JP2007536313A

JP2007536313A - Spray-dried powder containing at least one 1,4O-linked saccharose derivative and method for producing the same

Info

Publication number: JP2007536313A
Application number: JP2007512007A
Authority: JP
Inventors: リハルトフュールヘル; シュテファンバサラブ; ペーターズカロリーネベヒトルト; ヴォルフガンクフリース; パトリックガリデル; ファデムレヒトトルシュテンシュルツ
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファルマゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 2004-05-10
Filing date: 2005-05-04
Publication date: 2007-12-13
Also published as: TW200605917A; WO2005112892A1; DE102004022926A1; EP1778188A1; CA2564324A1; KR20070037441A

Abstract

本発明は、噴霧乾燥粉末及びその製造方法に関する。本発明の粉末は、医薬有効成分ならびに下記化合物、1,4 O-結合型D-gal-サッカロース（ラクトスクロース）、1,4 O-結合型D-glu-サッカロース（グルコシルスクロース）又は1,4 O-結合型glu-glu-サッカロース（マルトシルスクロース）から選択される1,4 O-結合型サッカロース誘導体を１種以上を含む。好ましくは、グルコシルスクロース又はマルトシルスクロースが含まれる組合せである。 The present invention relates to a spray-dried powder and a method for producing the same. The powder of the present invention comprises a pharmaceutically active ingredient and the following compound: 1,4 O-linked D-gal-saccharose (lactosucrose), 1,4 O-linked D-glu-saccharose (glucosyl sucrose) or 1,4 One or more 1,4 O-linked saccharose derivatives selected from O-linked glu-glu-saccharose (maltosyl sucrose) are included. Preferably, the combination includes glucosyl sucrose or maltosyl sucrose.

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

（発明の分野）
本発明は、医薬組成物、なかでも医薬有効成分を含む粉末を製造及び安定化させるための、新規なオリゴ糖／オリゴ糖混合物の使用に関する。この粉末は、噴霧乾燥又は凍結乾燥による製造が好ましい。とりわけ、本発明は抗体を含む前記対応の粉末に関するものであり、その製造方法に関する。
（発明の背景）
水溶液状態の活性物質／活性物質調剤は幾分不安定になりやすく、その結果、有効性又はバイオアクティビティの低下及び毒性又は不耐性反応が上昇することがある。このことは従来からの医薬品だけでなく、ペプチド有効成分又はタンパク質を含有する有効成分にもあてはまる。医薬有効成分を安定化させるには、それ自体の構造を修飾すること（内的）又は好適な賦形剤の添加（外的）によって好影響が得られる。
医薬有効成分の一般的な外的安定化方法は、好適な賦形剤を利用することである。有効成分を安定化させるための賦形剤は、通常、次のカテゴリー、即ち、糖及びポリオール類、アミノ酸類、アミン類、塩類、ポリマー類、界面活性剤類（tensides）に分類することができる。 (Field of Invention)
The present invention relates to the use of novel oligosaccharide / oligosaccharide mixtures for the production and stabilization of pharmaceutical compositions, in particular powders containing pharmaceutically active ingredients. This powder is preferably produced by spray drying or freeze drying. In particular, the present invention relates to the corresponding powder containing antibodies and to a method for its production.
(Background of the Invention)
Aqueous active / active substance formulations can be somewhat unstable, resulting in decreased efficacy or bioactivity and increased toxicity or intolerance reactions. This applies not only to conventional pharmaceuticals but also to peptide active ingredients or active ingredients containing proteins. To stabilize the active pharmaceutical ingredient, a positive effect can be obtained by modifying its own structure (internal) or by adding suitable excipients (external).
A common external stabilization method for pharmaceutically active ingredients is to utilize suitable excipients. Excipients for stabilizing the active ingredient can usually be divided into the following categories: sugars and polyols, amino acids, amines, salts, polymers, surfactants (tensides) .

糖類及びポリオール類は不特定安定化剤として使用することが多い。生物学的活性物質の場合、その安定化効果は主に「優先的排除（preferential exclusion）」によるものである（Xie及びTimasheff著（1997）、Biophysical Chemistry、64(1-3)、25-43；Xie及びTimasheff著（1997）、Protein Science、6(1)、211-221；Timasheff著（1998）、Advances in protein chemistry、51、355-432）。生物学的活性物質と一緒に使用するための糖類を選択する際、還元糖を避けるのが一般的である。非還元糖としての選択からサッカロースやトレハロースが使用される。好適な賦形剤の例として他にはグルコース、ソルビトール、グリセロール（Boctor及びMehta著（1992）Journal of Pharmacy and Pharmacology、44 (7)、600-3；Timasheff著（1993）Annual review of biophysics and biomolecular structure、22、67-97；Chang等（1993）Pharmaceutical Research、10(10)、1478-83）及びマンニトール（Hermann等（1996）Pharmaceutical Biotechnology、9（Formulation, Characterization, and Stability of Protein Drugs）、303-328；Chan等（1996）Pharmaceutical Research、13(5)、756-761）が挙げられる。さらに、医薬的活性物質、主に、例えば抗体等のようなタンパク質類に、広範なポリマー類が安定化効果を及ぼすことはよく知られている。過去においてヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）が多用されていたのは、安定化及び凝集抑制特性が非常に優れているからであるが、「血液によって運ばれる」の病原体による潜在的な汚染という理由から最適ではない。現時点で公知のポリマーのなかでは、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）が特に適しているこがわかっており、安全に非経口投与できる。この他、高分子量デキストラン（18〜82kD）、ＰＶＰ、ヘパリン、ゼラチンタイプＡ及びＢ、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、ヘパリン、硫酸デキストラン、ポリリン酸、ポリ-Ｌ‐グルタミン酸、ポリ-Ｌ‐リジンが挙げられる。 Sugars and polyols are often used as unspecified stabilizers. In the case of biologically active substances, the stabilizing effect is mainly due to “preferential exclusion” (Xie and Timasheff (1997), Biophysical Chemistry, 64 (1-3), 25-43. Xie and Timasheff (1997), Protein Science, 6 (1), 211-221; Timasheff (1998), Advances in protein chemistry, 51, 355-432). When selecting sugars for use with biologically active substances, it is common to avoid reducing sugars. Saccharose and trehalose are used because of selection as a non-reducing sugar. Other examples of suitable excipients include glucose, sorbitol, glycerol (Boctor and Mehta (1992) Journal of Pharmacy and Pharmacology, 44 (7), 600-3; Timasheff (1993) Annual review of biophysics and biomolecular structure, 22, 67-97; Chang et al. (1993) Pharmaceutical Research, 10 (10), 1478-83) and mannitol (Hermann et al. (1996) Pharmaceutical Biotechnology, 9 (Formulation, Characterization, and Stability of Protein Drugs), 303 -328; Chan et al. (1996) Pharmaceutical Research, 13 (5), 756-761). Furthermore, it is well known that a wide range of polymers have a stabilizing effect on pharmaceutically active substances, mainly proteins such as antibodies. Human serum albumin (HAS) has been heavily used in the past because of its excellent stability and anti-aggregation properties, but optimal because of potential contamination by "blood-borne" pathogens is not. Of the currently known polymers, hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) has been found to be particularly suitable and can be safely administered parenterally. Other examples include high molecular weight dextran (18 to 82 kD), PVP, heparin, gelatin types A and B, hydroxyethyl starch (HES), heparin, dextran sulfate, polyphosphoric acid, poly-L-glutamic acid, and poly-L-lysine. It is done.

糖類及びポリオール類とならび、アミノ酸も単独又は他の安定化賦形剤と共に使用することができる。アミノ酸はタンパク質の安定化に好適に使用される。例えば、10mMのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ7.0）でのrhKGF（組換えヒトケラチノサイト増殖因子）の凝集は、ヒスチジン、グリシン、アスパラギン酸ナトリウム（Na-Asp）、グルタメート及び塩酸リジン（Lys-HCl）と５％のマンニトールとの組合せで抑えることができる（Zhang等（1995）「Biochemistry」34 (27)、 8631-41）。アミノ酸とプロピレングリコールを組合せることにより、rhCNTF（組換えヒト繊毛様神経栄養因子）の構造的安定性が向上する（Dix等（1995）「Pharmaceutical Research (Supplement)」12、97頁）。リジンとアルギニンはIL-1Rの熱安定性を向上させる（Tm-増加）が、一方では、グリシンとアラニンは不安定化作用を有する（Remmele等（1998）「Pharmaceutical Research」15(2)、200-208）。
さらに、医薬的活性物質の安定性は、乾燥工程の違いによって向上する。しかしながら一般に、乾燥も賦形剤の存在下で行うものであり、賦形剤は活性物質の安定性を維持し、乾燥粉体の特性を向上させることを目的としている。乾燥による安定化の決定的要因は、非晶質なマトリックス中で活性物質を固定化することである。非晶質な状態は粘度が高く、分子運動性が低く、反応性が低い。そのため、有用な賦形剤とは、可能な限りガラス化温度の高い非晶質マトリックスを形成することができなければならず、そのなかに活性物質を埋め込む賦形剤である。したがって、賦形剤は、特にその安定化性能に応じて選択される。さらに、賦形剤の医薬的許容性や粒子形成への影響力、分散性及び流動性といった要因が重大な役割を果たし、特に噴霧乾燥の場合はなおさらのことである。 Along with sugars and polyols, amino acids can be used alone or in combination with other stabilizing excipients. Amino acids are preferably used for protein stabilization. For example, aggregation of rhKGF (recombinant human keratinocyte growth factor) in 10 mM sodium phosphate buffer (pH 7.0) can be achieved by histidine, glycine, sodium aspartate (Na-Asp), glutamate and lysine hydrochloride (Lys-HCl). ) And 5% mannitol (Zhang et al. (1995) “Biochemistry” 34 (27), 8631-41). The structural stability of rhCNTF (recombinant human ciliary neurotrophic factor) is improved by combining amino acid and propylene glycol (Dix et al. (1995) “Pharmaceutical Research (Supplement)” 12, page 97). Lysine and arginine improve the thermal stability of IL-1R (Tm-increase), while glycine and alanine have a destabilizing effect (Remmele et al. (1998) “Pharmaceutical Research” 15 (2), 200 -208).
Furthermore, the stability of the pharmaceutically active substance is improved by the difference in the drying process. In general, however, drying is also carried out in the presence of an excipient, which aims to maintain the stability of the active substance and improve the properties of the dry powder. The decisive factor for stabilization by drying is the immobilization of the active substance in an amorphous matrix. The amorphous state has high viscosity, low molecular mobility, and low reactivity. Therefore, useful excipients are those that must be able to form an amorphous matrix with as high a vitrification temperature as possible and embed the active substance therein. Therefore, the excipient is selected according to its stabilization performance. In addition, factors such as excipient pharmacological acceptability, particle formation impact, dispersibility and fluidity play a critical role, especially in the case of spray drying.

ペプチド／タンパク質類似の医薬的活性物質の化学的及び物理的安定性を向上させるには、噴霧乾燥が特に好適であることが示されている（(Maa等（1998）「Pharmaceutical Research」15(5)、768-775)。特に、肺疾患の治療分野では、噴霧乾燥の利用が増大している（米国特許第5,626,874号、米国特許第5,972,388号、Broadhead等（1994）「J. Pharm. Pharmacol.」46(6)、458-467）。それは、全身性疾患の治療において吸入投与も選択肢の１つとして考えられているからである（ＷＯ99/07340）。前提条件となるのは粉体の平均粒径が１〜10μｍ、好ましくは１〜7.5μｍの範囲にあることで、肺の奥深い部分に到達し最終的に血液循環にのることができる。例えばＤＥ-Ａ-1792207には、該当する噴霧乾燥粒子の製造が記載されている。該当する粉体の製造方法については、数多くの記載がある（ＷＯ95/31479、ＷＯ96/09814、ＷＯ96/32096、ＷＯ96/32149、ＷＯ97/41833、ＷＯ97/44013、ＷＯ98/16205、ＷＯ98/31346、ＷＯ99/66903、ＷＯ00/10541、ＷＯ01/13893、Maa等（1998）同上、Vidgren等（1987）「Int. J. Pharmaceutics」35、139-144、Niven等（1994）「Pharmaceutical Research」11(8)、1101-1109）。
糖類及びそのアルコール類は賦形剤に適しているが（例えば、トレハロース、ラクトース、サッカロース又はマンニトール）、同様に様々なポリマー類も適している（Maa等（1997）「Pharm. Development and Technology」2(3)、213-223；Maa等（1998）同上；論文Adler（1998）エアランゲン大学；Costantino等（1998）「J. Pharm. Sci.」87(11)、1406-1411）。しかしながら、主に使用されている賦形剤にはそれぞれ短所がある。例えば、トレハロースやマンニトールを添加すると噴霧乾燥製剤の流動性に悪影響を及ぼす（C. Bosquillon等（2001）「Journal of Controlled Release」70(3)、329-339）。また、マンニトールは、濃度が20質量％をこえると再結晶する傾向があることから（Costantino等（1998）同上）、安定化効果が急激に減衰する。ラクトースはよく使用される賦形剤であり、噴霧乾燥製剤の流動性を改善する（C. Bosquillon等（2001）同上）が、ペプチド活性物質／タンパク質含有活性物質を用いた製剤においては問題がある。それは、ラクトースはその還元特性によりペプチド／タンパク質とマイラード反応を起こし不安定化を伴う可能性があるからである。 Spray drying has been shown to be particularly suitable for improving the chemical and physical stability of pharmaceutically active substances similar to peptides / proteins ((Maa et al. (1998) “Pharmaceutical Research” 15 (5 , 768-775) In particular, the use of spray drying is increasing in the field of treatment of lung diseases (US Pat. No. 5,626,874, US Pat. No. 5,972,388, Broadhead et al. (1994) “J. Pharm. Pharmacol. 46 (6), 458-467) because inhalation is also considered as an option in the treatment of systemic diseases (WO 99/07340). When the particle size is in the range of 1 to 10 μm, preferably 1 to 7.5 μm, it can reach the deep part of the lungs and finally enter the blood circulation, for example DE-A-1792207 The production of spray-dried particles is described, and there are numerous descriptions of the corresponding powder production methods. (WO95 / 31479, WO96 / 09814, WO96 / 32096, WO96 / 32149, WO97 / 41833, WO97 / 44013, WO98 / 16205, WO98 / 31346, WO99 / 66903, WO00 / 10541, WO01 / 13893, Maa, etc. (1998) Same as above, Vidgren et al. (1987) “Int. J. Pharmaceutics” 35, 139-144, Niven et al. (1994) “Pharmaceutical Research” 11 (8), 1101-1109).
Sugars and their alcohols are suitable as excipients (eg trehalose, lactose, saccharose or mannitol) but various polymers are also suitable (Maa et al. (1997) “Pharm. Development and Technology” 2 (3), 213-223; Maa et al. (1998) ibid .; paper Adler (1998) Erlangen University; Costantino et al. (1998) “J. Pharm. Sci.” 87 (11), 1406-1411). However, each of the mainly used excipients has disadvantages. For example, the addition of trehalose or mannitol adversely affects the fluidity of spray-dried preparations (C. Bosquillon et al. (2001) “Journal of Controlled Release” 70 (3), 329-339). In addition, mannitol has a tendency to recrystallize when the concentration exceeds 20% by mass (Costantino et al. (1998) same as above), so that the stabilizing effect is rapidly attenuated. Lactose is a commonly used excipient that improves the flowability of spray-dried formulations (C. Bosquillon et al. (2001) ibid), but has problems in formulations using peptide active / protein-containing actives . This is because lactose may undergo a Maillard reaction with the peptide / protein due to its reducing properties and may be destabilized.

安定化剤を添加せずに抗体を噴霧乾燥すると、一定の脱水、熱及び剪断により第２の構造が発現し、その結果としてバイオアクティビティーが失われる。こうなると、すでに内側を向く抗体の疎水性部分が外側を向く。これは、噴霧乾燥工程中に生じる水滴と空気との疎水性界面においてかなりの割合で起こる。さらに加えて、抗体は水相内で凝集し二量体又はより高次な凝集体になる。こうした凝集は不可逆性であることが多い。また、タンパク質を噴霧する際の高温は重大なパラメータとなる。高エネルギーを付加することで、ペプチド結合が不安定化し、抗体が変性する可能性がある。さらに、粉体の保存期間中に噴霧乾燥抗体は凝集体を形成する。この場合は、とりわけ、粉体中の残留水分が悪影響を及ぼす。タンパク質の凝集体は生物的活性が減退もしくは喪失し、抗原性が強まるという特徴を有する。
ラクトスクロースならびにマルトシルスクロースとグルコシルスクロースとを主成分とするカップリングシュガーと呼ばれる多糖類（オリゴ糖類）が、食品分野で利用されている。これらは、アスパルテームのような甘味剤とともに膨張剤や分散剤として、またチューインガムのほのかな甘味成分として、トレハロースシロップが結晶化しないように安定化させるために、またはいわゆるＮＤＯ（難消化性オリゴ糖類）として使用されている。アスパラギルペプチドの甘味特性の向上と安定化、又は、バラスト（ballast）と甘味剤とを含む飲料系における甘味／酸味比の向上と安定化も既知である（米国特許第2003/0059511、ＥＰ1223175、ＤＥ19953727）。さらに、米国特許第5,489,577号及びＥＰ0630651には、治療用タンパク質と油脂基剤とで構成される懸濁液を安定化させるための、オリゴ糖類の使用が開示されている。開示には、前記タンパク質を前もってオリゴ糖と混合しておかないと、疎水性半固体のかたまりと一緒に混合して加工する際にタンパク質活性が失われるおそれがあると記載されている。保存期間にわたり、疎水性混合物又は粉体における安定化の潜在能力については何も言及されていない。 When the antibody is spray dried without the addition of stabilizers, the second structure develops due to constant dehydration, heat and shear, resulting in loss of bioactivity. When this happens, the hydrophobic part of the antibody already facing inward will face outward. This occurs at a significant rate at the water / air hydrophobic interface that occurs during the spray drying process. In addition, antibodies aggregate in the aqueous phase to dimers or higher order aggregates. Such aggregation is often irreversible. Also, the high temperature at which the protein is sprayed is a critical parameter. Addition of high energy may destabilize peptide bonds and denature antibodies. Furthermore, the spray-dried antibody forms aggregates during the storage period of the powder. In this case, in particular, residual moisture in the powder has an adverse effect. Protein aggregates are characterized by reduced or lost biological activity and increased antigenicity.
Lactosucrose and polysaccharides (oligosaccharides) called coupling sugars mainly composed of maltosyl sucrose and glucosyl sucrose are used in the food field. These are used as a swelling agent and a dispersing agent together with a sweetener such as aspartame, as a subtle sweetening component of chewing gum, to stabilize trehalose syrup from crystallizing, or so-called NDO (non-digestible oligosaccharide) It is used as Also known is the improvement and stabilization of the sweetness properties of asparagyl peptides, or the improvement and stabilization of the sweetness / acidity ratio in beverage systems containing ballasts and sweeteners (US 2003/0059511, EP1223175, DE19953727). Furthermore, US Pat. No. 5,489,577 and EP 0630651 disclose the use of oligosaccharides to stabilize suspensions composed of therapeutic proteins and oil bases. The disclosure states that if the protein is not pre-mixed with the oligosaccharide, protein activity may be lost when mixed and processed with a hydrophobic semi-solid mass. There is no mention of stabilization potential in hydrophobic mixtures or powders over the storage period.

本発明の目的は医薬製剤を調製する際に使用する新規な賦形剤を提供することである。これに対応する製剤は、特に長期にわたる優れた安定性という特徴を有するはずである。
さらなる本発明の目的は、乾燥医薬製剤の作製に使用する新規な賦形剤を提供することである。これに対応する粉末状医薬製剤の特徴は長期安定性に優れていること、さらにできれば吸入性を有することである。
さらに別の本発明の目的は、ペプチド医薬製剤又はタンパク質を含有する医薬製剤を製造する際に使用する新規な賦形剤を提供することであり、とりわけこれらの製剤が噴霧乾燥で製造される場合である。これに対応するペプチド医薬製剤／タンパク質含有医薬製剤は長期安定性と、できれば吸入性を有することに特徴づけられる。
また、本発明の別の目的は、治療用の抗体又は抗体誘導体を処方する際に使用する新規な賦形剤を提供することであり、特にこれらが噴霧乾燥で製造される場合である。これに対応する抗体含有医薬製剤は、長期安定性と、できれば吸入性を有することに特徴づけられる。
さらに別の本発明の目的は、吸入投与用の該当する医薬製剤を提供することで、製剤の形態が、乾燥粉末、噴射剤ガスを含む定量エアロゾル又は噴射剤ガスを含まない吸入溶液のいずれかである。
本発明の基礎となる前記目的は、以下の実施形態により、また、特許クレームに示したもの／方法により達成される。 The object of the present invention is to provide novel excipients for use in preparing pharmaceutical formulations. Corresponding formulations should have the characteristic of excellent stability, especially over time.
A further object of the present invention is to provide novel excipients for use in making dry pharmaceutical formulations. Corresponding features of the powdery pharmaceutical preparation are that it has excellent long-term stability and, more preferably, inhalability.
Yet another object of the present invention is to provide novel excipients for use in producing peptide pharmaceutical formulations or pharmaceutical formulations containing proteins, especially when these formulations are produced by spray drying. It is. Corresponding peptide pharmaceutical preparations / protein-containing pharmaceutical preparations are characterized by long-term stability and preferably inhalability.
Another object of the present invention is to provide novel excipients for use in formulating therapeutic antibodies or antibody derivatives, especially when they are produced by spray drying. Corresponding antibody-containing pharmaceutical preparations are characterized by long-term stability and preferably inhalability.
Yet another object of the present invention is to provide a corresponding pharmaceutical formulation for inhalation administration, wherein the formulation is either a dry powder, a metered dose aerosol containing propellant gas or an inhalation solution not containing propellant gas. It is.
The objectives underlying the present invention are achieved by the following embodiments and by the ones / methods indicated in the patent claims.

（発明の概要）
本発明は、医薬有効成分と、1,4 O-結合型D-gal-サッカロース（ラクトスクロース）、1,4 O-結合型D-glu-サッカロース（グルコシルスクロース）又は1,4 O-結合型glu-glu-サッカロース（マルトシルスクロース）から選択される1,4 O-結合型サッカロース誘導体の１種以上とを含む、噴霧乾燥粉末に関する。好ましい粉末は、サッカロース誘導体としてラクトスクロースを含むか、あるいは、グルコシルスクロース及びマルトシルスクロースの混合物を含むが、ラクトスクロースの方がとりわけ好ましい。
さらに、ラクトスクロースという用語は下記の構造式を有する分子を意味する。 (Summary of Invention)
The present invention relates to an active pharmaceutical ingredient and 1,4 O-linked D-gal-saccharose (lactosucrose), 1,4 O-linked D-glu-saccharose (glucosyl sucrose) or 1,4 O-linked The invention relates to a spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative selected from glu-glu-saccharose (maltosyl sucrose). Preferred powders contain lactosucrose as a saccharose derivative or a mixture of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose, with lactosucrose being particularly preferred.
Furthermore, the term lactosucrose means a molecule having the following structural formula:

また、本発明に関しては、グルコシルスクロースは下記の構造式を有する分子を意味する。 In the present invention, glucosyl sucrose means a molecule having the following structural formula.

また、マルトシルスクロースという用語は、下記の構造式を有する分子を意味する。 The term maltosyl sucrose means a molecule having the following structural formula.

本発明のさらなる実施形態によると、当該粉末には、1,4 O-結合型サッカロース誘導体とともに、単糖類、ニ糖類及び／又は多糖類の１種以上が含まれるが、粉末製造工程においては単糖類及び／又はニ糖類の添加利用が好ましい。さらに、グルコシルスクロース及びマルトシルスクロースの混合物を含む粉末が本発明に対応することは既に記載したが、好ましくは他の単糖類、ニ糖類及び／又は多糖類と一緒に含まれるとよい。
医薬有効成分については、ポリペプチドあるいは例えば成長ホルモン、酵素又は抗体等のタンパク質になりうる生物学的高分子（biological macromolecule）であることが好ましい。特に、粉末の乾燥質量基準で、（ａ）25〜99.99質量％、好ましくは80〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、（ｂ）医薬有効成分として生物学的高分子を好ましくは0.01〜75質量％の濃度で含み、糖／糖混合物と生物学的高分子との質量パーセントの合計が100質量％以下である、噴霧乾燥粉体が本発明では好ましい。噴霧乾燥の結果得られた当該粉末は、期せずして、（ｉ）非晶質構造を形成し、（ii）比較的高収率（使用した固形材料に対して少なくとも75％）で製造され、（iii）ガラス化温度が40℃より高く、（iv）再結晶化傾向が低いということがわかった。 According to a further embodiment of the present invention, the powder contains at least one monosaccharide, disaccharide and / or polysaccharide together with a 1,4 O-linked saccharose derivative, but in the powder production process, Addition and use of saccharides and / or disaccharides are preferred. Furthermore, although it has already been described that a powder comprising a mixture of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose corresponds to the present invention, it is preferably included together with other monosaccharides, disaccharides and / or polysaccharides.
The active pharmaceutical ingredient is preferably a polypeptide or a biological macromolecule that can be a protein such as growth hormone, enzyme or antibody. In particular, (a) at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least 1,4 O-linked saccharose derivative of 25 to 99.99% by weight, preferably 80 to 90% by weight, based on the dry weight of the powder And (b) a biological polymer as a pharmaceutically active ingredient, preferably in a concentration of 0.01 to 75% by mass, and the total mass percentage of the sugar / sugar mixture and the biological polymer is 100%. % Or less is preferred in the present invention. The powder obtained as a result of spray drying is unexpectedly (i) formed an amorphous structure and (ii) produced in a relatively high yield (at least 75% based on the solid material used) It was found that (iii) the vitrification temperature was higher than 40 ° C. and (iv) the recrystallization tendency was low.

本発明の噴霧乾燥粉末は、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物に加えて、例えば、アミノ酸、ペプチド、タンパク質又は他の糖類等といった上記以外の賦形剤を含有することができる。1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物に加え、さらに、医薬有効成分に加えて、少なくとも１種のアミノ酸、ペプチド、好ましくはジペプチドもしくはトリペプチド及び／又は塩を含む粉末が、特に有用である。好ましい実施形態の１つによると、本発明は、粉末の乾燥質量基準で、（ａ）25〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、（ｂ）追加賦形剤として１〜39.99質量％の少なくとも１種のアミノ酸及び／又は少なくとも１種のペプチドと、（ｃ）好ましくは0.01質量％の医薬有効成分とを含む噴霧乾燥粉末に関する。他の賦形剤として好ましいのは、アミノ酸のイソロイシン又は少なくとも１個のイソロイシン残基を有するジペプチドもしくはトリペプチドである。特に好ましい実施形態として、本発明は、粉末の乾燥質量基準で、（ａ）およそ60〜80質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、（ｂ）およそ10〜19.99質量％のアミノ酸、好ましくはイソロイシンと、（ｃ）およそ0.01〜30質量％の医薬有効成分、好ましくはペプチド／例えば抗体等のタンパク質とを含む噴霧乾燥粉末に関する。また別の実施形態として、本発明は、粉末の乾燥質量基準で、（ａ）およそ60〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、（ｂ）およそ１〜19.99質量％の、イソロイシン含有トリペプチド、好ましくはトリイソロイシンと、（ｃ）およそ0.01〜39質量％の医薬有効成分、好ましくはペプチド／例えば抗体等のタンパク質とを含む噴霧乾燥粉末に関する。これらに該当する粉末は、アミノ酸、好ましくはイソロイシン、又はペプチド、好ましくはイソロイシン含有トリペプチドと一緒に混合することにより、とりわけ良好な流動特性を示し、吸入可能粒子の割合が非常に高くなるという特徴を示す。さらに、該当する粉末は加工安定性及び保存安定性において非常に優れている。 The spray-dried powder of the present invention includes 1,4 O-linked saccharose derivatives or sugar mixtures containing at least 1,4 O-linked saccharose derivatives, for example, amino acids, peptides, proteins, other saccharides, etc. Excipients other than can be included. In addition to a saccharide mixture containing a 1,4 O-linked saccharose derivative or at least a 1,4 O-linked saccharose derivative, in addition to the active pharmaceutical ingredient, at least one amino acid, peptide, preferably a dipeptide or tripeptide And / or powders containing salts are particularly useful. According to one preferred embodiment, the invention relates to (a) from 25 to 90% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4, based on the dry weight of the powder. A sugar mixture comprising an O-linked saccharose derivative, (b) 1 to 39.99% by weight of at least one amino acid and / or at least one peptide as an additional excipient, and (c) preferably 0.01% by weight The present invention relates to a spray-dried powder containing a pharmaceutically active ingredient. Preferred as other excipients are the amino acid isoleucine or dipeptides or tripeptides having at least one isoleucine residue. As a particularly preferred embodiment, the present invention relates to (a) approximately 60-80% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O— based on the dry weight of the powder. A sugar mixture comprising a conjugated saccharose derivative, (b) approximately 10 to 19.99% by weight amino acid, preferably isoleucine, and (c) approximately 0.01 to 30% by weight pharmaceutically active ingredient, preferably a peptide / protein such as an antibody A spray-dried powder comprising In another embodiment, the present invention relates to (a) approximately 60-90% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O based on the dry weight of the powder. A sugar mixture comprising a conjugated saccharose derivative, (b) approximately 1 to 19.99% by weight of an isoleucine-containing tripeptide, preferably triisoleucine, and (c) approximately 0.01 to 39% by weight of a pharmaceutically active ingredient, preferably a peptide / Relates to a spray-dried powder containing a protein such as an antibody. These powders are characterized in that, by mixing together with amino acids, preferably isoleucine, or peptides, preferably tripeptides containing isoleucine, exhibit particularly good flow properties and a very high proportion of inhalable particles. Indicates. Furthermore, the corresponding powder is very excellent in processing stability and storage stability.

また、本発明の別の実施形態は、（ａ）１種以上の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、（ｂ）少なくとも１種の医薬有効成分とを含有する噴霧乾燥粉末であって、該噴霧乾燥粉末のガラス化温度が40℃より高く、好ましくは45℃より高く、さらに好ましくは50℃より高く、特に好ましくは55℃より高く、きわめて好ましくは60℃より高い、噴霧乾燥粉末に関する。従来より、本発明に対応する粉末の最高ガラス化温度は約96〜110℃である。別の場合では、前記の値はより高くてもよい。特に、粉末中の1,4 O-結合型サッカロース誘導体部位又は誘導体混合物の割合が、対応するガラス化温度の決定に主として関っている。
別の実施例によると、本発明は吸入投与用の医薬組成物に関するもので、本発明による前記記載の粉末の１種を含有する医薬組成物、前記記載の粉末からなる医薬組成物、又は前記記載の粉末から製造される医薬組成物に関する。これに関連して、再構成後に吸入用粉末として、噴射剤ガスを含む定量エアロゾルとして、又は噴射剤ガスを含まない吸入溶液として、本発明の粉末を含有する医薬組成物が好ましい。前記医薬組成物の製造に使用する本発明の噴霧乾燥粉末は、さらに別の実施形態によると、空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）が10μｍ未満、好ましくは0.5〜7.5μｍ、さらに好ましくは0.5〜5.5μｍ、とりわけ好ましくは0.5〜5.0μｍの吸入可能粒子が高い割合で存在することを特徴とする。
さらに、本発明は、前記記載の本発明による噴霧乾燥粉末の製造方法を提供するもので、（ａ）１種以上の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又はそれらを含む糖混合物と、（ｂ）少なくとも１種の医薬有効成分とを含む溶液又は懸濁液を製造し、適切な条件下で噴霧することを特徴とする製造方法である。噴霧工程の温度は、好ましくは50〜200℃（入口温度）及び30〜150℃（出口温度）である。 Another embodiment of the present invention provides (a) a sugar mixture comprising one or more 1,4 O-linked saccharose derivatives or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative; and (b) A spray-dried powder comprising at least one pharmaceutically active ingredient, the vitrification temperature of the spray-dried powder being higher than 40 ° C, preferably higher than 45 ° C, more preferably higher than 50 ° C, particularly preferably It relates to spray-dried powders above 55 ° C., very preferably above 60 ° C. Conventionally, the maximum vitrification temperature of the powder corresponding to the present invention is about 96-110 ° C. In other cases, the value may be higher. In particular, the proportion of 1,4 O-linked saccharose derivative sites or derivative mixtures in the powder is mainly responsible for determining the corresponding vitrification temperature.
According to another embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition for inhalation administration, a pharmaceutical composition comprising one of the aforementioned powders according to the present invention, a pharmaceutical composition comprising said powder, or It relates to a pharmaceutical composition produced from the described powder. In this connection, a pharmaceutical composition containing the powder of the invention is preferred as a powder for inhalation after reconstitution, as a metered aerosol containing a propellant gas, or as an inhalation solution without a propellant gas. According to yet another embodiment, the spray-dried powder of the present invention used for the manufacture of the pharmaceutical composition has an aerodynamic particle size (MMAD) of less than 10 μm, preferably 0.5-7.5 μm, more preferably 0.5- It is characterized by a high proportion of inhalable particles of 5.5 μm, particularly preferably 0.5 to 5.0 μm.
Furthermore, the present invention provides a method for producing a spray-dried powder according to the present invention as described above, wherein (a) one or more 1,4 O-linked saccharose derivatives or a sugar mixture containing them; ) A production method comprising producing a solution or suspension containing at least one pharmaceutically active ingredient and spraying under appropriate conditions. The temperature of the spraying process is preferably 50 to 200 ° C. (inlet temperature) and 30 to 150 ° C. (outlet temperature).

（発明の詳細な説明）
定義：
本発明の明細書中の文脈で使用している用語及び名称は、本願明細書で以下に定義する意味を有するものとする。特に記載のない限り、質量及び質量パーセントの記載は粉末の乾燥質量又は溶液／懸濁液の乾燥後の固形分に関する。「含んでいる」「含む」という概括的実施形態は、「〜で構成される」という特定実施形態を包含する。さらに、「単数」及び「複数」は、限定するために使用するものではない。
「1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物」という表記の定義は、（ｉ）1,4 O-結合型サッカロース誘導体、好ましくは本件記載の式を有する誘導体、（ii）その混合物で好ましくはマルトシルスクロース及びグルコシルスクロースで構成される混合物、（iii）本願明細書前記記載の式のいずれか１つを有する少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体と他の糖との混合物で、好ましくは、ラクトスクロースとラクトースとサッカロースとの混合物、あるいは、グルコシル及び／又はマルトシルスクロース、サッカロース、フルクトース及びグルコースとで構成される混合物、（iv）少なくとも55質量％のラクトスクロースと最大で25質量％のラクトースと最大で10質量％のサッカロースとの混合物、（ｖ）少なくとも88質量％のラクトスクロースと最大で10質量％のラクトースとサッカロースとの混合物、（vi）少なくとも25質量％のグルコシル及び／又はマルトシルスクロース、48〜56質量％のサッカロース及び／又は10質量％をこえるグルコース及びフルクトースとで構成される混合物、（vii）グルコシルスクロースとマルトシルスクロースをそれぞれ18質量％と、11〜15質量％のサッカロースと、５〜９質量％のグルコースとで構成される混合物、（viii）「乳果オリゴ（登録商標）LS40L」（LS40Lと略記）、「乳果オリゴ（登録商標）LS55L」（LS55Lと略記）、「乳果オリゴ（登録商標）LS55P」（LS55Pと略記）、「乳果オリゴ（登録商標）LS90P」（LS90Pと略記）、「カップリングシュガー（登録商標）」もしくは「カップリングシュガーＳ（登録商標）」（株式会社林原商事、日本）と呼ばれる糖混合物である。 (Detailed description of the invention)
Definition:
Terms and names used in the context of the present specification shall have the meanings defined below in this specification. Unless stated otherwise, mass and mass percent statements relate to the dry mass of the powder or solids after drying of the solution / suspension. The general embodiments “comprising” “include” encompass the specific embodiment “consisting of”. Further, “single” and “plural” are not used to limit.
The definition of the notation “1,4 O-linked saccharose derivative or sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative” is (i) a 1,4 O-linked saccharose derivative, preferably A derivative having the formula described herein, (ii) a mixture thereof preferably consisting of maltosyl sucrose and glucosyl sucrose, (iii) at least one 1 having any one of the formulas described herein above. , 4 O-linked saccharose derivatives and other sugars, preferably composed of lactosucrose and lactose and saccharose, or glucosyl and / or maltosyl sucrose, saccharose, fructose and glucose Mixture, (iv) at least 55% by weight lactosucrose and at most 25% by weight lactose and at most 10% by weight sacchar (V) a mixture of at least 88% by weight lactosucrose and at most 10% by weight lactose and sucrose, (vi) at least 25% by weight glucosyl and / or maltosyl sucrose, 48-56% by weight (Vii) glucosyl sucrose and maltosyl sucrose 18% by mass, 11-15% by mass saccharose, and 5-9% by mass, respectively. (Viii) “Wolf Oligo® LS40L” (abbreviated LS40L), “Wolf Oligo® LS55L” (abbreviated LS55L), “Wolf Oligo (registered) "Trademark) LS55P" (abbreviated as LS55P), "Fruit Oligo (registered trademark) LS90P" (abbreviated as LS90P), "Coupling Sugar (registered trademark)" or "Coupling system" It is a sugar mixture called “Yuger S (registered trademark)” (Hayashibara Corporation, Japan).

「噴霧乾燥粉末調剤」又は「乾燥粉末調剤」という表記は、残留水分が約10質量％未満、好ましくは７質量％未満、さらに好ましくは５質量％未満、特に好ましくは３質量％未満の従来からの粉末調剤を意味する。残留水分は、噴霧、真空乾燥又は凍結乾燥の条件が一定で賦形剤が同一であれば、基本的に、その粉末調剤中の医薬有効成分の種類と割合によって決まる。
「非晶質」という用語は、結晶部位が10％未満、好ましくは７％未満、さらに好ましくは５％未満、特に好ましくは４、３、２又は１％未満である粉末調剤を意味する。
「吸入可能な」という用語は、肺への投与に適した粉末として定義される。吸入可能粉末は吸入器を用いて分散させることができ、吸入によって粒子が肺に到達し、必要に応じて肺胞を介して全身に作用を発現させる。吸入可能な粒子は、例えば平均粒径が0.4〜10μｍ（ＭＭＤ＝質量平均粒径）、通常0.5〜５μｍ、好ましくは１〜３μｍ、及び／又は、空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）が0.5〜10μｍ、好ましくは0.5〜7.5μｍ、さらに好ましくは0.5〜5.5μｍ、より好ましくは１〜５μｍ、特に好ましくは１〜4.5μｍである。
「質量平均粒径」又は「ＭＭＤ（mass mean diameter）」が平均粒径分布の測定値であるのは、本発明の粉末が通常、多分散系だからである。これは、すべての処理量の全質量分布の50％における粒径として表される。ＭＭＤ値は、例えば、レーザー回折法（これについては「実施例」のセクションの「方法」を参照）によって求めることができるが、従来からの他の方法が使用可能であるのは当然のことである（例えば、電子顕微鏡検査法、遠心沈降法等）。 The notation "spray dry powder preparation" or "dry powder preparation" has traditionally been a residual water content of less than about 10% by weight, preferably less than 7% by weight, more preferably less than 5% by weight, particularly preferably less than 3% by weight. Of powder formulation. If the conditions of spraying, vacuum drying or freeze drying are constant and the excipients are the same, the residual moisture is basically determined by the type and proportion of the active pharmaceutical ingredient in the powder formulation.
The term “amorphous” means a powder formulation with less than 10% crystal sites, preferably less than 7%, more preferably less than 5%, particularly preferably less than 4, 3, 2 or 1%.
The term “inhalable” is defined as a powder suitable for pulmonary administration. Inhalable powders can be dispersed using an inhaler, where the particles reach the lungs by inhalation and, if necessary, exert effects throughout the alveoli. The inhalable particles have, for example, an average particle size of 0.4 to 10 μm (MMD = mass average particle size), usually 0.5 to 5 μm, preferably 1 to 3 μm, and / or an aerodynamic particle size (MMAD) of 0.5 to The thickness is 10 μm, preferably 0.5 to 7.5 μm, more preferably 0.5 to 5.5 μm, more preferably 1 to 5 μm, and particularly preferably 1 to 4.5 μm.
“Mass average particle diameter” or “MMD (mass mean diameter)” is a measured value of the average particle diameter distribution because the powder of the present invention is usually a polydisperse system. This is expressed as the particle size at 50% of the total mass distribution of all throughputs. The MMD value can be determined, for example, by laser diffraction (see “Methods” in the “Examples” section for this), but it should be understood that other conventional methods can be used. (For example, electron microscopy, centrifugal sedimentation, etc.).

「空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ（mass median aerodynamic diameter））」という用語は、粉体粒子の50％が通常有する小さな空気動力学的粒径を指す。明確でない場合は、本願記載の方法（これについては「実施例」のセクションの「方法」を参照）が、ＭＭＡＤを求めるための参考の方法となる。
「細粒分」（ＦＰＦ）という用語は、ＭＭＡＤが５μｍ以下の粒径を有する粒子からなる吸入可能な粉末部分を指す。吸入が良好にできる粉末は、ＦＰＦが20％より多く、好ましくは30％より多く、特に好ましくは40％より多く、さらに好ましくは50％より多く、格別に好ましくは55％より多い。明細書中に使用の「カットオフ粒径」という用語は、ＦＰＦを求める際に考慮する径を指す。カットオフ粒径が５μｍでＦＰＦが30％（ＦＰＦ₅）という場合、粉末中の全粒子の少なくとも30％が体積平均空気動力学的粒径５μｍ未満の粒子であることを意味する。
「噴霧溶液」という用語は、医薬有効成分を少なくとも１種の賦形剤と共に溶解／懸濁した水溶液又は懸濁液を意味する。
「飛行時間」という用語は標準的測定方法の名称で、「実施例」のセクションでより徹底的に説明されている。飛行時間の測定時に、ＭＭＡＤ及びＦＰＦが同時に測定される（これについては「実施例」のセクションの「方法」を参照）。
「医薬的に許容される賦形剤」、「ビヒクル」又は「マトリックス」という用語は、本発明における調剤中で任意に含有させることができる賦形剤を指す。例えば、賦形剤は、被験者又は被験者の肺に著しい毒性副作用を及ぼすことなく肺への投与が可能なものである。 The term “mass median aerodynamic diameter (MMAD)” refers to the small aerodynamic particle size normally possessed by 50% of the powder particles. If not clear, the method described herein (see “Methods” in the “Examples” section for this) is a reference method for determining MMAD.
The term “fine fraction” (FPF) refers to an inhalable powder portion consisting of particles having a MMAD particle size of 5 μm or less. Powders that can be successfully inhaled have an FPF of more than 20%, preferably more than 30%, particularly preferably more than 40%, more preferably more than 50% and particularly preferably more than 55%. As used herein, the term “cut-off particle size” refers to the diameter to be considered when determining the FPF. When the cutoff particle size is 5 μm and the FPF is 30% (FPF ₅ ), it means that at least 30% of all particles in the powder are particles having a volume average aerodynamic particle size of less than 5 μm.
The term “spray solution” means an aqueous solution or suspension in which a pharmaceutically active ingredient is dissolved / suspended with at least one excipient.
The term “time of flight” is the name of a standard measurement method and is explained more thoroughly in the “Examples” section. When measuring the time of flight, MMAD and FPF are measured simultaneously (see “Method” in the “Examples” section).
The terms “pharmaceutically acceptable excipient”, “vehicle” or “matrix” refer to excipients that can optionally be included in the formulations of the present invention. For example, an excipient is one that can be administered to the lung without significant toxic side effects on the subject or the subject's lungs.

