JP2007537975A - 免疫調節性組成物、それらについての使用方法およびそれらの製造のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、免疫応答の調節に関する。より具体的には、本発明は、組成物におけるペプチドの少なくとも1セットの使用方法、および1つまたは複数のポリペプチド抗原に対する免疫応答を調節するための方法に関する。特定の態様において、ペプチドのそれぞれのセットの配列は、単一ポリペプチド抗原に、全部または一部、由来する。それぞれのペプチドセットの個々のペプチドは、単一ポリペプチド抗原に対応するアミノ酸配列の異なる部分を含み、ペプチドの同じセットの少なくとも1つの他のペプチドに対する部分的配列同一性または類似性を示す。本発明はまた、予防的、診断的および治療的適用の範囲においてそのようなペプチドを使用する方法へと広がる。さらに、本発明は、活性化条件に供されていない、かつ抗原と接触した、無培養抗原提示細胞またはそれらの前駆体の、それらの細胞のレシピエントにおいて免疫応答を調節するための方法および組成物における使用方法に関する。
ほとんど20年前の発見以来、ヒト免疫不全症ウイルス1型(HIV-1)は、2千2百万人より多い命を奪い、世界中で地域社会に打撃を与え続けている(1)。4千2百万人の人々が、現在、HIV-1をもって生きており、危険な行動を改める努力にもかかわらず、毎年、推定5百万人の新しい感染が起きている(2)。同様に、C型肝炎ウイルス(HCV)およびB型肝炎ウイルス感染は、結果として、世界中の何百万という人々において、慢性肝臓損傷および肝細胞損傷を生じている。これらのウイルスについての安全かつ効果的な予防的または治療的ワクチンは、切に必要とされている。多くの癌からの免疫防御またはそれらの排除が、特異的なT細胞応答を必要とすると、今、考えられている。
本発明は、対象のウイルスのポリペプチド抗原の重複ペプチドと接触した自己細胞が、その後のウイルス攻撃に対して防御する、非近交系集団において強い免疫原性応答を生じるという発見を開示する。本発明者らは、類似した防御応答が、重複ペプチドそれ自体の全身投与を用いて達成されることを提案する。複数の重複ペプチドの使用は、逃避突然変異体の出現を低減させること、およびいずれのエピトープの予備的知識もなしにペプチドに基づいた免疫原性組成物の容易な作製を含む、いくつかの利点を提供する。このことにおいて、ペプチド間の配列重複は、可能性のあるエピトープの損失を低減させるまたは防ぎ、組成物の免疫学的適用範囲を広げて、非近交系集団に渡る主要組織適合複合体(MHC)における多様性を網羅する可能性がある。
1. 定義
他に規定がない限り、本明細書に用いられるすべての技術的および科学的用語は、当業者により一般に理解されているのと同じ意味をもつ。本明細書に記載されたものと類似または等価の任意の方法および材料は、本発明の実施または試験に用いられうるが、好ましい方法および材料が記載されている。本発明の目的のために、以下の用語が下に定義される。
本発明は、対象のウイルスポリペプチド抗原に及ぶ重複ペプチドの1セットとエクスビボで接触した抗原提示細胞(本明細書では、重複ペプチドパルス化自己細胞(Overlapping Peptide-pulsed Autologous ceLls, OPALとも呼ばれている)が、抗原のエピトープの予備的知識なしに、非近交系集団において強い免疫原性応答を生じるのに効果的であるという発見に一部、基づいている。抗原提示細胞は、循環系のかなりの部分を形成しているため、重複ペプチドそれ自体の全身送達が、同様の防御効果を生じることが提案されている。従って、本発明は、対象のポリペプチドに対する免疫応答を調節するためのペプチドの1セットであって、個々のペプチドが対象のポリペプチドに対応するアミノ酸配列の異なる部分を含み、そのセットの少なくとも1つの他のペプチドと部分的配列同一性または類似性を示す、ペプチドを広く提供する。
本発明はまた、セクション2で記載されているような重複ペプチドセットと接触した抗原提示細胞が、免疫応答の強力な調節剤であり、かつ対象の疾患の症状を予防または改善しうる強い免疫原性応答を生じるために特に有用であるという発見を開示する。従って、本発明は、抗原提示細胞またはそれらの前駆体を、上で大まかに記載されたペプチドの1つまたは複数のセットと、ペプチドまたはそれらのプロセシングされた形態が抗原提示細胞またはそれらの前駆体により提示されるのに十分な時間および条件下において接触させる段階および、前駆体の場合には、前駆体から抗原提示細胞へ分化させるのに十分な時間および条件下において前駆体を培養する段階を含む、抗原特異的抗原提示細胞を産生するための方法を提供する。
抗原提示細胞は、適切には、抗原提示細胞のプロフェッショナル型および通性型の両方を含む。例えば、プロフェッショナル抗原提示細胞は、限定されるわけではないが、マクロファージ、単球、単球性顆粒球性DC前駆細胞を含む骨髄系列の細胞、周辺帯クッパー細胞、ミクログリア、T細胞、B細胞、ランゲルハンス細胞、ならびに相互連結樹状細胞および濾胞樹状細胞を含む樹状細胞、を含む。通性抗原提示細胞の例は、限定されるわけではないが、活性化T細胞、アストロサイト、濾胞性細胞、内皮細胞および線維芽細胞を含む。好ましい態様において、抗原提示細胞は、単球、マクロファージ、骨髄系列の細胞、樹状細胞またはランゲルハンス細胞から選択される。
