JP2007538035A - ピリダジノン誘導体、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents

ピリダジノン誘導体、それらの製造法および医薬としてのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式(Ｉ)
【化１】
Figure 2007538035

（式中、置換基Ｘ、R1およびR2は本明細書で定義された通りである）の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩、それらの化合物の製造法、並びに薬剤としてのそれらの使用に関する。これらの化合物はキナーゼ阻害剤、特にキナーゼGSK−3β(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3β)の阻害剤である。

Description

本発明は一般式(Ｉ)
Figure 2007538035
 （式中、置換基Ｘ、R1およびR2は下記で定義される通りである）の化合物、それらの生理学的に許容される塩、それらの化合物の製造法およびそれらの薬剤としての使用に関する。
これらの化合物はキナーゼ阻害剤、特にキナーゼGSK−3β(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3β)の阻害剤である。
糖尿病のような代謝性疾患またはアルツハイマー病のような神経変性疾患の場合、前記疾患の治療法とGSK−3βまたはタウタンパク質のリン酸化の阻害との間に関係があることは文献から知られている(S.E. NikoulinaのDiabetes 51, 2190〜2198(2002年)；HenriksonのAm. K. Pysiol., 284, E892〜900(2003年))。前記疾患を治療するために多くの化合物または薬剤を使用できることがすでに知られており、これらの化合物はそれぞれの疾患の原因となる生化学的過程を様々な場所で妨げる。しかしながら、これまでのところGSK−3βを阻害することが知られている化合物はほんの少しだけである。
WO 04/046117はGSK−3βを阻害するために使用することができるピリダジノン誘導体を開示している。これらは本発明の化合物とはピリダジノン環の置換について異なり、環の４位にピロールまたはインドールのようなヘテロアリール置換基の代わりに置換基として定義されたアミド基が存在する。
国際出願PCT−EP 05/002179もまたGSK−3βを阻害するために使用することができるピリダジノン誘導体を開示している。本発明の化合物と異なり、これらの化合物はピリダジノン環の４位でベンゾイミダゾール基により置換されている。US−A 2002/0119963はCDK5、CDK2およびGSK−3を阻害する活性を有するイミダゾール誘導体を開示している。その中でイミダゾール誘導体は最初の窒素原子を通して、とりわけ３−８員のヒドロシクリルアルキルまたは５−14員のヒドロアリール基で置換されているが、ピリダジノン基は明記されていない。また、イミダゾール誘導体はアミノ基で置換されており、それはさらにカルボキシル基で置換されている。したがって、本発明のピリダジノン誘導体がUS−A 2002/0119963により開示されていないことは明らかである。US 2002/0119963に明確に開示されている化合物自体は本発明の対象ではない。
さらに、文献に記載されている多くのピリダジノン誘導体は置換パターンが異なり、また適応症が(部分的に)異なるため本発明とは違うものである。
WO 03/059891は調節されていないp38 MAPキナーゼ活性および／またはTNF活性が引き起こす、または悪化させる疾患および症状を治療するのに有用なピリダジノン誘導体を開示している。その中に記載されている化合物は例えば炎症性症状、糖尿病、アルツハイマー病またはガンを治療するために使用することができる。これらは本発明の化合物とはピリダジノン環の置換について異なり、環の２位の窒素は主にアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されており、また環の４位には置換基として定義されたヘテロアリール基(例えばピロールまたはインドール)が存在しない。
JP−A09216883は心不全または高血圧を治療するために使用することができるピリダジ
ノン誘導体を開示している。その中に記載されているピリダジノン誘導体は必ず６位にピラゾロ[1,5−a]ピリジン置換基を有し、それは２位でアリール、好ましくはフェニルにより置換される。その上、ピリダジノン環それ自体は２位で水素、低級アルキルまたは複素環のような置換基により置換され、さらに４位は水素、アシル、シアノ、ヘテロシクリル、例えばテトラゾリル、アミノまたは保護アミノ基のような置換基を有する。４位の置換基が複素環である場合、それは好ましくは３〜８員の飽和環である。しかしながら、複素環基はこの出願で開示された化合物のピリダジノン環の４位の好ましい置換基には含まれていない。JP−A09215883に明確に開示されている化合物自体は本発明の対象ではない。
凝集を阻害する作用を有する二環式複素環はEP−A 0 639 575に記載されている。その中で、置換基Ａを含有する二環系を有する一般式(Ｉ)が開示されており、それから置換基Ａを含有し、他に少なくとも１個の窒素原子を有するインドール誘導体を誘導することができる。さらに、ピリダジノン誘導体は理論的に多員の置換基を有する置換基Ｂから誘導することができ、それは必ず1,4−シクロヘキシレンまたは1,4−シクロヘキサ−3−エニレン基およびカルボニル基を含有する。したがって、本発明の化合物がEP−A 0 639 575により開示されていないことは明らかである。EP−A 0 639 575に明確に開示されているような化合物は本発明の対象ではない。
EP−A 075 436、US 4,734,415およびUS 4,353,905はピリダジノン誘導体を血圧降下剤として、また心臓収縮性を増大させる薬剤として開示している。これらのピリダジノン誘導体はピリダジノン環の６位にフェニル基を持ち、前記フェニル基はさらに少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環で置換されている。EP−A075 436およびUS 4,353,905に記載されているピリダジノン誘導体はピリダジノン環の４位に置換基を持たないが、US 4,734,415で開示されているものはこの位置に低級アルキルで置換されたアミド基が存在してもよい。US 4,743,415に明確に開示されている化合物自体は本発明の対象ではない。
したがって、GSK−3βおよび／またはタウタンパク質のリン酸化に対する阻害作用を有する化合物が強く必要とされている。本発明の目的はこの効力を示す化合物を提供することである。
本目的は下記の式(Ｉ)
Figure 2007538035
 ［式中、Ｘは
Figure 2007538035
 テトラゾリル、並びに未置換のおよび少なくとも一置換されたトリアゾリル、イミダゾリル、ピロリルおよびピラゾリルからなる群より選択される基であり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく、そして前記基はそれぞれ前記基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
ＡはCR3またはＮであり；
ＢはCR4またはＮであり；
ＤはCR5またはＮであり；
ＥはCR6またはＮであり；
置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち多くて３個がＮであり；
R1はハロゲン、
未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキルであり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NR8C(O)R7、−C(O)NR7R8、−NR8C(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NR8SO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されてもよく、あるいは
未置換のまたは少なくとも一置換されたヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NR8C(O)R7、−C(O)NR7R8、−NR8C(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NR8SO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリールおよびヘテ
ロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されてもよく；
R2は水素またはC1−C10−アルキルであり；
R3は水素、ハロゲン、−CN、NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R4は水素、ハロゲン、−CN、NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R5は水素、ハロゲン、−CN、NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R6は水素、ハロゲン、−CN、NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R7はＨ、あるいは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その置換基はヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、−OH、オキソ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CN、−NH2、−NH(C1−C10−アルキル)および−N(C1−C10−アルキル)2からなる群より選択され、そして前記置換基のC1−C10−アルキル−、アリール−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R8はＨ、あるいは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その置換基はヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、−OH、オキソ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CN、−NH2、−NH(C1−C10−アルキル)および−N(C1−C10−アルキル)2からなる群より選択され、そして前記置換基のC1−C10−アルキル−、アリール−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R9は水素、ハロゲン、−CN、−NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R10は未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、アリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルであり、その置換基はヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、−OH、オキソ、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CN、−NH2、−NH(C1−C10−アルキル)および−N(C1−C10−アルキル)2からなる群より選択され、そして前記置換基のC1−C10−アルキル−、アリール−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−(C1−C6−アルキル)、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５−〜10−員の芳香族単環式または二環式複素環であり；
アリールは６−〜10−員の芳香族単環または二環であり；
ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する４−〜10−員の非芳香族単環式または二環式複素環である］のピリダジノン誘導体またはその生理学的に許容される塩（但しR1は未置換のまたは少なくとも一置換されたピラゾロ[1,5−a]ピリジニルではない）により達成される。
置換基R1〜R10、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルに関する上記の意味はそれぞれの置換基の基本的な意味(定義)である。
式(Ｉ)の化合物に部分、フラグメント、基または置換基、例えばアリール、ヘテロアリール、アルキルなどが数回存在する場合、それらはすべて互いに独立して表示された意味を有し、したがって個々の場合においてそれぞれ互いに同一であるか、または異なっている。下記の説明は(例えば)アリール、さらにそのアリール部分、−置換基、−フラグメントまたは−基としての分類とは独立して他の基にも適用される。他の例はそのアルキル置換基が同一であるか、または異なっている(例えば２個のエチルまたは１個のプロピルおよび1個のメチル)−N(C1−C3−アルキル)2基である。
式(Ｉ)により表される化合物の上記の定義において置換基、例えばアリールが未置換であるか、または他の置換基、例えばC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ハロゲンなどで少なくとも一置換されているならば、アリールの多置換があるような場合には他の置換基のグループからの選択は互いに独立している。すなわち、例えばアリールが二置換されている場合、他の置換基のすべての組合せが考えられる。したがって、アリールはエチルで二置換されてもよく、アリールはメチルまたはエトキシでそれぞれ一置換されてもよく、アリールはエチルまたはフルオロでそれぞれ一置換されてもよく、アリールはメトキシなどで二置換されてもよい。
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直鎖状または分枝状、非環状または環状である。このことはそれらが他の基の一部、例えばアルコキシ基(C1−C10−アルキル−O−)、アルコキシカルボニル基またはアミノ基である場合、あるいはそれらが置換されている場合にもあてはまる。
アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルである。これはこれらの基のｎ−異性体およびイソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、3,3−ジメチルブチルなどを含む。さらに、特に断りがなければ、本明細書で「アルキル」なる用語は未置換のアルキル基、および１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の同一または異なる基、例えばアリール、ヘテロアリール、アルコキシまたはハロゲンにより置換されるアルキル基を包含する。置換基はアルキル基の所望の位置で存在することができる。本明細書で「アルキル」なる用語は明らかにシクロアルキル基およびシクロアルキル−アルキル−基(シクロアルキルにより置換されたアルキル)もまた包含し、そのシクロアルキルは少なくとも３個の炭素原子を含有する。このようなシクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。すべてのシクロアルキル基は未置換であるか、あるいは上記でアルキル基について例示されたように場合により１個またはそれ以上の他の基に置換されてもよい。
アルケニルおよびアルキニル基の例はビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基(アリル基)、2−ブテニル基、2−メチル−2−プロペニル基、3−メチル−2−ブテニル基、エチニル基、2−プロピニル基(プロパルギル基)、2−ブチニル基または3−ブチニル基である。本明細書で「アルケニル」なる用語は明らかに少なくとも３個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基およびシクロアルケニル−アルキル−基(シクロアルケニルにより置換されたアルキル)もまた包含する。シクロアルケニル基の例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。
アルケニル基は１〜３個の共役または非共役二重結合(すなわちアルカ−ジエニルおよびアルカ−トリエニル−基)、好ましくは直鎖または分枝鎖に１個の二重結合を有することがある；同様に三重結合に関してアルキニル基にもあてはまる。アルケニルおよびアルキニル基は未置換であるか、あるいは上記でアルキル基について例示されたように場合により1個またはそれ以上の他の基に置換されてもよい。
特に断りがなければ、上記のアリール、ヘテロアリールおよび複素環基は未置換であるか、あるいは１個またはそれ以上、例えば１、２、３または４個の上記定義で表示された置換基を有し、その置換基は何れかの所望の位置に存在する。例えば、一置換されたフェニル基の場合、その置換基は２−位、３−位または４−位に存在し、二置換されたフェニル基の場合、その置換基は2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または3,5−位に存在する。三置換されたフェニル基の場合、その置換基は2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位または3,4,5−位に存在する。四置換されたフェニル基の場合、その置換基は2,3,4,5−位、2,3,4,6−位または2,3,5,6−位に存在する。
一価の基に関する上記定義および次の定義は同様に二価の基フェニレン、ナフチレンおよびヘテロアリーレンにもあてはまる。これらの二価の基(フラグメント)は何れかの環炭素原子により隣接する部分に結合していてもよい。フェニレン基の場合、これらは1,2−位(オルト−フェニレン)、1,3−位(メタ−フェニレン)または1,4−位(パラ−フェニレン)に存在する。１個のヘテロ原子を含有する５−員の芳香環、例えばチオフェンまたはフランの場合、その２個の自由結合は2,3−位、2,4−位、2,5−位または3,4−位に存在する。ピリジンから誘導された二価の基は2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−または3,5−ピリジンジイル基である。非対称の二価の基の場合、本発明はすべての位置異性体を包含する、すなわち例えば2,3−ピリジンジイル基の場合は一方の隣接する基が２−位に存在し、他方の隣接する基が３−位に存在する化合物と一方の隣接する基が３−位に存在し、他方の隣接する基が２−位に存在する化合物を包含する。
特に断りがなければ、ヘテロアリール基、ヘテロアリーレン基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリレン基、および窒素に結合している２個の部分により形成される環は好ましくは同一または異なる１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する完全に飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環(すなわちヘテロシクロアルカン、ヘテロシクロアルケン、ヘテロ芳香族)から誘導される；より好ましくはそれらは同一または異なる１、２または３個、特に１または２個のヘテロ原子を含有する複素環から誘導される。特に断りがなければ、複素環は単環または多環、例えば単環、二環または三環である。好ましくはそれらは単環または二環である。環は好ましくは５−員環、６−員環または７−員環である。２個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する多環式複素環の場合、それらはすべて同一の環内または異なる環内にある。
本発明によれば、ヘテロアリールは単環式または二環式の芳香族複素環から誘導される基である。ヘテロアリールの例はピロリル、フラニル(＝フリル)、チオフェニル(＝チエニル)、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3−オキサゾリル(＝オキサゾリル)、1,2−オキサゾリル(＝イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル、1,3−チアゾリル(＝チアゾリル)、1,2−チアゾリル(＝イソチアゾリル)、テトラゾリル、ピリジニル(＝ピリジル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4,5−テトラジニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル(＝キノリル)、イソキノリニル(＝イソキノリル)、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、チエノチオフェニル、1,8−ナフチリジニル、他のナフチリジニル、プリニル、プテリジニルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−チアゾリルである。単環ではない場合、上記ヘテロアリールはそれぞれその第２環として各形態が知られていて安定であるならば飽和形態(ペルヒドロ形態)または部分的に不飽和の形態(例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態)もまた包含する。したがって、本明細書で使用される「ヘテロアリール」なる用語は例えば両方の環が芳香族である二環式基および片方の環だけが芳香族である二環式基を包含する。このようなヘテロアリールの例は3H−インドリニル、2(1H)−キノリノニル、4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリニル、2H−1−オキソイソキノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノリニル、3,4−ジヒドロイソキノリニル、クロモニル、クロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、オキサインドリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、5,6−ジヒドロキノリル、5,6−ジヒドロイソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリニルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリルである。
本発明によれば、ヘテロシクリルは単環式または二環式の非芳香族複素環から誘導される基である。非芳香族複素環は特にヘテロシクロアルカン(完全に飽和の複素環)およびヘテロシクロアルケン(部分的に不飽和の複素環)からなる。ヘテロシクロアルケンの場合、2個またはそれ以上の二重結合を有し、場合により共役している化合物もまた包含される。ヘテロシクリルの例はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキシニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロ−1,2−オキサジニル、テトラヒドロ−1,3−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、アゼピニル、1,2−ジアゼピニル、1,3−ジアゼピニル、1,4−ジアゼピニル、1,3−オキサゼピニル、1,3−チアゼピニル、アゼパニル、2−オキソ−アゼパニル、1,4−オキサゼパニル、アゼチジニル、アゾカニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリジノニル、例えば6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジニル(＝1,6−ジヒドロピリドニル)または2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジニル(＝1,2−ジヒドロピリドニル)、ピリミジン−2,4−ジオニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、4(3H)−ピリミドニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジヒドロチオフェニルまたはジヒドロチオピラニルである。複素環部分の飽和度はそれらの個々の定義で示されている。
これらの複素環から誘導される置換基は適当な炭素原子を通して結合することができる。窒素複素環から誘導される基は環窒素原子上に水素原子または置換基を有し、その例はピロール、イミダゾール、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン基などである。これらの窒素複素環基は特にそれぞれの複素環基が炭素原子に結合している場合、環窒素原子を通して結合することもできる。例えば、チエニル基は2−チエニルまたは3−チエニルとして、ピペリジニル基は1−ピペリジニル(＝ピペリジノ)、2−ピペリジニル、3−ピペリジニルまたは4−ピペリジニルとして存在することができる。適当な窒素複素環はさらにＮ−オキシドとして、または生理学的に許容される酸から誘導されるカウンターイオンを含有する第４級塩として存在することができる。例えば、ピリジル基はピリジン−Ｎ−オキシドとして存在することができる。適当な硫黄含有複素環はＳ−オキシドまたはS−S−ジオキシドとして存在することができる。
本発明によれば、アリールはその環がヘテロ原子を含まない単環式または二環式の非芳香族環から誘導される基である。単環ではない場合、「アリール」なる用語はその第２環として各形態が知られていて安定であるならば飽和形態(ペルヒドロ形態)または部分的に不飽和の形態(例えばジヒドロ形態またはテトラヒドロ形態)もまた包含する。したがって、本明細書で使用される「アリール」なる用語は例えば両方の環が芳香族である二環式基および片方の環だけが芳香族である二環式基を包含する。このようなアリールの例はフェニル、ナフチル、インダニル、1,2−ジヒドロナフテニル、1,4−ジヒドロナフテニル、インデニルまたは1,2,3,4−テトラヒドロナフチルである。
アリールアルキル(例えばアリール−(C1−C6−アルキル)−)はアリール基により置換されたアルキル基(例えばC1−C6−アルキル)である。ヘテロアリールアルキル(例えばヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−)はヘテロアリール基により置換されたアルキル基(例えばC1−C6−アルキル)である。ヘテロシクリルアルキル(例えばヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−)はヘテロシクリル基により置換されたアルキル基(例えばC1−C6−アルキル)を意味する。このようなアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキル基はそれら自体が他の置換基またはフラグメントの置換基(例えばヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NH−)であってよく、それは置換基またはフラグメント(例えば−NH−)がヘテロシクリルアルキル基(例えばヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−) により置換されることを意味する。他の考えられるアルキル基の置換には例えばH2N−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−または(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−があり、それはアルキル基(例えばC1−C6−アルキル)がそれぞれ−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)または−N(C1−C6−アルキル)2により置換されることを意味する。さらに、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−のような基はそれ自体が他の置換基またはフラグメント(例えば(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−O−)の置換基であってよく、それは置換基またはフラグメント(例えば−O−)が置換されたアルキル基(例えば(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−) により置換されることを意味する。アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールの定義および可能な置換に関しては上記の定義を参照されたい。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、最も好ましくはフッ素または塩素である。
本発明は式(Ｉ)の化合物のすべての立体異性体を包含する。式(Ｉ)の化合物に存在する不斉中心はすべて互いに独立してＳ配置またはＲ配置を有する。本発明はすべての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、並びにすべての比率の２種またはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、エナンチオマーとして存在する本発明の化合物は左旋性または右旋性の対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体形態、およびすべての比率の２種のエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。シス／トランス異性の場合、本発明はシス形態およびトランス形態の両方、並びにすべての比率のこれらの形態の混合物を包含する。これらの形態はすべて本発明の対象である。個々の立体異性体の製造は必要に応じて慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により混合物を分離することにより、立体化学的に均一な出発物質を合成で使用することにより、または立体選択的な合成法により行なうことができる。場合により、立体異性体を分離する前に誘導体化を行なうことができる。立体異性体の混合物の分離は式(Ｉ)の化合物の段階で、または合成中に中間体の段階で行なうことができる。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物のすべての互変異性体、特にケト−エノール互変異性体を包含し、すなわち個々の化合物はそれらのケト形態またはそれらのエノール形態またはすべての比率のそれらの混合物として存在することができる。
式(Ｉ)により表される化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性基を含む場合、本発明はそれらの相当する生理学的または毒物学的に許容される塩もまた包含する。
生理学的に許容される塩は出発化合物または基本化合物と比べて水溶性が高いため、特に医療用として適している。前記塩は生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有する。本発明の化合物の適当な生理学的に許容される酸付加塩は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸および硫酸の塩、さらに有機酸、例えば酢酸、テオフィリン酢酸、メチレン−ビス−ｂ−オキシナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸の塩である。適当な薬学的に許容される塩基性塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩およびカリウム塩)およびアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩)である。
薬学的に許容されないアニオンを有する塩もまた本発明の範囲内に包含され、これらは薬学的に許容される塩を製造または精製するための中間体として有用であり、そして／または非治療的に、例えば生体外で使用される。
式(Ｉ)の化合物が分子中に酸性および塩基性の基を同時に含有する場合、本発明は上記の塩形態の他に内部塩またはベタイン(両性イオン)もまた包含する。
式(Ｉ)により表されるそれぞれの塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えばこれらを溶媒または分散剤中で有機または無機の酸または塩基と接触させることにより、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換により得ることができる。
その上、本発明は式(Ｉ)の化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、式(Ｉ)の化合物の活性代謝物、さらに生理学的に許容しうる開裂可能な基を含有する誘導体、例えばエステルまたはアミドを包含する。
本明細書で使用される「生理学的機能誘導体」なる用語は本発明の式Ｉの化合物の生理学的に許容される誘導体、例えばヒトのような哺乳動物に投与されると式Ｉの化合物またはその活性代謝物を(直接的または間接的に)生成することができるエステルを意味する。生理学的機能誘導体は本発明の化合物のプロドラッグもまた包含する。このようなプロドラッグは生体内で代謝されて本発明の化合物を与えることができる。これらのプロドラッグは自ら活性であってもなくてもよく、さらに本発明の対象である。
本発明の化合物は様々な多形形態、例えば非晶質および結晶質の多形形態で存在してもよい。本発明の化合物の多形形態はすべて本発明の範囲内であり、本発明の別の態様である。
好ましい式(Ｉ)の化合物は式(Ｉ)の上記置換基R1〜R10、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのうち１個またはそれ以上(全部を含む)は互いに独立して次の意味(定義)を有する化合物であり、好ましい意味、より好ましい意味、ずっと好ましい意味、特に好ましい意味または非常に好ましい意味の(定義された場合)すべての可能な組合せはそれらの基本的な意味を有する置換基ともまた組合せて本発明の対象である。
Ｘは好ましくは
Figure 2007538035
 並びに未置換のおよび少なくとも一置換されたピロリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される基であり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく、そして前記基はそれぞれ前記基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
Ｘはより好ましくは
Figure 2007538035
 並びに未置換のおよび少なくとも一置換されたピロリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される基であり、その置換基はハロゲン、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)NR8H、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく、そして前記基はそれぞれ前記基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
Ｘは特に好ましくは
Figure 2007538035
 であり、その基は前記基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
Ａは好ましくはCR3であり；
Ｂは好ましくはCR4であり；
Ｄは好ましくはCR5であり；
Ｅは好ましくはCR6であり；
置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのそれぞれがその好ましい意味を持たない場合、好ましくは置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち２個だけがＮであり；より好ましくは置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち１個だけがＮであり；