「医薬的に許容される塩」とは、例を挙げると以下の塩が含まれるがこれに限定されるものではない。無機酸の塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ニリン酸塩、臭化物及び硝酸塩。さらに、有機酸の塩として、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（palmoate）、サリチル酸塩及びステアリン酸塩、ならびにエストレート、グルセプテート及びラクトビオネートが挙げられる。
「医薬的に許容されるカチオン」という用語は例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム及びアンモニウム（置換アンモニウムを含む）などが例示できるが、これらに限定されるものではない。
「多糖」又は「オリゴ糖」という用語は、少なくとも３個の糖残基で構成される多糖を意味する。
「医薬有効成分」とは、有機的組織体、器官又は細胞に接触すると、有機的組織体、器官及び／又は細胞に対して通常良い薬理学的効果を及ぼす、物質、医薬品、組成物又はその組合せを意味する。患者へ投与すると、局所的又は全身的効果を及ぼすことができるものである。
「生物学的高分子」という用語は、ペプチド、タンパク質、脂肪、脂肪酸又は核酸を意味する。 Examples of the “pharmaceutically acceptable salt” include, but are not limited to, the following salts. Salts of inorganic acids such as hydrochlorides, sulfates, phosphates, diphosphates, bromides and nitrates. Furthermore, as salts of organic acids, malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, ethyl succinate, citrate, acetate, lactate, methanesulfonate, benzoate, Examples include ascorbate, paratoluene sulfonate, palmoate, salicylate and stearate, and estrate, glucoceptate and lactobionate.
Examples of the term “pharmaceutically acceptable cation” include, but are not limited to, lithium, sodium, potassium, calcium, aluminum and ammonium (including substituted ammonium).
The term “polysaccharide” or “oligosaccharide” means a polysaccharide composed of at least three sugar residues.
“Pharmaceutically active ingredient” refers to a substance, pharmaceutical, composition or its substance that, when brought into contact with an organic tissue, organ or cell, usually has a good pharmacological effect on the organic tissue, organ and / or cell. Means a combination. When administered to a patient, it can have local or systemic effects.
The term “biological macromolecule” means a peptide, protein, fat, fatty acid or nucleic acid.

「ペプチド」又は「ポリペプチド」という用語の定義は、２〜100個のアミノ酸残基で構成されるアミノ酸高分子である。「ペプチド」又は「ポリペプチド」という用語は、匿名として用いられることもあり、ホモペプチドとヘテロペプチドの両方を含む。即ち、同一のアミノ酸残基又は異なるアミノ酸残基で構成されるアミノ酸高分子が含まれる。したがって、「ジペプチド」はペプチド結合による２個のアミノ酸で構成されており、「トリペプチド」はペプチド結合による３個のアミノ酸で構成される。本願明細書で使用する「タンパク質」という用語は、100個を超えるアミノ酸残基を有するアミノ酸高分子である。
「類似」という用語は、ペプチド／タンパク質において、１個又は多数のアミノ酸が置換されたもの、削除されたもの（例えば、断片）、付け足されたもの（例えば、Ｃ−又はＮ−末端を延長した誘導体）、さもなければ、固有の（生来の）シーケンスに対して変性されたものを説明する際に使用する。同様に、例えば、糖類、ポリエチレングリコール等を用いて、固有のタンパク質から誘導体を調製することも可能である。類似物は、固有の合成していないタンパク質のバイオアクティビティーの少なくとも10、20、30又は40％、好ましくは少なくとも50、60又は70％、とりわけ好ましくは少なくとも80、90、95、100％、あるいは100％を超えることが好ましい。 The definition of the term “peptide” or “polypeptide” is an amino acid macromolecule composed of 2 to 100 amino acid residues. The term “peptide” or “polypeptide” is sometimes used anonymously and includes both homopeptides and heteropeptides. That is, amino acid polymers composed of the same amino acid residue or different amino acid residues are included. Therefore, “dipeptide” is composed of two amino acids by peptide bonds, and “tripeptide” is composed of three amino acids by peptide bonds. As used herein, the term “protein” is an amino acid polymer having more than 100 amino acid residues.
The term “similar” refers to a peptide / protein with one or more amino acid substitutions, deletions (eg, fragments), or additions (eg, extending the C- or N-terminus). Used to describe what has been modified relative to the unique (natural) sequence. Similarly, it is also possible to prepare a derivative from a specific protein using, for example, saccharides, polyethylene glycol and the like. Analogs are at least 10, 20, 30 or 40%, preferably at least 50, 60 or 70%, particularly preferably at least 80, 90, 95, 100%, or 100% of the bioactivity of the native unsynthesized protein. % Is preferably exceeded.

「アミノ酸」という用語は、少なくとも１個のアミノ基と少なくとも１個のカルボキシル基とを含む化合物を意味する。従来、カルボキシル基に対してアミノ基はα‐位置にあるが、分子中の構成が他のものも考えられる。また、アミノ酸は、例えば、アミノ基、カルボキサミド基、カルボキシル基、イミダゾール基、チオ基等の他の官能基を含有していてもよい。天然アミノ酸、合成アミノ酸、ラセミ体、又は立体異性体の比率が様々な鏡像異性体（Ｄ体もしくはＬ体）を使用することができる。例えば、イソロイシンという用語には、Ｄ−イソロイシン、Ｌ−イソロイシン、ラセミ体のイソロイシン及び２つの鏡像異性体の比率の異なるものが含まれる。
「タンパク質のみの調剤（pure protein formulation）」という用語は、１種以上のタンパク質からなる噴霧乾燥粉末であって、任意で１種の好適な緩衝剤（通常、乾燥粉末の質量に対して０〜15質量％）を含んでもよい粉末を意味する。
当該粉末は本質的には他の賦形剤を含有しない。即ち、他の賦形剤の含有量は乾燥粉末の質量に対して１質量％未満である。
「界面活性」物質とは、溶液の表面張力を減少させることができる物質であり、その溶液中に溶解される。表面活性は、例えば、Lecomte du Nouy（Bauer、Fromming、Fuhrer、第６版）後のテンシオメーター法を用いて測定される。 The term “amino acid” means a compound comprising at least one amino group and at least one carboxyl group. Conventionally, the amino group is in the α-position relative to the carboxyl group, but other configurations in the molecule are also conceivable. In addition, the amino acid may contain other functional groups such as an amino group, a carboxamide group, a carboxyl group, an imidazole group, and a thio group. Enantiomers (D-form or L-form) having various ratios of natural amino acids, synthetic amino acids, racemates, or stereoisomers can be used. For example, the term isoleucine includes D-isoleucine, L-isoleucine, racemic isoleucine, and two enantiomeric ratios.
The term “pure protein formulation” is a spray-dried powder consisting of one or more proteins, optionally with one suitable buffer (usually 0 to 0% by weight of the dry powder). 15% by weight) may be included.
The powder is essentially free of other excipients. That is, the content of other excipients is less than 1% by mass with respect to the mass of the dry powder.
A “surfactant” material is a material that can reduce the surface tension of a solution and is dissolved in the solution. Surface activity is measured, for example, using the tensiometer method after Lecomte du Nouy (Bauer, Fromming, Fuhrer, 6th edition).

本発明の粉末：
本発明は、医薬有効成分及び1,4 O-結合型D-gal-サッカロース（ラクトスクロース）、1,4 O-結合型D-glu-サッカロース（グルコシルスクロース）又は1,4 O-結合型gul-gul-サッカロース（マルトシルスクロース）を含む群から選択される1,4 O-結合型サッカロース誘導体の１種以上を含む、噴霧乾燥粉末に関する。
本発明のさらなる実施形態によると、当該粉末は、1,4 O-結合型サッカロース誘導体とともに、１種以上の単糖類、ニ糖類及び／又は多糖類を含むが、粉末製造工程において単糖類及び／又はニ糖類の添加利用が好ましい。したがって、ラクトスクロースとラクトースとサッカロースとを含む当該粉末も本発明に含まれるが、粉末中の糖が占める総割合に対してラクトスクロース部分が40質量％以上、好ましくは55質量％以上、さらに88質量％以上が好ましい。好適な実施形態の１つによると、本発明の粉末は、医薬有効成分とともに、「乳果オリゴ（登録商標）LS55P」（株式会社林原商事、日本）と呼ばれ（LS55Pと略記）、少なくとも55％のラクトスクロースと、最大で25質量％のラクトースと最大で10質量％のサッカロースとを含む糖混合物を含有する。別の好ましい実施形態によると、本発明の粉末は、医薬有効成分とともに、「乳果オリゴ（登録商標）LS90P」（株式会社林原商事、日本）と呼ばれ（LS90Pと略記）、少なくとも88％のラクトスクロースと、最大で10質量％のラクトースとサッカロースとを含む糖混合物を含有する。
さらに、グルコシルスクロースとマルトシルスクロースの組合せを含む粉末が本発明に合致することは既に示したが、好ましくは別の単糖類、ニ糖類及び／又は多糖類を一緒に含むとよい。したがって、本発明には、グルコシルスクロースとマルトシルスクロースとの混合物、サッカロース、グルコース及び／又はフルクトースを含有する対応の粉末も含まれ、この場合、粉末中の糖が占める総割合に対してグルコシルスクロースとマルトシルスクロース混合物の比率が25質量％以上であると好ましい。さらに別の実施形態によると、グルコシルスクロースとマルトシルスクロースのそれぞれの比率が、粉末中の糖が占める総割合に対して少なくとも18質量％である。別の好適な実施形態によると、本発明の噴霧乾燥粉末は、医薬有効成分のほかに、「カップリングシュガー（登録商標）」（株式会社林原商事、日本）と呼ばれる糖混合物を含み、この糖混合物は、グルコシルスクロースとマルトシルスクロースを少なくとも18質量％、サッカロースを11〜15質量％、グルコースとフルクトースをそれぞれ５〜９質量％含む。さらにまた本発明は、医薬有効成分に加えて、「カップリングシュガーＳ（登録商標）」（株式会社林原商事、日本）と呼ばれる糖混合物を含む噴霧乾燥粉末に関するもので、この糖混合物は、グルコシルスクロース及び／又はマルトシルスクロースを少なくとも25質量％、サッカロースを48〜56質量％、グルコースとフルクトースを10質量％以下含む。 Powder of the present invention:
The present invention relates to an active pharmaceutical ingredient and 1,4 O-linked D-gal-saccharose (lactosucrose), 1,4 O-linked D-glu-saccharose (glucosyl sucrose) or 1,4 O-linked gul A spray-dried powder comprising one or more 1,4 O-linked saccharose derivatives selected from the group comprising -gul-saccharose (maltosyl sucrose).
According to a further embodiment of the invention, the powder comprises one or more monosaccharides, disaccharides and / or polysaccharides together with a 1,4 O-linked saccharose derivative, but the monosaccharide and / or Or addition use of a disaccharide is preferable. Therefore, the powder containing lactosucrose, lactose and saccharose is also included in the present invention, but the lactosucrose portion is 40% by mass or more, preferably 55% by mass or more, and further 88% based on the total proportion of sugar in the powder. The mass% or more is preferable. According to one preferred embodiment, the powder of the present invention, together with a pharmaceutically active ingredient, is referred to as “milk oligo (registered trademark) LS55P” (Hayashibara Corporation, Japan) (abbreviated as LS55P), and at least 55 Contains a sugar mixture comprising 1% lactosucrose, up to 25% lactose and up to 10% sucrose. According to another preferred embodiment, the powder of the present invention, together with a pharmaceutically active ingredient, is referred to as “milk oligo (registered trademark) LS90P” (Hayashibara Corporation, Japan) (abbreviated as LS90P) and at least 88% Contains a sugar mixture comprising lactosucrose and up to 10% by weight lactose and saccharose.
Furthermore, although it has already been shown that powders containing a combination of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose are consistent with the present invention, preferably other monosaccharides, disaccharides and / or polysaccharides may be included together. Accordingly, the present invention also includes a corresponding powder containing a mixture of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose, saccharose, glucose and / or fructose, in which case glucosyl sucrose relative to the total proportion of sugar in the powder. And the ratio of the maltosyl sucrose mixture is preferably 25% by mass or more. According to yet another embodiment, the respective ratio of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose is at least 18% by weight relative to the total proportion of sugar in the powder. According to another preferred embodiment, the spray-dried powder of the present invention contains a sugar mixture called “Coupling Sugar (registered trademark)” (Hayashibara Corporation, Japan) in addition to the active pharmaceutical ingredient. The mixture contains at least 18% by weight glucosyl sucrose and maltosyl sucrose, 11-15% by weight saccharose, and 5-9% by weight glucose and fructose, respectively. Furthermore, the present invention relates to a spray-dried powder containing a sugar mixture called “Coupling Sugar S (registered trademark)” (Hayashibara Shoji, Japan) in addition to the active pharmaceutical ingredient. It contains at least 25% by mass of sucrose and / or maltosyl sucrose, 48-56% by mass of saccharose, and 10% by mass or less of glucose and fructose.

噴霧乾燥粉末は、粉末の乾燥質量に対する1,4 O-結合型サッカロース誘導体の割合又は少なくとも1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の割合が25〜99.99質量％が好ましく、より好ましくは60〜99質量％、さらに好ましくは70〜90質量％、とりわけ好ましくは80〜90質量％で、例えば、25、25.1、25.2、25.3、---25.7、25.8、25.9等；26、27、28、29、30等；31、32、33、---38、39、40等；41、42、43、---48、49、50等；51、52、53、---58、59、60等；61、62、63、---68、69、70等；71、72、73、---78、79、80等；81、82、83、---88、89、90等；91、92、93、---98、99等；99.1、99.2、99.3、---99.8、99.9等；99.91、99.92、99.93、---99.98、99.99質量％である噴霧乾燥粉末が特に有用であることがわかってきた。LS55P又はLS90Pを使用する場合は、比率80〜90質量％が特に有利であることもわかった。全体的にみて、1,4 O-結合型サッカロース誘導体の割合又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の割合は、噴霧乾燥粉末が少なくとも部分的に非晶質状態、好ましくは完全な非晶質状態になるように選択するとよい。1,4 O-結合型サッカロース誘導体の割合又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の割合は、60質量％より少なくすることもできる。この場合は、適量の安定化賦形剤を粉末にさらに添加する。この安定化賦形剤の例については本願明細書中別のところに記載する。 In the spray-dried powder, the ratio of the 1,4 O-linked saccharose derivative to the dry mass of the powder or the ratio of the sugar mixture containing at least the 1,4 O-linked saccharose derivative is preferably 25 to 99.99% by mass, more preferably 60 to 99% by mass, more preferably 70 to 90% by mass, particularly preferably 80 to 90% by mass, such as 25, 25.1, 25.2, 25.3, --25.7, 25.8, 25.9, etc .; 26, 27, 28 , 29, 30 etc .; 31, 32, 33, --38, 39, 40 etc .; 41, 42, 43, --48, 49, 50 etc .; 51, 52, 53, --58, 59 61, 62, 63, --68, 69, 70, etc .; 71, 72, 73, --78, 79, 80, etc .; 81, 82, 83, --88, 89, 90 91, 92, 93, --98, 99, etc .; 99.1, 99.2, 99.3, --- 99.8, 99.9, etc .; 99.91, 99.92, 99.93, --99.98, 99.99% by weight It has been found to be particularly useful. It has also been found that when using LS55P or LS90P, a ratio of 80 to 90% by weight is particularly advantageous. Overall, the proportion of 1,4 O-linked saccharose derivative or the proportion of sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative indicates that the spray-dried powder is at least partially amorphous. Preferably, it is selected to be in a completely amorphous state. The proportion of 1,4 O-linked saccharose derivative or the proportion of sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative can also be less than 60% by weight. In this case, an appropriate amount of stabilizing excipient is further added to the powder. Examples of this stabilizing excipient are described elsewhere herein.

本発明の粉末の乾燥質量における医薬有効成分の割合は、一般に、0.01〜75質量％、好ましくは0.33〜50質量％、さらに好ましくは0.33〜45質量％、特に好ましくは0.33〜40質量％である。また別の好ましい実施形態によると、本発明の粉末の固形分における医薬有効成分の割合は0.33〜35質量％、好ましくは0.33〜30質量％、さらに好ましくは0.33〜25質量％、特に好ましくは0.33〜10質量％である。したがって、その比率は例えば、0.01、0.02、0.03、---0.08、0.09等；0.1、0.2、0.3、---0.8、0.9等；１、２、３、---８、９、10等；11、12、13、---18、19、20等；21、22、23、---28、29、30等；31、32、33、---38、39、40等；41、42、43、---48、49、50等；51、52、53、---58、59、60等；61、62、63、---68、69、70等；71、72、73、74、74.1、74.2、74.3、---74.8、74.9等；74.91、74.92、74.93、---74.98、74.99、75質量％である。
そのため、本発明の粉末では、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物／有効成分の比率が、例えば、25/75、26/74、27/73、28/72、29/71、30/70、31/69、32/68、33/67、34/66、35/65、36/64、37/63、38/62、39/61、40/60、41/59、42/58、43/57、44/56、45/55、46/54、47/53、48/52、49/51、50/50、51/49、52/48、53/47、54/46、55/45、56/44、57/43、58/42、59/41、60/40、61/39、62/38、63/37、64/36、65/35、66/34、67/33、68/32、69/31、70/30、71/29、72/28、73/27、74/26、75/25、76/24、77/23、78/22、79/21、80/20、81/19、82/18、83/17、84/16、85/15、86/14、87/13、88/12、89/11、90/10、91/9、92/8、93/7、94/6、95/5、96/4、97/3、98/2、99/1、99.1/0.9、99.2/0.8、99.3/0.7、99.4/0.6、99.5/0.5、99.6/0.4、99.66/0.33、99.7/0.3、99.8/0.2、99.9/0.1、99.99/0.01質量％となる。 The proportion of the pharmaceutically active ingredient in the dry mass of the powder of the present invention is generally 0.01 to 75 mass%, preferably 0.33 to 50 mass%, more preferably 0.33 to 45 mass%, particularly preferably 0.33 to 40 mass%. . According to another preferred embodiment, the proportion of the pharmaceutically active ingredient in the solid content of the powder of the present invention is 0.33 to 35% by mass, preferably 0.33 to 30% by mass, more preferably 0.33 to 25% by mass, particularly preferably 0.33. ~ 10% by weight. Therefore, the ratio is, for example, 0.01, 0.02, 0.03, --0.08, 0.09, etc .; 0.1, 0.2, 0.3, --- 0.8, 0.9, etc .; 1, 2, 3, --8, 9, 10, etc. 11, 12, 13, --- 18, 19, 20 etc .; 21, 22, 23, --28, 29, 30 etc .; 31, 32, 33, --38, 39, 40 etc .; 41 , 42, 43, --48, 49, 50, etc .; 51, 52, 53, --58, 59, 60, etc .; 61, 62, 63, --68, 69, 70, etc .; 71, 72 73, 74, 74.1, 74.2, 74.3, --- 74.8, 74.9, etc .; 74.91, 74.92, 74.93, --74.98, 74.99, 75% by mass.
Therefore, in the powder of the present invention, the ratio of sugar mixture / active ingredient containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative is, for example, 25/75, 26 / 74, 27/73, 28/72, 29/71, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41/59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51 / 49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76 / 24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99.1 / 0.9, 99.2 / 0.8, 99.3 / 0.7, 99.4 / 0.6, 99.5 / 0.5, 99.6 / 0.4, 99.66 / 0.33, 99.7 / 0.3, 99.8 / 0.2, 99.9 / 0.1, 99.99 / 0.01 mass%.

当該粉末が１種以上の追加賦形剤を含む場合は、1,4 O-結合型サッカロース誘導体もしくは少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率又は医薬有効成分の比率のどちらか、あるいは、両方の比率を適宜下げることができ、それによって、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の粉末の乾燥質量に対する比率が、80質量％から90質量％の範囲内のいずれかの値をとると好ましい。
本発明の目的のための医薬有効成分としては、一般的な定義に含まれる医薬有効成分に加えて、なかでも抗生物質、抗ウイルス活性物質、抗癲癇性剤、鎮痛剤、抗炎症性活性物質又は気管支拡張剤が挙げられる。さらに、一例としてであるが、末梢神経系、アドレナリン作動性受容体、コリン作動性受容体、骨格筋組織、循環系、平滑筋組織、血液循環系、シナプス部位、神経効果器接合部、内分泌系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化器及び***系、ヒスタミン系ならびに中枢神経系に作用する活性物質が挙げられる。例えば、好適な有効成分として、催眠剤や鎮静剤、抗鬱剤、精神安定剤、抗痙攣薬、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン症候群性活性物質、鎮痛剤、抗炎症性活性物質、筋収縮剤、抗菌性活性物質、避妊薬等のホルモン性活性物質、交感神経様作用薬、利尿剤、脂質代謝調整用活性物質、抗アンドレゲン活性物質、駆虫剤、新生物形成剤、抗新生物剤及び血糖降下剤等が挙げられる。 When the powder contains one or more additional excipients, the ratio of sugar mixture containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or the active pharmaceutical ingredient Either or both ratios can be reduced as appropriate, so that a 1,4 O-linked saccharose derivative or a sugar mixture powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative It is preferable that the ratio to the dry mass takes any value within the range of 80% by mass to 90% by mass.
The active pharmaceutical ingredients for the purposes of the present invention include, in addition to the active pharmaceutical ingredients included in the general definition, among others, antibiotics, antiviral active substances, anti-epileptic agents, analgesics, anti-inflammatory active substances Or a bronchodilator is mentioned. Furthermore, as an example, peripheral nervous system, adrenergic receptor, cholinergic receptor, skeletal muscle tissue, circulatory system, smooth muscle tissue, blood circulatory system, synaptic site, neuroeffector junction, endocrine system Active substances acting on the immune system, the reproductive system, the skeletal system, the otacoid system, the digestive and excretory system, the histamine system and the central nervous system. For example, suitable active ingredients include hypnotics and sedatives, antidepressants, tranquilizers, anticonvulsants, muscle relaxants, antiparkinsonian active substances, analgesics, anti-inflammatory active substances, muscle contractors, antibacterial agents Active substances, hormonal active substances such as contraceptives, sympathomimetic drugs, diuretics, active substances for regulating lipid metabolism, anti-androgen active substances, anthelmintics, neoplastic agents, anti-neoplastic agents and hypoglycemic agents Agents and the like.

さらに、医薬有効成分という用語には、呼吸器系に効果を及ぼす活性物質、例えば、以下の障害の１つに抵抗する活性物質も含まれる。喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫性慢性気管支炎、気管支肺異形成症（ＢＰＤ）、呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）、気管支梢炎、偽膜性喉頭炎、抜管後の喘息、肺繊維症、肺炎又は嚢胞性繊維症（ＣＦ）。
気管支拡張剤の代表例として、なかでも、ベータ作用薬、抗コリン作用薬又はメチルキサンチンが挙げられる。抗炎症性活性物質の例としては、ステロイド、クロモリン、ネドクロミル及びロイコトリエン抑制剤が挙げられる。ステロイドの例としては、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ビクロメタゾン（biclomethasone）、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ブチクソコート（butixocort）、シクレソニド、フルチカゾン、フルニソリド、イコメタゾン（icomethasone）、モメタゾン、チクソコルトル（tixocortol）及びロテプレノール（loteprenol）が挙げられる。このほか、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フォメテロール（fometerol）及びトリムシノロンアセトニド（trimcinolone acetonide）が挙げられる。 Furthermore, the term pharmaceutically active ingredient also includes active substances that have an effect on the respiratory system, for example active substances that resist one of the following disorders. Asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysematous chronic bronchitis, bronchopulmonary dysplasia (BPD), respiratory distress syndrome (RDS), bronchiolitis, pseudomembranous laryngitis, asthma after extubation, lung fiber Disease, pneumonia or cystic fibrosis (CF).
Representative examples of bronchodilators include, among others, beta agonists, anticholinergics or methylxanthines. Examples of anti-inflammatory active substances include steroids, cromolyn, nedocromil and leukotriene inhibitors. Examples of steroids include beclomethasone, betamethasone, biclomethasone, dexamethasone, triamcinolone, budesonide, butixocort, ciclesonide, fluticasone, flunisolide, icomethasone, mometasone, and tixocortol (tixocortol) It is done. In addition, budesonide, fluticasone propionate, beclomethasone dipropionate, fometerol and trimcinolone acetonide.

抗菌性活性物質の例としては、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、トロレアンドマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、ダベルシン（davercin）、アジスロマイシン、フルリスロマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピロマイシン、ミデカマイシン、ロイコマイシン、ミオカマイシン、ロキタマイシン、アンダジスロマイシン及びスウィノリドＡ（swinolide）；フルオロキノロン類、例えば、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、アラトロフロキサシン、モキシフロキシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、ペフロキサシン、アミフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、イルロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン及びシタフロキサシン；アミノグリコシド類、例えば、ゲンタマイシン、ネチルマイシン、パラマイシン、トブラマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ラムポラニン（rampolanin）、ミデプラニン（mideplanin）、コリスチン、ダプトマイシン、グラミシジン、コリスチメテート（colistimethate）；ポリミキシン類、例えば、ポリミキシンＢ、カプレオマイシン、バシトラシン、ペネメ（peneme）、ペニシリナーゼ感応性活性物質をはじめとするペニシリン、例えばペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペニシリナーゼ耐性活性物質、例えばメチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フロキサシリン、ナフシリン；グラム陰性菌抵抗性活性物質、例えば、アンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、シリン及びガラムピシリン（galampicillin）；抗緑膿菌活性ペニシリン、例えば、カルベニシリン、チカルシリン、アズロシリン、メズロシリン及びピペラシリン；セファロスポリン、例えば、セフポドキシム、セフプロジル、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファラジン、セフォキシチン、セファマンドール、セファゾリン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファログリシン、セフロキシム、セフォラニド、セフォタキシム、セファトリジン、セファセトリル、セフェピム、セフィキシム、セフォニジド（cefonizide）、セフォペラゾン、セフォテタン、セフメタゾール、セフタジジム、ロラカルベフ及びモキサラクタム（moxalactam）；モノバクタム類（monobaktam）、例えばアズトレオナム；ならびにカルバペネム系抗生物質、例えば、イミペネム、メロペネム、イセチオン酸ペンタミジン、硫酸アルブテロール、リドカイン、硫酸メタプロテレノール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、フルチカゾン、臭化イプラトロピウム、フルニソリド、クロモリンナトリウム、酒石酸エルゴタミンで、適用可能な類似物、作用薬、拮抗薬、抑制剤及び医薬的に使用可能な塩の形等である。 Examples of antibacterial active substances include erythromycin, oleandomycin, troleandomycin, roxithromycin, clarithromycin, daversin, azithromycin, flurithromycin, dirithromycin, josamycin, spiromycin, midecamycin, leuco Mycin, myomycin, rokitamycin, andadithromycin and swinolide A; fluoroquinolones such as ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, trovafloxacin, alatrofloxacin, moxifloxin, norfloxacin, enoxacin, gre Pafloxacin, gatifloxacin, lomefloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, pefloxacin, amifloxacin, fleroxacin , Tosufloxacin, pullrifloxacin, irloxacin, pazufloxacin, clinafloxacin and sitafloxacin; aminoglycosides such as gentamicin, netilmicin, paramycin, tobramycin, amikacin, kanamycin, neomycin, streptomycin, vancomycin, teicoplanin, rampolanin, Penicillin such as penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G, penicillin G V, penicillinase resistant active substances such as methicillin, oxacillin, cloxasi , Dicloxacillin, floxacillin, nafcillin; Gram-negative bacterial resistance active substances such as ampicillin, amoxicillin, hecillin, syrin and galampicillin; Cephalosporins such as cefpodoxime, cefprozil, ceftibutene, ceftizoxime, ceftriaxone, cephalothin, cephapyrin, cephalexin, cephalazine, cefoxitin, cefamandol, cephazoline, cephaloridine, cefaclor, cephadroxicel, cephaloxine Cefatrizine, cefacetril, cefepime, cefixime, cefonide (ce fonizide), cefoperazone, cefotetan, cefmetazole, ceftazidime, loracarbef and moxalactam; monobactams such as aztreonam; and carbapenem antibiotics such as imipenem, meropenem, pentamidine isethionate, albuterol sulfate, Proterenol, beclomethasone dipropionate, triamcinolone acetamide, budesonide acetonide, fluticasone, ipratropium bromide, flunisolide, cromolyn sodium, ergotamine tartrate, applicable analogues, agonists, antagonists, inhibitors and pharmaceutical use Possible salt forms.

医薬有効成分は、別の実施形態では生物学的高分子である。本願明細書で既に記載した定義によると、ペプチド、タンパク質、脂肪、脂肪酸又は核酸が含まれる。
生物薬剤学上重要なタンパク質／ポリペプチドとしては、例えば、抗体、酵素、ステロイド等の発育因子、サイトカイン、リンフォカイン、接着分子、受容体及びそれらの誘導体又は断片が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一般に、作用薬もしくは拮抗薬として作用すること、及び／又は、治療用もしくは診断用として利用することができるすべてのポリペプチドが重要である。 The pharmaceutically active ingredient is a biological macromolecule in another embodiment. According to the definitions already described herein, peptides, proteins, fats, fatty acids or nucleic acids are included.
Biopharmaceutical proteins / polypeptides include, but are not limited to, growth factors such as antibodies, enzymes, steroids, cytokines, lymphokines, adhesion molecules, receptors and derivatives or fragments thereof. It is not a thing. In general, all polypeptides that act as agonists or antagonists and / or can be used for therapeutic or diagnostic purposes are important.

本発明での好適なペプチド又はタンパク質とは、例えば、インシュリン、インシュリン様成長因子、ヒト成長ホルモン（hGH）及び他の成長因子、組織プラスミノゲン活性化因子（tPA）、エリスロポエチン（EPO）、サイトカイン、例えばインターロイキン（IL）で、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、インターフェロン(IFN)-アルファ、IFN-ベータ、IFN-ガンマ、IFN-オメガ又はIFN-タウ、腫瘍壊死因子（TNF）で、例えばTNF-アルファ、TNF-ベータ又はTNF-ガンマ、TRAIL、G-CSF、GM-CSF、M-CSF、MCP-1及びVEGF等である。さらなる例として、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体及び単鎖抗体ならびにその断片で、例えばFab、Fab'、F(ab')₂、Fc及びFc'断片、免疫グロブリンの軽いL鎖と重いH鎖、それらによる定常領域、可変領域又は超可変領域、ならびにFv及びFd断片（Chamov等（1999）「Antibody Fusion Proteins」Wiley-Liss社）が挙げられる。抗体はヒト抗体又はヒト以外の抗体でもよい。例えば、ヒトの場合はここに挙げるクラスIgA、IgD、IgE、IgG及びIgM、さらにそれらのそれぞれのサブクラスである例えばIgA1、IgA2及びIgG1、IgG2、IgG3、IgG4等が知られている。また、ヒト化抗体やキメラ抗体も含まれる。なかでも、CD4、CD20又はCD44等の様々な表面抗原、例えば、IL2、IL4又はIL5等の様々なサイトカインに対する抗体である粉末調剤がとりわけ治療的な重要性を持つため、本発明の主題である。他の例としては、免疫グロブリンの特定のクラスに抵抗する抗体（例えば抗IgE抗体）、又は、ウイルスタンパク質に抵抗する抗体（例えば、抗-RSV抗体、抗-CMV抗体等）が挙げられる。 Suitable peptides or proteins in the present invention include, for example, insulin, insulin-like growth factor, human growth hormone (hGH) and other growth factors, tissue plasminogen activator (tPA), erythropoietin (EPO), cytokines such as Interleukin (IL), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11 , IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, interferon (IFN) -alpha, IFN-beta, IFN-gamma, IFN-omega or IFN- Tau, tumor necrosis factor (TNF), such as TNF-alpha, TNF-beta or TNF-gamma, TRAIL, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, MCP-1 and VEGF. Further examples include monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, multispecific antibodies and single chain antibodies and fragments thereof, e.g. Fab, Fab ', F (ab') ₂ , Fc and Fc 'fragments, light immunoglobulin light chains and heavy H chains, constant regions thereof, variable regions or hypervariable regions, and Fv and Fd fragments (Chamov et al. (1999) “Antibody Fusion Proteins” Wiley-Liss). The antibody may be a human antibody or a non-human antibody. For example, in the case of humans, classes IgA, IgD, IgE, IgG and IgM listed here and their respective subclasses such as IgA1, IgA2 and IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 and the like are known. Also included are humanized antibodies and chimeric antibodies. Among these, powder preparations that are antibodies against various surface antigens such as CD4, CD20 or CD44, for example various cytokines such as IL2, IL4 or IL5 are of particular interest and are therefore the subject of the present invention. . Other examples include antibodies that resist a specific class of immunoglobulins (eg, anti-IgE antibodies) or antibodies that resist viral proteins (eg, anti-RSV antibodies, anti-CMV antibodies, etc.).

Fab断片（抗原結合フラグメント＝Fab）は、両方の鎖の可変領域を有し、この可変領域同士は隣接する定常領域によって保持されている。別の抗体断片がF(ab')₂断片で、これはペプシンによるタンパク質分解性消化により産生させることができる。重いＨ鎖の可変領域（VH）と軽いＬ鎖の可変領域（VL）のみで構成される短い抗体断片も、遺伝子クローン化により産生することができる。これはFv断片（＝可変領域断片）と呼ばれている。この抗体断片は、単鎖Fv断片（scFv）とも言われる。scFv抗体の例はよく知られており、記述もある（例えば、Huston等（1988）Proc. Natl. Acad. Sci. USA、16、5879ff参照）。
多重結合のscFv誘導体、例えば二重特異性抗体（diabody）、三重特異性抗体（tribody）、五重特異性抗体（pentabody）等を産生させるために、これまで色々な方策がとられてきた。２価の同質ニ量体scFv誘導体をこの分野の当業者は「二重特異性抗体」と呼んでいる。scFv分子中のペプチドリンカーを５〜10個のアミノ酸に短くすると、VH及びVLが重なり合って同質ニ量体を形成する。さらに、ジスルフィド結合を組み入れることにより二重特異性抗体を安定化させることができる。二重特異性抗体の例については、文献、例えばPerisic等（1994）Structure、2、1217ffに見ることができる。２価の同質ニ量体scFv誘導体は、この分野の当業者により、「ミニ抗体（minibody）」とも言われている。
これは、二量体化領域として、免疫グロブリンのなかでも好ましくはIgG、とりわけIgG1のCH3領域を有する融合タンパク質で構成される。これもまたIgGのヒンジ領域及びリンカー領域を介してscFv断片を結合する。このような「ミニ抗体」の例については、Hu等（1996）「Cancer Res.」56、3055ffに記載されている。３価の同質三量体scFv誘導体は、当該分野の当業者により「三重特異性抗体」と呼ばれている（Kortt等（1997）「Protein Engineering」10、423ff）。リンカーシーケンスを用いずにVH-VLを直接融合させることで、三量体が形成される。 The Fab fragment (antigen-binding fragment = Fab) has variable regions of both chains, and these variable regions are held by adjacent constant regions. Another antibody fragment is the F (ab ′) ₂ fragment, which can be produced by proteolytic digestion with pepsin. Short antibody fragments composed only of a heavy heavy chain variable region (VH) and a light light chain variable region (VL) can also be produced by gene cloning. This is called an Fv fragment (= variable region fragment). This antibody fragment is also referred to as a single chain Fv fragment (scFv). Examples of scFv antibodies are well known and described (see, eg, Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 16, 5879ff).
Various measures have been taken so far to produce multi-binding scFv derivatives such as bispecific antibodies, trispecific antibodies, pentaspecific antibodies and the like. Bivalent homodimeric scFv derivatives are referred to by those skilled in the art as “bispecific antibodies”. When the peptide linker in the scFv molecule is shortened to 5-10 amino acids, VH and VL overlap to form a homogeneous dimer. Furthermore, bispecific antibodies can be stabilized by incorporating disulfide bonds. Examples of bispecific antibodies can be found in the literature, eg Perisic et al. (1994) Structure, 2, 1217ff. Divalent homodimeric scFv derivatives are also referred to as “minibodies” by those skilled in the art.
This is preferably composed of a fusion protein having IgG, in particular, the CH3 region of IgG1, among the immunoglobulins as the dimerization region. This also binds the scFv fragment via the IgG hinge and linker regions. Examples of such “mini-antibodies” are described in Hu et al. (1996) “Cancer Res.” 56, 3055ff. Trivalent homotrimeric scFv derivatives have been termed “trispecific antibodies” by those skilled in the art (Kortt et al. (1997) “Protein Engineering” 10, 423ff). Trimers are formed by direct fusion of VH-VL without using a linker sequence.

この分野の専門家に「ミニ抗体」と呼ばれている断片は、２価、３価又は５価の構造を有するが、いずれもscFv断片の誘導体である。この場合、ニ量体、三量体又は五量体コイルドコイル構造を用いて多量体化を行う（Pack, P.等（1993）「Biotechnology」11、1271ff；Lovejoy, B.等（1993）「Science」259、1288ff；Pack, P.等（1995）「J. Mol. Biol.」246、28ff）。
本発明の特に好ましい実施形態として、抗体クラスのタンパク質、より正確に言うならば、免疫グロブリンGタイプ１のタンパク質が挙げられる。この場合、前記は、95％のヒト抗体と５％のネズミ抗体のシーケンスを有するヒト化モノクローナル抗体である。この抗体の分子量は約148キロダルトン（kDa）であり、２本の軽い鎖と２本の重い鎖からなり、合計で４本のジスルフィド結合を有する。
有効成分として、ペプチド又はタンパク質あるいはペプチド／ペプチド、ペプチド／タンパク質又はタンパク質／タンパク質の組合せを含む噴霧乾燥粉末がとりわけ有利である。これに対応する生物学的高分子を、粉末の乾燥質量に対して0.01〜75質量％、好ましくは0.01〜50質量％含むことができる。即ち、この比率は、例えば0.01、0.02、0.03、---、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、---0.8、0.9等；１、２、３、---８、９、10等；11、12、13、---18、19、20等；21、22、23、---28、29、30等；31、32、33、---38、39、40等；41、42、43、---48、49、49.1、49.2、49.3、---49.8、49.9等；49.91、49.92、49.93、---49.98、49.99、50質量％である。 Fragments called “miniantibodies” by experts in this field have a bivalent, trivalent or pentavalent structure, both of which are derivatives of scFv fragments. In this case, multimerization is performed using a dimer, trimer or pentamer coiled coil structure (Pack, P. et al. (1993) “Biotechnology” 11, 1271ff; Lovejoy, B. et al. (1993) “Science 259, 1288ff; Pack, P. et al. (1995) “J. Mol. Biol.” 246, 28ff).
Particularly preferred embodiments of the present invention include antibody class proteins, more precisely immunoglobulin G type 1 proteins. In this case, the above is a humanized monoclonal antibody having a sequence of 95% human antibody and 5% murine antibody. The molecular weight of this antibody is about 148 kilodaltons (kDa), consisting of two light chains and two heavy chains, with a total of four disulfide bonds.
Particular preference is given to spray-dried powders comprising as active ingredient peptides or proteins or peptide / peptide, peptide / protein or protein / protein combinations. Corresponding biological macromolecules can be contained in an amount of 0.01 to 75% by weight, preferably 0.01 to 50% by weight, based on the dry weight of the powder. That is, this ratio is, for example, 0.01, 0.02, 0.03, ---, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, --0.8, 0.9, etc .; 1, 2, 3, --8, 9, 10, etc. 11, 12, 13, --- 18, 19, 20, etc .; 21, 22, 23, --28, 29, 30 etc .; 31, 32, 33, --38, 39, 40 etc .; 41 42, 43, --48, 49, 49.1, 49.2, 49.3, --49.8, 49.9, etc .; 49.91, 49.92, 49.93, --49.98, 49.99, 50% by mass.

