JP2007537283A - タンパク質を含み、そして高濃度のタンパク質で注射性能を示すミクロスフェア - Google Patents
タンパク質を含み、そして高濃度のタンパク質で注射性能を示すミクロスフェア Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、出願番号第10/894,410号(2004年7月19日出願)の一部継続出願であり、かつ米国仮特許出願番号第60/570,274号(2004年5月12日出願)に基づく優先権を主張する(これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用され、そして本明細書の一部をなす)。
本発明は、活性な因子の小粒子(好ましくは、形が実質的に球状である)の組成物に関する。この活性な因子は、好ましくは高分子量タンパク質であり、そしてより好ましくは高分子量タンパク質の実質的に非晶質の形態であり、そして最も好ましくは実質的に非晶質のモノクローナル抗体である。本発明は、高分子量タンパク質(高濃度のモノクローナル抗体が挙げられる)の注射可能か、または注入可能(syringable)な組成物を提供する性能を有し、従って臨床的有効量のこのような活性な因子を、低容量の組成物によって送達し、好ましくは10ml以下の組成物によって送達し、そしてより好ましくは注射器の適用において代表的に見出される容量(皮下ボーラス注射による代表的な注入可能な低用量の注射が挙げられる)によって送達する能力を提供する。活性な因子の球状小粒子に関するこれらの組成物の生産方法および使用方法もまた、本発明によって企図される。この生産方法に従って、この活性な因子は、単一の液相中に溶液を形成する溶解した相分離増強因子(PSEA)を含む、水性溶媒または水混和性(aqueous−miscible)の溶媒中に溶解される。次いでこの溶液は、固相を含む活性な因子、PSEAおよび液相を含む溶媒を有する液相−固相分離に供される。この液相−固相分離は、多くの手段(例えば、溶液の温度の変化またはエネルギーの付加)で誘導され得る。この方法は、治療因子を必要とする被験体に送達され得る、治療因子の球状小粒子を形成するのに最も適切である。この方法はまた、高分子(特に、タンパク質のような熱不安定性である高分子(モノクローナル抗体物質が挙げられる))の固体の球状小粒子を形成するのに最も適切である。本発明は、注入可能な高分子を提供する性能を有する。
過去に、数種の技術が、生体高分子のナノ粒子および微粒子の製造のために使用された。慣習的な技術としては、粒子形成のための噴霧乾燥およびミリングが挙げられ、そしてそれらが使用されて、5ミクロン以下のサイズの粒子が生成され得る。
本発明は、高用量における注射可能な特性を有するタンパク質微粒子に関する。このタンパク質は、活性な因子であり、そしてこの微粒子は、実質的に非晶質であるか、または非結晶質である。これらの組成物によって、非常に高濃度の活性な因子は、非常に低容量において送達可能である。
本発明は、多くの異なる形態の実施形態に従う。本発明の好ましい実施形態は、開示され、これに伴って、本開示は、本発明の原理の例示と見なされるべきであり、そして本発明の広範な局面を、この例証された実施形態に限定することを意図しないことが、理解される。
本発明の活性な因子は、治療因子または診断因子であり得るタンパク質である。好ましい活性な因子は、高分子量タンパク質である。好ましい因子は、タンパク質の非晶質の形態(非晶質の抗体が挙げられる)である。
本発明の微粒子またはミクロスフェアは、動的光散乱法(例えば、光相関分光法(photocorrelation spectroscopy)、レーザー回折、低角度レーザー光散乱(LALLS)、中角度レーザー光散乱(mediumu−angle laser light scattering)(MALLS))によってか、光掩蔽法(light obscuration method)(例えば、Coulter分析法)によってか、または他の方法(例えば、レオロジーまたは顕微鏡(光学または電子))によって測定される場合、好ましくは200ミクロン未満の幾何学的な平均粒子サイズを有し、代表的には約0.01μm〜約200μm、代表的には約50μm以下、より好ましくは0.1μm〜10μm、さらにより好ましくは約0.5μm〜約5μm、および最も好ましくは約0.5μm〜約3μmの幾何学的な平均粒子サイズを有する。