R1は好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、その置換基はフルオロ、クロロ、−OH、C1−C6−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)、−N(C1−C6−アルキル)2、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NH−、アリール−(C1−C6−アルキル)−NH−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして前記置換基のアリール−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントはC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく、あるいは未置換のまたは少なくとも一置換されたヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その置換基はハロゲン、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリールおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R1はより好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ジヒドロピリジノニル、イミダゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、その置換基はハロゲン、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリールおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R1はずっと好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピリジノニル、イミダゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、その置換基はハロゲン、C1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、H2N−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、(C1−C6−アルキル)チオ−、−O−フェニル、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、H2N−(C1−C6−アルキル)−NH−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−NH−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−NH−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NH−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−NH−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−NH−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして前記置換基のフェニル−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R1は特に好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたフェニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、その置換基はC1−C4−アルキル、−OH、C1−C4−アルコキシ、(C1−C4−アルキル)チオ−、(C1−C4−アルキル)HN−(C1−C4−アルキル)−、H2N−(C1−C4−アルキル)−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−NH(C1−C4−アルキル)からなる群より選択され、そして−NH(C1−C4−アルキル)はフェニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルで少なくとも一置換されてもよく；
R1は非常に好ましくはピリジン−4−イル、2−エチルアミノ−ピリミジン−4−イル、3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル、2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル、2−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル、2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル、6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル、3−メトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル、2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル、4−ブチルアミノ−ピリミジン−4−イル、3−ヒドロキシ−フェニル、チオフェン−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニルまたは2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルであり；
R2は好ましくは水素またはC1−C6−アルキルであり；
R2は特に好ましくは水素であり；
R3は好ましくは水素、ハロゲン、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、−SO2R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R3はより好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
R3はずっと好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−CN、C1−C6−アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、H2N−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−O−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−O−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−O−、H2N−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−O−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、ヘテロシクリル−HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH(C1−C6−アルキル)、H2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、HO−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、そして前記置換基のヘテロアリール−、ヘテロシクリル−およびフェニル−フラグメントはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R3は特に好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−C(O)OH、2−ジメチルアミノ−エトキシ、2−ジエチルアミノ−エトキシ、メトキシ、エトキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ピペリジン−1−イルメチル、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル、2−カルボキシ−ピロリジン−1−イルメチル、[(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)メチルアミノ]−メチル、モルホリン−4−イルメチル、1−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
R3は非常に好ましくは水素であり；
R4は好ましくは水素、ハロゲン、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、−SO2R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R4はより好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
R4はずっと好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−CN、C1−C6−アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、H2N−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−O−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−O−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−O−、H2N−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−O−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、ヘテロシクリル−HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH(C1−C6−アルキル)、H2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、HO−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、そして前記置換基のヘテロアリール−、ヘテロシクリル−およびフェニル−フラグメントはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R4は特に好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−C(O)OH、2−ジメチルアミノ−エトキシ、2−ジエチルアミノ−エトキシ、メトキシ、エトキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ピペリジン−1−イルメチル、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル、2−カルボキシ−ピロリジン−1−イルメチル、[(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)メチルアミノ]−メチル、モルホリン−4−イルメチル、1−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
R5は好ましくは水素、ハロゲン、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、−SO2R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R5はより好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
R5はずっと好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−CN、C1−C6−アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、H2N−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−O−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−O−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−O−、H2N−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−O−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、ヘテロシクリル−HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH(C1−C6−アルキル)、H2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、HO−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、そして前記置換基のヘテロアリール−、ヘテロシクリル−およびフェニル−フラグメントはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R5は特に好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−C(O)OH、2−ジメチルアミノ−エトキシ、2−ジエチルアミノ−エトキシ、メトキシ、エトキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ピペリジン−1−イルメチル、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル、2−カルボキシ−ピロリジン−1−イルメチル、[(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)メチルアミノ]−メチル、モルホリン−4−イルメチル、1−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
R6は好ましくは水素、ハロゲン、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、−SO2R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R6はより好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
R6はずっと好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−CN、C1−C6−アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、H2N−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−O−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−O−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−O−、H2N−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−O−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、ヘテロシクリル−HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH(C1−C6−アルキル)、H2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、HO−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、そして前記置換基のヘテロアリール−、ヘテロシクリル−およびフェニル−フラグメントはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R6は特に好ましくは水素、フルオロ、クロロ、−C(O)OH、2−ジメチルアミノ−エトキシ、2−ジエチルアミノ−エトキシ、メトキシ、エトキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ピペリジン−1−イルメチル、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル、2−カルボキシ−ピロリジン−1−イルメチル、[(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)メチルアミノ]−メチル、モルホリン−4−イルメチル、1−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
R6は非常に好ましくは水素であり；
R7は好ましくはＨ、あるいは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、その置換基はフルオロ、クロロ、−OH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C3−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そして前記置換基のC1−C6−アルキル−フラグメントはC1−C3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R7はより好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−であり、その置換基は−OH、−C(O)OH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そして前記置換基のC1−C6−アルキル−フラグメントはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−C(O)OH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R7は特に好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C4−アルキルであり、その置換基はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−C(O)OH、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、前記モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびピロリジニルはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロまたは−OHで一置換されてもよく；あるいはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピロリジニルであり、それはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロまたは−OHで一置換されてもよく；
R8は好ましくはＨ、あるいは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、その置換基はフルオロ、クロロ、−OH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C3−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そして前記置換基のC1−C6−アルキル−フラグメントはC1−C3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R8はより好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−であり、その置換基は−OH、−C(O)OH、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキル、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そして前記置換基のC1−C6−アルキル−フラグメントはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−C(O)OH、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R8は特に好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C4−アルキルであり、その置換基はモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−C(O)OH、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、前記モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびピロリジニルはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロまたは−OHで一置換されてもよく；あるいはモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリルまたはピロリジニルであり、それはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロまたは−OHで一置換されてもよく；
R9は好ましくは水素、ハロゲン、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)−(C1−C6−アルキル)、−SR8、−C(O)NR8H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記CH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R9はより好ましくは水素；ハロゲン；−C(O)−(C1−C3−アルキル)；(C1−C6−アルキル)チオ−；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；
未置換のおよび少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルおよびC2−C6−アルケニルであり、その置換基はヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、−OH、C1−C6−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、前記フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−CO−(C1−C3−アルキル)、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；並びに
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよいヘテロアリールおよびフェニルからなる群より選択され；
R9はずっと好ましくは水素；ブロモ；クロロ；−C(O)−(C1−C3−アルキル)；
未置換のおよび少なくとも一置換されたC1−C4−アルキルおよびC2−C4−アルケニルであり、その置換基はフェニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、前記フェニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびピロリジニルはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで一置換されてもよく；並びに
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよいフェニル、イミダゾリルおよびピリジニルからなる群より選択され；
R9は特に好ましくは水素、クロロ、アセチル、メチル、エチル、イソブチル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、モルホリン−4−イルメチルおよびフェニルであり；
R10は好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−またはC2−C6−アルケニルであり、その置換基はハロゲン、−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−OH、−C(O)−C1−C3−アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C3−アルキル)、−C(O)NH2、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そして前記置換基のC1−C6−アルキル−フラグメントはC1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R10は特に好ましくは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C4−アルキルまたはC2−C4−アルケニルであり、その置換基はフェニル、アゼチジニル、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−C(O)OH、C1−C3−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C3−アルキル)および−N(C1−C3−アルキル)2からなる群より選択され、前記フェニル、アゼチジニル、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびピロリジニルはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロまたは−OHで一置換されてもよく；
ヘテロアリールは好ましくはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル（chinolinyl）、イソキノリニル（isochinolinyl）、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル（1,2,3,4−tetrahydrochinolinyl）、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルであり；ヘテロアリールは特に好ましくはピリジニル、ピラゾリル、チオフェニルまたはピリミジニルであり；
アリールは好ましくはナフチル、インダニルまたはフェニルであり；アリールは特に好ましくはフェニルであり；
ヘテロシクリルは好ましくはアセチジニル（acetidinyl）、アゼパニル、チオモルホリニル、1,4−オキサゼパニル、アゾカニル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジヒドロピリジノニル、ピリミジンジオニル、4−オキソ−アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルであり；ヘテロシクリルは特に好ましくはピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。
上記の定義に関して好ましい式(Ｉ)の化合物の具体例は
ｉ) R1〜R10、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれぞれその好ましい意味を有する；または
ii) R1はそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
iii) R2はその特に好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
iv) R3〜R6はそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
ｖ) R7およびR8はそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
vi) R9はそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
vii) R10はそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
viii) Ａはそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
ix) Ｂはそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
ｘ) Ｄはそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
xi) Ｅはそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
xii) Ｘはそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
xiii) Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
xiv) Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれその好ましい意味を有し、Ｘはその特に好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
xv) ヘテロアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
xvi) ヘテロシクリルはそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
xvii) アリールはそれぞれその好ましい意味を有し、そして他のすべての置換基はそれらの基本的な意味を有する；または
xviii) R1〜R10、Ｘ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち２個だけがＮである；または
xix) R1、R3、R4、R5、R6およびR9はそれぞれそのより好ましい意味を有し、R7、R8、R10、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、R2およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち１個だけがＮである；または
xx) R1、R3、R4、R5、R6およびR9はそれぞれそのずっと好ましい意味を有し、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、R2およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち１個だけがＮである；または
xxi) R2、R3、R4、R5、R6、R9およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、R1はそれぞれその非常に好ましい意味を有し、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてＡはその基本的な意味を有する；または
xxii) R2、R4、R5、R9およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、R1、R3およびR6はそれぞれその非常に好ましい意味を有し、Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてＡはその基本的な意味を有する；または
xxiii) R2、R3、R4、R5、R6、R9およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、R1はそれぞれその非常に好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち２個だけがＮである；または
xxiv) R2、R3、R4、R5、R6、R9およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、R1 はそれぞれそのずっと好ましい意味を有し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてＡはその基本的な意味を有する；または
xxv) R2、R9およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、R3、R4、R5およびR6は
それぞれそのずっと好ましい意味を有し、R1はそれぞれその非常に好ましい意味を有し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてＡはその基本的な意味を有する；または
xxvi) R2、R3、R4、R5、R6およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、R9はそれぞれそのずっと好ましい意味を有し、R1はそれぞれその非常に好ましい意味を有し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてＡはその基本的な意味を有する；または
xxvii) R2、R3、R4、R5、R6、R8およびR10はそれぞれその特に好ましい意味を有し、R9はそれぞれそのずっと好ましい意味を有し、Ｘはそれぞれそのより好ましい意味を有し、R1はそれぞれその非常に好ましい意味を有し、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてＡはその基本的な意味を有する；または
xxviii) R1およびR9はそれぞれそのずっと好ましい意味を有し、R3およびR6はそれぞれその非常に好ましい意味を有し、R2、R4、R5およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれその好ましい意味を有する；または
xxix) R1およびR9はそれぞれそのずっと好ましい意味を有し、Ｘはそれぞれそのより好ましい意味を有し、R3、R4、R5、R6、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、R2、R8およびR10はそれぞれその特に好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち２個だけがＮである；または
xxx) R3、R4、R5、R6およびR9はそれぞれそのずっと好ましい意味を有し、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれその好ましい意味を有し、R1、R2およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち１個だけがＮである；または
xxxi) R1、R3、R4、R5、R6およびR9はそれぞれそのずっと好ましい意味を有し、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、R2、R7、R10およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち１個だけがＮである；または
xxxii) R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9はそれぞれそのより好ましい意味を有し、Xはその特に好ましい意味を有し、R2、R10、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち１個だけがＮである；または
xxxiii) R1はそれぞれそのより好ましい意味を有し、R9はそれぞれそのずっと好ましい意味を有し、R7、R8、R10、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、R3およびR6はそれぞれその非常に好ましい意味を有し、R2、R4、R5およびＸはそれぞれその特に好ましい意味を有し、そしてＡ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち１個だけがＮである；または
xxxiv) R2〜R10、Ｘ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてR1、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち２個だけがＮである；または
xxxv) R1、R2、R7〜R10、Ｘ、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールはそれぞれその好ましい意味を有し、そしてR3〜R6、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥはそれらの基本的な意味を有するが、それらのうち２個だけがＮである。
前記で述べたように、好ましい式(Ｉ)の化合物は上記例に限定されない。さらに、上記で例示されていない、その基本的な意味を有するそれぞれの置換基と好ましい意味、より好ましい意味、ずっと好ましい意味、特に好ましい意味または非常に好ましい意味の他の置換基とのすべての組合せ、あるいはそれぞれの置換基の好ましい意味、より好ましい意味、ずっと好ましい意味、特に好ましい意味または非常に好ましい意味のすべての組合せもまた本発明の対象である。それぞれの置換基の定義がこのような組合せを可能にするならば、これは１例に過ぎないことは明らかである。
