DE102004022926A1 - Spray-dried powders containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative and process for their preparation - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft sprühgetrocknete Pulver und Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäßen Pulver enthalten einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate, ausgewählt aus den Verbindungen: 1,4 O-verknüpfte D-Gal-Saccharose (Lactosucrose), 1,4 O-verknüpfte D-Glu-Saccharose (Glucosyl-Sucrose), oder 1,4 O-verknüpfte Glu-Glu-Saccharose (Maltosyl-Sucrose). Bevorzugte Kombinationen sind solche, die Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose enthalten.The present invention relates to spray-dried powders and processes for their preparation. The powders of the invention contain a pharmaceutically active substance and one or more 1,4 O-linked sucrose derivatives selected from the compounds: 1,4 O-linked D-gal sucrose (lactosucrose), 1,4 O-linked D-Glu Sucrose (glucosyl sucrose), or 1,4 O-linked Glu-Glu sucrose (maltosyl sucrose). Preferred combinations are those containing glucosyl and maltosyl sucrose.
Description
Gebiet der ErfindungField of the invention
Die Erfindung betrifft die Verwendung von neuartigen Oligosacchariden / Oligosaccharidgemischen zur Herstellung und Stabilisierung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, vorwiegend von Pulvern, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten. Die Herstellung der Pulver erfolgt vorzugsweise durch Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere entsprechende antikörperhaltige Pulver sowie Verfahren zu deren Herstellung.The The invention relates to the use of novel oligosaccharides / Oligosaccharide mixtures for the preparation and stabilization of pharmaceutical compositions, mainly of powders containing a contain pharmaceutical active substance. The production of the powder preferably by spray drying or freeze-drying. The present invention particularly relates corresponding antibody-containing Powder and process for its preparation.
Hintergrundbackground
In wässrigen Lösungen formulierte Wirkstoffe/Wirkstoffzubereitungen unterliegen teilweise Instabilitäten, welche zu verminderter Wirksamkeit bzw. Bioaktivität und erhöhter Toxizität bzw. zu Unverträglichkeiten führen können. Dies trifft sowohl für klassische Pharmazeutika wie auch für peptid- bzw. proteinhaltige Wirkstoffe zu. Die Stabilität pharmazeutischer Wirkstoffe kann durch Veränderung der Struktur (intern) oder durch Zugabe geeigneter Hilfsstoffe (extern) positiv beeinflusst werden.In aqueous solutions formulated active ingredients / active ingredient preparations are partially instabilities which to reduced efficacy or bioactivity and increased toxicity or to Incompatibilities. This meets for both classic pharmaceuticals as well as for peptide- or protein-containing Active ingredients too. The stability pharmaceutical agents can be modified by changing the structure (internally) or positively influenced by the addition of suitable auxiliaries (external) become.
Ein übliches Verfahren zur externen Stabilisierung pharmazeutischer Wirkstoffe ist die Verwendung geeigneter Hilfsstoffe. Wirkstoffstabilisierende Hilfsstoffe können grob in folgende Klassen eingeteilt werden: Zucker und Polyole, Aminosäuren, Amine, Salze, Polymere und Tenside.A common one Process for the external stabilization of pharmaceutical agents is the use of appropriate excipients. drug Stabilizing Excipients can roughly classified into the following classes: sugars and polyols, Amino acids, Amines, salts, polymers and surfactants.
Zucker und Polyole werden häufig als unspezifische Stabilisatoren eingesetzt. Ihr stabilisierender Effekt wird bei biologischen Wirkstoffen vornehmlich der „preferentialexclusion " zugeschrieben (Xie and Timasheff, 1997, Biophysical Chemistry, 64(1-3), 25-43; Xie and Timasheff, 1997, Protein Science, 6(1), 211-221; Timasheff, 1998, Advances in protein chemistry, 51, 355-432). Bei der Auswahl von Zuckern werden bei biologischen Wirkstoffen zumeist reduzierende Zucker vermieden. Saccharose und Trehalose als nicht reduzierende Zucker werden bevorzugt eingesetzt. Weitere Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind Glucose, Sorbitol, Glycerol (Boctor and Mehta, 1992, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 44 (7), 600-3; Timasheff, 1993, Annual review of biophysics and biomolecular structure, 22, 67-97; Chang et al., 1993, Pharmaceutical Research, 10(10), 1478-83) und Mannitol (Hermann et al., 1996, Pharmaceutical Biotechnology, 9 (Formulation, Characterization, and Stability of Protein Drugs), 303-328; Chan et al., 1996, Pharmaceutical Research, 13(5), 756-761). Ferner ist bekannt, dass verschiedenste Polymere stabilisierend auf pharmazeutische Wirkstoffe, vorwiegend auf Proteine, wie zum Beispiel Antikörper, wirken. Das in der Vergangenheit häufig eingesetzte humane Serumalbumin (HSA) verfügt zwar über sehr gute stabilisierende und aggregationshemmende Eigenschaften, ist aber aufgrund seiner potentiellen Kontamination mit „blood-bourne" Erregern mittlerweile ungeeignet. Unter den bisher bekannten Polymeren erweist sich Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (HP-β-CD) als besonders geeignet, da es auch parenteral unbedenklich applizierbar ist. Weitere Beispiele sind höhermolekulare Dextrane (18 bis 82 kD), PVP, Heparin, Gelatine Typ A und B sowie Hydroxyethyl-Stärke (HES), Heparin, Dextran-Sulfat, Polyphosphorsäure, Poly-L-Glutaminsäure, Poly-L-Lysin.sugar and polyols become common used as unspecific stabilizers. Your stabilizing Effect is attributed to biological agents primarily the "preferentialexclusion" (Xie and Timasheff, 1997, Biophysical Chemistry, 64 (1-3), 25-43; Xie and Timasheff, 1997, Protein Science, 6 (1), 211-221; Timasheff, 1998, Advances in protein chemistry, 51, 355-432). In selecting of sugars are mostly reducing in biological agents Sugar avoided. Sucrose and trehalose as non-reducing sugars are preferred. Further examples of suitable auxiliaries are Glucose, sorbitol, glycerol (Boctor and Mehta, 1992, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 44 (7), 600-3; Timasheff, 1993, Annual review of biophysics and biomolecular structure, 22, 67-97; Chang et al., 1993, Pharmaceutical Research, 10 (10), 1478-83) and mannitol (Hermann et al., 1996, Pharmaceutical Biotechnology, 9 (Formulation, Characterization, and Stability of Protein Drugs), 303-328; Chan et al., 1996, Pharmaceutical Research, 13 (5), 756-761). It is also known that various polymers stabilizing on pharmaceutical agents, mainly on proteins, such as Example antibodies, Act. The human serum albumin commonly used in the past (HSA) though over very good stabilizing and anti-aggregating properties, but is due to its potential contamination with "blood-bourne" pathogens meanwhile not suitable. Among the polymers known hitherto hydroxypropyl-β-cyclodextrin proves (HP-β-CD) as particularly suitable because it can also be administered parenterally safely is. Further examples are higher molecular weight dextrans (18 to 82 kD), PVP, heparin, gelatin type A and B and hydroxyethyl starch (HES), Heparin, dextran sulfate, polyphosphoric acid, poly-L-glutamic acid, poly-L-lysine.
Neben Zuckern und Polyolen können auch Aminosäuren stabilisierend eingesetzt werden, alleine oder in Kombination mit anderen Hilfsstoffen. Vorzugsweise werden Aminosäuren bei der Stabilisierung von Proteinen verwendet. Beispielsweise inhibiert die Zugabe von Histidin, Glycin, Natrium-Aspartat (Na-Asp), Glutamat und Lysinhydrochlorid (Lys-HCl) die Aggregation von rhKGF in 10 mM Natriumphosphatpuffer (pH 7,0) zusammen mit 5% Mannitol (Zhang et al., 1995, Biochemistry, 34 (27), 8631-41). Die 'Kombination von Aminosäuren und Propylenglykol verbessert beispielsweise die strukturelle Stabilität von rhCNTF (Dix et al., 1995, Pharmaceutical Research (Supplement), 12, S97). Lysin und Arginin erhöhen die Thermostabilität von IL-1R (Tm-Erhöhung), wogegen Glycin und Alanin destabilisierend wirken (Remmele et al., 1998, Pharmaceutical Research, 15(2), 200-208).Next Sugars and polyols can also amino acids be used stabilizing, alone or in combination with other excipients. Preferably, amino acids become stabilized used by proteins. For example, the addition of Histidine, glycine, sodium aspartate (Na-Asp), glutamate and lysine hydrochloride (Lys-HCl) aggregation of rhKGF in 10 mM sodium phosphate buffer (pH 7.0) together with 5% mannitol (Zhang et al., 1995, Biochemistry, 34 (27), 8631-41). The combination of amino acids and For example, propylene glycol improves the structural stability of rhCNTF (Dix et al., 1995, Pharmaceutical Research (Supplement), 12, S97). Increase lysine and arginine the thermal stability from IL-1R (Tm increase), whereas glycine and alanine are destabilizing (Remmele et al., 1998, Pharmaceutical Research, 15 (2), 200-208).
Darüber hinaus lässt sich die Stabilität pharmazeutischer Wirkstoffe durch verschiedene Trocknungsverfahren erhöhen. Die Trocknung erfolgt allerdings zumeist ebenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen, die die Stabilität der Wirkstoffe erhalten und die Eigenschaften der trockenen Pulver verbessern sollen. Ein entscheidender Faktor bei der Stabilisierung durch Trocknung ist die Immobilisierung des Wirkstoffs in einer amorphen Matrix. Der amorphe Zustand besitzt eine hohe Viskosität mit geringer molekularer Beweglichkeit und geringer Reaktivität. Vorteilhafte Hilfsstoffe müssen also in der Lage sein eine amorphe Matrix mit möglichst hoher Glasübergangstemperatur zu bilden, in die der Wirkstoff eingebettet wird. Die Auswahl der Hilfsstoffe hängt somit insbesondere von ihren Stabilisierungsfähigkeiten ab. Darüber hinaus spielen aber auch Faktoren wie die pharmazeutische Akzeptanz des Hilfsstoffs sowie dessen Einfluss auf die Teilchenbildung, die Dispergierbarkeit und die Fließeigenschaft eine entscheidende Rolle, insbesondere wenn es sich um Sprühtrocknungsverfahren handelt.In addition, the stability of pharmaceutical agents can be increased by various drying methods. However, drying is usually also carried out in the presence of auxiliaries which are intended to maintain the stability of the active ingredients and to improve the properties of the dry powders. A decisive factor in the stabilization by drying is the immobilization of the active ingredient in an amorphous matrix. The amorphous state has a high viscosity with low molecular mobility and low reactivity. Advantageous auxiliaries must therefore be able to form an amorphous matrix with the highest possible glass transition temperature in which the active substance is embedded. The choice of excipients thus depends especially from their stabilization abilities. In addition, however, factors such as the pharmaceutical acceptability of the excipient and its influence on particle formation, dispersibility and flowability also play a crucial role, especially when it comes to spray-drying processes.
Die
Sprühtrocknung
stellt ein besonders geeignetes Verfahren zur Erhöhung der
chemischen und physikalischen Stabilität von peptid-/proteinartigen
pharmazeutischen Wirkstoffen dar (Maa et al., 1998, Pharmaceutical
Research, 15(5), 768-775). Besonders im Bereich der pulmonalen Therapie
wird die Sprühtrocknung
vermehrt eingesetzt (
Als Hilfsstoffe eignen sich ebenfalls Zucker und deren Alkohole (z.B. Trehalose, Lactose, Saccharose oder Mannitol) sowie verschiedene Polymere (Maa et al., 1997, Pharm. Development and Technology, 2(3), 213-223; Maa et al., 1998, supra; Dissertation Adler, 1998, Universität Erlangen; Costantino, et al., 1998, J. Pharm. Sci., 87(11), 1406-1411). Die vorwiegend eingesetzten Hilfsstoffe haben allerdings verschiedene Nachteile. Der Zusatz von Trehalose und Mannitol beispielsweise verschlechtert die Fließeigenschaften von Sprühtrocknungsformulierungen (C. Bosquillon et al., 2001 Journal of Controlled Release, 70(3), 329-339). Mannitol neigt zudem bei einem Gehalt von mehr als 20 Gewichtsprozent zur Rekristallisation (Costantino et al., 1998, supra), wodurch stabilisierende Effekte dramatisch abnehmen. Lactose, ein häufig verwendeter Hilfsstoff, verbessert zwar die Fließeigenschaften von Sprühtrocknungsformulierungen (C. Bosquillon et al., 2001, supra), ist aber insbesondere bei der Formulierung von peptid-/proteinhaltigen Wirkstoffen problematisch, da Lactose aufgrund ihrer reduzierenden Eigenschaft destabilisierende Maillard-Reaktionen mit Peptiden/Proteinen eingehen kann.When Excipients are also suitable for sugars and their alcohols (e.g. Trehalose, lactose, sucrose or mannitol) and various Polymers (Maa et al., 1997, Pharm. Development and Technology, 2 (3), 213-223; Maa et al., 1998, supra; Dissertation Adler, 1998, University of Erlangen; Costantino, et al., 1998, J. Pharm. Sci., 87 (11), 1406-1411). The However, mainly used adjuvants have different Disadvantage. The addition of trehalose and mannitol, for example worsens the flow properties of spray drying formulations (Bosquillon, C. et al., 2001 Journal of Controlled Release, 70 (3)) 329-339). Mannitol also tends to have a content of more than 20 Percent by weight for recrystallization (Costantino et al., 1998, supra), which dramatically reduces stabilizing effects. lactose, a common one Although the adjuvant used improves the flow properties of spray-drying formulations (C. Bosquillon et al., 2001, supra), but is particularly in the Formulation of peptide / protein-containing drugs problematic, since lactose destabilizes due to its reducing property Maillard reactions with peptides / proteins.
Bei der Sprühtrocknung von Antikörpern ohne Zusatz von Stabilisatoren kommt es regelmäßig durch Dehydrierung, Hitze und Scherung zu einer Entfaltung der nativen Sekundärstruktur und somit zu einem dramatischen Verlust an Bioaktivität. Zuvor nach innen gewandte hydrophobe Anteile des Antikörpers kehren dabei nach aussen. Dies geschieht vermehrt an den hydrophoben Grenzflächen der im Verlauf der Sprühtrockung entstehenden Wassertropfen zur Luft. Außerdem lagern sich Antikörper innerhalb der wässrigen Phase zu Dimeren oder Aggregaten höherer Ordnung zusammen. Diese Aggregation ist oftmals irreversibel. Weiterhin stellt die hohe Temperatur, bei der die Proteine versprüht werden, einen kritischen Parameter dar. Durch den hohen Energieeintrag kann es zu einer Destabilisierung der peptitischen Bindungen und zur Denaturierung des Antikörpers kommen. Ferner kommt es zur Aggregatbildung von sprühgetrockneten Antikörpern während der Lagerung der Pulver. Negativ wirkt sich hierbei im Besonderen der Restwassergehalt im Pulver aus. Proteinaggreagate zeichnen sich durch eine verminderte oder fehlende biologische Aktivität sowie eine verstärkte Antigenität aus.at the spray drying of antibodies without the addition of stabilizers, dehydration and heat are a regular occurrence and shearing to a deployment of the native secondary structure and thus a dramatic loss of bioactivity. before inward-facing hydrophobic portions of the antibody thereby turn to the outside. This occurs increasingly at the hydrophobic interfaces of in the course of spray drying resulting drops of water to the air. In addition, antibodies are stored within the aqueous Phase together to form dimers or aggregates of higher order. These Aggregation is often irreversible. Furthermore, the high Temperature at which the proteins are sprayed, a critical Parameter. Due to the high energy input, it can destabilize the peptitic bonds and the denaturation of the antibody come. Furthermore, aggregate formation of spray-dried antibodies occurs during the Storage of the powders. Negative affects in particular the Residual water content in the powder. Proteinaggreagate are distinguished due to a diminished or lack of biological activity as well a reinforced one antigenicity out.
Lactosucrose
sowie als Coupling Sugars bezeichnete Mehrfachzucker (Oligosaccharide)
mit den Hauptkomponenten Maltosylsucrose und Glucosylsucrose werden
im Lebensmittelbereich eingesetzt. Sie werden als Füll- und
Dispergierstoffe neben Süßstoffen
wie Aspartam, als mäßig süße Komponenten
in Kaugummis, zur Stabilisierung gegen Auskristallisieren von Trehalosesirupen
oder als sogenannte NDOs (nichtverdaubare Oligosaccharide) verwendet.
Eine Verbesserung und Stabilisierung der Süßungsqualität von Asparagylpeptiden oder
des Süß-Sauerverhältnisses
in ballast- und süßstoffhaltigen
Getränken
ist ebenfalls bekannt (US 2003/0059511,
Eine Aufgabe der Erfindung bestand darin, neue Hilfsstoffe für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zu Verfügung zu stellen. Die entsprechenden Zubereitungen sollten sich u.a. durch eine gute Langzeitstabilität auszeichnen.A The object of the invention was to provide new auxiliaries for the production of pharmaceutical preparations. The corresponding Preparations should i.a. characterized by good long-term stability.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin neue Hilfsstoffe für die Herstellung von getrockneten pharmazeutischen Zubereitungen bereit zu stellen. Die entsprechenden pulverartigen pharmazeutischen Zubereitungen sollten sich durch eine gute Langzeitstabilität und wenn möglich, durch Inhalierbarkeit auszeichnen.A Another object of the present invention was new auxiliaries for the Preparation of Dried Pharmaceutical Preparations to deliver. The corresponding powdery pharmaceutical preparations should be characterized by good long-term stability and, if possible, by Characterize inhalability.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin neue Hilfsstoffe für die Herstellung von peptid/-proteinhaltigen pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere für solche die durch Sprühtrocknung entstehen, bereit zu stellen. Die entsprechenden peptid/-proteinhaltigen pharmazeutischen Zubereitungen sollten sich wiederum durch eine gute Langzeitstabilität und wenn möglich, durch Inhalierbarkeit auszeichnen.A Another object of the present invention was new auxiliaries for the Preparation of peptide / protein-containing pharmaceutical formulations, especially for those by spray-drying arise, ready to put. The corresponding peptide / protein-containing Pharmaceutical preparations should turn through a good long-term stability And if possible, characterized by being inhalable.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin neue Hilfsstoffe für Formulierung von therapeutischen Antikörpern oder Antikörperderivaten, insbesondere für solche die durch Sprühtrocknung entstehen, bereit zu stellen. Die entsprechenden antikörperhaltigen pharmazeutischen Zubereitungen sollten sich wiederum durch eine gute Langzeitstabilität und wenn möglich, durch Inhalierbarkeit auszeichnen.A Another object of the present invention was new auxiliaries for formulation of therapeutic antibodies or antibody derivatives, especially for those by spray-drying arise, ready to put. The corresponding antibody-containing Pharmaceutical preparations should turn through a good long-term stability And if possible, characterized by being inhalable.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin entsprechende pharmazeutische Zubereitungen für die inhalative Applikation bereit zu stellen, sei es in Form eines trockenen Pulvers, eines treibgashaltigen Dosieraerosols oder einer treibgasfreien Inhalationslösung.A Another object of the present invention was accordingly pharmaceutical preparations for to provide the inhalative application, be it in the form of a dry powder, a propellant-containing metered dose inhaler or a propellant-free inhalable solution.
Die der Erfindung zugrunde liegenden Aufgaben werden durch die nachfolgenden Ausführungen sowie durch die in den Patentansprüchen dargestellten Gegenstände/Verfahren gelöst.The The objects underlying the invention are characterized by the following versions and by the objects / methods presented in the claims solved.
Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft sprühtgetrocknete Pulver enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate ausgewählt aus den Verbindungen: 1,4 O-verknüpfte D-Gal-Saccharose (Lactosucrose), 1,4 O-verknüpfte D-Glu-Saccharose (Glucosyl-Sucrose), oder 1,4 O-verknüpfte Glu-Glu-Saccharose (Maltosyl-Sucrose). Bevorzugte Pulver enthalten als Saccharose-Derivate Lactosucrose oder eine Kombinationaus Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose, wobei Lactosucrose besonders bevorzugt ist.The The present invention relates to spray-dried powders a pharmaceutical agent and one or more 1,4 O-linked sucrose derivatives selected from the compounds: 1.4 O-linked D-gal sucrose (lactosucrose), 1,4 O-linked D-Glu sucrose (glucosyl sucrose), or 1,4 O-linked Glu-Glu sucrose (Maltosyl sucrose). Preferred powders contain as sucrose derivatives Lactosucrose or a combination of glucosyl and maltosyl sucrose, wherein lactosucrose is particularly preferred.
Der
Begriff Lactosucrose meint ferner Moleküle mit der nachfolgenden Strukturformel: 
Unter
Glucosyl-Sucrose im Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man
ferner Moleküle
mit der nachfolgenden Strukturformel: 
Der
Begriff Maltosyl-Sucrose meint ferner Moleküle mit der nachfolgenden Strukturformel: 
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung enthalten die entsprechenden Pulver neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat zusätzlich ein oder mehrere Mono-, Di- und/oder Polysaccharide, wobei die zusätzliche Verwendung von Mono- und/oder Di-Sacchariden bei der Pulverherstellung bevorzugt ist. Darüber hinaus haben sich auch Pulver aus einer Kombination aus Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose als erfindungsgemäß erwiesen, vorzugsweise in Kombination mit weiteren Mono-, Di- und/oder Polysacchariden.To a further embodiment of the invention contain the corresponding powders in addition to the 1,4 O-linked Sucrose derivative in addition one or more mono-, di- and / or polysaccharides, wherein the additional Use of mono- and / or Di-saccharides are preferred in powder manufacture. In addition, have also powder from a combination of glucosyl and maltosyl sucrose proved to be according to the invention, preferably in combination with other mono-, di- and / or polysaccharides.
Bei dem pharmazeutischen Wirkstoff handelt es vorzugsweise um ein biologisches Makromolekül, welches ein Polypeptid oder ein Protein, beispielsweise ein Wachstumsfakor, Enzym oder Antikörper sein kann. Besonders erfindungsgemäß sind demnach sprühgetrocknete Pulver mit (a) einem Anteil von 25 bis 99,99% (w/w), vorzugsweise von 60 bis 90% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder an einer Zuckermischung, die zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat enthält, und (b) mit einem biologischen Makromolekül als pharmazeutischen Wirkstoff in einer Konzentration zwischen 0,01 und 75% (w/w), vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 0,01 und 40% (w/w), jeweils bezogen auf die Trockenmasse des Pulvers, wobei die Summe der Gewichtsprozente aus Zucker/Zuckermischung und biologischem Makromolekül maximal 100 % (w/w) beträgt.at the active pharmaceutical ingredient is preferably a biological Macromolecule, which a polypeptide or a protein, for example a growth factor, Enzyme or antibody can be. According to the invention, therefore, spray-dried are accordingly Powder with (a) a proportion of 25 to 99.99% (w / w), preferably from 60 to 90% (w / w) of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or on a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, and (B) with a biological macromolecule as a pharmaceutical agent in a concentration between 0.01 and 75% (w / w), preferably in a concentration between 0.01 and 40% (w / w), in each case on the dry matter of the powder, the sum of the percentages by weight from sugar / sugar mixture and biological macromolecule maximum 100% (w / w).
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die entsprechenden Pulver, nach ihrer Sprühtrocknung i) eine amorphe Struktur bilden, ii) in einer relativ hohen Ausbeute (zumindest 75% bezogen auf den eingesetzten Feststoff) resultieren, iii) über eine Glasübergangstemperatur von größer 40°C und iv) über eine geringe Tendenz zur Rekristallisation verfügen.Surprisingly it was found that the corresponding powders, after their spray-drying i) form an amorphous structure, ii) in a relatively high yield (at least 75% based on the solid used) result, iii) about a glass transition temperature greater than 40 ° C and iv) over one have low tendency to recrystallization.
Die erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pulver können neben einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, die zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat enthält, weitere Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Aminosäuren, Peptide, Proteine oder auch weitere Zucker enthalten. Besonders vorteilhaft sind Pulver, die neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, die zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat enthält und dem pharmazeutischen Wirkstoff zumindest eine Aminosäure, ein Di-Peptid, ein Tri-Peptid und/oder ein Salz enthalten. Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung sprühgetrocknete Pulver, die bezogen auf ihre Trockenmasse (a) zwischen 25 und 90% (w/w) zumindest eines 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivats oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, (b) zwischen 1 und 39,99% (w/w) zumindest einer Aminosäure und/oder zumindest eines Peptids als weiteren Hilfsstoff und (c) zumindest 0,01% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs enthalten. Vorzugsweise handelt es sich bei dem weiteren Hilfsstoff um die Aminosäure Isoleucin oder um ein Di- oder Tri-Peptid mit zumindest einem Isoleucinrest. Nach einer speziellen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung sprühgetrocknete Pulver die in Bezug auf ihre Trockenmasse einen Anteil von (a) ungefähr 60 bis 80% (w/w) zumindest eines 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivats oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat, (b) ungefähr 10 bis 19,99% (w/w) einer Aminosäure, vorzugsweise Isoleucin und (c) ungefähr 0,01 bis 30% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines Peptids/Proteins, beispielsweise eines Antikörpers, enthalten. Nach einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung sprühgetrocknete Pulver, die in Bezug auf ihre Trockenmasse (a) ungefähr 60 bis 90% (w/w) zumindest eines 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivats oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat enthält, (b) ungefähr 1 bis 19,99% (w/w) eines Isoleucin-haltigen Tri-Peptids, vorzugsweise Tri-Isoleucin und (c) ungefähr 0,01 bis 39% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines Peptids/Proteins, beispielsweise eines Antikörpers, enthalten. Die entsprechenden Pulver, insbesondere nach Beimischung von Isoleucin, oder Isoleucin-haltigen Tri-Peptiden zeigen sehr gute Fließeigenschaften und zeichnen sich durch einen sehr hohen Anteil an inhalierbaren Teilchen aus. Ferner verfügen die entsprechenden Pulver über eine sehr gute Prozess- und Lagerstabilität.The spray-dried powders according to the invention can contain, in addition to a 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture which contains at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, further auxiliaries, for example amino acids, peptides, proteins or also further sugars , Particularly advantageous are powders which contain, in addition to the 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture which contains at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, and the pharmaceutical active ingredient at least one amino acid, a di-peptide, a trihydrate Containing peptide and / or a salt. According to a preferred embodiment, the present invention relates to spray-dried powders, based on their dry mass (a) between 25 and 90% (w / w) of at least one 1.4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O. (b) between 1 and 39.99% (w / w) of at least one amino acid and / or at least one peptide as further adjuvant and (c) at least 0.01% (w / w) of a pharmaceutically active substance contain. Preferably, the further excipient is the amino acid isoleucine or a di- or tri-peptide having at least one isoleucine residue. According to a specific embodiment, the present invention relates to spray-dried powders having a dry matter content of (a) about 60 to 80% (w / w) of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or sugar mixture containing at least one , 4 O-linked sucrose derivative, (b) about 10 to 19.99% (w / w) of an amino acid, preferably isoleucine, and (c) about 0.01 to 30% (w / w) of a pharmaceutical agent, preferably a peptide / protein, for example an antibody. According to a further alternative embodiment, the present invention relates to spray-dried powders which, with regard to their dry mass (a), contain about 60 to 90% (w / w) of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or of a sugar mixture containing at least one 1, (B) about 1 to about 19.99% (w / w) of an isoleucine-containing tri-peptide, preferably tri-isoleucine, and (c) about 0.01 to 39% (w / w) of O-linked sucrose derivative. w) a pharmaceutical active substance, preferably a peptide / protein, for example an antibody. The corresponding powders, especially after admixture of isoleucine, or isoleucine-containing tripeptides show very good flow properties and are characterized by a very high content of inhalable particles. Furthermore, the corresponding powders have a very good process and storage stability.