本発明における活性な因子を含む微粒子、球状小粒子またはミクロスフェアは、この因子を必要とする被験体に対する注射可能な経路によるインビボ送達に適している。好ましい送達経路は、注射可能であり、これとしては、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、鞘内、硬膜外、動脈内、関節内などが挙げられる。他の送達経路(例えば、局所、経口、直腸、経鼻、肺、膣、口腔粘膜、舌下、経皮、経粘膜、耳または眼内)は、実施され得るが、代表的に、本発明の利点は、注射用途について、より明らかである。注入可能な送達経路は、本発明の目的のために最も好ましい。最も重要なことには、この微粒子またはミクロスフェアは、高分子量のタンパク質または活性な因子にもかかわらず、注射器中に吸引され得、そして細い針を通して注射され得る。好ましい送達経路は、細い針による注射であり、これらとしては、皮下、眼などが挙げられる。細い針によってとは、少なくとも20ゲージのサイズの針、代表的には約22ゲージと約30ゲージ以上との間のサイズの針が意味される。有利には、この細い針は、少なくとも24ゲージと同じ細さ、より有利には少なくとも26ゲージと同じ細さ、そしてよりさらに有利には少なくとも28ゲージと同じ細さであり得る。
(連続相)
活性な因子の微粒子またはミクロスフェアを調製する本発明の方法は、単一の液相中の第1の溶媒に溶解された活性な因子および相分離増強剤を有する溶液を提供する工程で始まる。この溶液は、有機溶媒または混和性有機溶媒の混合物を含む有機系であり得る。この溶液はまた、水性媒体もしくは水混和性の有機溶媒もしくは水混和性の有機溶媒の混合物またはそれらの組み合わせを含む水性ベースの溶液であり得る。この水性媒体は、水、通常の生理食塩水、緩衝液、緩衝化した生理食塩水などであり得る。適切な水混和性の有機溶媒としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:N−メチル−2−ピロリジノン(N−メチル−2−ピロリドン)、2−ピロリジノン(2−ピロリドン)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、酢酸、乳酸、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、3−ペンタノール、n−プロパノール、ベンジルアルコール、グリセロール、テトラヒドロフラン(THF)、ポリエチレングリコール(PEG)、PEG−4、PEG−8、PEG−9、PEG−12、PEG−14、PEG−16、PEG−120、PEG−75、PEG−150、ポリエチレングリコールエステル、PEG−4ジラウレート、PEG−20ジラウレート、PEG−6イソステアレート、PEG−8パルミトステアレート、PEG−150パルミトステアレート、ポリエチレングリコールソルビタン、PEG−20ソルビタンイソステアレート、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル、PEG−3ジメチルエーテル、PEG−4ジメチルエーテル、ポリプロピレングリコール(PPG)、アルギン酸ポリプロピレン、PPG−10ブタンジオール、PPG−10メチルグルコースエーテル、PPG−20メチルグルコースエーテル、PPG−15ステアリルエーテル、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、プロピレングリコールラウレート、およびグリコフロール(glycofurol)(テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル)、アルカン(例えば、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン)、またはそれらの組み合わせ。
本発明の相分離増強剤(PSEA)は、上記溶液が、相分離の工程に供されるとき、この溶液からの活性な因子の液相−固相分離を増強するか、または誘導し、この工程において、この活性な因子は、固体または半固体になって、不連続相として球状小粒子の懸濁物を形成する一方で、この相分離増強剤は、連続相に溶解したままである。この相分離増強剤は、この溶液が相分離状態に提供されるとき、活性な因子の溶解性を減少させる。適切な相分離増強剤としては、この溶液に溶解するか、またはこの溶液と混和性である、ポリマーまたはポリマーの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリマーの例としては、直鎖状ポリマーまたは分枝状ポリマー、コポリマーおよびブロックコポリマーが挙げられる。これらのポリマーは、水溶性、半水溶性、水混和性、または不溶性であり得る。
上記溶液における活性な因子の液相−固相分離は、当該分野において公知である任意の方法(例えば、温度の変化(上昇または低下のいずれか)、圧力の変化、pHの変化、溶液のイオン強度の変化、活性な因子の濃度の変化、相分離増強剤の濃度の変化、溶液の容量オスモル濃度の変化、これらの組み合わせなど)によって誘導され得る。