最も好ましい一般式(Ｉ)の化合物は4−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−フェニル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−エチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−アセチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−クロロ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−｛6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−｛6−[(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、(S)−1−[2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−6−イルメチル]−ピロリジン−2−カルボン酸、4−(6−｛[(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−メチル−アミノ]−メチル｝−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(6−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸、4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[3−イソブチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン、4−｛6−[1−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−チオフェン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オンおよび4−(3−クロロ−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンからなる群より選択される。
本発明の別の態様において、一般式(Ｉ)により表される化合物またはその生理学的に許容される塩は次のように定義される：
Ｘは
Figure 2007538035
 テトラゾリル、並びに未置換のおよび少なくとも一置換されたトリアゾリル、イミダゾリル、ピロリルおよびピラゾリルからなる群より選択される基であり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、R10、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく、そして前記基はそれぞれ前記基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
ＡはCR3またはＮであり；
ＢはCR4またはＮであり；
ＤはCR5またはＮであり；
ＥはCR6またはＮであり；
置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち多くて３個がＮであり；
R1はハロゲン、
未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキルであり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NR8C(O)R7、−C(O)NR7R8、−NR8C(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NR8SO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されてもよく、あるいは
未置換のまたは少なくとも一置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、R10、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NR8C(O)R7、−C(O)NR7R8、−NR8C(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NR8SO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記アリールおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されてもよく；
R2は水素またはC1−C10−アルキルであり；
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−CN、NO2、R10、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、あるいは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その置換基はヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、オキソ、ハロゲン、−OH、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CN、−NH2、−NH(C1−C10−アルキル)および−N(C1−C10−アルキル)2からなる群より選択され、前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R9は水素、ハロゲン、−CN、−NO2、R10、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R10は未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルであり、その置換基はヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、−OH、オキソ、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CN、−NH2、−NH(C1−C10−アルキル)および−N(C1−C10−アルキル)2からなる群より選択され、前記アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−(C1−C6−アルキル)、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５−〜10−員の芳香族単環式または二環式複素環であり；
アリールは６−〜10−員の芳香族単環または二環であり；
ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する４−〜10−員の非芳香族単環式または二環式複素環である。
好ましくは、この別の態様において置換基R1は未置換のまたは少なくとも一置換されたピラゾロ[1,5−a]ピリジニルではない。
この別の態様のより好ましい化合物またはその生理学的に許容される塩は次のように定義される：
Ｘは
Figure 2007538035
 未置換のおよび少なくとも一置換されたピロリルからなる群より選択される基であり、その置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；あるいは未置換のおよび少なくとも一置換されたフェノキシ、フェニルおよびピリジニルであり、その置換基はC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；あるいは未置換のおよび少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルおよびC1−C6−アルコキシであり、その置換基はフェニル、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、前記フェニル、アゼチジニル、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびピロリジニルはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで一置換されてもよく；そして前記基はそれぞれ前記基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
ＡはCR3またはＮであり；
ＢはCR4またはＮであり；
ＤはCR5またはＮであり；
ＥはCR6またはＮであり；
置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち１個だけがＮであり；
R1は未置換のまたは少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、その置換基はハロゲン、C1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、(C1−C6−アルキル)チオ−、−O−フェニル、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、H2N−(C1−C6−アルキル)−NH−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−NH−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−NH−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NH−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−NH−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−NH−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして前記置換基のフェニル−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R2は水素であり；
R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6−アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、H2N−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−O−、H2N−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−O−、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH(C1−C6−アルキル)、H2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、HO−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、そして前記置換基のヘテロシクリル−フラグメントはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
R9は水素；クロロ；ヨード；ブロモ；−C(O)−(C1−C3−アルキル)；
未置換のおよび少なくとも一置換されたC1−C4−アルキルおよびC2−C4−アルケニルであり、その置換基はフェニル、アゼチジニル、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、前記フェニル、アゼチジニル、ピリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびピロリジニルはC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで一置換されてよく；並びに
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてよいフェニル、イミダゾリルおよびピリジニルからなる群より選択され；
ヘテロアリールはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルであり；
ヘテロシクリルはアセチジニル、アゼパニル、4−オキソ−アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである。
本発明の化合物は知られている方法により、または下記の反応順序に従って製造することができる。本発明の化合物の製造において使用される出発物質は知られているか、または商業的に入手でき、あるいは知られている方法により、または下記の特定の反応スキームに従って製造することができる。
下記のスキームで式(Ｉ)により表される化合物を製造するための重要な経路を幾つか説明する。
スキーム１：
Figure 2007538035
Figure 2007538035
 ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルであり；Y1＝Cl、BrまたはＩであり；Y2＝Ｈまたは適当な保護基、好ましくはt−ブトキシカルボニル(Boc)である。
したがって、例えば式Ｉの化合物は中間体IIから金属触媒によるカップリングおよびメチル基の除去により得られる。Ｍは例えばB(OH)2、B(OC1−C10−アルキル)2、Sn(C1−C10−アルキル)3、Zn(C1−C10−アルキル)である。中間体IIおよびＭ−Ｘは商業的に入手でき、または当業者に知られている手順に従って製造される。Y2が保護基である場合、前記基は当業者に知られている方法を使用して除去される。工程ｂ)において、式IIIの化合物からのメチル基の除去は当業者に知られている適当な試薬を使用して行なうことができる。
場合により、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1およびR9は金属触媒によるカップリングの後に変更することができる。例えば、R1＝Cl、Br、Ｉである場合、それはパラジウムによるSuzukiまたはStilleカップリング反応(I. ParrotらのSynthesis, 7, 1163〜1168(1999年))により交換することができる。
R9＝Ｈである場合、それは当業者に知られている手順に従ってCl、BrまたはＩに変換することができる。さらに、Cl、BrおよびＩは当業者に知られている標準的な金属触媒反応によりR9について定義された他の置換基と変換することができる。
スキームIIの異なる工程により、式Ｉの化合物は中間体IVおよびＶからパラジウム触媒によるインドール合成および工程ｂ)でのメチル基の除去により得られる(C. Chen, D. Lieberman, R. D. Larsen, T. R. Verhoeven, P. J. ReiderのJ. Org. Chem., 62, 2676〜2677(1997年))。
スキーム２：
Figure 2007538035
 Y1＝Cl、BrまたはＩであり；Y2＝Ｈまたは適当な保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル(Boc)である。
場合により、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1およびR9は金属触媒によるカップリングの後に変更することができる。例えば、R1＝Cl、Br、Ｉである場合、それはパラジウムによるSuzukiまたはStilleカップリング反応により交換することができる。
R9＝Ｈである場合、それは当業者に知られている手順に従ってCl、BrまたはＩに変換することができる。さらに、Cl、BrおよびＩは当業者に知られている標準的な金属触媒反応によりR9について定義された他の置換基と変換することができる。
Ｘは置換されたトリアゾリルであり、そしてRはR3と同じ定義を有する式１の化合物を得る他の方法を次のスキーム３に示す。
スキーム３：
Figure 2007538035
式VIIIの化合物はスキームに示されるように中間体VIIから当業者に知られている手順に従って得ることができる。工程ａ)で化合物VIIを適当なヒドラジンと反応させ、次に工程ｂ)で適当なアセトイミド酸エステルと反応させて式(VIII)の化合物に変換する。
中間体VIIは商業的に入手でき、または当業者に知られている手順に従って合成される。
式(Ｉ)の化合物の合成に関する反応はすべて当業者によく知られており、文献、例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag(シュトゥットガルト)またはOrganic Reactions, John Wiley & Sons(ニューヨーク)に記載の方法に従って、またはそれと同様にして標準条件下で行なうことができる。個々の場合の状況に応じて、式(Ｉ)の化合物の合成中の副反応を回避するために、保護基を導入して官能基を一時的にブロックし、合成の後半段階でそれらを除去するか、または後半の反応工程で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で官能基を導入することが必要または有利である。このような合成法や個々の場合に適した保護基および前駆体基は当業者に知られている。必要に応じて、式(Ｉ)の化合物は慣用の精製法、例えば再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。式(Ｉ)の化合物を製造するための出発化合物は商業的に入手でき、または文献記載の方法に従って、またはそれと同様にして製造することができる。上記の合成法で得られる化合物もまた本発明の対象である。
一般式(Ｉ)により表される化合物の医薬品または薬物としての使用もまた、それぞれ本発明の対象である。(前記置換基により定義された他の置換基と同様に)置換基Ｘ、R1およびR2の定義に関して、本化合物について上記でなされたものと同じ説明がそのまま適用される。
一般式(Ｉ)の化合物はキナーゼ阻害剤であり、そのためキナーゼの異常な活性に起因する疾患の治療に使用することができる。異常なキナーゼ活性として例えばPI3K、AkT、GSK−3βなどのものが挙げられる。
特に、本発明の化合物はキナーゼGSK−3βを阻害するために使用することができる。この作用は特にII型糖尿病のような代謝性疾患またはアルツハイマー病のような神経変性疾患の治療と関係がある。
さらに、一般式(Ｉ)により表される化合物はタウタンパク質のリン酸化に関して阻害作用を有する。この作用は特にアルツハイマー病のような神経変性疾患の治療と関係がある。
本発明の化合物で治療することができる疾患には例えば神経変性疾患、卒中、頭蓋外傷、脊髄外傷、末梢神経障害、肥満症、代謝性疾患、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群または免疫不全がある。神経変性疾患は好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂型認知症、大脳皮質基底核変性症またはピック病である。
本発明の化合物は好ましくは代謝性疾患、特にII型糖尿病の治療に使用される。
本発明の他の態様において、一般式(Ｉ)により表される化合物は好ましくは神経変性疾患、特にアルツハイマー病の治療に使用される。
上記の説明において、「治療」なる用語はさらに上記の疾患の予防、治療または治癒を包含する。
以後、「式(Ｉ)の化合物」へのすべての言及は上記の式(Ｉ)の化合物、さらに本明細書に記載したそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能誘導体にまで及ぶ。
式(Ｉ)の化合物は動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。式(Ｉ)の化合物は単独の薬剤として、互いに混合して、または他の薬剤と混合して、あるいは医薬製剤の形態で投与することができる。したがって、前記疾患を予防および／または治療するための１種またはそれ以上の薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用、有効量の少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含有する医薬製剤(または医薬組成物)、並びに前記疾患を予防および／または治療するための有効量の少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物を含有する医薬製剤もまた本発明の対象である。
所望の生物学的効果を達成するために必要な式(Ｉ)の化合物の量は幾つかの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与方法および患者の臨床症状に依存する。一般に、１日の投与量は１日につき体重１キログラムあたり0.3mg〜100mg(典型的には３mg〜50mg)の範囲内であり、例えば３〜10mg／kg／日である。静脈内投与量は例えば0.3mg〜1.0mg／kgの範囲内であり、適当な方法で１分につき１キログラムあたり10ng〜100ngの注入により投与することができる。これらの目的に適した注入液は例えば１ミリリットルにつき0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含有する。個々の投与量は例えば１mg〜10gの活性化合物を含有する。したがって、注射用アンプルは例えば１mg〜100mgを含有し、経口投与可能な個別投与製剤、例えば錠剤またはカプセル剤は例えば1.0〜1000mg、典型的には10〜600mgを含有する。薬学的に許容される塩の場合、上記の量は塩の基礎となる遊離化合物の量と関連する。上記症状の予防または治療に使用される化合物は式(Ｉ)の化合物そのものであってよいが、好ましくは許容される担体と共に医薬組成物の形態で存在する。担体は当然ながら、当該組成物の他の成分と適合し、患者の健康にとって有害でないという意味で許容されるものでなければならない。担体は固体または液体または両方であってよく、好ましくは本化合物と一緒に個別投与単位、例えば0.05重量％〜95重量％の活性化合物を含有する錠剤として製剤化される。他の薬学的に活性な物質、例えば他の式(Ｉ)の化合物もまた存在してよい。本発明の医薬組成物は本質的に各成分を薬理学的に許容される担体および／または賦形剤と混合することからなる既知の製薬法により製造することができる。
少なくとも１種の式(Ｉ)の化合物および１種またはそれ以上の担体の他に、医薬製剤は添加剤を含有することもできる。添加剤としては、例えば充填剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成するための物質、浸透圧を変えるための塩、コーチング剤または抗酸化剤を使用することができる。
本発明の医薬組成物は丸剤、錠剤、口中錠、コーチング錠、顆粒剤、カプセル剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、水性液剤、アルコール性液剤、油性液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、パステル剤、坐剤、注射または注入用液剤、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、ローション剤、粉末、噴霧剤、経皮吸収治療システム、鼻内スプレー、エアゾール剤、マイクロカプセル剤、植込錠、ロッド剤または硬膏剤の形態である。
本発明の医薬組成物は経口、経腸、局所、経口(例えば舌下)および非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内または静脈内)投与に適したものであるが、最適な投与方法はそれぞれの個々の場合において治療する症状の性質および程度、並びにそれぞれの場合において使用する式(Ｉ)の化合物の性質に依存する。糖衣製剤および遅延放出糖衣製剤もまた本発明の範囲内である。耐酸性および腸溶性である製剤が好ましい。適当な腸溶性コーチングにはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーがある。
経口投与に適した薬用化合物はそれぞれ特定量の式(Ｉ)の化合物を含有する独立した単位、例えばカプセル剤、カシェ剤、口中錠または錠剤；粉末(ゼラチンカプセル剤またはカシェ剤)または顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；あるいは水中油型または油中水型乳剤として存在することができる。すでに述べたように、当該組成物は活性化合物および担体(１種またはそれ以上の追加成分からなる)を接触させる工程を含む適当な製薬法に従って製造することができる。一般に、本組成物は活性化合物を液体および／または微細分散した固体の担体と均一かつ均質に混合することにより製造され、その後生成物は必要に応じて成形される。すなわち、例えば錠剤は化合物の粉末または顆粒を適当ならば１種またはそれ以上の追加成分と一緒に圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は例えば粉末または顆粒のようなさらさらした形態の化合物を適当ならば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または1種またはそれ以上の界面活性剤／分散剤と混合して適当な機械でタブレット成形することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体の希釈剤で湿らした粉末状の化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。希釈剤として、例えばスターチ、セルロース、サッカロース、ラクトースまたはシリカを使用することができる。本発明の医薬組成物は希釈剤以外の物質、例えば１種またはそれ以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、コーチング剤(糖衣錠)またはワニスを含有してもよい。
経口(舌下)投与に適した医薬組成物には式(Ｉ)の化合物を香味剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムと一緒に含有する口中錠、並びにゼラチンおよびグリセロールまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなるトローチ剤がある。
好ましくは、非経口投与に適した医薬組成物には式(Ｉ)の化合物を含有し、好ましくは対象とする受容者の血液と等張である無菌の水性製剤がある。これらの製剤は好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内または皮内注射により投与することもできる。これらの製剤は好ましくは化合物を水と混合し、得られる溶液を無菌にし、血液と等張にすることにより製造することができる。一般に、本発明の注射可能な組成物は0.1〜５重量％の活性化合物を含有する。
非経口投与用のこれらの無菌組成物は好ましくは水性または非水性の液剤、懸濁剤または乳剤である。溶剤またはビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルまたは他の適当な有機溶剤を使用することができる。これらの組成物は補助剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有することもできる。滅菌は幾つかの方法に より、例えば無菌濾過、組成物中への滅菌剤の混入、照射または加熱により行なうことができる。それらは使用時に滅菌水または他の注射用滅菌媒質に溶解可能な無菌の固体組成物形態で製造することもできる。
経腸投与に適した医薬組成物は好ましくは個別投与坐剤として存在する。これらは式(Ｉ)の化合物を１種またはそれ以上の慣用の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、得られる混合物を成形することにより製造することができる。
皮膚への局所投与に適した医薬組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、スプレー剤、エアゾル剤または油剤として存在する。使用することができる担体はワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの物質の２種またはそれ以上の組合せである。一般に、活性化合物は組成物の0.1〜15重量％、例えば0.5〜2重量％の濃度で存在する。
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は患者の表皮と長時間密接に接触させるのに適した個別のパッチ剤として存在することができる。好適には、このようなパッチ剤は粘着剤に溶解および／または分散させ、またはポリマーに分散させ、場合により緩衝剤で処理した水溶液中で活性化合物を含有する。適当な活性化合物濃度は約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。特定の可能性として、活性化合物は例えばPharmaceutical Research,2(6),318(1986年)に記載のようにエレクトロトランスポート法またはイオン泳動法により放出させることができる。
次の製剤例により本発明の組成物を説明する。
製剤例Ａ
１回分５０mgの活性生成物を含有し、次の組成を有するゼラチンカプセル剤を通常の方法に従って製造する：
− 式(Ｉ)の化合物 ５０mg
− セルロース １８mg
− ラクトース ５５mg
− コロイド状シリカ １mg
− カルボキシメチルデンプンナトリウム １０mg
− タルク １０mg
− ステアリン酸マグネシウム １mg
製剤例Ｂ
１回分５０mgの活性生成物を含有し、次の組成を有する錠剤を通常の方法に従って製造する：
− 式(Ｉ)の化合物 ５０mg
− ラクトース １０４mg
− セルロース ４０mg
− ポリビドン １０mg
− カルボキシメチルデンプンナトリウム ２２mg
− タルク １０mg
− ステアリン酸マグネシウム ２mg
− コロイド状シリカ ２mg
− ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタンの混合物(72−3.5−24.5)
最終フィルムコート錠が２４５mgとなるまで適量
製剤例Ｃ
１０mgの活性生成物を含有し、次の組成を有する注射用液剤を製造する：
− 式(Ｉ)の化合物 １０mg
− 安息香酸 ８０mg
− ベンジルアルコール ０.０６ml
− 安息香酸ナトリウム ８０mg
− 95％エタノール ０.４ml
− 水酸化ナトリウム ２４mg
− プロピレングリコール １.６ml
− 水 最終容量が４mlとなるまで適量
本発明の他の対象は式(Ｉ)の化合物と式(Ｉ)に包含されない別の薬学的に活性な物質の組合せである。
式(Ｉ)の化合物は脂質代謝に対して有益な作用を示すことを特徴とし、それらは特に哺乳動物の体重を減少させるのに、また体重減少後に減少した体重を維持するのに、さらに食欲抑制剤として適している。本化合物は低い毒性および少ない副作用を特徴とする。
本化合物は単独で、あるいは他の体重を減少させる、または食欲を抑制する活性化合物と組合せて使用することができる。この種の他の食欲を抑制する活性化合物は例えば Rote Liste, Chapter 01の体重減量剤／食欲抑制剤の項目に記載されており、さらに生物のエネルギー代謝回転を増加して体重減少をもたらす活性化合物、あるいはカロリー摂取の増加が脂肪組織の拡大を引き起こさないように、また正常なカロリー摂取が当該生物の脂肪組織の減少を引き起こすように当該生物の全身代謝に影響を与えるものを包含する。本化合物は過剰体重または肥満に関係する疾患の予防、特に治療に適している。
式(Ｉ)の化合物はグルコース代謝に対して有益な効果を示し、特に血糖値を下げ、Ｉ型およびII型糖尿病の治療に使用することができる。したがって、本化合物は単独で、または他の血糖を下げる活性化合物(抗糖尿病薬)と組合せて使用することができる。本発明の他の見地において、式Iの化合物は例えば抗糖尿病薬、抗脂肪症剤、血圧を下げる活性化合物、脂質低下剤、並びに糖尿病により引き起こされる、または糖尿病と関連がある合併症を治療および／または予防するための活性化合物からなる群より選択される１種またはそれ以上の他の薬理学的に活性な物質と組合せて投与することができる。
適当な抗糖尿病薬にはインシュリン、アミリン、GLP−1およびGLP−2誘導体、例えばNovo Nordisk A/SのWO 98/08871に開示されているもの、さらに経口血糖降下活性化合物がある。
前記経口血糖降下活性化合物は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチナイド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、GLP−1作動薬、カリウムチャンネル開放剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265およびWO 99/03861に開示されているもの、インシュリン増感剤、インシュリン受容体キナーゼの活性化剤、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホラーゼ阻害剤、グルコース取り込みおよびグルコース排出の調節物質、抗高脂血症活性化合物および抗脂血活性化合物のような脂質代謝を改善する化合物、例えばHMGCoA−レダクターゼ阻害剤、コレステロール輸送／コレステロール取り込みの阻害剤、胆汁酸の再吸収阻害剤またはミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)の阻害剤、食物摂取量を減らす化合物、PPARおよびRXR作動薬、並びにβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物である。
本発明の一態様において、本発明の化合物はインシュリンと組合せて投与される。
他の態様において、本発明の化合物はスルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリボルヌリドまたはグリクラジドと組合せて投与される。他の態様において、本発明の化合物はビグアニジン、例えばメトホルミンと組合せて投与される。他の態様において、本発明の化合物はメグリチニド、例えばレパグリニドと組合せて投与される。さらに他の態様において、本発明の化合物はチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示されている化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ)フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組合せて投与される。
他の態様において、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与される。
他の態様において、本発明の化合物はβ細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジドまたはレパグリニドと組合せて投与される。さらに他の態様において、本発明の化合物は抗高脂血症活性化合物または抗脂血活性化合物、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プロブコール、エゼチミブまたはデキストロチロキシンと組合せて投与される。
他の態様において、本発明の化合物は２種以上の上記化合物と組合せて、例えばスルホニル尿素およびメトホルミン、スルホニル尿素およびアカルボース、レパグリニドおよびメトホルミン、インシュリンおよびスルホニル尿素、インシュリンおよびメトホルミン、インシュリンおよびトログリタゾン、インシュリンおよびロバスタチンなどと組合せて投与される。
さらに、本発明の化合物は１種またはそれ以上の抗脂肪症剤または食欲を抑制する活性化合物と組合せて投与される。
このような活性化合物はCART作動薬、NPY拮抗薬、MC4作動薬、オレキシン拮抗薬、H3作動薬、TNF作動薬、CRF作動薬、CRF BP拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β3作動薬、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK作動薬、セロトニン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、5HT調節物質、MAO阻害剤、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモンを放出する化合物、TRH作動薬、脱共役タンパク質２または３調節物質、レプチン作動薬、ドーパミン作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１拮抗薬、アシル化を刺激するタンパク質(ASP)の調節物質、PPAR調節物質、RXR調節物質、hCNTF様作用剤またはTR−β作動薬からなる群より選択することができる。
本発明の一態様において、抗脂肪症剤はレプチンまたは修飾レプチンである。他の態様において、抗脂肪症剤はデキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。他の態様において、抗脂肪症剤はフェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。さらに他の態様において、抗脂肪症剤はシブトラミン、またはシブトラミンのモノ−およびビス−脱メチル化活性代謝物である。他の態様において、抗脂肪症剤はオルリスタットである。他の態様において、抗脂肪症剤はマジンドール、ジエチルプロピオンまたはフェンテルミンである。