単球は、組織培養培地(例えば、RPMI)および血清(例えば、ヒトもしくはウシ胎児血清)の存在下において、または無血清培地において、1〜2 h、プラスチックへの付着により精製されうる(Anton et al., 1998, Scand J Immunol 47:116-121; Araki et al., 2001, Br J Haematol 114:681-689; Mackensen et al., 2000, Int J Cancer 86:385-392; Nestle et al., 1998, Nat Med 4:328-332; Romani et al., 1996, J Immuol Meth 196:137-151; Thurner et al., 1999, J Immunol Methods 223:1-15)。単球はまた、末梢血から洗い分けられうる(Garderet et al., 2001, J Hematother Stem Cell Res 10:553-567)。単球はまた、CD14hi細胞を得るための抗CD14抗体での、免疫磁気選択、フローサイトメトリーのソーティングまたはパンニング(Araki et al., 2001, 前記; Battye and Shortman, 1991, Curr. Opin. Immunol. 3:238-241)を含む免疫親和性技術により精製されうる。循環単球の数(およびそれによって収率)は、GM-CSFを含む様々なサイトカインのインビボでの使用により増加されうる(Groopman et al., 1987, N Engl J Med 317:593-598; Hill et al., 1995, J Leukoc Biol 58:634-642)。単球は、GM-CSFおよびIL-4の存在下における長時間のインキュベーションにより樹状細胞へ分化しうる(Romani et al., 1994, J Exp Med 180:83-93; Romani et al., 1996, 前記)。約200 U/mL〜約2000 U/mL、より好ましくは約500 U/ml〜約1000 U/mL、およびよりいっそう好ましくは約800 U/mL(GM-CSF)〜1000 U/mL(IL-4)でのそれぞれの濃度におけるGM-CSFおよびIL-4の組み合わせは、未熟樹状細胞、すなわち抗原捕捉食作用性樹状細胞、の有効量を生成する。単球の抗原捕捉食作用性樹状細胞への分化を促進する他のサイトカインは、例えば、IL-13を含む。
樹状細胞はまた、GM-CSF、TNFα±幹細胞因子(SCF、c-kitL)、またはGM-CSF、IL-4±flt3Lの存在下においてCD34+骨髄由来前駆体から生成されうる(Bai et al., 2002, Int J Oncol 20:247-53; Chen et al., 2001, Clin Immunol 98:280-292; Loudovaris et al., 2001, J Hematother Stem Cell Res 10:569-578)。CD34+細胞は、骨髄吸引液または血液から引き出されうり、例えば、免疫磁気選択または免疫カラムを用いて単球について濃縮されうる(Davis et al., 1994, J Immunol Meth 175:247-257)。血液におけるCD34+細胞の割合は、(最も一般には)G-CSFだが、flt3Lおよびプロゲニポイエチンも含む様々なサイトカインのインビボでの使用により増加されうる(Fleming et al., 2001, Exp Hematol 29:943-951; Pulendran et al., 2000, J Immunol 165:566-572; Robinson et al., 2000, J Hematother Stem Cell Res 9:711-720)。
DCは、CD34+幹細胞と類似した様式で、GM-CSFおよびIL-4/TNFの存在下において、コミットメントされた初期骨髄系前駆細胞から生成されうる。そのような骨髄系前駆細胞は、関節リウマチ滑液を含む、炎症の多くの組織を浸潤する(Santiago-Schwarz et al., 2001, J Immunol 167(3):1758-68)。循環樹状前駆細胞および単球を含む全身の骨髄性細胞の増殖は、flt-3リガンド、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)またはプロゲニポイエチン(pro-GP)を含む特定のサイトカインで達成されうる(Fleming et al., 2001, 前記; Pulendran et al., 2000, 前記; Robinson et al., 2000, 前記)。そのようなサイトカインの数日間のヒトまたは他の哺乳動物への投与は、ずっと多数の前駆体が末梢血または骨髄からインビトロ操作のために引き出されるのを可能にするものと思われる。樹状細胞はまた、GM-CSF、IL-4およびTNFαの存在下において、末梢血好中球前駆体から生成されうる(Kelly et al., 2001, Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 47(1):43-54; Oehler et al., 1998, J Exp Med. 187(7):1019-28)。樹状細胞がまた急性骨髄性白血病細胞から同様の方法を用いて生成されうることは注目すべきである(Oehler et al., 2000, Ann Hematol 79(7):355-62)。
DC生成のための他の方法は、例えば、IL-3+/-GM-CSFの存在下における胸腺前駆体、ならびにGM-CSFおよびコラーゲンマトリックスの存在下における肝臓DC前駆細胞から存在する。形質転換または不死化された樹状細胞系は、例えば、(Paglia et al., 1993, J Exp Med 178(6):1893-901)により記載されたv-mycのようなオンコジーンを用いて、またはmyb(Banyer and Hapel, 1999, J Leukoc Biol 66(2):217-223; Gonda et al., 1993, Blood 82(9):2813-2822)により作製されうる。