Nach einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung sprühgetrocknete Pulver die a) ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte(s) Saccharose-Derivat(e) oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat und b) zumindest einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, wobei das sprühgetrocknete Pulver über eine Glasübergangstemperatur von größer 40°C, vorzugsweise von größer 45°C, weiter bevorzugt von größer 50°C, noch weiter bevorzugt von größer 55°C und besonders bevorzugt von größer 60°C verfügt. Üblicherweise verfügen die die entsprechenden erfindungsgemäßen Pulver über eine maximale Glasübergangstemperatur von ca. 96 bis 110°C. In Einzelfällen kann der Wert aber auch noch höher liegen. Für die entsprechende Glasübergangstemperatur ist primär der Anteil an dem zugesetzten Hilfsstoff, insbesondere der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat bzw. der Anteil des Derivatgemisches im Pulver verantwortlich.To a further embodiment the present invention relates to spray-dried powders which one or more 1,4 O-linked (s) Sucrose derivative (e) or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative and b) at least one pharmaceutical active ingredient, wherein the spray-dried Powder over a glass transition temperature greater than 40 ° C, preferably greater than 45 ° C, continue preferably greater than 50 ° C, even more preferred greater than 55 ° C and especially preferably greater than 60 ° C has. Usually feature the corresponding powders of the invention over a maximum glass transition temperature from about 96 to 110 ° C. In individual cases but the value can be even higher lie. For the corresponding glass transition temperature is primary the proportion of the added excipient, in particular the proportion of 1,4 O-linked sucrose derivative or the proportion of the derivative mixture in the powder responsible.
Nach einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen für inhalative Applikationen, die eines der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Pulver enthalten oder aus diesen bestehen oder aus diesen hergestellt werden. In diesem Zusammenhang bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Pulver als Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder als treibgasfreie Inhalationslösungen nach Rekonstitution enthalten. Die zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pulver zeichnen sich nach einer weiteren Ausführungsform durch einen hohen Anteil an inhalierbaren Teilchen mit einem mittleren aerodynamischen Teilchendurchmesser (MMAD) von kleiner 10 μm, vorzugsweise von 0,5 – 7,5 μm, weiter bevorzugt vom 0,5 – 5,5 μm, besonders bevorzugt von 0,5 – 5,0 μm aus.To a further embodiment For example, the present invention relates to pharmaceutical compositions for inhalation Applications, one of the powders of the invention described herein contain or consist of or be produced from these. Preferred in this context are pharmaceutical compositions, the powders of the invention as inhalation powder, propellant-containing MDIs or as propellant-free inhalation solutions after reconstitution included. The for the production of the pharmaceutical Composition used spray dried powder according to the invention draw according to a further embodiment by a high proportion of inhalable particles with a medium aerodynamic particle diameter (MMAD) of less than 10 microns, preferably from 0.5 to 7.5 μm, further preferably from 0.5 to 5.5 μm, especially preferably from 0.5 to 5.0 microns.
Die Erfindung stellt ferner Verfahren zur Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pulver zur Verfügung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung oder Suspension, die a) zumindest ein oder mehrere 1,4 O-verknüpftes) Saccharose-Derivate) oder eine diese enthaltende Zuckermischung und b) zumindest einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält, hergestellt wird und diese unter geeigneten Bedingungen versprüht wird. Die Temperatur für den Sprühprozess liegt vorzugsweise zwischen 50 und 200°C (Einströmtemperatur) und 30 und 150°C (Ausströmtemperatur).The The invention further provides methods of making the corresponding spray-dried according to the invention Powder available, characterized in that a solution or suspension which at least one or more 1,4 O-linked) sucrose derivatives) or a sugar mixture containing them and b) at least one contains pharmaceutical active substance, is prepared and this is sprayed under suitable conditions. The temperature for the spraying process is preferably between 50 and 200 ° C (inflow temperature) and 30 and 150 ° C (outflow temperature).
Beschreibung der AbbildungenDescription of the pictures
Sämtlich in den Beschreibungen aufgeführten Prozentangaben beziehen sich auf Konzentrationsangaben der Feststoffe in den Lösungen (w/v). Sämtliche Legenden der unten beschriebenen Diagramme beziehen sich auf die prozentuale (w/w) Zusammensetzung der durch Sprühtrocknung und Gefriertrocknung mit anschließender Pulverisierung erzielten Pulver. Weiterhin werden in den Legenden die Gesamtfeststoffkonzentration der Lösungen (Total Solid = TS) in Prozent (w/w) genannt. In den Legenden der Diagramme 19, 20 und 21 wird Tri-Isoleucin mit Ile3 abgekürzt. In den Diagrammen 15, 17, 18, 19, 20 und 21 wird weiterhin die während des Sprühtrocknungsprozesses am Büchi B290 eingestellte Zerstäubungsrate (AAF = Atomizing Air Flow) aufgeführt. Dabei entspricht 40 einem realen Volumenfluss von 0,67 m3/h, 50 einem realen Volumenfluss von ~ 1,05 m3/h und 60 einem realen Volumenfluss von ~ 1,74 m3/h. Bei allen anderen Diagrammen betrug die Zerstäubungsrate 40 enstprechend einem realen Volumenfluss von 0,67 m3/h.All percentages given in the descriptions refer to the concentration of the solids in the solutions (w / v). All the legends of the diagrams described below refer to the percentage (w / w) composition of the powders obtained by spray-drying and freeze-drying followed by pulverization. Furthermore, in the legends, the total solids concentration of the solutions (Total Solid = TS) in percent (w / w) called. In the legends of graphs 19, 20 and 21 tri-isoleucine is abbreviated to Ile3. Diagrams 15, 17, 18, 19, 20 and 21 also show the Atomizing Air Flow (AAF) set during the spray-drying process on the Buchi B290. 40 corresponds to a real volume flow of 0.67 m 3 / h, 50 to a real volume flow of ~ 1.05 m 3 / h and 60 to a real volume flow of ~ 1.74 m 3 / h. For all other diagrams, the atomization rate was 40 corresponding to a real volume flow of 0.67 m 3 / h.
Die LS90P und LS55P enthaltenden Pulver zeichnet sich durch einen geringen Anteil an Aggregaten aus. Besonders im Vergleich zur im Stand der Technik aufgeführten Raffinose und Hydroxyethylstärke (HES).The LS90P and LS55P containing powder is characterized by a low Proportion of aggregates. Especially in comparison to the in the Technology listed Raffinose and hydroxyethyl starch (HES).
Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention
Definitionendefinitions
Im Rahmen dieser Erfindungsbeschreibung verwendete Begriffe und Bezeichnungen haben folgende im Anschluss definierte Bedeutungen. Die Gewichts- und Gewichtsprozentangaben beziehen sich, sofern nichts anderes erwähnt wird, jeweils auf die Trockenmasse der Pulver oder den Feststoffgehalt der zu trocknenden Lösungen/Suspensionen. Die allgemeinen Ausführungsformen „enthaltend" oder „enthält" schließt die speziellere Ausführungsform „bestehend aus" mit ein. Ferner werden „einzahl" und „Mehrzahl" nicht begrenzend verwendet in the Terms and terms used in this description of the invention have the following defined meanings. The weight and percentages by weight, unless otherwise stated mentioned is, in each case to the dry mass of the powder or the solids content the solutions / suspensions to be dried. The general embodiments "containing" or "containing" includes the more specific Embodiment "consisting from " will not be "singular" and "plural" used
Der Ausdruck „1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat" meint i) ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, vorzugsweise mit einer der in dieser Patentschrift angegebenen Formel, ii) ein Gemisch aus diesen, vorzugsweise ein Gemisch aus Maltosyl- und Glucosylsucrose, iii) ein Gemisch aus zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat mit einer der oben angegebenen Formel und weiteren Zuckern, vorzugsweise ein Gemisch aus Lactosucrose, Lactose und Saccharose, oder aus Glucosyl- und/oder Maltosyl-Sucrose, Saccharose, Fructose und Glucose, iv) ein Gemisch aus zumindest 55% (w/w) Lactosucrose, maximal 25% (w/w) Lactose und maximal 10% (w/w) Saccharose v) ein Gemisch aus zumindest 88% (w/w) Lactosucrose, maximal 10% (w/w) Lactose und Saccharose vi) einem Gemisch aus jeweils 25% (w/w) Glucosyl- und/oder Maltosyl-Sucrose, zwischen 48 und 56% (w/w) Saccharose und nicht mehr als 10% (w/w) Glucose und Fructose, vii) ein Gemisch aus jeweils 18% (w/w) Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose, zwischen 11 und 15% (w/w) Saccharose und jeweils zwischen 5 und 9% (w/w) Glucose, viii) eine als Nyuka-Oligo® LS40L (kurz LS40L), Nyuka-Oligo® LS55L (kurz LS55L), Nyuka-Oligo® LS55P (kurz LS55P), Nyuka-Oligo® LS-90P (kurz LS90P), Coupling Sugar® oder Coupling Sugar SO bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan.The term "1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative" means i) a 1,4 O-linked sucrose derivative, preferably one of those given in this patent Formula, ii) a mixture of these, preferably a mixture of maltosyl and glucosylsucrose, iii) a mixture of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative having one of the formula given above and other sugars, preferably a mixture of lactosucrose, Lactose and sucrose, or from glucosyl and / or maltosyl sucrose, sucrose, fructose and glucose, iv) a mixture of at least 55% (w / w) lactosucrose, a maximum of 25% (w / w) lactose and a maximum of 10% ( w / w) sucrose v) a mixture of at least 88% (w / w) lactosucrose, at most 10% (w / w) lactose and sucrose vi) a mixture of 25% (w / w) glucosyl and / or maltosyl Sucrose, between 48 and 56% (w / w) sucrose and not more than 10% (w / w) glucose and Fr uctose, vii) a mixture of in each case 18% (w / w) glucosyl and maltosyl sucrose, between 11 and 15% (w / w) sucrose and in each case between 5 and 9% (w / w) glucose, viii) as Nyuka oligo ® LS40L (short LS40L), Nyuka oligo ® LS55L (short LS55L), Nyuka oligo ® LS55P (short LS55P), Nyuka oligo ® LS90P (short LS90P) Coupling Sugar ® or Coupling Sugar SO designated sugar mixture of the company Hayashibara Shoji, Inc., Japan.
Mit dem Ausdruck „sprühgetrocknete Pulverformulierung" oder „trockene Pulverformulierung" sind Pulverformulierungen gemeint, welche üblicherweise weniger als ca. 10% (w/w) Restfeuchte, vorzugsweise weniger als 7% (w/w) Restfeuchte, besonders bevorzugt weniger als 5% (w/w) Restfeuchte und noch weiter bevorzugt weniger als 3% (w/w) Restfeuchte aufweisen. Die Restfeuchte ist bei konstanten Sprüh-, Vakuum- oder Gefriertrocknungsbedinungen und identischen Hilfsstoffen im Wesentlichen von Art und Anteil des pharmazeutischen Wirkstoffs in der Pulverformulierung abhängig.With the term "spray dried Powder formulation "or" dry Powder formulation "are powder formulations meant, which usually less than about 10% (w / w) residual moisture, preferably less than 7% (w / w) residual moisture, more preferably less than 5% (w / w) residual moisture and even more preferably less than 3% (w / w) residual moisture. Residual moisture is at constant spray, vacuum or freeze drying conditions and identical excipients essentially of type and proportion of the active pharmaceutical ingredient in the powder formulation.
Der Begriff „amorph" meint, dass die pulverförmigen Formulierung weniger als 10% kristalline Anteile enthalten, vorzugsweise weniger als 7%, weiter bevorzugt weniger als 5%, insbesondere weniger als 4, 3, 2, oder 1%.Of the Term "amorphous" means that the powdery Formulation containing less than 10% crystalline fractions, preferably less than 7%, more preferably less than 5%, especially less as 4, 3, 2, or 1%.
Der Begriff „inhalierbar" meint, dass die Pulver zur pulmonalen Applikation geeignet sind. Inhalierbare Pulver lassen sich mit Hilfe eines Inhalationsgerätes dispergieren und inhalieren, so dass die Partikel die Lunge erreichen und gegebenenfalls über die Alveolen systemische Wirkung entfalten können. Inhalierbare Partikel weisen beispielsweise eine mittlere Teilchengröße zwischen 0,4-10 μm (MMD = Mass median diameter), meistens zwischen 0,5-5 μm, bevorzugt zwischen 1-3 μm und/oder einen mittleren aerodynamischen Teilchendurchmesser (MMAD = Mass median aerodynamic diameter) zwischen 0,5-10 μm, vorzugsweise zwischen 0,5-7,5 μm, weiter bevorzugt zwischen 0,5-5,5 μm, noch weiter bevorzugt 1-5 μm und in besonders bevorzugter Weise zwischen 1-4,5 μm auf.Of the Term "inhalable" means that the Powder for pulmonary application are suitable. Inhalable powders can be dispersed and inhaled with the help of an inhaler, so that the particles reach the lungs and optionally over the Alveoli can develop systemic effects. Inhalable particles For example, have an average particle size between 0.4-10 microns (MMD = Mass median diameter), usually between 0.5-5 microns, preferably between 1-3 microns and / or a mean aerodynamic particle diameter (MMAD = Mass median aerodynamic diameter) between 0.5-10 μm, preferably between 0.5-7.5 μm preferably between 0.5-5.5 μm, even more preferably 1-5 μm and most preferably between 1-4.5 μm.
„Mass Median Diameter" oder „MMD" ist eine Messgröße für die durchschnittliche Partikelgrößenverteilung, da die Pulver der Erfindung generell polydispers sind. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als Durchmesser der Volumensummenverteilung bei 50% Durchgangssumme. Die MMD-Werte lassen sich beispielhaft mittels Laserdiffraktometrie (vgl. hierzu: Kapitel BEISPIELE, Methode) bestimmen, wobei natürlich auch jede andere übliche Methode verwendet werden kann (z.B. Elektronenmikroskopie, Zentrifugalsedimentation)."Mass median Diameter "or" MMD "is a measure of the average Particle size distribution, since the powders of the invention are generally polydisperse. The results are expressed as the diameter of the volume sum distribution at 50% throughput. The MMD values can be exemplified by laser diffractometry (see also: chapter EXAMPLES, method), whereby of course also every other usual Method (e.g., electron microscopy, centrifugal sedimentation).
Der Begriff „mittlerer aerodynamischer Teilchendurchmesser" (= mass median aerodynamic diameter (MMAD)) gibt die aerodynamische Teilchengröße an, bei der normalerweise 50% der Teilchen des Pulvers einen kleineren aerodynamischen Durchmesser aufweisen. Als Referenzmethode zur Bestimmung des MMAD dient im Zweifel die in dieser Patentschrift angegebene Methode (vgl. hierzu: Kapitel BEISPIELE, Methode).Of the Term "middle aerodynamic particle diameter (= mass median aerodynamic diameter (MMAD)) indicates the aerodynamic particle size at which normally 50% of the particles of the powder have a smaller aerodynamic diameter exhibit. The reference method for determining the MMAD is the Doubts the method given in this patent (see: Chapter EXAMPLES, method).
Der Begriff „Feinpartikelfraktion" (FPF) beschreibt den inhalierbaren Teil eines Pulvers bestehend aus Teilchen mit einer Teilchengröße von ≤ 5 μm MMAD. Bei gut inhalierbaren Pulvern beträgt die FPF mehr als 20%, vorzugsweise mehr als 30%, besonders bevorzugt mehr als 40%, noch weiter bevorzugt mehr als 50%, noch weiter bevorzugt mehr als 55%. Der in diesem Zusammenhang verwendete Begriff „Cut Oft Diamenter" gibt an, welche Partikel bei der Bestimmung der FPF berücksichtigt werden. Eine FPF von 30% bei einem Cut Oft Diameter von 5 μm (FPF 5) meint, dass zumindest 30% aller Partikel im Pulver einen mittleren aerodynamischen Teilchendurchmesser von kleiner 5 μm aufweisen.The term "fine particle fraction" (FPF) describes the inhalable part of a powder consisting of particles with a particle size of ≦ 5 μm MMAD In the case of easily inhalable powders, the FPF is more than 20%, preferably more than 30%, particularly preferably more than 40%. , even more preferably more than 50%, even more preferably more than 55% The term "cut often diamenter" used in this context indicates which particles are taken into account in the determination of the FPF. An FPF of 30% at a 5 μm (often 5 μm) cut diameter (FPF 5 ) means that at least 30% of all particles in the powder have a mean aerodynamic particle diameter of less than 5 μm.
Der Begriff „Sprühlösung" meint wässrige Lösungen oder Suspensionen, in denen der pharmazeutische Wirkstoff zusammen mit zumindest einem Hilfsstoff gelöst/ suspendiert ist.Of the Term "spray solution" means aqueous solutions or Suspensions in which the active pharmaceutical ingredient is co-administered with solved at least one excipient / is suspended.
Der Begriff „ time of flight" ist die Bezeichnung für eine Standardmessmethode wie im Kapitel BEISPIELE näher beschrieben. Bei einer time of flight Messung werden simultan der MMAD und FPF bestimmt (vgl. hierzu: Kapitel BEISPIELE, Methode).Of the Term "time of flight "is the Designation for a standard measurement method as described in more detail in the EXAMPLES chapter. In a time of flight measurement, the MMAD and FPF are simultaneously used determined (see also: chapter EXAMPLES, method).
Der Begriff „pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe", „Trägermaterial" oder „Matrizes" bezieht sich auf Hilfsstoffe, die optional im Rahmen der Erfindung in der Formulierung enthalten sein können. Die Hilfsstoffe können beispielsweise pulmonal appliziert werden ohne hierbei signifikant ungünstige toxikologische Effekte auf den Probanden oder die Probandenlunge zu haben.Of the Term "pharmaceutical acceptable excipients "," carrier material "or" matrices "refers to excipients, optionally included in the formulation within the scope of the invention could be. The excipients can For example, be applied pulmonary without significant unfavorable toxicological effects on the subjects or the volunteer lung to have.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst beispielsweise folgende Salze, ist aber nicht begrenzt auf diese: Salze aus anorganischen Säuren, wie Chlorid, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Bromid und Nitrat Salze. Des weiteren Salze aus organischen Säuren, wie Malat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Succinat, Ethylsuccinat, Citrat, Acetat, Lactat, Methansulfonat, Benzoat, Ascorbat, Para-Toluolsulfonat, Palmoat, Salicylat und Stearat, ebenso wie Estolat, Gluceptat und Lactobionat Salze.Of the Term "pharmaceutical acceptable salts " For example, the following salts, but not limited to these: Salts of inorganic acids, such as chloride, sulfate, phosphate, diphosphate, bromide and nitrate salts. Furthermore, salts of organic acids, such as malate, maleate, fumarate, Tartrate, succinate, ethyl succinate, citrate, acetate, lactate, methanesulfonate, Benzoate, ascorbate, para-toluenesulfonate, palmoate, salicylate and stearate, as well as estolate, gluceptate and lactobionate salts.
Der Begriff „pharmazeutisch akzeptable Kationen" umfasst, ohne auf diese begrenzt zu sein, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Aluminium sowie Ammonium (inklusive substituiertem Ammonium).Of the Term "pharmaceutical includes acceptable cations " without being limited to these, for example lithium, sodium, Potassium, calcium, aluminum and ammonium (including substituted Ammonium).
Der Ausdruck „Polysaccharid" oder „Oligosaccharid" meint Mehrfachzucker aus zumindest drei Zuckerresten.Of the Term "polysaccharide" or "oligosaccharide" means polyhydric sugar from at least three sugar residues.
Unter einem „pharmazeutischen Wirkstoff" ist eine Substanz, ein Arzneimittel, eine Zusammensetzung oder eine Kombination hieraus zu verstehen, die einen pharmakologischen, zumeist positiven, Effekt auf einen Organismus, ein Organ, und/oder eine Zelle ausübt, wenn der Wirkstoff mit dem Organismus, Organ oder der Zelle in Kontakt gebracht wird. Eingebracht in einen Patienten, kann der Effekt lokal oder systemisch sein.Under a "pharmaceutical Active ingredient "is one Substance, a medicine, a composition or a combination to understand from this a pharmacological, mostly positive, Effect on an organism, an organ, and / or a cell exerts, if the active ingredient is in contact with the organism, organ or cell is brought. Incorporated into a patient, the effect can be local or be systemic.
Der Begriff „biologisches Makromolekül" meint Peptide, Proteine, Fette, Fettsäuren, oder auch Nukleinsäuren.Of the Term "biological Macromolecule "means peptides, proteins, Fats, fatty acids, or also nucleic acids.
Mit dem Begriff „Peptid" oder „Polypeptid" sind Polymere von Aminosäuren bestehend aus zwei bis hundert Aminosäureresten gemeint. Der Begriff Peptid oder Polypeptid wird als pseudonym verwendet und umfasst sowohl Homo- als auch Heteropeptide, also Polymere von Aminosäuren bestehend aus identischen oder verschiedenen Aminosäureresten. Ein „Di-Peptid" ist somit aus zwei peptidisch verknüpften Aminosäuren, ein „Tri-Peptid" aus drei peptidisch verknüpften Aminosäuren aufgebaut. Der hier verwendete Begriff „Protein" meint Polymere von Aminosäuren mit mehr als 100 Aminosäureresten.With The term "peptide" or "polypeptide" are polymers of amino acids consisting of two to a hundred amino acid residues. The term Peptide or polypeptide is used as a pseudonym and comprises both homo- and heteropeptides, ie polymers of amino acids from identical or different amino acid residues. A "di-peptide" is thus made of two peptide-linked Amino acids, a "tri-peptide" of three peptidic linked amino acids built up. The term "protein" as used herein means polymers of amino acids more than 100 amino acid residues.
Der Begriff „Analoge" bezeichnet Peptide/Proteine in denen einzelnen oder mehrere Aminosäuren substituiert, eliminiert (z.B. Fragmente), addiert (z.B. Derivate mit einer C- oder N-terminalen Verlängerung) oder anderweitig von der nativen (Wildtyp) Sequenz modifiziert wurden. Ebenso ist auch eine Derivatisierung des nativen Proteins, z.B. durch Zucker, Polyethylenglykol o. a. möglich. Analoge haben eine Bioaktivität von zumindest 10, 20, 30 oder 40%, bevorzugt von zumindest 50, 60 oder 70% und besonders bevorzugt von zumindest 80, 90, 95 100% oder mehr als 100% Bioaktivität des nativen, nicht synthetischen Proteins.Of the Term "analogs" refers to peptides / proteins in which one or more amino acids substituted, eliminated (e.g., fragments) (e.g., derivatives having a C- or N-terminal Extension) or otherwise modified from the native (wild type) sequence. Likewise, derivatization of the native protein, e.g. by sugar, polyethylene glycol o. a. possible. Analogs have a bioactivity of at least 10, 20, 30 or 40%, preferably of at least 50, 60 or 70% and more preferably at least 80, 90, 95, 100% or more than 100% bioactivity of the native, non-synthetic protein.
Der Ausdruck „Aminosäure" meint Verbindungen, welche mindestens eine Amino- und mindestens eine Carboxylgruppe enthalten. Obwohl die Aminogruppe üblicherweise in α-Position zur Carboxylgruppe steht ist auch jede andere Anordnung im Molekül denkbar. Die Aminoäure kann auch weitere funktionelle Gruppen, wie z.B. Amino-, Carboxamid-, Carboxyl-, Imidazol-, Thiogruppen und andere Gruppen, enthalten. Verwendung finden Aminosäuren natürlichen oder synthetischen Ursprungs, razemisch oder optisch aktiv (D-, oder L-) inklusive verschiedener stereoisomerer Verhältnisse. Beispielsweise umfasst der Begriff Isoleucin sowohl D- Isoleucin, L-Isoleucin, razemisches Isoleucin und verschiedene Verhältnisse der beiden Enantiomere.Of the Term "amino acid" means compounds, which at least one amino and at least one carboxyl group contain. Although the amino group is usually in the α-position to the carboxyl group is also any other arrangement in the molecule conceivable. The amino acid may also contain other functional groups, e.g. Amino, carboxamide, Carboxyl, imidazole, thio groups and other groups. Use find amino acids natural or of synthetic origin, racemic or optically active (D-, or L-) including various stereoisomeric ratios. For example, includes the term isoleucine both D-isoleucine, L-isoleucine, racemic isoleucine and different circumstances the two enantiomers.