さらに、本発明の化合物は1種またはそれ以上の抗高血圧活性化合物と組合せて投与される。抗高血圧活性化合物の例はアルプレノロール、アテノール、チモロール、ピンドロール、プロパノロールおよびメトプロロールのようなβ遮断剤、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラムプリルのようなACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断剤、さらにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンのようなα遮断剤である。さらに、RemingtonのScience and Practice of Pharmacy, 第19版, Gennaro編, Mack出版社, ペンシルベニア州イーストン(1995年)を参照することができる。
本発明の化合物と１種またはそれ以上の上記化合物、さらに場合により１種またはそれ以上の他の薬理学的に活性な物質との適当な組合せはそれぞれ本発明の保護範囲内にあるとみなされることは明らかである。
実施例１
4−(1H−インド−ル−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
99.5gの4−アセチルピリジンを1Lの水中における222.4の炭酸カリウムおよび76.3のグリオキシル酸一水和物の冷(10℃)溶液に加え、溶液を室温で2.5時間撹拌した。0℃まで冷却した後、325mlの酢酸、次に58.8mlのヒドラジン水和物を加え、得られた溶液を1.5時間還流しながら撹拌した。次に、溶液を0℃まで冷却し、pHをK2CO3固体で7に調整し、沈殿物を集め、水およびi−PrOHで洗浄して89.27g(64％)の6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを得た。MS：(M＋1)＝174。
b) 3−クロロ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン
75.6gの6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを234.5gのオキシ塩化リンに少しずつ加え、得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。氷冷水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液でpH7に調整し、ジクロロメタンで抽出して54gの3−クロロ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジンを得、それをさらに精製することなく使用した。MS：(M＋1)＝191。
c) 3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン
メタノール中における63mlの32％ナトリウムメトキシド溶液をメタノール中における57gの3−クロロ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジンの溶液に加え、反応混合物を1.5時間還流しながら撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を0.7Lの水中で懸濁し、pHを7に調整した。ジクロロメタンで抽出して57gの3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジンを得、それをさらに精製することなく使用した。
d) 4−ヨード−3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン
ヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの1.6M溶液(45ml)を−30℃で100mlのTHF中における10.2gの2,2,6,6−テトラメチルピペリジンに加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。−75℃まで冷却した後、300mlのTHFに溶解した11.2gの3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジンを加え、溶液を−75℃で35分間撹拌した。冷(−75℃)反応混合物を続いて400mlのTHF(テトラヒドロフラン)中における18.3gの沃素の冷(−75℃)溶液に加え、−75℃で1.5時間撹拌した。−75℃で80mlのメタノール／THF(1：1)、室温で300mlの飽和NaHCO3水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を5％Na2S2O3水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して14.4gの4−ヨード−3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジンを得た。MS：(M＋1)＝313.95。
e) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
アルゴンを0.8mlのDME(ジメトキシエタン)および0.7mlの水中における55mgの4−ヨード−3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン、55mgの1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−2−ボロン酸、53.5mgの炭酸カリウムおよび18.5mgのトリフェニルホスフィンの懸濁液に30分間通した。4mgの酢酸パラジウム(II)を加え、混合物を3時間還流しながら撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出することにより単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して27.5mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS：(M＋1)＝403.15。
f) 4−(1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
1mlのアセトニトリルに溶解した25mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル、7.4mgのトリメチルクロロシランおよび11.3mgのKIを60℃で2時間撹拌した。次に、ジオキサン中における塩酸の4N溶液(0.5ml)を加え、室温で2時間撹拌した。溶液をDMF(ジメチルホルムアミド)／水で希釈し、RP18(逆相18)カラム上のHPLC(高速液体クロマトグラフィー)により直接精製して4.5mgの4−(1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを得た。MS：(M＋1)＝289。
実施例２
6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
g) 6−クロロ−4−ヨード−3−メトキシ−ピリダジン
6−クロロ−4−ヨード−3−メトキシ−ピリダジンを文献(Mojovic, Ljubica；Turek, Alain；Ple, Nelly；Dorsy, Muriel；Ndzi, Bruno；Queguiner, GuyのTetrahydron, 52, 第10417頁(1995年))に記載の手順に従って合成した。
h) 2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
アルゴンを2.2mlのDMEおよび1.1mlの水中における135mgの6−クロロ−4−ヨード−3−メトキシ−ピリダジン、130.5mgの1−(t−ブトキシカルボニル)インドール−2−ボロン酸、152mgの炭酸カリウムおよび52.5mgのトリフェニルホスフィンの懸濁液に30分間通した。11.2mgの酢酸パラジウム(II)を加え、混合物を3時間還流しながら撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出することにより単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して80mgの2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
i) 2−[6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
アルゴンを0.8mlのDMEおよび0.7mlの水中における70mgの6−クロロ−4−ヨード−3−メトキシ−ピリダジン、53mgの4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール、59.4mgの炭酸カリウムおよび20.1mgのトリフェニルホスフィンの懸濁液に30分間通した。4.4mgの酢酸パラジウム(II)を加え、混合物を3時間還流しながら撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出することにより単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して45.8mgの2−[6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS：(M＋1)＝418。
j) 6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
1mlのアセトニトリルに溶解した25mgの2−[6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル、8.6mgのトリメチルクロロシランおよび13.5mgのKIを60℃で2時間撹拌した。次に、ジオキサン中における塩酸の4N溶液(0.75ml)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をRP18カラム上のHPLCにより精製して14.4mgの4−(1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを得た。MS：(M＋1)＝304。
実施例３
4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 3−メチル−インドール−1−カルボン酸 t−ブチルエステル
1.88gのDMAP(ジメチルアミノピリジン)および28.5gのジ−t−ブチルジカーボネートを300mlのジクロロメタン中における10.3gの3−メチルインドールの溶液に加え、溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル上で精製して16.5gの3−メチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS：(M＋1)＝232。
b) 3−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
アルゴン下、−78℃で2.5mlの無水テトラヒドロフラン中における462mgの3−メチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの溶液に、THF／ヘキサン中の2M LDA(Li−ジイソプロピルアミン)溶液(1.2ml)を加え、0℃で30分間撹拌して脱プロトン化を完了した。反応混合物を−78℃まで冷却し、0.6mlの2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを加え、0℃で60分間撹拌した。2mlのMeOH／水(1：1)を加えて反応混合物をクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、シリカゲル上で精製した後、385mgの3−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS：(M＋1)＝358.6。
c) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−メチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
アルゴンを4.8mlのDMEおよび2.4mlの水中における333mgの4−ヨード−3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン、380mgの3−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル、294mgの炭酸カリウムおよび111.6mgのトリフェニルホスフィンの懸濁液に30分間通した。24mgの酢酸パラジウム(II)を加え、混合物を3時間還流しながら撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出することにより単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して52.1mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−メチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS：(M＋1)＝403.15。
d) 4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
50mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−メチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.75mlのエタノールおよび0.75mlの1N NaOH水溶液に溶解した。反応混合物をマイクロ波装置(200W)において150℃で撹拌した。1N HClを加えて溶液を中和し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をHPLCクロマトグラフィー(RP18カラム、アセトニトリル／水、0.05％ HCOOH)により精製して21.1mgの4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを得た。MS：(M＋1)＝303。
実施例４
4−(6−クロロ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例３と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝322。
実施例５
4−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例３と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝322。
実施例６
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
(a) 1−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−エタノール
ヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの1.6M溶液(47.7ml)を−75℃で100mlのテトラヒドロフランに滴加し、次に12.9mlの2,2,6,6−テトラメチルピペリジンを加えて得られた溶液を0℃まで加温し、30分間撹拌した。溶液を−75℃まで冷却し、100mlのテトラヒドロフラン中における5gの3−クロロ−6−メトキシピリダジンの溶液を同じ温度で加えた。反応混合物を−75℃で30分間撹拌した。50mlのテトラヒドロフラン中における23.5mlのアセトアルデヒドの溶液を−75℃まで冷却し、反応混合物に加えた。溶液を−75℃で90分間撹拌し、次に25mlの濃HCl水溶液、100mlのエタノールおよび125mlのテトラヒドロフランの混合物を加え、その混合物を室温まで加温した。60mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。得られた水相をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。生成物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量3.85g。LC−MS(ES＋) 189(M＋H)+。NMR分析は生成物が約15％の1−(3−クロロ−6−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−エタノールを含有することを示した。
(b) 1−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−エタノン
3.85gの1−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−エタノールを300mlのテトラヒドロフランに溶解し、35.5gの二酸化マンガンを加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。固体をろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して1−(3−クロロ−6−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−エタノンから分離した。収量2.4g。LC−MS(ES＋) 187(M＋H)+。
(c) 1−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4
−イル]−エタノン
250mgの1−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−エタノンおよび232mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を5mlのDMEに溶解し、その溶液をアルゴン下、室温で5分間撹拌した。400mgの2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノールおよび1.4mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応溶液を95℃で4時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで溶離しながらシリカゲルカートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量334mg。LC−MS (ES＋) 273(M＋H)+。
(d) 4−[5−(1H−インドール−2−イル)−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノール
205mgの2−ブロモアニリンおよび72mgの無水硫酸マグネシウムを7mlのジメチルアセトアミド中で懸濁した。325mgの1−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−エタノンおよび86.6μlの酢酸を加え、反応混合物をアルゴンで脱気した。330mgのリン酸三カリウムおよび61mgのビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)を加え、反応混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を140℃まで5時間加熱した。溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量105mg。LC−MS (ES＋) 346(M＋H)+。
(e) 6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
100mgの4−[5−(1H−インドール−2−イル)−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノールを2mlのアセトニトリル中で懸濁し、40μlの塩化トリメチルシリルおよび53mgの沃化カリウムを加えた。溶液を80℃まで3時間加熱し、さらに120μlの塩化トリメチルシリルおよび159mgの沃化カリウムを加えた。溶液を80℃まで3時間加熱し、次に室温で16時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量15mg。LC−MS (ES＋) 332(M＋H)+。
実施例７
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 工程(d)で2−ブロモアニリンの代わりに2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用し、本化合物を実施例６と同様にして合成した。収量3.9mg。LC−MS (ES＋) 400(M＋H)+。
実施例８
4−(4−メチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例３と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝303。
実施例９
4−(3−フェニル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドールトリフルオロ酢酸
10mlのジクロロメタン中における5.5gの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび5mlのTFAの溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水中で懸濁し、沈殿物を集めることにより精製した。収量5.4g。LC−MS (ES＋) 303(M＋H)+。
b) 3−ヨード−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドールTFA塩
アセトン中における2gの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドールトリフルオロ酢酸および1.3gのN−ヨードスクシンイミド(NIS)の懸濁液を周囲温度で4時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、アセトンで洗浄し、さらに精製することなく使用した。収量2.2g。LC−MS (ES＋) 429(M＋H)+。
c) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−フェニル−1H−インドール
アルゴンを2mlのDMEおよび1mlの水中における270mgの3−ヨード−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドールTFA(トリフルオロ酢酸)塩、73mgのフェニルボロン酸、220mgの炭酸カリウムおよび52.4mgのトリフェニルホスフィンの懸濁液に30分間通した。11.2mgの酢酸パラジウム(II)を加え、混合物を5時間還流しながら撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出することにより単離し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。収量64mg。LC−MS (ES＋) 379(M＋H)+。
d) 4−(3−フェニル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
63mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−フェニル−1H−インドールを0.75mlのエタノールおよび0.75mlの1N NaOH水溶液に溶解した。反応混合物をマイクロ波装置(200W)において150℃で撹拌した。反応混合物を直接HPLCクロマトグラフィー (RP18カラム、アセトニトリル／水、0.05％HCOOH)に付して生成物を単離した。収量42mg。LC−MS (ES＋) 365(M＋H)+。
実施例１０
4−(3−エチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−ビニル−1H−インドール
DMF中における430mgの3−ヨード−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール、490mgのトリブチル(ビニル)スズ、165mgの塩化テトラエチルアンモニウムおよび35mgの塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の混合物を80℃で40分間撹拌した。室温まで冷却した後、15mlのフッ化カリウム水溶液(30％)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、その後EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、水(＋0.01％HCOOH)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより粗生成物を精製した。収量233mg。LC−MS (ES＋) 329(M＋H)+。
b) 3−エチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール
12mgのパラジウム(10％、木炭上)を70mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−ビニル−1H−インドールのメタノール溶液に加え、反応混合物を水素雰囲気下で4時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、溶媒を蒸発させて生成物を得、それをさらに精製することなく使用した。収量61mg。LC−MS (ES＋) 331(M＋H)+。
c) 4−(3−エチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
60mgの3−エチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドールを0.5mlのエタノールおよび0.5mlの1N NaOH水溶液に溶解した。反応混合物をマイクロ波装置(200W)において150℃で撹拌した。反応混合物を直接HPLCクロマトグラフィー(RP18カラム、アセトニトリル／水、0.05％HCOOH)に付して生成物を単離した。
収量19mg。LC−MS (ES＋) 317(M＋H)+。
実施例１１
4−(3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 0.5mlの氷酢酸中における14μlのホルムアルデヒド(37％水溶液)および17μlのモルホリンの溶液を0℃で2.24mlの氷酢酸および2.6mlの1,4−ジオキサン中で懸濁した50mgの4−(1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンに滴加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、続いて氷／水に注ぎ、pHを2N水酸化ナトリウムで13.3に調整した。生成物をろ過により単離した。
収量15.4mg。LC−MS (ES＋) 388(M＋H)+。
化合物38〜42を実施例１１と同様にして合成した。
実施例１２
4−(3−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 22mgの4−(1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを30mLのアセトン中で懸濁し、2mgのN−ブロモスクシンイミドを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、沈殿した生成物をろ過により単離し、アセトンで洗浄した。生成物を水(0.05％HCOOH)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量11.2mg。LC−MS (ES＋) 368(M＋H)+。
実施例１３
4−(5−イソプロピル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 1−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−エタノール
30mlのTHF中における0.93gの2,2,6,6−テトラメチルピペリジンの溶液に−30℃で4.13mlのn−ブチルリチウム(15％トルエン溶液)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を−78℃まで冷却し、30mlのTHF中における1.12gの3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジンの溶液を加え、−78℃で30分間撹拌した。この温度で3.17gのアセトアルデヒドを加え、さらに2時間撹拌した。24mlのMeOH／THF(1：1)を加えて反応混合物をクエンチし、周囲温度まで加温した。次に、30mlの飽和NaHCO3水溶液を加え、CH2Cl2で抽出した。合一した有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100％酢酸エチル)により精製して0.91g(66％)の所望の生成物をベージュ色の固体として得た。MS：(M＋1)＝232。
b) 1−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−エタノン
10mlのCH2Cl2中における0.91gの1−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−エタノールの溶液に室温で10mlのCH2Cl2中における1.70gのデス・マーチン・ペルヨージナンの懸濁液を加えた。3時間撹拌した後、懸濁液を5％ Na2S2O3水溶液で抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して0.83g(92％)の所望の生成物を黄色の固体として得た。MS：(M＋1)＝230。
c) 5−イソプロピル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール
0.5mlの脱気した乾燥DMA中における100mgの1−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−エタノン、120mgのK3PO4、26.3mgのMgSO4および22.3mgのパラジウム(0)−ビス(トリ−t−ブチル−ホスフィン)の溶液に室温で37μlの酢酸および93mgの2−ブロモ−4−イソプロピルアニリンを加えた。混合物を140℃で36時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した(3時間の高真空)。残留物(139mg)を精製することなく次の工程で使用した。MS：(M＋1)＝345。
d) 4−(5−イソプロピル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
2.5mlのEtOH中における139mg(粗製物質)の5−イソプロピル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドールの溶液に2.5mlの(1M)NaOH水溶液を加えた。マイクロ波を使用して混合物を150℃で10分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をろ過し、HPLCにより精製して14mg(11％)の所望の生成物を黄色の固体として得た。MS：(M＋1)＝331。
次の化合物14〜16を同じ方法を使用して合成した。
実施例１４
4−(5−メチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝303
実施例１５
4−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝307
実施例１６
6−ピリジン−4−イル−4−(5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝373
実施例１７
6−ピリジン−4−イル−4−[3−((E)−スチリル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝391
本化合物を実施例９と同様にして合成した。
実施例１８
4−(3−アセチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 4mgの塩化アセチル、次に208mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドールトリフルオロ酢酸を0℃で1,2−ジクロロエタン中における80mgの塩化アルミニウムの懸濁液に加えた。反応混合物を室温で4時間、50℃で3時間撹拌した。それを氷／水混合物に注いでろ過して後処理した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、溶媒を除去した。逆相HPLCクロマトグラフィーにより8.1mgの4−(3−アセチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを得た。MS：(M＋1)＝331。
実施例１９
4−[1H−インドール−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシ)インドール
5.5gの6−ヒドロキシインドール、7.47gのt−ブチルジメチルシリルクロライド、7.03gのイミダゾールおよび25mLのジメチルホルムアミドの混合物を周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で除去して油状物を得た。油状物を酢酸エチル／ヘプタンで溶離するクロマトグラフィーにより処理して9.05g(88％)の6−(t−ブチルジメチルシロキシ)−1H−インドールを白色の固体として得た：TLC Rf 0.4(シリカ、1：9の酢酸エチル／ヘプタン)。
90mLのジクロロメタン中における9gの6−(t−ブチルジメチルシロキシ)−1H−インドールの溶液に0.89gの4−(ジメチルアミノ)ピリジンおよび12.7gのジ−t−ブチルジカーボネートを加え、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。溶媒を除去して油状物を得た。油状物を5：95の酢酸エチル／ヘプタンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより処理して11.5g(91％)の1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシ)インドールを僅かに黄色の油状物として得た。MS：(M＋1)＝348.20。
b) 1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシ)インドール−2−ボロン酸
窒素下、−78℃で15mLの無水テトラヒドロフラン中における1gの1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシ)インドールの溶液にt−ブチルリチウム(2.30mLの1.5Mペンタン溶液)を3分間加え、反応混合物を−78℃で撹拌した。32分後、0.66mLのホウ酸トリメチルを一度に加え、反応混合物を0℃で撹拌した。2時間後、9mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を25mLのエーテルで希釈し、周囲温度で撹拌した。反応混合物を10％KHSO4水溶液(60mL)および濃H2SO4(2mL)から作った4mLの溶液で酸性にした。15分間撹拌した後、層を分離し、有機物を水(15mL)およびブライン(15mL)で連続して洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧下で除去して部分的に固化した物質を得た。その物質を温ヘキサン(5mL)で洗浄し、ろ過した。集めた固体をヘキサン(2×5mL)で洗浄して635mg(56％)の1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシ)インドール−2−ボロン酸を白色の粉末として得た。MS：M＝392.20。
c) 6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
600mgの4−ヨード−3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン、974mgの1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシ)インドール−2−ボロン酸、2.5gの炭酸セシウム、および78mgのジクロロメタンと[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体(1：1)を18mLのジオキサンおよび5.4mLの水の混合物に溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。混合物を2時間加熱還流した。EtOAcで希釈した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を30mLのTHFに溶解した。1.51gのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を加えた後、赤色の溶液を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。HPLCにより精製して760mg(95％)の6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS：(M＋1)＝419.21。