1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物のペプチド／タンパク質に対する比率が、例えば、25/75、26/74、27/73、28/72、29/71、30/70、31/69、32/68、33/67、34/66、35/65、36/64、37/63、38/62、39/61、40/60、41/59、42/58、43/57、44/56、45/55、46/54、47/53、48/52、49/51、50/50、51/49、52/48、53/47、54/46、55/45、56/44、57/43、58/42、59/41、60/40、61/39、62/38、63/37、64/36、65/35、66/34、67/33、68/32、69/31、70/30、71/29、72/28、73/27、74/26、75/25、76/24、77/23、78/22、79/21、80/20、81/19、82/18、83/17、84/16、85/15、86/14、87/13、88/12、89/11、90/10、91/9、92/8、93/7、94/6、95/5、96/4、97/3、98/2、99/1、99.1/0.9、99.2/0.8、99.3/0.7、99.4/0.6、99.5/0.5、99.6/0.4、99.66/0.33、99.7/0.3、99.8/0.2、99.9/0.1、99.99/0.01（w/w）となる粉末、好ましくは噴霧乾燥粉末が本発明ではとりわけ好ましい。これに該当する粉末が１種以上の追加賦形剤を含む場合は、1,4 O-結合型サッカロース誘導体もしくは少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率又は医薬有効成分の比率、あるいは、両方の比率を適宜下げることができ、それによって、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率が、80質量％から90質量％の範囲内のいずれかの値をとると好ましい。 The ratio of sugar mixture comprising 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative to peptide / protein is, for example, 25/75, 26/74, 27/73, 28 / 72, 29/71, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60 , 41/59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53 / 47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35 , 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78 / 22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10 , 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99.1 / 0.9, 99.2 / 0.8, 99.3 / 0.7, 99.4 /0.6, 99.5 / 0.5, 99.6 / 0.4, 99.66 / 0.33, 99.7 / 0.3, 99.8 / 0.2, 99.9 / 0.1, 99.99 / 0.01 (w / w), preferably spray-dried powder is used in the present invention. It divided preferable. If the powder in question contains one or more additional excipients, the ratio of sugar mixture containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or pharmaceutical The ratio of the active ingredient or both ratios can be reduced as appropriate, whereby the ratio of the sugar mixture containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative is increased. It is preferable to take any value within the range of 80% by mass to 90% by mass.

本発明の粉末に、例えば分子量が10kDa未満、好ましくは５kDa未満の非常に小さなタンパク質／ペプチド、例えば、成長因子であるサイトカイン等が含有される場合、この割合は、粉末の総質量に対して好ましくは0.1〜10質量％、さらに好ましくは0.2〜５質量％であると好ましい。そこで、サイトカインの割合が、0.2、0.3、0.4、---0.8、0.9等；１、２、３、---等；4.1、4.2、4.3、---4.8、4.9等；4.91、4.92、4.93、---4.98、4.99質量％となる粉末が好ましい。
一方、医薬有効成分が１種以上の抗体又はその誘導体（好ましい実施形態）を有する場合、粉末の固形分における有効成分部位が0.01〜75質量％、好ましくは0.1〜50質量％、さらに好ましくは0.33〜50質量％、具体的には、0.1、0.2、0.3、0.33、---0.66、0.7、0.8、0.9等；１、２、３、---８、９、10等；11、12、13、--18、19、20等；21、22、23、---28、29、30等；31、32、33、---38、39、40等；41、42、43、---48、49等；49.1、49.2、49.3、---49.8、49.9等；49.91、49.92、49.93、--49.98、49.99、50質量％であるとよい。
好適な実施形態によると、粉末の固形分における抗体部位は、10〜50質量％、好ましくは10〜30質量％、さらに好ましくは10〜20質量％である。1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の抗体に対する比率が、例えば、50/50、51/49、52/48、53/47、54/46、55/45、56/44、57/43、58/42、59/41、60/40、61/39、62/38、63/37、64/36、65/35、66/34、67/33、68/32、69/31、70/30、71/29、72/28、73/27、74/26、75/25、76/24、77/23、78/22、79/21、80/20、81/19、82/18、83/17、84/16、85/15、86/14、87/13、88/12、89/11又は90/10（w/w）となる粉末、好ましくは噴霧乾燥粉末がとりわけ有用であり本発明に合致するものである。 If the powder according to the invention contains very small proteins / peptides, for example with a molecular weight of less than 10 kDa, preferably less than 5 kDa, such as cytokines as growth factors, this proportion is preferably relative to the total mass of the powder. Is preferably 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.2 to 5% by mass. Therefore, the cytokine ratio is 0.2, 0.3, 0.4, --0.8, 0.9, etc .; 1, 2, 3, --- etc .; 4.1, 4.2, 4.3, --4.8, 4.9, etc .; 4.91, 4.92, 4.93, --- 4.98, 4.99% by mass powder is preferred.
On the other hand, when the pharmaceutical active ingredient has one or more antibodies or derivatives thereof (preferred embodiment), the active ingredient site in the solid content of the powder is 0.01 to 75% by mass, preferably 0.1 to 50% by mass, more preferably 0.33 -50 mass%, specifically 0.1, 0.2, 0.3, 0.33, --0.66, 0.7, 0.8, 0.9, etc .; 1, 2, 3, --8, 9, 10, etc .; 11, 12, 13, --18, 19, 20 etc .; 21, 22, 23, --28, 29, 30 etc .; 31, 32, 33, --38, 39, 40 etc .; 41, 42, 43,- --48, 49, etc .; 49.1, 49.2, 49.3, --- 49.8, 49.9, etc .; 49.91, 49.92, 49.93, --49.98, 49.99, 50% by mass.
According to a preferred embodiment, the antibody site in the solid content of the powder is 10-50% by weight, preferably 10-30% by weight, more preferably 10-20% by weight. The ratio of sugar mixture comprising 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative to antibody is, for example, 50/50, 51/49, 52/48, 53/47 , 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66 / 34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22 , 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11 or 90/10 (w / w), preferably spray-dried powders, are particularly useful and are consistent with the present invention.

さらに別の実施形態によると、本発明は、噴霧乾燥粉末の乾燥質量中、少なくとも25質量％、好ましくは50〜99.99質量％、特に好ましくは60〜90質量％の糖（少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む）と、75質量％までの医薬有効成分を含むことを特徴とし、それによって、ラクトスクロース、マルトシルスクロース及び／又はグルコシルスクロースの比率が、粉末の乾燥質量に対して少なくとも20質量％であり、かつ、質量パーセンテージの合計が最大で100質量％となる噴霧乾燥粉末に関する。この分野の当業者であれば、該当する粉末を製造することは可能である。即ち、この分野の当業者は、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の割合を90％とする場合は、噴霧する溶液の総固形分に対して最大10質量％の医薬有効成分を混合できるということがわかる。
さらに、本発明の粉末は、他の賦形剤である、例えばアミノ酸、ペプチド、非生物学的もしくは生物学的高分子及び／又は１種以上の糖を含んでもよい。他の従来からの賦形剤、例えば脂質、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステロイド（例：コレステロール）又はキレートバインダー（例：EDTA）ならびに様々なカチオン（上記参照）が挙げられる。特に好ましいのはガラス化温度が高い賦形剤で、例えば、ガラス化温度が40℃を超えるもの、好ましくは45℃を超えるもの、あるいは55℃を超えるものが好ましい。好適な賦形剤の一覧は、例えば、Kippe (Eds.)「Handbook of Pharmaceutical Excipients」３版（2000）が参考となる。 According to yet another embodiment, the present invention provides at least 25%, preferably 50-99.99%, particularly preferably 60-90% by weight of sugar (at least one 1,1%) in the dry weight of the spray-dried powder. 4 O-linked saccharose derivatives) and up to 75% by weight of a pharmaceutically active ingredient, whereby the ratio of lactosucrose, maltosyl sucrose and / or glucosyl sucrose is in the dry mass of the powder. It relates to a spray-dried powder which is at least 20% by weight and whose sum of weight percentages is at most 100% by weight. A person skilled in the art can produce the corresponding powder. That is, a person skilled in the art will know that when the proportion of a sugar mixture containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative is 90%, It can be seen that a maximum of 10% by mass of the pharmaceutically active ingredient can be mixed with respect to the total solid content.
Furthermore, the powders of the present invention may contain other excipients such as amino acids, peptides, non-biological or biological macromolecules and / or one or more sugars. Other conventional excipients include lipids, fatty acids, fatty acid esters, steroids (eg cholesterol) or chelate binders (eg EDTA) and various cations (see above). Particularly preferred are excipients having a high vitrification temperature. For example, those having a vitrification temperature exceeding 40 ° C, preferably exceeding 45 ° C, or exceeding 55 ° C are preferable. For a list of suitable excipients, see, for example, Kippe (Eds.) “Handbook of Pharmaceutical Excipients” 3rd edition (2000).

タンパク質含有賦形剤の好適なものとしては、例えば、アルブミン（ヒト由来又は組換え型）、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビン等が挙げられる。糖は、好ましくは単糖、ニ糖、オリゴ糖又は多糖類、あるいはそれらの組合せであることが好ましい。フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、D-マンノース、ソルボース等が単糖類の例である。本発明での好適なニ糖類には、ラクトース、サッカロース、トレハロース、セロビオース等がある。三糖以上の多糖類としては、ラフィノース、メレチトース、デキストリン、デンプン等が最適である。マンニトール、キシリトール、マルチトール、ガラクチトール、アラビニトール、アドニトール、ラクチトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、イノシトール、ミオイノシトール等が、糖アルコールとして考察される。好ましいアミノ酸としては、例えば、アラニン、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、グルタメート、アスパラギン、システイン、ロイシン、リジン、イソロイシン、バリン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、シトルリン、L-アスパルチル-L-フェニルアラニンメチルエステル（＝アスパルテーム）、トリメチルアンモニオアセテート（＝ベタイン）等が挙げられる。緩衝剤として作用するアミノ酸（例えばグリシン又はヒスチジン）及び／又は分散剤として作用するアミノ酸の使用が好ましい。後者のグループには、特に、実質的に疎水性であるアミノ酸、例えばロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン又はプロリン等が挙げられる。本発明では、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と一緒にイソロイシンを使用することが有利であることがわかるが、イソロイシンの使用は好ましくは濃度１〜19.99質量％、特に好ましくは５〜19.99質量％、さらに10〜19.99質量％が好ましい。粉末の固形分が最大で100質量％となるように、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率あるいは医薬有効成分の比率を相応に下げて、イソロイシンの比率を40質量％まで増やすことができる。 Suitable examples of the protein-containing excipient include albumin (human-derived or recombinant type), gelatin, casein, hemoglobin, and the like. The sugar is preferably a monosaccharide, disaccharide, oligosaccharide or polysaccharide, or a combination thereof. Fructose, maltose, galactose, glucose, D-mannose, sorbose, etc. are examples of monosaccharides. Suitable disaccharides in the present invention include lactose, saccharose, trehalose, cellobiose and the like. As the polysaccharides having three or more sugars, raffinose, meletitol, dextrin, starch and the like are optimal. Mannitol, xylitol, maltitol, galactitol, arabinitol, adonitol, lactitol, sorbitol (glucitol), pyranosyl sorbitol, inositol, myo-inositol, etc. are considered as sugar alcohols. Preferred amino acids include, for example, alanine, glycine, arginine, histidine, glutamate, asparagine, cysteine, leucine, lysine, isoleucine, valine, tryptophan, methionine, phenylalanine, tyrosine, citrulline, L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (= Aspartame), trimethylammonioacetate (= betaine) and the like. Preference is given to the use of amino acids acting as buffering agents (for example glycine or histidine) and / or amino acids acting as dispersing agents. The latter group in particular includes amino acids that are substantially hydrophobic, such as leucine, valine, isoleucine, tryptophan, alanine, methionine, phenylalanine, tyrosine, histidine or proline. In the present invention, it can be seen that it is advantageous to use isoleucine together with a 1,4 O-linked saccharose derivative or a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative. The concentration is preferably 1 to 19.99% by mass, particularly preferably 5 to 19.99% by mass, and further preferably 10 to 19.99% by mass. Ratio of sugar mixture containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or ratio of pharmaceutically active ingredient so that the solid content of the powder is 100% by mass at maximum The ratio of isoleucine can be increased up to 40% by weight.

追加賦形剤として、前記の実質的に疎水性であるアミノ酸残基を１つ以上含むジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド又はポリペプチドの使用も特に有用である。なかでも、20個までのアミノ酸を有するペプチドが好ましく、さらには15個までのアミノ酸を有するペプチド、またさらには、12個までのアミノ酸を有するペプチド、さらに11個までのもの、さらには10個までのもの、また、９個までのアミノ酸を有するペプチド、８個までのもの、さらには、７個までのもの、また７個、６個、５個、４個又は３個までのアミノ酸を有するペプチドが好ましい。この場合、安定化のために使用するペプチドが、医薬有効成分と同時に一致することはない。 The use of dipeptides, tripeptides, oligopeptides or polypeptides comprising one or more of the substantially hydrophobic amino acid residues as additional excipients is also particularly useful. Among them, peptides having up to 20 amino acids are preferred, peptides having up to 15 amino acids, or peptides having up to 12 amino acids, up to 11 more, and even up to 10 And peptides with up to 9 amino acids, up to 8 and even up to 7, and peptides with up to 7, 6, 5, 4 or 3 amino acids Is preferred. In this case, the peptide used for stabilization does not coincide with the pharmaceutically active ingredient.

トリペプチドの好適な例として、例えば下記のトリペプチドの１種以上が挙げられる。Leu-Leu-Gly、Leu-Leu-Ala、Leu-Leu-Val、Leu-Leu-Leu、Leu-Leu-Met、Leu-Leu-Pro、Leu-Leu-Phe、Leu-Leu-Trp、Leu-Leu-Ser、Leu-Leu-Thr、Leu-Leu-Cys、Leu-Leu-Tyr、Leu-Leu-Asp、Leu-Leu-Glu、Leu-Leu-Lys、Leu-Leu-Arg、Leu-Leu-His、Leu-Gly-Leu、Leu-Ala-Leu、Leu-Val-Leu、Leu-Met-Leu、Leu-Pro-Leu、Leu-Phe-Leu、Leu-Trp-Leu、Leu-Ser-Leu、Leu-Thr-Leu、Leu-Cys-Leu、Leu-Try-Leu、Leu-Asp-Leu、Leu-Glu-Leu、Leu-Lys-Leu、Leu-Arg-Leu及びLeu-His-Leu。一般式Ile-X-X；X-Ile-X；X-X-Ileで表されるトリペプチドの使用は特に有利であることがわかった（式中、Ｘは以下のアミノ酸の１つであればよい：アラニン、グリシン、アルギニン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、ロイシン、リジン、イソロイシン（Ile）、バリン、トリプトファン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、チロシン、L-アスパルチル-L-フェニルアラニン-メチルエステル（＝アスパルテーム）、トリメチルアンモニオ-アセテート。式（Ile）₂-X、例えば、Ile-I0le-X、Ile-X-IIe又はX-IIe-Ileで表される対応のトリペプチドが特に好ましい（式中、Ｘはここでも前記列挙したアミノ酸のいずれか１つであればよい）。例えば、下記のトリペプチドがここでは挙げられる： Ile-Ile-Gly、Ile-Ile-Ala、Ile-Ile-Val、Ile-Ile-Ile、Ile-Ile-Met、Ile-Ile-Pro、Ile-Ile-Phe、Ile-Ile-Trp、Ile-Ile-Ser、Ile-Ile-Thr、Ile-Ile-Cys、Ile-Ile-Tyr、Ile-Ile-Asp、Ile-Ile-Glu、Ile-Ile-Lys、Ile-Ile-Arg、Ile-Ile-His、Ile-Gly-Ile、Ile-Ala-Ile、Ile-Val-Ile、Ile-Met-Ile、Ile-Pro-Ile、Ile-Phe-Ile、Ile-Trp-Ile、Ile-Ser-Ile、Ile-Thr-Ile、Ile-Cys-Ile、Ile-Try-lie、Ile-Asp-lie、Ile-Glu-Ile、Ile-Lys-Ile、Ile-Arg-Ile、Ile-His-Ile。なかでも有利なのは、Ile-Ile-Ileの使用である。 Preferable examples of tripeptides include one or more of the following tripeptides. Leu-Leu-Gly, Leu-Leu-Ala, Leu-Leu-Val, Leu-Leu-Leu, Leu-Leu-Met, Leu-Leu-Pro, Leu-Leu-Phe, Leu-Leu-Trp, Leu- Leu-Ser, Leu-Leu-Thr, Leu-Leu-Cys, Leu-Leu-Tyr, Leu-Leu-Asp, Leu-Leu-Glu, Leu-Leu-Lys, Leu-Leu-Arg, Leu-Leu- His, Leu-Gly-Leu, Leu-Ala-Leu, Leu-Val-Leu, Leu-Met-Leu, Leu-Pro-Leu, Leu-Phe-Leu, Leu-Trp-Leu, Leu-Ser-Leu, Leu-Thr-Leu, Leu-Cys-Leu, Leu-Try-Leu, Leu-Asp-Leu, Leu-Glu-Leu, Leu-Lys-Leu, Leu-Arg-Leu and Leu-His-Leu. The use of a tripeptide represented by the general formula Ile-XX; X-Ile-X; XX-Ile has proved particularly advantageous (wherein X can be one of the following amino acids: alanine , Glycine, arginine, histidine, glutamic acid, glutamine, asparagine, aspartic acid, cysteine, leucine, lysine, isoleucine (Ile), valine, tryptophan, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tyrosine, L-aspartyl-L-phenylalanine -Methyl ester (= aspartame), trimethylammonio-acetate, the corresponding tripeptide represented by the formula (Ile) ₂ -X, for example Ile-I0le-X, Ile-X-IIe or X-IIe-Ile Particularly preferred (wherein X can again be any one of the amino acids listed above) For example, the tripeptide Ile-Ile-Gly, Ile-Ile-Ala, Ile-Ile-Val, Ile-Ile-Ile, Ile-Ile-Met, Ile-Ile-Pro, Ile-Ile-Phe, Ile-Ile-Trp , Ile-Ile-Ser, Ile-Ile-Thr, Ile-Ile-Cys, Ile-Ile-Tyr, Ile-Ile-Asp, Ile-Ile-Glu, Ile-Ile-Lys, Ile-Ile-Arg, Ile -Ile-His, Ile-Gly-Ile, Ile-Ala-Ile, Ile-Val-Ile, Ile-Met-Ile, Ile-Pro-Ile, Ile-Phe-Ile, Ile-Trp-Ile, Ile-Ser -Ile, Ile-Thr-Ile, Ile-Cys-Ile, Ile-Try-lie, Ile-Asp-lie, Ile-Glu-Ile, Ile-Lys-Ile, Ile-Arg-Ile, Ile-His-Ile Of particular advantage is the use of Ile-Ile-Ile.

好適なポリマーとしては、例えば、本願明細書で既に賦形剤として記載したポリマー、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルエチルセルロース等）、高分子の糖類（例として、フィスコール（fiscoll））、デンプン類（例として、ヒドロキシエチルデンプン又はヒドロキシプロピルデンプン等）、例えばシクロデキストリン等のデキストリン類（例として、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スホブチルエーテル-β-シクロデキストリン）、ポリエチレン、グリコール類及び／又はペクチン類が挙げられる。
塩の場合は、例えば、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、ニリン酸塩、臭化水素酸塩及び／又は硝酸塩等の無機塩が挙げられる。さらに、本発明の粉末は、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（palmoate）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、エストレート、グルセプテート又はラクトビオネート等の有機塩を含有してもよい。同時に、対応の塩は医薬的に許容できるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム又はアンモニウム等を含んでいてもよい。タンパク質の安定化とともに、対応のカチオンを使用することが特に好ましい。そのため、さらに別の実施形態の１つによると、本発明は、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物及び医薬有効成分と共に、医薬的に許容できる塩を含む噴霧乾燥粉末に関する。 Suitable polymers include, for example, polymers already described herein as excipients, polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives (eg, hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxypropylethylcellulose), polymeric saccharides (eg, Fiscoll), starches (eg, hydroxyethyl starch or hydroxypropyl starch), for example, dextrins such as cyclodextrin (eg, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfobutyl ether-β-cyclo Dextrin), polyethylene, glycols and / or pectin.
In the case of a salt, for example, inorganic salts such as chloride, sulfate, phosphate, diphosphate, hydrobromide and / or nitrate can be mentioned. Further, the powder of the present invention is malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, ethyl succinate, citrate, acetate, lactate, methanesulfonate, benzoate, Organic salts such as ascorbate, p-toluenesulfonate, pamoate, salicylate, stearate, estrate, glucoceptate or lactobionate may be contained. At the same time, the corresponding salt may contain a pharmaceutically acceptable cation, such as sodium, potassium, calcium, aluminum, lithium or ammonium. It is particularly preferred to use the corresponding cation with the stabilization of the protein. Therefore, according to one of the further embodiments, the present invention comprises a saccharide mixture comprising a 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative and a pharmaceutically active ingredient, It relates to a spray-dried powder comprising a pharmaceutically acceptable salt.

そこで、本発明は、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物及び医薬有効成分と共に、医薬的に許容できる賦形剤の１種以上及び／又は塩の１種以上を含む噴霧乾燥粉末に関する。
さらなる実施形態によると、本発明は、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物及び医薬有効成分と共に、１種以上のアミノ酸、好ましくは１種のアミノ酸を追加賦形剤として含む噴霧乾燥粉末に関する。これに関連して、本発明は前記粉末であって、その乾燥質量に対して、（ａ）少なくとも25質量％、好ましくは50〜90質量％、特に好ましくは60〜90質量％の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、（ｂ）１〜19.99質量％のアミノ酸と、（ｃ）0.01〜74質量％の医薬有効成分、好ましくは生物学的高分子とを含み、その質量比の合計が最大で100質量％となる粉末に関する。好ましい実施形態では、粉末の乾燥質量に対する1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の割合が少なくとも60質量％、好ましくは60〜90質量％である。該当する調剤の１つとしては、アミノ酸の比率が１〜19.99質量％で、医薬有効成分の比率が0.01〜39質量％であると好ましい。 Accordingly, the present invention provides a pharmaceutically acceptable excipient together with a saccharide mixture containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative and a pharmaceutically active ingredient. It relates to a spray-dried powder comprising the above and / or one or more salts.
According to a further embodiment, the present invention comprises one or more amino acids, preferably a pharmaceutically active ingredient together with a saccharide mixture comprising 1,4 O-linked saccharose derivatives or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative and a pharmaceutically active ingredient. Relates to a spray-dried powder comprising one amino acid as an additional excipient. In this context, the present invention is said powder, and based on its dry weight, (a) at least 25% by weight, preferably 50-90% by weight, particularly preferably 60-90% by weight of 1,4 An O-linked saccharose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked saccharose derivative; (b) 1 to 19.99% by weight amino acid; and (c) 0.01 to 74% by weight pharmaceutically active ingredient. , Preferably a biological polymer, and the total mass ratio of the powder is 100% by mass. In a preferred embodiment, the proportion of sugar mixture comprising 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative relative to the dry weight of the powder is at least 60% by weight, preferably 60-90. % By mass. As one of the corresponding preparations, the ratio of amino acids is preferably 1 to 19.99% by mass, and the ratio of pharmaceutically active ingredients is preferably 0.01 to 39% by mass.

そこで、別の実施形態によると、本発明は、例えば、80％の1,4 O-結合型サッカロース誘導体もしくは少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、19質量％のアミノ酸と、１質量％の医薬有効成分を含有する、比率（80/19/1）の粉末、あるいは、(80/18/2)、(80/17/13)、(80/16/4)、(80/15/5)、(80/14/6)、(80/13/7)、(80/12/8)、(80/11/9)、(80/10/10)、(70/20/10)、(70/19/11)、(70/18/12)、(70/17/13)、(70/16/14)、(70/15/15)、(70/14/16)、(70/13/17)、(70/12/18)、(70/11/19)、(70/10/20)、(60/20/20)、(60/19/21)、(60/18/22)、(60/17/23)、(60/16/24)、(60/15/25)、(60/14/26)、(60/13/27)、(60/12/28)、(60/11/29)又は(60/10/30)の粉末、あるいは、これらを含んでいる粉末又はこれらからなる粉末に関する。有効成分部位を20質量％から0.01質量％にまで減らすのであれば、例えば、9.99、---9.9、9.8、9.7、---9.3、9.2、9.1、---9、8、7、6、5、4、3、2、1、---0.9、0.8、0.7、---0.66、---0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01質量％に減らすのであれば、それに応じて1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の割合を、例えば、80.01、---80.1、80.2、80.3、---80.8、80.9、81、82、83、84、85、86、87、88、89、---89.1、89.2、89.3、---89.33、---89.4、89.5、89.6、89.7、89.8、89.9、---89.91、89.92、89.93、---89.97、89.98、89.99質量％にまで増やすことができ、粉末の乾燥質量に対してそれぞれの粉末成分の質量比の合計が最大で100質量％となる。追加賦形剤又は塩をさらに添加することにより、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、アミノ酸と、ペプチド及び／又は医薬有効成分の比率を相応に適応、減少させ、それぞれの成分の質量比が全体で最大100質量％になるようにする。 Thus, according to another embodiment, the present invention relates to a sugar mixture comprising, for example, 80% 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, and 19% by mass Of the amino acid and 1% by mass of pharmaceutically active ingredient in a ratio (80/19/1) powder, or (80/18/2), (80/17/13), (80/16/4) ), (80/15/5), (80/14/6), (80/13/7), (80/12/8), (80/11/9), (80/10/10), (70/20/10), (70/19/11), (70/18/12), (70/17/13), (70/16/14), (70/15/15), (70 / 14/16), (70/13/17), (70/12/18), (70/11/19), (70/10/20), (60/20/20), (60/19 / 21), (60/18/22), (60/17/23), (60/16/24), (60/15/25), (60/14/26), (60/13/27 ), (60/12/28), (60/11/29) or (60/10/30), or a powder containing these or a powder composed of these. If the active ingredient site is reduced from 20% by mass to 0.01% by mass, for example, 9.99, --9.9, 9.8, 9.7, --9.3, 9.2, 9.1, --- 9, 8, 7, 6 5, 4, 3, 2, 1, ---- 0.9, 0.8, 0.7, --- 0.66, --- 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, If reduced to 0.04, 0.03, 0.02, 0.01% by weight, the proportion of sugar mixture comprising a 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative accordingly, for example, , 80.01, --- 80.1, 80.2, 80.3, --- 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, --- 89.1, 89.2, 89.3, --- 89.33 , --- 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, --- 89.91, 89.92, 89.93, --- 89.97, 89.98, 89.99% by mass, respectively, relative to the dry mass of the powder The total of the mass ratio of the powder components is 100% by mass at maximum. By further adding an additional excipient or salt, a 1,4 O-linked saccharose derivative or a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, an amino acid, a peptide and / or a medicament Appropriately adjust and reduce the proportion of active ingredients so that the total mass ratio of each component is up to 100% by mass.

添加するアミノ酸がイソロイシンの場合、別の実施形態によると、（ａ）1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率が少なくとも25質量％、好ましくは50〜90質量％、特に好ましくは60〜90質量％、（ｂ）イソロイシンの比率が１〜19.99質量％、（ｃ）医薬有効成分、好ましくはペプチド／タンパク質の比率が少なくとも0.01質量％、好ましくは0.01から最大で74質量％の粉末が、本発明に対応するものである。好ましくは、イソロイシンの比率は、粉末の全固形分中、５〜19.99質量％、さらに好ましくは10〜19.99質量％である。これも、それぞれの成分の質量パーセントの合計が最大100質量％となるということが該当する。さらに、本発明によると、以下の組成を有する粉末は本発明に合致する。80質量％の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物／10質量％のアミノ酸又はペプチド／10質量％の医薬有効成分、即ち、(80/10/10)、あるいは、(79/11/10)、(78/12/10)、(77/13/10)、(76/14/10)、(75/15/10)、(74/16/10)、(73/17/10)、(72/18/10)、(71/19/10)、(70/20/10)の比率であり、さらに前記において、医薬有効成分の割合を10質量％から0.01質量％まで減らすことができ、例えば、9.99、---9.9、9.8、9.7、---9.3、9.2、9.1、---9、8、7、6、5、4、3、2、1、---0.9、0.8、0.7、---0.66、---0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01質量％に減らし、それに応じて1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率を、例えば、80.01、---80.1、80.2、80.3、---80.8、80.9、81、82、83、84、85、86、87、88、89、---89.1、89.2、89.3、---89.33、89.4、89.5、89.6、89.7、89.8、89.9、---89.91、89.92、89.93、---89.97、89.98、89.99質量％に増やすことができ、粉末の乾燥質量に対する質量比の合計を100質量％とする。そのため、以下の組成を有する粉末も本発明に合致する。80質量％の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物／19質量％のイソロイシン／１質量％の医薬有効成分、即ち、(80/19/1)、あるいは、(80/18/2)、(80/17/3)、(80/16/4)、(80/15/5)、(80/14/6)、(80/13/7)、(80/12/8)、(80/11/9)、(80/10/10)、(70/19/11)、(70/18/12)、(70/17/13)、(70/16/14)、(70/15/15)、(70/14/16)、(70/13/17)、(70/12/18)、(70/11/19)、(70/10/20)、(60/19/21)、(60/18/22)、(60/17/23)、(60/16/24)、(60/15/25)、(60/14/26)、(60/13/27)、(60/12/28)、(60/11/29)、(60/10/30)。追加賦形剤又は塩をさらに添加することにより、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物及びイソロイシン及び／又は医薬有効成分の比率を相応に適応させ、それぞれの成分の質量比が全体で最大100質量％になるようにする。 When the amino acid to be added is isoleucine, according to another embodiment, the ratio of the sugar mixture containing (a) 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative is at least 25 % By weight, preferably 50 to 90% by weight, particularly preferably 60 to 90% by weight, (b) a ratio of isoleucine of 1 to 19.99% by weight, (c) a pharmaceutical active ingredient, preferably a peptide / protein ratio of at least 0.01 % By weight, preferably 0.01 to a maximum of 74% by weight of powder corresponds to the present invention. Preferably, the ratio of isoleucine is 5 to 19.99% by mass, more preferably 10 to 19.99% by mass, based on the total solid content of the powder. This also corresponds to the fact that the sum of the mass percentage of each component is a maximum of 100 mass%. Furthermore, according to the present invention, powders having the following composition are consistent with the present invention. 80% by weight of a 1,4 O-linked saccharose derivative or a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative / 10% by weight amino acid or peptide / 10% by weight pharmaceutically active ingredient, (80/10/10) or (79/11/10), (78/12/10), (77/13/10), (76/14/10), (75/15/10), (74/16/10), (73/17/10), (72/18/10), (71/19/10), (70/20/10) The proportion of ingredients can be reduced from 10% to 0.01% by weight, for example, 9.99, --9.9, 9.8, 9.7, --9.3, 9.2, 9.1, --- 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, --- 0.9, 0.8, 0.7, --- 0.66, --- 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04 , 0.03, 0.02, 0.01% by weight, and accordingly, the proportion of the sugar mixture comprising 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, for example 80.01, − --80.1, 80.2 80.3, --- 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, --- 89.1, 89.2, 89.3, --- 89.33, 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8 89.9, --- 89.91, 89.92, 89.93, --- 89.97, 89.98, 89.99% by mass, and the total mass ratio of the powder to the dry mass is 100% by mass. Therefore, a powder having the following composition is also consistent with the present invention. 80% by weight 1,4 O-linked saccharose derivative or a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative / 19% by weight isoleucine / 1% by weight pharmaceutically active ingredient, ie (80 / 19/1), or (80/18/2), (80/17/3), (80/16/4), (80/15/5), (80/14/6), (80 / 13/7), (80/12/8), (80/11/9), (80/10/10), (70/19/11), (70/18/12), (70/17 / 13), (70/16/14), (70/15/15), (70/14/16), (70/13/17), (70/12/18), (70/11/19 ), (70/10/20), (60/19/21), (60/18/22), (60/17/23), (60/16/24), (60/15/25), (60/14/26), (60/13/27), (60/12/28), (60/11/29), (60/10/30). Ratio of sugar mixture and isoleucine and / or pharmaceutically active ingredient containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative by further adding additional excipients or salts Are adjusted accordingly so that the total mass ratio of each component is 100% by mass.

本発明の別の実施形態は、好ましくは、ペプチド、タンパク質又はそれらの混合物を医薬有効成分として含む粉末を安定化させるための、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物及びペプチド、好ましくはトリペプチドの使用に関する。本願明細書では例としていくつかのトリペプチドを挙げているが、これを、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と一緒に使用し、本発明の粉末を製造することができる。特定の実施形態は、ペプチド、好ましくはトリペプチドが、少なくとも１個のイソロイシン、好ましくは２個のイソロイシンを含むもので、特に有用な実施形態では、３個のイソロイシンからなるトリペプチドである。 Another embodiment of the present invention preferably comprises at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one for stabilizing a powder comprising a peptide, protein or a mixture thereof as a pharmaceutically active ingredient. To the use of saccharide mixtures and peptides, preferably tripeptides, of 1,4 O-linked saccharose derivatives. In the present specification, several tripeptides are mentioned by way of example, together with a sugar mixture comprising a 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative. Can be used to produce the powders of the present invention. A particular embodiment is one in which the peptide, preferably a tripeptide, comprises at least one isoleucine, preferably two isoleucines, and in a particularly useful embodiment is a tripeptide consisting of three isoleucines.

これに関連して、（ａ）少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率が少なくとも25質量％、好ましくは60〜99質量％、特に好ましくは80〜90質量％、（ｂ）ペプチド、好ましくはトリペプチド、特に好ましくはトリイソロイシンの比率が１〜19.99質量％、（ｃ）医薬有効成分、好ましくはペプチド／タンパク質で、その比率が0.01質量％から最大で74質量％を有する粉末は、本発明によるものとみなされる。この場合も、個々の固形分の合計が最大で100質量％になるということがあてはまる。さらに、本発明によると、下記の組成を有する粉末は本発明に合致する。89質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物／１質量％のペプチド、好ましくはトリペプチド、さらに好ましくはイソロイシン含有トリペプチド、特に好ましくはトリイソロイシン／10質量％の医薬有効成分、即ち、(89/1/10)、あるいは、(88/2/10)、(87/3/10)、(86/4/10)、(85/5/10)、(84/6/10)、(83/7/10)、(82/8/10)、(81/9/10)、(80/10/10)、(79/11/10)、(78/12/10)、(77/13/10)、(76/14/10)、(75/15/10)、(74/16/10)、(73/17/10)、(72/18/10)又は(71/19/10)で、前記において、医薬有効成分の割合を10質量％から0.01質量％まで減らすことができ、例えば、9.99、---9.9、9.8、9.7、---9.3、9.2、9.1、---9、8、7、6、5、4、3、2、1、---0.9、0.8、0.7、---0.66、---0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01質量％に減らし、それに応じて1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率を、例えば、80.01、---80.1、80.2、80.3、---80.8、80.9、81、82、83、84、85、86、87、88、89、---89.1、89.2、89.3、---89.33、89.4、89.5、89.6、89.7、89.8、89.9、---89.91、89.92、89.93、---89.97、89.98、89.99質量％に増やすことができ、粉末の乾燥質量に対する質量比の合計が100質量％になるようにする。そこで、以下の組成を有する粉末も本発明に合致する。80質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物／19質量％のペプチド、好ましくはトリペプチド、特に好ましくはトリイソロイシン／１質量％の医薬有効成分、即ち、(80/19/1)、あるいは、(80/18/2)、(80/17/3)、(80/16/4)、(80/15/5)、(80/14/6)、(80/13/7)、(80/12/8)、(80/11/9)、(80/10/10)、(70/19/11)、(70/18/12)、(70/17/13)、(70/16/14)、(70/15/15)、(70/14/16)、(70/13/7)、(70/12/18)、(70/11/19)、(70/10/20)、(60/20/20)、(60/19/21)、(60/18/22)、(60/17/23)、(60/16/24)、(60/15/25)、(60/14/26)、(60/13/27)、(60/12/28)、(60/11/29)、(60/10/30)で、トリペプチド、好ましくはトリイソロイシンの比率を10質量％から１質量％に減らすこともでき、例えば、9.99、---9.9、9.8、9.7、---9.3、9.2、9.1、---9、8、7、6、5、4、3、2、1.9、1.8、1.7、---1.66、---1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、１質量％まで減らすことができ、それに応じて、医薬有効成分、好ましくはペプチド／タンパク質の比率を、例えば、30.1、30.2、30.3、---30.8、30.9、31、32、33、34、35、36、37、38、38.1、38.2、38.3、---38.33、---38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、---39質量％まで増やすことができ、粉末の乾燥質量に対する質量比の合計を100質量％とする。ペプチド（治療用有効成分として提供されるものではないペプチド）、好ましくはトリペプチドの比率を本願明細書に示したように10質量％から１質量％に下げると、粉末における1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率を上げることもできる。例えば、有効成分を10質量％で一定にして、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率が80.1、80.2、80.3、---80.8、80.9、81、82、83、84、85、86、87、88、88.1、88.2、88.3、---88.33、---88.4、88.5、88.6、88.7、88.8、88.9又は89質量％の粉末を製造することができる。 In this context, the proportion of (a) at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative is at least 25% by weight, preferably 60 to 99% by mass, particularly preferably 80 to 90% by mass, (b) peptide, preferably tripeptide, particularly preferably triisoleucine in a ratio of 1 to 19.99% by mass, (c) pharmaceutically active ingredient, preferably peptide / Powders that are proteins and have a proportion of 0.01% to a maximum of 74% by weight are considered according to the invention. In this case as well, the total of the individual solids is up to 100% by weight. Furthermore, according to the present invention, powders having the following composition are consistent with the present invention. 89% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative / sugar mixture comprising 1% by weight peptide, preferably a tripeptide, more preferably Isoleucine-containing tripeptide, particularly preferably triisoleucine / 10% by mass of pharmaceutically active ingredient, ie (89/1/10) or (88/2/10), (87/3/10), (86 / 4/10), (85/5/10), (84/6/10), (83/7/10), (82/8/10), (81/9/10), (80/10 / 10), (79/11/10), (78/12/10), (77/13/10), (76/14/10), (75/15/10), (74/16/10) , (73/17/10), (72/18/10) or (71/19/10), wherein the proportion of the pharmaceutically active ingredient can be reduced from 10% by mass to 0.01% by mass, for example, 9.99, --9.9, 9.8, 9.7, --9.3, 9.2, 9.1, --9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ---- 0.9, 0.8, 0.7, --- 0.66, --- 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 The proportion of sugar mixture containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative correspondingly reduced to 0.01% by weight, for example 80.01, --- 80.1, 80.2 , 80.3, --- 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, --- 89.1, 89.2, 89.3, --- 89.33, 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, --- 89.91, 89.92, 89.93, --- 89.97, 89.98, 89.99% by mass, so that the total mass ratio of the powder to the dry mass is 100% by mass. Therefore, a powder having the following composition also meets the present invention. 80% by weight of a saccharide mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative / 19% by weight peptide, preferably a tripeptide, particularly preferably Triisoleucine / 1 mass% active pharmaceutical ingredient, ie (80/19/1) or (80/18/2), (80/17/3), (80/16/4), (80 / 15/5), (80/14/6), (80/13/7), (80/12/8), (80/11/9), (80/10/10), (70/19 / 11), (70/18/12), (70/17/13), (70/16/14), (70/15/15), (70/14/16), (70/13/7) , (70/12/18), (70/11/19), (70/10/20), (60/20/20), (60/19/21), (60/18/22), ( (60/17/23), (60/16/24), (60/15/25), (60/14/26), (60/13/27), (60/12/28), (60 / 11/29), (60/10/30), the ratio of the tripeptide, preferably triisoleucine, can be reduced from 10% to 1% by weight, for example, 9.99, --9.9, 9.8, 9.7, --- 9.3, 9.2, 9.1, --- 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1.9, 1.8, 1.7, --- 1.66, --- 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1% by weight, correspondingly the pharmaceutically active ingredient, preferably the peptide / protein ratio, eg 30.1, 30.2, 30.3, − --30.8, 30.9, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38.1, 38.2, 38.3, --- 38.33, --- 38.4, 38.5, 38.6, 38.7, 38.8, 38.9,- It can be increased to -39% by mass, and the total mass ratio of the powder to the dry mass is 100% by mass. Peptides (peptides not provided as therapeutic active ingredients), preferably 1,4 O-bond in the powder when the proportion of tripeptides is reduced from 10% to 1% by weight as indicated herein It is also possible to increase the proportion of the sugar mixture comprising the type sucrose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative. For example, the ratio of the sugar mixture containing a 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative is 80.1, 80.2, 80.3, − --80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 88.1, 88.2, 88.3, --- 88.33, --- 88.4, 88.5, 88.6, 88.7, 88.8, 88.9 or 89 mass % Powder can be produced.

さらに、本発明の別の実施形態によると、粉末に、Tween 20、40、60、80、Brij 35、Pluronic F 88及びPluronic F 127等のような界面活性物質が含まれてもよい。これらの物質は、0.01〜0.1質量％濃度で使用することが好ましい。少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物を含有し、さらにTween 20を界面活性物質として濃度0.01〜0.1質量％で含む噴霧乾燥粉末が特に好ましい。
更なる実施形態によると、本発明の粉末中の粒子は、ＭＭＤ及び／又はＭＭＡＤが１〜10μｍ、好ましくは１〜５μｍである。
別の実施形態では、本発明は本願明細書中に記載の組成物のいずれか１つを有する噴霧乾燥粉末であって、ガラス化温度が40℃より高いことを特徴とする噴霧乾燥粉末に関する。従来、本発明に該当する粉末の最高ガラス化温度は、およそ96〜110℃である。別のケースとして、この値がさらに高くてもよい。
また、本発明は、本願明細書に記載した本発明による噴霧乾燥粉末のうちの少なくとも１種を含有する医薬組成物に関する。 In addition, according to another embodiment of the present invention, the powder may include surfactants such as Tween 20, 40, 60, 80, Brij 35, Pluronic F 88, Pluronic F 127 and the like. These substances are preferably used at a concentration of 0.01 to 0.1% by mass. Containing at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, and further using Tween 20 as a surfactant at a concentration of 0.01 to 0.1% by mass A spray-dried powder containing is particularly preferred.
According to a further embodiment, the particles in the powder of the invention have an MMD and / or MMAD of 1-10 μm, preferably 1-5 μm.
In another embodiment, the invention relates to a spray-dried powder having any one of the compositions described herein, wherein the vitrification temperature is higher than 40 ° C. Conventionally, the maximum vitrification temperature of the powder corresponding to the present invention is approximately 96 to 110 ° C. As another case, this value may be higher.
The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising at least one of the spray-dried powders according to the invention described herein.