Der Ausdruck „pure oder reine Proteinformulierung" meint sprühgetrocknete Pulver bestehend aus einem oder mehreren Proteinen und optional einem geeigneten Puffer (typischerweise von 0 bis 15% (w/w) bezogen auf das Gewicht des trockenen Pulvers). Das Pulver enthält grundsätzlich keine weiteren Hilfsstoffe, d.h. der Gehalt an eventuellen weiteren Hilfsstoffen ist weniger als 1% (w/w) bezogen auf das Gewicht des trockenen Pulvers.Of the Expression "pure or pure protein formulation " spray-dried Powder consisting of one or more proteins and optional a suitable buffer (typically from 0 to 15% (w / w)) on the weight of the dry powder). The powder basically contains none further adjuvants, i. the content of any further excipients is less than 1% (w / w) based on the weight of the dry powder.
Eine „oberflächenaktive" Substanz ist in der Lage die Oberflächenspannung der Lösung, in welcher sie gelöst ist, herabzusetzen. Die Oberflächenaktivität wird beispielsweise durch die Tensiometer – Methode nach Lecomte du Noüy (Bauer, Frömming, Führer, 6. Auflage) gemessen.A "surface-active" substance is in capable of surface tension the solution, in which they solved is to minimize. The surface activity becomes, for example by the tensiometer method Lecomte du Noüy (Farmer, Frömming, Leader, 6th edition).
Erfindungsgemäße Pulver:Powders of the invention:
Die vorliegende Erfindung betrifft sprühtgetrocknete Pulver enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte(s) Saccharose-Derivat(e) ausgewählt aus den Verbindungen: 1,4 O-verknüpfte D-Gal-Saccharose (Lactosucrose), 1,4 O-verknüpfte D-Glu-Saccharose (Glucosyl-Sucrose), oder eine jeweils 1,4 O-verknüpfte Glu-Glu-Saccharose (Maltosyl-Sucrose).The The present invention relates to spray-dried powders a pharmaceutical agent and one or more 1,4 O-linked (s) Sucrose derivative (e) selected from the compounds: 1,4 O-linked D-gal-sucrose (lactosucrose), 1.4 O-linked D-Glu sucrose (glucosyl sucrose), or a respective 1,4 O-linked Glu-Glu sucrose (Maltosyl sucrose).
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung enthalten die entsprechenden Pulver neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat zusätzlich ein oder mehrere Mono-, Di- und/oder Polysaccharide, wobei die zusätzliche Verwendung von Mono- und/oder Di-Sacchariden bei der Pulverherstellung bevorzugt ist. Die Erfindung umfasst folglich auch entsprechende Pulver mit Lactosucrose, Lactose und Saccharose, wobei der Anteil an Lactosucrose in Bezug auf den gesamten Zuckeranteil im Pulver ≥ 40% (w/w), vorzugsweise ≥ 55% (w/w), sowie auch ≥ 88% (w/w) beträgt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Pulver neben dem pharmazeutischen Wirkstoff eine als Nyuka-Oligo® LS55P, oder kurz LS55P, bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest 55% Lactosucrose, maximal 25% (w/w) Lactose und maximal 10% (w/w) Saccharose enthält. Nach einer weiterbevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Pulver neben dem pharmazeutischen Wirkstoff eine als Nyuka-Oligo® LS90P, oder kurz LS90P, bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest 88% (w/w) Lactosucrose und maximal 10% (w/w) Lactose und Saccharose enthält.According to a further embodiment of the invention, the corresponding powders additionally contain one or more mono-, di- and / or polysaccharides in addition to the 1,4 O-linked sucrose derivative, wherein the additional use of mono- and / or di-saccharides in the Powder production is preferred. The invention accordingly also comprises corresponding powders with lactosucrose, lactose and sucrose, the proportion of lactosucrose with respect to the total sugar content in the powder being ≥ 40% (w / w), preferably ≥ 55% (w / w), and also ≥ 88 % (w / w). According to a preferred embodiment, powders of the invention in addition to the pharmaceutical active include a as Nyuka Oligo ® LS55P, or shortly LS55P, called sugar mixture Company Hayashibara Shoji, Inc., Japan, at least 55% lactosucrose, maximum 25% (w / w) Lactose and a maximum of 10% (w / w) contains sucrose. According to a further preferred embodiment, the powders according to the invention contain, in addition to the active pharmaceutical ingredient, one Nyuka oligo ® LS90P, or shortly LS90P, called sugar mixture the company Hayashibara Shoji, Inc. contains, Japan, at least 88% (w / w) lactosucrose and a maximum of 10% (w / w) lactose and sucrose.
Darüber hinaus haben sich auch Pulver aus einer Kombination aus Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose als erfindungsgemäß erwiesen, vorzugsweise wiederum in Kombination mit weiteren Mono-, Di- und /oder Polysacchariden. Folglich umfasst die vorliegende Erfindung auch entsprechende Pulver, die eine Mischung aus Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose, Saccharose, Glucose und/oder Fructose enthalten, wobei der Anteil an Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose in Bezug auf den gesamten Zuckeranteil im Pulver vorzugsweise 25% (w/w) oder mehr beträgt. Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform beträgt der jeweilige Anteil an Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose zumindest 18% (w/w) am Gesamtzuckeranteil des Pulvers. Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pulver neben dem pharmazeutischen Wirkstoff eine als Coupling Sugar® bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest jeweils 18% (w/w) Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose, zwischen 11 und 15% (w/w) Saccharose und jeweils zwischen 5 und 9% (w/w) Glucose und Fructose enthält. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung auch solche sprühgetrockneten Pulver, die neben dem pharmazeutischen Wirkstoff eine als Coupling Sugar S® bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan enthalten, die zumindest 25% (w/w) Glucosyl- und/oder Maltosyl-Sucrose, zwischen 48 und 56 % (w/w) Saccharose und nicht mehr als 10% (w/w) Glucose und Fructose enthält.In addition, powders from a combination of glucosyl and maltosyl sucrose have also been found to be inventive, preferably in combination with other mono-, di- and / or polysaccharides. Accordingly, the present invention also encompasses corresponding powders which comprise a mixture of glucosyl and maltosyl sucrose, sucrose, glucose and / or fructose, the proportion of glucosyl and maltosyl sucrose preferably being 25% relative to the total sugar content in the powder. (w / w) or more. According to a further preferred embodiment, the respective proportion of glucosyl and maltosyl sucrose is at least 18% (w / w) of the total sugar content of the powder. According to a preferred embodiment, spray-dried powders of the invention in addition to the pharmaceutical active include a as Coupling Sugar ® designated sugar mixture Company Hayashibara Shoji, Inc., Japan, at least 18% each (w / w) glucosyl and maltosyl sucrose, between 11 and 15% (w / w) sucrose and between 5 and 9% (w / w) glucose and fructose each. Further, the present invention also relates to such spray-dried powder, which in addition to the active pharmaceutical ingredient one as Coupling Sugar S ® designated sugar mixture Company Hayashibara Shoji, Inc., Japan, at least 25% (w / w) glucosyl and / or maltosyl Sucrose, between 48 and 56% (w / w) of sucrose and not more than 10% (w / w) of glucose and fructose.
Als besonders vorteilhaft haben sich sprühgetrocknete Pulver erwiesen, deren Anteil an 1,4 O-verknüpftem Saccharose-Derivat oder an einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, in Bezug auf die Trockenmasse des Pulvers zwischen 25 und 99,99% (w/w), vorzugsweise zwischen 60 und 99% (w/w), weiter bevorzugt zwischen 70 und 90% (w/w) und noch weiter bevorzugt zwischen 80 und 90% (w/w), beispielsweise 25, 25,1, 25,2, 25,3, ... 25,7, 25,8, 25,9 etc.; 26, 27, 28, 29, 30 etc.; 31, 32, 33, ... 38, 39, 40 etc.; 41, 42, 43, ... 48, 49, 50 etc. 51, 52, 53, ... 58, 59, 60 etc.; 61, 62, 63, ... 68, 69, 70 etc.; 71, 72, 73, ... 78 ,79, 80 etc.; 81, 82, 83, ... 88 ,89, 90 etc.; 91, 92, 93, ... 98, 99, etc, 99,1, 99,2, 99,3, ... 99,8, 99,9, etc.; 99,91, 99,92, 99,93, ... 99,98, 99,99% (w/w) beträgt. Im Zusammenhang mit der Verwendung von LS55P oder auch von LS90P hat sich ein Anteil von 80 – 90% (w/w) als besonders vorteilhaft erwiesen. Insgesamt sollte der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder an einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, so gewählt werden, dass das sprühgetrocknete Pulver zumindest teilamorph, vorzugsweise vollständig amorph ist. Der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder an einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat kann auch unter 60% (w/w) abgesenkt werden. Vorzugsweise werden den Pulvern in diesem Fall weitere stabilisierende Hilfsstoffe in geeigneter Menge zugesetzt. Beispiele für weitere stabilisierende Hilfsstoffe finden sich in dieser Patentschrift an anderer Stelle.When Spray-dried powders have proved particularly advantageous their proportion of 1,4 O-linked Sucrose derivative or on a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative, with respect to the dry mass of the powder between 25 and 99.99% (w / w), preferably between 60 and 99% (w / w), further preferably between 70 and 90% (w / w) and even more preferably between 80 and 90% (w / w), for example 25, 25.1, 25.2, 25.3, ... 25.7, 25.8, 25.9 etc .; 26, 27, 28, 29, 30, etc .; 31, 32, 33, ... 38, 39, 40 etc .; 41, 42, 43, ... 48, 49, 50 etc. 51, 52, 53, ... 58, 59, 60 etc .; 61, 62, 63, ... 68, 69, 70, etc .; 71, 72, 73, ... 78, 79, 80 etc .; 81, 82, 83, ... 88, 89, 90, etc .; 91, 92, 93, ... 98, 99, etc, 99.1, 99.2, 99.3, ... 99.8, 99.9, etc .; 99.91, 99.92, 99.93, ... 99.98, 99.99% (w / w). In connection with the use of LS55P or LS90P has a share of 80 - 90% (w / w) proved to be particularly advantageous. Overall, the proportion should be at 1.4 O-linked Sucrose derivative or on a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative, so chosen be that spray-dried powder at least partially amorphous, preferably completely amorphous. The amount at 1.4 O-linked Sucrose derivative or on a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative can also be lowered below 60% (w / w). Preferably In this case, the powders are further stabilizing auxiliaries added in an appropriate amount. Examples of further stabilizing auxiliaries can be found elsewhere in this patent.
Der Anteil an pharmazeutischem Wirkstoff an der Trockenmasse der erfindungsgemäßen Pulver beträgt in der Regel zwischen 0,01 und 75% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,33 und 50% (w/w), weiter bevorzugt zwischen 0,33 und 45% (w/w), noch weiter bevorzugt zwischen 0,33 und 40% (w/w). Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform beträgt der Anteil des pharmazeutischen Wirkstoffs am Feststoffgehalt des erfindungsgemäßen Pulvers zwischen 0,33 und 35% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,33 und 30% (w/w), weiter bevorzugt zwischen 0,33 und 25% (w/w) und noch weiter bevorzugt zwischen 0,33 und 10% (w/w). Der Anteil beträgt somit beispielsweise 0,01, 0,02, 0,03 ... 0,08, 0,09, etc.; 0,1, 0,2 0,3, ... 0,8, 0,9 etc.; 1, 2, 3, ... 8 ,9, 10 etc.; 11, 12, 13, ... 18, 19, 20 etc.; 21, 22, 23, ... 28 ,29, 30 etc.; 31, 32, 33, ... 38 ,39, 40 etc.; 41, 42, 43, ... 48 ,49, 50 etc.; 51, 52, 53, ... 58, 59, 60 etc.; 61, 62, 63, ... 68, 69, 70 etc.; 71, 72, 73, 74, 74,1, 74,2, 74,3, ... 74,8 ,74,9, etc.; 74,91, 74,92, 74,93, ... 74,98, 74,99, 75% (w/w).Of the Proportion of pharmaceutical active ingredient in the dry matter of the powders according to the invention is usually between 0.01 and 75% (w / w), preferably between 0.33 and 50% (w / w), more preferably between 0.33 and 45% (w / w), even more preferably between 0.33 and 40% (w / w). After another preferred embodiment is the proportion of the active pharmaceutical ingredient in the solids content of the powder according to the invention between 0.33 and 35% (w / w), preferably between 0.33 and 30% (w / w), more preferably between 0.33 and 25% (w / w), and still further preferably between 0.33 and 10% (w / w). The proportion is thus for example, 0.01, 0.02, 0.03 ... 0.08, 0.09, etc .; 0.1, 0.2 0.3, ... 0.8, 0.9 etc .; 1, 2, 3, ... 8, 9, 10 etc .; 11, 12, 13, ... 18, 19, 20, etc .; 21, 22, 23, ... 28, 29, 30, etc .; 31, 32, 33, ... 38 , 39, 40 etc .; 41, 42, 43, ... 48, 49, 50, etc .; 51, 52, 53, ... 58, 59, 60 etc .; 61, 62, 63, ... 68, 69, 70, etc .; 71, 72, 73, 74, 74.1, 74.2, 74.3, ... 74.8, 74.9, etc .; 74.91, 74.92, 74.93, ... 74.98, 74.99, 75% (w / w).
Erfindungsgemäß sind demnach Pulver mit einem Verhältnis von 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat zu Wirkstoff von beispielsweise 25/75, 26/74, 27/73, 28/72, 29/71, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41/59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,1/0,9, 99,2/0,8, 99,3/0,7, 99,4/0,6, 99,5/0,5, 99,6/0,4, 99,66/0,33, 99,7/0,3, 99,8/0,2, 99,9/0,1, 99,99/0,01 (w/w). Enthält das entsprechende Pulver einen oder mehrere zusätzliche Hilfsstoffe, so kann entweder der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, der Anteil an pharmazeutischen Wirkstoff, oder beide Anteile entsprechend reduziert werden, wobei der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, bezogen auf die Trockenmasse des Pulvers vorzugsweise einen der Werte zwischen 80 und 90% (w/w) aufweist.According to the invention, therefore, powders having a ratio of 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative to active ingredient of, for example, 25/75, 26/74, 27/73, 28 / 72, 29/71, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41/59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53 / 47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78 / 22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,1 / 0,9, 99,2 / 0, 8, 99.3 / 0.7, 99.4 / 0.6, 99.5 / 0.5, 99.6 / 0.4, 99.66 / 0.33, 99.7 / 0.3, 99.8 / 0.2, 99.9 / 0.1, 99.99 / 0.01 (w / w). If the corresponding powder contains one or more additional auxiliaries, then either the proportion of the 1,4 O-linked sucrose derivative or of the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, the proportion of pharmaceutical active substance, or both Shares are reduced accordingly, wherein the proportion of the 1,4 O-linked sucrose derivative or the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, based on the dry mass of the powder preferably one of the values between 80 and 90% (w / w) has.
Pharmazeutische Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind, neben denen, die unter die allgemeine Definition fallen, unter anderem Antibiotika, anti-virale Wirkstoffe, Anepileptika, Schmerzmittel (analgesics), anti-inflammatorische Wirkstoffe oder Bronchodilatoren. Ferner zählen hierzu Wirkstoffe die beispielsweise auf das periphere Nervensystem, auf adrenergische Rezeptoren, cholinergische Rezeptoren, die skeletale Muskulatur, das cardiovaskuläre System, die glatte Muskulatur, das Blut zirkulierende System, auf synaptische Stellen, neuroeffektorische Verbindungsstellen, das endokrine System, das Immunsystem, das reproduktive System, das skeletale System, die autakoiden Systeme, die alimentarischen und excretorischen Systeme, das Histaminsystem und das zentrale Nervensystem wirken. Geeignete Wirkstoffe umfassen ferner beispielsweise Hypnotika und Sedativa, psychische Energizer, Tranquilizer, anti-Convulsanten, Muskelrelaxanten, anti-parkinson Wirkstoffe, Schmerzmittel, anti-inflammatorische Wirkstoffe, Muskelkontraktanten, anti-mikrobielle Wirkstoffe, hormonale Wirkstoffe, wie beispielsweise Kontrazeptiva, Sympathomimetika, Diuretika, Fettstoffwechsel regulierende Wirkstoffe, antiandrogenische Wirkstoffe, Antiparasitika, Neoplastika, Antineoplastika und Hypoglycemika.pharmaceutical Active ingredients in the context of the invention are, in addition to those under the general definition, including antibiotics, anti-viral Active ingredients, anepileptics, analgesics, anti-inflammatory Active ingredients or bronchodilators. Furthermore, these include active ingredients for example, to the peripheral nervous system, to adrenergic Receptors, cholinergic receptors, skeletal muscle, the cardiovascular System, the smooth muscle, the blood circulating system, on synaptic sites, neuroeffector junctures, the endocrine system, the immune system, the reproductive system, the skeletal system, the autacoid systems, the alimentary and excretory systems, the histamine system and the central nervous system Act. Suitable agents further include, for example, hypnotics and sedatives, psychic energizers, tranquilizers, anti-convulsants, Muscle relaxants, anti-parkinson drugs, analgesics, anti-inflammatory Active ingredients, muscle contractants, anti-microbial agents, hormonal Active ingredients, such as contraceptives, sympathomimetics, Diuretics, lipid metabolism regulating agents, antiandrogenic Active ingredients, antiparasitic agents, neoplastic agents, antineoplastic agents and hypoglycemic agents.
Ferner sind von dem Begriff pharmazeutischer Wirkstoff beispielhaft solche Wirkstoffe umfasst, die auf das respiratorische System, beispielsweise gegen eine der folgenden Krankenheiten wirken: Asthma, chronische obstruktive pulmonarische Erkrankungen (COPD), emphysemische chronische Bronchitis, bronchopulmonarische Dysplasie (BPD), neonatales respiratorisches Distress Syndrom (RDS), Bronchiolitis, Krupp, post-extubation Stridor, pulmonarische Fibrose, Pneumonie oder cystische Fibrose (CF).Further are exemplified by the term pharmaceutically active substance Active ingredients include those on the respiratory system, for example against one of the following diseases: asthma, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), emphysemic chronic Bronchitis, bronchopulmonary dysplasia (BPD), neonatal respiratory Distress syndrome (RDS), bronchiolitis, Krupp, post-extubation Stridor, pulmonary fibrosis, pneumonia or cystic fibrosis (CF).
Repräsentative Beispiele für Bronchodilatoren umfassen neben anderen beta-Agonisten, Anticholinergika oder Methylxanthine. Beispiele für anti-inflammatorische Wirkstoffe sind Steroide, Cromolyn, Nedokromil und leukotriene Inhibitoren. Beispiele für Steroide umfassen Beclomethason, Betamethason, Biclomethason, Dexamethason, Triamcinolon, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Flutikason, Flunisolid, Icomethason, Mometason, Tixocortol, und loteprednol. Weitere Beispiele sind Budesonid, Fluticason propionate, Beclomethason dipropionat, Fometerol und Triamcinolon acetonid.Representative examples for Bronchodilators include, among other beta agonists, anticholinergics or methylxanthines. examples for Anti-inflammatory agents are steroids, cromolyn, nedokromil and leukotriene inhibitors. Examples of steroids include beclomethasone, Betamethasone, biclomethasone, dexamethasone, triamcinolone, budesonide, Butixocort, ciclesonide, flutikasone, flunisolide, comethasone, mometasone, Tixocortol, and loteprednol. Other examples are budesonide, fluticasone propionate, beclomethasone dipropionate, fometol and triamcinolone acetonide.
Beispiele für anti-mikrobiell wirkende Wirkstoffe sind Erythromycin, Oleandomycin, Troleandomycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Davercin, Azithromycin, Flurithromycin, Dirithromycin, Josamycin, Spiromycin, Midecamycin, Leucomycin, Miocamycin, Rokitamycin, Andazithromycin und Swinolide A; Fluoroquinolone beispielsweise Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin, Trovafloxacin, Alatrofloxacin, Moxifloxicin, Norfloxacin, Eoxacin, Grepafloxacin, Gatifloxacin, Lomefloxacin, Sparfloxacin, Temafloxacin, Pefloxacin, Amifloxacin, Fleroxacin, Tosufloxacin, Prulifloxacin, Irloxacin, Pazufloxacin, Clinafloxacin und Sitafloxacin; Aminoglykoside wie zum Beispiel Gentamicin, Netilmicin, Paramecin, Tobramycin, Amikacin, Kanamycin, Neomycin; Streptomycin, Vancomycin, Teicoplanin, Rampolanin, Mideplanin, Colistin, Daptomycin, Gramicidin, Colistimethate; Polymixine wie zum Beispiel Polymixin B, Capreomycin, Bacitracin, Peneme, Penicilline einschließlich penicillinase-sensitive Wirkstoffe wie Penicillin G, Penicillin V, penicillinase-resistente Wirkstoffe wie Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Floxacillin, Nafcillin; aktive Wirkstoffe gegen Gram-negative Bakterien wie Ampicillin, Amoxicillin, Hetacillin, Cillin, und Galampicillin; anti-pseudomonale Penicilline wie Carbenicillin, Ticarcillin, Azlocillin, Mezlocillin, Andpiperacillin; Cephalosporine wie Cefpodoxim, Cefprozil, Ceftbuten, Ceftizoxime, Ceftriaxon, Cephalothin, Cephapirin, Cephalexin, Cephradrin, Cefoxitin, Cefamandol, Cefazolin, Cephaloridin, Cefaclor cefadroxil, Cephaloglycin, Cefuroxim, Ceforanid, Cefotaxim, Cefatrizin, Cephacetril, Cefepim, Cefixim, Cefonizid, Cefoperazon, Cefotetan, Cefmetazol, Ceftazidim, Loracarbef und Moxalactam; Monobaktame wie Aztreonam; und Carbapeneme wie zum Beispiel Imipenem, Meropenem pentamidin isethiouat, Aalbuterol sulfat, Lidocain, Metaproterenol sulfat, Beclomethason diprepionat, Triamcinolon acetamid, Budesonid acetonid, Fluticason, Ipratropium bromid, Flunisolid, Cromolyn Natrium, Ergotamin tartrat und wo anwendbar, Analoge, Agonisten, Antagonisten, Inhibitoren und pharmazeutische verwendbare Salzformen und der gleichen hiervon.Examples for anti-microbial acting active ingredients are erythromycin, oleandomycin, troleandomycin, roxithromycin, Clarithromycin, davercin, azithromycin, flurithromycin, dirithromycin, Josamycin, spiromycin, midecamycin, leucomycin, miocamycin, rokitamycin, Andazithromycin and swinolide A; Fluoroquinolone, for example Ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, trovafloxacin, alatrofloxacin, Moxifloxicin, norfloxacin, eoxacin, grepafloxacin, gatifloxacin, Lomefloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, pefloxacin, amifloxacin, Fleroxacin, Tosufloxacin, Prulifloxacin, Irloxacin, Pazufloxacin, Clinafloxacin and sitafloxacin; Aminoglycosides such as Gentamicin, netilmicin, paramecin, tobramycin, amikacin, kanamycin, neomycin; Streptomycin, Vancomycin, Teicoplanin, Rampolanin, Mideplanin, Colistin, daptomycin, gramicidin, colistimethates; Polymixins like for example, polymixin B, capreomycin, bacitracin, penems, penicillins including penicillinase-sensitive drugs such as penicillin G, penicillin V, penicillinase-resistant agents such as methicillin, oxacillin, cloxacillin, Dicloxacillin, floxacillin, nafcillin; active agents against Gram-negative Bacteria such as ampicillin, amoxicillin, hetacillin, cillin, and galampicillin; anti-pseudomonal penicillins such as carbenicillin, ticarcillin, azlocillin, Mezlocillin, andpiperacillin; Cephalosporins such as cefpodoxime, cefprozil, Ceftbutene, ceftizoxime, ceftriaxone, cephalothin, cephapirin, cephalexin, Cephradrin, cefoxitin, cefamandole, cefazolin, cephaloridine, cefaclor cefadroxil, cephaloglycine, cefuroxime, ceforanide, cefotaxime, cefatrizine, Cephacetril, Cefepim, Cefixime, Cefonicid, Cefoperazone, Cefotetan, Cefmetazole, Ceftazidime, Loracarbef and Moxalactam; Monobaktame like Aztreonam; and carbapenems such as imipenem, meropenem pentamidine isethiouate, aalbuterol sulfate, lidocaine, metaproterenol sulfate, Beclomethasone diprepionate, triamcinolone acetamide, budesonide acetonide, fluticasone, Ipratropium bromide, flunisolide, cromolyn sodium, ergotamine tartrate and, where applicable, analogs, agonists, antagonists, inhibitors and pharmaceutically acceptable salt forms and the like thereof.
Bei dem pharmazeutischen Wirkstoff handelt es sich nach einer weiteren Ausführungsform um ein biologisches Makromolekül. Entsprechend der oben angegebenen Definition sind hierunter beispielsweise Peptide, Proteine, Fette, Fettsäuren, oder auch Nukleinsäuren zu verstehen.at the active pharmaceutical ingredient is another embodiment a biological macromolecule. According to the definition given above, these include, for example Peptides, proteins, fats, fatty acids, or also nucleic acids to understand.
Biopharmazeutisch bedeutsame Proteine/Polypeptide umfassen z.B. Antikörper, Enzyme, Wachstumsfaktoren z.B. Steroide, Cytokine, Lymphokine, Adhäsionsmoleküle, Rezeptoren sowie deren Derivate bzw. Fragmente, sind aber nicht auf diese beschränkt. Im Allgemeinen sind alle Polypeptide bedeutsam, die als Agonisten oder Antagonisten wirken und/oder therapeutische oder diagnostische Anwendung finden können.Biopharmaceutical Significant proteins / polypeptides include e.g. Antibodies, enzymes, Growth factors e.g. Steroids, cytokines, lymphokines, adhesion molecules, receptors and their derivatives or fragments, but are not limited to these. in the Generally, all polypeptides that are useful as agonists or antagonists act and / or find therapeutic or diagnostic use can.
