃度を、0.8mol/kgを超えないようにすることを特徴とする、4−ハロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの製造方法。
- 1,3−ジハロ−2−プロパノールが0.01〜0.8mol/kgとなるよう、1,3−ジハロ−2−プロパノールを添加する、請求項1記載の方法。
- 酵素反応中、シアニドドナーが0.05mol/kg以上となるように維持する、請求項1又は2に記載の方法。
- 酵素反応中、シアニドドナーが0.05〜1.5mol/kgとなるように維持する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 1,3−ジハロ−2−プロパノールと酵素が接触する前に、シアニドドナーを反応系内に存在させておく、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 酵素が、ハロヒドリンエポキシダーゼである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- ハロヒドリンエポキシダーゼが、コリネバクテリウム(Corynebacterium) sp.N−1074のハロヒドリンエポキシダーゼ遺伝子(hheB)由来するものである、請求項6記載の方法。
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