本発明の噴霧乾燥粉末の製造：
また、本発明は、本願明細書でより徹底的に説明した噴霧乾燥粉末の１つの製造方法を提供する。この製造方法は、医薬有効成分と少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物とを含む噴霧用溶液／懸濁液を、200／120℃（入口温度／出口温度）未満で、好ましくは186／96℃で、また、好ましくは186／96℃〜60／40℃で、例えば、180〜150℃／95〜80℃で噴霧することを特徴とする。本発明の方法は、いくつかの実施例を参照する「実施例」のセクションにより詳細に記載されている。
基本的には、本発明の粉末は、医薬有効成分、好ましくはペプチド又はタンパク質の形態の生物学的高分子を、それぞれの有効成分の溶解条件に応じて水溶液に溶解する。通常、ｐＨ３〜11、好ましくはｐＨ3.5〜９の緩衝液が用いられる。吸入可能な粉末を調製するには、ｐＨ４〜7.8の水溶液が特に有利である。十分な溶解度を得るには、溶液のｐＨ値をペプチド／タンパク質のｐＩより低くするとよい。水溶液にはさらに、例えばアセトン、アルコール等のような水溶性有機溶媒を付加的に含有させてもよい。メタノール、エタノール、プロパノール（ｎ-プロパノール又はイソプロパノール）等の低級アルコール類が特に好適である。こうして得られる混合溶媒系は、水溶性有機溶媒を通常は10〜20容量％含む。噴霧溶液中の固形分は、通常0.01〜20質量％、好ましくは0.05〜10質量％、特に好ましくは0.1〜５質量％である。本発明では、噴霧乾燥粉末は、固形分10質量％、3.33質量％又は2.00質量％の水溶液から調製した。凍結乾燥粉末は、固形分10質量％の水溶液から始めて調製した。 Production of the spray-dried powder of the invention:
The present invention also provides one method for producing the spray-dried powder described more thoroughly herein. This production method comprises a spray solution / suspension comprising a pharmaceutically active ingredient and a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative. Less than 200/120 ° C. (inlet temperature / outlet temperature), preferably 186/96 ° C., and preferably 186/96 ° C. to 60/40 ° C., for example, 180 to 150 ° C./95 to 80 ° C. It is characterized by spraying with. The method of the present invention is described in more detail in the “Examples” section which refers to several examples.
Basically, the powder of the present invention dissolves pharmaceutically active ingredients, preferably biological macromolecules in the form of peptides or proteins, in an aqueous solution depending on the dissolution conditions of each active ingredient. Usually, a buffer solution having a pH of 3 to 11, preferably 3.5 to 9 is used. For preparing inhalable powders, aqueous solutions with a pH of 4 to 7.8 are particularly advantageous. To obtain sufficient solubility, the pH value of the solution should be lower than the pI of the peptide / protein. The aqueous solution may further contain a water-soluble organic solvent such as acetone or alcohol. Lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol (n-propanol or isopropanol) are particularly suitable. The mixed solvent system thus obtained usually contains 10 to 20% by volume of a water-soluble organic solvent. The solid content in the spray solution is usually 0.01 to 20% by mass, preferably 0.05 to 10% by mass, and particularly preferably 0.1 to 5% by mass. In the present invention, the spray-dried powder was prepared from an aqueous solution having a solid content of 10 mass%, 3.33 mass%, or 2.00 mass%. The lyophilized powder was prepared starting from an aqueous solution with a solid content of 10% by weight.

通常、本願明細書で例を挙げて記載した賦形剤又は好適な賦形剤の混合物を、製薬グレードの水又はｐＨ３〜11、好ましくはｐＨ3.5〜９、特に好ましくはｐＨ4.0〜7.8の適当な緩衝液を用いて第２の容器中で溶解し、第２工程で有効成分溶液と一緒に混合する。その後、この溶液／懸濁液を、製薬グレードの水又はｐＨ３〜11、好ましくはｐＨ3.5〜９、特に好ましくはｐＨ4.0〜7.8の好適な緩衝液を用いて所望の固形分になるよう調整する。
そこで、本発明は以下の特徴を有する噴霧乾燥粉末の製造方法に関する。
ａ）医薬有効成分を水溶液／懸濁液に溶解／懸濁し、
ｂ）ラクトスクロース、グルコシルスクロースもしくはマルトシルスクロースといった化合物の群から選択される1,4 O-結合型サッカロース誘導体の１種以上、又は、これらの1,4 O-結合型サッカロース誘導体の少なくとも１種を含有する糖混合物を水溶液／懸濁液に溶解／懸濁し、
ｃ）医薬有効成分と、1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物とが別々の溶液／懸濁液に溶解／懸濁している場合は、それらを混合し、
ｄ）1,4 O-結合型サッカロース誘導体の１種以上と医薬有効成分とを含む溶液／懸濁液を、温度200／120℃（入口温度／出口温度）未満で、好ましくは温度60／40℃から温度186／95℃の範囲で噴霧することを特徴とする。 Usually, the excipients or mixtures of suitable excipients described by way of example in this application are either pharmaceutical grade water or pH 3-11, preferably pH 3.5-9, particularly preferably pH 4.0-7.8. Is dissolved in a second container using a suitable buffer and mixed with the active ingredient solution in the second step. The solution / suspension is then brought to the desired solids using pharmaceutical grade water or a suitable buffer of pH 3-11, preferably pH 3.5-9, particularly preferably pH 4.0-7.8. adjust.
Therefore, the present invention relates to a method for producing a spray-dried powder having the following characteristics.
a) Dissolve / suspend pharmaceutical active ingredient in aqueous solution / suspension,
b) one or more 1,4 O-linked saccharose derivatives selected from the group of compounds such as lactosucrose, glucosyl sucrose or maltosyl sucrose, or at least one of these 1,4 O-linked saccharose derivatives Dissolving / suspending a sugar mixture containing
c) The active pharmaceutical ingredient and the sugar mixture containing 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative are dissolved / suspended in separate solutions / suspensions. If you mix them,
d) A solution / suspension containing one or more of the 1,4 O-linked saccharose derivatives and the active pharmaceutical ingredient is at a temperature below 200/120 ° C. (inlet / outlet temperature), preferably at a temperature of 60/40 It is characterized by spraying in the range of from ℃ to 186/95 ℃.

1,4 O-結合型サッカロース誘導体は、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の一部とすることもできる。好適な糖混合物に相当する例については、「定義」のセクションで例を挙げてより徹底的に記載されている。この場合、糖混合物は、1,4 O-結合型サッカロース誘導体とともに、１種以上の単糖類、ニ糖類及び／又は多糖類を含むことができるが、粉末製造上から単糖類及び／又はニ糖類を添加して使うことが好ましい。本発明では、例えば、ラクトスクロース、ラクトース及びサッカロースを含む糖混合物の使用が可能であり、糖類の割合全体に対するラクトスクロースの比率は40質量％以上、好ましくは55質量％以上、特には88質量％以上が好ましい。好ましい糖混合物としては、「乳果オリゴ（登録商標）LS55P」（株式会社林原商事、日本）と呼ばれ、LS55Pと略記されるもので、少なくとも55％のラクトスクロースと、最大で25質量％のラクトースと最大で10質量％のサッカロースとを含む糖混合物である。別の実施形態によると、「乳果オリゴ（登録商標）LS90P」と呼ばれ、LS90Pと略記される糖混合物で（株式会社林原商事、日本）、少なくとも88％のラクトスクロースと、最大で10質量％のラクトースとサッカロースとを含む糖混合物である。さらに、グルコシルスクロース及びマルトシルスクロースの組合せで構成される糖混合物を使用することができ、他の単糖類、ニ糖類及び／又は多糖類と一緒に使用することが好ましい。また、本発明では、グルコシルスクロースとマルトシルスクロース、サッカロース、グルコース及び／又はフルクトースで構成される、対応の糖混合物が好適であり、糖の割合全体に対してグルコシルスクロースとマルトシルスクロースの比率は25質量％以上であることが好ましい。さらに好ましい実施形態によると、グルコシルスクロースとマルトシルスクロースそれぞれの比率は、糖の割合全体に対して少なくとも18質量％である。また別の好ましい実施形態では、糖混合物が「カップリングシュガー（登録商標）」（株式会社林原商事、日本）と呼ばれる糖混合物であり、グルコシルスクロースとマルトシルスクロースを少なくとも18質量％、サッカロースを11〜15質量％、グルコースとフルクトースをそれぞれ５〜９質量％含む。さらに本発明では、糖混合物が「カップリングシュガーＳ（登録商標）」（株式会社林原商事、日本）と呼ばれる糖混合物で、グルコシルスクロース及び／又はマルトシルスクロースを少なくとも25質量％、サッカロースを48〜56質量％、グルコースとフルクトースを10質量％以下含む。 The 1,4 O-linked saccharose derivative can also be part of a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative. Examples corresponding to suitable sugar mixtures are described more thoroughly with examples in the “Definitions” section. In this case, the sugar mixture may contain one or more monosaccharides, disaccharides and / or polysaccharides together with the 1,4 O-linked saccharose derivative. It is preferable to add and use. In the present invention, for example, a sugar mixture containing lactosucrose, lactose and saccharose can be used, and the ratio of lactosucrose to the total proportion of sugars is 40% by mass or more, preferably 55% by mass or more, particularly 88% by mass. The above is preferable. A preferred sugar mixture is called “Fruit Oligo (registered trademark) LS55P” (Hayashibara Shoji, Japan), abbreviated as LS55P, and at least 55% lactosucrose and a maximum of 25% by mass. A sugar mixture containing lactose and up to 10% by weight saccharose. According to another embodiment, a sugar mixture referred to as “Walse Oligo® LS90P” and abbreviated LS90P (Hayashibara Corporation, Japan), at least 88% lactosucrose, and up to 10 mass % Sugar mixture containing lactose and saccharose. In addition, a sugar mixture composed of a combination of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose can be used, preferably with other monosaccharides, disaccharides and / or polysaccharides. In the present invention, a corresponding sugar mixture composed of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose, saccharose, glucose and / or fructose is suitable, and the ratio of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose with respect to the total ratio of sugar It is preferably 25% by mass or more. According to a further preferred embodiment, the ratio of each of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose is at least 18% by weight with respect to the total proportion of sugar. In another preferred embodiment, the sugar mixture is a sugar mixture called “coupling sugar (registered trademark)” (Hayashibara Shoji, Japan), glucosyl sucrose and maltosyl sucrose at least 18% by mass, and saccharose 11%. -15% by mass, 5-9% by mass of glucose and fructose, respectively. Furthermore, in the present invention, the sugar mixture is a sugar mixture called “coupling sugar S (registered trademark)” (Hayashibara Shoji, Japan), glucosyl sucrose and / or maltosyl sucrose is at least 25% by mass, and saccharose is 48- 56% by mass, 10% by mass or less of glucose and fructose.

1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の噴霧用溶液／懸濁液中の賦形剤含有量は、噴霧溶液の固形分に対して25〜99.99質量％、好ましくは60〜99質量％、さらに好ましくは60〜90質量％、特に好ましくは80〜90質量％である。医薬有効成分濃度は、噴霧用溶液又は懸濁液の固形分に対して通常0.01〜75質量％、好ましくは0.01〜40質量％、特に好ましくは0.01〜30質量％である。この分野の当業者であれば、本願明細書前記記載の粉末組成物を使って噴霧用の溶液／懸濁液を作製することは可能であり、噴霧後、該当の粉末組成物となる。
また本発明は、前記記載の噴霧乾燥粉末の製造方法であって、噴霧用溶液／懸濁液の固形分中に25〜99.99質量％、好ましくは60〜99質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物を含むことを特徴とする製造方法に関する。別の実施形態によると、本発明は対応の製造方法であり、噴霧用溶液／懸濁液の固形分中に0.01〜75質量％、好ましくは0.01〜30質量％、特に好ましくは0.33〜30質量％の医薬有効成分を含むことを特徴とする方法に関する。
本発明のさらなる実施形態によると、固形分の、（ａ）少なくとも25質量％、例えば、25〜99.99質量％が少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物であり、（ｂ）少なくとも0.01質量％、好ましくは0.01〜75質量％が医薬有効成分、好ましくは生物学的高分子である、噴霧溶液／懸濁液を製造、噴霧するものであって、質量パーセントの合計が噴霧溶液の固形分に対して最大で100質量％となる。好ましい実施形態の１つによると、固形分の、（ａ）少なくとも60質量％、好ましくは60〜90質量％が少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物であり、（ｂ）0.01〜40質量％が医薬有効成分、好ましくは生物学的高分子である噴霧用溶液／懸濁液を製造、噴霧するものであって、溶液又は懸濁液の質量パーセントの合計が噴霧溶液の固形分に対して最大で100質量％となる。 The excipient content in the spray solution / suspension of a sugar mixture comprising a 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative depends on the solid content of the spray solution. On the other hand, it is 25 to 99.99% by mass, preferably 60 to 99% by mass, more preferably 60 to 90% by mass, and particularly preferably 80 to 90% by mass. The concentration of the active pharmaceutical ingredient is usually 0.01 to 75% by mass, preferably 0.01 to 40% by mass, particularly preferably 0.01 to 30% by mass, based on the solid content of the spray solution or suspension. A person skilled in the art can prepare a solution / suspension for spraying by using the powder composition described hereinabove, and after spraying, the corresponding powder composition is obtained.
The present invention also relates to a method for producing the spray-dried powder as described above, wherein 25 to 99.99% by mass, preferably 60 to 99% by mass of at least one 1,2 in the solid content of the spray solution / suspension. The present invention relates to a production method comprising a sugar mixture containing a 4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative. According to another embodiment, the present invention is a corresponding production method, 0.01-75 wt.%, Preferably 0.01-30 wt.%, Particularly preferably 0.33-30 wt.% In the solid content of the spray solution / suspension. % Pharmaceutically active ingredient.
According to a further embodiment of the invention, the solids, (a) at least 25% by weight, for example 25-99.99% by weight, are at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 A spray solution / suspension comprising a sugar mixture comprising an O-linked saccharose derivative, and (b) at least 0.01% by weight, preferably 0.01-75% by weight, of a pharmaceutically active ingredient, preferably a biological polymer. It is manufactured and sprayed, and the total of the mass percentage is 100 mass% at maximum with respect to the solid content of the spray solution. According to one preferred embodiment, (a) at least 60% by weight, preferably 60-90% by weight of the solids is at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 A sugar mixture containing an O-linked saccharose derivative, and (b) a spray solution / suspension in which 0.01 to 40% by mass is a pharmaceutically active ingredient, preferably a biological polymer, and is sprayed. Thus, the total mass percentage of the solution or suspension is up to 100% by mass with respect to the solid content of the spray solution.

さらに、本願明細書で前記記載の本発明の粉末によると、本発明の噴霧用溶液／懸濁液は、別の実施形態では１種以上の医薬的に許容できる賦形剤及び／又は１種以上の塩を含む。賦形剤としては、アミノ酸、ペプチドもしくはその塩、糖類、ポリオール、有機酸の塩及び／又はポリマーが好ましい。
医薬有効成分と少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物に加えて、追加賦形剤としてアミノ酸及び／又はペプチド又はタンパク質を１種以上含むのが好ましい。そこで、本発明は、噴霧乾燥粉末の製造方法であって、噴霧用溶液／懸濁液が、その固形分を基準に（ａ）少なくとも25質量％、好ましくは少なくとも60質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、（ｂ）１〜39.99質量％の少なくとも１種のアミノ酸及び／又は少なくとも１種のペプチドと、（ｃ）少なくとも0.01質量％の医薬有効成分とを含むことを特徴とする製造方法に関する。医薬的に許容できる塩、ペプチド及びアミノ酸をはじめとする好適な賦形剤の例は、本願明細書の「本発明の粉末」のセクションに記載されている。ここに記載のペプチド類は医薬有効成分を表すものではなく、たとえ医薬有効成分自体がペプチドであるとしてもさらに添加して使うものである。 Furthermore, according to the inventive powder as described hereinabove, the spray solution / suspension of the present invention, in another embodiment, comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients and / or one Contains the above salts. As the excipient, amino acids, peptides or salts thereof, saccharides, polyols, salts of organic acids and / or polymers are preferred.
In addition to a saccharide mixture comprising a pharmaceutically active ingredient and at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, amino acids and / or peptides or It is preferable to include one or more proteins. Accordingly, the present invention is a method for producing a spray-dried powder, wherein the spray solution / suspension is based on the solid content of (a) at least one of at least 25% by weight, preferably at least 60% by weight. A sugar mixture comprising a 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative; and (b) 1 to 39.99% by weight of at least one amino acid and / or at least one of The present invention relates to a production method comprising a peptide and (c) at least 0.01% by mass of a pharmaceutically active ingredient. Examples of suitable excipients, including pharmaceutically acceptable salts, peptides and amino acids, are described in the “inventive powder” section of this application. The peptides described herein do not represent a pharmaceutically active ingredient, but are added and used even if the pharmaceutically active ingredient itself is a peptide.

さらに好ましい実施形態の噴霧溶液は、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物に加えて、追加賦形剤として１種以上のアミノ酸を含む。噴霧溶液／懸濁液の固形分を基準に、（ａ）少なくとも25質量％、好ましくは60〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、（ｂ）１〜19.99質量％のアミノ酸、（ｃ）少なくとも0.01質量％の医薬有効成分、好ましくは、例えば、抗体としてのペプチド／タンパク質を含む噴霧溶液／懸濁液が有利であると考えられる。この場合、医薬有効成分の割合は、好ましくは0.01質量％から最大で74質量％で、好ましくは0.01〜39質量％で、固形分の全量が最大で100％となる。この場合、当業者であれば、該当する粉末を製造し、その質量比を微調整して固形分の割合全体で、最大100質量％になるようにすることができる。
医薬有効成分の割合（全固形分基準）が例えば10質量％で、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の割合が80質量％である場合、この分野の当業者であれば、噴霧溶液／懸濁液にアミノ酸を最大で10質量％添加できることがわかる。 In a further preferred embodiment, the spray solution comprises at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative plus 1 as an additional excipient. Contains more than one species of amino acids. Based on the solid content of the spray solution / suspension, (a) at least 25% by weight, preferably 60-90% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 A spray solution comprising a sugar mixture comprising an O-linked saccharose derivative and (b) 1-19.99% by weight of amino acids, (c) at least 0.01% by weight of a pharmaceutically active ingredient, preferably for example a peptide / protein as an antibody / Suspension is considered advantageous. In this case, the ratio of the pharmaceutically active ingredient is preferably 0.01% by mass to 74% by mass at maximum, preferably 0.01 to 39% by mass, and the total amount of solids is 100% at maximum. In this case, those skilled in the art can produce the corresponding powder and finely adjust the mass ratio so that the total solid content is 100 mass% at the maximum.
A sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, wherein the proportion of the pharmaceutically active ingredient (based on the total solid content) is, for example, 10% by mass If the proportion is 80% by weight, one skilled in the art knows that up to 10% by weight of amino acids can be added to the spray solution / suspension.

別の好ましい実施形態によると、噴霧溶液は、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物に加えて、追加賦形剤として１種のイソロイシンを含む。噴霧溶液／懸濁液の固形分を基準に（ａ）少なくとも25質量％、好ましくは60〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物、（ｂ）１〜19.99質量％のイソロイシン、（ｃ）少なくとも0.01質量％の医薬有効成分、好ましくは、例えば、抗体としてのペプチド／タンパク質を含む噴霧溶液／懸濁液が有利であると考えられる。この場合、医薬有効成分の割合は、固形分の比率の合計を最大100％とした場合、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の濃度に対し、0.01質量％から最大で74質量％が好ましく、0.01〜39質量％がさらに好ましい。この場合、この分野の当業者であれば、該当する粉末を製造し、その質量比を微調整して固形分の比率を合わせて最大100質量％になるようにすることができる。医薬有効成分の割合（全固形分基準）が例えば10質量％で、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の割合が80質量％である場合、この分野の当業者であれば、噴霧溶液／懸濁液にイソロイシンを最大で10質量％添加できることがわかる。 According to another preferred embodiment, the spray solution is additionally shaped in addition to a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative. Contains one isoleucine as an agent. Based on the solid content of the spray solution / suspension (a) at least 25% by weight, preferably 60-90% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O A sugar mixture comprising a conjugated saccharose derivative, (b) 1 to 19.99% by weight of isoleucine, (c) at least 0.01% by weight of a pharmaceutically active ingredient, preferably a spray solution / suspension comprising, for example, peptides / proteins as antibodies Suspensions are considered advantageous. In this case, the proportion of the pharmaceutically active ingredient is at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose, assuming that the total solid content is at most 100%. The concentration is preferably from 0.01% to 74% by mass, more preferably from 0.01 to 39% by mass, based on the concentration of the sugar mixture containing the derivative. In this case, a person skilled in the art can manufacture the corresponding powder, finely adjust the mass ratio thereof, and combine the solid content ratio so that the maximum is 100 mass%. A sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, wherein the proportion of the pharmaceutically active ingredient (based on the total solid content) is, for example, 10% by mass If the proportion is 80% by weight, one skilled in the art knows that up to 10% by weight of isoleucine can be added to the spray solution / suspension.

別の実施形態によると、噴霧溶液は、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物に加えて、１種以上のトリペプチド、好ましくはイソロイシン含有トリペプチド、特に好ましくはトリイソロイシンを含む。噴霧溶液又は懸濁液の固形分を基準に、（ａ）少なくとも25質量％、好ましくは60〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物、（ｂ）１〜19.99質量％のトリペプチド、好ましくはトリイソロイシン、（ｃ）少なくとも0.01質量％の医薬有効成分、好ましくは、例えば抗体としてのペプチド／タンパク質を含み、固形分比率の合計が最大で100質量％である噴霧溶液又は懸濁液が有利だと思われる。この場合、医薬有効成分の割合は、固形分の割合の合計を最大で100％として、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の濃度に対し0.01質量％から最大で74質量％が好ましく、0.01〜39質量％がさらに好ましい。この場合、この分野の当業者であれば、該当する粉末を製造し、その質量比を微調整して固形分の割合全体を最大で100質量％とすることができる。医薬有効成分の割合（全固形分基準）が例えば10質量％で、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の割合が80質量％である場合、この分野の当業者であれば、噴霧溶液／懸濁液にトリペプチド、好ましくはトリイソロイシンを最大で10質量％添加できることがわかる。
既に記したように、噴霧用溶液をｐＨ３〜11、好ましくは3.5〜９、特に好ましくは4.0〜7.8で製造及び噴霧すると有利である。好適な緩衝剤系はこの分野の当業者には公知である。一般に、無機塩又は有機塩を緩衝剤系として利用することが、とりわけ有利であることがわかっている。 According to another embodiment, the spray solution is in addition to at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or a sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, It contains a tripeptide, preferably an isoleucine-containing tripeptide, particularly preferably triisoleucine. Based on the solids content of the spray solution or suspension, (a) at least 25% by weight, preferably 60-90% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 A sugar mixture comprising an O-linked saccharose derivative, (b) 1 to 19.99% by weight of a tripeptide, preferably triisoleucine, (c) at least 0.01% by weight of a pharmaceutically active ingredient, preferably for example a peptide / protein as an antibody A spray solution or suspension with a total solids ratio of up to 100% by weight may be advantageous. In this case, the ratio of the pharmaceutically active ingredient is at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, with the total of the solid content being at most 100%. Is preferably from 0.01% by mass to 74% by mass at the maximum, and more preferably from 0.01 to 39% by mass with respect to the concentration of the sugar mixture containing. In this case, a person skilled in the art can manufacture the corresponding powder and finely adjust the mass ratio thereof so that the total solid content is 100 mass% at maximum. A sugar mixture comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, wherein the proportion of the pharmaceutically active ingredient (based on the total solid content) is, for example, 10% by mass If the proportion is 80% by weight, one skilled in the art knows that up to 10% by weight of a tripeptide, preferably triisoleucine, can be added to the spray solution / suspension.
As already mentioned, it is advantageous to produce and spray the spray solution at pH 3-11, preferably 3.5-9, particularly preferably 4.0-7.8. Suitable buffer systems are known to those skilled in the art. In general, it has proven particularly advantageous to utilize inorganic or organic salts as buffer systems.

通常、それぞれのタンパク質又はペプチドに対する最適な賦形剤やタンパク質含有量は実験的に求められる。本発明の好ましい調剤には、少なくとも１種の追加賦形剤が含まれるとよい。これは分散性や流動性などの粉末特性を改善しながら、凝集体の形成をさらに抑え続けることが目的である。
噴霧は、従来の噴霧乾燥器、例えば、ニロ社（ソーボー（Soeborg）、デンマーク）、Buchi Labortechnik社（フラウィル、スイス）等が製造した装置で行う。噴霧乾燥の最適条件はそれぞれの処方によって異なるので、実験的に求めなければならない。通常、使用するガスは空気であるが、窒素又はアルゴン等のような不活性ガスも好適である。さらに、噴霧乾燥温度、即ち、入口温度及び出口温度は使用する有効成分の温度に対する反応性にしたがって、それぞれのケースで使用する安定化剤に応じて決められる。入口温度は通常50〜200℃、一方、出口温度は通常30〜150℃である。本発明においては、入口温度は約170〜185℃、出口温度は80〜100℃を採用した。しかしながら、入口温度は200℃まで、好ましくは60〜185℃、出口温度は120℃まで、好ましくは40〜105℃を、安定化剤部位に応じて採用可能である。噴霧は、通常、およそ20〜150psi、好ましくは約30又は40〜100psi、例えば、約30、40、50、60、70、80、90又は100psiの圧力で行う。 Usually, the optimal excipient and protein content for each protein or peptide is determined experimentally. Preferred formulations of the present invention may include at least one additional excipient. This is intended to further suppress the formation of aggregates while improving powder properties such as dispersibility and fluidity.
The spraying is carried out in a conventional spray dryer, for example an apparatus manufactured by Niro (Soeborg, Denmark), Buchi Labortechnik (Furawill, Switzerland) and the like. The optimum conditions for spray drying must be determined experimentally, as they vary with each formulation. Usually, the gas used is air, but an inert gas such as nitrogen or argon is also suitable. Furthermore, the spray drying temperature, i.e. inlet temperature and outlet temperature, is determined according to the stabilizer used in each case according to the reactivity of the active ingredient used to the temperature. The inlet temperature is usually 50-200 ° C, while the outlet temperature is usually 30-150 ° C. In the present invention, the inlet temperature is about 170 to 185 ° C., and the outlet temperature is 80 to 100 ° C. However, inlet temperatures up to 200 ° C., preferably 60-185 ° C., outlet temperatures up to 120 ° C., preferably 40-105 ° C. can be employed depending on the stabilizer site. Nebulization is usually performed at a pressure of approximately 20 to 150 psi, preferably about 30 or 40 to 100 psi, such as about 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 or 100 psi.

噴霧乾燥器ビュッヒB290（Buchi B290）の場合、「液体供給量」は通常0.1〜100ml／分、好ましくは0.1〜30ml／分で、例えば約３ml／分である。これに関連して、アスピレータ流量は20〜40m³／時、好ましくは30〜40m³／時、例えば38.3m³／時であり、霧化速度は0.3〜2.5m³／時、好ましくは約0.67m³／時、1.05m³／時、1.74m³／時が適切であることがわかった。
噴霧乾燥有効成分調剤、好ましくはタンパク質粉末調剤に、任意であるが第２のゆるやかな乾燥（後乾燥）を施すことができる。その目的は調剤中の残留含水量をより均一にすることで、好ましくは２質量％未満にすることで、有効成分の安定性を向上させるとともに粉末特性であるガラス化温度、流動及び分散性を改善する。後乾燥工程の条件は、有効成分の凝集体の形成が著しく増えないよう選択しなければならない。このことは、特に生物学的高分子、例えばペプチド／タンパク質を使用するときに該当する。噴霧乾燥有効成分含有粉末調剤は、好ましくは乾燥条件下（低い相対湿度のもと）で製造、さらに加工及び保存されることが好ましい。噴霧乾燥後の残留含水量が比較的多くても、第２の乾燥工程によって粉末中の水分を一層減少させることが可能である。驚くべきことに、処理条件及び保存条件が最適でないとしても、好適な調剤においては、本発明の賦形剤によりタンパク質が安定化する。 In the case of a spray dryer Buchi B290 (buchi B290), the “liquid feed” is usually 0.1 to 100 ml / min, preferably 0.1 to 30 ml / min, for example about 3 ml / min. In this connection, aspirator flow rate 20 to 40 m ³ / time, preferably 30 to 40 m ³ / time, and for example 38.3m ³ / time, atomization rate 0.3~2.5m ³ / time, preferably about 0.67 It was found that m ³ / hour, 1.05 m ³ / hour, and 1.74 m ³ / hour are appropriate.
The spray-dried active ingredient formulation, preferably a protein powder formulation, can optionally be subjected to a second gentle drying (post-drying). Its purpose is to make the residual water content in the preparation more uniform, preferably less than 2% by weight, thereby improving the stability of the active ingredient and improving the vitrification temperature, fluidity and dispersibility, which are powder properties. Improve. The conditions for the post-drying step must be selected so that the formation of active ingredient aggregates does not increase significantly. This is especially true when using biological macromolecules such as peptides / proteins. The spray-dried active ingredient-containing powder preparation is preferably manufactured, further processed and stored under dry conditions (under low relative humidity). Even if the residual water content after spray drying is relatively high, it is possible to further reduce the moisture in the powder by the second drying step. Surprisingly, in the preferred formulations, the excipients of the present invention stabilize the protein, even if the processing and storage conditions are not optimal.

噴霧乾燥した乾燥粉末調剤の特性
本発明に従って製造した乾燥タンパク質粉末調剤の残留含水量は15質量％未満、通常は10質量％未満、好ましくは６質量％未満である。特に好ましくは、噴霧乾燥した乾燥タンパク質粉末調剤の残留含水量は５質量％未満で、さらに好ましくは３質量％未満、0.2〜2.0質量％の残留含水量が最も好ましい。残留含水量が低いほど、充填及び保存期間中の調剤の安定性は向上する。さらに、本発明の乾燥タンパク質粉末調剤はとりわけ吸湿性を示す。即ち、この調剤は周囲の水分を吸収する傾向を有する。これを防ぐために、通常、粉末の保存は、大気中の水分を中に入れない容器に入れる等、例えばブリスター包装にする。驚いたことに、本発明の粉末の調剤のうち選ばれたいくつかでは、相対湿度43％で１ヶ月間開放状態で保存しても、タンパク質の安定性と吸入性の両方の面で安定した状態を保っていることがわかった。
本願明細書で記載した賦形剤による安定化効果で、噴霧乾燥中及び保存中のタンパク質を非常に厳しいストレスから保護することができる。賦形剤が存在しないと、噴霧乾燥させたタンパク質調剤はかなりの凝集体を形成する。熱、剪断応力及び空気と水との界面での変性といった処理にかかわる要因により、噴霧乾燥時に凝集が起こり（凝集体：およそ3.7又は6.6％まで）、さらにその後の第２の乾燥でも凝集が起こる（凝集体：およそ4.0又は5.8％まで）。保存中、タンパク質を安定化させるための水和物の殻がないため、大量の凝集体が形成される（凝集体：およそ11.8〜18.9％）。
本発明の好適な噴霧乾燥調剤は、タンパク質のみの調剤と比較して、噴霧乾燥後の凝集体の形成を抑えることができるし、また、種々の保存条件下で保存しても凝集体の形成を低い割合に抑えることができる。タンパク質のみの調剤の場合は約4.0％の凝集体含有率であるが、それに対して、噴霧乾燥及びそれに続く第２の乾燥で凝集体は約0.5〜約1.8％にとどまる。とりわけ厳しい保存条件（40℃、相対温度75％）、即ち、強制的保存安定性の場合、タンパク質のみの調剤（凝集体：約18.2〜18.9％）や賦形剤としてトレハロースを用いた類似の参照用調剤に対して、本発明の好適な調剤は、凝集体含有率約1.0〜約13.1％であり、この優位性は明白である。この優位性は実施例４に示す調剤との比較で特に顕著となる。噴霧溶液にトリイソロイシンを添加することにより、粉末の空気力学特性が著しく向上する。驚くべきことに、少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体とトリイソロイシン、とりわけLS55PとトリイソロイシンやLS90Pとトリイソロイシンを含む組合せの場合のみ、タンパク質が凝集体を形成しないように（凝集体：0.7〜4.4％のみ）保存することができる。ＷＯ01/32144記載のトリロイシンとラフィノースとの組合せ（凝集体：12.6％）又はヒドロキシエチルデンプンとの組合せ（凝集体：約18.6％）だけでなく、従来技術で優れた安定化剤として記載されているトレハロースの場合も、トリイソロイシンとの組合せでは特に厳しい条件下でのタンパク質凝集体形成を防ぐことはできない。LS55P-トリイソロイシン調剤及びLS90P-イソロイシン調剤はいずれも、サッカロース-トリイソロイシン調剤（凝集体：5.6％）やサッカロース-ラクトース-トリイソロイシン調剤（凝集体：8.8％）と比べると明らかに優れている。このことはかなり驚くべきことであるが、それは、LS55Pにはサッカロースとともにラクトースも25％まで含有されているからである。還元糖のラクトースがタンパク質の安定性に及ぼすマイナスの影響が、LS55Pの場合、1,4 O-結合型サッカロース誘導体により、含まれているラクトスクロースにより過大に補われていることが明らかである。粉末調剤の糖部分においてラクトスクロースの割合が高いほど、タンパク質安定性にとって非常に有利になる（LS90P組成参照）。 Properties of the spray-dried dry powder preparation The residual water content of the dry protein powder preparation prepared according to the invention is less than 15% by weight, usually less than 10% by weight, preferably less than 6% by weight. Most preferably, the residual water content of the spray-dried dry protein powder preparation is less than 5% by weight, more preferably less than 3% by weight, most preferably 0.2 to 2.0% by weight. The lower the residual water content, the better the stability of the formulation during filling and storage. Furthermore, the dry protein powder formulation of the present invention is particularly hygroscopic. That is, the formulation has a tendency to absorb ambient moisture. In order to prevent this, the powder is usually stored in a blister package, for example, in a container that does not contain moisture in the atmosphere. Surprisingly, some of the powder formulations of the present invention were stable in terms of both protein stability and inhalation, even when stored open for 1 month at 43% relative humidity. I found out that it was in a state.
The stabilizing effect of the excipients described herein can protect proteins during spray drying and storage from very severe stress. In the absence of excipients, the spray dried protein formulation forms considerable aggregates. Aggregation occurs during spray drying (aggregates: up to approximately 3.7 or 6.6%) due to processing factors such as heat, shear stress and denaturation at the air / water interface, and also during subsequent second drying. (Aggregates: up to approximately 4.0 or 5.8%). During storage, there is no hydrate shell to stabilize the protein, so large amounts of aggregates are formed (aggregates: approximately 11.8 to 18.9%).
The preferred spray-dried formulation of the present invention can suppress the formation of aggregates after spray-drying compared to a protein-only formulation, and also forms aggregates even when stored under various storage conditions. Can be suppressed to a low ratio. In the case of a protein-only formulation, the aggregate content is about 4.0%, whereas in the spray drying followed by a second drying, the aggregate remains at about 0.5 to about 1.8%. For particularly harsh storage conditions (40 ° C, relative temperature 75%), ie for forced storage stability, a similar reference using trehalose as a protein-only formulation (aggregates: approximately 18.2-18.9%) or excipient For pharmaceutical preparations, the preferred preparations of the present invention have an aggregate content of about 1.0 to about 13.1%, and this advantage is evident. This superiority is particularly remarkable in comparison with the preparation shown in Example 4. By adding triisoleucine to the spray solution, the aerodynamic properties of the powder are significantly improved. Surprisingly, only in the combination of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative and triisoleucine, in particular LS55P and triisoleucine or LS90P and triisoleucine, the protein does not form aggregates (coagulation). (Collection: 0.7-4.4% only) can be preserved. It is described not only as a combination of trileucine and raffinose described in WO01 / 32144 (aggregate: 12.6%) or a combination with hydroxyethyl starch (aggregate: about 18.6%) but also as an excellent stabilizer in the prior art. Even in the case of trehalose, the combination with triisoleucine cannot prevent protein aggregate formation under particularly severe conditions. Both LS55P-triisoleucine preparation and LS90P-isoleucine preparation are clearly superior to saccharose-triisoleucine preparation (aggregate: 5.6%) and saccharose-lactose-triisoleucine preparation (aggregate: 8.8%). This is quite surprising because LS55P contains up to 25% lactose along with saccharose. In the case of LS55P, it is clear that the negative effect of the reducing sugar lactose on the protein stability is excessively compensated by the contained lactosucrose by the 1,4 O-linked saccharose derivative. The higher the proportion of lactosucrose in the sugar part of the powder formulation, the more advantageous for protein stability (see LS90P composition).

調剤が、著しい不安定化条件下での比較的短い保存期間（１週間、40℃、相対湿度75％）したところ、混合されているタンパク質に対して既に顕著な安定化効果を及ぼしているのであれば、かなり穏やかな標準的保存条件のもとで長期間（１年間、乾燥、約25℃）にわたる保存であっても、タンパク質は安定化する。
平衡化（equilibration）後、乾燥状態、40℃で４週間保存（「平衡化保存安定性」）すると、LS55Pやカップリングシュガーを含む粉末調剤は、凝集体含有率が低い（約1.4〜3.2％）という特徴を示すが、これはタンパク質だけの粉末（凝集体含有率：約11.8％）と比較すると顕著である。
真空化後、乾燥状態、40℃で４週間保存（「真空乾燥保存安定性」）すると、LS55Pやカップリングシュガーを含む粉末調剤は、凝集体含有率が低い（約1.1〜2.1％）という特徴を示すが、これはタンパク質だけの粉末（凝集体含有率：約13.2％）と比較すると顕著である。
細粒分が約35％の、LS55P（80％）とイソロイシン（10％）とIgG1（10％）とによる調剤の場合、真空乾燥を行った後に窒素雰囲気下で充填し、乾燥状態で２〜８℃、25℃、40℃で３ヶ月間保存すると、凝集体含有率は1.9％未満である。 Because the formulation has already had a significant stabilizing effect on the mixed protein after a relatively short storage period (1 week, 40 ° C., 75% relative humidity) under marked destabilization conditions If present, the protein stabilizes even when stored over extended periods (one year, dry, about 25 ° C.) under fairly mild standard storage conditions.
After equilibration, when stored for 4 weeks at 40 ° C in dry state ("equilibrated storage stability"), powder formulations containing LS55P and coupling sugar have low aggregate content (approximately 1.4-3.2%) ), Which is conspicuous when compared to a protein-only powder (aggregate content: about 11.8%).
After vacuuming, when stored in a dry state at 40 ° C for 4 weeks ("vacuum drying storage stability"), powder preparations containing LS55P and coupling sugar have a low aggregate content (approximately 1.1-2.1%) This is remarkable when compared with a protein-only powder (aggregate content: about 13.2%).
In the case of a preparation with LS55P (80%), isoleucine (10%) and IgG1 (10%) with a fine particle content of about 35%, vacuum drying is performed and then filling in a nitrogen atmosphere. When stored at 8 ° C, 25 ° C and 40 ° C for 3 months, the aggregate content is less than 1.9%.

LS55P（80％）とトリイソロイシン（10％）とIgG1（10％）の調剤は、噴霧乾燥後のＭＭＡＤが約3.9μｍで細粒分が約58.3％であるが、真空乾燥を行った後に窒素雰囲気下で充填し、乾燥状態で２〜８℃、25℃で３ヶ月間保存すると、凝集体含有率は1.9％未満で、また、乾燥状態、40℃で保存すると（３ヶ月安定性）、凝集体含有率2.6％未満を示す。
さらに、前記のLS55P（80％）とトリイソロイシン（10％）とIgG1（10％）との調剤は、相対湿度が約43％で温度25℃での１ヶ月間の開放状態の保存（１ヶ月開放状態安定性）後も、ＭＭＡＤがほぼ同じくらい低く（約3.8μｍ）、同じように細粒分が高い（約59.6％）状態で、凝集体含有率は低いままだった（約1.3％）。
LS90P（90％）とIgG1（10％）との調剤は、噴霧乾燥後のＭＭＡＤが約3.8μｍ、ＭＭＤが約2.8μｍで、細粒分が約24％であるが、真空乾燥を行った後に窒素雰囲気下で充填し、乾燥状態で２〜８℃、25℃、40℃で１ヶ月又は３ヶ月間保存すると（１ヶ月安定性又は３ヶ月安定性）、凝集体含有率1.2％未満又は2.2％未満を示す。
LS90P（80％）とイソロイシン（10％）とIgG1（10％）との細粒分約28％の調剤は、真空乾燥を行った後に窒素雰囲気下で充填し、乾燥状態で２〜８℃、25℃、40℃で１ヶ月又は３ヶ月間保存すると（１ヶ月安定性又は３ヶ月安定性）、凝集体含有率0.9％未満又は1.1％未満を示す。
LS90P（80％）とトリイソロイシン（10％）とIgG1（10％）との調剤で、噴霧乾燥後のＭＭＡＤが約4.8μｍ、細粒分が約53.2％の調剤は、真空乾燥を行った後に窒素雰囲気下で充填し、乾燥状態で２〜８℃、25℃、40℃で１ヶ月又は３ヶ月間保存すると（１ヶ月安定性又は３ヶ月安定性）、凝集体含有率1.0％未満又は2.3％未満を示す。 The formulation of LS55P (80%), triisoleucine (10%) and IgG1 (10%) has a MMAD of about 3.9μm after spray drying and a fine particle content of about 58.3%. When filled in an atmosphere and stored for 3 months at 2-8 ° C. and 25 ° C. in a dry state, the aggregate content is less than 1.9%, and when stored in a dry state at 40 ° C. (3-month stability) The aggregate content is less than 2.6%.
Furthermore, the LS55P (80%), triisoleucine (10%), and IgG1 (10%) preparations described above are stored in an open state for one month at a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of about 43% (one month). Even after the stability in the open state, the MMAD was almost as low (about 3.8 μm), and the fines content was high (about 59.6%), and the aggregate content remained low (about 1.3%). .
The formulation of LS90P (90%) and IgG1 (10%) has a MMAD of about 3.8 μm, MMD of about 2.8 μm and a fine particle content of about 24% after spray drying. When filled in a nitrogen atmosphere and stored in a dry state at 2-8 ° C, 25 ° C, 40 ° C for 1 month or 3 months (1-month stability or 3-month stability), the aggregate content is less than 1.2% or 2.2 Less than%.
The LS90P (80%), isoleucine (10%), and IgG1 (10%) preparations with a fine granule content of about 28% are vacuum dried and then filled in a nitrogen atmosphere. When stored for 1 month or 3 months at 25 ° C. and 40 ° C. (1 month stability or 3 month stability), the aggregate content is less than 0.9% or less than 1.1%.
A formulation of LS90P (80%), triisoleucine (10%) and IgG1 (10%), with a MMAD of about 4.8μm after spray drying and a fine particle content of about 53.2%, after vacuum drying When filled in a nitrogen atmosphere and stored in a dry state at 2-8 ° C, 25 ° C, 40 ° C for 1 month or 3 months (1 month stability or 3 month stability), the aggregate content is less than 1.0% or 2.3 Less than%.