Geeignete Peptide oder Proteine im Sinne der Erfindung sind beispielsweise Insulin, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor, humanes Wachstumshormon (hGH) und andere Wachstumsfaktoren, Gewebeplasminogenaktivator (tPA), Erythropoetin (EPO), Cytokine, beispielsweise Interleukine (IL) wie IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, Interferon (IFN)-alpha, beta, gamma, omega oder tau, Tumornekrosefaktor (TNF) wie z.B. TNF-alpha, beta oder gamma, TRAIL, G-CSF, GM-CSF, M-CSF, MCP-1 und VEGF. Weitere Beispiele sind monoklonale, polyklonale, multispezifische und einzelkettige (single chain) Antikörper und Fragmente davon, wie z.B. Fab, Fab', F(ab')2, Fc und Fc'-Fragmente, leichte (L) und schwere (H) Immunglobulinketten und deren konstante, variable oder hypervariable Regionen sowie Fv- und Fd-Fragmente (Chamov et al., 1999, Antibody Fusion Proteins, Wiley-Liss Inc.). Die Antikörper können humanen oder nicht-humanen Ursprungs sein. Hierunter fallen beispielsweise die im Menschen bekannten Klassen: IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, mit ihren verschiedenen Subklassen, beispielsweise IgA1, IgA2 and IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4. Auch humanisierte und chimäre Antikörper kommen in Frage. Von besonderer therapeutischer Bedeutung und somit Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Pulverformulierungen die Antikörper gegen beispielsweise verschiedene Oberflächenantigene wie CD4, CD20 oder CD44, verschiedene Cytokine, beispielsweise IL2, IL4 oder IL5. Weitere Beispiele sind Antikörper gegen bestimmte Immunglobulin-Klassen (z.B. anti-IgE-Antikörper) oder gegen virale Proteine (zb: anti-RSV-, anti-CMV Antikörper, etc.).Suitable peptides or proteins within the meaning of the invention are, for example, insulin, insulin-like growth factor, human growth hormone (hGH) and other growth factors, tissue plasminogen activator (tPA), erythropoietin (EPO), cytokines, for example interleukins (IL) such as IL-1, IL- 2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, interferon (IFN) -alpha, beta, gamma, omega or tau, tumor necrosis factor (TNF) such as TNF-alpha, beta or gamma, TRAIL, G-CSF , GM-CSF, M-CSF, MCP-1 and VEGF. Further examples are monoclonal, polyclonal, multispecific and single chain antibodies and fragments thereof, such as Fab, Fab ', F (ab') 2 , Fc and Fc 'fragments, light (L) and heavy (H) immunoglobulin chains and their constant, variable or hypervariable regions, as well as Fv and Fd fragments (Chamov et al., 1999, Antibody Fusion Proteins, Wiley-Liss Inc.). The antibodies may be of human or non-human origin. These include, for example, the classes known in man: IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, with their various subclasses, for example IgA1, IgA2 and IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4. Humanized and chimeric antibodies are also considered. Of particular therapeutic importance and thus the subject of the present invention are powder formulations, the antibodies against, for example, various surface antigens such as CD4, CD20 or CD44, various cytokines, for example IL2, IL4 or IL5. Further examples are antibodies against certain immunoglobulin classes (eg anti-IgE antibodies) or against viral proteins (eg: anti-RSV, anti-CMV antibodies, etc.).
Fab-Fragmente (Fragment antigen-binding = Fab) bestehen aus den variablen Regionen beider Ketten, die durch die angrenzenden konstanten Regionen zusammengehalten werden. Weitere Antikörperfragmente sind F(ab')2-Fragmente, die durch proteolytischen Verdau mit Pepsin hergestellt werden können. Durch Genklonierung können auch verkürzte Antikörperfragmente hergestellt werden, die nur aus den variablen Region der schweren (VH) und der leichten Kette (VL) bestehen. Diese werden als Fv-Fragmente (Fragment variable = Fragment des variablen Teils) bezeichnet. Solche Antikörperfragmente werden auch als single-chain Fv-Fragment (scFv) bezeichnet. Beispiele von scFv-Antikörpern sind bekannt und beschrieben, siehe z.B. Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 16, 5879ff.Fab fragments (fragment antigen-binding = Fab) consist of the variable regions of both chains, which are held together by the adjacent constant regions. Other antibody fragments are F (ab ') 2 fragments, which can be prepared by proteolytic digestion with pepsin. Gene cloning can also produce truncated antibody fragments consisting of only the heavy (VH) and light chain (VL) variable region. These are referred to as Fv fragments (fragment variable = fragment of the variable part). Such antibody fragments are also referred to as a single-chain Fv fragment (scFv). Examples of scFv antibodies are known and described, see, eg, Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 16, 5879ff.
In den vergangenen Jahren wurden verschiedene Strategien entwickelt um multimere scFv-Derivate herzustellen, wie z.B. Dia-, Tri- und Pentabodies. Als „Diabody" bezeichnet ein Fachmann ein bivalentes homodimeres scFv-Derivat. Die Verkürzung des Peptidlinkers im scFv-Molekül auf 5 – 10 Aminosäuren resultiert in der Bildung von Homodimeren durch Überlagerung von VH/VL-Ketten. Die Diabodies können zusätzlich durch eingeführte Disulfidbrücken stabilisiert werden. Beispiele von Diabodies finden sich in der Literatur, z.B. bei Perisic et al., 1994 (Structure, 2, 1217ff). Als „Minibody" bezeichnet der Fachmann ein bivalentes, homodimeres scFv-Derivat. Es besteht aus einem Fusionsprotein, das die CH3-Region eines Immunglobulins, vorzugsweise IgG, besonders bevorzugt IgG1, als Dimerisierungsregion enthält. Diese verbindet die scFv-Fragmente über eine Hinge-Region, ebenfalls von IgG, und eine Linker-Region. Beispiele solcher Minibodies sind bei Hu et al., 1996, Cancer Res., 56, 3055ff beschrieben. Mit „Triabody" bezeichnet der Fachmann ein tivalentes homotrimeres scFv-Derivat (Kortt et al., 1997, Protein Engineering, 10, 423ff). Die direkte Fusion von VH-VL ohne Verwendung einer Linkersequenz führt zur Ausbildung von Trimeren.In Various strategies have been developed in recent years to produce multimeric scFv derivatives, e.g. Slide, Tri- and Penta Bodies. A "specialist" is referred to as "diabody" a bivalent homodimeric scFv derivative. The shortening of the Peptide linker in the scFv molecule on 5 - 10 amino acids results in the formation of homodimers by superposition of VH / VL chains. The diabodies can additionally through introduced disulfide bridges be stabilized. Examples of diabodies can be found in the Literature, e.g. in Perisic et al., 1994 (Structure, 2, 1217ff). As a "minibody" called the expert a bivalent, homodimeric scFv derivative. It consists of a fusion protein, the CH3 region of an immunoglobulin, preferably IgG, especially preferably IgG1, as a dimerization region. This connects the scFv fragments via a Hinge region, also from IgG, and a linker region. Examples such minibodies are described by Hu et al., 1996, Cancer Res., 56, 3055ff described. With "tri-body" referred to the expert a tivalent homotrimeric scFv derivative (Kortt et al., 1997, Protein Engineering, 10, 423ff). The direct fusion of VH-VL without use a linker sequence for the formation of trimers.
Bei den vom Fachmann als Mini-Antikörper bezeichneten Fragmenten, die eine bi-, tri- oder tetravalente Struktur haben, handelt es sich ebenfalls um Derivate von scFv-Fragmenten. Die Multimerisierung wird dabei über di-, tri- oder tetramere „coiled coil"-Strukturen erzielt (Pack, P. et al., 1993, Biotechnology, 11, 1271 ff; Lovejoy, B. et al., 1993, Science, 259, 1288ff; Pack, P. et al., 1995, J. Mol. Biol., 246, 28ff).at the expert as a mini-antibody designated fragments which have a bi-, tri- or tetravalent structure is they are also derivatives of scFv fragments. The multimerization is tri- or tetrameric "coiled achieved coil "structures (Pack, P. et al., 1993, Biotechnology, 11, 1271 et seq; Lovejoy, B. et al., 1993, Science, 259, 1288ff; Pack, P. et al., 1995, J. Mol. Biol., 246, 28ff).
Eine besonders bevorzugte Ausführung der Erfindung umfasst ein Protein aus der Klasse der Antiköper, genauer Typ 1 Immunglobulin G. Es handelt sich dabei um einen humanisierten monoklonalen Antikörper, mit 95% humanen und 5% murinen Antikörpersequenzen. Der Antikörper hat ein Molekulargewicht von ca. 148 Kilodalton (kDa), bestehend aus zwei leichten und zwei schweren Ketten und insgesamt vier Disulfidbrücken.A particularly preferred embodiment The invention includes a protein from the class of antibodies, more specifically Type 1 immunoglobulin G. It is a humanized monoclonal antibody, with 95% human and 5% murine antibody sequences. The antibody has a molecular weight of about 148 kilodaltons (kDa), consisting from two light and two heavy chains and a total of four disulfide bridges.
Besonders vorteilhaft sind sprühgetrocknete Pulver, die als Wirkstoff ein Peptid oder Protein oder eine Kombination aus Peptid/Peptid, Peptid/Protein oder Protein/Protein enthalten. Die entsprechenden biologischen Makromoleküle können zwischen 0,01 bis 75% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,01 bis 50% (w/w) der Trockenmasse des Pulver ausmachen. Der Anteil beträgt somit beispielsweise 0,01, 0,02, 0,03 ... 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3 ... 0,8, 0,9 etc.; 1, 2, 3, ... 8 ,9, 10 etc.; 11, 12, 13, ... 18, 19, 20 etc.; 21, 22, 23, ... 28 ,29, 30 etc.; 31, 32, 33, ... 38 ,39, 40 etc.; 41, 42, 43, ... 48, 49, 49,1, 49,2, 49,3, ... 49,8 ,49,9 etc.; 49,91, 49,92, 49,93, ... 49,98, 49,99, 50% (w/w).Especially advantageous are spray-dried Powder containing as active ingredient a peptide or protein or a combination from peptide / peptide, peptide / protein or protein / protein. The corresponding biological macromolecules can be between 0.01 to 75% (w / w), preferably between 0.01 to 50% (w / w) of dry matter of the powder. The proportion is thus for example 0.01, 0.02, 0.03 ... 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3 ... 0.8, 0.9, etc .; 1, 2, 3, ... 8, 9, 10 etc .; 11, 12, 13, ... 18, 19, 20, etc .; 21, 22, 23, ... 28, 29, 30 etc .; 31, 32, 33, ... 38, 39, 40, etc .; 41, 42, 43, ... 48, 49, 49,1, 49,2, 49,3, ... 49,8, 49,9 etc .; 49.91, 49.92, 49.93, ... 49.98, 49.99, 50% (w / w).
Besonders vorteilhaft und erfindungsgemäß sind Pulver, vorzugsweise sprühgetrocknete Pulver, mit einem Verhältnis von 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, zu Peptid/Protein von 25/75, 26/74, 27/73, 28/72, 29/71, 30/70, 31/69, 32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41 /59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29. 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,1/0,9, 99,2/0,8, 99,3/0,7, 99,4/0,6, 99,5/0,5, 99,6/0,4, 99,66/0,33, 99,7/0,3, 99,8/0,2, 99,9/0,1, 99,99/0,01 (w/w). Enthält das entsprechende Pulver einen oder weitere zusätzliche Hilfsstoffe, so kann entweder der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, der Anteil an pharmazeutischen Wirkstoff, oder beide Anteile entsprechend reduziert werden, wobei der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, vorzugsweise einen Wert zwischen 80 und 90% (w/w) aufweist.Particularly advantageous and according to the invention are powders, preferably spray-dried powders, with a ratio of 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1,4 O-linked sucrose derivative, to peptide / protein of 25/75, 26/74, 27/73, 28/72, 29/71, 30/70, 31/69, 32/68, 33 / 67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41/59, 42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58 / 42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29. 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84 / 16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8, 93/7, 94/6, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99.1 / 0.9, 99.2 / 0.8, 99.3 / 0.7, 99.4 / 0.6, 99.5 / 0, 5, 99.6 / 0.4, 99.66 / 0.33, 99.7 / 0.3, 99.8 / 0.2, 99.9 / 0.1, 99.99 / 0.01 ( w / w). If the corresponding powder contains one or more additional auxiliaries, then either the proportion of 1,4 O-linked sucrose derivative or of the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, the proportion of pharmaceutical active substance, or both portions can be reduced accordingly, wherein the proportion of 1,4 O-linked sucrose derivative or the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, preferably a value between 80 and 90% (w / w).
Enthalten die erfindungsgemäßen Pulver sehr kleine Proteine/Peptide mit einem Molekulargewicht von beispielsweise < 10 kDa, vorzugsweise von < 5 kDa, wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren, beispielsweise Cytokine, so beträgt der Anteil vorzugsweise zwischen 0,1 bis 10% (w/w), weiter bevorzugt zwischen 0,2 bis 5% (w/w) am Gesamtgewicht des Pulvers. Demnach sind Pulver bevorzugt deren Anteil an Cytokinen 0,2, 0,3, 0,4 ...0,8, 0,9 etc.; 1, 2, 3, ... etc; 4,1, 4,2, 4,3, ... 4,8 ,4,9 etc.; 4,91, 4,92, 4,93, ... 4,98, 4,99% (w/w) beträgt.Contain the powders of the invention very small proteins / peptides with a molecular weight of, for example, <10 kDa, preferably of <5 kDa, like For example, growth factors, such as cytokines, so the proportion preferably between 0.1 to 10% (w / w), more preferably between 0.2 to 5% (w / w) of the total weight of the powder. Accordingly, there are powders preferably their proportion of cytokines 0.2, 0.3, 0.4 ... 0.8, 0.9, etc .; 1, 2, 3, ... etc .; 4.1, 4.2, 4.3, ... 4.8, 4.9, etc .; 4.91, 4.92, 4.93, ... 4.98, 4.99% (w / w).
Handelt es sich bei dem pharmazeutischen Wirkstoff hingegen um einen oder mehrere Antikörper oder ein Derivat hiervon (bevorzugte Ausführungsform), so beträgt der Wirkstoffanteil am Feststoffgehalt des Pulvers zwischen 0,01 und 75% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,1 und 50% (w/w), weiter bevorzugt zwischen 0,33 und 50% (w/w), beispielsweise 0,1, 0,2, 0,3, 0,33, ... 0,66, 0,7, 0,8, 0,9 etc.; 1, 2, 3, ... 8 ,9, 10 etc.; 11, 12, 13, ... 18, 19, 20 etc.; 21, 22, 23, ... 28 ,29, 30 etc.; 31, 32, 33, ... 38, 39, 40 etc.; 41, 42, 43, ... 48 ,49, etc; 49,1, 49,2, 49,3, ... 49,8, 49,9 etc.; 49,91, 49,92, 49,93, ... 49,98, 49,99, 50% (w/w).These on the other hand, the active pharmaceutical ingredient is an or several antibodies or a derivative thereof (preferred embodiment), the active ingredient content is at the solids content of the powder between 0.01 and 75% (w / w), preferably between 0.1 and 50% (w / w), more preferably between 0.33 and 50% (w / w), for example, 0.1, 0.2, 0.3, 0.33, ... 0.66, 0.7, 0.8, 0.9 Etc.; 1, 2, 3, ... 8, 9, 10 etc .; 11, 12, 13, ... 18, 19, 20, etc .; 21, 22, 23, ... 28, 29, 30, etc .; 31, 32, 33, ... 38, 39, 40, etc .; 41, 42, 43, ... 48, 49, etc .; 49.1, 49.2, 49.3, ... 49.8, 49.9, etc .; 49.91, 49.92, 49.93, ... 49.98, 49.99, 50% (w / w).
Nach einer besonderen Ausführungsform beträgt der Antikörperanteil am Feststoffgehalt des Pulvers zwischen 10 und 50% (w/w), weiter bevorzugt zwischen 10 und 30% (w/w), noch weiter bevorzugt zwischen 10 und 20% (w/w). Besonders vorteilhaft und erfindungsgemäß sind Pulver, vorzugsweise sprühgetrocknete Pulver, mit einem Verhältnis von 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, zu Antikörper von 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, oder 90/10 (w/w).To a particular embodiment is the antibody content on the solids content of the powder between 10 and 50% (w / w), further preferably between 10 and 30% (w / w), even more preferably between 10 and 20% (w / w). Particularly advantageous and according to the invention are powders, preferably spray-dried powders, with a relationship of 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative, to antibody of 50/50, 51/49, 52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39, 62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29, 72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19, 82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, or 90/10 (w / w).
Nach einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung sprühgetrocknete Pulver dadurch gekennzeichnet, dass die Trockenmasse des sprühgetrockneten Pulvers zumindest 25% (w/w), vorzugsweise zwischen 50 und 99,99% (w/w), besonders bevorzugt zwischen 60 und 90% (w/w) Zucker, enthaltend zumindest ein 1,4-O verknüpftes Saccharose-Derivat und bis zu 75% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wobei der Anteil an Lactosucrose, Maltosyl-Sucrose und/oder Glucosyl-Sucrose mindestens 20% (w/w) in Bezug auf die Trockenmasse des Pulvers beträgt und die Summe der Gewichtsprozente maximal 100% (w/w) beträgt. Ein Fachmann ist in der Lage entsprechende Pulver herzustellen. So weiß ein Fachmann, dass er bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt einer zu versprühenden Lösung maximal 10% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs beimischen kann, wenn der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat 90% (w/w) betragen soll.To a further embodiment For example, the present invention relates to spray-dried powders characterized in that the dry mass of the spray-dried powder at least 25% (w / w), preferably between 50 and 99.99% (w / w), especially preferably between 60 and 90% (w / w) of sugar, containing at least a 1,4-O linked Sucrose derivative and up to 75% (w / w) of a pharmaceutical agent contains the proportion of lactosucrose, maltosyl sucrose and / or glucosyl sucrose being at least 20% (w / w) in relation to the dry mass of the powder and the Sum of the weight percent maximum 100% (w / w) is. One The skilled person is able to produce corresponding powders. So a professional knows that he referred to the total solids content of a solution to be sprayed maximum 10% (w / w) of a pharmaceutical agent can be added, if the proportion of 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative should be 90% (w / w).
Die erfindungsgemäßen Pulver können darüber hinaus weitere Hilfsstoffe, wie beispielsweise Aminosäuren, Peptide, nicht-biologische oder biologische Polymere, und/oder einen oder mehrere Zucker enthalten. Weitere, im Stand der Technik bekannte Hilfsstoffe sind beispielsweise Lipide, Fettsäuren Fettsäureester, Steroide (z.B. Cholesterol) oder Chelatbildner (z.B. EDTA) sowie diverse Kationen (siehe oben). Besonders bevorzugt sind Hilfsstoffe mit einer hohen Glasübergangstemperatur, beispielsweise von größer 40°C, vorzugsweise von größer 45°C, oder von größer 55°C. Eine Auflistung geeigneter Hilfsstoffe findet sich beispielsweise in Kippe (Eds.), „Handbook of Pharmaceutical Excipients" 3rd Ed., 2000.The powder according to the invention can about that addition of other excipients, such as amino acids, peptides, non-biological or biological polymers, and / or one or contain several sugars. Further, known in the art Excipients are, for example, lipids, fatty acids, fatty acid esters, steroids (e.g., cholesterol). or chelating agents (e.g., EDTA) as well as various cations (see above). Particularly preferred are auxiliaries having a high glass transition temperature, for example, greater than 40 ° C, preferably greater than 45 ° C, or from greater than 55 ° C. A list suitable adjuvants can be found for example in Kippe (Eds.), "Handbook of Pharmaceutical Excipients "3rd Ed., 2000.
Geeignete proteinhaltige Hilfsstoffe sind beispielsweise Albumin (humanen order rekombinanten Ursprungs), Gelatine, Kasein, Hämoglobin und der gleichen. Bei den Zuckern handelt es sich vorzugsweise um ein Mono-, Di-, Oligo- oder Polysaccharid oder um eine Kombination hieraus. Beispiele für Einfachzucker sind Fructose, Maltose, Galactose, Glucose, D-Mannose, Sorbose und der gleichen. Geeignete Zweifachzucker im Sinne der Erfindung sind beispielsweise Lactose, Saccharose, Trehalose, Cellobiose, und der gleichen. Als Mehrfachzucker oder Polysaccharide eignen sich insbesondere Raffinose, Melezitose, Dextrin, Stärke und der gleichen. Als Zuckeralkohole kommen Mannitol, Xylitol, Maltitol, Galactitol, Arabinitol, Adonitol, Lactitol, Sorbitol (Glucitol), Pyranosylsorbitol, Inositol, Myoinositol und der gleichen als Hilfsstoffe in Betracht. Geeignete Aminosäuren umfassen beispielsweise Alanin, Glycin, Arginin, Histidin, Glutamat, Asparagin, Cystein, Leucin, Lysin, Isoleucin, Valin, Tryptophan, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Citrullin, L-Aspartyl-L-Phenylalanin-Methylester (= Aspartam), Trimethylammonioacetat (= Betain) und der gleichen. Vorzugsweise werden solche Aminosäuren verwendet, die als Puffer (z.B. Glycin oder Histidin) und/oder als dispergierendes Agens wirken. Unter die letzten Gruppen fallen insbesondere vorwiegend hydrophobe Aminosäuren, wie z.B. Leucin, Valin, Isoleucin, Tryptophan, Alanin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, oder Prolin. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich insbesondere die Verwendung von Isoleucin neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, als vorteilhaft erwiesen, vorzugsweise in einer Konzentration von 1 bis 19,99% (w/w), besonders bevorzugt von 5 bis 19,99% (w/w), noch weiter bevorzugt von 10 bis 19,99% (w/w). Der Anteil an kann allerdings auch auf Werte bis 40% (w/w) erhöht werden, sofern der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat oder der Anteil an pharmazeutischen Wirkstoff entsprechend reduziert wird, so dass der Feststoffgehalt des Pulvers maximal 100% (w/w) ergibt.Suitable protein-containing excipients are, for example, albumin (human or recombinant origin), gelatin, casein, hemoglobin and the like. The sugars are preferably a mono-, di-, oligo- or polysaccharide or a combination thereof. Examples of simple sugars are fructose, maltose, galactose, glucose, D-mannose, sorbose and the like. Suitable double sugars in the context of the invention are, for example, lactose, sucrose, trehalose, cellobiose, and the like. When Multiple sugars or polysaccharides are especially raffinose, melezitose, dextrin, starch and the like. As sugar alcohols, mannitol, xylitol, maltitol, galactitol, arabinitol, adonitol, lactitol, sorbitol (glucitol), pyranosyl sorbitol, inositol, myo-inositol and the like may be considered as adjuvants. Suitable amino acids include, for example, alanine, glycine, arginine, histidine, glutamate, asparagine, cysteine, leucine, lysine, isoleucine, valine, tryptophan, methionine, phenylalanine, tyrosine, citrulline, L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (= aspartame), Trimethylammonioacetat (= betaine) and the same. Preferably, those amino acids are used which act as a buffer (eg glycine or histidine) and / or as a dispersing agent. Hydrophobic amino acids, such as leucine, valine, isoleucine, tryptophan, alanine, methionine, phenylalanine, tyrosine, histidine, or proline, fall in particular among the last groups. In particular, the use of isoleucine in addition to the 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative has proved to be advantageous in the context of the present invention, preferably in a concentration of 1 to 19.99% (w / w), more preferably from 5 to 19.99% (w / w), even more preferably from 10 to 19.99% (w / w). However, the proportion of can also be increased to values up to 40% (w / w), provided that the proportion of the 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or the Proportion of pharmaceutical active ingredient is reduced accordingly, so that the solids content of the powder does not exceed 100% (w / w).