d) 6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
100mgの6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび175mgのトリフェニルホスフィンを7mLのトルエンおよび2mLのTHFに溶解した。84μLの2−ジメチルアミノエタノールおよび123μLのジエチルアゾジカルボキシレートを滴加した後、反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機相を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合一した有機相をMgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。HPLCにより精製して35mg (43％)の6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS：(M＋1)＝490.31。
e) 4−[1H−インドール−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
32mgの6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.5mlのエタノールに溶解した。0.5mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を電子レンジで150℃に30分間加熱した。HPLCにより精製して9mg(28％)の4−[1H−インドール−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝376.29。
次の実施例20〜23、28〜33、44、45、49、52および55の化合物を実施例19と同様にして合成した。
実施例２０
4−[6−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝404。
実施例２１
4−[6−(3−ジエチルアミノ−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝419。
実施例２２
4−[6−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝390。
実施例２３
4−(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝395。
実施例２４
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
(a) 1−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−プロパン−1−オール
ヘキサン中におけるn−ブチルリチウムの1.6M溶液(104.6ml)、次に28.3mlの2,2,6,6−テトラメチルピペリジンを−75℃で200mlのテトラヒドロフランに滴加し、得られた溶液を0℃まで加温し、30分間撹拌した。溶液を−75℃まで冷却し、100mlのテトラヒドロフラン中における11gの3−クロロ−6−メトキシピリダジンの溶液を同じ温度で加えた。反応混合物を−75℃で30分間撹拌した。200mlのテトラヒドロフラン中における65.9mlのプロピオンアルデヒドの溶液を−75℃まで冷却し、反応混合物に加えた。溶液を−75℃で90分間撹拌し、55mlの濃HCl水溶液、220mlのエタノールおよび275mlのテトラヒドロフランの混合物を加え、その混合物を室温まで加温した。150mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加え、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。得られた水相をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。生成物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量12.25g。LC−MS (ES＋) 203(M＋H)+。NMR分析は生成物が約15％の1−(3−クロロ−6−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−プロパン−1−オールを含有することを示した。
(b) 1−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−プロパン−1−オン
12.25gの1−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−プロパン−1−オールを410mlのテトラヒドロフランに溶解し、105gの二酸化マンガンを加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。固体をろ過により除去し、溶液を室温で16時間、さらに105gの二酸化マンガンで処理した。固体をろ過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量3.25g。LC−MS (ES＋) 201(M＋H)+。
(c) 1−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−プロパン−1−オン
2gの1−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−プロパン−1−オンおよび1.73gのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を10mlのDMEに溶解し、その溶液をアルゴン下、室温で5分間撹拌した。3gの2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノールおよび10mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応溶液を95℃で4時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。生成物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次に水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量1.69g。LC−MS (ES＋) 287(M＋H)+。
(d) 4−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノール
73.4μlの2−クロロアニリンおよび21mgの無水硫酸マグネシウムを3mlのジメチルアセトアミド中で懸濁した。100mgの1−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−プロパン−1−オンおよび31.4mgの酢酸を加え、反応混合物をアルゴンで脱気した。96mgのリン酸三カリウムおよび35.7mgのビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)を加え、反応混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を140℃まで16時間加熱した。溶液をろ過した。生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量35mg。
(e) 6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
6mgの4−[6−メトキシ−5−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−ピリダジン−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノールを2mlのアセトニトリル中で懸濁し、6.5mgの塩化トリメチルシリルおよび9.96mgの沃化カリウムを加えた。溶液を80℃まで3時間加熱した。反応溶液を水で希釈し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量3.8mg。LC−MS (ES＋) 346(M＋H)+。
実施例２５
4−(3−ヨード−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 577mgの4−(1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを30mLのアセトン中で懸濁し、550mgのNISを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、沈殿した生成物をろ過により単離し、アセトンで洗浄した。生成した物質をさらに精製することなく使用した。収量670mg。LC−MS (ES＋) 415(M＋H)+。
実施例２６
4−(3−クロロ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 NISの代わりにNCS(N−クロロスクシンイミド)を使用して実施例25と同様にして実施例26の化合物を合成した。収量42mg。LC−MS (ES＋) 324(M＋H)+。
実施例２７
6−ピリジン−4−イル−4−(3−ビニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 DMF中における104mgの4−(3−ヨード−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン(実施例25)、123mgのトリブチル(ビニル)スズ、41mgの塩化テトラエチルアンモニウムおよび9mgの塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の混合物を80℃で40分間撹拌した。室温まで冷却した後、4mlのフッ化カリウム水溶液(30％)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を水(＋0.01％HCOOH)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量28mg。LC−MS (ES＋) 315(M＋H)+。
実施例２８
4−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝319。
実施例２９
4−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝319。
実施例３０
4−[5−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝390。
実施例３１
4−[6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝416。
実施例３２
6−ピリジン−4−イル−4−[6−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝402。
実施例３３
4−(5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝395。
実施例３４
4−(3−フェネチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例10と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝393。
実施例３５
6−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例２と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝317。
実施例３６
4−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−6−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例２と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝351。
実施例３７
4−(6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 2−[1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)インドール−2−イル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
5gの1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)インドール(WO03020276に記載のようにして製造した)を45mLの無水THFに溶解し、0℃まで冷却した。10mLのTHF中におけるLDAの溶液(2.61mLのジイソプロピルアミンおよび10.86mLのブチルリチウム(1.6M、ヘキサン中)から0℃で製造した)をカニューレにより30分間滴加した。0℃で1時間撹拌した後、水および1N HCl水溶液を加えた。5分間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水層を再びEtOAcで抽出した。乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して7.76gの粗生成物をベージュ色の固体として得、それをそのまま次の工程で使用した。
b) 6−ヒドロキシメチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
3.94gの4−ヨード−3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン、6.74gの2−[1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)インドール−2−イル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、12.29gの炭酸セシウム、および513mgのジクロロメタンと[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体(1：1)を100mLのジオキサンおよび30.4mLの水の混合物に溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。混合物を2時間加熱還流した。EtOAcで希釈した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を95mLのTHFに溶解した。9.91gのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を加えた後、赤色の溶液を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカ上で精製して3.9g(72％)の6−ヒドロキシメチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。MS：(M＋1)＝433.26。
c) 6−ホルミル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2gの6−ヒドロキシメチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを46mLのジクロロメタンに溶解した。1.61gの活性化した酸化マンガン(IV)を加えた後、反応混合物を1時間加熱還流した。次に、変換が完了するまで2時間毎に追加の酸化マンガン(IV)を加えた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトでろ過した。1.63g(82％)の粗生成物を得、それをそのまま次の反応で使用した。
d) 6−(ピペリジン−1−イルメチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
79mgの6−ホルミル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを14mLのジクロロエタンに溶解した。182μLのピペリジン、次に0.7mLの酢酸を加えた。334mgのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを数回に分けて6時間で加えた。飽和NaHCO3水溶液を加え、CO2の発生が止むまで反応混合物を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタンで洗浄し、合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。76mg(83％)の粗生成物を得、それをそのまま次の工程で使用した。
e) 4−[1H−インドール−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
76mgの6−(ピペリジン−1−イルメチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.6mLのエタノールに溶解した。0.5mLの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を電子レンジで150℃に15分間加熱した。HPLCにより精製して25mg(36％)の4−[1H−インドール−6−(ピペリジン−1−イルメチル)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝386.27。
化合物43、46〜48、50、53および54を実施例37と同様にして合成した。
実施例３８
4−[3−(4−アセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝429。
実施例３９
4−(3−ジエチルアミノメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝374。
実施例４０
4−(3−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝346。
実施例４１
4−(3−アゼチジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝358。
実施例４２
4−(5−クロロ−3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝422。
実施例４３
4−(6−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝388。
実施例４４
4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝416。
実施例４５
4−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝376。
実施例４６
4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝401。
実施例４７
4−(6−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝346。
実施例４８
4−(6−ジエチルアミノメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝374。
実施例４９
4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝418。
実施例５０
6−ピリジン−4−イル−4−(6−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝372。
実施例５１
4−[3−ブロモ−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 24mgの4−[1H−インドール−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを1mLのアセトン中で懸濁し、10mgのNBSを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。HPLCにより精製して8mg(29％)の4−[1H−インドール−3−ブロモ−6−(2−ピペリジルエトキシ)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝494.03。
実施例５２
4−｛6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝431。
実施例５３
4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝401。
実施例５４
4−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝388。
実施例５５
4−｛5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝431。
実施例５６
4−(3−ブロモ−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 33mgの4−[1H−インドール−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを1.2mLのアセトン中で懸濁し、14mgのNBSを加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。HPLCにより精製して12mg(31％)の4−[1H−インドール−3−ブロモ−6−(ピペリジルメチル)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝464。
実施例５７
4−(3−クロロ−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 33mgの4−[1H−インドール−6−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを1.2mLのアセトン中で懸濁し、10.5mgのNCSを加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、50℃まで2時間加熱した。5mgのNCSを加えた後、反応混合物をさらに1時間50℃まで加熱した。次に、溶媒を真空下で除去した。HPLCにより精製して8mg(23％)の4−[1H−インドール−3−クロロ−6−(ピペリジルメチル)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝420.17。
次の化合物60および61を実施例57と同様にして合成した。
実施例５８
6−ピリジン−4−イル−4−(1H−ピロール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例１と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝239。
実施例５９
4−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸ヒドラジド
10gの3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸エチルエステルを150mlのエタノールに溶解し、4.2mlのヒドラジン水和物を加え、混合物を5時間還流した。室温まで冷却した後、固体をろ過により集め、40℃で真空乾燥した。収量：6g、MS：(M＋1)＝232。
b) 4−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
100mgの3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸ヒドラジド、130mgのチオアセトアミド、87mgのトリエチルアミン、1mlのピリジンおよび5mlのブタノールの混合物を15時間還流した。冷却し、室温で撹拌した後、沈殿した固体をろ過により集め、冷イソプロパノールで洗浄し、真空下で乾燥した。収量：26mg、MS：(M＋1)＝255。
本化合物を実施例１と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝239。
実施例６０
4−[5−(4−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 0.5gの2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトイミド酸メチルエステル、0.24gの3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸ヒドラジドおよび3mlのN−メチルピロリドンの混合物を130℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、10mlの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール)により精製した。収量：35mg、MS：(M＋1)＝349。
実施例６１
4−[5−(4−フルオロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例60と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝349。
実施例６２
4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 MS：(M＋1)＝363。
a) 6−(2−メトキシビニル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1.23gのメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライドを10mLのTHF中で懸濁し、−78℃まで冷却した。2.20mLのブチルリチウム(1.6M、ヘキサン中)を滴加し、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に氷浴で0℃まで加温した。5mLのTHF中における734mgの6−ホルミル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(上記参照)の溶液を加えた後、反応混合物を5時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をヘプタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。得られた280mgの粗製エノールエーテルをそのまま次の工程で使用した。
b) 6−(2−オキソエチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
180mgの6−(2−メトキシビニル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを10mLのアセトニトリルに溶解した。次に、196mgの沃化カリウムおよび125μLのクロロトリメチルシランを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をジクロロメタン／水に溶解した。水相をジクロロメタンで5回抽出し、合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で除去した。200mgの粗生成物を6−(2−オキソエチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび6−(2−オキソエチル)−2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物として得た。その混合物をそのまま次の工程で使用した。
c) 6−(2−ピペリジルエチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
54mgの6−(2−オキソエチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび6−(2−オキソエチル)−2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物を9mLのジクロロエタンに溶解した。160μLのモルホリン、次に0.46mLの酢酸を加えた。129mgのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを数回に分けて4時間で加えた。飽和NaHCO3水溶液を加え、CO2の発生が止むまで反応混合物を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタンで洗浄し、合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。8mg(13％)の粗生成物(6−(2−ピペリジルエチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−6−(2−ピペリジル−エチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物)を得、それをそのまま次の工程で使用した。
e) 4−[1H−インドール−6−(ピペリジルエチル)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
8mgの6−(2−ピペリジルエチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−6−(2−ピペリジル−エチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルの混合物を0.4mLのエタノールに溶解した。0.56mlの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブンで150℃に15分間加熱した。HPLCにより精製して5mg(61％)の4−[1H−インドール−6−(ピペリジルエチル)−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝402.20。
実施例６３〜１１２
これらの実施例の化合物を実施例37と同様にして合成した。
Figure 2007538035
Figure 2007538035
Figure 2007538035
Figure 2007538035
Figure 2007538035
Figure 2007538035
Figure 2007538035
Figure 2007538035
実施例１１３
4−｛6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例62と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝415。
実施例１１４
4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 5−ホルミル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(上記参照)から出発して、本化合物を実施例62と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝400。
実施例１１５
4−[5−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 5−ホルミル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(上記参照)から出発して、本化合物を実施例62と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝402。
実施例１１６
4−(5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例１と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝320。
実施例１１７
4−(3−ペンチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−ペンタ−1−エニル−1H−インドール
1−ペンテニルボロン酸を使用して実施例９cに記載のようにして本化合物を製造した。b) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−ペンチル−1H−インドール
20mgのパラジウム触媒(10％、木炭上)を1mlのエタノール中における145mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−ペンタ−1−エニル−1H−インドールの溶液に加え、懸濁液を水素雰囲気下で8時間撹拌した。粗生成物をろ過し、溶媒を除去することにより単離し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル／n−ヘプタン)により精製した。
4−(3−ペンチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
62mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−ペンチル−1H−インドールを化合物9dで説明したように脱保護した。MS：(M＋1)＝359。
実施例１１８
4−(3−シクロプロピル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例１と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝329。
実施例１１９
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(6−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−2−(6−クロロ−3−メトキシ−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2.385gの6−クロロ−4−ヨード−3−メトキシ−ピリダジン、4.30gの2−[1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)インドール−2−イル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(実施例37参照)、11.50gの炭酸セシウム、および360mgのジクロロメタンと[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体(1：1)を66mLのジオキサンおよび19.4mLの水の混合物に溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。混合物を2時間加熱還流した。EtOAcで希釈した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカ上で精製(フラッシュマスター、ヘプタン／EtOAc)して3.3g(74％)の6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−2−(6−クロロ−3−メトキシ−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
b) 6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
3.30gの6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−2−(6−クロロ−3−メトキシ−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル、2.11gの2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール、1.37gの炭酸ナトリウムおよび756mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を53mLのジメトキシエタンおよび6.5mLの水の混合物に溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。混合物を5時間加熱還流した。EtOAcで希釈した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカ上で精製(Flashmaster、ヘプタン／EtOAc)して3.06g(79％)の6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
c) 6−ヒドロキシメチル−2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