本発明の微粒子は、1種以上の賦形剤を含み得る。これらの賦形剤は、さらなる特性(例えば、この微粒子もしくはこの活性な因子もしくはキャリア因子の増加した安定性、この微粒子からの活性な因子の制御された放出または生物学的組織によるこの活性な因子の改変された浸透)によって、この活性な因子またはこの粒子を染み込ませ得る。適切な賦形剤としては、炭水化物(例えば、トレハロース、スクロース、マンニトール)、カチオン(例えば、Zn2+、Mg2+、Ca2+)、アニオン(例えば、SO4 2−)、アミノ酸(例えば、グリシン)、脂質、リン脂質、脂肪酸、界面活性剤、トリグリセリド、胆汁酸またはそれらの塩(例えば、コール酸またはその塩(例えば、コール酸ナトリウム);デオキシコール酸またはその塩)、脂肪酸エステル、およびPSEAのポリマーとしての機能を下回るレベルで存在するポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤が使用される場合、この賦形剤は、溶液の相図にあまり影響しない。
本発明の好ましい実施形態において、上記微粒子またはミクロスフェアは、上記溶液中の相分離増強剤からこれらを分離することによって回収される。なお別の好ましい実施形態において、分離の方法は、液体媒体で微粒子またはミクロスフェアを含む溶液を洗浄することにより、この液体媒体において、活性な因子は、この液体媒体に溶解しないが、相分離増強剤は、この液体媒体に溶解する。いくつかの洗浄方法は、ダイアフィルトレーションによるか、遠心分離によって行われ得る。この液体媒体は、水性媒体または有機溶媒であり得る。低い水溶性を有する活性な因子に関して、この液体媒体は、水性媒体またはこの活性な因子の水溶性を減少させる因子(例えば、2価のカチオン)を含む水性媒体であり得る。高い水溶性を有する活性な因子(例えば、多くのタンパク質)に関して、有機溶媒またはタンパク質沈殿剤(例えば、硫酸アンモニウム)を含む水性溶媒が、使用され得る。
別の好ましい実施形態において、本発明の系の製造プロセスは、水性溶媒または水混和性溶媒を備える水性系の製造プロセスである。適切な水混和性溶媒の例としては、連続相について上記で特定された水混和性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。水性ベースのプロセスを使用する1つの利点は、この溶液が、緩衝化され得、そして活性な因子を保護するために生化学的な安定化を提供する賦形剤を含み得ることである。このことは、この活性な因子がタンパク質である場合に特に有利である。
本発明の微粒子またはミクロスフェアは、マイクロカプセル化粒子を形成するためにマトリックスの壁形成(wall−forming)物質内にさらにカプセル化され得る。このマイクロカプセル化は、当該分野で公知の任意のプロセスによって達成され得る。好ましい実施形態において、本発明の微粒子またはミクロスフェアのマイクロカプセル化は、以下に記載されるような、乳化/溶媒抽出プロセスによって達成される。このマトリックスは、この活性な因子に徐放特性を与え得、この特性は、所望の治療用途に従って数分間から数時間、数日間または数週間持続する放出速度を生じる。このマイクロカプセル化微粒子またはマイクロカプセル化ミクロスフェアはまた、この活性な因子の遅延放出処方物を生成し得る。微粒子およびミクロスフェアを作製するさらなる方法は、本願中に示される。
この実施例は、注入可能な抗第VIII因子モノクローナル抗体のミクロスフェアの500μlバッチを調製するための基本的な手順を提供する。このモノクローナル抗体の500μlの10個のバッチは、エッペンドルフチューブにおいて以下のように調製される:
40mM酢酸アンモニウム(AA)緩衝液(pH=6.5)の調製。40mMのAA緩衝液は、1リットルの脱イオンH2Oに3.08グラムのAA(Spectrum)を溶解することによって調製される。このAAは、容易に溶解し、そして約6.4のpHを有する緩衝溶液を形成する。このpHを希釈水酸化アンモニウムによってpH=6.5に調整する。
この実施例は、エッペンドルフチューブにおける抗CD34モノクローナル抗体のミクロスフェアの500μlバッチの調製のために基本的な手順を提供する。
この実施例は、Poloxamerを溶媒として用い、冷却下でのミクロスフェア形成を伴う抗第VIII因子モノクローナル抗体のミクロスフェアの調製を記載する。40mMリン酸緩衝液中の抗第VIII因子モノクローナル抗体(pH=7.0、5.3〜5.5の濃度)(塩化ナトリウムを含まず)は、Baxter Healthcare Corporation(Bioscience Division,Hayward,CA)によって提供された。抗第VIII因子モノクローナル抗体は、約150kDの分子量を有するマウスモノクローナル抗体であり、そして精製目的で使用される。5mLのこのモノクローナル抗体(5.3mg/mLの濃度)を、0.22を通して濾過し、そして透析カセットを使用して40mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH=6.5)に対して透析した。