Besonders vorteilhaft ist auch die Verwendung von Di-, Tri-, Oligo-, oder Polypeptiden als weiteren Hilfsstoff, die eine oder mehrere dieser vornehmlich hydrophoben Aminosäurereste beinhalten. Geeignete Beispiele für Tri-Peptide umfassen beispielsweise ein oder mehrere der nachfolgenden Tri-Peptide: Leu-Leu-Gly, Leu-Leu-Ala, Leu-Leu-Val, Leu-Leu-Leu, Leu-Leu-Met, Leu-Leu-Pro, Leu-Leu-Phe, Leu-Leu-Trp, Leu-Leu-Ser, Leu-Leu-Thr, Leu-Leu-Cys, Leu-Leu-Tyr, Leu-Leu-Asp, Leu-Leu-Glu, Leu-Leu-Lys, Leu-Leu-Arg, Leu-Leu-His, Leu-Gly-Leu, Leu-Ala-Leu, Leu-Val-Leu, Leu-Met-Leu, Leu-Pro-Leu, Leu-Phe-Leu, Leu-Trp-Leu, Leu-Ser-Leu, Leu-Thr-Leu, Leu-Cys-Leu, Leu-Try-Leu, Leu-Asp-Leu, Leu-Glu-Leu, Leu-Lys-Leu, Leu-Arg-Leu und Leu-His-Leu. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von Tri-Peptiden der allgemeinen Formeln: Ile-X-X; X-Ile-X; X-X-Ile erwiesen, wobei X eine der folgenden Aminosäuren sein kann: Alanin, Glycin, Arginin, Histidin, Glutaminsäure, Glutamin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Leucin, Lysin, Isoleucin (Ile), Valin, Tryptophan, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, L-Aspartyl-L- phenylalanin-methylester (= Aspartam), Trimethylammonio-acetat. Besonders bevorzugt sind entsprechende Tri-Peptide der Formel (Ile)2-X, beispielsweise Ile-Ile-X, Ile-X-Ile, oder X-Ile-Ile, wobei X wiederum eine der oben aufgeführten Aminosäuren sein kann. Hierunter fallen beispielsweise die Tri-Peptide: Ile-Ile-Gly, Ile-Ile-Ala, Ile-Ile-Val, Ile-Ile-Ile, Ile-Ile-Met, Ile-Ile-Pro, Ile-Ile-Phe, Ile-Ile-Trp, Ile-Ile-Ser, Ile-Ile-Thr, Ile-Ile-Cys, Ile-Ile-Tyr, Ile-Ile-Asp, Ile-Ile-Glu, Ile-Ile-Lys, Ile-Ile-Arg, Ile-Ile-His, Ile-Gly-Ile, Ile-Ala-Ile, Ile-Val-Ile, Ile-Met-Ile, Ile-Pro-Ile, Ile-Phe-Ile, Ile-Trp-Ile, Ile-Ser-Ile, Ile-Thr-Ile, Ile-Cys-Ile, Ile-Try-Ile, Ile-Asp-Ile, Ile-Glu-Ile, Ile-Lys-Ile, Ile-Arg-Ile, Ile-His-Ile. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Ile-Ile-Ile.Also particularly advantageous is the use of di-, tri-, oligo- or polypeptides as a further adjuvant containing one or more of these predominantly hydrophobic amino acid residues. Suitable examples of tri-peptides include, for example, one or more of the following tri-peptides: Leu-Leu-Gly, Leu-Leu-Ala, Leu-Leu-Val, Leu-Leu-Leu, Leu-Leu-Met, Leu-Leu -Pro, Leu-Leu-Phe, Leu-Leu-Trp, Leu-Leu-Ser, Leu-Leu-Thr, Leu-Leu-Cys, Leu-Leu-Tyr, Leu-Leu-Asp, Leu-Leu-Glu , Leu-Leu-Lys, Leu-Leu-Arg, Leu-Leu-His, Leu-Gly-Leu, Leu-Ala-Leu, Leu-Val-Leu, Leu-Met-Leu, Leu-Pro-Leu, Leu -Phe-Leu, Leu-Trp-Leu, Leu-Ser-Leu, Leu-Thr-Leu, Leu-Cys-Leu, Leu-Try-Leu, Leu-Asp-Leu, Leu-Glu-Leu, Leu-Lys -Leu, Leu-Arg-Leu and Leu-His-Leu. Particularly advantageous is the use of tripeptides of the general formulas: Ile-XX; X-Ile-X; XX-Ile, where X may be one of the following amino acids: alanine, glycine, arginine, histidine, glutamic acid, glutamine, asparagine, aspartic acid, cysteine, leucine, lysine, isoleucine (Ile), valine, tryptophan, methionine, phenylalanine, proline , Serine, threonine, tyrosine, L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester (= aspartame), trimethylammonioacetate. Particular preference is given to corresponding tri-peptides of the formula (Ile) 2 -X, for example Ile-Ile-X, Ile-X-Ile, or X-Ile-Ile, where X may in turn be one of the abovementioned amino acids. These include, for example, the tri-peptides: Ile-Ile-Gly, Ile-Ile-Ala, Ile-Ile-Val, Ile-Ile-Ile, Ile-Ile-Met, Ile-Ile-Pro, Ile-Ile-Phe, Ile-Ile-Trp, Ile-Ile-Ser, Ile-Ile-Thr, Ile-Ile-Cys, Ile-Ile-Tyr, Ile-Ile-Asp, Ile-Ile-Glu, Ile-Ile-Lys, Ile- Ile-Arg, Ile-Ile-His, Ile-Gly-Ile, Ile-Ala-Ile, Ile-Val-Ile, Ile-Met-Ile, Ile-Pro-Ile, Ile-Phe-Ile, Ile-Trp- Ile, Ile-Ser-Ile, Ile-Thr-Ile, Ile-Cys-Ile, Ile-Try-Ile, Ile-Asp-Ile, Ile-Glu-Ile, Ile-Lys-Ile, Ile-Arg-Ile, Ile-His-Ile. Particularly advantageous is the use of Ile-Ile-Ile.
Geeignete Polymere umfassen beispielsweise die oben bereits als Hilfsstoffe erwähnte Polyvinylpyrrolidone, derivatisierte Zellulosen, wie z.B. Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, oder Hydroxypropyl-ethylzellulose, polymere Zucker wie z.B. Fiscoll, Särke wie z.B. Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylstärke, Dextrine wie z.B. Cyclodextrine (2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Sulfobutylether-β-cyclodextrin), Polyethylene, Glykole und/oder Pektine.suitable Polymers include, for example, those already mentioned above as adjuvants mentioned Polyvinylpyrrolidones, derivatized celluloses, e.g. hydroxymethyl, Hydroxyethyl, or hydroxypropyl-ethyl cellulose, polymeric sugars such as. Fiscoll, Särke such as. Hydroxyethyl or hydroxypropyl starch, dextrins such as e.g. cyclodextrins (2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Sulfobutyl ether β-cyclodextrin) Polyethylenes, glycols and / or pectins.
Bei den Salzen handelt es sich beispielsweise um anorganische Salze wie Chloride, Sulfate, Phosphate, Di-Phosphate, Hydrobromide und/oder Nitrat-Salze. Ferner können die erfindungsgemäßen Pulver auch organische Salze beinhalten, wie z.B. Malate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Succinate, Ethylsuccinate, Citrate, Acetate, Lactate, Methansulfonate, Benzoate, Ascorbate, Paratoluensulfonate, Palmoate, Salicylate, Stearate, Estolate, Gluceptate oder Lactobionat-Salze. Gleichzeitig können entsprechende Salze pharmazeutisch akzeptable Kationen, wie beispielsweise Natrium, Kalium, Calzium, Aluminium, Lithium oder Ammonium enthalten. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von entsprechenden Kationen in Verbindung mit der Stabilisierung von Proteinen. Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung nach einer weiteren Ausführungsform sprühgetrocknete Pulver, die neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat und dem pharmazeutischen Wirkstoff ein pharmazeutisch verträgliches Salz enthalten.at the salts are, for example, inorganic salts such as chlorides, sulfates, phosphates, di-phosphates, hydrobromides and / or Nitrate salts. Furthermore, can the powders of the invention also include organic salts, e.g. Malate, Maleate, Fumarate, Tartrates, succinates, ethyl succinates, citrates, acetates, lactates, Methanesulfonates, Benzoates, Ascorbates, Paratoluene Sulfonates, Palmoates, Salicylates, stearates, estolates, gluceptates or lactobionate salts. At the same time corresponding salts pharmaceutically acceptable cations, such as Sodium, potassium, calcium, aluminum, lithium or ammonium. Particularly preferred is the use of corresponding cations in connection with the stabilization of proteins. Accordingly, concerns the present invention according to another embodiment spray-dried Powder, in addition to the 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative and the pharmaceutically active ingredient is a pharmaceutically acceptable Salt included.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch sprühgetrocknete Pulver die neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, und dem pharmazeutischen Wirkstoff ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder ein oder mehrere Salze enthalten.The The present invention thus also relates to spray-dried powders in addition to the 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative, and the active pharmaceutical ingredient one or several pharmaceutically acceptable Excipients and / or one or more salts.
Nach einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegenden Erfindung sprühgetrocknete Pulver, die neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, und dem pharmazeutischen Wirkstoff eine oder mehrere Aminosäure(n), vorzugsweise eine Aminosäure, als weiteren Hilfsstoff enthalten. In diesem Zusammenhang betrifft die vorliegende Erfindung auch solche Pulver, die in Bezug auf ihre Trockenmasse a) zumindest 25% (w/w), vorzugsweise zwischen 50 und 90% (w/w), besonders bevorzugt zwischen 60 und 90% (w/w) eines 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivats oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, b) zwischen 1 und 19,99% (w/w) Aminosäuren und c) zwischen 0,01 und 74% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,01 und 39% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines biologischen Makromoleküls enthalten, wobei die Summe der Gewichtsanteile maximal 100% (w/w) beträgt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat zumindest 60% (w/w), vorzugsweise zwischen 60 und 90% (w/w) in Bezug auf die Trockenmasse des Pulvers. Bei einer entsprechenden Formulierung beträgt der Anteil an Aminosäuren vorzugsweise zwischen 1 und 19,99% (w/w) und der Anteil des pharmazeutischen Wirkstoffs zwischen 0,01 bis 39% (w/w).To a further embodiment The present invention relates to spray-dried powders in addition to the 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative and the pharmaceutical agent one or more amino acid (s), preferably an amino acid, included as another excipient. In this regard, concerns the present invention also relates to such powders in relation to their Dry matter a) at least 25% (w / w), preferably between 50 and 90% (w / w), more preferably between 60 and 90% (w / w) of a 1.4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, b) between 1 and 19.99% (w / w) of amino acids and c) between 0.01 and 74% (w / w), preferably between 0.01 and 39% (w / w) of a pharmaceutical Active ingredient, preferably a biological macromolecule, where the sum of the weight proportions is a maximum of 100% (w / w). To a preferred embodiment is the proportion of the 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1,4 O-linked sucrose derivative at least 60% (w / w), preferably between 60 and 90% (w / w) in terms of on the dry mass of the powder. With a corresponding formulation, the proportion at amino acids preferably between 1 and 19.99% (w / w) and the proportion of the pharmaceutical Active ingredient between 0.01 to 39% (w / w).
Folglich betrifft die vorliegende Erfindung nach einer weiteren Ausführungsform auch Pulver, die beispielsweise 80% (w/w) an einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat / 19% (w/w) Aminosäure / 1% (w/w) pharmazeutischen Wirkstoff (80/19/1); oder beispielsweise (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/20/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29) oder (60/10/30) oder enthalten oder aus diesen bestehen. Sofern der Wirkstoffanteil bei einem konstanten Aminosäureanteil von 20% (w/w) bis auf 0,01% (w/w) reduziert wird, beispielsweise auf 9,99, ... 9,9, 9,8, 9,7 ... 9,3, 9,2, 9,1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ... 0,9, 08, 0,7, ... 0,66, ... 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03 0,02, 0,01% (w/w), kann dementsprechend der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, auf beispielsweise 80,01, ... 80,1, 80,2, 80,3 ... 80,8, 80,9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ..., 89,1, 89,2, 89,3, ... 89,33, ... 89,4, 89,5, 89,6, 89,7, 89,8, 89,9, ... 89,91, 89,92, 89,93, ... 89,97, 89,98, 89,99% (w/w) erhöht werden, so dass die Summe der Gewichtsanteile der einzelnen Pulverbestandteile in Bezug auf die Trockenmasse des Pulvers maximal 100% (w/w) ergibt. Durch Zusatz von weiteren Hilfsstoffen oder Salzen kann der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, Aminosäuren/Peptiden und/oder pharmazeutischem Wirkstoff entsprechend angepasst/reduziert werden, so dass die Gewichtsanteile der einzelnen Bestandteile in der Summe maximal 100% (w/w) ergibt.consequently relates to the present invention according to a further embodiment also powders containing, for example, 80% (w / w) of a 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative / 19% (w / w) amino acid / 1% (w / w) pharmaceutical active substance (80/19/1); or for example (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/20/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29) or (60/10/30) or consist of these. If the active ingredient content at a constant amino acid level from 20% (w / w) down to 0.01% (w / w), for example to 9.99, ... 9.9, 9.8, 9.7 ... 9.3, 9.2, 9.1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ... 0.9, 08, 0.7, ... 0.66, ... 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03 0.02, 0.01% (w / w) Accordingly, the proportion of 1,4 O-linked sucrose derivative or the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, for example, 80.01, ... 80.1, 80.2, 80.3 ... 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ..., 89.1, 89.2, 89.3, ... 89, 33, 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, ... 89.91, 89.92, 89.93, ... 89.97, 89.98, 89.99% (w / w) are increased so that the sum the weight proportions of the individual powder components in relation to the dry matter of the powder gives a maximum of 100% (w / w). By addition of other excipients or salts, the proportion of the 1.4 O-linked Sucrose derivative or the sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative, amino acids / peptides and / or pharmaceutical agent adapted / reduced accordingly so that the weight proportions of each ingredient in the sum is at most 100% (w / w).
Handelt es bei der zugesetzten Aminosäure um Isoleucin, so sind nach einer weiteren Ausführungsform Pulver mit einem Anteil a) an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, von zumindest 25% (w/w), vorzugsweise von 50 bis 90% (w/w), besonders bevorzugt von 60 bis 90% (w/w), b) einem Anteil von 1 bis 19,99% (w/w) Isoleucin und c) von zumindest 0,01% (w/w), vorzugsweise 0,01 bis maximal 74% (w/w), besonders bevorzugt 0,01 bis maximal 39% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines Peptids/Proteins, erfindungsgemäß. Vorzugsweise beträgt der Anteil an Isoleucin 5 bis 19,99% (w/w), weiter bevorzugt 10 bis 19,99% (w/w) am Gesamtfeststoffanteil des Pulvers. Auch hier gilt, dass die Summe der Gewichtsprozente der einzelnen Bestandteile maximal 100% (w/w) ergibt.These it with the added amino acid Isoleucine, so according to another embodiment, powder with a Share a) at 1,4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative of at least 25% (w / w), preferably from 50 to 90% (w / w), especially preferably from 60 to 90% (w / w), b) from 1 to 19.99% (w / w) isoleucine and c) of at least 0.01% (w / w), preferably 0.01 up to a maximum of 74% (w / w), more preferably from 0.01 to a maximum of 39% (w / w) a pharmaceutical agent, preferably a peptide / protein, according to the invention. Preferably is the proportion of isoleucine is 5 to 19.99% (w / w), more preferably 10 to 19.99% (w / w) of the total solids content of the powder. Here too applies that the sum of the weight percentages of the individual components maximum 100% (w / w).
Erfindungsgemäß sind ferner Pulver mit folgender Zusammensetzung: 80% (w/w) an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat / 10% (w/w) Aminosäure oder Peptid / 10% (w/w) pharmazeutischer Wirkstoff (80/10/10); (79/11/10); (78/12/10); (77/13/10); (76/14/10); (75/15/10); (74/16/10); (73/17/10); (72/18/10); (71/19/10); (70/20/10), wobei der Anteil des pharmazeutischen Wirkstoffs auch von 10 auf 0,01 (w/w), beispielsweise auf 9,99, ... 9,9, 9,8, 9,7 ... 9,3, 9,2, 9,1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ... 0,9, 08, 0,7, ... 0,66, ... 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03 0,02, 0,01% (w/w) reduziert werden kann und dementsprechend der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, auf beispielsweise 80,01, ... 80,1, 80,2, 80,3 ... 80,8, 80,9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ..., 89,1, 89,2, 89,3, ... 89,33, ..., 89,4, 89,5, 89,6 , 89,7, 89,8, 89,9, ... 89,91, 89,92, 89,93, ..., 89,97, 89,98, 89,99% (w/w) erhöht werden kann, so dass die Summe der Gewichtsanteile in Bezug auf die Trockenmasse des Pulvers 100% (w/w) ergibt. Erfindungsgemäß sind demnach auch Pulver mit folgender Zusammensetzung: 80% (w/w) an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, / 19% (w/w) Isoleucin / 1% (w/w) pharmazeutischer Wirkstoff (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30). Bei Zusatz von weiteren Hilfsstoffen oder Salzen ist der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, Isoleucin und/oder pharmazeutischem Wirkstoff entsprechend anzupassen, so dass die Gewichtsanteile der einzelnen Bestandteile in der Summe maximal 100% (w/w) ergeben.Powders having the following composition are also in accordance with the invention: 80% (w / w) of 1,4 O-linked sucrose derivative or of a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative / 10% (w / w) amino acid or Peptide / 10% (w / w) pharmaceutical agent (80/10/10); (79/11/10); (78/12/10); (77/13/10); (76/14/10); (75/15/10); (74/16/10); (73/17/10); (72/18/10); (71/19/10); (70/20/10), whereby the proportion of the pharmaceutical active substance also from 10 to 0.01 (w / w), for example to 9.99, ... 9.9, 9.8, 9.7 ... 9.3, 9.2, 9.1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ... 0.9, 08, 0.7, ... 0.66 , 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0, 04, 0.03 0.02, 0.01% (w / w) can be reduced and, accordingly, the proportion of the 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose Derivative, for example 80.01, ... 80.1, 80.2, 80.3 ... 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 , ..., 89,1, 89,2, 89,3, ... 89,33, ..., 89,4, 89,5, 89,6, 89,7, 89,8, 89, 9, ... 89.91, 89.92, 89.93, ..., 89.97, 89.98, 89.99% (w / w) can be increased, so that the sum of the weight proportions in relation on the dry mass of the powder 100% (w / w) results. According to the invention therefore also powders having the following composition: 80% (w / w) of 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, / 19% (w / w) Isoleucine / 1% (w / w) Pharmaceutical Active Ingredient (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30). When adding further excipients or salts, the proportion of 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, isoleucine and / or pharmaceutical agent to be adjusted accordingly, so that the weight proportions of individual components in the sum of a maximum of 100% (w / w) result.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betriff die Verwendung von zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, und Tri-Peptiden zur Stabilisierung von Pulvern die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, vorzugsweise in Form eines Peptids, Proteins, oder eines Gemischs aus diesen. Die vorliegende Patentschrift nennt beispielhaft einige Tri-Peptide, die zusammen mit dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pulver verwendet werden können. Nach einer besonderen Ausführungsform handelt es sich bei den Tri-Peptiden um solche, die zumindest ein Isoleucin, vorzugsweise zwei Isoleucine enthalten, oder nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform, aus drei Isoleucinen bestehen.A another embodiment The present invention relates to the use of at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative, and tripeptides to stabilize powders which contain a pharmaceutical active substance, preferably in Form of a peptide, protein, or a mixture of these. The this patent exemplifies some tri-peptides, which together with the 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative, for the preparation of the powders according to the invention can be used. According to a particular embodiment the tripeptides are those which at least one Isoleucine, preferably containing two isoleucines, or after one particularly advantageous embodiment, consist of three isoleucines.
In diesem Zusammenhang gelten Pulver als erfindungsgemäß mit a) einem Anteil an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, von zumindest 25% (w/w), vorzugsweise von 60 bis 99% (w/w), besonders bevorzugt von 80 bis 90% (w/w), b) einem Anteil von 1 bis 19,99% (w/w) eines Tri-Peptids, vorzugsweise von Tri-Isoleucin und c) 0,01 bis maximal 74% (w/w), vorzugsweise 0,01 bis maximal 39% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines Peptids/Proteins. Auch hier gilt, dass die Summe der Einzelfeststoffe maximal 100% (w/w) ergibt. Erfindungsgemäß sind ferner Pulver mit folgender Zusammensetzung: 89% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat, / 1% (w/w) Tri-Peptid, vorzugsweise ein Isoleucin-haltiges Tri-Peptid, besonders bevorzugt Tri-Isoleucin / 10% (w/w) pharmazeutischer Wirkstoff (89/1/10); (88/2/10); (87/3/10); (86/4/10); (85/5/10); (84/6/10); (83/7/10); (82/8/10); (81/9/10); (80/10/10); (79/11/10); (78/12/10); (77/13/10); (76/14/10); (75/15/10); (74/16/10); (73/17/10); (72/18/10) oder (71/19/10), wobei der Anteil am pharmazeutischen Wirkstoff auch von 10 auf 0,01 (w/w), beispielsweise auf 9,99, ... 9,9, 9,8, 9,7 ... 9,3, 9,2, 9,1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ... 0,9, 08, 0,7, ... 0,66, ... 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03 0,02, 0,01% (w/w) reduziert werden kann und sich dementsprechend der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, auf beispielsweise 80,01, ... 80,1, 80,2, 80,3 ... 80,8, 80,9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ... 89,1, 89,2, 89,3, ... 89,33, ... 89,4, 89,5, 89,6 , 89,7, 89,8, 89,9, ... 89,91, 89,92, 89,93, ... 89,97, 89,98, 89,99% (w/w) erhöhen kann, so dass die Summe der Gewichtsanteile in Bezug auf die Trockenmasse des Pulvers maximal 100% (w/w) ergibt. Erfindungsgemäß sind demnach auch Pulver mit folgender Zusammensetzung: 80% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, / 19% (w/w) Tri-Peptid, vorzugsweise Tri-Isoleucin / 1% (w/w) pharmazeutischer Wirkstoff (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30), wobei der Anteil an Tri-Peptid, vorzugsweise an Tri-Isoleucin auch von 10 auf 1 % (w/w), beispielsweise auf 9,99, ... 9,9, 9,8, 9,7 ... 9,3, 9,2, 9,1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2 ,1,9, 1,8, 1,7, ... 1,66, ... 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1% (w/w) reduziert werden kann und dementsprechend der Anteil an pharmazeutischen Wirkstoff, vorzugsweise an Peptid/Protein auf beispielsweise 30,1, 30,2, 30,3 ... 30,8, 30,9, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38,1, 38,2, 38,3, ... 38,33, ..., 38,4, 38,5, 38,6 , 38,7, 38,8, 38,9, ... 39% (w/w) erhöht werden kann, so dass die Summe der Gewichtsanteile in Bezug auf die Trockenmasse des Pulvers maximal 100% (w/w) ergibt. Bei Reduktion des Anteils an Tri-Peptiden von 10 auf 1 (w/w), wie hier dargestellt, kann auch der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat im Pulver erhöht werden. Bei beispielsweise konstantem Wirkstoffanteil von 10% (w/w) lassen sich so Pulver mit einem Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, von 80,1, 80,2, 80,3 ... 80,8, 80,9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 88,1, 88,2, 88,3, ... 88,33, ..., 88,4, 88,5, 88,6, 88,7, 88,8, 88,9 bzw. 89% (w/w) herstellen.In In this context, powders are considered to be in accordance with the invention with a proportion of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, of at least 25% (w / w), preferably from 60 to 99% (w / w), especially preferably from 80 to 90% (w / w), b) from 1 to 19.99% (w / w) of a tri-peptide, preferably tri-isoleucine and c) 0.01 to a maximum of 74% (w / w), preferably 0.01 to a maximum of 39% (w / w) of a pharmaceutical agent, preferably a peptide / protein. Again, the sum of the individual solids is 100% maximum (w / w) results. Further according to the invention Powder with the following composition: 89% (w / w) on at least one 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative, / 1% (w / w) tri-peptide, preferably an isoleucine-containing Tri-peptide, more preferably tri-isoleucine / 10% (w / w) more pharmaceutical Active ingredient (89/1/10); (88/2/10); (87/3/10); (86/4/10); (85/5/10); (84/6/10); (83/7/10); (82/8/10); (81/9/10); (80/10/10); (79/11/10); (78/12/10); (77/13/10); (76/14/10); (75/15/10); (74/16/10); (73/17/10); (72/18/10) or (71/19/10), the proportion of pharmaceutical Active ingredient also from 10 to 0.01 (w / w), for example to 9.99, ... 9,9, 9,8, 9,7 ... 9,3, 9,2, 9,1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ... 0.9, 08, 0.7, ... 0.66, ... 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.09, 0.08, 0.07, 0.06, 0.05, 0.04, 0.03 0.02, 0.01% (w / w) and, accordingly, the proportion of the 1,4 O-linked sucrose derivative or the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, for example, 80.01, ... 80.1, 80.2, 80.3 ... 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ... 89,1, 89,2, 89,3, ... 89,33, 89.4, 89.5, 89.6, 89.7, 89.8, 89.9, ... 89.91, 89.92, 89.93, ... 89.97, 89.98, 89.99% (w / w) can increase, so the sum the weight proportions in relation to the dry mass of the powder maximum 100% (w / w) results. Accordingly, according to the invention also powder with the following composition: 80% (w / w) at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative, / 19% (w / w) tri-peptide, preferably tri-isoleucine / 1% (w / w) pharmaceutical agent (80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30), where the proportion to tri-peptide, preferably to tri-isoleucine also from 10 to 1% (w / w), for example to 9.99, ... 9.9, 9.8, 9.7 ... 9.3, 9.2, 9.1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 9, 1.8, 1.7, ... 1.66, ... 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1% (w / w) can be reduced and accordingly the proportion of pharmaceutical active ingredient, preferably of peptide / protein to, for example, 30.1, 30.2, 30.3 ... 30.8, 30.9, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 38, 1, 38, 2, 38, 3, ... 38, 33, ..., 38, 4, 38, 5, 38.6, 38.7, 38.8, 38.9, ... 39% (w / w) can be increased so that the Sum of the parts by weight in relation to the dry mass of the powder maximum 100% (w / w). When reducing the proportion of tripeptides from 10 to 1 (w / w), as shown here, can also be the proportion of the 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Increased sucrose derivative in the powder become. For example, with a constant active ingredient content of 10% (w / w) can be so powder with a proportion of 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, from 80.1, 80.2, 80.3 ... 80.8, 80.9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 88.1, 88.2, 88.3, ... 88.33, ..., 88.4, 88.5, 88.6, 88.7, 88.8, 88.9 and 89% (w / w) produce.
Nach einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform können die Pulver zusätzlich oberflächenaktiven Substanzen wie Tween 20, 40, 60, 80, Brij 35, Pluronic F 88 und Pluronic F 127 enthalten. Diese werden vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01-0,1% (w/w) eingesetzt. Besonders bevorzugt ist ein sprühgetrocknetes Pulver dass als Hilfsstoff zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat und zusätzlich Tween 20, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01-0,1% (w/w), als oberflächenaktive Substanz enthält.According to a further embodiment of the invention, the powders may additionally contain surface-active substances such as Tween 20, 40, 60, 80, Brij 35, Pluronic F 88 and Pluronic F 127. These are preferably used in a concentration of 0.01-0.1% (w / w). Particularly preferred is a spray dried powder containing as auxiliary at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative and additionally Tween 20, preferably in a concentration of 0,01-0,1% ( w / w) as a surfactant.
Nach einer weiteren Ausführungsform verfügen die Partikel in den erfindungsgemäßen Pulvern über einen MMD und/oder MMAD zwischen 1 und 10 μm, vorzugsweise zwischen 1 und 5 μm.To a further embodiment feature the particles in the powders according to the invention via a MMD and / or MMAD between 1 and 10 microns, preferably between 1 and 5 μm.