これらは、ヒトおよびマウス末梢血において記載されている。適した樹状前駆細胞を同定するための特定の細胞表面マーカーも利用することができる。具体的には、樹状前駆細胞の様々な集団が、CD11cの発現ならびにCD14、CD19、CD56およびCD3の非存在または低発現により血液において同定されうる(O'Doherty et al., 1994, Immunology 82:487-493; O'Doherty et al., 1993, J Exp Med 178:1067-1078)。これらの細胞はまた、細胞表面マーカーCD13およびCD33により同定されうる(Thomas et al., 1993, J Immunol 151(12):6840-6852)。形質細胞系樹状前駆細胞として知られた、CD14、CD19、CD56およびCD3を欠く第二のサブセットは、CD11cを発現させないが、CD123(IL-3R鎖)およびHLA-DR(Farkas et al., 2001, Am J Pathol 159:237-243; Grouard et al., 1997, J Exp Med 185:1101-1111; Rissoan et al., 1999, Science 283:1183-1186)を発現させる。たいていの循環CD11c+樹状前駆細胞は、HLA-DR+であるが、いくつかの前駆細胞は、HLA-DR-でありうる。MHCクラスII発現の欠損は、明らかに、末梢血樹状前駆細胞について実証されている(del Hoyo et al., 2002, Nature 415:1043-1047)。
外因性抗原の抗原提示細胞への送達は、当業者に公知の方法により向上されうる。例えば、いくつかの異なるストラテジーが、抗原提示細胞、特に樹状細胞、の内因性プロセシング経路への外因性抗原の送達について開発された。これらの方法は、pH感受性リポソームへの抗原の挿入(Zhou and Huang, 1994, Immunomethods, 4:229-235)、可溶性抗原の飲作用性取り込み後のピノソームの浸透圧溶解(Moore et al., 1998, Cell, 54:777-785)、抗原の強力なアジュバントへの結合(Aichele et al, J. Exp. Med., 171:1815-1820; Gao et al., 1991, J. Immunol., 147:3268-3273; Schulz et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:991-993; Kuzu et al., 1993, Euro. J. Immunol., 23:1397-1400;およびJondal et al., 1996, Immunity 5:295-302)、および抗原のアポトーシス性細胞送達(Albert et al., 1998, Nature 392:86-89; Albert et al., 1998, Nature Med. 4:1321-1324;および国際公開公報第99/42564号および第01/85207号)を含む。組換え細菌(例えば、大腸菌)またはトランスフェクションされた宿主哺乳動物細胞は、抗原送達のために(それぞれ、粒子抗原またはアポトーシス体として)樹状細胞上へパルスされうる。組換えキメラウイルス様粒子(VLP)もまた、樹状細胞系のMHCクラスIプロセシング経路への外因性異種性抗原の送達のための媒体として用いられた(Bachmann et al., 1996, Eur. J. Immunol., 26(11):2595-2600)。いくつかの態様において、可溶化抗原(例えば、DMSO中)が、抗原提示細胞とインキュベートされる。
本発明の抗原提示細胞は、抗原またはそれらのプロセシングされた形態が、Tリンパ球およびBリンパ球を含む他の免疫細胞の可能性のある調節のために、ならびに特に、特定された抗原または抗原の群に対して応答するように初回抗原刺激されているTリンパ球およびBリンパ球を生成するために、それらの細胞により提示されるように、いくつの手段でも1つもしくは複数の抗原を含むおよび/もしくは発現させるように獲得または調製されうる。いくつかの態様において、対象抗原提示細胞は、抗原または抗原の群に対して初回刺激されたTリンパ球を生成するために有用である。リンパ球、特にTリンパ球、を特定された抗原に対する免疫応答を示すように誘導する効率は、限定されるわけではないが、抗原特異的細胞溶解性Tリンパ球(CTL)の標的として例えば、抗原特異的抗原提示細胞を用いる、インビトロでTリンパ球細胞溶解性活性をアッセイすること;抗原特異的Tリンパ球増殖をアッセイすること(例えば、Vollenweider and Groseurth, 1992, J. Immunol. Meth. 149:133-135参照);例えば、ELISPOTアッセイおよびELISAアッセイを用いて抗原に対するB細胞応答を測定すること;サイトカインプロファイルを問い合わせること;または特定された抗原に対する皮膚反応性の試験により遅延型過敏症(DTH)応答を測定すること(例えば、Chang et al., 1993, Cancer Res. 53:1043-1050参照)を含む任意の適した方法により測定されうる。抗原への曝露後、抗原提示細胞の表面上の抗原の存在を検出できる当業者に公知の他の方法もまた、本発明により企図されている。