タンパク質濃度を、280nmの光学密度における吸光度を測定することによって決定した。10%溶液のPoloxamer 188 NF(Lutrol F68)(BASF Corporation(Florham Park,NJ)から入手可能)を、pH=6.0で調製し、そして0.22ミクロンのフィルターによって濾過した。酢酸アンモニウムは、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)によって提供された。透析カセット「Slide−A−Lyzer」(10,000の分子量カットオフおよび3〜12mLのサンプル容量)は、Pierce(Rockford,IL)によって提供された。このモノクローナル抗体溶液の0.5mLのアリコートを、20個の1mLのミクロチューブに挿入した。1mLの10% Poloxamer溶液を、0.5mLの抗第VIII因子(5.3mg/mL)を含む各チューブに添加し、そしてこの溶液を、室温で穏やかに混合し、そして29℃で30分間インキュベートした。
この実施例は、実施例3に従って調製された抗第VIII因子モノクローナル抗体のミクロスフェアのゲル電気泳動を示す。Tris−酢酸ゲル(3−8%、1.5mm×10ウェル)、Tris−酢酸SDS泳動緩衝液、NuPage LDSサンプル緩衝液、12個の分子量の標準のマーカー、および「SimplyBlue SafeStain」乾燥溶液は、Invitrogen(Carlsbad,CA)によって提供された。ゲル電気泳動は、タンパク質およびペプチドの分離および特徴付け、ならびにタンパク質の分子量の推定のために、広範に使用される分析技術である。
この実施例は、PEG/PVPを溶媒として用い、加熱下でのミクロスフェア形成を伴う抗第VIII因子モノクローナル抗体のミクロスフェアの調製を記載する。Baxter Healthcare Corporation(Bioscience Division,Hayward,CA)の40mMリン酸緩衝液(塩化ナトリウムを含まない)中の抗第VIII因子モノクローナル抗体を、ミクロスフェア形態中においた。100mM酢酸ナトリウム緩衝液中の25% PEG/PVP(w/v)溶液(pH=5.6)を、3350ダルトンのポリエチレングリコール(PEG)、40,000ダルトンのポリビニルピロリドン(PVP)および酢酸ナトリウム(Spectrum Chemicals(Gardena,CA)から入手可能)を使用して調製した。
この実施例において、抗CD34モノクローナル抗体のミクロスフェアを、Poloxamer溶媒を用いて調製し、そして冷却を、ミクロスフェア 形成において使用した。抗CD34モノクローナル抗体は、約146kDの分子量を有するマウスIgG1λモノクローナル抗体である。このモノクローナル抗体は、Isolex(登録商標)300 Magnetic Cell Selection SystemおよびIsolex(登録商標)300i Magnetic Cell Selection System(Baxter Healthcare Corporation)と組み合わせて、細胞外の治療(例えば、幹細胞の選択)に使用される。幹細胞選択システムおよび幹細胞処理は、CD34ネガティブな腫瘍を有する患者における骨髄機能廃絶療法後の造血再構築が意図される、CD34+細胞が豊富な集団を得るために、自己の末梢血前駆細胞(PBPC)産物を加工するのに適用される。
実施例6の抗CD34モノクローナル抗体のミクロスフェアの立体配座安定性もまた、モニタリングした。実施例6に記載されるような条件において、40mMの酢酸アンモニウム緩衝液中の1.5mLの抗CD34(pH=6.0および1.6mg/mLの濃度)を、40mM酢酸アンモニウム(25℃でpH=6.0)中の1.5mLの15%ポロキサマーと混合した。3μLの蛍光色素8−アニリノナフタレン−1−スルホン酸(sulphonic acid)(ANS)の10mM溶液を添加した。この溶液を穏やかに混合して、蛍光測定用セルに移した。
この実施例に従って、抗CD34モノクローナル抗体のミクロスフェアを、Poloxamer溶媒またはPEG/PVP溶媒によって調製し、そしてこの調製に加熱を組み込んだ。0.15M塩化ナトリウムおよび0.001% Tween 80を含む0.02Mリン酸ナトリウム緩衝液中の抗CD34モノクローナル抗体(pH=5.5および2.3〜2.5mg/mLの濃度)は、Baxter Healthcare Corporation(Bioscience Division,Hayward,CA)によって提供された。2.5mLのサンプル容量の脱塩カラム(Amersham Bioscience(Piscataway、NJ)から入手可能)を使用して、40mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH=6.3)(Spectrum Chemicals、Gardena、CA)に対して5mLの抗CD34モノクローナル抗体を透析した。タンパク質濃度を、280nmの光学密度における吸光度を測定することによって決定した。このモノクローナル抗体溶液の0.5mLのアリコートを、10個の1mLミクロチューブ中に挿入し、そして15%Poloxamer 188 NF(Lutrol F68、BASF Corporation,Florham Park,NJ)の0.3mLアリコートを、0.5mLの抗CD34(2.1mg/mL)を含むチューブに添加した。この溶液を、室温で穏やかに混合し、そして70℃で30分間インキュベートした。