3.06gの6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを50mLのTHFに溶解した。4.1gのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を加えた後、赤色の溶液を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカ上で精製して2.04g(82％)の6−ヒドロキシメチル−2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
d) 6−ホルミル−2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
乾燥フラスコに0.399mLの塩化オキサリルおよび69mLのジクロロメタンを入れた。−78℃まで冷却した後、0.304mLのDMSOを滴加した。この温度で15分間撹拌した後、46mLのジクロロメタン中における2.04gの(6−ヒドロキシメチル−2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルをシリンジでゆっくりと加えた。−78℃で60分間撹拌した後、2.98mLのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を−78℃で60分間撹拌し、0℃まで加温し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。1.96g(97％)の粗製6−ホルミル−2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
e) 2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−6−(4−モルホリン−1−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
176mgの6−ホルミル−2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを28mLのジクロロエタンに溶解した。0.33mLのモルホリン、次に1.4mLの酢酸を加えた。394mgのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを数回に分けて3時間で加えた。飽和NaHCO3水溶液を加え、CO2の発生が止むまで反応混合物を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタンで洗浄し、合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。202mgの(99％)粗生成物を得、それをそのまま次の工程で使用した。
f) 6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−[6−(4−モルホリン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
101mgの2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを3.0mLのアセトニトリルに溶解した。80μLのTMSCl(塩化トリメチルシリル)および105mgの沃化カリウムを加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。HPLC
により精製して18mg(18％)の6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−[6−(4−モルホリン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝431。
実施例１２０
4−(3−フェニル−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール
1.30gの6−(ピペリジン−1−イルメチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例37参照)を2mLのジクロロメタンに溶解した。0.97mLのトリフルオロ酢酸および4滴の水を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で濃縮して1.05g(100％)の粗生成物を得た。
b) 3−ヨード−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール
1.05gの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドールを30mLのアセトン中で懸濁し、690mgのNISを加えた。室温で30分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。HPLCにより精製して560mg(43％)の3−ヨード−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドールおよび287mg(27％)の出発物質を得た。
c) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−フェニル−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール
68mgの3−ヨード−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール、17mgのフェニルボロン酸、86mgの三塩基性リン酸三カリウムn−水和物および12mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を2.0mLのトルエンおよび72μLの水の混合物に溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。混合物を90℃まで2.5時間加熱した。真空下で濃縮して62mgの粗生成物を得た。
d) 4−(3−フェニル−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
62mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−フェニル−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドールを0.5mLのエタノールに溶解した。0.75mLの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を電子レンジで150℃に15分間加熱した。HPLCにより精製して36mg(58％)の4−(3−フェニル−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝462。
実施例１２１
4−(5−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 5−メトキシ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル
本化合物を実施例１eに記載のようにして合成した。
b) 4−(5−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
1mlのアセトニトリルに溶解した34mgの4−(5−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、19mgのトリメチルクロロシランおよび32mgのKIを60℃で2時間撹拌した。10mgのトリメチルクロロシランおよび16mgのKIを加え、混合物をさらに8時間撹拌して反応を完了した。室温まで冷却した後、ジオキサン中の4N塩酸溶液(0.5ml)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶液をDMF／水で希釈し、そのままRP18カラム上のHPLCにより精製して5.4mgの4−(5−ヒドロキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを得た。MS：(M＋1)＝306。
実施例１２２
4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例120と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝477。
実施例１２３
4−(3−ブロモ−5−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を化合物116から出発して実施例12と同様にして製造した。MS：(M＋1)＝367。
実施例１２４
4−(3−ブチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 3−ブチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール
0.39mlのn−ブチルリチウム溶液(1.6M、ヘキサン中)を−75℃でTHF中の0.5M塩化亜鉛溶液に加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。この溶液をTHF中における107mgの3−ヨード−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール(9b)および10mgの1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライド(CH2Cl2との1：1複合体)の溶液にシリンジで加え、70℃で4時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー(RP18、水(0.05％HCOOH)／アセトニトリル(0.05％HCOOH))により処理して30mgの生成物を得た。
MS：(M＋1)＝345。
b) 4−(3−ブチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
22mgの3−ブチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドールを化合物9dで説明したように脱保護した。MS：(M＋1)＝345。
実施例１２５
4−(3−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 43mgの4−(1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン(実施例1)を1.2mlのDMSO／アセトニトリル(1：1)混合物に溶解し、0℃まで冷却した。次に、0.25当量の1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロホウ酸塩を加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応が完了するまで、0.25当量の1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビステトラフルオロホウ酸塩の添加および0℃での撹拌を数回繰り返した。生成物をRP HPLCクロマトグラフィー(RP18水(0.05％HCOOH)／アセトニトリル(0.05％HCOOH))により単離した。収量：7.3mg。MS：(M＋1)＝307。
実施例１２６
4−(1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 2−[3−メトキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
250mgの2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび72mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を12mlのDMEに溶解し、溶液をアルゴン下、室温で5分間撹拌した。95mgの1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)−1H−ピラゾールおよび0.41mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、反応溶液を95℃で5時間撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで溶離しながらシリカゲルカートリッジを通してろ過した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量142mg。LC−MS (ES＋) 406(M＋H)+。
b) 4−(1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
2−[3−メトキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを8mlのジオキサンおよび8mlの2N NaOH水溶液に溶解し、マイクロ波照射により150℃で90分間加熱した。溶液をHCl水溶液で中和し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量35mg。LC−MS (ES＋) 292(M＋H)+。
実施例１２７
2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸
Figure 2007538035
 a) 2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
本化合物を500mgの6−クロロ−4−ヨード−3−メトキシ−ピリダジンから実施例２と同様にして製造した。収量200mg。LC−MS (ES＋) 331.9(M＋H)+。
b) 2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
本化合物を上記(a)から実施例６(c)と同様にして製造した。収量140mg。LC−MS (ES＋)
418 (M＋H)+。
c) 2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸
上記(b)の生成物を4mlのジオキサンおよび2mlの2N NaOH水溶液に溶解し、マイクロ波照射により150℃で90分間加熱した。溶液をHCl水溶液で中和し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量20mg。LC−MS (ES＋) 376(M＋H)+。
実施例１２８
4−[3−(3−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例９に記載のようにして製造した。MS：(M＋1)＝399。
実施例１２９
4−[3−(4−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例９に記載のようにして製造した。MS：(M＋1)＝395。
実施例１３０
4−[3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例９に記載のようにして製造した。MS：(M＋1)＝396。
実施例１３１
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 3−ブロモ−2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
100mgの2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを5mlのジメトキシタンに溶解し、75mgのN−ブロモスクシンイミドを加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。得られた溶液をさらに精製することなく次の反応で使用した。
b) 2−[3−メトキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
3−ブロモ−2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを実施例126(a)と同様にして処理した。収量40mg。LC−MS (ES＋) 486(M＋H)+。
c) 2−[3−メトキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール
40mgの2−[3−メトキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを実施例127(c)と同様にして処理した。収量9mg。LC−MS (ES＋) 386(M＋H)+。
d) 6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
9mgの2−[3−メトキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドールを実施例６(e)と同様にして処理した。収量6mg。LC−MS (ES＋) 372(M＋H)+。
実施例１３２
4−(6−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 6−ブロモ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1.1gの6−ブロモ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルおよび1.515mLの2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを6.0mLのTHFに溶解し、0℃まで冷却した。LDA(10mLのTHF中で0.70mLジイソプロピルアミンおよび2.9mLの1.6Mブチルリチウム(ヘキサン中)から製造した)を1時間滴加した。次に、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、水／1N HCl(それぞれ5.5mL)でクエンチし、2つの透明な相が現れるまで撹拌した。水相をEtOAcで2回抽出し、合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で除去した。これにより1.45g(92％)の粗生成物を得た。
b) 6−ブロモ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
1.075gの4−ヨード−3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン、1.45gの6−ブロモ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル、4.48gの炭酸セシウム、および140mgのジクロロメタンと[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体(1：1)を30mLのジオキサンおよび8.8mLの水の混合物に溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。混合物を2時間加熱還流した。EtOAcで希釈した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカ上で精製(Flashmaster、塩化メチレン／MeOH)して1.59g(96％)の6−ブロモ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
c) 4−(6−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
40mgの6−ブロモ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを0.5mLのエタノールに溶解した。0.58mLの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を電子レンジで150℃に15分間加熱した。HPLCにより精製して20mg(50％)の4−(6−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンを得た。MS：(M＋1)＝367。
実施例１３３
4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例９に記載のようにして製造した。MS：(M＋1)＝369。
実施例１３４
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
293mgの6−ホルミル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例119参照)を52mLのジクロロメタンに溶解した。635μLのN−メチルピペラジン、次に2.6mLの酢酸を加えた。656mgのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを数回に分けて3時間で加えた。飽和NaHCO3水溶液を加え、CO2の発生が止むまで反応混合物を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタンで洗浄し、合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。344mg(100％)の粗生成物を得、それをそのまま次の工程で使用した。
b) 4−｛5−[3−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル｝−2,6−ジメチル−フェノール
344mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを4mLのTHFに溶解した。MeOH中の30％NaOMe溶液(324μL)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。真空下で濃縮した後、粗製インドールを10.8mLのアセトンに溶解し、166mgのNISを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、真空下で濃縮した。HPLCにより精製して64mg(18％)の4−｛5−[3−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル｝−2,6−ジメチル−フェノールを得た。
c) 4−｛6−メトキシ−5−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−インドール−2−イル]−ピリダジン−3−イル｝−2,6−ジメチル−フェノール
48mgの4−｛5−[3−ヨード−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル｝−2,6−ジメチル−フェノール、14mgのフェニルボロン酸、72mgのリン酸三カリウムn−水和物および10mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を1.9mLのトルエンおよび55μLの水の混合物に溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。混合物を90℃まで2.5時間加熱した。真空下で濃縮して48mgの粗生成物を得た。
d) 6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
48mgの4−｛6−メトキシ−5−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−インドール−2−イル]−ピリダジン−3−イル｝−2,6−ジメチル−フェノールを1.2mLのアセトニトリルに溶解した。34μLのTMSClおよび45mgの沃化カリウムを加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。再び34μLのTMSClおよび45mgの沃化カリウムを加え、反応混合物をさらに2時間撹拌した。HPLCにより精製して16mg(34％)の6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−フェニル−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝520。
実施例１３５
4−(1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 2−[3−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)−1H−ピラゾールを使用して150mgの2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを実施例126(a)と同様にして処理した。生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量54mg。LC−MS (ES＋) 392(M＋H)+。
b) 2−[3−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール
54mgの2−[3−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを実施例127(c)と同様にして処理した。収量35mg。
c) 4−(1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
35mgの2−[3−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−1H−インドールを実施例６(e)と同様にして処理した。収量7mg。LC−MS (ES＋) 278(M＋H)+。
実施例１３６
4−(3−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 商業的に入手できる臭化ベンジル亜鉛を使用して本化合物を化合物124と同様にして製造した。MS：(M＋1)＝379。
実施例１３７
4−(3−イソブチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 商業的に入手できる臭化2−メチルプロピル亜鉛を使用して本化合物を化合物124と同様にして製造した。MS：(M＋1)＝345。
実施例１３８
4−(3−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 10mgの6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オンを400μlのアセトンに溶解し、5.3mgのN−ブロモスクシンイミドを加えた。溶液を室温で20分間撹拌し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量4mg。LC−MS (ES＋) 409／411(M)+。
実施例１３９
4−(3−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 30mgの4−(1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オンを4mlのアセトンに溶解し、22mgのN−ブロモスクシンイミドを加えた。溶液を室温で20分間撹拌し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量14mg。LC−MS (ES＋) 370／372(M＋H)+。
実施例１４０
4−[3−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例９に記載のようにして製造した。MS：(M＋1)＝396。
実施例１４１
4−(6−メトキシメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 6−メトキシメチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール
本化合物を実施例37で説明した還元的アミノ化反応の副生成物として単離した。
b) 4−(6−メトキシメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
6−メトキシメチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドールを化合物9dで説明したように脱保護した。
実施例１４２
4,N−ジメチル−N−[2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2007538035
 a) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−[メチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
アルゴン下、340mgの6−ブロモ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例132参照)、157mgのN−メチル−p−トルエンスルホンアミド、322mgの炭酸セシウム、32mgのPd2(dba)3および30mgのキサントフォス(xantphos)を6.8mLのトルエンに溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。反応混合物を電子レンジで130℃に1時間加熱した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下で除去した。HPLCにより精製して155mg(37％)の2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−[メチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを得た。
b) 4,N−ジメチル−N−[2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミド
155mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−[メチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを2.25mLのエタノールに溶解した。1.85mLの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を電子レンジで150℃に15分間加熱した。HPLCにより精製して61mg(39％)の4,N−ジメチル−N−[2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS：(M＋1)＝472。
実施例１４３
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−6−ヒドロキシメチル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2.234gの3−クロロ−4−ヨード−3−メトキシ−ピリダジン、4.03gの2−[1−(t−ブトキシカルボニル)−6−(t−ブチルジメチルシロキシメチル)インドール−2−イル]−4,4,5,5−テトラメチル、1,3,2−ジオキサボロラン(実施例37参照)、5.38gの炭酸セシウム、および337mgのジクロロメタンと[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体(1：1)を72mlのジオキサンおよび21mlの水の混合物に溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。混合物を2時間加熱還流した。EtOAcで希釈した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を80mlのTHFに溶解した。4.16gのフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を加えた後、赤色の溶液を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。3.21g(100％)の粗生成物を得た。MS：(M＋1)＝390。
b) 2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−6−ホルミル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2.7gの6−ヒドロキシメチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを80mLのジクロロメタンに溶解した。3.61gの活性化した酸化マンガン(IV)を加えた後、反応混合物を1時間加熱還流した。次に、変換が完了するまで2時間毎にさらにマンガン(IV)酸化を加えた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトでろ過した。2.68g(100％)の粗生成物を得、それをそのまま次の反応で使用した。
c) 2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2.68gの2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−6−ホルミル−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを300mLのジクロロメタンに溶解した。4.73mLのN−メチルピペラジン、次に30mLの酢酸を加えた。4.40gのトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを数回に分けて3時間で加えた。飽和NaHCO3水溶液を加え、CO2の発生が止むまで反応混合物を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタンで洗浄し、合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。HPLCにより精製して2.019g(50％)の2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝472。
d) 2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
500mgの2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル、233mgの2,6−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール、180mgの炭酸ナトリウムおよび98mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を6.7mLのジメトキシエタンおよび0.85mLの水の混合物に溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。混合物を5時間加熱還流した。EtOAcで希釈した後、有機相を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。475mgの粗生成物を得た。
e) 6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
475mgの2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを10mLのアセトニトリルに溶解した。432μLのTMSClおよび565mgの沃化カリウムを加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、1mLの濃HClを加え、反応混合物を1時間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮した。HPLCにより精製し、1N HCl水溶液を加えた後、凍結乾燥して53mg(13％)の6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オンをその塩酸塩として得た。MS：(M＋1)＝444。
実施例１４４
4−[3−イソブチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 3−イソプロピル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール
220mgの3−ヨード−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール(実施例120参照)、3.36mLの臭化イソブチル亜鉛(0.5M、THF中)、および14mgのジクロロメタンと[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体(1：1)を2.2mLのTHFに溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。反応混合物を70℃まで7時間加熱した。真空下で濃縮して98mgの粗生成物を得た。
b) 4−[3−イソブチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