セクション3に記載された抗原提示細胞およびセクション4に記載されたリンパ球は、免疫応答を調節するために、特に、1つまたは複数の同族抗原に対する免疫応答を調節するために、それらだけでまたは併用してのいずれかで、患者に投与されうる。これらの細胞に基づいた組成物は、それゆえに、上で述べられているような疾患を治療または予防するために有用である。本発明の細胞は、任意の手段(例えば、注射)により患者へ導入されうり、抗原または抗原の群に対する所望の免疫応答を生じる。細胞は、患者由来(すなわち、自己細胞)、または患者とMHC適合または不適合(すなわち、同種異系間の)である個体由来でありうる。典型的には、自己細胞は、原細胞が得られたところの患者へ注射されて戻される。注射部位は、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内、静脈内またはリンパ内でありうる。細胞は、すでに疾患に罹っている患者または疾患に罹りやすい者へ、疾患の症状を治療もしくは予防もしくは軽減するのに十分な数で投与されうる。治療または予防を必要としている患者へ注射される細胞の数は、とりわけ、抗原および個体の大きさに依存して変わりうる。この数は、例えば、約103個と1011個の間、通常には約105個と107個の間の細胞(例えば、血液、PMBCまたは精製された樹状細胞もしくはTリンパ球の形態をとって)の範囲でありうる。細胞の単回または複数回(2回、3回、4回または5回)投与は、治療を行う医師により選択されることになっている細胞数およびパターンで行われうる。細胞は、細胞および個体に対して非毒性である薬学的に許容される担体において投与されるべきである。そのような担体は、細胞が増殖した増殖培地、またはリン酸緩衝食塩水のような任意の適切な緩衝媒体でありうる。細胞は、単独で、または、望まれていない免疫応答の治療もしくは予防のための当技術分野において公知の他の治療用物質、例えば、限定されるわけではないが、グルココルチコイド、メトトレキセート、D-ペニシラミン、ヒドロキシクロロキン、金塩、スルファサラジン、、TNF-αもしくはインターロイキン-1、および/または特異的免疫療法の他の形態と併用した補助的療法として、投与されうる。
セクション2に記載された重複のペプチドのセット、およびセクション3に記載された、初回抗原刺激を受けた抗原提示細胞、またはセクション4に記載されたリンパ球(治療/予防剤)は、単独で、または1つもしくは複数の標的ポリペプチド抗原の存在と関連した様々な疾患の治療もしくは予防のための活性成分といっしょに、用いられうる。これらの治療/予防剤は、それらだけでか、または、それらが適切な薬学的に許容される担体および/もしくは希釈剤、またはアジュバントと混合されている組成物においてのいずれかで、患者へ投与されうる。
免疫化の有効性は、任意の適した技術を用いて評価されうる。外来または疾患特異的抗原(例えば、ウイルス抗原および癌抗原)に対して応答する個体の能力は、そのような抗原を攻撃するように初回抗原刺激を受けたそれらの細胞が、数、活性、およびそれらの抗原を検出かつ破壊する能力において増加しているかどうかを評価することにより測定されうる。免疫応答の強さは、以下のものを含む標準的試験により測定される:当技術分野にとって公知の手段による末梢血リンパ球の直接的測定;ナチュラルキラー細胞の細胞傷害性アッセイ(例えば、Provinciali M. et al. (1992, J. Immunol. Meth. 155:19-24)参照)、細胞増殖アッセイ(例えば、Vollenweider, I. and Groseurth, P.J. (1992, J. Immunol. Meth. 149:133-135)参照)、免疫細胞およびサブセットの免疫アッセイ(例えば、Loeffler, D.A., et al. (1992, Cytom. 13:169-174); Rivoltini, L., et al. (1992, Can. Immunol. Immunother. 34:241-251)参照);または細胞性免疫についての皮膚試験(例えば、Chang, A.E. et al. (1993, Cancer Res. 53:1043-1050)参照)。または、免疫化の効力は、限定されるわけではないが、HLAクラスI四量体染色 − 新鮮なおよび刺激されたPBMCの両方の(例えば、Allen et al.、前記を参照)、増殖アッセイ(Allen et al.、前記)、ELISPOTアッセイおよび細胞内サイトカイン染色(Allen et al.、前記)、ELISAアッセイ − 線形B細胞応答について;ならびに合成ポリヌクレオチドを発現させる細胞試料のウェスタンブロットを含む1つまたは複数の技術を用いてモニターされうる。特に関連性のあるのは、抗原により活性化されたT細胞のサイトカインプロファイル、より特には、IFNγ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、TGFβおよびTNFαの産生および分泌である。
実施例1
インビボでの細胞傷害性Tリンパ球殺害
ウイルス特異的CTLエフェクターの標準的測定は、標的細胞からの放射性同位元素51Crの放出により測定され、長たらしく、感度が低いアッセイ法である。色素標識された自己マカークPBMCをSIVおよびSHIV重複ペプチドの大きなプールでパルスし(OPAL)、その細胞を同じ動物へ注入して戻すことにより、本発明者らは、フローサイトメトリーにより、OPALの注入後、様々な時点でサンプリングされた血液におけるSHIV特異的殺害を動力学的に示すことができた。
ペプチドパルス化自己細胞を注入することにより誘導された免疫原性の分析
インビボCTL殺害がOPAL注入により効率的に測定されるとすれば、この方法は、新しい免疫応答を初回刺激するかまたは現存する免疫応答をブーストするかのいずれかができる可能性があることは、妥当と思われる。それゆえに、IFNγ ELISpotおよびICSアッセイは、ワクチンによりまたはOPAL注入方法自身により以前に初回刺激を受けたT細胞免疫原性において増加があるかどうかを分析するために、各OPAL注入アッセイの前および1週間後に行われた(図4)。
SHIVmn229直腸内負荷の結果
高病原性のSHIVmn229負荷貯蔵物は、105 TCID50の用量で、完全免疫化後10週間目にすべてのマカークへ直腸内へ接種された。血漿SHIV RNAおよびCD4+ T細胞の計数は、すべての対照および2xDNA/FPV免疫化動物において追跡された(図8)。