この実施例において、溶媒としてPEG/PVPを用い、そして冷却下でのミクロスフェア形成を伴う抗CD34モノクローナル抗体のミクロスフェアの調製が、記載される。0.15M塩化ナトリウムおよび0.001% Tween 80を含む0.02Mリン酸ナトリウム緩衝液中の抗CD34モノクローナル抗体(pH=5.5および2.3〜2.5mg/mLの濃度)は、Baxter Healthcare Corporation(Bioscience Division,Hayward,CA)によって提供された。3350Daのポリエチレングリコール(PEG)、40,000Daのポリビニルピロリドン(PVP)および酢酸ナトリウムは、全てSpectrum Chemicals(Gardena、CA)によって提供された。
この実施例は、実施例6に従って調製されたモノクローナル抗体のミクロスフェアの粉末X線回折(XRPD)を示す。高解像度粉末X線回折(XRPD)分析を、Cu Kα放射線(radition)(SSCI、West Lafayette,IN)を使用した長い高精度焦点のX線管を備えるShimadzu XRD−6000 X線粉末回折計を用いて得た。
抗CD34を、本発明に従って(実施例2にほぼ従って)ミクロスフェア中に処方した。このミクロスフェアを、表Iに示す濃度にて5% PEG 3350の溶液中に懸濁した。懸濁したミクロスフェアのある容量を、注射器中に吸引し、そして25ゲージの注射可能の針を通して4ポンドの市販のブタ肩肉中に送達した。それぞれの注射を、目詰まりせずに20秒以下で行った。この実施例における注入能力の結果は、25ゲージの針を通して注射器中にこのミクロスフェア懸濁物を吸引し、そして注射器の内容物をこのブタに完全に注射する能力を示し、この結果は、表Iに記録される。
(表I)
90重量%より多い組換えヒトインスリンを含むインスリンミクロスフェアを、本発明に従うミクロスフェア中に処方した。このインスリンミクロスフェアを、表Iに示す濃度で5% PEG 3350の溶液中に懸濁した。1mLの懸濁したミクロスフェアを、注射器中に吸引し、そして28ゲージのインスリン針を通して10ポンドの市販のスモークハム中に送達した。それぞれの注射は、目詰まりせずに20秒以下で行った。この実施例における注射器能力の結果は、28ゲージの針を通して注射器中にこのミクロスフェア懸濁物を吸引する能力を示し、そしてこの実施例における注射性能は、注射器の内容物をこのハムに完全に注射する能力を示す。この結果は、表Iに記録される。
(表1)
インスリンの微粒子またはミクロスフェアは、一般的方法によって調製される。16.67%のPEG 3350を含むpH5.65(0.033M酢酸ナトリウム緩衝液)で緩衝化した溶液を、調製した。亜鉛結晶性インスリンの濃縮されたスラリーを、撹拌しながらこの溶液に添加した。最終的な溶液中のインスリン濃度は、0.83mg/mLであった。この溶液を、約85℃〜90℃に加熱した。このインスリンの結晶は、この温度で5分以内に完全に溶解した。インスリン球状小粒子は、溶液の温度が制御した速度で減少する場合、約60℃で形成し始めた。PEGの濃度が増加するにつれて、インスリン球状小粒子の収量は、増加した。このプロセスは、1.4μmの平均を有する種々のサイズ分布を伴って、微粒子またはミクロスフェアを産生した。
本発明はまた、本発明の好ましい注入可能な送達経路に特に適した、α−1−抗トリプシン(AAT)の球状小粒子を調製するために使用され得る。AATは、約44kDaの分子量を有する。この実施例は、AAT球状小粒子のジャケット付カラムバッチの調製(10〜300mgの規模)について報告する。