98mgの3−イソプロピル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドールを1.23mLのエタノールに溶解した。1.18mLの1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を電子レンジで150℃に15分間加熱した。HPLCにより精製して39mg(41％)の4−[3−イソブチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝457。
実施例１４５
4−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチル
トルエン／THF中の1.4M臭化メチルマグネシウム溶液(0.4ml)を0℃でTHF中における215mgの6−ホルミル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(37c)の溶液に滴加し、その溶液を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、合一した有機層をブラインおよび水で抽出し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
b) 4−[6−(1−ヒドロキシ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
1−[2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル]−エタノールを化合物9dで説明したように脱保護した。MS：(M＋1)＝333。
実施例１４６
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
Figure 2007538035
 a) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
1.34gの4−ヨード−3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジンを実施例127(a)と同様にして処理した。収量：1.0g。LC−MS (ES＋) 375(M)+。
b) 2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
200mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステルを実施例６(e)と同様にして処理した。収量：82mg。LC−MS (ES＋) 361(M＋H)+。
実施例１４７
4−(1H−インドール−2−イル)−6−(2H−ピラゾール−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例６に記載のようにして製造した。MS：(M＋1)＝278。
実施例１４８
4−(3−ヨード−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 125mgの2−[3−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−1H−インドールを実施例６(e)と同様にして処理した。収量：6mg。LC−MS (ES＋) 403(M＋H)+。
実施例１４９
4−(3−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 4−(1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
125mgの2−[3−メトキシ−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−4−イル]−1H−インドールを実施例６(e)と同様にして処理した。収量：39mg。LC−MS (ES＋) 278(M＋H)+。
b) 4−(3−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
39mgの4−(1H−インドール−2−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オンをジメトキシエタンに溶解し、28mgのN−ブロモスクシンイミドを加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量11mg。LC−MS (ES＋) 355／357(M＋H)+。
実施例１５０
4−[3−エチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例144と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝429。
実施例１５１
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸
Figure 2007538035
 26mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステルを実施例126(b)と同様にして処理した。収量：9mg。LC−MS (ES＋) 333(M＋H)+。
実施例１５２
6−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例143と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝506。
実施例１５３
6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)−1H−ピラゾールを使用して実施例126と同様にして本化合物を合成した。収量：100mg。LC−MS (ES＋) 368(M＋H)+。
実施例１５４
4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例143と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝390。
実施例１５５
4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例143と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝404。
実施例１５６
6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例143と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝416。
実施例１５７
4−(1H−インドール−2−イル)−6−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例６に記載のようにして製造した。MS：(M＋1)＝319。
実施例１５８
6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(3−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オンから実施例149(b)と同様にして合成した。収量：100mg。LC−MS (ES＋) 446／448(M＋H)+。
実施例１５９
6−クロロ−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 2gの2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを85℃で200mlのアセトニトリル中、2.76gのKIおよび1.8gの塩化トリメチルシリルで16時間処理した。反応が完了してから反応溶液を水に注ぎ、沈殿した生成物をろ過により単離した。収量：1.33g。LC−MS (ES＋) 246(M＋H)+。
実施例１６０
3−ブロモ−2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
Figure 2007538035
 78mgの2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステルを実施例149(b)と同様にして処理した。収量：54mg。LC−MS (ES＋) 439(M＋H)+。
実施例１６１
4−(1H−インドール−2−イル)−6−(3−メトキシ−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 3−メトキシフェニルボロン酸を使用して本化合物を実施例２と同様にして製造した。収量：23mg。LC−MS (ES＋) 318(M＋H)+。
実施例１６２
4−[3−ベンジル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 3−ベンジル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール
250mgの3−ヨード−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール(実施例120参照)、4.63mLの臭化ベンジル亜鉛(0.5M、THF中)、および19mgのジクロロメタンと[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体(1：1)を2.5mLのTHFに溶解した。アルゴンを溶液中で5分間泡立たせた。反応混合物を70℃まで7時間加熱した。真空下で濃縮して粗生成物を得た。
b) 4−[3−ベンジル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
100mgの粗製3−ベンジル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドールを2.4mLのアセトニトリルに溶解した。75μLのTMSClおよび99mgの沃化カリウムを加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。次に、再び75μLのTMSClおよび99mgの沃化カリウムを加え、反応混合物をさらに2時間還流した。HPLCにより精製して31mg(32％)の4−[3−ベンジル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS：(M＋1)＝491。
実施例１６３
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
Figure 2007538035
 (a) 3−ブロモ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
800mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステルを実施例149(b)と同様にして処理した。収量：960mg。LC−MS (ES＋) 453(M＋H)+。
(b) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
960mgの3−ブロモ−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステルを実施例126(a)と同様にして処理した。収量：400mg。LC−MS (ES＋) 455(M＋H)+。
(c) 3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステル
50mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステルを実施例６(e)と同様にして処理した。収量：14mg。LC−MS (ES＋) 441(M＋H)+。
実施例１６４
4−｛6−[1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 6−アセチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
200mgのデス・マーチン・ペルヨージナン(1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン)を4mlのジクロロメタン中における210mgの6−(1−ヒドロキシ−エチル)−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル(145a)の溶液に加え、その混合物を室温で2.5時間撹拌した。次に、溶液を5％Na2SO3溶液および水で抽出し、シリカゲルカートリッジを使用して乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル)により精製した。収量160mg。
b) 2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−[1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
180mgの樹脂に結合した(2.57ミリモル／g)シアノホウ水素化ナトリウムを80mgの6−アセチル−2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル、22mgのN−メチル−ピペラジンおよび0.062mlの酸性酸の溶液に加え、その混合物を65℃で一晩撹拌した。粗生成物をろ過および溶媒の蒸発により単離し、それをさらに精製することなく使用した。
c) 4−｛6−[1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−6−[1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを実施例37と同様にして脱保護した。MS：(M＋1)＝415。
実施例１６５
4−｛6−[1−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 実施例165の化合物を実施例164と同様にして製造した。MS：(M＋1)＝455。
実施例１６６
5−[5−(1H−インドール−2−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
Figure 2007538035
 2,4−ジ(t−ブトキシ)ピリミジン−5−イルボロン酸水和物を使用して本化合物を実施例２と同様にして製造した。収量：62mg。LC−MS (ES＋) 322(M＋H)+。
実施例１６７
4−(1H−インドール−2−イル)−6−チオフェン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 3−チオフェンボロン酸を使用して本化合物を実施例２と同様にして製造した。収量：15mg。LC−MS (ES＋) 294(M＋H)+。
実施例１６８
4−(1H−インドール−2−イル)−6−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 4−メチル−3−チオフェンボロン酸を使用して本化合物を実施例２と同様にして製造した。収量：37mg。LC−MS (ES＋) 308(M＋H)+。
実施例１６９
(S)−1−｛2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−6−イルメチル｝−ピロリジン−2−カルボン酸
Figure 2007538035
 本化合物を実施例119と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝459。
実施例１７０
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸
Figure 2007538035
 350mgの2−(3−メトキシ−6−ピリジン−4−イル−ピリダジン−4−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステルを4mlのエタノールおよび4mlの2N NaOH水溶液に溶解し、マイクロ波照射により150℃で10分間加熱した。溶液をHCl水溶液で中和し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量39mg。LC−MS (ES＋) 413(M＋H)+。
実施例１７１
4−(1H−インドール−2−イル)−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸を使用して本化合物を実施例２と同様にして製造した。収量：9mg。LC−MS (ES＋) 319(M＋H)+。
実施例１７２
4−(1H−インドール−2−イル)−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例171と同様にして製造した。収量：25mg。LC−MS (ES＋) 305(M＋H)+。
実施例１７３
6−(3−メトキシ−フェニル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 (a) 3−ブロモ−2−[3−メトキシ−6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
185mgの2−[3−メトキシ−6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを実施例149(b)と同様にして処理した。収量：122mg。LC−MS (ES＋) 510(M＋H)+。
(b) 2−[3−メトキシ−6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリダジン−4−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
119mgの3−ブロモ−2−[3−メトキシ−6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを実施例126(a)と同様にして処理した。収量：68mg。LC−MS (ES＋) 512(M＋H)+。
(c) 6−(3−メトキシ−フェニル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
64mgの2−[3−メトキシ−6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリダジン−4−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを実施例６(e)と同様にして処理した。収量：15mg。LC−MS (ES＋) 398(M＋H)+。
実施例１７４
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
Figure 2007538035
 100mgの3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸を3mlのジクロロメタンおよび139mgのN−エチルモルホリンに溶解し、43.6mgのTOTU(O−((エトキシカルボニル)−シアノメチレンアミノ)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ)を加えた。5分後、34mgの1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミンを加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量47mg。LC−MS (ES＋) 535(M＋H)+。
実施例１７５
2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
Figure 2007538035
 48mgの2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボン酸を使用して本化合物を実施例174と同様にして製造した。収量37mg。LC−MS (ES＋) 455(M＋H)+。
実施例１７６
5−｛2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−3−イル｝−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
Figure 2007538035
 a) 4−[5−(3−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノール
471mgの4−[5−(1H−インドール−2−イル)−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノールを実施例149(b)と同様にして処理した。収量280mg。LC−MS (ES＋) 424(M＋H)+。
b) 5−｛2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−3−イル｝−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
2,4−ジ(t−ブトキシ)ピリミジン−5−イルボロン酸水和物を使用し、111mgの4−[5−(3−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル]−2,6−ジメチル−フェノールを実施例６(c)と同様にして処理した。収量100mg。LC−MS (ES＋) 455(M＋H)+。
c) 5−｛2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−3−イル｝−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
95mgの5−｛2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−3−イル｝−1H−ピリミジン−2,4−ジオンを実施例６(e)と同様にして処理した。収量18mg。LC−MS (ES＋) 442(M＋H)+。
実施例１７７
4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例173と同様にして製造した。収量13mg。
LC−MS (ES＋) 388(M＋H)+。
実施例１７８
4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 実施例178の化合物を実施例164と同様にして製造した。MS：(M＋1)＝430。
実施例１７９
2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
Figure 2007538035
 a) 2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸
480mgの2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸エチルエステルを4mlのエタノールおよび4mlの2N NaOH水溶液に溶解し、マイクロ波照射により150℃で10分間加熱した。溶液をHCl水溶液で中和し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量155mg。LC−MS (ES＋) 390(M＋H)+。
b) 2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
本化合物を実施例174と同様にして製造した。収量200mg。LC−MS (ES＋) 512(M＋H)+。c) 2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
本化合物を2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドから実施例６(e)と同様にして製造した。収量60mg。LC−MS (ES＋) 498(M＋H)+。
実施例１８０
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 3−アミノ−2−ブロモピリジンを使用して本化合物を実施例６と同様にして合成した。収量15mg。LC−MS (ES＋) 333(M＋H)+。
実施例１８１
4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 4−(1H−インドール−2−イル)−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オンから出発して、本化合物を実施例173と同様にして合成した。収量0.5mg。LC−MS (ES＋) 385(M＋H)+。
実施例１８２
6−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例143と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝448。
実施例１８３
6−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−4−(3−フェニル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 4−(1H−インドール−2−イル)−6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−2H−ピリダジン−3−オンから出発し、フェニルボロン酸を使用して本化合物を実施例173と同様にして合成した。収量30mg。LC−MS (ES＋) 381(M＋H)+。
実施例１８４
4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−チオフェン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例143と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝406。
実施例１８５
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 4−アミノ−3−ブロモピリジンを使用して本化合物を実施例６と同様にして合成した。収量8mg。LC−MS (ES＋) 333(M＋H)+。
実施例１８６
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 2−アミノ−3−ブロモピリジンを使用して本化合物を実施例６と同様にして合成した。収量18mg。LC−MS (ES＋) 333(M＋H)+。
実施例１８７
6−(3−メトキシ−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例143と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝430。
実施例１８８
6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 2−[6−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルから出発して、本化合物を実施例173と同様にして合成した。収量9mg。LC−MS (ES＋) 448(M＋H)+。
実施例１８９
6−(2,4−ジヒドロキシ−ピリミジン−5−イル)−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 2−[6−(2,4−ジヒドロキシ−ピリミジン−5−イル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルから出発して、本化合物を実施例173と同様にして合成した。収量3.5mg。LC−MS (ES＋) 402(M＋H)+。
実施例１９０
6−(3−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 a) 2−[6−(3,5−ジホルミル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
2,3−ジホルミルフェニルボロン酸から出発して、本化合物を実施例126(a)と同様にして合成した。収量172mg。LC−MS (ES＋) 458(M＋H)+。
b) 2−[6−(3−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
170mgの2−[6−(3,5−ジホルミル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを5mlのメタノールに溶解し、THF中のメチルアミン溶液(0.093ml)を加えた。その溶液を室温で5分間撹拌し、次に22mgの酢酸および26mgのシアノホウ水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量19mg。LC−MS (ES＋) 475(M＋H)+。
c) 6−(3−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
18mgの2−[6−(3−ヒドロキシメチル−5−メチルアミノメチル−フェニル)−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル]−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを3mlのアセトニトリルに溶解し、19mgの沃化カリウムおよび12mgのクロロトリメチルシランを加えた。反応混合物を85℃まで5時間加熱した。1滴の水を加えて反応混合物をクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量3.5mg。LC−MS (ES＋) 361(M＋H)+。
実施例１９１
4−(6−アゾカン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例119と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝457。
実施例１９２
4−[6−(3−アザ−ビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例119と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝469。
実施例１９３
2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−カルボン酸メチルエステル
Figure 2007538035
 5−アミノ−4−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチルエステルを使用して本化合物を実施例６と同様にして合成した。収量9mg。
実施例１９４
4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−6−チオフェン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 2−(3−メトキシ−6−チオフェン−3−イル−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルから出発して、本化合物を実施例173と同様にして合成した。収量5.5mg。LC−MS (ES＋) 374(M＋H)+。
実施例１９５
6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−[6−((1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例119と同様にして合成した。MS：(M＋1)＝497。
実施例１９６
4−(2H−ピラゾール−3−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例１と同様にして製造した。MS：(M＋1)＝240。
実施例１９７
4−(4−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
 本化合物を実施例１と同様にして製造した。MS：(M＋1)＝254。
実施例１９８
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
Figure 2007538035
a) 5−ブロモ−3−メトキシ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−ベンズアルデヒド
2gの5−ブロモ−2−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒドを200mlのDMFに溶解し、4.78gの炭酸カリウムおよび2.3gの2−トリメチルシリル−エトキシメチルクロライドを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた後、生成物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量1.8g。
b) 3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−ベンズアルデヒド
500mgの5−ブロモ−3−メトキシ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−ベンズアルデヒドを40mlのジオキサンに溶解し、101mgの(1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロライドおよび77mgの1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを加えた。溶液をアルゴンで脱気し、407mgの酢酸カリウムおよび527mgのビス(ピナコラート)ジボロンを加えた。溶液を70℃で13時間加熱した。溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに取り、生成物をヘプタン中の酢酸エチルでグラジエント溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。収量502mg。
c) 2−｛6−[3−ホルミル−5−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル｝−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
実施例126(a)に記載の手順と同様にして、400mgの3−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−ベンズアルデヒドおよび353mgの2−(6−クロロ−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル)−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを反応させた。収量377mg。LC−MS (ES＋) 606(M＋H)+。
d) 2−｛3−メトキシ−6−[3−メトキシ−5−メチルアミノメチル−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−ピリダジン−4−イル｝−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステル
175mgの2−｛6−[3−ホルミル−5−メトキシ−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−3−メトキシ−ピリダジン−4−イル｝−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを5mlのメタノールに溶解し、THF中のメチルアミン溶液(0.16ml)を加えた。溶液を室温で10分間撹拌し、次に19mgの酢酸および20mgのシアノホウ水素化ナトリウムを加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量118mg。LC−MS (ES＋) 621(M＋H)+。
e) 6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン
118mgの2−｛3−メトキシ−6−[3−メトキシ−5−メチルアミノメチル−4−(2−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−フェニル]−ピリダジン−4−イル｝−インドール−1−カルボン酸t−ブチルエステルを5mlのジクロロメタンおよび5mlのトリフルオロ酢酸に溶解し、その溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を26mlのアセトニトリルに溶解し、117mgの沃化カリウムおよび76mgのクロロトリメチルシランを加えた。反応混合物を85℃まで3時間加熱した。１滴の水を加えて反応混合物をクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、生成物を水(＋0.01％トリフルオロ酢酸)中の0〜100％アセトニトリルでグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。収量13mg。LC−MS (ES＋) 377(M＋H)+。
IC50値を定量するための機能測定
GSK−3β