HIV-1複製を制御することにおけるHIV-1特異的CD4+ Tヘルパー(Th)およびCD8+ CTL応答についての極めて重要な役割は、多くの現行のワクチン構想の焦点である。大きな重複のSHIV 15マーのペプチドのセットでパルスされた自己PBMC(OPAL)の注入は、驚くべきことに、IFNγ ELISpotおよびICSアッセイにより分析される場合、SHIV特異的免疫応答をブーストするその能力において免疫原性であった。この発見は、本明細書に記載されているような新規なワクチンまたは免疫療法的ストラテジーの可能性のある基礎を形成する。
材料および方法
動物
雄の幼いコロニー育成ブタオザル(Macaca nemestrina、2〜4歳)が研究された。すべての動物は、CSIRO Australian Animal Health Laboratory, Geelongにおいて訓練を受けた動物専門家によりPC3バイオセイフティ条件下で飼育された。すべての手順の前に、動物はケタミン(筋肉内に10 mg/kg)で麻酔された。健康状態および体重は日常的にモニターされた。すべての条件およびプロトコールは、CSIRO動物健康およびUniversity of Melbourne動物倫理委員会により是認された。
OPAL方法が、あらかじめ初回抗原刺激された応答をもつ動物においてT細胞応答をブーストすることができるかどうかを評価すること。以前に記載されているように(16)、HIVまたはSIV構造遺伝子を発現させる2つのDNAワクチンを、続いて類似したHIVまたはSIV遺伝子を発現させるFPVブーストワクチンを投与することにより、マカークにT細胞応答を誘導した。食塩水中のDNAワクチンを、1 mg/回の用量で筋肉内に(各前大腿四頭筋へ0.5 mL)2回、投与した。FPVブーストは、筋肉内に5x107 pfuの用量で送達された。
ワクチン接種およびSHIV負荷の前および後の研究週間において各動物の大腿深静脈から9 mL Na+ヘパリンおよび3 mL EDTAバキュテーナー(vacutainer)に血液を採取した。遠心分離(800xg、室温、RT、8分;Beckman Coulter)後、血漿試料を取り出し、-70℃で3x1.5-mL チューブに保存した。EDTA抗凝固処理血液に収集された血漿をRNA抽出に用いた。製造会社の使用説明書(Amersham Pharmacia)に従って用いられるFicoll-Paque上でのPBMC単離の前に、収集された血漿の容量と等しい培地(ペニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタミンを追加したRPMI-1640;Invitrogen)を血液に加え、混合した。PBMCを2回洗浄し(500xg、10℃、6分)、免疫学的アッセイの調製における計数(Beckman Coulter Counter(登録商標))のために1 mL 培地に再懸濁した。
SIVmac239の全gag(125ペプチド)、pol(260ペプチド)およびnef(21ペプチド)ならびにSHIVSF162P3のenv(211ペプチド)タンパク質に及ぶ11個のアミノ酸により重複している15マーペプチド(>80%純度)(NIH AIDS Research and Reference Reagent保管所)(表1〜4)を、最終濃度:SIVmac239 gag(670 μg/mLまたは730 μg/mL);pol(304 μg/mL)、および;nef(4.762 mg/mL)、ならびに;SHIVSF162P3 env(330 μg/mL)へ10〜40 μLのDMSOに各1 mg ペプチドアリコートを可溶化することにより各タンパク質についてプールし、使用まで-70℃で保存した。全HCVオープンリーディングフレームに及ぶ11個のアミノ酸により重複している18マーペプチド(NIH AIDS Research and Reference Reagent保管所)を、HCVの構造および制御遺伝子を含む2つのプール(HCV1およびHCV2)へとプールした。HIV-1薬剤耐性突然変異の既知の部位に及ぶ非重複の17マーペプチドを特に設計し、Mimotopes Australiaから購入した(図12)。
完全不活性化SIV(WI SIV)およびその対照(WI SIVを培養するために用いられるHut78-CLE細胞系からの上清)(AIDS Vaccine Program, National Cancer Institute, MD)を使用まで-70℃で保存した。
最初のワクチン接種後10、15および20週間目において、マカーク由来のPBMCを上記のように40〜50 mL 血液から単離した。血液量不足症を防ぐために血液採取後すぐに動物へ25 mL 無菌注射用食塩水を注入した。PBMCをPBSに再懸濁し、3つまたは4つの等容量、0.5 mLへ分割した。細胞を、PBS中で90 min、37℃または氷上で、普通の混合で、SIV gag、pol、nefまたはSHIV envペプチドプール(10 μg/mL)またはDMSO(SIV gagの容量と等しい容量)でパルスした。続いて、各ペプチドパルス化細胞集団をフローサイトメトリーにより追跡するために、各ペプチド/DMSOパルス化集団をその後、CFSEの濃度またはSNARF(Molecular Probes)で標識した。-20℃でのDMSO中の5 mM CFSE貯蔵物を解凍し、PBS中に希釈した。ストレートのSNARF貯蔵物を1 mMになるように83 μL DMSOに溶解し、PBS中に希釈した。表1は、各色素の最終濃度を示している。細胞を、入念に混合し、37℃水浴で10 min、染色し、続いて、RF5中、その後PBS中で1回洗浄した(500xg、10℃、6 min)。各動物についてのすべてのペプチド/DMSOパルス化細胞を、大腿深静脈への再注入のために1.5 mL 食塩水においてプールした。注入後5分間目、ならびに4時間および16時間目において、3 mL 血液を反対側の大腿深静脈から採取した。赤血球を10 mL FACS Lysing Solution(BD Biosciences)で溶解させ、室温で10 min、インキュベートした。細胞をペレットにし、PBSで2回洗浄し(800xg、RT、7 min)、1〜2 mL 2% パラホルムアルデヒドで固定した(図1)。