この実施例において、AAT球状小粒子(200〜2000mgの規模)は、ジャケット付容器バッチの調製である。この型の調製を、ジャケット付カラムと同じであるが、より大きい容量に適合し得る処方の組成物を使用して行い、そしてこの調製は、よりスケールアップに適していた。この規模において、この処方物を、ジャケット付容器(通常は500〜1000ml)中のA字型のパドル型インペラー(A−shaped paddle style impeller)によって、75rpmで混合し、そして30℃まで加熱した。この容器の温度を、循環式の水浴を使用して制御した。同じ容器中の溶液を保持しながら、水浴の供給源を、30℃のバス〜2℃のバスに切り替えた。この容器および内容物を、1分間あたり約1℃の割合で、4℃の温度まで冷却した。このrAAT球状小粒子は、この冷却工程の間に形成した。この温度を、熱電対を使用してモニタリングし、そしてこの懸濁物が4℃に達したとき、この懸濁物をこの温度付近で、さらに30分間保持した。保持工程の後、この球状小粒子の懸濁物を、約4℃にてダイアフィルトレーションを介して濃縮して、約75%のポリマーおよび約75%の容量を取り除いた。残った球状小粒子の懸濁物を、予め冷却した凍結乾燥トレイ中に薄い層として凍結し、そして凍結乾燥して、水および残った緩衝液を除去した。
球状小粒子を、実施例15および16に記載されるように製造し、そして歩留まりを決定した。冷却プロセスを完了した後、この懸濁物の少量のアリコートを、取り除き、そしてこれを、0.2μmの注射器フィルターによって濾過して、固体の球状小粒子を除去した。溶液中に残っているrAATであるこの濾過物の吸光度を、UV分光光度計を使用して280nmにおいて決定した。その後このrAAT濃度を、標準曲線から計算した。この%の変換を、以下:
この実施例は、異なるプロセスの規模のエアロサイザー(Aerosizer)データにおける、AAT粒子の粒子サイズ分布を示す。最終的なAATの乾燥粉末球状小粒子のサンプルを、飛行時間測定によって粒子サイズを測定するTSI Aerosizer 3225において分析した。これらの測定値から、異なる割合の体積粒径を、このAAT球状小粒子の粒子サイズ分布を実証するために計算し、そしてこの体積粒径を、本発明の方法以外の方法によって製造された粒子と比較するために使用した。
この実施例は、AATの生物活性の保持を示す。比活性を決定するために、上記rAAT球状小粒子を、0.2M Tris−HCl(pH8.0)に室温で溶解した。得られた溶液を、C末端にp−ニトロアニリド基を含む合成ペプチドを加水分解する、ブタ膵臓エラスターゼ(PPE)の能力を阻害するrAATの性能を測定するアッセイによって分析した。次いでrAAT球状小粒子の同じ溶液を、ビシンコニン酸(BCA)アッセイを使用してタンパク質濃度についてアッセイした。コントロールのrAAT出発物質溶液もまた、両方のアッセイによって分析した。この活性のアッセイは、1サンプルあたり1mg/mlのタンパク質の濃度に基づく活性を決定するために開発されたので、この活性の値を、BCAによって決定される実際のタンパク質濃度に基づいて補正し、比活性値を得た。
この実施例は、溶媒としてPEGまたはPoloxamerを用い、そして冷却下でのミクロスフェア形成を伴うヒト化モノクローナル抗体のミクロスフェアの調製を記載する。40mM酢酸アンモニウム緩衝液中の4mg/mLヒト化モノクローナル抗体(抗CD25モノクローナル抗体)の1mL溶液(pH=5.9)を、1mLのPEG 3350 Da(Spectrum Chemicals(Gardena、CA)から入手可能)の30%(w/v)溶液と水中で混合した。あるいは、この溶液を、1mLのポロキサマー 188 NF(Lutrol F68)(BASF Corporation(Florham Park、NJ)から入手可能)の30%(w/v)溶液と水中で混合した。この混合物を、35℃で10分間、水浴中でインキュベートし、次いで1分間あたり約0.7℃の割合で2℃まで冷却した。
この実施例は、AATの構造的完全性の保持を示す。制御された相分離(CPS)技術の異なる重要な点の1つは、粒子形成の間に水性系を利用し、そして他の負荷を誘導する条件(例えば、上昇した温度、せん断など)を回避する穏やかな条件下での粒子の形成である。粒子工学の分野において、主要な関心事は、製造の間のタンパク質の安定性および保存安定性である。主な分解経路(例えば、酸化、アミド分解および特にタンパク質の凝塊形成)は、タンパク質処方物の副作用(免疫原性が挙げられる)の原因であると考えられる。従って、規制の関連事項は、最終的な粒子処方物における分解産物の非常に低いレベルを必要とする。HPLC、物理化学的特徴付け(例えば、CDおよびDSC)を、タンパク質の改変が形成の間に生じたか否かを決定するために利用した。
HPLCカラム−Pheomenex Jupiter、5ミクロン、C4、300A、250×4.6mm
Waters Alliance 2965ポンプ/オートサンプラー
波長− 280nm
注射容量− 75ul
濃度の勾配:
移動相1:水中の0.1% TFA
移動相2:水中の90%(c/v)アセトニトリル中の0.085% TFA
実行時間− 60分間
流速− 1.0ml/分
DSCダイアグラムを、作製した。図15〜図25bを参照のこと。