アルファスクリーン法に基づいて384ウェルプレートフォーマット(小容量プレート、白色、GREINER)でヒト組み換えGSK−3βおよびプライムド(プレ−リン酸化)基質ペプチド(グリコーゲンシンターゼから誘導され、リン酸化部位3ａ、ｂおよびｃを含有する)を使用してGSK−β活性を測定する。最終容量の11μlにおいて、キナーゼ緩衝液(20mMのヘペス、pH7.4、10mMのMgCl2、200mMのEDTA(エチレンジアミン四酢酸)、１mMのDTT(ジチオトリオール)、0.1mg／mlのBSA(ウシ血清アルブミン)、10μMのATP(アデノシントリホスフェート))中における２μlの化合物(キナーゼ緩衝液中の1nM〜100mM、DMSO(ジメチルスルホキシド)を0.9％に維持する)、２μlのGSK−3β溶液(0.18nM)および２μlのビオチン−ホスホ−グリコーゲンシンターゼペプチド(34nM)を室温で60分間インキュベートする。アルファスクリーン検出緩衝液(20mMのヘペス、pH7.4、10mMのMgCl2、40mMのEDTA、１mMのDTT、0.1mg／mlのBSA)中における2.5mlのドナービーズ(20μg／ml)および2.5mlの抗体(抗−ホスホ−グリコーゲンシンターゼ１：2000)で被覆したアクセプタービーズ(40μg／ml)を加えた後、プレートを室温(暗所)で一晩インキュベートし、次に読取装置(AlphaquestまたはFusion)に入れて最終蛍光を測定する。ブランク値(GSK−3βなし)について補正し、３回繰り返して作成した近似曲線からIC50値を計算する。
Figure 2007538035

Claims (15)

  1. 一般式(Ｉ)：
    Figure 2007538035
     で表わされる、化合物またはその生理学的に許容される塩。
    式中、Ｘは
    Figure 2007538035
     テトラゾリル、並びに未置換のおよび少なくとも一置換されたトリアゾリル、イミダゾリル、ピロリルおよびピラゾリルからなる群より選択される基であり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、上記のCH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく、そしてこれらの基はそれぞれ上記の基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
    ＡはCR3またはＮであり；
    ＢはCR4またはＮであり；
    ＤはCR5またはＮであり；
    ＥはCR6またはＮであり；
    置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち多くて３個がＮであってもよく；
    R1はハロゲン、
    未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキルであり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NR8C(O)R7、−C(O)NR7R8、−NR8C(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NR8SO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、そしてアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されてもよく、あるいは
    未置換のまたは少なくとも一置換されたヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−O−C(O)R7、−NR7R8、−NR8C(O)R7、−C(O)NR7R8、−NR8C(S)R7、−C(S)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−SO2R7、−NR8SO2R7、−SO2NR7R8、−O−SO2R7、−SO2−O−R7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、上記のCH2−フラグメント、アリールおよびヘテロアリールもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはOHで少なくとも一置換されてもよく；
    R2は水素またはC1−C10−アルキルであり；
    R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−CN、NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、上記のCH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、あるいは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、アリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その置換基はヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、−OH、オキソ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CN、−NH2、−NH(C1−C10−アルキル)および−N(C1−C10−アルキル)2からなる群より選択され、そして上記の置換基のC1−C10−アルキル−、アリール−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R9は水素、ハロゲン、−CN、−NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、上記のCH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R10は未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C10−アルキル、アリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニルであり、その置換基はヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ハロゲン、−OH、オキソ、C1−C10−アルコキシ、(C1−C10−アルキル)チオ−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CN、−NH2、−NH(C1−C10−アルキル)および−N(C1−C10−アルキル)2からなる群より選択され、そして上記の置換基のC1−C10−アルキル−、アリール−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−C(O)−(C1−C6−アルキル)、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    ヘテロアリールはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する５−〜10−員の芳香族単環式または二環式複素環であり；
    アリールは６−〜10−員の芳香族単環または二環であり；
    ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する４−〜10−員の非芳香族単環式または二環式複素環であるが、
    但しR1は未置換のまたは少なくとも一置換されたピラゾロ[1,5−a]ピリジニルではない。
  2. 式(Ｉ)において、Ｘは、
    Figure 2007538035
     並びに未置換のおよび少なくとも一置換されたピロリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される基であり、その置換基はハロゲン、−CN、−NO2、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−O−C(O)R8、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−C(O)NR7R8、−NR7C(S)R8、−C(S)NR7R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−NR7SO2R8、−SO2NR7R8、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、上記のCH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく、そしてこれらの基はそれぞれ上記の基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
    ＡはCR3またはＮであり；
    ＢはCR4またはＮであり；
    ＤはCR5またはＮであり；
    ＥはCR6またはＮであり；
    置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち多くて２個がＮであり；
    R1は未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルであり、その置換基はフルオロ、クロロ、−OH、C1−C6−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)、−N(C1−C6−アルキル)2、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NH−、アリール−(C1−C6−アルキル)−NH−、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして上記の置換基のアリール−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントもまたC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく、あるいは
    未置換のまたは少なくとも一置換されたヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、その置換基はハロゲン、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、上記のCH2−フラグメント、アリールおよびヘテロアリールもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R2は水素またはC1−C6−アルキルであり；
    R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR8H、−NR8(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、−SR8、−SO2NR8H、−SO2R8、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、そして上記のCH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、あるいは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキ
    ル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、その置換基はフルオロ、クロロ、−OH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C3−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そして上記の置換基のC1−C6−アルキル−フラグメントもまたC1−C3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R9は水素、ハロゲン、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)−(C1−C6−アルキル)、−SR8、−C(O)NR8H、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、そして上記のCH2−フラグメント、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R10は未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−またはC2−C6−アルケニルであり、その置換基はハロゲン、−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−OH、−C(O)−C1−C3−アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C3−アルキル)、−C(O)NH2、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そして上記の置換基のC1−C6−アルキル−フラグメントもまたC1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    ヘテロアリールはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルであり；
    アリールはナフチル、インダニルまたはフェニルであり；
    ヘテロシクリルはアセチジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、1,4−オキサゼパニル、アゾカニル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジヒドロピリジノニル、ピリミジンジオニル、4−オキソ−アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである、
    請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。
  3. 式(Ｉ)において、Ｘは、
    Figure 2007538035
     であり、その基は該基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
    ＡはCR3またはＮであり；
    ＢはCR4またはＮであり；
    ＤはCR5またはＮであり；
    ＥはCR6またはＮであり；
    置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち１個だけがＮであり；
    R1は未置換のまたは少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピリジノニル、イミダゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、その置換基はハロゲン、R10、−OR7、−C(O)R7、−C(O)OR7、−NR7H、−NR7(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR7H、−SR7、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、アリールおよびヘテロアリールもまたC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R2は水素であり；
    R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して水素、フルオロ、クロロ、−CN、R10、−(CH2)n−NR7R8(ｎは１〜３である)、−OR8、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、−C(O)NR8H、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
    R7およびR8はそれぞれ独立してＨ、あるいは未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリールであり、その置換基はフルオロ、クロロ、−OH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C3−アルキル)、−C(O)NH2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そして上記の置換基のC1−C6−アルキル−フラグメントもまたC1−C3−アルコキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R9は、水素；ハロゲン；−C(O)−(C1−C3−アルキル)；(C1−C6−アルキル)チオ−；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；
    未置換のおよび少なくとも一置換されたC1−C6−アルキルおよびC2−C6−アルケニル（ここで、その置換基はヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、−OH、C1−C6−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そしてフェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールもまたC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−CO−(C1−C3−アルキル)、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよい）；並びに
    ヘテロアリールおよびフェニル（これらもまた、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよい）；
    からなる群より選択され；
    R10は未置換のまたは少なくとも一置換されたC1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−またはC2−C6−アルケニルであり、その置換基はハロゲン、−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、−OH、−C(O)−C1−C3−アルキル、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C3−アルキル)、−C(O)NH2、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、上記の置換基のC1−C6−アルキル−フラグメントもまたC1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    ヘテロアリールはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルであり；
    アリールはナフチル、インダニルまたはフェニルであり；
    ヘテロシクリルはアセチジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、1,4−オキサゼパニル、アゾカニル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジヒドロピリジノニル、ピリミジンジオニル、4−オキソ−アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである、
    請求項１または２記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。
  4. 式(Ｉ)において、Ｘは、
    Figure 2007538035
     であり、その基は該基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
    ＡはCR3またはＮであり；
    ＢはCR4またはＮであり；
    ＤはCR5またはＮであり；
    ＥはCR6またはＮであり；
    置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＥのうち１個だけがＮであり；
    R1は未置換のまたは少なくとも一置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピリジノニル、イミダゾリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾジオキソリルまたはチアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリルであり、その置換基はハロゲン、C1−C6−アルキル、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、H2N−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、(C1−C6−アルキル)チオ−、−O−フェニル、−NH2、−N(C1−C6−アルキル)2、−NH(C1−C6−アルキル)、H2N−(C1−C6−アルキル)−NH−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−NH−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−NH−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NH−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−NH−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−NH−、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そして上記の置換基のフェニル−、ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−フラグメントもまたC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R2は水素であり；
    R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、−CN、C1−C6−アルキル、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−、H2N−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−、−OH、C1−C6−アルコキシ、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−O−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−O−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−O−、H2N−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−O−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−O−、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6−アルキル)、ヘテロシクリル−HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(ヘテロシクリル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)HN−(C1−C3−アルキル)−、(フェニル−(C1−C3−アルキル)−)(C1−C3−アルキル)N−(C1−C3−アルキル)−、−C(O)NH2、−C(O)N(C1−C6−アルキル)2、−C(O)NH(C1−C6−アルキル)、H2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、HO−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)HN−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、(C1−C6−アルキル)2N−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロシクリル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ヘテロアリール−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、フェニル−(C1−C6−アルキル)−NHC(O)−、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、そして上記の置換基のヘテロアリール−、ヘテロシクリル−およびフェニル−フラグメントもまたC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、−C(O)OH、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよく；
    R9は、水素；ブロモ；クロロ；−C(O)−(C1−C3−アルキル)；
    未置換のおよび少なくとも一置換されたC1−C4−アルキルおよびC2−C4−アルケニル（ここで、その置換基はフェニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、−NH2、−NH(C1−C6−アルキル)および−N(C1−C6−アルキル)2からなる群より選択され、そしてフェニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリルおよびピロリジニルもまたC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロまたは−OHで一置換されてもよい）；並びに
    フェニル、イミダゾリルおよびピリジニル（これらもまた、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは−OHで少なくとも一置換されてもよい）；
    からなる群より選択され；
    ヘテロアリールはイミダゾリル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾロ[3,2−b][1,2,4]−トリアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは1,3−ベンゾジオキソリルであり；
    ヘテロシクリルはアセチジニル、アゼパニル、チオモルホリニル、1,4−オキサゼパニル、アゾカニル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノニル、6−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、ジヒドロピリジノニル、ピリミジンジオニル、4−オキソ−アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはピペリジニルである、
    請求項１〜３の何れかの項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。
  5. 式(Ｉ)において、Ｘは、
    Figure 2007538035
     であり、その基は該基のNH−フラグメントのα−位にある炭素原子を通してピリダジノンフラグメントに結合しており；
    ＡはCR3であり；
    ＢはCR4であり；
    ＤはCR5であり；
    ＥはCR6またはＮであり；
    R1はピリジン−4−イル、2−エチルアミノ−ピリミジン−4−イル、3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル、2−(1−フェニルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル、2−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル、2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル、6−メチル−2−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)−ピリミジン−4−イル、3−メトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル、2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル、4−ブチルアミノ−ピリミジン−4−イル、3−ヒドロキシ−フェニル、チオフェン−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニルまたは2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルであり；
    R2は水素であり；
    R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、−C(O)OH、2−ジメチルアミノ−エトキシ、2−ジエチルアミノ−エトキシ、メトキシ、エトキシ、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、ピペリジン−1−イルメチル、2−ピペリジン−1−イル−エトキシ、2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、2−モルホリン−4−イル−エトキシ、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル、2−カルボキシ−ピロリジン−1−イルメチル、[(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)メチルアミノ]−メチル、モルホリン−4−イルメチル、1−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エチル、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択され；
    R9は水素、クロロ、アセチル、メチル、エチル、イソブチル、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル、モルホリン−4−イルメチルおよびフェニルである、
    請求項１〜４の何れかの項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。
  6. 4−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−フェニル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−エチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−アセチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−クロロ−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−｛6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−(3−メチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−｛6−[(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−メチル]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、(S)−1−[2−(3−オキソ−6−ピリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−1H−インドール−6−イルメチル]−ピロリジン−2−カルボン酸、4−(6−｛[(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イル)−メチル−アミノ]−メチル｝−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(6−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、2−[6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−1H−インドール−5−カルボン酸、4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[3−イソブチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、6−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−2H−ピリダジン−3−オン、4−｛6−[1−(1−シクロプロピル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エチル]−1H−インドール−2−イル｝−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−フェニル)−4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オン、4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−6−チオフェン−3−イル−2H−ピリダジン−3−オン、6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルアミノメチル−フェニル)−4−(1H−インドール−2−イル)−2H−ピリダジン−3−オンおよび4−(3−クロロ−6−ピペリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−6−ピリジン−4−イル−2H−ピリダジン−3−オンからなる群より選択される請求項１〜５の何れかの項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。
  7. 医薬として使用される請求項１〜６の何れかの項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩。
  8. タウタンパク質のリン酸化が認められる疾患を予防および／または治療するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。
  9. GSK−3βの阻害剤である薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。
  10. 神経変性疾患、卒中、頭蓋外傷、脊髄外傷、末梢神経障害、肥満症、代謝性疾患、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム性動脈硬化症の心血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症候群または免疫不全を予防および／または治療するための薬剤の製造における請求項１〜６の何れかの項記載の化合物またはその生理学的に許容される塩の使用。
  11. 神経変性疾患はアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症またはピック病である請求項１０記載の使用。
  12. II型糖尿病またはアルツハイマー病を予防および／または治療するための請求項１０記載の使用。
  13. 有効投与量の少なくとも１種の請求項１〜６の何れかの項で定義された化合物またはその生理学的に許容される塩および生理学的に許容される担体を含有する医薬製剤。
  14. 医薬製剤は丸剤、錠剤、薬用ドロップ、コーチング錠、顆粒剤、カプセル剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、水性液剤、アルコール性液剤、油性液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、トローチ剤、坐剤、注射または注入用液剤、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤、ローション剤、粉末、噴霧剤、経皮吸収治療システム、鼻内スプレー、エアゾール混合物、マイクロカプセル剤、移植錠、ロッド剤または硬膏剤の形態である請求項１３記載の医薬製剤。
  15. 式(II)（式中、Y1はCl、BrまたはＩである）の化合物をM−X［式中、ＭはB(OH)2、B(C1−C10−アルコキシ)2、Sn(C1−C10−アルキル)3またはZn−(C1−C10−アルキル)であり、Ｘは
    Figure 2007538035
     ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルであり、そしてY2はＨまたは保護基である］と金属触媒によるカップリングにより変換して式(III)の化合物を得、次いでメチル基および場合により保護基Y2を除去して式(Ｉ)の化合物を得る：
    Figure 2007538035
     ことからなる請求項１〜６の何れかの項記載の式(Ｉ)の化合物の合成法。
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