ワクチンについての効力を評価するために、各マカークに、以前に記載されているように(32)、0.5 mL 用量におけるSHIVmn229(CD8除去ブタオザル(M. nemestrina)PBMCにおいて5x104 TCID50/mL)を最初の免疫化から18週間後、2日間に渡って(合計105 TCID50/mL)、直腸内へ接種した。
RNA抽出:
SHIV負荷後のマカークにおけるSHIV RNAを検出するために、以前に記載されているように(32)、最初に、全RNAを、QIAamp(登録商標)Viral RNA市販キット(Qiagen)で、EDTAに収集された抗凝固処理血液由来の保存された血漿試料から抽出された。簡単には、血漿試料を遠心分離して(500xg、RT、10 min)、細胞を除去した(DNA混入を防ぐ)。バッファーAVLおよび96〜100% エタノールにおいてキャリアRNAに結合した140 μL 血漿RNAを遠心分離して、フィルター膜へ結合させた。60 μL RNAを、スピンカラムに通してバッファーAW1およびAW2で溶出した。エタノールを除くすべての試薬は、キットにより供給された。
10 μL RNAをその後、二連で、反応混合物(20 μL):2.9 μL RNA分解酵素/DNA分解酵素を含まない水(Promega);3 μL 10x TaqMan緩衝液A(Applied Biosystems);6 μL MgCl2(25 nM)(Applied Biosystems);1.5 μL Random Hexamers(1/2希釈;Applied Biosystems);6 μl dNTPs(2.5 nM;Promega);1.5 μL;Promega);0.5 μL Rnasin(40 U/mL;Promega);0.1 μL MMLV-RTスーパースクリプト(200 U/mL;Invitrogen)で、1温度サイクル:25℃(15 min)→42℃(40 min)→75℃(5 min)(GeneAmp PCR System 9700、Applied Biosystems)の間、cDNAへ逆転写した。試料あたりの第三の試験は、MMLV-RTスーパースクリプトを除く同じ反応混合物を用いてSHIV DNA混入の存在を評価するために設定された。SIV RNA標準(33)は、段階希釈され、二連で逆転写された(検出の限界、1500コピー/mL)。
cDNAを、以前に記載されているように(33)、反応混合物(20 μL):141 μl RNA分解酵素/DNA分解酵素を含まない水(Promega);2 μl 10x PCR緩衝液II(Applied Biosystems);1 μL MgCl2(Applied Biosystems);1 μL SL03 SIV gag(20 pmol/μL);1 μL SL04 SIV gag(20 pmol/μL);0.3 μL SL07分子ビーコン0.5 μL Tag Gold(Applied Biosystems)で増幅した。反応温度は、最初に上昇させ、Tag Gold酵素を活性化させるために95℃で10 min、維持し、続いて、45回の温度サイクル:95℃(15 sec)→55℃(30 sec)→72℃(30 sec)を行った。リアルタイム解析は、Sequence Detectorソフトウェアv1.6.3(Applied Biosystems)により55℃(33 sec)段階における単位複製配列検出において行われた。
SHIV負荷後のCD4+ T細胞の消耗を評価するために、200 μL 全血を、5 μL PE結合型抗ヒトCD3、5 μL FITC結合型抗CD4、5 μL PerCP結合型抗ヒトCD8(それぞれ、クローンSP34;L200およびLeu-2a;BD Pharmingen)のモノクローナル抗体と暗闇で20 min、インキュベートした。赤血球を2 mL FACS Lysing Solution(BD Biosciences)で溶解し、方法2.8に記載されているように、固定させた。50,000の全事象を、3色FACScan Calibre(登録商標)により収集し、CD4+およびCD8+ T細胞計数は、ゲート制御されたリンパ球のパーセンテージとして表された。
(a)ペプチドパルス化全血(前に用いられたPBMCと比較して)は、免疫刺激物として効果的に用いられうるかどうか、および(b)OPAL技術は、初回刺激を受けていない免疫応答を新たに刺激することができるかどうかを評価するための別々の実験において、図9〜12に図示されているように、選択されたSHIV感染マカークに、一連の重複15マーのSHIVペプチド(3つのプール)かまたは一連の重複18マーHCVペプチド(2つのプール)のいずれか、およびHIV-1薬剤により誘導された既知の突然変異を含む一連の非重複17マーのペプチドで5 μg/mLで1 hr、パルスされた全血のいずれかを注入した。
Claims (52)
- 免疫応答を調節するための薬物の調製におけるペプチドの少なくとも1セットの使用方法であって、それぞれのセットの個々のペプチドが、対象の単一ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の異なる部分を含み、かつペプチドの同じセットの少なくとも1つの他のペプチドとの部分的配列同一性または類似性を示す、ペプチドの少なくとも1セットの使用方法。
- ペプチドの少なくとも2セットが用いられ、かつ各セットにおけるペプチド配列が対象の別個のポリペプチド由来である、請求項1記載の使用方法。