さらに、前記LS90P（80％）とトリイソロイシン（10％）とIgG1（10％）との調剤の様々な種類においては、相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月又は３ヶ月間開放状態で保存すると（１ヶ月又は３ヶ月開放状態安定性）、0.5％から0.7又は0.8％の低い凝集体含有率を示し続ける。噴霧乾燥後、ＭＭＡＤは約3.9〜3.3μｍ、細粒分は約55.6〜58.9％である。相対湿度43％、温度25℃での１ヶ月開放保存後、前記調剤のＭＭＡＤは低いままで（約4.1〜3.5μｍ）、細粒分は高いまま（約62.3〜67.3％）を示し続ける。
様々な噴霧乾燥条件で粉末を製造することができ、質量平均粒径（ＭＭＤ）が好ましくは20μｍ未満、さらに好ましくは10μｍ未満の粉末を製造することができる。特に好ましい実施形態によると、本発明のこの粒子の平均粒径は7.5μｍ未満、好ましくは５μｍ未満である。平均粒径が４μｍ未満の粒子は特に好ましく、さらに、3.5μｍ未満はさらに好ましい。一般に、平均粒径が0.1〜５μｍ、好ましくは0.2〜４μｍの粒子を製造することができる。別の実施形態では、ラクトースのような非吸入性粒子で、粒径が少なくとも40μｍ、好ましくは40〜200μｍの粒子を当該粒子に添加する。この割合は、好ましくは少なくとも15％、より好ましくは少なくとも20％、さらに好ましくは少なくとも30％、さらにより好ましくは少なくとも40％、特に好ましくは少なくとも50％又は60％である。 Furthermore, in the various types of LS90P (80%), triisoleucine (10%) and IgG1 (10%) preparations, the relative humidity is about 43%, the temperature is 25 ° C., and it is left open for one or three months. When stored (1 month or 3 months open state stability), it continues to show a low aggregate content of 0.5% to 0.7 or 0.8%. After spray drying, the MMAD is about 3.9-3.3 μm and the fines content is about 55.6-58.9%. After 1 month open storage at 43% relative humidity and 25 ° C., the MMAD of the formulation remains low (about 4.1-3.5 μm) and the fines content remains high (about 62.3% -67.3%).
Powders can be produced under various spray drying conditions, and powders having a mass average particle size (MMD) of preferably less than 20 μm, more preferably less than 10 μm can be produced. According to a particularly preferred embodiment, the average particle size of the particles of the invention is less than 7.5 μm, preferably less than 5 μm. Particles having an average particle size of less than 4 μm are particularly preferable, and more preferably less than 3.5 μm. In general, particles having an average particle size of 0.1 to 5 μm, preferably 0.2 to 4 μm can be produced. In another embodiment, non-inhalable particles such as lactose with a particle size of at least 40 μm, preferably 40-200 μm, are added to the particles. This proportion is preferably at least 15%, more preferably at least 20%, even more preferably at least 30%, even more preferably at least 40%, particularly preferably at least 50% or 60%.

平均粒径（ＭＭＤ＝質量平均粒径）とともに、空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）によって本質的に吸入性が決まる。好ましくは、本発明の粒子のＭＭＡＤは10μｍ未満が好ましく、特に好ましくは7.5μｍ未満である。ＭＭＡＤが5.5μｍ未満、好ましくは５μｍ未満、さらに好ましくは4.5μｍ未満の粒子からなる粉末が特に有利である。実施例に記載の粉末は、最適な噴霧乾燥条件と、本発明の賦形剤の選択と濃度とを組み合わせることによって、相応の粒径を有するものを製造することができる。特に、アミノ酸及び／又はトリペプチドを混合すると、粒子特性を改善し、ＭＭＡＤが7.5μｍ未満、好ましくは5.5μｍ未満の吸入可能粒子の割合を増やすことになる。イソロイシン又はトリイソロイシンの添加により、ＦＰＦが28％より多い、好ましくは40％より多い、さらに好ましくは50％より多い、より好ましくは55％より多い吸入可能粉末を製造することができる（実施例参照）。
本発明の粉末は、ガラス化温度が少なくとも40℃、好ましくは少なくとも50℃、さらに好ましくは少なくとも55℃、さらにより好ましくは少なくとも60℃であるという特徴をさらに有する。特に好ましい粉末のガラス化温度は少なくとも65℃である。一般に、本発明の粉末のガラス化温度は40〜110℃である。したがって、本発明は、医薬有効成分と、LS90P、LS55P、カップリングシュガー又はカップリングシュガーＳとを含む粉末、好ましくは噴霧乾燥粉末であって、そのガラス化温度が40℃以上、好ましくは45〜60℃以上の粉末に関する。さらに好ましい実施形態によると、ガラス化温度は55℃以上、好ましくは55〜60℃以上である。 Inhalation is essentially determined by the aerodynamic particle size (MMAD) along with the average particle size (MMD = mass average particle size). Preferably, the MMAD of the particles according to the invention is preferably less than 10 μm, particularly preferably less than 7.5 μm. Particularly advantageous are powders consisting of particles having an MMAD of less than 5.5 μm, preferably less than 5 μm, more preferably less than 4.5 μm. The powders described in the examples can be produced with a suitable particle size by combining optimal spray drying conditions with the choice and concentration of excipients of the present invention. In particular, mixing amino acids and / or tripeptides will improve the particle properties and increase the proportion of inhalable particles with MMAD less than 7.5 μm, preferably less than 5.5 μm. With the addition of isoleucine or triisoleucine, an inhalable powder with an FPF greater than 28%, preferably greater than 40%, more preferably greater than 50%, more preferably greater than 55% can be produced (see Examples). ).
The powders of the present invention further have the characteristic that the vitrification temperature is at least 40 ° C, preferably at least 50 ° C, more preferably at least 55 ° C, even more preferably at least 60 ° C. A particularly preferred powder vitrification temperature is at least 65 ° C. Generally, the vitrification temperature of the powder of the present invention is 40-110 ° C. Therefore, the present invention is a powder, preferably spray-dried powder, containing a pharmaceutically active ingredient and LS90P, LS55P, coupling sugar or coupling sugar S, and has a vitrification temperature of 40 ° C. or higher, preferably 45 to It relates to powders of 60 ° C or higher. According to a further preferred embodiment, the vitrification temperature is 55 ° C or higher, preferably 55-60 ° C or higher.

噴霧乾燥粉末の使用
本発明の粉末は医薬品の製造に適しており、好ましくは、吸入性医薬品の製造に適している。
凍結乾燥粉末：
別の方法として、凍結乾燥とその後の微粉砕によって粉末を製造することもできる（実施例参照）。本願明細書に記載の実施例においては、凍結乾燥用バイアル中でスパチュラを使ってできるだけ簡単に微粉砕工程を行う。当然のことながら、カッティングミル、ボールミル、ロッドミル、モルタルミル、エアジェットミル等のミル又は他の好適な方法でも凍結乾燥物を微粉砕することができる（Bauer、Fromming, Fuhrer、６版参照）。
凍結乾燥後に微粉砕した乾燥粉末調剤の特性：
本発明で作製する乾燥タンパク質粉末調剤の残留含水量は15質量％未満、通常は10質量％未満、好ましくは５質量％未満である。噴霧乾燥によるタンパク質粉末調剤の残留含水量は３質量％未満であるとさらに好ましく、２質量％未満であると特に好ましく、0.2〜1.5質量％の残留含水量が最も好ましい。残留含水量が低いほど、充填中及び保存期間中の調剤の安定性は向上する。さらに、本発明の乾燥タンパク質粉末調剤は、とりわけ吸湿性を示す。即ち、この調剤は周囲の水分を吸収する傾向を有する。これを防ぐために、通常、粉末の保存は、大気中の水分を中に入れない容器、例えばブリスター包装などにする。 Use of spray-dried powders The powders of the invention are suitable for the manufacture of pharmaceuticals, preferably for the manufacture of inhalable pharmaceuticals.
Freeze-dried powder:
Alternatively, the powder can be produced by lyophilization followed by pulverization (see Examples). In the examples described herein, the pulverization process is performed as easily as possible using a spatula in a freeze-drying vial. Of course, the freeze-dried product can also be pulverized by a mill such as a cutting mill, ball mill, rod mill, mortar mill, air jet mill, or other suitable method (see Bauer, Fromming, Fuhrer, 6th edition).
Characteristics of dry powder formulations finely ground after freeze-drying:
The residual water content of the dry protein powder preparation produced in the present invention is less than 15% by weight, usually less than 10% by weight, preferably less than 5% by weight. The residual water content of the protein powder preparation by spray drying is more preferably less than 3% by weight, particularly preferably less than 2% by weight, and most preferably a residual water content of 0.2 to 1.5% by weight. The lower the residual water content, the better the stability of the formulation during filling and storage. Furthermore, the dry protein powder formulation of the present invention is particularly hygroscopic. That is, the formulation has a tendency to absorb ambient moisture. In order to prevent this, the powder is usually stored in a container that does not contain atmospheric moisture, such as a blister pack.

本願明細書で記載した賦形剤の安定化効果により、凍結乾燥中及び保存期間中の過酷なストレスからタンパク質を保護することができる。賦形剤が存在しない場合、凍結乾燥させたタンパク質のみの調剤はかなりの凝集体を形成する。凍結時のストレス、濃縮、ｐＨの変化、及び、空気と水との界面での変性といった処理にかかわる要因により、凍結乾燥の間に凝集が起こる（凝集体：およそ2.1％まで）。タンパク質を安定化させるための水和物の殻がないため、保存期間中に大量の凝集体が形成される（凝集体：20.5％）。
本発明の好適な凍結乾燥調剤は、タンパク質のみの調剤と比べると、凍結乾燥後の凝集体の形成を抑えることができるし、また、保存条件が様々であっても凝集体の形成を非常に低く抑えておくことができる。凍結乾燥後に微粉砕した凍結乾燥物は、とりわけ厳しい保存条件（40℃、相対温度75％）において、即ち、「強制的保存安定性」において、タンパク質のみの調剤（凝集体含有率：約14.5％）や賦形剤としてマンニトールを含む類似の参照用調剤（凝集体含有率：約34.0％）に対して、本発明の好適な調剤は凝集体含有率が約1.2〜約1.5％という明瞭な優位性で際立つ。
特に不安定にさせる条件で比較的短い保存期間（１週間、40℃、相対湿度75％）に、混合したタンパク質に対して顕著な安定化効果を既に及ぼしている調剤であれば、長期にわたりかなり穏やかな標準的保存条件のもとであれば（例えば１年間、乾燥状態、約25℃）タンパク質を安定化させる。 The stabilizing effect of the excipients described herein can protect the protein from harsh stresses during lyophilization and storage. In the absence of excipients, lyophilized protein-only formulations form significant aggregates. Aggregation occurs during lyophilization due to processing factors such as freezing stress, concentration, pH change, and denaturation at the air / water interface (aggregates: up to approximately 2.1%). Since there is no hydrate shell to stabilize the protein, large amounts of aggregates are formed during storage (aggregates: 20.5%).
The preferred lyophilized preparation of the present invention can suppress the formation of aggregates after lyophilization compared to the preparation of protein alone, and it can greatly reduce the formation of aggregates even under various storage conditions. It can be kept low. The lyophilizate finely pulverized after lyophilization is a protein-only preparation (aggregate content: about 14.5%), especially under severe storage conditions (40 ° C., relative temperature 75%), ie “forced storage stability”. ) And similar reference preparations containing mannitol as an excipient (aggregate content: about 34.0%), the preferred preparation of the present invention has a clear advantage with an aggregate content of about 1.2 to about 1.5% Stand out by sex.
A formulation that has already had a significant stabilizing effect on the mixed protein in a relatively short storage period (1 week, 40 ° C., 75% relative humidity), especially under destabilizing conditions Stabilize proteins under mild standard storage conditions (eg, 1 year, dry, about 25 ° C.).

凍結乾燥後、微粉砕、平衡化し、40℃かつ乾燥状態で４週間保存（「平衡化保存安定性」）すると、LS55P及びカップリングシュガーを含む粉末調剤は凝集体含有率が低い（約2.6％及び約4.6％）という特徴を示すが、これは、タンパク質のみの粉末（凝集体含有率：約15.3％）やマンニトールを賦形剤に使った類似の参照用調剤（凝集体含有率：約11.6％）と比較すると顕著である。
凍結乾燥後、微粉砕、真空乾燥を行い、40℃かつ乾燥状態で４週間保存（「真空乾燥保存安定性」）すると、LS55P及びカップリングシュガーを含む粉末調剤は凝集体含有率が低い（約1.2％及び約1.5％）という特徴を示すが、これは、タンパク質のみの粉末（凝集体含有率：約14.5％）やマンニトールを賦形剤に使った類似の参照用調剤（凝集体含有率：約6.2％）と比較すると顕著である。
本発明の粉末はさらに、ガラス化温度が少なくとも40℃、好ましくは少なくとも50℃、さらに好ましくは少なくとも55℃という特徴を有する。一般に、本発明の粉末のガラス化温度は40〜110℃であるが、この値を超えるケースがあってもよい。したがって、本発明は、医薬有効成分と、LS90P、LS55P、カップリングシュガー又はカップリングシュガーＳとを含む粉末、好ましくは凍結乾燥粉末であって、そのガラス化温度が40℃以上、好ましくは45〜60℃以上の粉末に関する。さらに好ましい実施形態によると、ガラス化温度は55℃以上、好ましくは55〜60℃以上、又は110℃までである。 After freeze drying, pulverize, equilibrate, and store for 4 weeks at 40 ° C and dry ("Equilibrated Storage Stability"), powder formulations containing LS55P and coupling sugar have low aggregate content (approximately 2.6% And about 4.6%), which is a protein-only powder (aggregate content: about 15.3%) or a similar reference formulation (aggregate content: about 11.6%) using mannitol as an excipient. %) Is remarkable.
After freeze-drying, finely pulverized and vacuum-dried, and stored for 4 weeks at 40 ° C in a dry state ("vacuum-drying storage stability"), the powder preparation containing LS55P and coupling sugar has a low aggregate content (about approx. 1.2% and about 1.5%), which is a protein-only powder (aggregate content: about 14.5%) and similar reference preparations (aggregate content: This is remarkable when compared with 6.2%).
The powder according to the invention is further characterized by a vitrification temperature of at least 40 ° C., preferably at least 50 ° C., more preferably at least 55 ° C. Generally, the vitrification temperature of the powder of the present invention is 40 to 110 ° C., but there may be cases where this value is exceeded. Therefore, the present invention is a powder, preferably lyophilized powder, containing a pharmaceutically active ingredient and LS90P, LS55P, coupling sugar or coupling sugar S, and has a vitrification temperature of 40 ° C. or higher, preferably 45 to It relates to powders of 60 ° C or higher. According to a further preferred embodiment, the vitrification temperature is 55 ° C or higher, preferably 55-60 ° C or higher, or up to 110 ° C.

本発明の粉末の投与：
本発明の粉末製剤は、基本的には、いわゆる乾燥粉末吸入器を用いて乾燥粉末のまま直接投与するか、あるいは、懸濁又はエアロゾル状態に再構成してからいわゆる噴霧器を用いて投与することができる。この場合、本発明の吸入粉末は、従来技術から公知の吸入器を用いて投与できる。
本発明による吸入粉末は、例えば、ＵＳ4,570,630Ａに記載されているような計量チャンバーによって保存チャンバーから一回分の投与量を放出する吸入器を用いて、あるいは、ＤＥ3625685Ａに記載されているような他の装置を使って投与することができる。本発明の吸入粉末は、例えばＷＯ94/28958に記載されているような吸入器で使用されているカプセルに充填する（いわゆるインハレット(inhalettes))ことも好ましい。
この他の好適な吸入器の例は、とりわけ米国特許第5,458,135号、米国特許第5,785,049号又はＷＯ01/00263に記載されている。この他の好適な吸入器は、ＷＯ97/41031、米国特許第3,906,950号及び米国特許第4,013,075号からも公知である。乾燥粉末調剤用の分散式吸入器は、他にもＥＰ129985、ＥＰ472598、ＥＰ467172及び米国特許第5,522,385号に記載されている。
本発明の吸入粉末は、例えば、公知の「ターボヘイラー（Turbohaler）（登録商標）」（アストラゼネカＬＰ製）という手段で、あるいは、例えばＥＰ237507Ａに開示されているような吸入器を用いて投与することができる。この他の好適な吸入器としては、「ロタヘイラー（Rotahaler）（登録商標）」又は「ディスカス（Discus）（登録商標）」（ともにグラクソスミスクライン社製）、「スピロス（Spiros）(商標）インヘイラー」（Dura Pharmaceuticals社製）及び「スピンヘイラー（Spinhaler）（登録商標）」（フィスコン社製）が挙げられる。 Administration of the powder of the invention:
The powder formulation of the present invention is basically administered directly as a dry powder using a so-called dry powder inhaler, or administered using a so-called nebulizer after reconstitution into a suspension or aerosol state. Can do. In this case, the inhalation powder according to the invention can be administered using inhalers known from the prior art.
Inhalation powders according to the invention are used, for example, with an inhaler that releases a single dose from a storage chamber by means of a metering chamber as described in US 4,570,630A, or as described in DE 3625685A It can be administered using other devices. The inhalable powders according to the invention are also preferably filled into capsules used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958 (so-called inhalettes).
Examples of other suitable inhalers are described inter alia in US Pat. No. 5,458,135, US Pat. No. 5,785,049 or WO 01/00263. Other suitable inhalers are also known from WO 97/41031, US Pat. No. 3,906,950 and US Pat. No. 4,013,075. Other dispersive inhalers for dry powder formulations are also described in EP129985, EP472598, EP467172 and US Pat. No. 5,522,385.
The inhalable powder of the present invention can be administered, for example, by means of the known “Turbohaler®” (manufactured by AstraZeneca LP) or using an inhaler, for example as disclosed in EP237507A Can do. Other suitable inhalers include “Rotahaler (registered trademark)” or “Discus (registered trademark)” (both manufactured by GlaxoSmithKline), “Spiros (registered trademark) Inhaler” (Dura Pharmaceuticals) and "Spinhaler (registered trademark)" (Fiscon).

図２４に、インハレット状態の本発明の医薬品組成物を投与するための特に好ましい吸入器を示す。カプセルから粉末状医薬品を吸入するためのこの吸入器（「ハンディヘラー」）は、２個の窓２を含むハウジング１と、空気導入口が設けられ、スクリーンハウジング４で固定されたスクリーン５を備えたデッキ３と、デッキ３に連結し、研いだ２本のピン７を備え、バネ８に対して可動する押しボタン９を有する吸入チャンバー６と、シャフト１０を介してハウジング１、デッキ３及びキャップ１１と連結し、折り返し可能なマウスピース１２と、流動抵抗を調整するための空気貫通孔１３とによって特徴づけられる。
本願明細書で既に記載したように、好ましい投与を考慮して本発明の吸入粉末をカプセルに充填する場合（インハレット）、充填量は１〜30mgとすることができる。
また、本発明の粉末は、噴射剤ガスを含有する吸入用エアロゾルとして投与することも、噴射剤ガスを使わずに投与することもできる。この場合、本発明の粉末は、溶液又は溶液混合物に懸濁させて圧力をかけて溶かすか、あるいは、水溶液に溶かす。好適な懸濁液又は溶液はこの分野で公知である。溶かして再構成する場合は、例えば、ｐＨ３〜11、好ましくはｐＨ４〜９の生理溶液に粉末を溶かすことが有利である。ｐＨ5.5〜7.8の水溶液に溶かすことが特に有利である。本発明の粉末を溶かすための噴射剤ガスを含む懸濁液又は溶液には、さらに、安定剤、乳化剤、界面活性剤又は水溶性有機溶媒という状態の賦形剤を含んでもよい。該当する物質は当業者には既知であり、例えば、Bauer、Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie、Wissenschaftl、Verlagsgesellschaft mbH、Stuttgart、178-184；Adler、1998「Journal of Pharmaceutical Sciences」88(2)、199-208に記載されている。本発明の粉末を懸濁又は溶かして調製した、該吸入用エアロゾルも本発明である。 FIG. 24 shows a particularly preferred inhaler for administering the pharmaceutical composition of the invention in inhalette state. This inhaler (“handy heller”) for inhaling a powdered pharmaceutical from a capsule comprises a housing 1 including two windows 2 and a screen 5 provided with an air inlet and fixed by a screen housing 4. Deck 3, a suction chamber 6 having a push button 9 connected to deck 3 and sharpened two pins 7, and movable with respect to spring 8, and housing 1, deck 3 and cap via shaft 10. 11 is characterized by a mouthpiece 12 that can be folded back and an air through hole 13 for adjusting the flow resistance.
As already described in the present specification, when the capsule is filled with the inhalation powder of the present invention in consideration of preferable administration (inhalet), the filling amount can be 1 to 30 mg.
The powder of the present invention can be administered as an inhalation aerosol containing a propellant gas or can be administered without using a propellant gas. In this case, the powder of the present invention is suspended in a solution or a solution mixture and dissolved under pressure, or dissolved in an aqueous solution. Suitable suspensions or solutions are known in the art. In the case of reconstitution after dissolution, it is advantageous to dissolve the powder in a physiological solution of, for example, pH 3-11, preferably pH 4-9. It is particularly advantageous to dissolve in an aqueous solution of pH 5.5 to 7.8. The suspension or solution containing the propellant gas for dissolving the powder of the present invention may further contain an excipient in the state of a stabilizer, an emulsifier, a surfactant, or a water-soluble organic solvent. Such substances are known to those skilled in the art and are described, for example, in Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftl, Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 178-184; Adler, 1998 “Journal of Pharmaceutical Sciences” 88 (2), 199-208. Are listed. The aerosol for inhalation prepared by suspending or dissolving the powder of the present invention is also the present invention.

本発明の吸入エアロゾルの調製に使用できる噴射剤ガスは、従来技術から既知である。ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタン等の炭化水素化合物、及び、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化誘導体及びフッ素化誘導体等のハロゲン化炭化水素化合物を含む群から、適当な噴射剤ガスを選択する。この場合、上記噴射剤ガスは単独で、又はその混合物として使用できる。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１１、ＴＧ１２、ＴＧ１３４ａ（1,1,1,2-テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン）及びこれらの混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体であり、この中でもＴＧ１３４ａ、ＴＧ２２７及びその混合物の噴射剤ガスが好ましい。
本発明による噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは、有効成分を５質量％まで含んでいるとよい。本発明のエアロゾルは医薬有効成分を、例えば、0.002〜5質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％又は0.5〜１質量％含有する。対応する有効成分濃度を有する吸入用エアロゾルを、相応する量の溶媒中で特定の溶解を行い本発明の粉末に調整することができる。 Propellant gases that can be used for the preparation of the inhaled aerosols according to the invention are known from the prior art. From the group comprising hydrocarbon compounds such as n-propane, n-butane or isobutane and preferably halogenated hydrocarbon compounds such as chlorinated and fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane Select an appropriate propellant gas. In this case, the propellant gas can be used alone or as a mixture thereof. Particularly preferred propellant gases are TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof. Among them, a propellant gas of TG134a, TG227, and a mixture thereof is preferable.
The inhalation aerosol containing the propellant gas according to the present invention may contain up to 5% by mass of the active ingredient. The aerosol of the present invention contains a pharmaceutically active ingredient, for example, 0.002 to 5% by mass, 0.01 to 3% by mass, 0.015 to 2% by mass, 0.1 to 2% by mass, 0.5 to 2% by mass, or 0.5 to 1% by mass. Inhalation aerosols with corresponding active ingredient concentrations can be adjusted to the powders of the invention by specific dissolution in corresponding amounts of solvent.

前述の本発明による噴射剤ガスを含有する吸入用エアロゾルは、従来の技術において公知である吸入器(定量噴霧吸入器（ＭＤＩ））を用いて投与することができる。吸入器「ベントリン（登録商標）」（ベントリンファーマシー社）、あるいは米国特許5,32,094号又は米国特許第5,672,581号に記載の吸入器が一例として参照できる。従って、本発明の別の態様としては、噴射剤ガス含有エアロゾルを投与するのに適した１種以上の吸入器と組み合わせた、噴射剤ガス含有エアロゾル状態の医薬品に関する。更に、本発明は、本発明による前記噴射剤ガス含有エアロゾルを収容することを特徴とする吸入器に関するものである。
さらに、本発明は、好適な吸入器で使用するための適切なバルブが設けられ、かつ、本発明による上記噴射剤ガス含有吸入エアロゾルの１種を収容する、カートリッジに関する。好適なカートリッジ、さらには本発明による噴射剤ガス含有吸入エアロゾルをカートリッジに充填する方法については、従来技術から公知である。
また、本発明の粉末は、噴射剤ガスを含有しない吸入溶液又は懸濁液に溶かして使うこともできる。該当する噴射剤を含有しない吸入溶液は、例えば水性溶媒又はアルコール系溶媒、好ましくはエタノール性溶媒を含有するが、必要に応じてエタノール性溶媒と水性溶媒とを混合してもよい。 The inhalable aerosol containing the propellant gas according to the present invention can be administered using an inhaler (metered dose inhaler (MDI)) known in the prior art. As an example, reference may be made to the inhaler “Ventolin®” (Bentolin Pharmacy) or the inhaler described in US Pat. No. 5,32,094 or US Pat. No. 5,672,581. Accordingly, another aspect of the invention relates to a propellant gas-containing aerosol in combination with one or more inhalers suitable for administering a propellant gas-containing aerosol. Furthermore, the present invention relates to an inhaler characterized in that it contains the propellant gas-containing aerosol according to the present invention.
Furthermore, the invention relates to a cartridge provided with a suitable valve for use with a suitable inhaler and containing one of the propellant gas-containing inhalation aerosols according to the invention. Suitable cartridges, as well as methods for filling the cartridges with the propellant gas-containing inhalation aerosol according to the invention are known from the prior art.
Further, the powder of the present invention can be used by dissolving in an inhalation solution or suspension containing no propellant gas. The inhalation solution that does not contain the corresponding propellant contains, for example, an aqueous solvent or an alcohol solvent, preferably an ethanol solvent, but an ethanol solvent and an aqueous solvent may be mixed as necessary.

水性溶媒とエタノール性溶媒との混合物の場合、水に対するエタノールの相対的割合は限定されないが、最大でエタノールが70容量％までが好ましく、特に60容量％までが好ましい。残りの容量を水で構成する。本発明による噴射剤を含有しない吸入溶液には、前記記載のように、補助溶剤又は他の賦形剤を受け入れることができる。例えば、補助溶剤が使える場合、ヒドロキシル基又は他の極性基を含むもので、例えばアルコール類、特にイソプロピルアルコール、グリコール類、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール類及びポリオキシエチレン脂肪酸エステル類を使うことができる。これに関連した賦形剤及び添加剤は、それ自体は活性物質ではないが、薬理学的に好適な溶媒中で１種以上の活性物質と共に処方することができ、活性物質を含む調剤の定性的特性を改善することができる、薬理学的に許容される任意の物質を意味する。これらの物質は、一般に又は提供する治療において、顕著な薬理的作用を持たないことが好ましい。あるいは、少なくとも望ましくない薬理作用を有していないことが好ましい。前記賦形剤及び添加剤に加えて、例えば下記のものが挙げられる。例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベート等のソルビタンエステル類、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、医薬品製剤の使用可能期間を保証又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味付与剤、ビタミン類及び／又は公知の他の添加剤が挙げられる。また、該添加剤には、例えば塩化ナトリウム等の薬理学的に安全な塩が等張剤として含まれる。好ましい賦形剤としては、例えばｐＨ調整に使用していなければアスコルビン酸、さらにはビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び類似のビタミン類又は人体組織内で産生するプロビタミン類等の酸化防止剤が挙げられる。防腐剤を使用して細菌による汚染から該処方物を保護することができる。公知の防腐剤が適しており、特に従来技術において公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくは安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩である。上記防腐剤は、好ましくは50mg/100mlまで、特に好ましくは５〜20mg/100mlの範囲の濃度で含有されることが好ましい。従って、本発明による粉末を溶かして調製する噴射剤を含有しない吸入エアロゾルも本発明に含まれる。 In the case of a mixture of an aqueous solvent and an ethanolic solvent, the relative ratio of ethanol to water is not limited, but ethanol is preferably up to 70% by volume, particularly preferably up to 60% by volume. The remaining volume is made up of water. The propellant-free inhalation solution according to the invention can accept co-solvents or other excipients as described above. For example, if a co-solvent can be used, it contains hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols, especially isopropyl alcohol, glycols, especially propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohol And polyoxyethylene fatty acid esters can be used. The excipients and additives in this connection are not active substances per se, but can be formulated with one or more active substances in a pharmacologically suitable solvent, and the qualitative properties of the formulations containing the active substances Means any pharmacologically acceptable substance capable of improving the physical properties. These substances preferably do not have a significant pharmacological action in general or in the therapy provided. Alternatively, it is preferable that it does not have at least an undesirable pharmacological action. In addition to the excipients and additives, for example, the following may be mentioned. For example, sorbitan esters such as soy lecithin, oleic acid, polysorbate, surfactants such as polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that guarantee or extend the usable life of pharmaceutical formulations Agents, flavoring agents, vitamins and / or other known additives. The additives also include pharmacologically safe salts such as sodium chloride as isotonic agents. Preferred excipients include, for example, antioxidants such as ascorbic acid, vitamin A, vitamin E, tocopherol and similar vitamins or provitamins produced in human tissues if not used for pH adjustment. It is done. Preservatives can be used to protect the formulation from bacterial contamination. Known preservatives are suitable, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoates such as benzoic acid or sodium benzoate in concentrations known in the prior art. The preservative is preferably contained in a concentration of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably in the range of 5 to 20 mg / 100 ml. Accordingly, an inhalation aerosol containing no propellant prepared by dissolving the powder according to the present invention is also included in the present invention.

本発明の噴射剤を含有しない吸入エアロゾルの投与には、特に、治療に必要な投与量の少量の液体調剤を数秒間以内で霧状にして治療用の吸入に適したエアロゾルを生成することができるタイプの吸入器が好適である。本発明において、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの量の有効成分を、好ましくは１回のスプレー操作で、平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアロゾルに変換することができ、エアロゾルの吸入可能な部分が治療上の有効量に相当するように変換することのできるエアロゾル生成装置が好ましい。
吸入投与用液状医薬品の定量を噴射剤無しで投与するタイプの装置については、例えば国際特許出願ＷＯ91/14468及びＷＯ97/12687（特に図６ａ及び図６ｂ参照）に詳しく記載されている。ＷＯ97/12687の該当の図６ａ及び図６ｂならびに明細書中の関連箇所を含み、本発明に具体的に引用するものである。また、エアロゾル生成器（装置）は、「Respimat（登録商標）」（ベーリンガーインゲルハイムファーマ社）という名称でも知られている。この装置は円筒状で、長さ９cm未満〜15cm及び幅２〜４cmの取り扱い易いサイズであることから、患者は常に携行することができる。エアロゾル生成器は、高圧を用いて小さなノズルから所定量の医薬品調剤を噴霧して吸入可能なエアロゾルを生成するものである。
好ましいエアロゾル生成器は、上部ハウジング部と、ポンプハウジングと、ノズルと、ブロック機構と、バネハウジングと、バネと、供給容器から実質的になり、 For the administration of inhalable aerosols that do not contain the propellant of the present invention, it is possible to produce a suitable aerosol for therapeutic inhalation, in particular by atomizing a small amount of liquid preparation required for treatment within a few seconds. A possible type of inhaler is preferred. In the present invention, an active ingredient in an amount of less than 100 μL, preferably less than 50 μL, more preferably 10-30 μL is converted into an aerosol having an average particle size of less than 20 μm, preferably less than 10 μm, preferably in a single spray operation. An aerosol generating device that is capable of being converted so that the inhalable portion of the aerosol represents a therapeutically effective amount is preferred.
A device of the type for dispensing a liquid pharmaceutical product for inhalation administration without a propellant is described in detail, for example, in international patent applications WO 91/14468 and WO 97/12687 (see in particular FIGS. 6a and 6b). Reference is made specifically to the present invention, including the corresponding FIGS. 6a and 6b of WO 97/12687 and the relevant parts in the specification. The aerosol generator (device) is also known by the name “Respimat (registered trademark)” (Boehringer Ingelheim Pharma). The device is cylindrical and is easy to handle with a length of less than 9 cm to 15 cm and a width of 2 to 4 cm, so the patient can always carry it. The aerosol generator generates a respirable aerosol by spraying a predetermined amount of pharmaceutical preparation from a small nozzle using high pressure.
A preferred aerosol generator consists essentially of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a block mechanism, a spring housing, a spring, and a supply container,

− 上部ハウジング部に固定され、その一端にはノズル又はノズル装置を備えたノズル本体を搭載するポンプハウジング、
− バルブ本体を備えた中空ピストン、
− 中空ピストンが中に固定され、上部ハウジング部に配置されたフランジ、
− 上部ハウジング部に配置されたブロック機構、
− 内部にバネを収容し、回転軸受けによって上部ハウジング部に回動可能に取り付けられているバネハウジング、
− バネハウジング上に軸方向に取り付けられている下部ハウジング部、とによって特徴づけられる。
バルブ本体を備えた中空ピストンは、ＷＯ97/12687に開示の装置に対応する。中空ピストンは、ポンプハウジングのシリンダ内に一部が突き出ており、シリンダ内を移動可能状態で配置されている。とりわけ本発明の文脈に、図１乃至図４、特に図３及び明細書の関連部分を引用する。バルブ本体を備えた中空ピストンは、バネが作動すると、その高圧末端において５〜60Mpa（約50〜600bar）、流体、即ち定量の有効成分溶液に対して好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力をかける。この場合、１回のスプレーによる量は、好ましくは10〜50μL、特に好ましくは10〜20μLで、最も好ましい量は15μLである。 A pump housing which is fixed to the upper housing part and carries a nozzle body with a nozzle or nozzle device at one end thereof,
-A hollow piston with a valve body,
-A flange in which the hollow piston is fixed and arranged in the upper housing part;
-A block mechanism arranged in the upper housing part,
-A spring housing which houses a spring inside and is pivotally attached to the upper housing part by means of a rotary bearing;
-Characterized by a lower housing part mounted axially on the spring housing.
A hollow piston with a valve body corresponds to the device disclosed in WO 97/12687. A part of the hollow piston protrudes into the cylinder of the pump housing, and the hollow piston is arranged so as to be movable in the cylinder. In particular, in the context of the present invention, reference is made to FIGS. 1 to 4, in particular FIG. 3 and the relevant parts of the specification. The hollow piston with valve body is 5-60 Mpa (about 50-600 bar) at its high-pressure end when the spring is actuated, preferably 10-60 Mpa (about 100-600 bar) for fluids, i.e. quantitative active ingredient solutions. Apply pressure. In this case, the amount by one spray is preferably 10 to 50 μL, particularly preferably 10 to 20 μL, and the most preferable amount is 15 μL.

バルブ本体は、好ましくは、ノズル本体の方に向く中空ピストン端部に取り付ける。
ノズル本体内のノズルは微細構造を有することが好ましく、即ち、マイクロテクノロジーによって作製されたものであることが好ましい。微細構造を有するノズル本体については、例えばＷＯ94/07607に開示されており、そこの開示されている内容、特に図１及びその関連説明について本願明細書に引用する。ノズル本体は、例えば、互いに強固に結合した２枚のガラス及び／又はシリコンシートからなり、２枚のうちの少なくとも１枚には、１本以上の微細構造により作製された溝があり、この溝によってノズル入口側がノズル出口側と連結している。ノズル出口側には、深さ２〜10μmで幅５〜15μm、好ましくは深さが4.5〜6.5μmで、長さが７〜９μmの少なくとも１個の円形又は非円形開口部がある。ノズル開口部が複数個、好ましくは２個ある場合、ノズル本体内におけるノズルの噴射方向は互いに平行に延びてもよいし、あるいはノズル開口方向に互いに対して傾斜している。出口側に少なくとも２つのノズル開口部を有するノズル本体において、噴射方向は、20〜160°、好ましくは60〜150°、特に好ましくは80〜100°の角度で互いに対して傾いているとよい。ノズル開口部は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、特に好ましくは30〜70μmの間隔をおいて配置される。50μmの間隔が最も好ましい。
したがって、噴射方向はノズル開口部領域で互いに収束し合う。 The valve body is preferably attached to the end of the hollow piston facing the nozzle body.
The nozzles in the nozzle body preferably have a fine structure, i.e. are produced by microtechnology. A nozzle body having a fine structure is disclosed in, for example, WO94 / 07607, and the contents disclosed therein, in particular, FIG. 1 and the related description are cited in this specification. The nozzle body is made of, for example, two glass and / or silicon sheets that are firmly bonded to each other, and at least one of the two has a groove made of one or more microstructures. As a result, the nozzle inlet side is connected to the nozzle outlet side. On the nozzle exit side, there is at least one circular or non-circular opening having a depth of 2 to 10 μm and a width of 5 to 15 μm, preferably a depth of 4.5 to 6.5 μm and a length of 7 to 9 μm. When there are a plurality of nozzle openings, preferably two, the nozzle injection directions in the nozzle body may extend parallel to each other, or are inclined with respect to each other in the nozzle opening direction. In a nozzle body having at least two nozzle openings on the outlet side, the injection direction may be inclined with respect to each other at an angle of 20 to 160 °, preferably 60 to 150 °, particularly preferably 80 to 100 °. The nozzle openings are preferably arranged at an interval of 10 to 200 μm, more preferably 10 to 100 μm, particularly preferably 30 to 70 μm. A spacing of 50 μm is most preferred.
Accordingly, the injection directions converge with each other in the nozzle opening region.

液状医薬品調剤は、初期圧力600barまで、好ましくは200〜300barでノズル本体に突き当たり、ノズル開口部を通って霧化され吸入可能なエアロゾルになる。エアロゾルの好ましい粒径または液滴径は20μmまで、好ましくは３〜10μmである。
ブロック機構は、力学的エネルギーを保存するためのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを有する。このバネは作動部として駆動フランジに作用するが、フランジの移動はブロック部材の位置によって決まる。この駆動フランジの移動は、上部および下部の止め（stop）によって正確に定められている。上部ハウジング部が下部ハウジング部内のバネハウジングと反対に回転する際に発生する外部トルクによって、力を伝達する装置、例えば螺旋状アドバンスギア等を用いてバネが偏向されるのが好ましい。この場合、上部ハウジング部及び駆動フランジは、単一又は多数の楔形ギアを受け入れる。
絡まりのあるフロック加工表面を有するブロック部材は、駆動フランジの回りにリング状に配置されている。ブロック部材は、例えば、径方向に弾性変形するプラスチック又は金属製のリングで構成される。このリングは、エアロゾル生成器の軸に対して直角をなす面に配置される。バネに張力をかけると、ブロック部材のブロック面は駆動フランジ通路内に押し込まれバネが緩まないようにする。ブロック部材はボタンによって作動する。この作動ボタンはブロック部材に接続又は連結している。ブロック機構を解除するには、作動ボタンをリング平面に対して平行に、好ましくはエアロゾル生成器内に押し込み、これによって変形性リングがリング面において変形する。ブロック機構の構成に関する詳細はＷＯ97/20590に記載されている。 The liquid pharmaceutical preparation hits the nozzle body up to an initial pressure of 600 bar, preferably 200-300 bar, and is atomized through the nozzle opening into an inhalable aerosol. The preferred particle size or droplet size of the aerosol is up to 20 μm, preferably 3-10 μm.
The block mechanism has a spring, preferably a cylindrical compression coil spring, for storing mechanical energy. This spring acts on the drive flange as an operating portion, and the movement of the flange is determined by the position of the block member. This movement of the drive flange is precisely defined by upper and lower stops. Preferably, the spring is deflected using an external torque generated when the upper housing portion rotates in the opposite direction to the spring housing in the lower housing portion, using a device that transmits force, such as a helical advance gear. In this case, the upper housing part and the drive flange receive a single or multiple wedge gears.
A block member having an entangled flocked surface is arranged in a ring around the drive flange. The block member is made of, for example, a plastic or metal ring that is elastically deformed in the radial direction. This ring is arranged in a plane perpendicular to the axis of the aerosol generator. When tension is applied to the spring, the block surface of the block member is pushed into the drive flange passage to prevent the spring from loosening. The blocking member is actuated by a button. This actuating button is connected or connected to the block member. To release the blocking mechanism, the actuating button is pushed parallel to the ring plane, preferably into the aerosol generator, which causes the deformable ring to deform at the ring surface. Details regarding the construction of the block mechanism are described in WO 97/20590.