Nach einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung sprühgetrocknete Pulver mit einer der hier beschriebenen Zusammensetzung, die durch eine Glasübergangstemperatur von größer 40°C gekennzeichnet sind. Üblicherweise verfügen die die entsprechenden erfindungsgemäßen Pulver über eine maximale Glasübergangstemperatur von ca. 96 bis 110°C. In Einzelfällen kann der Wert aber auch noch höher liegen.To a further embodiment The present invention relates to spray-dried powders with a the composition described herein which is characterized by a glass transition temperature characterized by greater than 40 ° C. are. Usually feature the corresponding powders of the invention over a maximum glass transition temperature from about 96 to 110 ° C. In individual cases but the value can be even higher.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eins der hier beschriebenen erfindungsgemäßen sprühgetrockneten Pulver enthalten.Further the present invention also relates to pharmaceutical compositions, at least one of the spray-dried invention described herein Powder included.
Herstellung der erfindungsgemäßen Sprühtrocknungspulver:Preparation of the spray-drying powders according to the invention:
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung eines der oben näher beschriebenen sprühgetrockneten Pulvers zur Verfügung. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine zu versprühende Lösung / Suspension enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, unterhalb von einer Temperatur von 200/120°C (Einström-/Auslasstemperatur) vorzugsweise bei unterhalb von 186/96°C, vorzugsweise zwischen 186/96°C und 60/40°C, beispielsweise bei 180-150/95-80°C versprüht wird. Der erfindungsgemäße Prozess ist im Abschnitt „BEISPIELE" anhand einiger Beispiele näher beschrieben.The The present invention also provides methods of making a the above closer described spray-dried Powder available. The method is characterized in that a solution to be sprayed / suspension containing a pharmaceutical agent and at least one 1,4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1.4 O-linked one Sucrose derivative below a temperature of 200/120 ° C (inflow / outflow temperature), preferably at below 186/96 ° C, preferably between 186/96 ° C and 60/40 ° C, For example, at 180-150 / 95-80 ° C is sprayed. The process according to the invention is in the "EXAMPLES" section for some examples described in more detail.
Grundsätzlich lassen sich die erfindungsgemäßen Pulver herstellen, in dem der pharmazeutische Wirkstoff, vorzugsweise ein biologisches Makromolekül, in Form eines Peptids oder Proteins, in einer wässrigen Lösung, abhängig von den Löslichkeitsbedingungen des jeweiligen Wirkstoffs, gelöst wird. Zumeist werden gepufferte Lösungen mit einem pH von 3-11, vorzugsweise von 3,5-9 verwendet. Bei der Herstellung von inhalierbaren Pulvern ist eine wässrige Lösung mit einem pH von 4-7,8 besonders vorteilhaft. Um eine hinreichende Löslichkeit zu gewähren, sollte der pH-Wert der Lösung unterhalb des pI-Werts des Peptids/Proteins liegen. Die wässrige Lösung kann optional zusätzliche wasserlösliche organische Lösungsmittel enthalten, wie z.B. Aceton, Alkohole oder der gleichen. Besonders geeignet sind niedere Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, (n- oder iso-Propanol) oder der gleichen. Solche gemischten Lösungsmittelsysteme enthalten normalerweise zwischen 10-20% (v/v) eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels. Der Feststoffanteil in der zu versprühenden Lösung beträgt üblicherweise zwischen 0,01-20% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,05-10% (w/w), besonders bevorzugt zwischen 0.1-5% (w/w). In Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden sprühgetrocknete Pulver ausgehend von einer wässrigen Lösung mit einem Feststoffanteil von 10% (w/w), 3,33% (w/w) bzw. 2,00 % (w/w), sowie gefriergetrocknete Pulver ausgehend von einer wässrigen Lösung mit einem Feststoffanteil von 10% (w/w) hergestellt.Basically leave the powders according to the invention in which the pharmaceutical active ingredient, preferably a biological macromolecule, in the form of a peptide or protein, in an aqueous solution, depending on the solubility conditions of the respective active ingredient, dissolved becomes. Mostly buffered solutions with a pH of 3-11, preferably used from 3.5-9. In the production of inhalable Powders is a watery solution with a pH of 4-7,8 particularly advantageous. To a sufficient solubility to grant should be the pH of the solution below the pI value of the peptide / protein. The aqueous solution can optional extra water-soluble organic solvents included, e.g. Acetone, alcohols or the like. Especially suitable are lower alcohols such as e.g. Methanol, ethanol, propanol, (n- or iso-propanol) or the same. Such mixed solvent systems usually contain between 10-20% (v / v) of a water-soluble organic solvent. The solids content in the solution to be sprayed is usually between 0.01-20%. (w / w), preferably between 0.05-10% (w / w), more preferred between 0.1-5% (w / w). In the context of the present invention were spray-dried Powder starting from an aqueous solution with a solids content of 10% (w / w), 3.33% (w / w) and 2.00% (w / w), and freeze-dried powders starting from an aqueous solution produced with a solids content of 10% (w / w).
Üblicherweise wird der Hilfsstoff oder eine Mischung aus geeigneten Hilfsstoffen, wie oben beispielhaft aufgeführt, in einem zweiten Behältnis in Reinstwasser oder einer geeigneten Pufferlösung mit einem pH-Wert von 3 bis 11, bevorzugt von 3,5 bis 9 und besonders bevorzugt von 4,0 bis 7,8 gelöst und in einem zweiten Schritt mit der Wirkstofflösung vermischt. Anschließend wird die Lösung / Suspension mit Reinstwasser oder einer geeigneten Pufferlösung mit einem pH-Wert von 3 bis 11, bevorzugt von 3,5 bis 9 und besonders bevorzugt von 4,0 bis 7,8 auf den gewünschten Feststoffgehalt eingestellt.Usually is the excipient or a mixture of suitable auxiliaries, as exemplified above, in a second container in ultrapure water or a suitable buffer solution with a pH of 3 to 11, preferably from 3.5 to 9, and more preferably from 4.0 solved to 7.8 and mixed in a second step with the drug solution. Subsequently, will the solution / Suspension with ultrapure water or a suitable buffer solution with a pH of 3 to 11, preferably from 3.5 to 9 and especially preferably adjusted from 4.0 to 7.8 to the desired solids content.
Folglich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines sprühgetrockneten Pulvers dadurch gekennzeichnet, dass
- a) ein pharmazeutischer Wirkstoff in einer wässrigen Lösung / Suspension gelöst / suspendiert wird;
- b) ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate ausgewählt aus den Verbindungen Lactosucrose, Glucosyl-Sucrose, oder Maltosyl-Sucrose oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest eins dieser 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivate in einer wässrigen Lösung / Suspension gelöst / suspendiert wird;
- c) sofern Wirkstoff und 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat bzw. die Zuckmischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat in verschiedenen Lösungen / Suspension gelöst / suspendiert wird, diese gemischt werden;
- d) die Lösung / Suspension enthaltend ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate) und den pharmazeutischen Wirkstoff unterhalb von einer Temperatur von 200/120°C (Einström- /Ausströmtemperatur), vorzugsweise zwischen 60/40 und 186/96°C versprüht wird.
- a) a pharmaceutical active ingredient is dissolved / suspended in an aqueous solution / suspension;
- b) one or more 1,4 O-linked sucrose derivatives selected from the compounds lactosucrose, glucosyl sucrose, or maltosyl sucrose or a sugar mixture containing at least one of these 1,4 O-linked sucrose derivatives in an aqueous solution / suspension dissolved / suspended;
- c) if the active substance and the 1,4-O-linked sucrose derivative or the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative are dissolved / suspended in different solutions / suspension, these are mixed;
- d) the solution / suspension containing one or more 1,4 O-linked sucrose derivatives) and the active pharmaceutical ingredient below a temperature of 200/120 ° C (inflow / outflow temperature), preferably between 60/40 and 186/96 ° C is sprayed.
Das 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivat kann auch Teil einer Zuckermischung sein, die zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat enthält. Beispiele entsprechend geeigneter Zuckermischungen werden beispielsweise unter dem Punkt „Definitionen" näher beschrieben. Dabei können die Zuckermischungen neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat zusätzlich ein oder mehrere Mono-, Di- und/oder Polysaccharide enthalten, wobei die zusätzliche Verwendung von Mono- und/oder Di-Sacchariden bei der Pulverherstellung bevorzugt ist. Im Rahmen der Erfindung lassen sich so beispielsweise Zuckermischungen verwenden mit Lactosucrose, Lactose und Saccharose, wobei der Anteil an Lactosucrose in Bezug auf den gesamten Zuckeranteil ≥ 40% (w/w), vorzugsweise ≥ 55% (w/w), besonders bevorzugt ≥ 88% (w/w) oder mehr beträgt. Vorzugsweise handelt es sich bei der Zuckermischung um eine als Nyuka-Oligo® LS55P, oder kurz LS55P, bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest 55% Lactosucrose, maximal 25% (w/w) Lactose und maximal 10% (w/w) Saccharose enthält. Nach einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der Zuckermischung um eine als Nyuka-Oligo® LS90P, oder kurz LS90P, bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest 88% Lactosucrose sowie maximal 10% (w/w) Lactose und Saccharose enthält. Ferner lassen sich auch Zuckermischungen aus einer Kombination aus Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose verwenden, vorzugsweise wiederum in Kombination mit weiteren Mono-, Di- und /oder Polysacchariden. Folglich eignen sich im Sinne der vorliegenden Erfindung auch entsprechende Zuckermischungen aus Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose, Saccharose, Glucose und/oder Fructose, wobei Anteil an Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose in Bezug auf den gesamten Zuckeranteil vorzugsweise 25% (w/w) oder mehr beträgt. Nach einer weiteren Ausführungsform beträgt der jeweilige Anteil an Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose zumindest 18% (w/w) am Gesamtzuckeranteil. Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der verwendeten Zuckermischung um eine als Coupling Sugar® bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest jeweils 18% (w/w) Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose, zwischen 11 und 15% (w/w) Saccharose und jeweils zwischen 5 und 9% (w/w) Glucose und Fructose enthält. Ferner eignen sich im Sinne der vorliegenden Erfindung auch eine als Coupling Sugar S® bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest 25% (w/w) Glucosyl- und/oder Maltosyl-Sucrose, zwischen 48 und 56 % (w/w) Saccharose und nicht mehr als 10% (w/w) Glucose und Fructose enthält.The 1,4 O-linked sucrose derivative may also be part of a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative. Examples of suitable sugar mixtures are described in more detail, for example, under the heading "Definitions." In this case, the sugar mixtures may contain, in addition to the 1,4 O-linked sucrose derivative, one or more mono-, di- and / or polysaccharides, the additional use of For example, in the context of the invention it is possible to use sugar mixtures containing lactosucrose, lactose and sucrose, the proportion of lactosucrose being ≥ 40% (w / w) in relation to the total sugar content. , preferably ≥ 55% (w / w), more preferably ≥ 88% (w / w) or more. preferably it is in the sugar mixture to a as Nyuka oligo ® LS55P, or shortly LS55P, called sugar mixture company Hayashibara Shoji, Inc., Japan, which contains at least 55% lactosucrose, a maximum of 25% (w / w) lactose, and a maximum of 10% (w / w) sucrose lt it in the sugar mixture to a as Nyuka Oligo ® LS90P, or shortly LS90P, called sugar mixture Company Hayashibara Shoji, Inc., Japan, at least 88% lactosucrose and a maximum of 10% (w / w) lactose and sucrose containing. It is also possible to use sugar mixtures of a combination of glucosyl and maltosyl sucrose, preferably in combination with other mono-, di- and / or polysaccharides. Accordingly, for the purposes of the present invention, corresponding sugar mixtures of glucosyl and maltosyl sucrose, sucrose, glucose and / or fructose are also suitable, the proportion of glucosyl and maltosyl sucrose preferably being 25% (w / w) in relation to the total sugar content. or more. According to a further embodiment, the respective proportion of glucosyl and maltosyl sucrose is at least 18% (w / w) of the total sugar content. According to another preferred embodiment, at the used sugar mixture to a as Coupling Sugar ® designated sugar mixture Company Hayashibara Shoji, Inc., Japan, at least 18% each (w / w) glucosyl and maltosyl sucrose, between 11 and 15% (w / w) sucrose and between 5 and 9% (w / w) glucose and fructose each. Further, the present invention are useful for the purposes also as Coupling Sugar S ® designated sugar mixture Company Hayashibara Shoji, Inc., Japan, at least 25% (w / w) glucosyl and / or maltosyl sucrose, 48-56% (w / w) contains sucrose and not more than 10% (w / w) of glucose and fructose.
Der Hilfsstoffgehalt an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, in der zu versprühenden Lösung / Suspension beträgt zwischen 25% und 99,99% (w/w), vorzugsweise zwischen 60% und 99% (w/w), weiter bevorzugt zwischen 60 und 90% (w/w), besonders bevorzugt zwischen 80 und 90% (w/w) in Bezug auf den Feststoffgehalt der Sprühlösung. Die Wirkstoffkonzentration beträgt normalerweise zwischen 0,01 und 75% (w/w), bevorzugt zwischen 0,01 und 40% (w/w), besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 30% (w/w) in Bezug auf den Feststoffgehalt der zu versprühenden Lösung bzw. Suspension. Der Fachmann ist dabei in der Lage ausgehend von den oben beschriebenen erfindungsgemäßen Pulverzusammensetzungen zu versprühende Lösungen / -suspensionen herzustellen, die nach Versprühung zu den entsprechenden Pulverzusammensetzungen führen.Of the Excipient content of the 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, in the to be sprayed solution / Suspension is between 25% and 99.99% (w / w), preferably between 60% and 99% (w / w), more preferably between 60 and 90% (w / w), more preferably between 80 and 90% (w / w) with respect to the solids content of the spray solution. The Drug concentration is normally between 0.01 and 75% (w / w), preferably between 0.01 and 40% (w / w), more preferably between 0.01 and 30% (w / w) in Reference to the solids content of the solution to be sprayed or suspension. The expert is capable of starting from the powder compositions according to the invention described above to be sprayed solutions / -suspensionen which after spraying to the corresponding Lead powder compositions.
Folglich betrifft die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Herstellung eines sprühgetrockneten Pulvers, wie oben beschrieben, dadurch gekennzeichnet dass der Feststoffanteil der zu versprühenden Lösung / Suspension zwischen 25 und 99,99% (w/w), vorzugsweise zwischen 60 und 90% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, enthält. Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein entsprechendes Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoffanteil der zu versprühenden Lösung / Suspension einen pharmazeutischen Wirkstoff zwischen 0,01 und 75% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,01 und 30% (w/w), besonders bevorzugt zwischen 0,33 und 30% (w/w) enthält.consequently The present invention also relates to methods of preparation a spray-dried powder, as described above, characterized in that the solids content the one to be sprayed solution / Suspension between 25 and 99.99% (w / w), preferably between 60 and 90% (w / w) of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, contains. According to a further preferred embodiment, the present invention relates a corresponding method, characterized in that the solids content the one to be sprayed solution / Suspension a pharmaceutical agent between 0.01 and 75% (w / w), preferably between 0.01 and 30% (w / w), more preferred between 0.33 and 30% (w / w).
Nach einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird eine Sprühlösung / Suspension mit einem Feststoffgehalt von a) zumindest 25% (w/w), beispielsweise zwischen 25 bis 99,99% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat und b) zumindest 0,01% (w/w), vorzugsweise 0,01 bis 75% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines biologischen Makromoleküls, hergestellt und versprüht, wobei die Summe der Gewichtsprozente maximal 100% (w/w), bezogen auf den Feststoffgehalt der Sprühlösung, beträgt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Sprühlösung / Suspension mit einem Feststoffgehalt a) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat von zumindest 60% (w/w), vorzugsweise zwischen 60 bis 90% (w/w), und b) 0,01 bis 40% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines biologischen Makromoleküls, hergestellt und versprüht, wobei die Summe der Gewichtsprozente der Lösung oder Suspension maximal 100% (w/w), bezogen auf den Feststoffgehalt der Sprühlösung, beträgt.According to a further embodiment of the present method, a spray solution / suspension having a solids content of a) at least 25% (w / w), for example between 25 to 99.99% (w / w), of at least one 1,4 O-linked sucrose Or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative and b) at least 0.01% (w / w), preferably 0.01 to 75% (w / w) of a pharmaceutically active substance, preferably one biological macromolecule, produced and sprayed, wherein the sum of the percentages by weight is not more than 100% (w / w), based on the solids content of the spray solution. According to a preferred embodiment, a spray solution / suspension having a solids content a) of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1,4 O-linked sucrose derivative of at least 60% (w / w ), preferably between 60 to 90% (w / w), and b) 0.01 to 40% (w / w) of a pharmaceutical agent, vorzugswei a biological macromolecule prepared and sprayed, wherein the sum of the weight percent of the solution or suspension is not more than 100% (w / w), based on the solids content of the spray solution.
Entsprechend der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Pulver enthält die zu versprühende Lösung / Suspension nach einer weiteren Ausführungsform zusätzlich ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder ein oder mehrere Salze. Bei den Hilfsstoffen handelt es sich vorzugsweise um Aminosäuren, Peptide oder deren Salze, Zucker, Polyole, Salze organischer Säuren und/oder Polymere handelt.Corresponding The powder of the invention described above contains the sprayed solution / Suspension according to a further embodiment additionally or more pharmaceutically acceptable excipients and / or one or more salts. The excipients are preferably around amino acids, Peptides or their salts, sugars, polyols, salts of organic acids and / or Polymers is.
Vorzugsweise enthält die Sprühlösung neben dem pharmazeutischen Wirkstoff und zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, eine oder mehrere Aminosäuren und/oder Peptide oder Proteine als weitere Hilfsstoffe. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von sprühgetrockneten Pulvern dadurch gekennzeichnet, dass die zu versprühende Lösung / Suspension in Bezug auf ihren Feststoffgehalt a) zumindest 25% (w/w), vorzugsweise zumindest 60% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, b) zwischen 1 und 39,99% (w/w) zumindest einer Aminosäure und/oder zumindest eines Peptids und c) zumindest 0,01 % (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs enthält. Beispiele für geeignete Hilfsstoffe einschließlich pharmazeutisch verträglicher Salze, Peptide und Aminosäuren finden sich unter dem Punkt „erfindungsgemäße Pulver" in dieser Patentschrift.Preferably contains the spray solution next to the active pharmaceutical ingredient and at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, one or more amino acids and / or peptides or proteins as further auxiliaries. consequently The present invention also relates to a process for the preparation of spray dried Powders characterized in that the solution to be sprayed / suspension in terms of their solids content a) at least 25% (w / w), preferably at least 60% (w / w) of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, b) between 1 and 39.99% (w / w) of at least one amino acid and / or at least one peptide and c) at least 0.01% (w / w) of a pharmaceutical Contains active substance. examples for suitable adjuvants including pharmaceutical compatible Salts, peptides and amino acids can be found under the point "inventive powder" in this patent.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform enthält die Sprühlösung neben zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, zusätzliche eine oder mehrere Aminosäuren als weiteren Hilfsstoff. Als vorteilhaft gelten Sprühlösungen/Suspensionen deren Feststoffanteil a) zumindest 25% (w/w), vorzugsweise 60 bis 90% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, b) 1 bis 19,99% (w/w) Aminosäuren, c) sowie zumindest 0,01% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines Peptids/Proteins, wie zum Beispiel einen Antikörper, enthält. Der Anteil des pharmazeutischen Wirkstoffs beträgt hierbei vorzugsweise 0,01 bis maximal 74% (w/w), vorzugsweise 0,01 bis 39% (w/w), wobei die Summe aus den Feststoffanteilen maximal 100% (w/w) beträgt. Ein Fachmann ist hierbei in der Lage entsprechende Pulver herzustellen und die Gewichtsanteile so abzustimmen, dass die Summe aus den Feststoffanteilen maximal 100% (w/w) ergibt. Soll der Anteil (bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt) an pharmazeutischen Wirkstoff beispielsweise 10% (w/w) betragen und der Anteil an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, 80% (w/w) so weiß der Fachmann, das er der Sprühlösung / Suspension maximal 10% (w/w) an Aminosäuren zugeben kann.To a further preferred embodiment contains the spray solution next to at least one 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1,4 O-linked sucrose derivative, additional one or more amino acids as another excipient. Advantageous apply spray solutions / suspensions their solids content a) at least 25% (w / w), preferably 60 to 90% (w / w) of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, b) 1 to 19.99% (w / w) amino acids, c) and at least 0.01% (w / w) of a pharmaceutically active substance, preferably a peptide / protein, such as an antibody. Of the The proportion of the active pharmaceutical ingredient is preferably 0.01 up to a maximum of 74% (w / w), preferably 0.01 to 39% (w / w), the Sum of the solids is not more than 100% (w / w). One The skilled person is able to produce corresponding powders and to adjust the proportions by weight so that the sum of the solids maximum 100% (w / w). Should the proportion (based on the total solids content) of pharmaceutical active ingredient, for example 10% (w / w) amount and the amount of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, 80% (w / w) so white Specialist, he of the spray solution / suspension maximum 10% (w / w) of amino acids can admit.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform enthält die Sprühlösung neben zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, zusätzlich Isoleucin als weiteren Hilfsstoff. Als vorteilhaft gelten Sprühlösungen /Suspensionen deren Feststoffanteil a) zumindest 25% (w/w), vorzugsweise 60 bis 90% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, b) 1 bis 19,99% (w/w) Isoleucin, c) sowie zumindest 0,01% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines Peptids/Proteins, wie zum Beispiel einen Antikörper, enthält. Der Anteil des pharmazeutischen Wirkstoffs beträgt hierbei vorzugsweise 0,01 bis maximal 74% (w/w), vorzugsweise 0,01 bis 39% (w/w) in Abhängigkeit der Konzentration des 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivats oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, wobei die Summe aus den Feststoffanteilen maximal 100 % beträgt. Ein Fachmann ist hierbei in der Lage entsprechende Pulver herzustellen und die Gewichtsanteile so abzustimmen, dass die Summe aus den Feststoffanteilen maximal 100% (w/w) ergibt. Soll der Anteil (bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt) an pharmazeutischen Wirkstoff beispielsweise 10% (w/w) betragen und der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat 80% (w/w) so weiß der Fachmann, dass er der Sprühlösung / Suspension maximal 10% (w/w) an Isoleucin zugeben kann.To a further preferred embodiment contains the spray solution next to at least one 1.4 O-linked Sucrose derivative or a sugar mixture containing at least a 1,4 O-linked sucrose derivative, additionally Isoleucine as another excipient. Advantageous apply spray solutions / suspensions their solids content a) at least 25% (w / w), preferably 60 to 90% (w / w) of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, b) 1 to 19.99% (w / w) isoleucine, c) and at least 0.01% (w / w) a pharmaceutical agent, preferably a peptide / protein, such as an antibody, contains. The proportion of the active pharmaceutical ingredient is preferably 0.01 up to a maximum of 74% (w / w), preferably 0.01 to 39% (w / w) depending the concentration of the 1,4 O-linked sucrose derivative or the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, wherein the sum of the solids content is not more than 100%. One The skilled person is able to produce corresponding powders and to adjust the proportions by weight so that the sum of the solids maximum 100% (w / w). Should the proportion (based on the total solids content) of pharmaceutical active ingredient, for example 10% (w / w) amount and the proportion of the 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative 80% (w / w) so white Specialist that he the spray solution / suspension maximum 10% (w / w) of isoleucine.
Nach einer weiteren Ausführungsform enthält die zu versprühende Lösung neben zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat, ein oder mehrere Tri- Peptide, vorzugsweise isoleucin-haltige Tri-Peptide, besonders bevorzugt Tri-Isoleucin. Als vorteilhaft gelten zu versprühende Lösungen oder Suspension deren Feststoffanteil a) zumindest 25% (w/w), vorzugsweise 60 bis 90% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat, b) 1 bis 19,99% (w/w) eines Tri-Peptids, vorzugsweise Tri-Isoleucin, und c) zumindest 0,01% (w/w) eines pharmazeutischen Wirkstoffs, vorzugsweise eines Peptids/Proteins wie zum Beispiel eines Antikörpers, enthält, wobei die Summe aus den Feststoffanteilen maximal 100 (w/w) beträgt. Der Anteil des pharmazeutischen Wirkstoffs beträgt hierbei vorzugsweise 0,01 bis maximal 74% (w/w), vorzugsweise 0,01 bis 39% (w/w) in Abhängigkeit der Konzentration des 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivats oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, wobei die Summe aus den Feststoffanteilen maximal 100 % beträgt. Ein Fachmann ist hierbei in der Lage entsprechende Pulver herzustellen und die Gewichtsanteile aufeinander abzustimmen, so dass die Summe aus den Feststoffanteilen maximal 100% (w/w) ergibt. Soll der Anteil (bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt) an pharmazeutischen Wirkstoff beispielsweise 10% (w/w) betragen und der Anteil an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat 80% (w/w), so weiß der Fachmann, das er der zu versprühenden Lösung oder Suspension maximal 10% (w/w) an Tri-Peptid, vorzugsweise an Tri-Isoleucin zugeben kann.According to a further embodiment, the solution to be sprayed contains, in addition to at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, one or more tri-peptides, preferably isoleucine-containing tri Peptides, more preferably tri-isoleucine. Preferred solutions or suspensions to be sprayed are their solids content a) at least 25% (w / w), preferably 60 to 90% (w / w) of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or of a sugar mixture containing at least one 1.4 O-linked sucrose derivative, b) 1 to 19.99% (w / w) of a tri-peptide, preferably tri-isoleucine, and c) at least 0.01% (w / w) of a phar containing a pharmaceutical agent, preferably a peptide / protein such as an antibody, wherein the sum of the solids content is a maximum of 100 (w / w). The proportion of the active pharmaceutical ingredient is preferably 0.01 to a maximum of 74% (w / w), preferably 0.01 to 39% (w / w), depending on the concentration of the 1,4 O-linked sucrose derivative or the sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose derivative, wherein the sum of the solids is not more than 100%. A person skilled in the art is able to produce corresponding powders and to coordinate the proportions by weight so that the sum of the solids content does not exceed 100% (w / w). If the proportion (based on the total solids content) of pharmaceutical active ingredient is, for example, 10% (w / w) and the proportion of at least one 1,4 O-linked sucrose derivative or a sugar mixture containing at least one 1,4 O-linked sucrose Derivative 80% (w / w), as one skilled in the art knows that he can add a maximum of 10% (w / w) of tri-peptide, preferably tri-isoleucine, to the solution or suspension to be sprayed.