- ペプチドの少なくとも3セットが用いられ、かつ各セットにおけるペプチド配列が対象の別個のポリペプチド由来である、請求項1記載の使用方法。
- 部分的配列同一性または類似性が個々のペプチドの一方の末端または両方の末端に含まれる、請求項1記載の使用方法。
- 配列が少なくとも1つの他のペプチド内に含まれるアミノ酸配列と同一または類似である少なくとも4個の連続したアミノ酸残基が、これらの末端の一方または両方に含まれる、請求項4記載の使用方法。
- ペプチドが長さが少なくとも6個のアミノ酸残基である、請求項1記載の使用方法。
- ペプチドが長さが約500個より多くないアミノ酸残基である、請求項1記載の使用方法。
- ペプチドの長さが細胞溶解性Tリンパ球応答の生成を増強させるように選択される、請求項1記載の使用方法。
- ペプチドの長さが約8個から約10個までのアミノ酸残基である、請求項8記載の使用方法。
- ペプチドの長さがTヘルパーリンパ球応答の生成を増強させるように選択される、請求項1記載の使用方法。
- ペプチドの長さが約12個から約20個までのアミノ酸残基である、請求項10記載の使用方法。
- ペプチド配列が対象のポリペプチドに対応する配列の少なくとも約30%に由来する、請求項1記載の使用方法。
- ペプチド配列が対象のポリペプチドに対応する配列の少なくとも約90%に由来する、請求項1記載の使用方法。
- 対象のポリペプチドが、タンパク質抗原、癌細胞により発現される抗原、粒子抗原、同種異系抗原、自己抗原もしくはアレルゲン、または免疫複合体から選択される抗原である、請求項1記載の使用方法。
- 対象のポリペプチドが疾患または状態関連ポリペプチドである、請求項1記載の使用方法。
- 疾患または状態関連ポリペプチドが病原性生物体または癌により産生されるポリペプチドである、請求項15記載の使用方法。
- 疾患または状態関連ポリペプチドが、酵母、ウイルス、細菌、蠕虫、原生動物およびマイコプラズマから選択される病原性生物体により産生される、請求項15記載の使用方法。
- 疾患または状態関連ポリペプチドが、黒色腫、肺癌、乳癌、子宮頚癌、前立腺癌、大腸癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、腎臓癌、移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)およびホジキンリンパ腫から選択される癌により産生される、請求項15記載の使用方法。
- ペプチドまたはそれらのプロセシングされた形態が抗原提示細胞によりまたはその前駆体により提示されるのに十分な時間および条件下において、ペプチドの少なくとも1セットと接触した抗原提示細胞またはその前駆体であって、それぞれのセットの個々のペプチドが対象の単一ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の異なる部分を含み、かつペプチドの同じセットの少なくとも1つの他のペプチドとの部分的配列同一性または類似性を示す、抗原提示細胞またはその前駆体。
- ペプチドまたはそれらのプロセシングされた形態が抗原提示細胞によりまたはそれらの前駆体により提示されるのに十分な時間および条件下において、ペプチドの少なくとも1セットと接触した抗原提示細胞またはそれらの前駆体の集団であって、それぞれのセットの個々のペプチドが対象の単一ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の異なる部分を含み、かつペプチドの同じセットの少なくとも1つの他のペプチドとの部分的配列同一性または類似性を示す、抗原提示細胞またはそれらの前駆体の集団。
- ペプチドまたはそれらのプロセシングされた形態が抗原提示細胞によりまたはそれらの前駆体により提示されるのに十分な時間および条件下において、抗原提示細胞またはそれらの前駆体をペプチドの少なくとも1セットと接触させる段階を含む、対象のポリペプチドに対する免疫応答を調節するための抗原提示細胞を作製するための方法であって、それぞれのセットの個々のペプチドが対象の単一ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の異なる部分を含み、かつペプチドの同じセットの少なくとも1つの他のペプチドとの部分的配列同一性または類似性を示す、方法。
- 前駆体から抗原提示細胞を分化させるのに十分な時間および条件下において培養する段階をさらに含む、請求項21記載の方法。
- ペプチドのセットまたは各セットが実質的に精製された抗原提示細胞またはそれらの前駆体と接触する、請求項21記載の方法。
- ペプチドのセットまたは各セットが抗原提示細胞またはそれらの前駆体の不均一な集団と接触する、請求項21記載の方法。
- 細胞の不均一なプールが血液または末梢血単核球から選択される、請求項22記載の方法。
- 抗原提示細胞またはそれらの前駆体が、単球、マクロファージ、骨髄系列の細胞、B細胞、樹状細胞またはランゲルハンス細胞から選択される、請求項21記載の方法。
- ペプチドのセットまたは各セットが抗原提示細胞またはそれらの前駆体の無培養集団と接触する、請求項21記載の方法。
- 集団が均一である、請求項27記載の方法。
- 集団が不均一である、請求項27記載の方法。
- 集団が、全血、新鮮血、または末梢血単核球、全血の軟膜画分、濃縮赤血球、照射された血液、樹状細胞、単球、マクロファージ、好中球、リンパ球、ナチュラルキラー細胞もしくはナチュラルキラーT細胞から選択されるそれらの画分、から選択される不均一な集団である、請求項27記載の方法。
- リンパ球またはそれらの前駆体の集団を、請求項19記載の抗原提示細胞またはそれらの前駆体と、対象のポリペプチドの少なくとも1つに対する免疫応答を調節する抗原特異的リンパ球を生成するのに十分な時間および条件下において接触させる段階を含む、抗原特異的リンパ球を作製するための方法。