バネハウジングの上からハウジング下部が軸方向に押し込まれ、軸受、スピンドル駆動装置及び流体用供給容器を収容する。
エアロゾル生成器を作動させると、上部ハウジング部が下部ハウジング部と反対に回転し、それによって下部ハウジング部がバネハウジングを一緒に回転させる。結果として、バネは螺旋状アドバンスギアを介して圧縮、偏向され、ブロック機構が自動的に嵌合する。回転角は360度分の整数度、例えば180度が好ましい。バネによる張力がかかると同時に、上部ハウジング部における駆動部が所定の距離だけ移動し、中空ピストンがポンプハウジング内のシリンダ内部に引き戻され、その結果として、流体の一部が供給容器から吸い出され、ノズル前方の高圧スペースに送りこまれる。
必要に応じて、エアロゾル用の流体を収容する取替え可能な複数個の供給容器を、エアロゾル生成器に装填して使用することもできる。供給容器には、本発明の水性エアロゾル調剤が収容される。
エアロゾル生成工程は作動ボタンを軽く押すことにより開始される。この場合、ブロック機構が出力部用の通路を開ける。張力をかけられたバネによって、ポンプハウジングのシリンダ内にピストンが押し込まれる。流体は、霧状態となってエアロゾル生成器のノズルから放出される。
構造についての更なる詳細については、ＰＣＴ出願ＷＯ97/12683及びＷＯ97/20590に開示されており、これらの内容を本願明細書に引用する。 The lower part of the housing is pushed axially from the top of the spring housing to accommodate the bearing, the spindle drive and the fluid supply container.
When the aerosol generator is activated, the upper housing part rotates in opposition to the lower housing part, thereby causing the lower housing part to rotate the spring housing together. As a result, the spring is compressed and deflected via the helical advance gear and the block mechanism is automatically fitted. The rotation angle is preferably an integer degree of 360 degrees, for example, 180 degrees. At the same time as the tension by the spring is applied, the drive part in the upper housing part moves by a predetermined distance, the hollow piston is pulled back into the cylinder inside the pump housing, and as a result, part of the fluid is sucked out from the supply container , Sent to the high pressure space in front of the nozzle.
If desired, a plurality of replaceable supply containers containing aerosol fluids can be loaded into the aerosol generator for use. The supply container contains the aqueous aerosol preparation of the present invention.
The aerosol generation process is started by lightly pressing the activation button. In this case, the block mechanism opens the passage for the output unit. A tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing. The fluid is atomized and discharged from the nozzle of the aerosol generator.
Further details on the structure are disclosed in PCT applications WO 97/12683 and WO 97/20590, the contents of which are hereby incorporated by reference.

エアロゾル生成器（ネブライザー）の構成部品は、その機能に適合する材料で作製される。エアロゾル生成器のハウジング、さらには機能上許されるならば他の部品も同様に、プラスチック製が好ましく、例えば射出成型によって製造される。医療用装置という用途には生理学的に安全な材料が用いられる。
ＷＯ97/12687の図６ａ／図６ｂは、その関連説明とともに再度本願明細書に引用されるもので、該当するエアロゾル生成器（「Respimat（登録商標）」）が記載されている。これは、本発明による噴射剤を含まない吸入エアロゾルの投与にとりわけ適している。
ＷＯ97/12687の図６ａは、バネが引っ張られた状態のエアロゾル生成器の長手方向断面図であり、一方、ＷＯ97/12687の図６ｂは、バネが緩んだ状態のエアロゾル生成器の長手方向断面図である。上部ハウジング部（５１）はポンプハウジング（５２）を収容し、その端部にはエアロゾル生成器ノズル用の台（５３）が取付けられている。この台にはノズル本体（５４）及びフィルタ（５５）が配置されている。ブロック機構の駆動フランジ（５６）内に固定された中空ピストン（５７）は、ポンプハウジングのシリンダ内にその一部が突き出ている。中空ピストンは、その端部においてバルブ本体（５８）を担持する。中空ピストンは、シール（５９）によって封止されている。バネが緩んだ状態の時には駆動フランジが載る止め（６０）が上部ハウジング部の中に配置されている。駆動フランジの上に止め（６１）があり、バネが偏向状態になると駆動フランジがこの止めに保持される。バネの偏向後、略リング状のブロック部材（６２）は、上部ハウジング部内の止め（６１）と支持体（６３）との間を移動する。作動ボタン（６４）がブロック部材に連結している。上部ハウジング部は、マウスピース（６５）で終端しており、マウスピースに嵌合可能な保護キャップ（６６）により閉じられている。圧縮バネ（６８）を備えたバネハウジング（６７）は、バネ式の爪（６９）及び回転軸受けによって上部ハウジング部に回動自在に取付けられている。下部ハウジング部（７０）はバネハウジングの上から押しかぶせられている。バネハウジング内部には、噴霧する流体（７２）用の取替え可能な保存容器（７１）がある。保存容器はストッパー又はキャップ（７３）が装着され、これを介して中空ピストンは保存容器内に突き出し、その端部が流体中に浸漬される。機械的カウンタ用のスピンドル（７４）は、バネハウジングの外側に取付けられている。上部ハウジング部に面したスピンドルの端部には、駆動ピニオン（７５）が存在する。スライダ（７６）がスピンドル上に配置されている。 The components of the aerosol generator (nebulizer) are made of materials that are compatible with its function. The aerosol generator housing, as well as other parts if functionally acceptable, are likewise preferably made of plastic, for example by injection molding. Physiologically safe materials are used for medical devices.
FIG. 6a / b of WO 97/12687, which is cited here again with its associated description, describes a corresponding aerosol generator (“Respimat®”). This is particularly suitable for the administration of a propellant-free inhalation aerosol according to the invention.
FIG. 6a of WO 97/12687 is a longitudinal section of the aerosol generator with the spring tensioned, while FIG. 6b of WO 97/12687 is a longitudinal section of the aerosol generator with the spring relaxed. It is. The upper housing part (51) accommodates the pump housing (52), to which an aerosol generator nozzle base (53) is attached. A nozzle body (54) and a filter (55) are arranged on this table. A part of the hollow piston (57) fixed in the drive flange (56) of the block mechanism protrudes into the cylinder of the pump housing. The hollow piston carries a valve body (58) at its end. The hollow piston is sealed by a seal (59). A stop (60) on which the drive flange rests is arranged in the upper housing part when the spring is loose. There is a stop (61) on the drive flange, and the drive flange is held in this stop when the spring is deflected. After the spring is deflected, the substantially ring-shaped block member (62) moves between the stopper (61) in the upper housing part and the support (63). An actuating button (64) is connected to the block member. The upper housing part terminates in a mouthpiece (65) and is closed by a protective cap (66) that can be fitted to the mouthpiece. A spring housing (67) having a compression spring (68) is rotatably attached to the upper housing portion by a spring-type claw (69) and a rotary bearing. The lower housing part (70) is pushed over the spring housing. Inside the spring housing is a replaceable storage container (71) for the fluid (72) to be sprayed. The storage container is fitted with a stopper or cap (73), through which the hollow piston protrudes into the storage container and its end is immersed in the fluid. A mechanical counter spindle (74) is mounted on the outside of the spring housing. There is a drive pinion (75) at the end of the spindle facing the upper housing part. A slider (76) is disposed on the spindle.

本発明の調剤を、本願明細書前記記載の方法（「Respimat（登録商標）」）を用いてエアロゾル化する場合、噴出する質量は、吸入器の全作動（ピストン運動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％で、最大25％、好ましくは20％の許容範囲を有する規定量に相当するとよい。好ましくは、５〜30mg、特に好ましくは５〜20mgの調剤を規定質量として１回ごとのピストン動作で放出することが好ましい。
しかしながら、上記以外の吸入器、例えば、ジェット流吸入器又は他の据え置き型エアロゾル生成器を使って、本発明の調剤をエアロゾル化することもできる。
したがって、本発明の更なる態様は、上記のような噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬品であって、この調剤の投与に適した装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」と組み合わせた、噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液状態の医薬品に関する。好ましくは、本発明は、本発明の粉末の１種を含有し噴射剤を用いない吸入溶液又は懸濁液であって、「Respimat（登録商標）」という名称の従来技術の装置と組み合わせた吸入溶液又は懸濁液に関する。さらに本発明は、前記吸入用の装置、好ましくは「Respimat（登録商標）」であって、本願明細書で記載した本発明の噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液を収容していることを特徴とする、前記吸入用装置に関する。
調剤形態の１つである本発明による本願明細書に記載の粉末の１種を含有するの吸入溶液が、本発明では好ましい。 When aerosolizing a formulation of the invention using the method described hereinabove (“Respimat®”), the mass expelled is at least 97% of the total inhaler actuation (piston motion), preferably Is at least 98% and may correspond to a defined amount having a tolerance of up to 25%, preferably 20%. Preferably, 5 to 30 mg, particularly preferably 5 to 20 mg of the preparation is discharged as a specified mass with a single piston movement.
However, inhalers other than those described above can also be aerosolized using a jet stream inhaler or other stationary aerosol generator.
Accordingly, a further aspect of the present invention is a medicament in the form of an inhalation solution or suspension which does not contain a propellant as described above and is suitable for administration of this preparation, preferably “Respimat®”. Inhalable solution or suspension containing no propellant in combination with Preferably, the present invention is an inhalation solution or suspension that contains one of the powders of the present invention and does not use a propellant, in combination with a prior art device named “Respimat®” It relates to a solution or suspension. Furthermore, the present invention is a device for inhalation, preferably “Respimat®”, which contains an inhalation solution or suspension that does not contain the propellant of the present invention described herein. The present invention relates to the inhalation device.
An inhalation solution containing one of the powders described herein according to the invention, which is one of the dosage forms, is preferred in the present invention.

本発明による噴射剤を含有しない吸入溶液又は懸濁液は、上記記載に加えて、濃縮物又は「Respimat（登録商標）」で投与するための溶液又は懸濁液として直ぐに使用できる無菌吸入剤の状態とすることもできる。直ぐに使用可能な調剤は、例えば等張性の生理食塩水を添加することによって濃縮物から調製できる。直ぐに使用できる無菌調剤は、ベンチュリの原理又は他の原理にしたがって超音波又は圧縮空気を用いて吸入性エアロゾルを生成する動力駆動型の据付タイプ又は持運び可能なエアロゾル生成器を使用して投与することができる。
したがって、本発明の別の態様は、本願明細書前記記載のような吸入溶液又は懸濁液状態の医薬品であって、濃縮物又は直ぐに使用可能な無菌調剤の形態をとり、前記溶液を投与するのに適した装置と組み合わせた医薬品で、該装置が、ベンチュリの原理又は他の原理にしたがって超音波又は圧縮空気を用いてエアロゾルを生成する、動力駆動式の据付型又は持運び可能なエアロゾル生成器であることを特徴とする。
再構成したエアロゾルを吸入投与するのに適したエアロゾル生成器として、他には「AERx（商標）」（Aradigm社）、「Ultravent（登録商標）」（Mallinkrodt社）及び「Aconll（登録商標）」（Maquest Medical Products社）が挙げられる。 The propellant-free inhalation solution or suspension according to the present invention, in addition to the above description, is a sterile inhalant that can be used immediately as a concentrate or as a solution or suspension for administration in “Respimat®”. It can also be in a state. Ready-to-use preparations can be prepared from the concentrate, for example by adding isotonic saline. Ready-to-use sterile preparations are administered using a power-driven installation type or portable aerosol generator that uses ultrasonic or compressed air to generate inhalable aerosols according to Venturi's principle or other principles be able to.
Accordingly, another aspect of the present invention is a medicament in the form of an inhalation solution or suspension as described herein before, wherein the solution is administered in the form of a concentrate or a ready-to-use sterile preparation. Power-driven stationary or portable aerosol generation in which the device is combined with a device suitable for generating an aerosol using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles It is a vessel.
Other aerosol generators suitable for inhalation of reconstituted aerosols include “AERx ™” (Aradigm), “Ultravent ™” (Mallinkrodt) and “Aconll ™”. (Maquest Medical Products).

（実施形態例）
（材料と方法）
１．０材料
IgG1として、ベーリンガーインゲルハイム社（ドイツ）の分子量約148kDaのヒト化単クローン抗体を使用した。この抗体はマウス抗体由来であり、マウス抗体の相補性決定領域をヒト抗体構造に移したものである。ヒト抗体分95％とマウス抗体分５％のキメラ抗体が産生された。この抗体はマウスの骨髄腫細胞株で発現した。十字流精密濾過（tangential flow microfiltration）で細胞を取り除き、細胞が除かれた溶液をクロマトグラフィーの様々な方法で精製する。さらに、ヌクレアーゼ処理、低ｐＨ値での処理及びナノ濾過の工程を行う。抗体含有バルク溶液は、緩衝剤として25mMヒスチジンと1.6mMグリシンを含み、この溶液を、ダイアフィルトレーションにより約100mg/mlまで濃縮して噴霧乾燥用溶液を調製した。噴霧溶液を調製するためのバルクには、凝集体が0.4〜0.8％含まれていた。最終製品としての薬剤は２〜８℃で少なくとも２年間は保存することができる。「乳果オリゴ（登録商標）LS55P」、「乳果オリゴ（登録商標）LS90P」、「カップリングシュガー（登録商標）」及び「カップリングシュガーＳ（登録商標）」は株式会社林原商事（日本）から入手した。サッカロース、ラクトース、マンニトール、ラフィノース、ヒドロキシエチルデンプン及びＬ−イソロイシンは、シグマアルドリッチケミカル社（ドイツ）から入手した。トレハロースはゲオルグ・ブロイヤー社（ドイツ）から調達した。トリイソロイシンはIris Biotech社（ドイツ）から入手した。卵白リゾチーム（135500U/mg）は、SERVA Electrophoresis社（ドイツ）から入手した。合成の鮭カルシトニン（カルシトニン）はBiotrend Chemikalien社（ドイツ）から入手した。 (Example embodiment)
(Materials and methods)
1.0 Material
As IgG1, a humanized monoclonal antibody having a molecular weight of about 148 kDa from Boehringer Ingelheim (Germany) was used. This antibody is derived from a mouse antibody, and the complementarity determining region of the mouse antibody is transferred to a human antibody structure. A chimeric antibody with 95% human antibody and 5% mouse antibody was produced. This antibody was expressed in a mouse myeloma cell line. Cells are removed by tangential flow microfiltration and the depleted solution is purified by various chromatographic methods. Furthermore, a nuclease treatment, a treatment at a low pH value, and a nanofiltration step are performed. The antibody-containing bulk solution contained 25 mM histidine and 1.6 mM glycine as buffers, and this solution was concentrated to about 100 mg / ml by diafiltration to prepare a spray drying solution. The bulk for preparing the spray solution contained 0.4-0.8% aggregates. The final drug product can be stored at 2-8 ° C. for at least 2 years. "Fruit Oligo (registered trademark) LS55P", "Wolf Oligo (registered trademark) LS90P", "Coupling Sugar (registered trademark)" and "Coupling Sugar S (registered trademark)" are Hayashibara Corporation (Japan) Obtained from Saccharose, lactose, mannitol, raffinose, hydroxyethyl starch and L-isoleucine were obtained from Sigma-Aldrich Chemical Company (Germany). Trehalose was procured from Georg Breuer (Germany). Triisoleucine was obtained from Iris Biotech (Germany). Egg white lysozyme (135500 U / mg) was obtained from SERVA Electrophoresis (Germany). Synthetic salmon calcitonin (calcitonin) was obtained from Biotrend Chemikalien (Germany).

２．０ビュッヒＢ−２９０による噴霧乾燥
ビュッヒラボテクニック社製のビュッヒミニスプレードライヤーB-290を用いて噴霧乾燥を行った。基本的には、「Spray Drying Handbook」（５版）、K. Masters、John Wiley and Sons社、NY、NY（1991）に記載の説明にしたがって調剤の噴霧乾燥を行った。
このスプレードライヤーは、加熱系、フィルター、アスピレータ、乾燥系、サイクロン、入口温度及び出口温度を測定する温度センサー及び回収容器で構成されている。蠕動ポンプを用いて噴霧用溶液を２流体ノズル（two-substance nozzle）にくみ上げる。ノズルでは、圧縮空気を用いて溶液を霧化して小滴とする。温めた空気を使って噴霧塔で乾燥を行うが、この温めた空気はアスピレータを使って連続的な流入法で噴霧塔に吸引する。サイクロンを通過させた後、生成物を回収容器に回収する。
２種の異なるサイクロンを使用した。
− サイクロンＩ：ビュッヒサイクロン（シリアルナンバー4189）
− サイクロンII：ビュッヒ高性能サイクロン（シリアルナンバー46369）
噴霧した溶液の固形分は、50〜600ml中10％（質量／容積）、3.33％、2.00％であった。入口温度はおよそ170〜185℃、液体供給速度は約３〜3.33ml／分、アスピレータ流量は約36.8〜38.3m³／時、噴霧空気流量は約0.67m³／時、1.05m³／時及び1.74m³／時で、その結果、出口温度は約80〜95℃になった。 2.0 Spray drying with Büch B-290 Spray drying was carried out using a Büch Mini Spray Dryer B-290 manufactured by Büch Lab Technics. Basically, the formulations were spray dried according to the description in “Spray Drying Handbook” (5th edition), K. Masters, John Wiley and Sons, NY, NY (1991).
This spray dryer includes a heating system, a filter, an aspirator, a drying system, a cyclone, a temperature sensor for measuring an inlet temperature and an outlet temperature, and a recovery container. Using a peristaltic pump, pump the spray solution into a two-substance nozzle. In the nozzle, the solution is atomized into small droplets using compressed air. Drying is performed in the spray tower using warm air, and this warm air is sucked into the spray tower by a continuous inflow method using an aspirator. After passing the cyclone, the product is collected in a collection container.
Two different cyclones were used.
-Cyclone I: Büch Cyclone (serial number 4189)
-Cyclone II: Büch high performance cyclone (serial number 46369)
The solid content of the sprayed solution was 10% (mass / volume), 3.33%, 2.00% in 50-600 ml. The inlet temperature is about one hundred seventy to one hundred eighty-five ° C., liquid feed rate of about 3～3.33Ml / min, about 36.8~38.3m ³ / when the aspirator flow rate, atomizing air flow rate of about 0.67 m ³ / time, 1.05 m ³ / h and At 1.74 m ³ / hr, the resulting outlet temperature was about 80-95 ° C.

３．０凍結乾燥
凍結乾燥は、Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen社の凍結乾燥器Christ LPC-16/NT Epsilon 2-12 D型を使って行った。この凍結乾燥器は、乾燥室、昇華した溶媒を分離する凝縮器、真空形成用ポンプ及び電気系統で構成されている。乾燥は、表面温度と乾燥室の真空度とにより調整する。
凍結乾燥用溶液の固形分は５％（質量／容積）であった。溶液を２Ｒバイアルに0.5mlずつ小分けにして、ねじ式凍結乾燥ストッパー（threaded freeze drying stoppers）で凍結乾燥器に入れた。最初は、-40℃ｘ30分で溶液を凍結させた。引き続き、0.11mbarで乾燥の主工程を３段階にわけて行った。第１段階が-40℃ｘ30時間、その次が-30℃ｘ８時間、最後が-16℃ｘ８時間である。その次の工程は後乾燥で、これは20℃ｘ20時間で0.001mbarで行った。最終工程として、最初に挿入しておいただけの凍結乾燥ストッパーでバイアルを自動的に封止した。こうして得られた凍結乾燥物は、バイアルの中にあるスパチュラで微粉化された。 3.0 Lyophilization Lyophilization was performed using a Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen freeze dryer Christ LPC-16 / NT Epsilon 2-12 D type. This lyophilizer is composed of a drying chamber, a condenser for separating the sublimated solvent, a vacuum forming pump, and an electric system. Drying is adjusted by the surface temperature and the degree of vacuum in the drying chamber.
The solid content of the lyophilization solution was 5% (mass / volume). The solution was aliquoted 0.5 ml into 2R vials and placed in a lyophilizer with threaded freeze drying stoppers. Initially, the solution was frozen at −40 ° C. × 30 minutes. Subsequently, the main process of drying at 0.11 mbar was divided into three stages. The first stage is −40 ° C. × 30 hours, the next is −30 ° C. × 8 hours, and the last is −16 ° C. × 8 hours. The next step was post-drying, which was performed at 20 ° C. × 20 hours at 0.001 mbar. As a final step, the vial was automatically sealed with the lyophilization stopper that had been inserted first. The lyophilizate thus obtained was micronized with a spatula in a vial.

４．０Ｘ線回折法（広角Ｘ線回折（ＷＡＸＳ））
乾燥後の試料の結晶化度を求めるために、Ｘ線回折計XRD3000TT（ザイフェルト社製（アヒレンスバーグ、ドイツ））を用いて、温度22℃に調整したチャンバー内で試料を調べた。Ｘ線管Ｃｕアノード、波長λ＝0.15418mmのCu-Kα線（ニッケル一次フィルタ）を、アノード電圧40kV及び電流強さ30mAにして操作した。試料皿を装置内に置いた後、試料を５〜40°の範囲にわたり各角度の測定時間を２秒にして走査速度２θ＝0.05°で測定した。
SC1000VデテクタにScanX-Rayflexアプリケーション、バージョン3.07デバイスXRD3000（Scan）とRayflexバージョン2.1、1996（analysis）を用いて、粉末ディフラクトグラムを記録した。
５．０サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）
ａ）IgG1タンパク質凝集体
再構成した粉末中のIgG1タンパク質凝集体を定量化するために、SEC-HPLCを行った。SEC-HPLCはアジレント社のHP1090で行った。トーソー・バイオセップのTSK3000SWXLカラム（300 x 7.8mm）（トーソー・バイオサイエンス、シュトットガルト、ドイツ）を分離用として用いた。流体として、0.1Mリン酸水素ニナトリウムニ水和物と0.1M硫酸ナトリウムで構成される緩衝液を脱水し、オルトリン酸85％でｐＨ6.8に調整した。投入した試料の量は、タンパク質濃度２〜10mg/mlで25μｌであった。アジレント社製ダイオードアレイ検知器を用いて、280nmでタンパク質を検出した。アジレント社製のＨＰケムステーション（Chemstation）ソフトウェアを用いてクロマトグラムの評価を行った。 4.0 X-ray diffraction (Wide-angle X-ray diffraction (WAXS))
In order to determine the crystallinity of the sample after drying, the sample was examined in a chamber adjusted to a temperature of 22 ° C. using an X-ray diffractometer XRD3000TT (manufactured by Seifert (Achelensburg, Germany)). An X-ray tube Cu anode, a Cu—Kα ray (nickel primary filter) with a wavelength λ = 0.15418 mm was operated at an anode voltage of 40 kV and a current intensity of 30 mA. After placing the sample pan in the apparatus, the sample was measured at a scanning speed of 2θ = 0.05 ° over a range of 5 to 40 ° with a measurement time of each angle being 2 seconds.
Powder diffractograms were recorded on a SC1000V detector using the ScanX-Rayflex application, version 3.07 device XRD3000 (Scan) and Rayflex versions 2.1 and 1996 (analysis).
5.0 Size exclusion chromatography (SEC-HPLC)
a) IgG1 protein aggregates To quantify IgG1 protein aggregates in the reconstituted powder, SEC-HPLC was performed. SEC-HPLC was performed on Agilent's HP1090. A Tosoh BioSep TSK3000SWXL column (300 x 7.8 mm) (Tosoh Bioscience, Stuttgart, Germany) was used for separation. As a fluid, a buffer solution composed of 0.1 M disodium hydrogenphosphate dihydrate and 0.1 M sodium sulfate was dehydrated and adjusted to pH 6.8 with 85% orthophosphoric acid. The amount of sample loaded was 25 μl at a protein concentration of 2-10 mg / ml. Protein was detected at 280 nm using an Agilent diode array detector. Chromatograms were evaluated using HP Chemstation software from Agilent.

ｂ）カルシトニンタンパク質凝集体
再構成した粉末中のカルシトニンタンパク質凝集体を定量化するために、SEC-HPLCを行った。SEC-HPLCはアジレント社のHP1100で行った。トーソー・バイオセップのTSK2000SWXLカラム（300 x 7.8mm）（トーソー・バイオサイエンス、シュトットガルト、ドイツ）を分離用として用いた。流体として、0.25硫酸ナトリウムで構成される、ｐＨ値がおよそ６の緩衝液を用いた（Windisch等、1997）。あるいは、0.1Mリン酸水素ニナトリウムニ水和物と0.1M硫酸ナトリウムで構成される脱水した緩衝液で、オルトリン酸85％でｐＨ6.8に調整したものを使うこともできる。投入した試料の量は、タンパク質濃度0.5〜２mg/mlで20μｌであった。アジレント社製ＵＶ検知器を用いて、210nmでタンパク質を検出した。アジレント社製のＨＰケムステーションソフトウェアを用いてクロマトグラムの評価を行った。
ｃ）リゾチーム残留モノマー含有量
再構成したリゾチーム調剤中のリゾチーム残留モノマー含有量を定量化するために、改造したSEC-HPLC（van de Weert、2000）を行った。トーソー・バイオセップのTSK2000SWXLカラム（300 x 7.8mm）（トーソー・バイオサイエンス、シュトットガルト、ドイツ）を分離用として用いた。流体として、0.1Mリン酸水素ニナトリウムニ水和物と0.2M塩化ナトリウムで構成される緩衝液を、オルトリン酸85％でｐＨ7.0に調整した。投入した試料の量は、タンパク質濃度２〜10mg/mlで25μｌであった。アジレント社製ダイオードアレイ検知器を用いて、280nmでタンパク質を検出した。アジレント社製のＨＰケムステーションソフトウェアを用いてクロマトグラムの評価を行った。 b) Calcitonin protein aggregates SEC-HPLC was performed to quantify calcitonin protein aggregates in the reconstituted powder. SEC-HPLC was performed on Agilent HP1100. A Tosoh BioCep TSK2000SWXL column (300 x 7.8 mm) (Tosoh Bioscience, Stuttgart, Germany) was used for separation. As the fluid, a buffer solution composed of 0.25 sodium sulfate and having a pH value of approximately 6 was used (Windisch et al., 1997). Alternatively, a dehydrated buffer composed of 0.1 M disodium hydrogenphosphate dihydrate and 0.1 M sodium sulfate, adjusted to pH 6.8 with 85% orthophosphoric acid, can also be used. The amount of sample loaded was 20 μl at a protein concentration of 0.5-2 mg / ml. Protein was detected at 210 nm using an Agilent UV detector. Chromatograms were evaluated using HP ChemStation software from Agilent.
c) Lysozyme residual monomer content A modified SEC-HPLC (van de Weert, 2000) was performed to quantify the lysozyme residual monomer content in the reconstituted lysozyme preparation. A Tosoh BioCep TSK2000SWXL column (300 x 7.8 mm) (Tosoh Bioscience, Stuttgart, Germany) was used for separation. As a fluid, a buffer composed of 0.1 M disodium hydrogenphosphate dihydrate and 0.2 M sodium chloride was adjusted to pH 7.0 with 85% orthophosphoric acid. The amount of sample loaded was 25 μl at a protein concentration of 2-10 mg / ml. Protein was detected at 280 nm using an Agilent diode array detector. Chromatograms were evaluated using HP ChemStation software from Agilent.

調剤の評価として、残留可溶性モノマーを下記の方法で定量化した。濃度2.5mg/ml、5.0mg/ml及び10mg/mlのリゾチーム標準溶液を使って、最初に検量線を得た。その後、評価した標準溶液の相当するリゾチーム濃度との相関からモノマーピークのＡＵＣを考察した。
評価した様々なリゾチーム調剤における残留モノマー含有量は、検量線を基にして算出した。調剤の残留モノマー含有量が高くなるほどタンパク質安定性は向上する。
６．０粒径の測定（ＭＭＤ）
体積平均径（ＭＭＤ）又は平均粒径は、Sympatech社製（クラウスタール-ツェラーフェルト、ドイツ）のSympatech Helosを用いて測定した。測定原理は、ヘリウムネオンレーザーを用いたレーザー回折に基づく。１〜３mgの粉末を空気圧２barで分散させ、フーリエレンズ（50mm）の手前でレーザー平行光を通過させた。フラウンホーファーモデルを用いて粒径分布を評価した。１種の粉末について２回の測定を行った。 As an evaluation of the preparation, the residual soluble monomer was quantified by the following method. Calibration curves were first obtained using lysozyme standard solutions at concentrations of 2.5 mg / ml, 5.0 mg / ml and 10 mg / ml. Thereafter, the AUC of the monomer peak was considered from the correlation with the corresponding lysozyme concentration of the evaluated standard solution.
The residual monomer content in the various lysozyme preparations evaluated was calculated based on a calibration curve. The higher the residual monomer content of the formulation, the better the protein stability.
6.0 Particle size measurement (MMD)
Volume average diameter (MMD) or average particle diameter was measured using Sympatech Helos from Sympatech (Klaustal-Zellerfeld, Germany). The measurement principle is based on laser diffraction using a helium neon laser. 1 to 3 mg of powder was dispersed at an air pressure of 2 bar, and laser parallel light was passed in front of a Fourier lens (50 mm). The particle size distribution was evaluated using the Fraunhofer model. Two measurements were performed on one type of powder.

７．０空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）及び細粒分（ＦＰＦ）
12〜18mgの粉末をハードゼラチンカプセル（サイズ３号）にそれぞれ充填し、ハンディヘラー（ベーリンガーインゲルハイム社の粉末吸入器）に導入したものを測定に使用した。アダプターを使ってハンディヘラーをＵＳＰ／ＥＰインパクターインレットののど部に接続した。流速39.0リットル/分、吸入時間6.15秒で粉末を導入した。空気処理量は外部コントロールパネルで調整した。それぞれの粉末について、少なくとも３個のカプセルを測定した。
インパクターインレット3306と組み合わせてTSI社（米国、ミネソタ州）のAPS3321を同時に使い、粒子の飛行時間を求めることにより空気動力学的粒径（体積平均空気動力学的粒径、ＭＭＡＤ）を、また、シングルステージインパクター（流速39リットル／分で有効カットオフ粒径5.0μｍ）により細粒分（ＦＰＦ）を求めた。粉末は、ＥＰ／ＵＳＰ準拠ののど部又は試料誘導ポートをとおり細い毛管へ移動するが、ここで、等速サンプリングできる条件で、飛行時間の測定をするために粉末量の0.2％を採取する。飛行時間は、毛管２本のレーザー光線を通り抜けることで測定するが、このレーザー光線は光の壁として特定の距離の飛行時間を検出する。得られた結果は数値的分布であり、これをさらに体積分布に変換し、体積平均空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）に変換する。
毛管を通った粉末母集団のうちの99.8％がシングルステージインパクターで分離される。5.0μｍよりも大きい画分が、慣性質量（mass inertia）の結果としてインパクター内の衝突面上で分離する。細粒分（ＦＰＦ）は空気の流れに従い、最終的にはデプスフィルター中で分離する。細粒分は重量測定で求める。使用した粉末の総量、即ち、カプセル１個あたりの秤量した粉末に対するフィルター中で分取した粉末画分から細粒分を算出する。 7.0 Aerodynamic particle size (MMAD) and fine fraction (FPF)
12-18 mg of powder was filled in hard gelatin capsules (size 3) and introduced into Handy Heller (Boehringer Ingelheim's powder inhaler) for measurement. An adapter was used to connect the handy heller to the USP / EP impactor inlet throat. The powder was introduced at a flow rate of 39.0 liters / minute and an inhalation time of 6.15 seconds. The air throughput was adjusted with an external control panel. At least 3 capsules were measured for each powder.
Using the APS3321 from TSI (Minnesota, USA) in combination with the impactor inlet 3306, the aerodynamic particle size (volume average aerodynamic particle size, MMAD) The fine particle fraction (FPF) was determined by a single stage impactor (flow rate 39 liters / min and effective cut-off particle size 5.0 μm). The powder moves through the EP / USP compliant throat or sample guide port to a thin capillary tube, where 0.2% of the powder amount is taken for time-of-flight measurement under conditions that allow constant velocity sampling. The time of flight is measured by passing through two capillary laser beams, which detect the time of flight at a specific distance as a wall of light. The result obtained is a numerical distribution, which is further converted into a volume distribution and converted into a volume average aerodynamic particle size (MMAD).
99.8% of the powder population that passed through the capillaries is separated with a single stage impactor. Fractions larger than 5.0 μm separate on the impact surface in the impactor as a result of mass inertia. Fine fraction (FPF) follows the flow of air and is finally separated in a depth filter. The fine particle content is determined by weight measurement. The fine particle fraction is calculated from the total amount of powder used, that is, the powder fraction fractionated in the filter with respect to the weighed powder per capsule.

８．０残留水分量
乾燥後の製品の残留含水量を、電量滴定で求めた（703滴定レベルのメトローム737KF電量計（メトローム社、ドイツ））。残留含水量を求めるのに、粉末をメタノール（ハイドラナール−乾燥メタノール、VWR/Merck Eurolab社製）に溶解又は分散させた。メトローム電量計の測定溶液（ハイドラナール−クーロマット液、VWR/Merck Eurolab社）を、測定開始時に調整した。即ち、測定溶液を滴定して含水量ゼロにした。試料を滴定セルに注入して測定した。
９．０安定性の測定
粉末又は粉末に含まれるタンパク質の噴霧乾燥後の様々な安定性を調べた。製剤の安定性を測定するために、タンパク質凝集体のパーセンテージを測定単位で定めた。タンパク質だけの製剤、類似のトレハロース製剤、類似のラフィノース製剤、類似のサッカロース製剤、類似のサッカロース−ラクトース製剤又は類似のヒドロキシエチルデンプン製剤の一部を参照用として、本発明に記載の革新的なアジュバンドと比較した。凝集体は、ＵＶ検出（ＤＡＤ）を用いて有効なサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）で分析した。このため、前処理をした粉末を、まず最初に純水（ｐＨ６〜８）に溶かした。
− 強制的保存安定性：選択した製剤について、温度約40℃、相対湿度約75％において（40℃、75％ＲＨ）開放したガラスバイアルに入れ、開放状態で１週間保存した後の安定性を調べた。 8.0 Residual water content The residual water content of the dried product was determined by coulometric titration (703 titration level Metrohm 737KF coulometer (Metrohm, Germany)). In order to determine the residual water content, the powder was dissolved or dispersed in methanol (hydranal-dry methanol, manufactured by VWR / Merck Eurolab). The measurement solution of the Metrohm coulometer (Hydranal-Coulomat solution, VWR / Merck Eurolab) was adjusted at the start of measurement. That is, the measurement solution was titrated to make the water content zero. The sample was injected into the titration cell and measured.
9.0 Measurement of stability Various stability after spray-drying of the powder or protein contained in the powder was investigated. To measure the stability of the formulation, the percentage of protein aggregates was determined in units of measure. The innovative adjuncts described in this invention may be referred to as part of a protein-only formulation, a similar trehalose formulation, a similar raffinose formulation, a similar saccharose formulation, a similar saccharose-lactose formulation or a similar hydroxyethyl starch formulation. Compared to the band. Aggregates were analyzed by effective size exclusion chromatography (SEC-HPLC) using UV detection (DAD). For this reason, the pretreated powder was first dissolved in pure water (pH 6-8).
-Forced storage stability: The stability of the selected formulation after storage for 1 week in an open glass vial at a temperature of about 40 ° C and a relative humidity of about 75% (40 ° C, 75% RH). Examined.

− 平衡化（equilibrated）保存安定性：噴霧乾燥後の製剤を選択し、温度約22℃、相対湿度50〜55％において開放したガラスバイアルに入れて１日保存した（平衡化）。その後、ガラスバイアルを前記規定の条件下で封止、ビード処理を行い、約40℃の乾燥状態で４週間保存した後に安定性を調べた。
− 真空乾燥保存安定性：噴霧乾燥後の製剤を選択し、温度約30℃、約0.15mbarでMemmert社製（ドイツ）の真空乾燥キャビネット内で開放したガラスバイアルに入れて１日保存した（真空乾燥）。その後、ガラスバイアルを真空乾燥キャビネットから取り出し、封止、ビード処理を行い、約40℃の乾燥状態で４週間保存した後の安定性を調べた。
− ３ヶ月安定性：噴霧乾燥後の製剤を選択し、開放したガラスバイアルにいれて真空乾燥させた（上記参照）。窒素雰囲気下でガラスバイアルを封止、ビード処理し、３つの異なる温度、２〜８℃、25℃、40℃で保存した。１ヵ月後の粉末の安定性を調べた。
− １ヶ月又は３ヶ月開放状態安定性：噴霧乾燥後の製剤を選択し、開放したガラスバイアルに入れて温度25℃、相対湿度約29％及び／又は43％でそれぞれ保存した。１ヶ月及び３ヵ月後の粉末の安定性を調べた。このうち幾つかの製剤については、粒子の飛行時間の測定により粉末の空気動力学的性能を求めた（前記参照）。 -Equilibrated storage stability: The formulation after spray drying was selected and stored for one day in an open glass vial at a temperature of about 22 ° C and a relative humidity of 50-55% (equilibration). Thereafter, the glass vial was sealed under the specified conditions, subjected to bead treatment, and stored in a dry state at about 40 ° C. for 4 weeks, and then the stability was examined.
-Vacuum drying storage stability: The formulation after spray drying was selected and stored for one day in a glass vial opened in a vacuum drying cabinet of Memmert (Germany) at a temperature of about 30 ° C and about 0.15 mbar (vacuum) Dry). Thereafter, the glass vial was taken out of the vacuum drying cabinet, sealed and beaded, and examined for stability after being stored in a dry state at about 40 ° C. for 4 weeks.
-3 month stability: The formulation after spray drying was selected and placed in an open glass vial and vacuum dried (see above). Glass vials were sealed and beaded under a nitrogen atmosphere and stored at three different temperatures, 2-8 ° C, 25 ° C, 40 ° C. The stability of the powder after one month was examined.
-1 month or 3 months open state stability: Formulations after spray drying were selected and stored in open glass vials at a temperature of 25 ° C and a relative humidity of about 29% and / or 43%, respectively. The stability of the powder after 1 month and 3 months was examined. For some of these formulations, the aerodynamic performance of the powder was determined by measuring the time of flight of the particles (see above).

１．０．０実施例１
10％(w/v)IgG1製剤の噴霧乾燥
ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を脱塩水（ｐＨ約7.5）で100mg/mlまで希釈し、他のアジュバントを入れずに、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥を行った。溶液の量は50mlであった。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約18.9％と18.2％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約11.8％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約13.2％であった。 1.0.0 Example 1
Spray drying of 10% (w / v) IgG1 formulation Pure IgG1 (see “Materials” section) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer was added to 100 mg / min with demineralized water (pH about 7.5). The mixture was diluted to ml and spray-dried as described above using Cyclone I with a spray air volume of about 0.67 m ³ / hour without any other adjuvant. The amount of solution was 50 ml. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state with a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solutions prepared by dissolving the powder was about 18.9% and 18.2%, respectively.
-After equilibration for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 11.8%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 13.2%.

3.33％(w/v)IgG1製剤の噴霧乾燥
ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を脱塩水（ｐＨ約7.5）で33mg/mlまで希釈し、他のアジュバントを入れずに、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥を行った。溶液の量は150mlであった。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約16.3％であった。
− ２〜８℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約4.5％と約4.4％であった。
− 25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約7.4％と約7.1％であった。
− 40℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約13.3％と約18.1％であった。
− 相対湿度約29％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約5.5％と約6.6％であった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約5.6％と約7.0％であった。 3.33% (w / v) spray drying of IgG1 formulation 33 mg of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer in demineralized water (pH about 7.5) The solution was spray-dried as described above using Cyclone I with a spray air volume of about 0.67 m ³ / hour without dilution with other adjuvants. The amount of solution was 150 ml. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 16.3%.
-When stored at 2-8 ° C for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 4.5% and about 4.4%, respectively.
When stored at −25 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the agglomerate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 7.4% and about 7.1%, respectively.
When stored at −40 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 13.3% and about 18.1%, respectively.
When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 29% and a temperature of 25 ° C., the aggregate content of the solutions prepared by dissolving the powder was about 5.5% and about 6.6%, respectively.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C, the aggregate content of the solutions prepared by dissolving the powder was about 5.6% and about 7.0%, respectively.

９％(w/v)トレハロース及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.5gのトレハロースを約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.6mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約12.6％であった。 Spray drying 9% (w / v) trehalose and 1% (w / v) IgG1-containing formulations
4.5 g of trehalose was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, add about 4.6 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 50 ml. did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and using Cyclone I, the amount of sprayed air is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 12.6%.

3.00％(w/v)LS90P及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.5gのLS90Pを約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.864mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し150mlにした。こうして得られた溶液には約3.00％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.0％であった。
− ２〜８℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.6％と約0.9％であった。
− 25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.8％と約1.3％であった。
− 40℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約1.1％と約2.2％であった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは2.8μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは3.8μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して23.6％であった。 Spray drying of a formulation containing 3.00% (w / v) LS90P and 0.33% (w / v) IgG1
4.5 g of LS90P was dissolved in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.864 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 150 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3.00% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein, and using Cyclone I, the amount of sprayed air is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.0%.
-When stored at 2-8 ° C for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.6% and about 0.9%, respectively.
When stored at −25 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the agglomerate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.8% and about 1.3%, respectively.
When stored at −40 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.1% and about 2.2%, respectively.
The MMD of the powder was determined as described above.
The MMD of the powder after spray drying was 2.8 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 3.8 μm, and the FPF was 23.6% based on the powder capsule mass.

9.9％(w/v)LS55P及び0.1％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.950gのLS55Pを約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約96.55mg/mlの約0.518mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約9.9％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.1％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.7％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約4.7％であった。 Spray drying 9.9% (w / v) LS55P and 0.1% (w / v) IgG1-containing formulations
4.950 g of LS55P was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 0.518 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 96.55 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 50 ml. I made it. The resulting solution contains about 9.9% (w / v) adjuvant or matrix and 0.1% (w / v) protein, and using Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.7%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 4.7%.

９％(w/v)LS55P及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.5gのLS55Pを約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.6mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.3％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.8％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.4％であった。 Spray-drying a formulation containing 9% (w / v) LS55P and 1% (w / v) IgG1
4.5 g of LS55P was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, add about 4.6 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 50 ml. did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and using Cyclone I, the amount of sprayed air is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.3%.
-After equilibration for 1 day, when stored in a dry state at 40 ° C for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.8%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored for 4 weeks in a dry state at 40 ° C, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.4%.

６％(w/v)LS55P及び４％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
3.0gのLS55Pを約15mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約19.45mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約６％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと４％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約4.0％であった。 Spray drying 6% (w / v) LS55P and 4% (w / v) IgG1-containing formulations
3.0 g of LS55P was dissolved in about 15 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 19.45 ml of pure IgG1 (see “Materials” section) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 50 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 6% (w / v) adjuvant or matrix and 4% (w / v) protein, and using Cyclone I, the amount of sprayed air is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 4.0%.

４％(w/v)LS55P及び６％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
2.0gのLS55Pを約15mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約29.18mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約４％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと６％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約6.9％であった。 Spray drying a formulation containing 4% (w / v) LS55P and 6% (w / v) IgG1
2.0 g of LS55P was dissolved in about 15 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, add about 29.18 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer, dilute with demineralized water (pH about 7.5) and 50 ml. I made it. The resulting solution contains about 4% (w / v) adjuvant or matrix and 6% (w / v) protein, and using Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 6.9%.