この実施例は、AAT出発物質の保存安定性に対するAAT球状小粒子の保存安定性を報告する。球状小粒子を、室温および4℃における、1週間、1ヶ月間、2ヶ月間、3ヶ月間、6ヶ月間、ならびに12ヶ月間の保存後の、生物活性の保持について分析した(実施例17に記載されるアッセイを使用して)。(図17bおよび図17c)。このバルク物質(bulk material)は、透析し、次いで凍結乾燥したrAAT出発溶液である。それぞれの時点および保存状態に関して、二連のサンプルが存在し、これらを、それぞれ二連でアッセイした。
Dnase球状小粒子を調製した。DNaseは、約38kDaの分子量を有する。処方例:以下の溶液:(lmg/mlストックからの)0.18mg/ml DNase、(25%ストックからの)18.2% PEG 3350、(1Mストックからの)9mM酢酸アンモニウム(pH5.15)。この懸濁物を、−80℃の冷凍庫で冷却し、そして一旦凍結させ、この懸濁物を、マニホールド式凍結乾燥器上で凍結乾燥し、次いでMeCl2/アセトンを伴う遠心分離によって洗浄した。
スーパーオキシドジスムターゼ(約32kDaの分子量)球状小粒子を、調製する。(5mg/mlストックからの)0.68mg/ml SOD、(31.25%ストックからの)24.15% PEG 3350、(1Mストックからの)9.lmM 酢酸アンモニウム、最終pH=4.99の溶液を水酸化アンモニウムおよび酢酸で調整した。これらの溶液を、40℃から0℃まで、50分間かけて冷却(1分間あたり約0.8℃)し、そして沈殿は、約25℃で開始した。この懸濁物を、液体窒素中で急速冷凍し、そしてマニホールド式凍結乾燥器上で凍結乾燥し、次いでMeCl2/アセトンを伴う遠心分離によって洗浄した。(図40、図41)。
サブチリシン(約35,230ダルトンの分子量)球状小粒子は、非ポリマー性相分離増強剤を使用して調製される。最初の系の連続相は、非ポリマー性相分離増強剤を含み、冷却の間にタンパク質の相分離を誘導し得る。サブチリシン球状小粒子は、任意のポリマーの使用を伴わずに、プロピレングリコールとエタノールとの混合物を使用して、本発明に従って形成され得る。この系において、プロピレングリコールは、凝固点降下剤として機能し、そしてエタノールは、相分離増強剤として機能する。プロピレングリコールはまた、球状小粒子の球状形状の形成を支援する。
Claims (43)
- 実質的に非晶質のタンパク質微粒子の懸濁物を含有する微粒子の注射可能な組成物であって、該組成物が、1mlの該組成物あたり少なくとも約50mgの該タンパク質の濃度を提供し、そして該タンパク質が、少なくとも約25,000ダルトンの分子量を有する、微粒子の注射可能な組成物。
- 前記タンパク質微粒子が、抗体を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記タンパク質微粒子が、モノクローナル抗体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記タンパク質微粒子が、ミクロスフェアである、請求項1に記載の組成物。
- 前記タンパク質微粒子が、非結晶質である、請求項1に記載の組成物。
- 前記タンパク質微粒子が、以下、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、抗体フラグメント、トラップ分子、単鎖抗体、それらの組換え形態、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるモノクローナル抗体構成要素を含む、請求項1に記載の組成物。
- 臨床的有効量の前記組成物のタンパク質が、約10ml以下の該組成物中に分散される、請求項1に記載の組成物。
- 一用量の前記組成物のタンパク質が、約10ml以下の該組成物中に分散される、請求項6に記載の組成物。
- 前記タンパク質は、約50ミクロン以下の平均粒子サイズを有し、かつ約50ミクロン以下の平均粒子サイズを有し続け、そして前記注射可能な組成物が、20ゲージまたはそれより細い注射針を通過する、請求項6に記載の組成物。
- 前記微粒子が、約50ミクロン以下の平均粒子サイズを有する結晶性の微粒子より速い、注射に対する溶解速度を示し、そして前記注射可能な組成物が、20ゲージまたはそれより細い注射針を通過する、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも約90%の前記タンパク質が、前記微粒子においてタンパク質として化学的にインタクトである、請求項1に記載の組成物。
- 前記微粒子が、コーティングを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティングが、マトリックス内に前記微粒子をカプセル化する、請求項12に記載の組成物。
- 前記コーティングが、多層の電解質によってカプセル化する、請求項12に記載の組成物。