- ペプチドの少なくとも1セットならびに薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物であって、それぞれのセットの個々のペプチドが対象の単一ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の異なる部分を含み、かつペプチドの同じセットの少なくとも1つの他のペプチドとの部分的配列同一性または類似性を示す、組成物。
- アジュバント、または宿主の酵素による分解に対してペプチドを安定させる化合物をさらに含む、請求項32記載の組成物。
- 請求項19記載の抗原提示細胞もしくはその前駆体、または請求項20記載の抗原提示細胞もしくはそれらの前駆体の集団、ならびに薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項34記載の組成物。
- 請求項31記載の方法により作製される抗原特異的リンパ球、ならびに薬学的に許容される担体および/または希釈剤を含む組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項36記載の組成物。
- 対象のポリペプチドに対する免疫応答を調節するための方法であって、そのような治療を必要としている患者へペプチドの少なくとも1セットを、免疫応答を調節するのに十分な時間および条件下において投与する段階であって、それぞれのセットの個々のペプチドが対象の単一ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の異なる部分を含み、かつペプチドの同じセットの少なくとも1つの他のペプチドとの部分的配列同一性または類似性を示す、段階を含む、方法。
- 対象のポリペプチドに対する免疫応答を調節するための方法であって、そのような治療を必要としている患者へ請求項20記載の抗原提示細胞の集団を、免疫応答を調節するのに十分な時間および条件下において投与する段階を含む、方法。
- 対象のポリペプチドに対する免疫応答を調節するための方法であって、そのような治療を必要としている患者へ請求項31記載の方法により作製される抗原特異的リンパ球を、免疫応答を調節するのに十分な時間および条件下において投与する段階を含む、方法。
- 対象のポリペプチドの存在に関連した疾患または状態の治療および/または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要としている患者へペプチドの少なくとも1セットの有効量を投与する段階であって、それぞれのセットの個々のペプチドが対象の単一ポリペプチドに対応するアミノ酸配列の異なる部分を含み、かつペプチドの同じセットの少なくとも1つの他のペプチドとの部分的配列同一性または類似性を示す、段階を含む、方法。
- 対象のポリペプチドの存在に関連した疾患または状態の治療および/または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要としている患者へ請求項20記載の抗原提示細胞の集団の有効量を投与する段階を含む、方法。
- 対象のポリペプチドの存在に関連した疾患または状態の治療および/または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要としている患者へ請求項31記載の方法により作製される抗原特異的リンパ球の有効量を投与する段階を含む、方法。
- 活性化条件に供されていない、かつ被験者の免疫系への提示のために抗原のプロセシングされたまたは改変された形態を発現させるのに十分な時間および条件下において標的抗原に対応する抗原と接触した無培養抗原提示細胞またはそれらの前駆体を含む、標的抗原に対する被験者における免疫応答を調節するための物質の組成物。
- 無培養抗原提示細胞またはそれらの前駆体が抗原と約1分間から約5日間まで接触する、請求項44記載の組成物。
- 無培養抗原提示細胞またはそれらの前駆体が、全血、新鮮血またはそれらの画分から選択される、請求項44記載の組成物。
- 画分が、末梢血単核球、全血の軟膜画分、濃縮赤血球、照射された血液、樹状細胞、単球、マクロファージ、好中球、リンパ球、ナチュラルキラー細胞およびナチュラルキラーT細胞から選択される、請求項46記載の組成物。
- 標的抗原に対応する抗原が以下のものから選択される、請求項44記載の組成物:核酸;ペプチド;ホルモン;全タンパク質抗原;細胞物質;細胞片、アポトーシス細胞、脂質凝集体、膜性媒体、ミクロスフェア、熱凝集化タンパク質、ビロゾーム、ウイルス様粒子から選択される粒子状物質;および、細菌、ミコバクテリア、ウイルス、真菌、原生動物から選択される生物体全体またはそれらの部分。
- 抗原がタンパク性分子または核酸分子から選択される、請求項44記載の組成物。
- 無培養細胞が2つまたはそれ以上の抗原と接触する、請求項44記載の組成物。
- 抗原が、重複ペプチド、非重複ペプチド、重複ペプチドが発現できる1つもしくは複数のポリヌクレオチド、または非重複ペプチドが発現できる1つもしくは複数のポリヌクレオチドから選択される形態をとる、請求項50記載の組成物。
- 疾患または状態が標的抗原の存在または異常な発現に関連している、被験者における疾患または状態の治療のための薬物の調製における無培養抗原提示細胞またはそれらの前駆体の使用方法であって、抗原提示細胞またはそれらの前駆体が、活性化条件に供されていないが、標的抗原に対応する抗原と、被験者の免疫系への提示のために抗原のプロセシングされたまたは改変された形態を発現させるのに十分な時間および条件下において接触した、無培養抗原提示細胞またはそれらの前駆体の使用方法。
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