2.5％(w/v)LS55P及び7.5％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
1.25gのLS55Pを約10mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約96.55mg/mlの約38.84mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約2.5％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと7.5％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.9％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約6.1％であった。 Spray drying of formulations containing 2.5% (w / v) LS55P and 7.5% (w / v) IgG1
1.25 g of LS55P was dissolved in about 10 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 38.84 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 96.55 mg / ml formulated in glycine-histidine buffer at pH 6 is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 50 ml. I made it. The resulting solution contains about 2.5% (w / v) adjuvant or matrix and 7.5% (w / v) protein, and using Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.9%.
-After vacuum drying for 1 day, it was stored in a dry state at 40 ° C for 4 weeks. The aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 6.1%.

1.0％(w/v)LS55P及び9.0％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
0.50gのLS55Pを約５mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約96.55mg/mlの約41.43mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約1.0％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと9.0％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約10.8％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約8.0％であった。 Spray drying of 1.0% (w / v) LS55P and 9.0% (w / v) IgG1-containing preparations
0.50 g of LS55P was dissolved in about 5 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 41.43 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 96.55 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 50 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 1.0% (w / v) adjuvant or matrix and 9.0% (w / v) protein, and using Cyclone I, the amount of sprayed air is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 10.8%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 8.0%.

0.5％(w/v)LS55P及び9.5％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
0.25gのLS55Pを約2.5mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約46.21mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約0.5％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと9.5％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約13.7％であった。 Spray-drying a preparation containing 0.5% (w / v) LS55P and 9.5% (w / v) IgG1
0.25 g of LS55P was dissolved in about 2.5 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, add about 46.21 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in glycine-histidine buffer at pH 6 and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 50 ml. I made it. The resulting solution contains about 0.5% (w / v) adjuvant or matrix and 9.5% (w / v) protein, and using Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 13.7%.

3.00％(w/v)LS55P及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
9.0gのLS55Pを約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約9.73mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し300mlにした。こうして得られた溶液には約3.0％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.0％であった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは2.9μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは4.3μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して15.9％であった。 Spray drying of formulations containing 3.00% (w / v) LS55P and 0.33% (w / v) IgG1
9.0 g of LS55P was dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, add about 9.73 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in glycine-histidine buffer at pH 6 and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 300 ml. I made it. The resulting solution contains about 3.0% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein, and using Cyclone II, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.0%.
The MMD of the powder was determined as described above.
-The MMD of the powder after spray drying was 2.9 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 4.3 μm, and the FPF was 15.9% with respect to the powder capsule mass.

9.9％(w/v)カップリングシュガー及び0.1％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
6.290gのカップリングシュガー含有シロップ（カップリングシュガー4.950gに相当）を約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約96.55mg/mlの約0.518mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約9.9％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.1％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約14.9％であった。 Spray drying 9.9% (w / v) coupling sugar and 0.1% (w / v) IgG1-containing formulations
6.290 g of coupling sugar-containing syrup (corresponding to 4.950 g of coupling sugar) was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 0.518 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 96.55 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 50 ml. I made it. The resulting solution contains about 9.9% (w / v) adjuvant or matrix and 0.1% (w / v) protein, and using Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 14.9%.

９％(w/v)カップリングシュガー及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
5.71gのカップリングシュガー含有シロップ（カップリングシュガー4.5gに相当）を約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.6mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約4.9％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.2％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.1％であった。 Spray drying 9% (w / v) coupling sugar and 1% (w / v) IgG1-containing formulations
5.71 g of coupling sugar-containing syrup (corresponding to 4.5 g of coupling sugar) was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, add about 4.6 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 50 ml. did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and using Cyclone I, the amount of sprayed air is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 4.9%.
-After equilibration for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.2%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.1%.

６％(w/v)カップリングシュガー及び４％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
3.81gのカップリングシュガー含有シロップ（カップリングシュガー3.0gに相当）を約25mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約19.45mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約６％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと４％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量を約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.0％であった。 Spray drying 6% (w / v) coupling sugar and 4% (w / v) IgG1-containing formulations
3.81 g of coupling sugar-containing syrup (corresponding to 3.0 g of coupling sugar) was dissolved in about 25 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 19.45 ml of pure IgG1 (see “Materials” section) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 50 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 6% (w / v) adjuvant or matrix and 4% (w / v) protein, and using Cyclone I, the amount of sprayed air is about 0.67 m ³ / hour. And spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.0%.

４％(w/v)カップリングシュガー及び６％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
2.54gのカップリングシュガー含有シロップ（カップリングシュガー2.0gに相当）を約15mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約xmg/mlの約29.18mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約４％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと６％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約9.9％であった。 Spray drying a formulation containing 4% (w / v) coupling sugar and 6% (w / v) IgG1
A syrup containing 2.54 g of coupling sugar (corresponding to 2.0 g of coupling sugar) was dissolved in about 15 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, add about 29.18 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about xmg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer, dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 50 ml. did. The solution thus obtained contains about 4% (w / v) adjuvant or matrix and 6% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 9.9%.

2.5％(w/v)カップリングシュガー及び7.5％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
1.59gのカップリングシュガー含有シロップ（カップリングシュガー1.250gに相当）を約８mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約96.56mg/mlの約38.84mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約2.5％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと7.5％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約10.8％であった。 Spray drying of 2.5% (w / v) coupling sugar and 7.5% (w / v) IgG1-containing preparations
A syrup containing 1.59 g of coupling sugar (corresponding to 1.250 g of coupling sugar) was dissolved in about 8 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 38.84 ml of pure IgG1 (see “Materials” section) at a concentration of about 96.56 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 50 ml. I made it. The resulting solution contains about 2.5% (w / v) adjuvant or matrix and 7.5% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 10.8%.

1.0％(w/v)カップリングシュガー及び9.0％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
0.653gのカップリングシュガー含有シロップ（カップリングシュガー0.50gに相当）を約５mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約96.56mg/mlの約41.43mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約1.0％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと9.0％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約13.1％であった。 Spray drying of 1.0% (w / v) coupling sugar and 9.0% (w / v) IgG1-containing preparations
0.653 g of coupling sugar-containing syrup (corresponding to 0.50 g of coupling sugar) was dissolved in about 5 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 41.43 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 96.56 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 50 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 1.0% (w / v) adjuvant or matrix and 9.0% (w / v) protein, and using Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 13.1%.

９％(w/v)カップリングシュガーＳ及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
5.86gのカップリングシュガーＳ含有シロップ（カップリングシュガーＳ4.5gに相当）を約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.6mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.4％であった。 Spray drying of a formulation containing 9% (w / v) coupling sugar S and 1% (w / v) IgG1
5.86 g of coupling sugar S-containing syrup (corresponding to 4.5 g of coupling sugar S) was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, add about 4.6 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 50 ml. did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.4%.

２．０．０実施例２
８％(w/v)トレハロース、１％(w/v)Ｌ−イソロイシン及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.0gのトレハロース及び0.5gのＬ−イソロイシンを、超音波浴中、約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.6mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約22.2％であった。 2.0.0 Example 2
Spray drying of a formulation containing 8% (w / v) trehalose, 1% (w / v) L-isoleucine and 1% (w / v) IgG1
4.0 g trehalose and 0.5 g L-isoleucine were dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 4.6 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 50 ml. did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 22.2%.

2.66％(w/v)LS90P、0.33％(w/v)Ｌ−イソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.0gのLS90P及び0.50gのＬ−イソロイシンを、超音波浴中、約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.864mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し150mlにした。こうして得られた溶液には約3.00％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約0.7％であった。
− ２〜８℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.7％と約1.0％であった。
− 25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.8％と約1.1％であった。
− 40℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.6％と約1.1％であった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは7.3μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して28.1％であった。 Spray drying of a formulation containing 2.66% (w / v) LS90P, 0.33% (w / v) L-isoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
4.0 g of LS90P and 0.50 g of L-isoleucine were dissolved in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, about 4.864 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 150 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3.00% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein, and with a cyclone II, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.7%.
-When stored at 2-8 ° C for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.7% and about 1.0%, respectively.
When stored at −25 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.8% and about 1.1%, respectively.
When stored at −40 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.6% and about 1.1%, respectively.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 7.3 μm, and the FPF was 28.1% based on the powder capsule mass.

８％(w/v)LS55P、１％(w/v)Ｌ−イソロイシン及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.00gのLS55P及び0.50gのＬ−イソロイシンを、超音波浴中、約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.60mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.5％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.8％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.8％であった。 Spray-drying a formulation containing 8% (w / v) LS55P, 1% (w / v) L-isoleucine and 1% (w / v) IgG1
4.00 g LS55P and 0.50 g L-isoleucine were dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 4.60 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute to 50 ml with demineralized water (pH about 7.5). did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.5%.
-After equilibration for 1 day, when stored in a dry state at 40 ° C for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.8%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored for 4 weeks in a dry state at 40 ° C, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.8%.

2.66％(w/v)LS55P、0.33％(w/v)Ｌ−イソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
8.0gのLS55P及び１gのＬ−イソロイシンを、超音波浴中、約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約9.7mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し300mlにした。こうして得られた溶液には約３％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.9％であった。
− ２〜８℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約1.6％であった。
− 25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約1.6％と約1.8％であった。
− 40℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約1.6％と約1.8％であった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは4.9μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して34.7％であった。 Spray drying of a formulation containing 2.66% (w / v) LS55P, 0.33% (w / v) L-isoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
8.0 g LS55P and 1 g L-isoleucine were dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, about 9.7 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 300 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein and is sprayed with cyclone II at an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.9%.
-When stored at 2-8 ° C for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.6%.
When stored at −25 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the agglomerate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.6% and about 1.8%, respectively.
When stored at −40 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.6% and about 1.8%, respectively.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 4.9 μm, and the FPF was 34.7% with respect to the powder capsule mass.

８％(w/v)カップリングシュガー、１％(w/v)Ｌ−イソロイシン及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
5.08gのカップリングシュガー含有シロップ（カップリングシュガー4.0gに相当）及び0.50gのＬ−イソロイシンを、超音波浴中、約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.60mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約7.1％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.5％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.1％であった。 Spray drying of a formulation containing 8% (w / v) coupling sugar, 1% (w / v) L-isoleucine and 1% (w / v) IgG1
A syrup containing 5.08 g of coupling sugar (corresponding to 4.0 g of coupling sugar) and 0.50 g of L-isoleucine were dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 4.60 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute to 50 ml with demineralized water (pH about 7.5). did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 7.1%.
-After equilibration for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.5%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.1%.

８％(w/v)カップリングシュガーＳ、１％(w/v)Ｌ−イソロイシン及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
5.21gのカップリングシュガーＳ含有シロップ（カップリングシュガーＳ4.0gに相当）及び0.50gのＬ−イソロイシンを、超音波浴中、約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.60mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約6.8％であった。 Spray drying of a formulation containing 8% (w / v) coupling sugar S, 1% (w / v) L-isoleucine and 1% (w / v) IgG1
5.21 g coupling sugar S-containing syrup (corresponding to coupling sugar S 4.0 g) and 0.50 g L-isoleucine were dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 4.60 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute to 50 ml with demineralized water (pH about 7.5). did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 6.8%.

３．０．０実施例３
３％(w/v)トレハロース、６％(w/v)Ｌ−シトルリン及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
1.50gのトレハロース及び3.00gのＬ−シトルリンを、超音波浴中、約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.6mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.9％であった。 3.0.0 Example 3
Spray drying of a formulation containing 3% (w / v) trehalose, 6% (w / v) L-citrulline and 1% (w / v) IgG1
1.50 g trehalose and 3.00 g L-citrulline were dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 4.6 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 50 ml. did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.9%.

３％(w/v)LS55P、６％(w/v)Ｌ−シトルリン及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
1.50gのLS55P及び3.00gのＬ−シトルリンを、超音波浴中、約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.60mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.9％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.8％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.3％であった。 Spray drying of a formulation containing 3% (w / v) LS55P, 6% (w / v) L-citrulline and 1% (w / v) IgG1
1.50 g of LS55P and 3.00 g of L-citrulline were dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 4.60 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute to 50 ml with demineralized water (pH about 7.5). did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.9%.
-After equilibration for 1 day, when stored in a dry state at 40 ° C for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.8%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored for 4 weeks in a dry state at 40 ° C, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.3%.

３％(w/v)カップリングシュガー、６％(w/v)Ｌ−シトルリン及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
1.91gのカップリングシュガー含有シロップ（カップリングシュガー1.5gに相当）及び3.00gのＬ−シトルリンを、超音波浴中、約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.60mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.9％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.4％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.3％であった。 Spray drying of a formulation containing 3% (w / v) coupling sugar, 6% (w / v) L-citrulline and 1% (w / v) IgG1
1.91 g of coupling sugar-containing syrup (corresponding to 1.5 g of coupling sugar) and 3.00 g of L-citrulline were dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 4.60 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute to 50 ml with demineralized water (pH about 7.5). did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.9%.
-After equilibration for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.4%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored for 4 weeks in a dry state at 40 ° C, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.3%.

３％(w/v)カップリングシュガーＳ、６％(w/v)Ｌ−シトルリン及び１％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
1.95gのカップリングシュガーＳ含有シロップ（カップリングシュガーＳ1.5gに相当）及び3.00gのＬ−シトルリンを、超音波浴中、約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの約4.60mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し50mlにした。こうして得られた溶液には約９％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと１％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンＩを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.1％であった。 Spray drying of a formulation containing 3% (w / v) coupling sugar S, 6% (w / v) L-citrulline and 1% (w / v) IgG1
1.95 g of coupling sugar S-containing syrup (corresponding to 1.5 g of coupling sugar S) and 3.00 g of L-citrulline were dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 4.60 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute to 50 ml with demineralized water (pH about 7.5). did. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) adjuvant or matrix and 1% (w / v) protein, and with Cyclone I, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.1%.

４．０．０実施例４
2.66％(w/v)トレハロース、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
8.0gのトレハロース及び１gのトリイソロイシンを、超音波浴中、約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約96.55mg/mlの約12.30mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈して300mlにした。こうして得られた溶液には約３％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約26.7％であった。 4.0.0 Example 4
Spray drying a formulation containing 2.66% (w / v) trehalose, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
8.0 g trehalose and 1 g triisoleucine were dissolved in about 280 ml demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 12.30 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 96.55 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer and dilute with demineralized water (pH about 7.5). 300ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein and is sprayed with cyclone II at an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 26.7%.

2.66％(w/v)ラフィノース、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
8.0gのラフィノース及び１gのトリイソロイシンを、超音波浴中、約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.87mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し300mlにした。こうして得られた溶液には約３％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約12.6％であった。 Spray drying of a formulation containing 2.66% (w / v) raffinose, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
8.0 g raffinose and 1 g triisoleucine were dissolved in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, about 4.87 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 300 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein and is sprayed with cyclone II at an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 12.6%.

2.66％(w/v)ヒドロキシエチルデンプン（HES）、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
8.0gのＨＥＳ及び１gのトリイソロイシンを、超音波浴中、約80℃で攪拌しながら約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.87mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を先に冷却しておいた濁った溶液に添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し150mlにした。こうして得られた溶液には約３％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約18.6％であった。
− 相対湿度約43％、温度25℃の開放状態で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約11.9％と約15.4％であった。 Spray drying a formulation containing 2.66% (w / v) hydroxyethyl starch (HES), 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
8.0 g of HES and 1 g of triisoleucine were dissolved in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5) with stirring at about 80 ° C. in an ultrasonic bath. Next, about 4.87 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in glycine-histidine buffer at pH 6 is added to the previously cooled cloudy solution, Diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 150 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein and is sprayed with cyclone II at an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 18.6%.
-When stored for 1 month and 3 months in an open state at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder is about 11.9% and about 15.4%.

2.00％(w/v)サッカロース、0.66％(w/v)ラクトース、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
6.0gのサッカロース、2.0gのラクトース及び１gのトリイソロイシンを、超音波浴中、約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約9.73mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し300mlにした。こうして得られた溶液には約３％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約8.8％であった。 Spray drying a formulation containing 2.00% (w / v) sucrose, 0.66% (w / v) lactose, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
6.0 g saccharose, 2.0 g lactose and 1 g triisoleucine were dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 9.73 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in glycine-histidine buffer at pH 6 and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 300 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein and is sprayed with cyclone II at an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 8.8%.

2.66％(w/v)サッカロース、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
8.0gのサッカロース及び１gのトリイソロイシンを、超音波浴中、約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約9.73mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し300mlにした。こうして得られた溶液には約３％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.6％であった。 Spray drying of a formulation containing 2.66% (w / v) saccharose, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
8.0 g saccharose and 1 g triisoleucine were dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 9.73 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in glycine-histidine buffer at pH 6 and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 300 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein and is sprayed with cyclone II at an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.6%.

2.66％(w/v)LS90P、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.0gのLS90P及び0.50gのトリイソロイシンを、約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.864mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し150mlにした。こうして得られた溶液には約3.00％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.3％であった。
− ２〜８℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.7％と約1.0％であった。
− 25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.8％と約1.4％であった。
− 40℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.9％と約2.2％であった。
− 相対湿度約29％、温度25℃の開放状態で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.4％と約0.7％であった。
− 相対湿度約43％、温度25℃の開放状態で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.5％と約0.6％であった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは4.7μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは4.8μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して53.2％であった。 Spray drying of a formulation containing 2.66% (w / v) LS90P, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
4.0 g LS90P and 0.50 g triisoleucine were dissolved in about 140 ml demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.864 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 150 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3.00% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein, and with a cyclone II, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.3%.
-When stored at 2-8 ° C for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.7% and about 1.0%, respectively.
When stored at −25 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.8% and about 1.4%, respectively.
When stored at −40 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.9% and about 2.2%, respectively.
-When stored for 1 month and 3 months in an open state at a relative humidity of about 29% and a temperature of 25 ° C, the aggregate contents of the solutions prepared by dissolving the powder were about 0.4% and about 0.7%, respectively.
-When stored for 1 month and 3 months in an open state at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C, the aggregate contents of the solutions prepared by dissolving the powder were about 0.5% and about 0.6%, respectively.
The MMD of the powder was determined as described above.
-The MMD of the powder after spray drying was 4.7 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 4.8 μm, and the FPF was 53.2% with respect to the powder capsule mass.

2.66％(w/v)LS90P、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.0gのLS90P及び0.50gのトリイソロイシンを、約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.864mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し150mlにした。こうして得られた溶液には約3.00％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約1.05m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.2％であった。
− 相対湿度約29％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.5％と約0.6％だった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.5％と約0.7％だった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは2.7μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは3.6μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して58.0％であった。 Spray drying of a formulation containing 2.66% (w / v) LS90P, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
4.0 g LS90P and 0.50 g triisoleucine were dissolved in about 140 ml demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.864 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 150 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3.00% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein, and using Cyclone II, the amount of air sprayed is about 1.05m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.2%.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 29% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.5% and about 0.6%, respectively. It was.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder is about 0.5% and about 0.7%, respectively. It was.
The MMD of the powder was determined as described above.
-The MMD of the powder after spray drying was 2.7 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 3.6 μm, and the FPF was 58.0% based on the powder capsule mass.

2.66％(w/v)LS90P、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.0gのLS90P及び0.50gのトリイソロイシンを、約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.864mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し150mlにした。こうして得られた溶液には約3.00％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約1.74m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約％であった。
− 相対湿度約29％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.5％と約0.6％だった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.5％と約0.8％だった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは2.6μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは3.3μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して58.9％であった。 Spray drying of a formulation containing 2.66% (w / v) LS90P, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
4.0 g LS90P and 0.50 g triisoleucine were dissolved in about 140 ml demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.864 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 150 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3.00% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein, and using Cyclone II, the amount of air sprayed is about 1.74m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about%.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 29% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.5% and about 0.6%, respectively. It was.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder is about 0.5% and about 0.8%, respectively. It was.
The MMD of the powder was determined as described above.
The MMD of the powder after spray drying was 2.6 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 3.3 μm, and the FPF was 58.9% based on the powder capsule mass.

1.60％(w/v)LS90P、0.20％(w/v)トリイソロイシン及び0.20％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.0gのLS90P及び0.50gのトリイソロイシンを、約220mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.864mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し250mlにした。こうして得られた溶液には約1.80％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.20％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.2％であった。
− 相対湿度約29％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.5％と約0.5％だった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.7％と約0.7％だった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは3.2μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは3.9μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して55.6％であった。 Spray drying of a formulation containing 1.60% (w / v) LS90P, 0.20% (w / v) triisoleucine and 0.20% (w / v) IgG1
4.0 g LS90P and 0.50 g triisoleucine were dissolved in about 220 ml demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.864 ml of pure IgG1 (see “Materials” section) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 250 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 1.80% (w / v) adjuvant or matrix and 0.20% (w / v) protein, and using Cyclone II with an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.2%.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 29% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder is about 0.5% and about 0.5%, respectively. It was.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.7% and about 0.7%, respectively. It was.
The MMD of the powder was determined as described above.
-The MMD of the powder after spray drying was 3.2 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 3.9 µm, and the FPF was 55.6% based on the powder capsule mass.

2.833％(w/v)LS90P、0.166％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.25gのLS90P及び0.25gのトリイソロイシンを、約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.864mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し150mlにした。こうして得られた溶液には約3.00％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.5％であった。
− 相対湿度約29％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.5％と約0.5％だった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.5％と約0.6％だった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは4.8μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは5.2μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して45.7％であった。 Spray drying of 2.833% (w / v) LS90P, 0.166% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1-containing preparations
4.25 g LS90P and 0.25 g triisoleucine were dissolved in about 140 ml demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.864 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 150 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3.00% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein, and with a cyclone II, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.5%.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 29% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder is about 0.5% and about 0.5%, respectively. It was.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder is about 0.5% and about 0.6%, respectively. It was.
The MMD of the powder was determined as described above.
-The MMD of the powder after spray drying was 4.8 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 5.2 μm, and the FPF was 45.7% with respect to the powder capsule mass.

2.9166％(w/v)LS90P、0.0833％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
4.375gのLS90P及び0.125gのトリイソロイシンを、約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約4.864mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し150mlにした。こうして得られた溶液には約3.00％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.2％であった。
− 相対湿度約29％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.4％と約0.5％だった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.5％と約0.6％だった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは4.2μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは6.1μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して39.6％であった。 Spray drying of 2.9166% (w / v) LS90P, 0.0833% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1-containing preparations
4.375 g LS90P and 0.125 g triisoleucine were dissolved in about 140 ml demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.864 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer is added, diluted with demineralized water (pH about 7.5) and 150 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3.00% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein, and with a cyclone II, the spray air volume is about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.2%.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 29% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.4% and about 0.5%, respectively. It was.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder is about 0.5% and about 0.6%, respectively. It was.
The MMD of the powder was determined as described above.
-The MMD of the powder after spray drying was 4.2 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 6.1 μm, and the FPF was 39.6% based on the powder capsule mass.

2.66％(w/v)LS55P、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
8.0gのLS55P及び１gのトリイソロイシンを、超音波浴中、約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約9.73mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し300mlにした。こうして得られた溶液には約３％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.1％であった。
− ２〜８℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.8％と約1.5％であった。
− 25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.9％と約1.5％であった。
− 40℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約1.3％と約2.6％であった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約1.0％と約1.0％だった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは3.4μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは3.9μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して58.3％であった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、ＭＭＡＤは3.8μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して59.6％であった。 2.66% (w / v) LS55P, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1-containing formulation spray dried
8.0 g of LS55P and 1 g of triisoleucine were dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 9.73 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in glycine-histidine buffer at pH 6 and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 300 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein and is sprayed with cyclone II at an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.1%.
-When stored at 2-8 ° C for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.8% and about 1.5%, respectively.
When stored at −25 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the agglomerate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 0.9% and about 1.5%, respectively.
When stored at −40 ° C. for 1 month and 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.3% and about 2.6%, respectively.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.0% and about 1.0%, respectively. It was.
The MMD of the powder was determined as described above.
The MMD of the powder after spray drying was 3.4 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 3.9 μm, and the FPF was 58.3% relative to the powder capsule mass.
-When stored for 1 month at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the MMAD was 3.8 µm and the FPF was 59.6% based on the powder capsule mass.

2.833％(w/v)LS55P、0.166％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
8.5gのLS55P及び0.5gのトリイソロイシンを、超音波浴中、約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約9.73mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し300mlにした。こうして得られた溶液には約３％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.4％であった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約1.3％と約1.5％だった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは2.9μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは4.4μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して58.6％であった。 Spray drying of 2.833% (w / v) LS55P, 0.166% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1-containing preparations
8.5 g of LS55P and 0.5 g of triisoleucine were dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, add about 9.73 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in glycine-histidine buffer at pH 6 and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 300 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein and is sprayed with cyclone II at an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.4%.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.3% and about 1.5%, respectively. It was.
The MMD of the powder was determined as described above.
-The MMD of the powder after spray drying was 2.9 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 4.4 μm, and the FPF was 58.6% based on the powder capsule mass.

2.9166％(w/v)LS55P、0.0833％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)IgG1含有製剤の噴霧乾燥
8.75gのLS55P及び0.25gのトリイソロイシンを、約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約102.8mg/mlの約9.73mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し300mlにした。こうして得られた溶液には約３％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.33％(w/v)のタンパク質が含まれており、サイクロンIIを使って噴霧空気量約0.67m³/時間で前記記載のようにして噴霧乾燥させた。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約4.4％であった。
− 相対湿度約43％、温度25℃で１ヶ月及び３ヶ月保存したところ（３ヶ月開放状態安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率はそれぞれ約0.7％と約0.8％だった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＤは2.9μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。
− 噴霧乾燥後の粉末のＭＭＡＤは4.4μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して58.6％であった。 Spray drying of a formulation containing 2.9166% (w / v) LS55P, 0.0833% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) IgG1
8.75 g LS55P and 0.25 g triisoleucine were dissolved in about 280 ml demineralized water (pH about 7.5). Next, add about 9.73 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in glycine-histidine buffer at pH 6 and dilute with demineralized water (pH about 7.5) to 300 ml. I made it. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) adjuvant or matrix and 0.33% (w / v) protein and is sprayed with cyclone II at an air volume of about 0.67 m ³ / hour. Spray dried as described above. The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 4.4%.
-When stored for 1 month and 3 months at a relative humidity of about 43% and a temperature of 25 ° C (3-month open state stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder is about 0.7% and about 0.8%, respectively. It was.
The MMD of the powder was determined as described above.
-The MMD of the powder after spray drying was 2.9 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above.
-The MMAD of the powder after spray drying was 4.4 μm, and the FPF was 58.6% based on the powder capsule mass.

５．０．０実施例５
６．０．０本発明による別の粉末の製造
3.33％(w/v)リゾチーム含有製剤の噴霧乾燥
５gのリゾチームを約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈して150mlにした。こうして得られた溶液を、サイクロンIIを使って前記記載のようにして噴霧乾燥させた。
残留モノマー含有率を前記記載の方法で求めた。強制的保存の後、粉末を溶かして調製した溶液の残留モノマー含有率は約35.3％であった。粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。粉末のＭＭＤは3.2μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。ＭＭＡＤは4.0μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して70.4％であった。 5.0.0 Example 5
6.0.0 Production of another powder according to the invention
Spray Drying of 3.33% (w / v) Lysozyme-Containing Formulation 5 g of lysozyme was dissolved in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5) and diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 150 ml. The solution thus obtained was spray dried using Cyclone II as described above.
Residual monomer content was determined by the method described above. After forced storage, the residual monomer content of the solution prepared by dissolving the powder was about 35.3%. The MMD of the powder was determined as described above. The MMD of the powder was 3.2 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above. MMAD was 4.0 μm, and FPF was 70.4% based on the powder capsule mass.

3.00％(w/v)LS90P及び0.33％(w/v)リゾチーム含有製剤の噴霧乾燥
9.0gのLS90Pを、超音波浴中、約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、１ｇのリゾチームを添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し300mlにした。こうして得られた溶液を、サイクロンIIを使って前記記載のようにして噴霧乾燥させた。
残留モノマー含有率を前記記載の方法で求めた。強制的保存の後、粉末を溶かして調製した溶液の残留モノマー含有率は約62.1％であった。粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。粉末のＭＭＤは4.0μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。ＭＭＡＤは3.7μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して24.7％であった。 Spray drying of formulations containing 3.00% (w / v) LS90P and 0.33% (w / v) lysozyme
9.0 g of LS90P was dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, 1 g of lysozyme was added and diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 300 ml. The solution thus obtained was spray dried using Cyclone II as described above.
Residual monomer content was determined by the method described above. After forced storage, the residual monomer content of the solution prepared by dissolving the powder was about 62.1%. The MMD of the powder was determined as described above. The MMD of the powder was 4.0 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above. The MMAD was 3.7 μm, and the FPF was 24.7% based on the powder capsule mass.

2.66％(w/v)LS90P、0.33％(w/v)イソロイシン及び0.33％(w/v)リゾチーム含有製剤の噴霧乾燥
8.0gのLS90Pと１gのイソロイシンとを、超音波浴中約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、１ｇのリゾチームを添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈して300mlにした。こうして得られた溶液をサイクロンIIを使って前記記載のようにして噴霧乾燥させた。
残留モノマー含有率は前記記載の方法で求めた。強制的保存の後、粉末を溶かして調製した溶液の残留モノマー含有率は約47.9％であった。粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。粉末のＭＭＤは3.9μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。ＭＭＡＤは4.1μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して29.0％であった。 Spray drying of formulations containing 2.66% (w / v) LS90P, 0.33% (w / v) isoleucine and 0.33% (w / v) lysozyme
8.0 g of LS90P and 1 g of isoleucine were dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, 1 g of lysozyme was added and diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 300 ml. The solution thus obtained was spray dried using Cyclone II as described above.
The residual monomer content was determined by the method described above. After forced storage, the residual monomer content of the solution prepared by dissolving the powder was about 47.9%. The MMD of the powder was determined as described above. The MMD of the powder was 3.9 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above. MMAD was 4.1 μm and FPF was 29.0% with respect to the powder capsule mass.

2.66％(w/v)LS90P、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.33％(w/v)リゾチーム含有製剤の噴霧乾燥
8.0gのLS90Pと１gのトリイソロイシンとを、超音波浴中約280mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、１ｇのリゾチームを添加し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈して300mlにした。こうして得られた溶液を、サイクロンIIを使って前記記載のようにして噴霧乾燥させた。
残留モノマー含有率を前記記載の方法で求めた。強制的保存の後、粉末を溶かして調製した溶液の残留モノマー含有率は約47.9％であった。粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。粉末のＭＭＤは2.7μｍであった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。ＭＭＡＤは3.6μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して58.6％であった。 Spray drying of formulations containing 2.66% (w / v) LS90P, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.33% (w / v) lysozyme
8.0 g of LS90P and 1 g of triisoleucine were dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, 1 g of lysozyme was added and diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 300 ml. The solution thus obtained was spray dried using Cyclone II as described above.
Residual monomer content was determined by the method described above. After forced storage, the residual monomer content of the solution prepared by dissolving the powder was about 47.9%. The MMD of the powder was determined as described above. The MMD of the powder was 2.7 μm.
The powder MMAD and FPF were determined as described above. MMAD was 3.6 μm, and FPF was 58.6% based on the powder capsule mass.

3.33％(w/v)カルシトニン含有製剤の噴霧乾燥
１gのカルシトニンを約25mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解し、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し30mlにした。こうして得られた溶液を、サイクロンIIを使って前記記載のようにして噴霧乾燥させた。
凝集体含有率を前記記載の方法で求めた。
− ２〜８℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約4.1％であった。
− 25℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約4.9％であった。
− 40℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約7.4％であった。
粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。ＭＭＡＤは3.9μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して59.0％であった。 Spray Drying of 3.33% (w / v) Calcitonin Containing Formula 1 g calcitonin was dissolved in about 25 ml of demineralized water (pH about 7.5) and diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 30 ml. The solution thus obtained was spray dried using Cyclone II as described above.
The aggregate content was determined by the method described above.
-When stored at 2-8 ° C for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 4.1%.
When stored at −25 ° C. for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 4.9%.
When stored at −40 ° C. for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 7.4%.
The powder MMAD and FPF were determined as described above. MMAD was 3.9 μm, and FPF was 59.0% with respect to the powder capsule mass.

3.166％(w/v)LS90P及び0.166％(w/v)カルシトニン含有製剤の噴霧乾燥
4.750gのLS90Pを約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、0.250gのカルシトニンを添加し脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈して150mlにした。こうして得られた溶液を、サイクロンIIを使って前記記載のようにして噴霧乾燥させた。
凝集体含有率を前記記載の方法で求めた。
− ２〜８℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.6％であった。
− 25℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.9％であった。
− 40℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約4.6％であった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。粉末のＭＭＤは2.6μｍであった。粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。ＭＭＡＤは4.3μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して47.3％であった。 3. Spray drying of formulations containing 166% (w / v) LS90P and 0.166% (w / v) calcitonin
4.750 g of LS90P was dissolved in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, 0.250 g of calcitonin was added and diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 150 ml. The solution thus obtained was spray dried using Cyclone II as described above.
The aggregate content was determined by the method described above.
-When stored at 2-8 ° C for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.6%.
When stored at −25 ° C. for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.9%.
When stored at −40 ° C. for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 4.6%.
The MMD of the powder was determined as described above. The MMD of the powder was 2.6 μm. The powder MMAD and FPF were determined as described above. MMAD was 4.3 μm, and FPF was 47.3% based on the powder capsule mass.

2.833％(w/v)LS90P、0.33％(w/v)イソロイシン及び0.166％(w/v)カルシトニン含有製剤の噴霧乾燥
4.250gのLS90P及び0.50gのイソロイシンを、超音波浴中で約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、0.250gのカルシトニンを添加し脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈して150mlにした。こうして得られた溶液を、サイクロンIIを使って前記記載のようにして噴霧乾燥させた。
凝集体含有率を前記記載の方法で求めた。
− ２〜８℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.3％であった。
− 25℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.6％であった。
− 40℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.6％であった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。粉末のＭＭＤは2.8μｍであった。粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。ＭＭＡＤは4.4μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して49.2％であった。 Spray drying of formulations containing 2.833% (w / v) LS90P, 0.33% (w / v) isoleucine and 0.166% (w / v) calcitonin
4.250 g LS90P and 0.50 g isoleucine were dissolved in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, 0.250 g of calcitonin was added and diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 150 ml. The solution thus obtained was spray dried using Cyclone II as described above.
The aggregate content was determined by the method described above.
-When stored at 2-8 ° C for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.3%.
When stored at −25 ° C. for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.6%.
When stored at −40 ° C. for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.6%.
The MMD of the powder was determined as described above. The MMD of the powder was 2.8 μm. The powder MMAD and FPF were determined as described above. MMAD was 4.4 μm, and FPF was 49.2% based on the powder capsule mass.

2.866％(w/v)LS90P、0.33％(w/v)トリイソロイシン及び0.166％(w/v)カルシトニン含有製剤の噴霧乾燥
4.250gのLS90P及び0.50gのトリイソロイシンを、超音波浴中で約140mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、0.250gのカルシトニンを添加し脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈し150mlにした。こうして得られた溶液を、サイクロンIIを使って前記記載のようにして噴霧乾燥させた。
凝集体含有率を前記記載の方法で求めた。
− ２〜８℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.3％であった。
− 25℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.6％であった。
− 40℃で３ヶ月保存したところ（３ヶ月安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約3.9％であった。
粉末のＭＭＤを前記記載のようにして求めた。粉末のＭＭＤは2.5μｍであった。粉末のＭＭＡＤ及びＦＰＦを前記記載のようにして求めた。ＭＭＡＤは3.5μｍ、ＦＰＦは粉末カプセル質量に対して60.4％であった。 Spray drying of 2.866% (w / v) LS90P, 0.33% (w / v) triisoleucine and 0.166% (w / v) calcitonin
4.250 g of LS90P and 0.50 g of triisoleucine were dissolved in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5) in an ultrasonic bath. Next, 0.250 g of calcitonin was added and diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 150 ml. The solution thus obtained was spray dried using Cyclone II as described above.
The aggregate content was determined by the method described above.
-When stored at 2-8 ° C for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.3%.
When stored at −25 ° C. for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.6%.
When stored at −40 ° C. for 3 months (3-month stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 3.9%.
The MMD of the powder was determined as described above. The MMD of the powder was 2.5 μm. The powder MMAD and FPF were determined as described above. MMAD was 3.5 μm, and FPF was 60.4% based on the powder capsule mass.

７．０．０実施例６
５％(w/v)IgG1調剤の凍結乾燥
ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を、脱塩水（ｐＨ約7.5）で50mg/mlまで希釈し、他のアジュバントを加えずに凍結乾燥させた。凍結乾燥前の溶液の量は50mlで市販の２Ｒバイアルに分けておいた。前記記載のように、２Ｒバイアル中で凍結乾燥させ、スパチュラを使ってさらに処理を行った。
凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約20.5％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約15.3％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約12.6％であった。 7.0.0 Example 6
Lyophilization of 5% (w / v) IgG1 preparation Pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer (see “Materials” section) was added to 50 mg in demineralized water (pH about 7.5). Dilute to / ml and lyophilize without adding other adjuvants. The amount of the solution before lyophilization was 50 ml and was divided into commercially available 2R vials. As described above, lyophilized in 2R vials and further processed using a spatula.
The aggregate content was examined by the method described above.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 20.5%.
-After equilibration for 1 day, when stored in a dry state at 40 ° C for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 15.3%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored for 4 weeks in a dry state at 40 ° C, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 12.6%.

4.5％(w/v)マンニトール及び0.5％(w/v)IgG1含有製剤の凍結乾燥
2.25gのマンニトールを約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの2.3mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈して50mg/mlにした。こうして得られた溶液には約4.5％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.5％(w/v)のタンパク質が含まれており、市販の２Ｒバイアルに分け、前記記載のようにして凍結乾燥させた。前記記載のように、２Ｒバイアル中で凍結乾燥させ、スパチュラを使ってさらに処理を行った。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約34.0％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約11.6％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約6.2％であった。 Lyophilization of a formulation containing 4.5% (w / v) mannitol and 0.5% (w / v) IgG1
2.25 g of mannitol was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, 2.3 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer was diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 50 mg / ml. did. The solution thus obtained contains about 4.5% (w / v) adjuvant or matrix and 0.5% (w / v) protein, divided into commercially available 2R vials and lyophilized as described above. I let you. As described above, lyophilized in 2R vials and further processed using a spatula. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 34.0%.
-After equilibration for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 11.6%.
-After vacuum drying for 1 day, it was stored in a dry state at 40 ° C for 4 weeks. The aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 6.2%.

4.5％(w/v)LS55P及び0.5％(w/v)IgG1含有製剤の凍結乾燥
2.25gのLS55Pを約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの2.3mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈して50mg/mlにした。こうして得られた溶液には約4.5％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.5％(w/v)のタンパク質が含まれており、市販の２Ｒバイアルに分け、前記記載のようにして凍結乾燥させた。前記記載のように、２Ｒバイアル中で凍結乾燥させ、スパチュラを使ってさらに処理を行った。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.5％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約2.6％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.2％であった。 Lyophilization of a formulation containing 4.5% (w / v) LS55P and 0.5% (w / v) IgG1
2.25 g of LS55P was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, 2.3 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer was diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 50 mg / ml. did. The solution thus obtained contains about 4.5% (w / v) adjuvant or matrix and 0.5% (w / v) protein, divided into commercially available 2R vials and lyophilized as described above. I let you. As described above, lyophilized in 2R vials and further processed using a spatula. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.5%.
-After equilibration for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 2.6%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.2%.

4.5％(w/v)カップリングシュガー及び0.5％(w/v)IgG1含有製剤の凍結乾燥
2.25gのカップリングシュガーを約40mlの脱塩水（ｐＨ約7.5）に溶解した。次に、ｐＨ６のグリシン−ヒスチジン緩衝液に処方した濃度約109mg/mlの2.3mlの純粋なIgG1（「材料」の項参照）を、脱塩水（ｐＨ約7.5）で希釈して50mg/mlにした。こうして得られた溶液には約4.5％(w/v)のアジュバント又はマトリックスと0.5％(w/v)のタンパク質が含まれており、市販の２Ｒバイアルに分け、前記記載のようにして凍結乾燥させた。前記記載のように、２Ｒバイアル中で凍結乾燥させ、スパチュラを使ってさらに処理を行った。凝集体含有率は前記記載の方法で調べた。
下記の凝集体含有率は、保存安定性として求めた。
− 相対湿度75％、温度40℃の開放状態で１週間保存したところ（強制的保存安定性）、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約5.5％であった。
− １日平衡にした後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約4.6％であった。
− １日真空乾燥を行った後、40℃、乾燥状態で４週間保存したところ、粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は約1.5％であった。
− 粉末を溶かして調製した溶液の凝集体含有率は、40℃で約1.5％であった。 Lyophilization of a formulation containing 4.5% (w / v) coupling sugar and 0.5% (w / v) IgG1
2.25 g of coupling sugar was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, 2.3 ml of pure IgG1 (see “Materials”) at a concentration of about 109 mg / ml formulated in pH 6 glycine-histidine buffer was diluted with demineralized water (pH about 7.5) to 50 mg / ml. did. The solution thus obtained contains about 4.5% (w / v) adjuvant or matrix and 0.5% (w / v) protein, divided into commercially available 2R vials and lyophilized as described above. I let you. As described above, lyophilized in 2R vials and further processed using a spatula. The aggregate content was examined by the method described above.
The following aggregate content rate was calculated | required as storage stability.
-When stored for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C (forced storage stability), the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 5.5%.
-After equilibration for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 4.6%.
-After vacuum drying for 1 day, when stored at 40 ° C in a dry state for 4 weeks, the aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.5%.
-The aggregate content of the solution prepared by dissolving the powder was about 1.5% at 40 ° C.