Wie bereits erwähnt ist es vorteilhaft zu versprühende Lösungen mit einem pH-Wert zwischen 3 und 11, vorzugsweise 3,5 und 9, besonders bevorzugt zwischen 4,0 und 7,8 herzustellen und zu versprühen. Geeignete Puffersysteme sind dem Fachmann bekannt. Üblicherweise erweist sich die Verwendung von anorganischen oder organischen Salzen als Puffersystem als besonders vorteilhaft.As already mentioned it is beneficial to be sprayed solutions with a pH between 3 and 11, preferably 3.5 and 9, especially preferably between 4.0 and 7.8 to produce and spray. suitable Buffer systems are known to the person skilled in the art. Usually, the proves Use of inorganic or organic salts as buffer system as particularly advantageous.
Typischerweise wird der optimale Hilfsstoff- und Proteingehalt für jedes Protein oder Peptid experimentell bestimmt. Bevorzugte Formulierungen der Erfindung können noch mindestens einen weiteren Hilfsstoff enthalten, um Pulvereigenschaften wie Dispergierbarkeit und Fließfähigkeit unter Beibehaltung einer überlegenen Aggregathemmung zu verbessern.typically, will be the optimal excipient and protein content for each Protein or peptide determined experimentally. Preferred formulations of the invention still contain at least one other adjuvant to powder properties such as dispersibility and flowability while maintaining a superior To improve aggregate inhibition.
Die Versprühung erfolgt in konventionellen Sprühtrocknern, beispielsweise in Geräten der Fa. Niro A/S (Soeborg, DK), Büchi Labortechnik GmbH (Flawil, CH) oder der gleichen. Die optimalen Bedingungen für die Sprühtrocknung hängen jeweils von der entsprechenden Formulierung ab und sind experimentell zu bestimmen. Als Gas wird typischerweise Luft verwendet, geeignet sind aber auch inerte Gase wie Stickstoff oder Argon. Darüber hinaus bestimmt sich die Sprühtrocknungstemperatur, gemeint sind Einström- (inlet-) und Ausströmtemperatur (outlet-temperature), nach der Temperatursensitivität des verwendeten Wirkstoffs, jeweils in Abhängigkeit der verwendeten Stabilisatoren. Üblich ist eine inlet-Temperatur von 50-200°C während die outlet-Temperatur zumeist 30-150°C beträgt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde mit einer inlet-Temperatur von ungefähr 170-185°C und einer outlet-Temperatur von 80-100°C gearbeitet. Möglich ist allerdings auch eine inlet-Temperatur von bis zu 200°C, vorzugsweise 60-185°C und eine outlet-Temperatur von bis zu 120°C, vorzugsweise 40-105°C, je nach Stabilisatoranteil. Die Versprühung erfolgt in der Regel bei einem Druck von ungefähr 20-150 psi, vorzugsweise bei ungefähr 30- oder 40-100 psi, beispielsweise bei ungefähr 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 oder 100 psi.The Sprayer takes place in conventional spray dryers, for example in devices Niro A / S (Soeborg, DK), Buchi Labortechnik GmbH (Flawil, CH) or the same. The optimal conditions for spray drying hang each from the appropriate formulation and are experimental to determine. The gas used is typically air, suitable but are also inert gases such as nitrogen or argon. Furthermore the spray drying temperature is determined, meant are inflow (inlet) and outlet temperature (outlet-temperature), according to the temperature sensitivity of the used Active ingredient, depending on the stabilizers used. Common is an inlet temperature of 50-200 ° C while the outlet temperature is mostly 30-150 ° C is. In the context of the present invention was with an inlet temperature of about 170-185 ° C and an outlet temperature of 80-100 ° C worked. Is possible but also an inlet temperature of up to 200 ° C, preferably 60-185 ° C and an outlet temperature of up to 120 ° C, preferably 40-105 ° C, as appropriate Stabilizer share. The spray is usually at a pressure of about 20-150 psi, preferably at about 30 or 40-100 psi, for example at about 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 or 100 psi.
In Bezug auf den Büchi Sprühtrockner B290 beträgt die "Liquid-Feed-Rate" normalerweise zwischen 0,1 und 100 ml/min, vorzugsweise zwischen 0,1 und 30 ml/min, beispielsweise ca. 3 ml/min. In diesem Zusammenhang hat sich eine Aspirator-Flow-Rate von 20-40 m3/h, vorzugsweise von 30-40 m3/h wie zum Beispiel 38,3 m3/h und Zerstäubungsflussraten von 0,3-2,5 m3/h, vorzugsweise von ca. 0,67 m3/h, 1,05 m3/h und 1,74 m3/h als besonders geeignet erwiesen.With regard to the Büchi spray drier B290, the "liquid feed rate" is normally between 0.1 and 100 ml / min, preferably between 0.1 and 30 ml / min, for example about 3 ml / min. In this context, an aspirator flow rate of 20-40 m 3 / h, preferably 30-40 m 3 / h such as 38.3 m 3 / h and sputtering flow rates of 0.3-2.5 m 3 / h, preferably from about 0.67 m 3 / h, 1.05 m 3 / h and 1.74 m 3 / h proved to be particularly suitable.
Die sprühgetrockneten Wirkstoffformulierungen, vorzugsweise die Protein-Pulverformulierungen können optional einer zweiten schonenden Trocknung (Nachtrocknung) unterzogen werden. Ziel ist es einen einheitlicheren Restwassergehalt der Formulierungen, bevorzugt kleiner 2% (w/w) zu erhalten, und damit sowohl die Wirkstoffstabilität als auch Pulvereigenschaften wie Glasübergangstemperatur, Fließfähigkeit und Dispergierbarkeit zu verbessern. Die Bedingungen des Nachtrocknungsprozesses müssen so gewählt sein, dass sich die Aggregatbildung des Wirkstoffs nicht signifikant erhöht. Dies trifft insbesondere auf die Verwendung von biologischen Makromolekülen, wie beispielsweise auf die Verwendung von Peptiden/Proteinen zu. Die sprühgetrockneten Wirkstoff-Pulverformulierungen werden bevorzugt unter trockenen Bedingungen (bei geringer relativer Luftfeuchtigkeit) hergestellt, weiterverarbeitet und gelagert. Der Prozess der Nachtrocknung ermöglicht es, die Pulver trotz relativ hoher Restwassergehalte nach Sprühtrocknung noch weiter im Feuchtigkeitsgehalt zu reduzieren. Überraschenderweise stabilisieren die Hilfsstoffe, welche Gegenstand der Erfindung sind, in den bevorzugten Formulierungen die Proteine auch bei nicht optimalen Prozess- und Lagerbedingungen überlegen.The spray-dried Drug formulations, preferably the protein powder formulations can optionally subjected to a second gentle drying (final drying) become. The aim is a more uniform residual water content of the formulations, preferably less than 2% (w / w), and thus both the drug stability as well Powder properties such as glass transition temperature, flowability and dispersibility. The conditions of the post-drying process have to so chosen be that aggregate formation of the drug is not significant elevated. This applies in particular to the use of biological macromolecules, such as for example, to the use of peptides / proteins too. The spray-dried Drug powder formulations are preferred under dry conditions (at low relative Humidity), processed and stored. Of the Process of post-drying allowed it, the powder despite relatively high residual water content after spray drying to further reduce the moisture content. Surprisingly stabilize the auxiliaries, which are the subject of the invention, in the preferred formulations, the proteins are also at less optimal Superior process and storage conditions.
Eigenschaften der sprühgetrockneten trockenen PulverformulierungenProperties of the spray-dried dry powder formulations
Die im Rahmen dieser Erfindung hergestellten trockenen Protein-Pulverformulierungen haben einen Restwassergehalt von unter 15% (w/w), gewöhnlich von unter 10% (w/w), und bevorzugt von unter 6% (w/w). Weiter bevorzugt haben die sprühgetrockneten Protein-Pulverformulierungen einen Restwassergehalt von unter 5% (w/w), besonders bevorzugt von unter 3% (w/w) und am meisten bevorzugt von zwischen 0,2 und 2,0% (w/w). Formulierungen mit einer geringen Restfeuchte zeigen generell eine verbesserte Stabilität während des Abpackens und der Lagerung. Darüber hinaus sind die die trockenen Protein-Pulverformulierungen der Erfindung vornehmlich hygroskopisch, d.h. sie neigen dazu Feuchtigkeit aus Ihrer Umgebung zu absorbieren. Um dies zu vermeiden werden solche Pulver für gewöhnlich unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit in Behältern wie Blisterpackungen gelagert. Überraschenderweise zeigte sich bei ausgewählten Fomulierungen der erfindungsgemäßen Pulver, dass die Pulver auch bei einem Monat offener Lagerung unter 43% relativer Luftfeuchtigkeit sowohl in Bezug auf Proteinstabilität als auch Inhalierbarkeit stabil bleiben.The dry protein powder formulations prepared by this invention have one Residual water content of less than 15% (w / w), usually less than 10% (w / w), and preferably less than 6% (w / w). More preferably, the spray-dried protein powder formulations have a residual water content of less than 5% (w / w), more preferably less than 3% (w / w), and most preferably between 0.2 and 2.0% (w / w). , Low moisture formulations generally show improved stability during packaging and storage. Moreover, the dry protein powder formulations of the invention are primarily hygroscopic, ie, they tend to absorb moisture from their environment. To avoid this, such powders are usually stored in containers, such as blister packs, with the exclusion of atmospheric moisture. It has surprisingly been found in selected formulations of the powders according to the invention that the powders remain stable even with one month of open storage under 43% relative humidity both in terms of protein stability and inhalability.
Die stabilisierenden Effekte der hier beschriebenen Hilfsstoffe sind imstande das Protein vor den extremen Belastungen während der Sprühtrocknung sowie der Lagerung zu schützen. In Abwesenheit von Hilfsstoffen sprühgetrocknete pure Proteinformulierungen bilden in großem Ausmaß Aggregate. Prozessbedingte Faktoren wie Hitze, Scherstress und Denaturierung an den Luft-Wasser-Grenzflächen verursachen Aggregation (bis zu ca. 3,7% Aggregate) während der Sprühtrocknung und angeschlossener Nachtrocknung (bis zu ca. 4,0 % Aggregate). Im Verlauf der Lagerung kommt es durch Abwesenheit der stabilisierenden Hydrathülle der Proteine zu massiver Aggregatbildung (von ca. 11,8 bis ca. 18,9 % Aggregate).The stabilizing effects of the adjuvants described herein able to protect the protein from the extreme stress during the Spray drying as well as to protect the storage. In the absence of excipients, spray-dried pure protein formulations make up in big Extent of aggregates. Process factors such as heat, shear stress and denaturation at the air-water interfaces cause aggregation (up to about 3.7% aggregates) during the Spray drying and subsequent drying (up to approx. 4.0% aggregates). In the course of storage it comes by the absence of the stabilizing Hydration shell of the Proteins to massive aggregate formation (from about 11.8 to about 18.9 % Aggregates).
Die bevorzugten sprühgetrockneten Formulierungen der Erfindung sind im Gegensatz zu den puren Proteinformulierungen imstande, die Bildung von Aggregaten sowohl nach dem Sprühtrocknen zu verringern als auch bei unterschiedlichen Lagerbedingungen auf einem sehr geringen Niveau zu halten. Durch die Sprühtrocknung und angeschlossene Vakuumtrocknung bilden sich in den bevorzugten Formulierungen lediglich ca. 0,5 bis ca. 1,8 % Aggregate, im Gegensatz zu bis zu ca. 4,0 % Aggregate bei puren Proteinformulierungen. Bei einer besonders herausfordernden Lagerungsbedingung (40°C, 75% relative Feuchte), der Forcierten Lagerstabilität, zeichnet sich eine deutliche Überlegenheit der bevorzugten Formulierungen (Aggregate von ca. 1,0 bis ca. 13,1%) gegenüber puren Proteinformulierungen ab (ca. 18,2 bis 18,9% Aggregate) sowie einer analogen Referenzformulierung mit Trehalose als Hilfsstoff ab. Besonders augenscheinlich wird dieser Vorteil im Vergleich der in Beispiel 4 aufgeführten Formulierung. Der Zusatz an Tri-Isoleucin in der Sprühlösung führt zu einer signifikanten Verbesserung der aerodynamischen Eigenschaften der Pulver. Überraschenderweise sind lediglich die Kombinationen, die zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat und Tri-Isoleucin enthalten, insbesondere LS55P und Tri-Isoleucin sowie LS90P und Tri-Isoleucin, imstande das Protein vor Aggregatbildung (nur 0,7 bis 4,4% Agregate) zu bewahren. Weder die in WO01/32144 beschriebene in Kombination mit Tri-Leucin verwendeten Raffinose (12,6% Aggregate) oder Hydroxyethylstärke (ca. 18,6% Aggregate), noch die im Stand der Technik als überragender Stabilisator beschriebene Trehalose vermögen das Protein unter den besonders herausfordernden Bedingungen in Kombination mit Tri-Isoleucin vor Aggregation zu schützen. Sowohl die LS55P-Tri-Isoleucin-Formulierungen als auch LS90P-Tri-Isoleucin-Formulierungen zeigen sich auch deutlich vorteilhaft gegenüber einer Saccharose-Tri-Isoleucin-Formulierung (5,6% Aggregate) und Saccharose-Lactose-Tri-Isoleucin-Formulierung (8,8% Aggregate). Dies ist umso überraschender, als das in LS55P neben Saccharose auch bis zu 25% (w/w) Lactose vorhanden ist. Es ist offensichtlich, dass der negative Effekt den der reduzierende Zucker Lactose auf die Proteinstabilität hat durch die 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivate, im Fall der LS55P durch die enthaltene Lactosucrose, überkompensiert wird. Ein höherer Anteil Lactosucrose an dem Zuckeranteil der Pulverformulierungen ist noch vorteilhafter für die Proteinstabilität (siehe LS90P-Formulierungen).The preferred spray-dried Formulations of the invention are in contrast to the pure protein formulations capable of generating aggregates both after spray-drying reduce as well as under different storage conditions to keep a very low level. By spray drying and connected vacuum drying form in the preferred Formulations only about 0.5 to about 1.8% aggregates, in contrast to about 4.0% aggregates with pure protein formulations. at a particularly challenging storage condition (40 ° C, 75% relative Humidity), the Forced storage stability, is characterized by a clear superiority the preferred formulations (aggregates from about 1.0 to about 13.1%) across from pure protein formulations from (about 18.2 to 18.9% aggregates) and a analogous reference formulation with trehalose as excipient. Especially Evidently this advantage is compared to that in example 4 listed Formulation. The addition of tri-isoleucine in the spray solution leads to a Significant improvement in the aerodynamic properties of the Powder. Surprisingly are only the combinations that are at least a 1,4 O-linked sucrose derivative and tri-isoleucine in particular LS55P and tri-isoleucine as well as LS90P and Tri-isoleucine, capable to preserve the protein from aggregate formation (only 0.7 to 4.4% Agregate). Neither described in WO01 / 32144 in combination with tri-leucine used raffinose (12.6% aggregates) or hydroxyethyl starch (ca. 18.6% aggregates), still superior in the state of the art Trehalose described stabilizer can be the protein among the most challenging conditions in combination with tri-isoleucine To protect aggregation. Both the LS55P tri-isoleucine formulations as well as LS90P tri-isoleucine formulations are also evident advantageous over a sucrose tri-isoleucine formulation (5.6% aggregates) and Sucrose-lactose tri-isoleucine formulation (8.8% aggregates). This is even more surprising as in LS55P in addition to sucrose also up to 25% (w / w) lactose is available. It is obvious that the negative effect is the The reducing sugar has lactose on protein stability the 1,4 O-linked sucrose derivatives, in the case of LS55P overcompensated by the lactosucrose present becomes. A higher one Proportion of lactosucrose in the sugar content of the powder formulations is even more advantageous for the protein stability (see LS90P formulations).
Formulierungen, welche bereits bei relativ kurzer Lagerung unter besonders destabilisierenden Bedingungen (1 Woche bei 40°C, 75% relative Feuchte) einen signifikant stabilisierenden Effekt auf die inkorporierten Proteine haben, stabilisieren Proteine auch auf lange Zeit unter weitaus milderen Standardlagerbedingungen (z.B. 1 Jahr trocken, ca. 25°C).formulations which even under relatively short storage under particularly destabilizing Conditions (1 week at 40 ° C, 75% relative humidity) has a significantly stabilizing effect on the incorporated proteins, proteins also stabilize for a long time under much milder standard storage conditions (e.g. 1 year dry, about 25 ° C).
Nach Equlibrierung mit angeschlossener vierwöchiger Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 40°C (Equilibrierte Lagerstabilität) zeichnen sich die LS55P und Coupling Sugar enthaltende Pulverformulierungen durch geringe Aggregatgehalte aus (ca. 1,4 bis 3,2% Aggregate), besonders im Vergleich zu puren Proteinpulvern (ca. 11,8% Aggregate).To Equilibration with 4 weeks storage under dry conditions Conditions at 40 ° C (Equilibrated storage stability) are the LS55P and Coupling Sugar containing powder formulations due to low aggregate contents (about 1.4 to 3.2% aggregates), especially in comparison to pure protein powders (about 11.8% aggregates).
Nach Vakuumtrocknung mit angeschlossener vierwöchiger Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 40°C (Vakuumgetrocknete Lagerstabilität) zeichnen sich die LS55P und Coupling Sugar enthaltende Pulverformulierungen durch geringe Aggregatgehalte aus (ca. 1,1 bis 2,1% Aggregate), besonders im Vergleich zu puren Proteinpulvern (ca. 13,2% Aggregate).To Vacuum drying with 4 weeks of storage under dry conditions Conditions at 40 ° C (Vacuum-dried storage stability) are the LS55P and Coupling Sugar containing powder formulations due to low aggregate contents (about 1.1 to 2.1% aggregates), especially in comparison to pure protein powders (about 13.2% aggregates).
LS55P (80%), Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einer Feinpartikelfraktion von ca. 35% zeigen nach Vakuumtrocknung mit angeschlossener Abfüllung unter Stickstoff nach dreimonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 2 bis 8°C, 25°C und 40°C Aggregatgehalte unter 1,9%.LS55P (80%), isoleucine (10%) and IgG1 (10%) formulations with a fine particle fraction of about 35% show after vacuum drying with connected filling under Nitrogen after storage for three months in dry conditions at 2 to 8 ° C, 25 ° C and 40 ° C aggregate contents below 1.9%.
LS55P (80%), Tri-Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einem MMAD von ca. 3,9 μm und einer Feinpartikelfraktion von 58,3% nach Sprühtrocknung zeigen nach Vakuumtrocknung mit angeschlossener Abfüllung unter Stickstoff nach dreimonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 2 bis 8°C und 25°C Aggregatgehalte unter 1,9% und bei trockenen Lagerbedingungen bei 40°C (3 Monatsstabilität) zeigen sie Aggregatgehalte unter 2,6%.LS55P (80%), tri-isoleucine (10%) and IgG1 (10%) formulations with one MMAD of approx. 3.9 μm and a fine particle fraction of 58.3% after spray drying show after vacuum drying with connected bottling under nitrogen after three months storage under dry conditions at 2 to 8 ° C and 25 ° C Aggregate contents below 1.9% and under dry storage conditions 40 ° C (3 Month stability) show aggregate contents below 2.6%.
Weiterhin zeigen die oben genannten LS55P (80%), Tri-Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen nach einmonatiger offener Lagerung bei ca. 43% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene 1 Monatsstabilität) weiterhin geringen Aggregatgehalt (ca 1,3%) bei annähernd gleichen geringem MMAD (ca. 3,8 μm) und gleich hoher Feinpartikelfraktion (ca. 59,6%).Farther show the above-mentioned LS55P (80%), tri-isoleucine (10%) and IgG1 (10%) formulations after one month of open storage at approx. 43% relative humidity and 25 ° C (1 month stability) low aggregate content (about 1.3%) with approximately the same low MMAD (about 3.8 μm) and the same high fine particle fraction (about 59.6%).
LS90P (90%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einem MMAD von ca. 3,8 μm, einem MMD von ca. 2,8 μm und einer Feinpartikelfraktion von ca. 24% nach Sprühtrocknung zeigen nach Vakuumtrocknung mit angeschlossener Abfüllung unter Stickstoff nach einmonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 2 bis 8°C, 25°C und 40°C (1 Monatsstabilität) Aggregatgehalte unter 1,2%.LS90P (90%) and IgG1 (10%) formulations with an MMAD of about 3.8 μm, one MMD of approx. 2.8 μm and a fine particle fraction of about 24% after spray drying show after vacuum drying with connected filling under Nitrogen after one month storage under dry conditions at 2 to 8 ° C, 25 ° C and 40 ° C (1 Month stability) Aggregate contents below 1.2%.
LS90P (80%), Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einer Feinpartikelfraktion von ca. 28% zeigen nach Vakuumtrocknung mit angeschlossener Abfüllung unter Stickstoff nach einmonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 2 bis 8°C, 25°C und 40°C (1 Monatsstabilität) Aggregatgehalte unter 0,9%.LS90P (80%), isoleucine (10%) and IgG1 (10%) formulations with a fine particle fraction of about 28% show after vacuum drying with connected filling under Nitrogen after one month storage under dry conditions at 2 to 8 ° C, 25 ° C and 40 ° C (1 Month stability) Aggregate contents below 0.9%.
LS90P (80%), Tri-Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einem MMAD von ca. 4,8 μm und einer Feinpartikelfraktion von 53,2% nach Sprühtrocknung zeigen nach Vakuumtrocknung mit angeschlossener Abfüllung unter Stickstoff nach einmonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 2 bis 8°C, 25°C und 40°C (1 Monatsstabilität) Aggregatgehalte unter 1,0%.LS90P (80%), tri-isoleucine (10%) and IgG1 (10%) formulations with one MMAD of about 4.8 microns and a fine particle fraction of 53.2% after spray drying show after vacuum drying with connected bottling under nitrogen after one month storage under dry conditions at 2 to 8 ° C, 25 ° C and 40 ° C (1 Month stability) Aggregate contents below 1.0%.
Weiterhin zeigen Variationen der oben genannten LS90P (80%), Tri-Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen nach einmonatiger offener Lagerung bei ca. 43% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene 1 Monatsstabilität) weiterhin geringe Aggregatgehalte zwischen ca 0,5% und 0,7%. Nach Sprühtrocknung liegen die MMADs zwischen ca. 3,9 und 3,3 μm und die FPFs zwischen ca. 55,6 und 58,9%. Nach einmonatiger offener Lagerung bei ca. 43% relativer Luftfeuchte bei 25°C zeigen die oben genannten Formulierungen weiterhin kleine MMADs (ca. 4,1 bis 3,5 μm) und eine hohe Feinpartikelfraktion (ca. 62,3 bis 67,3%).Farther show variations of the above LS90P (80%), tri-isoleucine (10%) and IgG1 (10%) formulations after one month of open storage at about 43% relative humidity and 25 ° C (open 1 month stability) low aggregate contents between approx. 0.5% and 0.7%. After spray drying the MMADs are between approx. 3.9 and 3.3 μm and the FPFs between approx. 55.6 and 58.9%. After one month of open storage at about 43% relative Humidity at 25 ° C For example, the above formulations still show small MMADs (about 4.1 to 3.5 μm) and a high fine particle fraction (about 62.3 to 67.3%).
Durch Variation der Sprühtrocknungsbedingungen lassen sich Pulver herstellen, die vorzugsweise über eine mittlere Teilchengröße (MMD) von weniger als 20 μm, vorzugsweise von weniger als 10 μm verfügen. Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform verfügen diese erfindungsgemäßen Partikel über einen mittlere Teilchengröße von weniger als 7,5 μm, vorzugsweise von weniger als 5 μm. Besonders bevorzugt sind Partikel mit einem mittlere Teilchengröße von weniger als 4 μm und weiter bevorzugt von weniger als 3,5 μm. Im Allgemeinen lassen sich auch Partikel mit einen mittleren Teilchendurchmesser von 0,1-5μm, vorzugsweise von 0,2-4 μm herstellen. In einer weiteren Ausführungsform werden den entsprechenden Pulvern nicht-respirierbare Teilchen, z.B. Lactose, mit einer Teilchengröße von zumindest 40 μm, vorzugsweise zwischen 40 und 200 μm, zugemischt. Der Anteil beträgt vorzugsweise zumindest 15%, weiter bevorzugt zumindest 20%, noch weiter bevorzugt zumindest 30%, noch weiter bevorzugt zumindest 40% und besonders bevorzugt zumindest 50 oder 60%.By Variation of spray drying conditions it is possible to prepare powders which preferably have an average particle size (MMD) less than 20 μm, preferably less than 10 microns feature. To a particularly preferred embodiment feature these particles of the invention over a middle Particle size of less than 7.5 μm, preferably less than 5 microns. Particularly preferred are particles having an average particle size of less than 4 μm and more preferably less than 3.5 μm. In general, can be also particles with an average particle diameter of 0.1-5 microns, preferably from Produce 0.2-4 μm. In a further embodiment the corresponding powders become non-respirable particles, e.g. Lactose, with a particle size of at least 40 microns, preferably between 40 and 200 μm, admixed. The proportion is preferably at least 15%, more preferably at least 20%, still further preferably at least 30%, more preferably at least 40% and more preferably at least 50 or 60%.