- 請求項12に記載の組成物であって、前記微粒子が、賦形剤をさらに含む、組成物。
- 抗体を含むミクロスフェアであって、該抗体が、実質的に非晶質である、ミクロスフェア。
- 前記微粒子が、非結晶質である、請求項16に記載の微粒子。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項16に記載の微粒子。
- 前記微粒子が、約50ミクロン以下の粒子サイズを有するミクロスフェアである、請求項16に記載の微粒子。
- 前記微粒子が、モノクローナル抗体、抗体、モノクローナル抗体フラグメント、トラップ分子、単鎖抗体、それらの組換え形態、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるモノクローナル抗体を含む、請求項16に記載の微粒子。
- 前記抗体が、少なくとも約25,000ダルトンの分子量を有する、請求項16に記載の微粒子。
- 前記微粒子が、コーティングを含む、請求項16に記載の微粒子。
- 前記コーティングが、マトリックス内に前記微粒子をカプセル化する、請求項22に記載の微粒子。
- 前記コーティングが、多層の電解質によってカプセル化する、請求項22に記載の微粒子。
- コーティングが、賦形剤によって前記微粒子をカプセル化する、請求項16に記載の微粒子。
- 前記抗体が、前記ミクロスフェアの総重量に基づいて約20重量%〜約100重量%の該ミクロスフェアを含む、請求項16に記載の微粒子。
- 高濃度において細いゲージの針での注射性能を有し、実質的に非晶質の抗体微粒子を含有する、組成物。
- 前記微粒子が、非結晶質である、請求項27に記載の組成物。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項27に記載の組成物。
- 前記微粒子が、約50ミクロン以下の粒子サイズを有するミクロスフェアである、請求項27に記載の組成物。
- タンパク質微粒子が、以下、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、トラップ分子、それらの組換え形態、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるモノクローナル抗体構成要素を含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記抗体が、少なくとも約25,000ダルトンの分子量を有する、請求項27に記載の組成物。
- 請求項27に記載の組成物であって、該組成物が、前記微粒子上にコーティングをさらに含む、組成物。
- 請求項27に記載の組成物であって、前記微粒子が、賦形剤をさらに含む、組成物。
- 微粒子を調製するプロセスであって、抗体構成要素と水溶性であるかまたは水混和性溶媒に可溶性であるポリマーとを水溶液中で混合して、実質的に非晶質の抗体構成要素の組成物を提供する工程、および該組成物から微粒子を形成する工程を包含する、プロセス。
- 前記組成物の温度を変化させる工程をさらに包含する、請求項35に記載のプロセス。
- 前記温度を変化させる工程が、前記組成物の温度を下げる、請求項35に記載のプロセス。
- 前記温度を変化させる工程が、前記組成物の温度を上げる、請求項35に記載のプロセス。
- 前記微粒子を形成する工程が、前記組成物から前記ポリマーを除去する工程を包含する、請求項35に記載のプロセス。
- 前記抗体構成要素が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、トラップ分子、それらの組換え形態、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項35に記載のプロセス。
- 抗体の高濃縮された組成物を注射器の針を通して投与するための方法であって、以下:
抗体とポリマーとを水溶液中で混合して、抗体溶液を提供する工程および該溶液から微粒子を形成する工程;
1mlの組成物あたり少なくとも約50mgの抗体の濃度である約10ml以下の懸濁物として細いゲージの針を有する注射器ユニット中に該微粒子を充填する工程;ならびに
該注射器を通して該懸濁物を注射することによって個体に該用量の該微粒子を投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記抗体構成要素が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、トラップ分子、それらの組換え形態、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記充填する工程および投与する工程の針が、20ゲージまたはそれより細い、請求項41に記載の方法。
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