明細書中に記載のパーセントのデータはすべて溶液中の固形分濃度（質量／質量）を指す。下記記載の図面の説明文は、すべて噴霧乾燥や微粉化を伴う凍結乾燥によって得られる粉末の組成比（質量／質量）を指している。さらに、図面説明文によると、溶液中の総固形分濃度（総固形分＝ＴＳ）がパーセント（質量／質量）で規定されている。図８の説明では、カップリングシュガーをＣＳと略記している。図１８、図１９、図２０及び図２１の説明では、トリイソロイシンをIle3と略記している。さらに、図１５、図１６、図１７、図１８、図１９、図２０及び図２１では、ビュッヒ社（Buchi）のB-290に設定した噴霧乾燥工程中の霧化速度（ＡＡＦ＝噴霧空気流量）が指定されている。その数値４０は、実際の流量約0.67m³/時間に相当し、数値５０は、実際の流量約1.05m³/時間に相当し、数値６０は、実際の流量約1.74m³/時間に相当する。他のすべての図面では、霧化速度４０が実際の流量約0.67m³/時間に対応している。 All percentage data stated in the specification refer to the solids concentration (mass / mass) in the solution. The legends of the drawings described below all refer to the composition ratio (mass / mass) of the powder obtained by freeze-drying with spray drying or micronization. Further, according to the drawing legend, the total solid content concentration (total solid content = TS) in the solution is defined as a percentage (mass / mass). In the description of FIG. 8, the coupling sugar is abbreviated as CS. In the description of FIGS. 18, 19, 20 and 21, triisoleucine is abbreviated as Ile3. Further, in FIGS. 15, 16, 17, 18, 19, 20 and 21, the atomization rate (AAF = spray air flow rate) during the spray drying process set for Buchi B-290 of Buchi. ) Is specified. Its numerical value 40 corresponds to the actual flow rate of about 0.67 m ³ / time, number 50 corresponds to the actual flow rate of about 1.05 m ³ / time, number 60, corresponding to the actual flow rate of about 1.74 ³ / time To do. In all other drawings, the atomization speed 40 corresponds to an actual flow rate of about 0.67 m ³ / hour.

凍結乾燥を行い、微粉化後に相対湿度75％及び温度40℃の開放状態で１週間保存し（強制的保存安定性）、再構成した後の凝集体含有率を示す。ａ）4.5％のLS55P分及び0.5％のIgG分、ｂ）4.5％のカップリングシュガー分及び0.5％のIgG分、ｃ）5.0％のIgG分、ｄ）4.5％のマンニトール分及び0.5％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を凍結乾燥した。LS55Pを含む粉末とカップリングシュガーを含む粉末は、凝集分が低いことを特徴とする。The aggregate content after reconstitution after freeze-drying and storage for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C. after pulverization (restricted storage stability). a) 4.5% LS55P and 0.5% IgG, b) 4.5% coupling sugar and 0.5% IgG, c) 5.0% IgG, d) 4.5% mannitol and 0.5% IgG The aqueous solution containing each minute was lyophilized. The powder containing LS55P and the powder containing coupling sugar are characterized by low agglomerates.

凍結乾燥を行い、微粉化、平衡化後、温度40℃の乾燥状態で４週間保存し（平衡化保存安定性）、再構成した後の凝集体含有率を示す。ａ）4.5％のLS55P分及び0.5％のIgG分、ｂ）4.5％のカップリングシュガー分及び0.5％のIgG分、ｃ）5.0％のIgG分、ｄ）4.5％のマンニトール分及び0.5％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を凍結乾燥した。LS55Pを含む粉末とカップリングシュガーを含む粉末は、凝集分が低いことを特徴とする。It shows freeze-dried, micronized, equilibrated, and stored for 4 weeks in a dry state at a temperature of 40 ° C. (equilibrated storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 4.5% LS55P and 0.5% IgG, b) 4.5% coupling sugar and 0.5% IgG, c) 5.0% IgG, d) 4.5% mannitol and 0.5% IgG The aqueous solution containing each minute was lyophilized. The powder containing LS55P and the powder containing coupling sugar are characterized by low agglomerates.

凍結乾燥を行い、微粉化、真空乾燥後、温度40℃の乾燥状態で４週間保存し（真空乾燥保存安定性）、再構成後の凝集体含有率を示す。ａ）4.5％のLS55P分及び0.5％のIgG分、ｂ）4.5％のカップリングシュガー分及び0.5％のIgG分、ｃ）5.0％のIgG分、ｄ）4.5％のマンニトール分及び0.5％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を凍結乾燥した。LS55Pを含む粉末とカップリングシュガーを含む粉末は、凝集分が低いことを特徴とする。Freeze-dried, finely divided, vacuum dried, stored in a dry state at a temperature of 40 ° C. for 4 weeks (vacuum dry storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 4.5% LS55P and 0.5% IgG, b) 4.5% coupling sugar and 0.5% IgG, c) 5.0% IgG, d) 4.5% mannitol and 0.5% IgG The aqueous solution containing each minute was lyophilized. The powder containing LS55P and the powder containing coupling sugar are characterized by low agglomerates.

噴霧乾燥を行い、相対湿度75％及び温度40℃の開放状態で１週間保存し（強制的保存安定性）、再構成後の凝集体含有率を示す。ａ）９％のLS55P分及び１％のIgG分、ｂ）９％のカップリングシュガー分及び１％のIgG分、ｃ）９％のカップリングシュガーＳ分及び１％のIgG分、ｄ）９％のトレハロース分及び１％のIgG分、ｅ）10％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。LS55Pを含む粉末、ならびにカップリングシュガーを含む粉末とカップリングシュガーＳを含む粉末は、凝集分が低いことを特徴とする。Spray drying is carried out for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C. (forced storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 9% LS55P and 1% IgG, b) 9% coupling sugar and 1% IgG, c) 9% coupling sugar S and 1% IgG, d) 9 The aqueous solution containing 1% trehalose and 1% IgG, and e) 10% IgG, respectively, was spray dried. The powder containing LS55P, and the powder containing coupling sugar and the powder containing coupling sugar S are characterized by low agglomeration content.

噴霧乾燥を行い、相対湿度75％及び温度40℃の開放状態で１週間保存し（強制的保存安定性）、再構成後の凝集体含有率を示す。ａ）８％のLS55P分、１％のイソロイシン分及び１％のIgG分、ｂ）８％のカップリングシュガー分、１％のイソロイシン分及び１％のIgG分、ｃ）８％のカップリングシュガーＳ分、１％のイソロイシン分及び１％のIgG分、ｄ）８％のトレハロース分、１％のイソロイシン分及び１％のIgG分、ｅ）10％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。LS55Pを含む粉末、ならびにカップリングシュガーを含む粉末とカップリングシュガーＳを含む粉末は、凝集分が低いことを特徴とする。Spray drying is carried out for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C. (forced storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 8% LS55P, 1% isoleucine and 1% IgG, b) 8% coupling sugar, 1% isoleucine and 1% IgG, c) 8% coupling sugar An aqueous solution containing S, 1% isoleucine and 1% IgG, d) 8% trehalose, 1% isoleucine and 1% IgG, and e) 10% IgG was spray dried. . The powder containing LS55P, and the powder containing coupling sugar and the powder containing coupling sugar S are characterized by low agglomeration content.

噴霧乾燥を行い、相対湿度75％及び温度40℃の開放状態で１週間保存し（強制的保存安定性）、再構成後の凝集体含有率を示す。ａ）３％のLS55P分、６％のシトルリン分及び１％のIgG分、ｂ）３％のカップリングシュガー分、６％のシトルリン分及び１％のIgG分、ｃ）３％のカップリングシュガーＳ分、16％のシトルリン分及び１％のIgG分、ｄ）３％のトレハロース分、６％のシトルリン分及び１％のIgG分、ｅ）10％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。LS55Pを含む粉末、ならびにカップリングシュガーを含む粉末とカップリングシュガーＳを含む粉末は、凝集分が低いことを特徴とする。Spray drying is carried out for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C. (forced storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 3% LS55P, 6% citrulline and 1% IgG, b) 3% coupling sugar, 6% citrulline and 1% IgG, c) 3% coupling sugar An aqueous solution containing S, 16% citrulline and 1% IgG, d) 3% trehalose, 6% citrulline and 1% IgG, and e) 10% IgG was spray dried. . The powder containing LS55P, and the powder containing coupling sugar and the powder containing coupling sugar S are characterized by low agglomeration content.

噴霧乾燥を行い、相対湿度75％及び温度40℃の開放状態で１週間保存し（強制的保存安定性）、再構成後の凝集体含有率を示す。ａ）9.9％のLS55P分及び0.1％のIgG分、ｂ）９％のLS55P分及び１％のIgG分、ｃ）６％のLS55P分及び４％のIgG分、ｄ）４％のLS55P分及び６％のIgG分、ｅ）2.5％のLS55P分及び7.5％のIgG分、ｆ）９％のLS55P分及び１％のIgG分、ｇ）0.5％のLS55P分及び9.5％のIgG分、ｈ）10％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。LS55Pを含む粉末は凝集分が低いことを特徴とする。Spray drying is carried out for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C. (forced storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 9.9% LS55P and 0.1% IgG, b) 9% LS55P and 1% IgG, c) 6% LS55P and 4% IgG, d) 4% LS55P and 6% IgG, e) 2.5% LS55P and 7.5% IgG, f) 9% LS55P and 1% IgG, g) 0.5% LS55P and 9.5% IgG, h) Aqueous solutions each containing 10% IgG were spray dried. The powder containing LS55P is characterized by low agglomeration content.

噴霧乾燥を行い、相対湿度75％及び温度40℃の開放状態で１週間保存し（強制的保存安定性）、再構成後の凝集体含有率を示す。ａ）9.9％のカップリングシュガー分及び0.1％のIgG分、ｂ）９％のカップリングシュガー分及び１％のIgG分、ｃ）６％のカップリングシュガー分及び４％のIgG分、ｄ）４％のカップリングシュガー分及び６％のIgG分、ｅ）2.5％のカップリングシュガー分及び7.5％のIgG分、ｆ）１％のカップリングシュガー分及び９％のIgG分、ｇ）10％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。LS55Pを含む粉末は凝集分が低いことを特徴とする。Spray drying is carried out for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C. (forced storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 9.9% coupling sugar and 0.1% IgG, b) 9% coupling sugar and 1% IgG, c) 6% coupling sugar and 4% IgG, d) 4% coupling sugar and 6% IgG, e) 2.5% coupling sugar and 7.5% IgG, f) 1% coupling sugar and 9% IgG, g) 10% The aqueous solution containing each of the IgG components was spray-dried. The powder containing LS55P is characterized by low agglomeration content.

噴霧乾燥を行い、相対湿度75％及び温度40℃の開放状態で１週間保存し（強制的保存安定性）、再構成後の凝集体含有率を示す。ａ）3.00％のLS55P分及び0.33％のIgG分、ｂ）2.9166％のLS55P分、0.0833％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｃ）2.833％のLS55P分、0.166％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｄ）2.66％のLS55P分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。LS55Pを含む粉末は凝集分が低いことに特徴付けられる。LS55Pを含む粉末の総固形分に対して、トリイソロイシン分が０％から10％に増えると、タンパク質凝集体は著しく減少する。Spray drying is carried out for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C. (forced storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 3.00% LS55P and 0.33% IgG, b) 2.9166% LS55P, 0.0833% triisoleucine and 0.33% IgG, c) 2.833% LS55P, 0.166% triisoleucine and An aqueous solution containing 0.33% IgG, d) 2.66% LS55P, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG was spray dried. The powder containing LS55P is characterized by low agglomeration. When the triisoleucine content is increased from 0% to 10% of the total solid content of the powder containing LS55P, the protein aggregates are significantly reduced.

噴霧乾燥を行い、相対湿度75％及び温度40℃の開放状態で１週間保存し（強制的保存安定性）、再構成後の凝集体含有率を示す。ａ）3.00％のLS90P分及び0.33％のIgG分、ｂ）2.9166％のLS90P分、0.0833％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｃ）2.833％のLS90P分、0.166％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｄ）2.66％のLS90P分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。LS90P含有粉末は凝集分が低いことを特徴とする。Spray drying is carried out for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C. (forced storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 3.00% LS90P and 0.33% IgG, b) 2.9166% LS90P, 0.0833% triisoleucine and 0.33% IgG, c) 2.833% LS90P, 0.166% triisoleucine and An aqueous solution containing 0.33% IgG, d) 2.66% LS90P, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG was spray dried. LS90P-containing powder is characterized by low agglomeration.

噴霧乾燥を行い、相対湿度75％及び温度40℃の開放状態で１週間保存し（強制的保存安定性）、再構成後の凝集体含有率を示す。ａ）2.66％のLS90P分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｂ）2.66％のLS55P分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｃ）2.66％のサッカロース分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｄ）2.00％のサッカロース分、0.66％のラクトース分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｅ）2.66％のラフィノース分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｆ）2.66％のヒドロキシエチルデンプン（HES）分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｇ）2.66％のトレハロース分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。LS90P含有粉末及びLS55P含有粉末は、特に現状技術としてのラフィノースやヒドロキシエチルデンプン（HES）と比較すると凝集分が著しく低い。Spray drying is carried out for 1 week in an open state at a relative humidity of 75% and a temperature of 40 ° C. (forced storage stability), and shows the aggregate content after reconstitution. a) 2.66% LS90P, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG, b) 2.66% LS55P, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG, c) 2.66% sucrose. 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG, d) 2.00% saccharose, 0.66% lactose, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG, e) 2.66% raffinose, 0.33% Triisoleucine and 0.33% IgG, f) 2.66% hydroxyethyl starch (HES), 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG, g) 2.66% trehalose, 0.33% triisoleucine And aqueous solutions containing 0.33% and 0.33% IgG, respectively, were spray dried. The LS90P-containing powder and the LS55P-containing powder have a remarkably low agglomeration content as compared with raffinose and hydroxyethyl starch (HES) as the current state of the art.

噴霧乾燥を行い、真空乾燥後に温度40℃の乾燥状態で４週間保存し（真空乾燥保存安定性）、再構成した後の凝集体含有率を示す。ａ）９％のカップリングシュガー分及び１％のIgG分、ｂ）８％のカップリングシュガー分、１％のイソロイシン分及び１％のIgG分、ｃ）３％のカップリングシュガー分、６％のシトルリン及び１％のIgG分、ｄ）10％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。カップリングシュガーを含む粉末は、凝集分が低いことを特徴とする。The agglomerate content after reconstitution after spray-drying and after vacuum drying and storage in a dry state at a temperature of 40 ° C. for 4 weeks (vacuum drying storage stability) is shown. a) 9% coupling sugar and 1% IgG, b) 8% coupling sugar, 1% isoleucine and 1% IgG, c) 3% coupling sugar, 6% Of citrulline and 1% IgG and d) an aqueous solution containing 10% IgG respectively. Powders containing coupling sugar are characterized by low agglomerates.

噴霧乾燥を行い、真空乾燥後に温度40℃の乾燥状態で４週間保存し（真空乾燥保存安定性）、再構成した後の凝集体含有率を示す。ａ）9.9％のLS55P分及び0.1％のIgG分、ｂ）９％のLS55P分及び１％のIgG分、ｃ）2.5％のLS55P分及び7.5％のIgG分、ｄ）１％のLS55P分及び９％のIgG分、ｅ）10％のIgG分、ｆ）８％のLS55P分、１％のイソロイシン分及び１％のIgG分、ｇ）３％のLS55P分、６％のシトルリン分及び１％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。LS55Pを含む粉末は凝集分が低いことを特徴とする。The agglomerate content after reconstitution after spray-drying and after vacuum drying and storage in a dry state at a temperature of 40 ° C. for 4 weeks (vacuum drying storage stability) is shown. a) 9.9% LS55P and 0.1% IgG, b) 9% LS55P and 1% IgG, c) 2.5% LS55P and 7.5% IgG, d) 1% LS55P and 9% IgG, e) 10% IgG, f) 8% LS55P, 1% isoleucine and 1% IgG, g) 3% LS55P, 6% citrulline and 1% The aqueous solution containing each of the IgG components was spray-dried. The powder containing LS55P is characterized by low agglomeration content.

噴霧乾燥を行い、真空乾燥後に温度２〜８℃、25℃、40℃の乾燥状態で１ヶ月又は３ヶ月保存し（１ヶ月又は３ヶ月安定性）、再構成した後の凝集体含有率を示す。ａ）3.00％のLS90P分及び0.33％のIgG分、ｂ）2.66％のLS55P分、0.33％のイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｃ）2.66％のLS90P分、0.33％のイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｄ）2.66％のLS55P分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｅ）2.66％のLS90P分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分、ｆ）3.33％のIgG分をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。３ヶ月の保存後、LS90Pを含む粉末及びLS55Pを含む粉末は凝集分がとりわけ低いことを特徴とする。After spray drying, after vacuum drying, store in a dry state at temperatures of 2-8 ° C, 25 ° C, 40 ° C for 1 month or 3 months (1 month or 3 months stability), and aggregate content after reconstitution Show. a) 3.00% LS90P and 0.33% IgG, b) 2.66% LS55P, 0.33% isoleucine and 0.33% IgG, c) 2.66% LS90P, 0.33% isoleucine and 0.33% D) 2.66% LS55P, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG, e) 2.66% LS90P, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG, f) 3.33% The aqueous solution containing each of the IgG components was spray-dried. After storage for 3 months, the powder containing LS90P and the powder containing LS55P are characterized by a particularly low agglomeration content.

噴霧乾燥を行い、真空乾燥後に温度25℃で相対湿度29％と43％の開放状態でそれぞれ１ヶ月又は３ヶ月乾燥状態で保存し（開放状態の１ヶ月又は３ヶ月安定性）、再構成した後の凝集体含有率を示す。ａ）2.9166％のLS90P分、0.0833％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分（ＡＡＦ値４０）、ｂ）2.833％のLS90P分、0.166％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分（ＡＡＦ値４０）、ｃ）2.66％のLS90P分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分（ＡＡＦ値４０）、ｄ）1.60％のLS90P分、0.20％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分（ＡＡＦ値４０）、ｅ）2.66％のLS90P分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分（ＡＡＦ値５０）、ｆ）2.66％のLS90P分、0.33％のトリイソロイシン分及び0.33％のIgG分（ＡＡＦ値６０）、ｇ）3.33％のIgG分（ＡＡＦ値４０）をそれぞれ含む水溶液を噴霧乾燥した。３ヶ月の保存後、LS90Pを含む粉末は凝集分がとりわけ低いことを特徴とする。After spray drying, after vacuum drying, store in a dry state at a temperature of 25 ° C and a relative humidity of 29% and 43% for 1 month or 3 months, respectively (stable for 1 month or 3 months in the open state) and reconstituted The aggregate content rate after is shown. a) 2.9166% LS90P, 0.0833% triisoleucine and 0.33% IgG (AAF value 40), b) 2.833% LS90P, 0.166% triisoleucine and 0.33% IgG (AAF 40) ), C) 2.66% LS90P, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG (AAF value 40), d) 1.60% LS90P, 0.20% triisoleucine and 0.33% IgG (AAF) Values 40), e) 2.66% LS90P, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG (AAF value 50), f) 2.66% LS90P, 0.33% triisoleucine and 0.33% IgG (AAF value 60), g) An aqueous solution containing 3.33% IgG content (AAF value 40) was spray-dried. After 3 months of storage, the powder containing LS90P is characterized by a particularly low agglomeration content.

種々の粉末に関し、粒径５μｍ未満の粒子を除いた細かい粒子の分画（ＦＰＦ）を示す。LS55PとIgG1とを含んだ水溶液又はLS55PとイソロイシンとIgG1とを含んだ水溶液を噴霧乾燥させて、粉末を製造した。溶液の調製及び噴霧については、実施例の項で記載のようにして行った。イソロイシン含有粉末のＦＰＦは約35％であるが、イソロイシンを含まない粉末のＦＰＦは約16％にとどまっている。Figure 2 shows fine particle fraction (FPF) for various powders excluding particles with a particle size less than 5 [mu] m. An aqueous solution containing LS55P and IgG1 or an aqueous solution containing LS55P, isoleucine and IgG1 was spray-dried to produce a powder. Solution preparation and spraying were performed as described in the Examples section. The FPF of the powder containing isoleucine is about 35%, but the FPF of the powder containing no isoleucine is only about 16%.

種々の粉末に関し、粒径５μｍ未満の粒子を除いた細かい粒子の分画（ＦＰＦ）を示す。LS90PとIgG1とを含んだ水溶液又はLS90PとイソロイシンとIgG1とを含んだ水溶液を噴霧乾燥させて、粉末を製造した。溶液の調製及び噴霧については、実施例の項で記載のようにして行った。イソロイシン含有粉末のＦＰＦは約28％であるが、イソロイシンを含まない粉末のＦＰＦは約23％にとどまっている。Figure 2 shows fine particle fraction (FPF) for various powders excluding particles with a particle size less than 5 [mu] m. An aqueous solution containing LS90P and IgG1 or an aqueous solution containing LS90P, isoleucine and IgG1 was spray-dried to produce a powder. Solution preparation and spraying were performed as described in the Examples section. The FPF of the powder containing isoleucine is about 28%, but the FPF of the powder not containing isoleucine is only about 23%.

種々の粉末に関し、粒径５μｍ未満の粒子を除いた細かい粒子の分画（ＦＰＦ）を示す。LS55PとIgG1とを含んだ水溶液又はLS55PとトリイソロイシンとIgG1とを含んだ水溶液を噴霧乾燥させて、粉末を製造した。溶液の調製及び噴霧については、実施例の項で記載のようにして行った。トリイソロイシン含有粉末のＦＰＦは50又は58％を超えるが、トリイソロイシンを含まない粉末のＦＰＦは約16％にとどまっている。Figure 2 shows fine particle fraction (FPF) for various powders excluding particles with a particle size less than 5 [mu] m. An aqueous solution containing LS55P and IgG1 or an aqueous solution containing LS55P, triisoleucine and IgG1 was spray-dried to produce a powder. Solution preparation and spraying were performed as described in the Examples section. The FPF of the triisoleucine-containing powder exceeds 50 or 58%, but the FPF of the powder not containing triisoleucine is only about 16%.

様々な粉末における空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）及び質量平均粒径（ＭＭＤ）を示す。LS55PとIgG1とを含んだ水溶液又はLS55PとトリイソロイシンとIgG1とを含んだ水溶液を噴霧乾燥させて、粉末を製造した。溶液の調製及び噴霧については、実施例の項で記載のようにして行った。いずれの粉末のＭＭＡＤも、５μｍ未満であり、ＭＭＤは3.5μｍ未満である。総固形分濃度及び噴霧パラメータが一定の場合の、トリイソロイシンのＭＭＡＤ及びＭＭＤへの影響が図からわかる。調剤中の総固形分に対してトリイソロイシン分が10％であると、ＭＭＡＤを著しく減少する。The aerodynamic particle size (MMAD) and mass mean particle size (MMD) for various powders are shown. An aqueous solution containing LS55P and IgG1 or an aqueous solution containing LS55P, triisoleucine and IgG1 was spray-dried to produce a powder. Solution preparation and spraying were performed as described in the Examples section. The MMAD of any powder is less than 5 μm and the MMD is less than 3.5 μm. The effect of triisoleucine on MMAD and MMD when the total solids concentration and spray parameters are constant can be seen from the figure. If the triisoleucine content is 10% relative to the total solid content in the formulation, the MMAD is significantly reduced.

様々な粉末におけるカットオフ粒径５μｍ未満の細粒分（ＦＰＦ）を示す。LS90PとIgG1とを含んだ水溶液又はLS90PとトリイソロイシンとIgG1とを含んだ水溶液を噴霧乾燥させて、粉末を製造した。溶液の調製及び噴霧については、実施例の項で記載のようにして行った。トリイソロイシン含有粉末のＦＰＦは約40〜約59％であるが、トリイソロイシンを含まない粉末のＦＰＦは約24％にとどまっている。Fig. 2 shows fines fraction (FPF) with a cut-off particle size of less than 5 m in various powders. An aqueous solution containing LS90P and IgG1 or an aqueous solution containing LS90P, triisoleucine and IgG1 was spray-dried to produce a powder. Solution preparation and spraying were performed as described in the Examples section. The FPF of the triisoleucine-containing powder is about 40 to about 59%, but the FPF of the powder not containing triisoleucine is only about 24%.

様々な粉末における質量平均粒径（ＭＭＤ）及び空気動力学的粒径（ＭＭＡＤ）を示す。LS90PとIgG1とを含んだ水溶液又はLS90PとトリイソロイシンとIgG1とを含んだ水溶液を噴霧乾燥させて、粉末を製造した。溶液の調製及び噴霧については、実施例の項で記載のようにして行った。いずれの粉末のＭＭＡＤも、6.5μｍ未満であり、ＭＭＤは５μｍ未満である。総固形分濃度及び噴霧パラメータが一定の場合の、トリイソロイシン分のＭＭＡＤ及びＭＭＤに対する影響が図からわかる。調剤中の総固形分に対してトリイソロイシン分が10％であると、ＭＭＡＤを著しく減少する。固形分が減少し（例えば、ＴＳ２％）かつ噴霧圧力が上昇（ＡＡＦ値、50又は60）すると、ＭＭＤが著しく低下する。The mass mean particle size (MMD) and aerodynamic particle size (MMAD) for various powders are shown. An aqueous solution containing LS90P and IgG1 or an aqueous solution containing LS90P, triisoleucine and IgG1 was spray-dried to produce a powder. Solution preparation and spraying were performed as described in the Examples section. The MMAD of any powder is less than 6.5 μm and the MMD is less than 5 μm. The effect of triisoleucine content on MMAD and MMD when the total solid content concentration and spray parameters are constant can be seen from the figure. If the triisoleucine content is 10% relative to the total solid content in the formulation, the MMAD is significantly reduced. As the solid content decreases (eg, TS 2%) and the spray pressure increases (AAF value, 50 or 60), the MMD decreases significantly.

噴霧乾燥を行い、強制的保存後に再構成したものの残留モノマー含有率を示す。ａ）リゾチーム3.33質量％、ｂ）リゾチーム0.33質量％及びLS90P 3.0質量％、ｃ）リゾチーム0.33質量％、イソロイシン0.33質量％及びLS90P 2.66質量％、ｄ）リゾチーム0.33質量％、トリイソロイシン0.33質量％及びLS90P 2.66質量％をそれぞれ含む水溶液を噴霧した。LS90P含有粉末は残留モノマー含有率が高いことが顕著である。The residual monomer content is shown after reconstitution after forced drying and after forced storage. a) Lysozyme 3.33% by mass, b) Lysozyme 0.33% by mass and LS90P 3.0% by mass, c) Lysozyme 0.33% by mass, isoleucine 0.33% by mass and LS90P 2.66% by mass, d) Lysozyme 0.33% by mass, triisoleucine 0.33% by mass and LS90P An aqueous solution containing 2.66% by mass was sprayed. It is remarkable that the LS90P-containing powder has a high residual monomer content.

噴霧乾燥を行い、真空乾燥後に乾燥状態かつ温度２〜８℃、25℃、40℃で３ヶ月保存し（３ヶ月安定性）、再構成した後の凝集体含有率を示す。ａ）3.33質量％のカルシトニン、ｂ）0.166質量％のカルシトニン及び3.166質量％のLS90P分、ｃ）0.166質量％のカルシトニン、0.33質量％のイソロイシン分及び2.833質量％のLS90P分、ｄ）0.166質量％のカルシトニン、0.33質量％のトリイソロイシン分及び2.833質量％のLS90P分をそれぞれ含む水溶液を噴霧した。LS90Pを含む粉末は凝集分がとりわけ低いことに特徴付けられる。It shows the agglomerate content after spray drying, after vacuum drying and after drying for 3 months (3-month stability) at temperatures of 2-8 ° C, 25 ° C, 40 ° C. a) 3.33% by weight calcitonin, b) 0.166% by weight calcitonin and 3.166% by weight LS90P, c) 0.166% by weight calcitonin, 0.33% by weight isoleucine and 2.833% by weight LS90P, d) 0.166% by weight Of calcitonin, 0.33% by mass of triisoleucine and 2.833% by mass of LS90P were sprayed. The powder containing LS90P is characterized by a particularly low agglomeration content.

乾燥粉末調剤の投与用吸入器を示す。1 shows an inhaler for administration of a dry powder formulation.

Claims

医薬有効成分と、
1,4 O-結合型D-gal-サッカロース（ラクトスクロース）、
1,4 O-結合型D-glu-サッカロース（グルコシルスクロース）又は
1,4 O-結合型glu-glu-サッカロース（マルトシルスクロース）から選択される1,4 O-結合型サッカロース誘導体の１種以上とを含む、噴霧乾燥粉末。 Active pharmaceutical ingredients,
1,4 O-linked D-gal-saccharose (lactosucrose),
1,4 O-linked D-glu-saccharose (glucosyl sucrose) or
A spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose derivative selected from 1,4 O-linked glu-glu-saccharose (maltosyl sucrose).

前記サッカロース誘導体がラクトスクロースであることを特徴とする請求項１記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 1, wherein the saccharose derivative is lactosucrose.

前記噴霧乾燥粉末が、さらに単糖類、ニ糖類及び／又は多糖類の１種以上を含むことを特徴とする請求項２記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 2, wherein the spray-dried powder further contains one or more of monosaccharide, disaccharide and / or polysaccharide.

前記噴霧乾燥粉末が、さらにラクトース及びサッカロースを含むことを特徴とする請求項３記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 3, wherein the spray-dried powder further contains lactose and saccharose.

前記ラクトスクロースの比率が、前記粉末に含まれる糖分に対して少なくとも55質量％であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to any one of claims 2 to 4, wherein the ratio of the lactosucrose is at least 55 mass% with respect to the sugar contained in the powder.

グルコシルスクロースとマルトシルスクロースとを含む混合物であることを特徴とする請求項１記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 1, which is a mixture containing glucosyl sucrose and maltosyl sucrose.

前記噴霧乾燥粉末が、さらに単糖類、ニ糖類及び／又は多糖類の１種以上を含むことを特徴とする請求項６記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 6, wherein the spray-dried powder further contains one or more of monosaccharides, disaccharides and / or polysaccharides.

前記噴霧乾燥粉末が、さらにフルクトース、グルコース及び／又はサッカロースを含むことを特徴とする請求項７記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 7, wherein the spray-dried powder further contains fructose, glucose and / or saccharose.

前記グルコシルスクロース及びマルトシルスクロースの総比率が、前記粉末に含まれる糖分に対して少なくとも25質量％であることを特徴とする請求項６〜８のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to any one of claims 6 to 8, wherein a total ratio of the glucosyl sucrose and maltosyl sucrose is at least 25% by mass with respect to a sugar content contained in the powder.

前記マルトシルスクロースと前記グルコシルスクロースのそれぞれの比率が、前記粉末に含まれる糖分に対して少なくとも18質量％であることを特徴とする請求項９記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 9, wherein a ratio of each of the maltosyl sucrose and the glucosyl sucrose is at least 18% by mass with respect to a sugar content contained in the powder.

少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む前記糖分が、前記粉末の乾燥質量の25〜99.99質量％であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末。 The spray according to any one of claims 1 to 10, wherein the sugar content containing at least one 1,4 O-linked saccharose derivative is 25 to 99.99% by mass of the dry mass of the powder. Dry powder.

前記医薬有効成分の比率が、前記粉末の乾燥質量の0.01〜75質量％で、かつ、質量パーセントの合計が100％となることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末。 The spray according to any one of claims 1 to 11, wherein a ratio of the pharmaceutically active ingredient is 0.01 to 75% by mass of a dry mass of the powder, and a total of mass percent is 100%. Dry powder.

前記医薬有効成分が生物学的高分子であることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to any one of claims 1 to 12, wherein the active pharmaceutical ingredient is a biological polymer.

前記噴霧乾燥粉末の乾燥質量基準で、25〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、75質量％までの医薬有効成分とを含む噴霧乾燥粉末であって、ラクトスクロース、マルトシルスクロース及び／又はグルコシルスクロースの比率が、前記粉末の乾燥質量に対して少なくとも20質量％で、かつ質量パーセントの粉末に対する合計が最大で100質量％であることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末。 75-90% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, based on the dry weight of the spray-dried powder, A spray-dried powder comprising up to% by weight of a pharmaceutically active ingredient, wherein the ratio of lactosucrose, maltosyl sucrose and / or glucosyl sucrose is at least 20% by weight with respect to the dry weight of said powder and The spray-dried powder according to any one of claims 1 to 13, wherein the total amount of the powder is at most 100 mass%.

前記噴霧乾燥粉末が、他の医薬的に適合する賦形剤の１種以上及び／又は塩の１種以上を含むことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末。 15. The spray-dried powder according to claim 1, wherein the spray-dried powder comprises one or more other pharmaceutically compatible excipients and / or one or more salts. .

前記賦形剤がイソロイシンであることを特徴とする請求項１５記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 15, wherein the excipient is isoleucine.

前記賦形剤がペプチドであることを特徴とする請求項１５記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 15, wherein the excipient is a peptide.

前記賦形剤がトリペプチドであることを特徴とする請求項１６記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 16, wherein the excipient is a tripeptide.

前記トリペプチドがトリロイシンであることを特徴とする請求項１８記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to claim 18, wherein the tripeptide is trileucine.

前記噴霧乾燥粉末の乾燥質量基準で、25〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、１〜19.99質量％のイソロイシンとを含む噴霧乾燥粉末であって、質量パーセントの合計が100質量％を超えないことを特徴とする請求項１７記載の噴霧乾燥粉末。 A sugar mixture comprising 25 to 90% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, based on the dry weight of the spray-dried powder; The spray-dried powder according to claim 17, wherein the spray-dried powder comprises ˜19.99% by weight of isoleucine, the sum of the weight percentages not exceeding 100% by weight.

前記噴霧乾燥粉末の乾燥質量基準で、25〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、１〜39質量％のトリペプチドを含む噴霧乾燥粉末であって、質量パーセントの合計が100質量％を超えないことを特徴とする請求項１８記載の噴霧乾燥粉末。 A sugar mixture comprising 25 to 90% by weight of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative, based on the dry weight of the spray-dried powder; 19. A spray-dried powder according to claim 18, characterized in that it is a spray-dried powder comprising -39% by weight of tripeptides, the total weight percentage not exceeding 100% by weight.

前記粉末中の粒子のＭＭＤが１〜10μｍであることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to any one of claims 1 to 21, wherein the MMD of the particles in the powder is 1 to 10 µm.

前記粉末中の粒子のＭＭＡＤが１〜7.5μｍであることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末。 The spray-dried powder according to any one of claims 1 to 22, wherein the particles in the powder have an MMAD of 1 to 7.5 µm.

請求項１〜２３のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末を含む医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the spray-dried powder according to any one of claims 1 to 23.

請求項１記載の噴霧乾燥粉末の製造方法であって、
ａ）医薬有効成分を水溶液／懸濁液に溶解／懸濁し、
ｂ）ラクトスクロース、グルコシルスクロース及びマルトシルスクロースからなる群から選択される1,4 O-結合型サッカロース誘導体の１種以上、又は、これらの1,4 O-結合型サッカロース誘導体の少なくとも１種を含有する糖混合物を水溶液／懸濁液に溶解／懸濁し、
ｃ）有効成分と、1,4 O-結合型サッカロース誘導体の１種以上又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物とが別々の溶液／懸濁液に溶解／懸濁している場合は、それらを混合し、
ｄ）1,4 O-結合型サッカロース誘導体の１種以上と医薬有効成分とを含む溶液／懸濁液を、温度200℃未満／120℃未満（入口温度／出口温度）で、好ましくは186℃未満／96℃未満で噴霧することを特徴とする、噴霧乾燥粉末の製造方法。 A method for producing a spray-dried powder according to claim 1,
a) Dissolve / suspend pharmaceutical active ingredient in aqueous solution / suspension,
b) one or more 1,4 O-linked saccharose derivatives selected from the group consisting of lactosucrose, glucosyl sucrose and maltosyl sucrose, or at least one of these 1,4 O-linked saccharose derivatives Dissolving / suspending the containing sugar mixture in an aqueous solution / suspension;
c) The active ingredient and one or more 1,4 O-linked saccharose derivatives or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked saccharose derivative dissolved / suspended in separate solutions / suspensions. If they are cloudy, mix them,
d) A solution / suspension containing at least one 1,4 O-linked saccharose derivative and a pharmaceutically active ingredient at a temperature below 200 ° C./120° C. (inlet temperature / outlet temperature), preferably 186 ° C. A method for producing a spray-dried powder, characterized by spraying at less than / less than 96 ° C.

前記医薬有効成分が生物学的高分子であることを特徴とする請求項２５記載の方法。 26. The method of claim 25, wherein the pharmaceutically active ingredient is a biological macromolecule.

前記サッカロース誘導体がラクトスクロースであることを特徴とする請求項２５又は２６記載の方法。 27. The method according to claim 25 or 26, wherein the saccharose derivative is lactosucrose.

前記噴霧溶液又は懸濁液が、単糖類、ニ糖類又は多糖類の１種以上を含むことを特徴とする請求項２７記載の方法。 28. The method of claim 27, wherein the spray solution or suspension comprises one or more of monosaccharides, disaccharides or polysaccharides.

前記噴霧溶液又は懸濁液が、さらにラクトース及びサッカロースを含むことを特徴とする請求項２８記載の方法。 30. The method of claim 28, wherein the spray solution or suspension further comprises lactose and saccharose.

ラクトスクロースの比率が、前記噴霧溶液又は懸濁液中に存在する糖分の少なくとも55質量％であることを特徴とする請求項２８又は２９記載の方法。 30. A method according to claim 28 or 29, wherein the ratio of lactosucrose is at least 55% by weight of sugar present in the spray solution or suspension.

前記サッカロース誘導体がグルコシルスクロースとマルトシルスクロースとの混合物であることを特徴とする請求項２５又は２６記載の方法。 27. The method according to claim 25 or 26, wherein the saccharose derivative is a mixture of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose.

前記噴霧溶液又は懸濁液が、単糖類、ニ糖類又は多糖類の１種以上を含むことを特徴とする請求項３１記載の方法。 32. The method of claim 31, wherein the spray solution or suspension comprises one or more of monosaccharides, disaccharides or polysaccharides.

前記噴霧溶液又は懸濁液が、フルクトース、サッカロース及び／又はグルコースを含むことを特徴とする請求項３１又は３２記載の方法。 33. A method according to claim 31 or 32, wherein the spray solution or suspension comprises fructose, saccharose and / or glucose.

グルコシルスクロース及びマルトシルスクロースの比率の合計が、前記噴霧溶液又は懸濁液の少なくとも25質量％であることを特徴とする請求項３１〜３３のいずれか１項記載の方法。 34. A method according to any one of claims 31 to 33, wherein the sum of the ratios of glucosyl sucrose and maltosyl sucrose is at least 25% by weight of the spray solution or suspension.

マルトシルスクロースとグルコシルスクロースのそれぞれの比率が、前記噴霧溶液又は懸濁液の少なくとも18質量％であることを特徴とする請求項３４記載の方法。 35. The method of claim 34, wherein each ratio of maltosyl sucrose and glucosyl sucrose is at least 18% by weight of the spray solution or suspension.

前記1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物の比率が、前記噴霧溶液又は懸濁液の乾燥質量基準で25〜99.99質量％であることを特徴とする請求項２５〜３５のいずれか１項記載の方法。 The ratio of the 1,4 O-linked saccharose derivative or the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked saccharose derivative is 25 to 99.99% by mass based on the dry mass of the spray solution or suspension. 36. The method according to any one of claims 25 to 35, wherein:

前記医薬有効成分の比率が、前記噴霧溶液又は懸濁液の乾燥質量基準で0.01〜75質量％であり、かつ、質量パーセントの合計が100質量％を超えないことを特徴とする請求項２５〜３６のいずれか１項記載の方法。 25. The ratio of the pharmaceutically active ingredient is 0.01 to 75% by mass based on the dry mass of the spray solution or suspension, and the total of mass percent does not exceed 100% by mass. 36. The method according to any one of 36.

前記噴霧溶液又は懸濁液が、他の医薬的に許容される賦形剤の１種以上及び／又は塩の１種以上を含むことを特徴とする請求項２５〜３７のいずれか１項記載の方法。 38. The spray solution or suspension of claim 25, wherein the spray solution or suspension comprises one or more other pharmaceutically acceptable excipients and / or one or more salts. the method of.

前記賦形剤がアミノ酸であることを特徴とする請求項３８記載の方法。 40. The method of claim 38, wherein the excipient is an amino acid.

前記アミノ酸がイソロイシンであることを特徴とする請求項３９記載の方法。 40. The method of claim 39, wherein the amino acid is isoleucine.

前記賦形剤がペプチドであることを特徴とする請求項３８記載の方法。 40. The method of claim 38, wherein the excipient is a peptide.

前記賦形剤がトリペプチドであることを特徴とする請求項４１記載の方法。 42. The method of claim 41, wherein the excipient is a tripeptide.

前記トリペプチドがトリイソロイシンであることを特徴とする請求項４２記載の方法。 43. The method of claim 42, wherein the tripeptide is triisoleucine.

前記噴霧溶液又は懸濁液が、乾燥質量基準で25〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、１〜19.99質量％のイソロイシンを含み、質量パーセントの合計が100質量％を超えないことを特徴とする請求項４０記載の方法。 Sugar mixture wherein the spray solution or suspension comprises 25 to 90% by weight on a dry weight basis of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative. 41. The method of claim 40, wherein the total weight percent does not exceed 100% by weight, comprising 1 to 19.99% by weight isoleucine.

前記噴霧溶液又は懸濁液が、乾燥質量基準で60〜90質量％の少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体又は少なくとも１種の1,4 O-結合型サッカロース誘導体を含む糖混合物と、１〜39質量％のトリペプチドを含むことを特徴とする請求項４２記載の方法。 Sugar mixture wherein the spray solution or suspension comprises 60-90% by weight on a dry weight basis of at least one 1,4 O-linked saccharose derivative or at least one 1,4 O-linked saccharose derivative. 43. The method of claim 42, comprising 1 to 39% by weight of a tripeptide.

医薬品を製造するための、請求項１〜２４のいずれか１項記載の噴霧乾燥粉末の使用。 Use of the spray-dried powder according to any one of claims 1 to 24 for the manufacture of a medicament.

吸入医薬品を製造するための請求項２３又は２３記載の噴霧乾燥粉末の使用。 Use of a spray-dried powder according to claim 23 or 23 for the manufacture of an inhaled medicament.