Neben der mittleren Teilchengröße (MMD) hängt die Inhalierbarkeit im wesentlichen von dem mittleren aerodynamischen Teilchendurchmesser (MMAD) ab. Die erfindungsgemäßen Partikel verfügen vorzugsweise über einen MMAD von kleiner 10 μm und weiter bevorzugt von weniger als 7,5 μm. Besonders vorteilhaft sind Pulver bestehend aus Partikeln mit einem MMAD von kleiner 5,5 μm, vorzugsweise von kleiner 5 μm, noch weiter bevorzugt von kleiner 4,5 μm. Die in den Beispielen beschriebenen Pulver lassen sich mit entsprechenden Partikelgrößen durch die Kombination aus optimaler Sprühtrocknungsbedingung und der erfindungsgemäßen Wahl und Konzentration der Hilfsstoffe herstellen. Insbesondere die Beimischung von Aminosäuren und/oder Tri-Peptiden führt zu einer verbesserten Partikelperfomance mit einem erhöhten Anteil an inhalierbaren Partikeln mit einem MMAD von kleiner 7,5 μm, vorzugsweise von kleiner 5,5 μm. Durch Zugaben von Isoleucin oder Tri-Isoleucin konnten inhalierbare Pulver mit einer FPF von größer 28%, vorzugsweise von größer 40, weiter bevorzugt von größer 50 und noch weiter bevorzugt von größer 55% hergestellt werden (siehe BEISPIELE).In addition to the mean particle size (MMD), the inhalability essentially depends on the mean aerodynamic particle diameter (MMAD). The particles according to the invention preferably have an MMAD of less than 10 μm and more preferably less than 7.5 μm. Particularly advantageous are powders consisting of particles with an MMAD of less than 5.5 μm, preferably of less than 5 μm, even more preferably of less than 4.5 μm. The powders described in the examples can be prepared with appropriate particle sizes by the combination of optimum spray-drying condition and the choice and concentration of the auxiliaries according to the invention. In particular, the addition of amino acids and / or tripeptides leads to an improved particle performance with an increased proportion of inhalable particles having an MMAD of less than 7.5 .mu.m, preferably of less than 5.5 .mu.m. By adding isoleucine or tri-isoleucine, inhalable powders having an FPF of greater than 28%, preferably greater than 40, more preferably greater than 50 and even more preferably greater than 55% could be prepared (see BEI GAMES).
Die erfindungsgemäßen Pulver zeichnen sich darüber hinaus durch eine Glasübergangstemperatur von zumindest 40°C, vorzugsweise von zumindest 50°C, weiter bevorzugt von zumindest 55°C, noch weiter bevorzugt von zumindest 60°C aus. Besonders bevorzugte Pulver weisen eine Glasübergangstemperatur von zumindest 65°C auf. Im Allgemeinen beträgt die Glasübergangstemperatur der erfindungsgemäßen Pulver 40 bis 110°C. Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch Pulver, vorzugsweise sprühgetrocknete Pulver, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und LS90P, LS55P, Coupling Sugar oder Coupling Sugar S, wobei die Glasübergangstemperatur 40°C und mehr, vorzugsweise zwischen 45 und 60°C oder höher beträgt. Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform beträgt die Glasübergangstemperatur 55°C und mehr, vorzugsweise zwischen 55 und 60°C oder höher.The powder according to the invention stand out about it through a glass transition temperature of at least 40 ° C, preferably at least 50 ° C, more preferably at least 55 ° C, even more preferably at least 60 ° C. Especially preferred Powders have a glass transition temperature of at least 65 ° C on. In general amounts the glass transition temperature the powder of the invention 40 to 110 ° C. Accordingly, the present invention also relates to powders, preferably spray-dried Powder containing a pharmaceutically active substance and LS90P, LS55P, Coupling Sugar or Coupling Sugar S, the glass transition temperature 40 ° C and more, preferably between 45 and 60 ° C or higher. After a further preferred embodiment is the glass transition temperature 55 ° C and more, preferably between 55 and 60 ° C or higher.
Verwendung des sprühgetrockneten Pulvers:Use of the spray-dried powder:
Die erfindungsgemäßen Pulver eignen sich zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise zur Herstellung eines inhalativen Arzneimittels.The powder according to the invention are suitable for the preparation of a medicament, preferably for Production of an inhaled drug.
Gefriergetrocknete Pulver:Freeze-dried powders:
Pulver lassen sich auch alternativ durch Gefriertrocknung mit angeschlossener Pulversierung herstellen (siehe Beispiele). In den hier abgebildeten Beispielen erfolgte die Pulverisierung denkbar einfach durch einen Spatel in den Lyophilisationsvials. Das Lyophilsat kann selbstverständlich auch durch geignetete Mühlen wie eine Schneidemühle, Kugelmühle, Stiftsmühle, Mörsermühle, Luftstrahlmühle oder andere geeignete Verfahren pulverisiert werden (siehe Bauer, Frömming, Führer, 6. Auflage).powder can also be alternatively by freeze-drying with connected Prepare powder (see examples). In the pictures shown here Examples, the pulverization was very easy by a Spatula in the lyophilization vials. The lyophilate can of course also by suitable mills like a cutting mill, Ball mill Pin mill, Mortar mill, air jet mill or other suitable methods are pulverized (see Bauer, Frömming, Führer, 6. Edition).
Eigenschaften der gefriergetrockneten. pulversierten trockenen PulverformulierungProperties of freeze-dried. powdered dry powder formulation
Die im Rahmen dieser Erfindung hergestellten trockenen Protein-Pulverformulierungen haben einen Restwassergehalt von unter 15% (w/w), gewöhnlich von unter 10% (w/w), und bevorzugt von unter 5% (w/w). Weiter bevorzugt haben die sprühgetrockneten Protein-Pulverformulierungen einen Restwassergehalt von unter 3% (w/w), besonders bevorzugt von unter 2% (w/w) und am meisten bevorzugt von zwischen 0,2 und 1,5% (w/w). Formulierungen mit einer geringen Restfeuchte zeigen generell eine verbesserte Stabilität während des Abpackens und der Lagerung. Darüber hinaus sind die die trockenen Protein-Pulverformulierungen der Erfindung vornehmlich hygroskopisch, d.h. sie neigen dazu Feuchtigkeit aus Ihrer Umgebung zu absorbieren. Um dies zu vermeiden werden solche Pulver für gewöhnlich unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit in Behältern wie Blisterpackungen gelagert.The dry protein powder formulations prepared by this invention have a residual water content of less than 15% (w / w), usually from below 10% (w / w), and preferably below 5% (w / w). Further preferred have the spray dried Protein powder formulations have a residual water content of less than 3% (w / w), more preferably below 2% (w / w) and most preferred between 0.2 and 1.5% (w / w). Formulations with a low Residual moisture generally show improved stability during packaging and storage. About that In addition, these are the dry protein powder formulations of the invention primarily hygroscopic, i. they tend to get wet To absorb your environment. To avoid this, such Powder for usually excluding humidity in containers such as blister packs stored.
Die stabilisierenden Effekte der hier beschriebenen Hilfsstoffe sind imstande das Protein vor den extremen Belastungen während der Gefriertrocknung sowie der Lagerung zu schützen. In Abwesenheit von Hilfsstoffen gefriergetrocknete pure Proteinformulierungen bilden in großem Ausmaß Aggregate. Prozessbedingte Faktoren wie Stress beim Einfrieren, Aufkonzentrierung, pH-Schift und Denaturierung an den Luft-Wasser-Grenzflächen verursachen Aggregation (bis zu ca. 2,1% Aggregate) während der Gefriertrocknung Im Verlauf der Lagerung kommt es durch Abwesenheit der stabilisierenden Hydrathülle der Proteine zu massiver Aggregatbildung (20,5 % Aggregate).The stabilizing effects of the adjuvants described herein able to protect the protein from the extreme stress during the Freeze-drying and storage to protect. In the absence of excipients Freeze-dried pure protein formulations form aggregates on a large scale. Process-related factors such as stress during freezing, concentration, cause pH shift and denaturation at the air-water interfaces Aggregation (up to about 2.1% aggregates) during freeze-drying In the course of storage it comes by the absence of the stabilizing hydration of the proteins to massive aggregate formation (20.5% aggregates).
Die bevorzugten gefriergetrockneten Formulierungen der Erfindung sind im Gegensatz zu den puren Proteinformulierungen imstande, die Bildung von Aggregaten sowohl nach dem Gefriertrocknen zu verringern als auch bei unterschiedlichen Lagerbedingungen auf einem sehr geringen Niveau zu halten. Die gefriergetrockneten und pulversisierten Lysophilsate zeichnen sich bei besonders herausfordernden Lagerungsbedingung (40°C, 75% relative Feuchte), der Forcierten Lagerstabilität, durch eine deutliche Überlegenheit der bevorzugten Formulierungen (Aggregate von ca. 1,2 bis ca. 1,5%) gegenüber puren Proteinformulierungen ab (ca. 14,5% Aggregate) sowie einer analogen Referenzformulierung mit Mannitol (ca. 34,0% Aggregate) als Hilfsstoff aus.The preferred freeze-dried formulations of the invention in contrast to the pure protein formulations, the formation of aggregates both after freeze-drying to decrease even at different storage conditions on a very small To keep level. Freeze-dried and powdered lysophilsates stand out in a particularly challenging storage condition (40 ° C, 75% relative humidity), the Forced storage stability, by a clear superiority the preferred formulations (aggregates of about 1.2 to about 1.5%) across from pure protein formulations from (about 14.5% aggregates) and a analogous reference formulation with mannitol (about 34.0% aggregates) as an excipient.
Formulierungen, welche bereits bei relativ kurzer Lagerung unter besonders destabilisierenden Bedingungen (1 Woche bei 40°C, 75% relative Feuchte) einen signifikant stabilisierenden Effekt auf die inkorporierten Proteine haben, stabilisieren Proteine auch auf lange Zeit unter weitaus milderen Standardlagerbedingungen (z.B. 1 Jahr trocken, ca. 25°C).formulations which even under relatively short storage under particularly destabilizing Conditions (1 week at 40 ° C, 75% relative humidity) has a significantly stabilizing effect on the incorporated proteins, proteins also stabilize for a long time under much milder standard storage conditions (e.g. 1 year dry, about 25 ° C).
Nach Gefrietrocknung, Pulversierung und Equlibrierung mit angeschlossener vierwöchiger Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 40°C (Equilibrierte Lagerstabilität) zeichnen sich die LS55P und Coupling Sugar enthaltende Pulverformulierungen durch geringe Aggregatgehalte aus (ca. 2,6 und 4,6% Aggregate), besonders in Relation zu puren Proteinpulvern (ca. 15,3% Aggregate) sowie einer analogen Referenzformulierung mit Mannitol (ca. 11,6% Aggregate) als Hilfsstoff aus.After freeze-drying, powdering and equilibration with attached four-week storage under dry conditions at 40 ° C (equilibrated storage stability), powder formulations containing LS55P and Coupling Sugar are characterized by low aggregate contents (about 2.6 and 4.6% aggregates), especially in relation to pure protein powders (about 15.3%) % Aggregates) and an analogous reference formulation with mannitol (about 11.6% aggregates) as excipient.
Nach Gefrietrocknung, Pulversierung und Vakuumtrocknung mit angeschlossener vierwöchiger Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 40°C (Vakuumgetrocknete Lagerstabilität) zeichnen sich die LS55P und Coupling Sugar enthaltende Pulverformulierungen durch geringe Aggregatgehalte aus (ca. 1,2 und 1,5% Aggregate), besonders in Relation zu puren Proteinpulvern (ca. 14,5% Aggregate) sowie einer analogen Referenzformulierung mit Mannitol (ca. 6,2% Aggregate) als Hilfsstoff aus.To Freeze-drying, powdering and vacuum drying with attached four weeks Store under dry conditions at 40 ° C (vacuum dried storage stability) the LS55P and Coupling Sugar containing powder formulations due to low aggregate contents (about 1.2 and 1.5% aggregates), especially in relation to pure protein powders (about 14.5% aggregates) and an analogous reference formulation with mannitol (about 6.2%). Aggregates) as an excipient.
Die erfindungsgemäßen Pulver zeichnen sich darüber hinaus durch eine Glasübergangstemperatur von zumindest 40°C, vorzugsweise von zumindest 50°C, weiter bevorzugt von zumindest 55°C. Im Allgemeinen beträgt die Glasübergangstemperatur der erfindungsgemäßen Pulver 40 bis 110°C, kann im Einzelfall diesen Wert aber auch übersteigen. Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch Pulver, vorzugsweise gefriergetrocknete und pulverisierte Pulver, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und LS90P, LS55P, Coupling Sugar oder Coupling Sugar S, wobei die Glasübergangstemperatur 40°C und mehr, vorzugsweise zwischen 45 und 60 C oder höher beträgt. Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform beträgt die Glasübergangstemperatur 55°C und mehr, vorzugsweise zwischen 55 und 60°C oder bis zu 110°C.The powder according to the invention stand out about it through a glass transition temperature of at least 40 ° C, preferably at least 50 ° C, more preferably at least 55 ° C. In general amounts the glass transition temperature the powder of the invention 40 to 110 ° C, may exceed this value in individual cases. Accordingly, concerns the present invention also powder, preferably freeze-dried and powdered powders containing a pharmaceutical agent and LS90P, LS55P, Coupling Sugar or Coupling Sugar S, where the Glass transition temperature 40 ° C and more, preferably between 45 and 60 C or higher. After a further preferred embodiment is the glass transition temperature 55 ° C and more, preferably between 55 and 60 ° C or up to 110 ° C.
Verabreichung der erfindungsgemäßen PulverAdministration of the powders according to the invention
Grundsätzlich lassen sich die erfindungsgemäßen Pulverzubereitungen- direkt als trockenes Pulver über sog. Trockenpulver-Inhalatoren, oder aber nach Suspension oder Rekonstitution in Form von Aerosolen über sog. Vernebler applizieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können dabei mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.Basically leave the powder preparations according to the invention directly as a dry powder over so-called dry powder inhalers, or after suspension or reconstitution in the form of aerosols over apply so-called nebulizer. The inhalable powders according to the invention can thereby applied by inhalers known from the prior art become.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver
können
beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne
Dosis aus einem Vorrat mittels einer Messkammer, wie er in der
Weitere
Beispiele für
geeignete Inhalatoren finden sich u.a. in
Die
erfindungsgemäßen Inhalationspulver
können
beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbohaler® (AstraZeneca
LP) bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie
beispielsweise in der
Ein
zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination
in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist der
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend genannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30 mg pro Kapsel an.Should the inhalable powders according to the invention in the sense of the aforementioned preferred application in capsules (Inhalers) bottled can be filled from 1 to 30 mg per capsule.
Die erfindungsgemäßen Pulver können ferner als treibgashaltige oder treibgasfreie Inhalationsaerosole appliziert werden. Hierzu werden die erfindungsgemäßen Pulver in druckverflüssigbaren Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen suspendiert oder in einer wässrigen Lösung rekonstituiert. Geeignete Suspensionen oder Lösungen sind im Stand der Technik bekannt. Vorteilhaft ist beispielsweise die Rekonstitution in physiologischen Lösungen mit einem pH von 3-11, vorzugsweise von 4-9. Besonders vorteilhaft ist die Rekonstitution in einer wässrigen Lösung mit einem pH von 5,5-7,8. Die treibgashaltigen Suspensionen oder Lösungen zur Rekonstitution der erfindungsgemäßen Pulver können ferner weitere Hilfsstoffe in Form von Stabilisatoren, Emulgatoren oberflächenaktiven Substanzen, wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln enthalten. Entsprechende Substanzen sind dem Fachmann bekannt, und beispielhaft in (Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 178-184; Adler, 1998, Journal of Pharmaceutical Sciences, 88(2), 199-208) beschrieben. Entsprechende Inhalationsaerosole, die durch Suspendieren oder Rekonstitution der erfindungsgemäßen Pulver hergestellt werden, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The powders according to the invention can furthermore be applied as propellant-containing or propellant-free inhalable aerosols. For this purpose, the powders according to the invention are suspended in pressure-liquefiable solvents or solvent mixtures or reconstituted in an aqueous solution. Suitable suspensions ions or solutions are known in the art. For example, reconstitution in physiological solutions having a pH of 3-11, preferably 4-9, is advantageous. Particularly advantageous is the reconstitution in an aqueous solution with a pH of 5.5-7.8. The propellant-containing suspensions or solutions for the reconstitution of the powders according to the invention may further comprise further auxiliaries in the form of stabilizers, emulsifiers surface-active substances, water-soluble organic solvents. Corresponding substances are known to the person skilled in the art and described by way of example in (Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutische Technologie, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 178-184; Adler, 1998, Journal of Pharmaceutical Sciences, 88 (2), 199-208). Corresponding inhalation aerosols which are prepared by suspending or reconstituting the powders according to the invention are likewise provided by the present invention.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben, wobei die Treibgase TG134a, TG227 und Gemische derselben bevorzugt sind.The can be used for the preparation of the inhalable aerosols according to the invention Propellant gases are also known in the art. suitable Propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably chlorinated and fluorinated Derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or Cyclobutane. The above-mentioned propellant gases can thereby used alone or in mixtures thereof. Especially preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof, wherein the propellants TG134a, TG227 and mixtures thereof are preferred.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole können bis zu 5% (w/w) an Wirkstoff enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002-5% (w/w), 0,01-3% (w/w), 0,015-2% (w/w), 0,1-2% (w/w), 0,5-2% (w/w) oder 0,5-1% (w/w) an dem pharmazeutischen Wirkstoff. Inhaltationsaerosole mit einer entsprechenden Wirkstoffkonzentration lassen sich durch gezielte Rekonstitution der erfindungsgemäßen Pulver in einer entsprechenden Menge an Lösungsmittel einstellen.The propellant gas-containing according to the invention Inhalation aerosols can up to 5% (w / w) of active substance. Aerosols according to the invention contain for example 0.002-5% (w / w), 0.01-3% (w / w), 0.015-2% (w / w), 0.1-2% (w / w), 0.5-2% (w / w ) or 0.5-1% (w / w) on the pharmaceutical agent. Inhalation aerosols with one appropriate drug concentration can be controlled by targeted Reconstitution of the powders according to the invention Adjust in an appropriate amount of solvent.
Die
vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationaerosole
können
mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered
dose inhalers) appliziert werden. Beispielhaft sei hier auf den
Ventolin® (Ventolin
Pharmacy) oder die in
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.The The present invention further relates to cartridges equipped with a suitable valve in a suitable inhaler for use can reach and the one of the abovementioned propellant gas-containing according to the invention Inhalation aerosols. Suitable cartridges and methods for bottling of these cartridges with the propellant-containing inhalable inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.
Die erfindungsgemäßen Pulver können ferner in treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen rekonstituiert werden. Entsprechende treibgasfreie Inhalationslösungen enthalten beispielsweise wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische, gegebenenfalls ethanolische im Gemisch mit wässrigen Lösungsmitteln. Im Falle wässrig/ethanolischer Lösungsmittelgemische ist der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70% (v/v), insbesondere bei bis zu 60% (v/v) Ethanol. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe, wie oben beschrieben, zugesetzt werden. Beispielsweise lassen sich Co-Solventien verwenden, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, wie z.B. Alkohole – insbesondere Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoffen) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen neben den oben aufgeführten z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmacksstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten. Demnach umfasst die vorliegende Erfindung auch treibgasefreie Inhaltationsaerosole, die durch Rekonstituion der erfindungsgemäßen Pulver hergestellt werden.The powders according to the invention can also be reconstituted in propellant-free inhalable solutions or suspensions. Corresponding propellant-free inhalable solutions contain, for example, aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, optionally ethanolic in admixture with aqueous solvents. In the case of aqueous / ethanolic solvent mixtures, the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70% (v / v), in particular up to 60% (v / v) ethanol. The remaining volume percentages are filled up with water. Co-solvents and / or further auxiliaries, as described above, can be added to the propellant-free inhalable solutions according to the invention. For example, co-solvents containing hydroxyl groups or other polar groups can be used, such as alcohols - especially isopropyl alcohol, glycols - especially propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols, and polyoxyethylene fatty acid esters. By auxiliaries and additives is meant in this context any pharmacologically acceptable substance that is not an active ingredient but can be formulated together with the active ingredient (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active ingredient formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy. In addition to the abovementioned surfactants, for example soya lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, the auxiliaries and additives include other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which ensure or prolong the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavoring agents, Vitamins and / or other prior art be knew additives. The additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants. Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism. Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art. The above-mentioned preservatives are preferably contained in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, more preferably between 5 and 20 mg / 100 ml. Accordingly, the present invention also includes propellant-free inhalation aerosols prepared by reconstitution of the powders of the invention.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen sind besonders solche Inhalatoren geeignet, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, so dass der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.to Application of propellant-free invention inhalation solutions Especially those inhalers are suitable, which are a small amount a liquid Formulation in the therapeutically necessary dosage within less Inject seconds into a therapeutic-inhalative aerosol can. Within the scope of the present invention, such nebulizers are preferred. where already an amount of less than 100 μL, preferred less than 50 μL, particularly preferably between 10 and 30 .mu.l drug solution with preferably a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 microns, preferably less than 10 μm, be so fogged so that the inhalable portion of the aerosol is already the most therapeutic effective amount corresponds.
Eine
derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten
Menge eines flüssigen Arzneimittels
zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen
Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere
in den
Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so dass inhalierbare Aerosole entstehen.by virtue of its cylinder-like Shape and a handy size of less as 9 to 15 inches in length and 2 to 4 inches in width, this device can be used at any time by the patient carried become. The nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures small nozzles, so that inhalable aerosols arise.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch
- – ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt,
- – einen Hohlkolben mit Ventilkörper,
- – einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet,
- – ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet,
- – ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist,
- – ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
- A pump housing which is fixed in the housing upper part and which carries at its one end a nozzle body with the nozzle or nozzle arrangement,
- A hollow piston with valve body,
- An output flange in which the hollow piston is fastened and which is located in the upper part of the housing,
- - a locking mechanism, which is located in the upper part of the housing,
- A spring housing with the spring located therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing,
- - A lower housing part, which is attached to the spring housing in the axial direction.
Der
Hohlkolben mit Ventilkörper
entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er
ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder
axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung auf die
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.Of the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the nozzle body is.
Die
Düse im
Düsenkörper ist
bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt.
Mikrostrukturierte Düsenkörper sind
beispielsweise in der WO 94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird
hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.The Beam directions meet accordingly in the environment of Nozzle openings.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchen- bzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 μm, bevorzugt bei 3-10 μm.The liquid Pharmaceutical preparation meets with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar on the nozzle body and is on the orifices atomized into an inhalable aerosol. The preferred particle or droplet sizes of Aerosols are up to 20 μm, preferably at 3-10 microns.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.The Locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as Memory for the mechanical energy. The spring acts on the output flange as a jump, whose movement is determined by the position of a locking member. The way of the output flange is through an upper and a bottom stop precise limited. The spring is preferably a force translating Transmission, e.g. a screw thrust mechanism, by an external torque curious, when turning the upper housing part against the spring housing in the lower housing part is produced. In this case, the upper housing part and the output flange contain a single or multiple course Spline gear.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.The Locking member with engaging Restricted areas is ring-shaped arranged around the output flange. There is e.g. from one in radially elastically deformable ring made of plastic or of Metal. The ring is in a plane perpendicular to the atomizer axis arranged. After tensioning the spring, the blocking surfaces of the Locking member in the path of the output flange and prevent the Relax the spring. The Sprerrglied is triggered by a button. The release button is connected or coupled to the blocking member. To trigger the Sperrspannwerkes is the shutter button parallel to the plane of the ring, preferably into the atomizer, postponed; while the deformable ring is deformed in the ring plane. Structural details of the locking mechanism are in WO 97/20590 described.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.The Housing bottom becomes over in the axial direction the spring housing pushed and concealed the storage, the drive of the spindle and the reservoir for the Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.At the Actuate the atomizer becomes the housing shell against the lower housing part rotated, the lower housing part the spring housing entraining. The spring is over the screw slide gear compressed and cocked, and the locking mechanism snaps automatically one. The angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees. Simultaneously with the tensioning of the spring becomes the stripping section in the upper housing part shifted by a predetermined path, the hollow piston is within of the cylinder in the pump housing withdrawn, whereby a subset of the fluid from the reservoir in the High-pressure chamber in front of the nozzle is sucked in.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.In the atomizer can optionally one after the other several interchangeable containing the fluid to be atomized reservoir be inserted and used. The reservoir contains the aqueous according to the invention Aerosol formulation.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.Of the atomizing is by slight impressions the shutter button initiated. The blocking mechanism clears the way for the stripping section. The Tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing. The fluid exits the nozzle the atomizer in atomized Shape out.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.Further Structural details are disclosed in PCT applications WO 97/12683 and US Pat WO 97/20590, incorporated herein by reference becomes.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und – so weit es die Funktion erlaubt – auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.The components of the atomizer (nebulizer) are made of a functionally suitable material. The housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, for example by injection molding. For medical purposes are physiologically unbe used thoughtful materials.
In
den
Der
im Abtriebsflansch (
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.If the formulation according to the invention nebulised using the method described above (Respimat ®), the mass expelled, in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (spray) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably 20% of these Amount correspond. Preferably, between 5 and 30 mg of formulation per stroke are applied as a defined mass, more preferably between 5 and 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren oder anderen stationären Verneblern vernebelt werden.The inventive formulation However, it can also be by means other than those described above Inhalers, for example jet-stream inhalers or others stationary Nebulizers are fogged.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen, enthaltend eines der erfindungsgemäßen Pulver, in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhalationslösungen oder Suspensionen enthalten.Accordingly, a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions in combination with a suitable device for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat ®. Preferably, the present invention relates to propellant-free inhalable solutions or suspensions aims, containing one of the powders of the invention, in conjunction with the known under the name Respimat ® device. Furthermore, the present invention relates to the above-mentioned devices for inhalation, preferably the Respimat ® , characterized in that they contain above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationslösungen, enthaltend eines der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Pulver, in einer einzigen Darreichungsform enthalten.According to the invention preferred are inhalation solutions, containing one of the inventive powders described herein, contained in a single dosage form.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat® vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.The propellant-free inhalable solutions or suspensions according to the invention may also be present as concentrates or sterile ready inhalable solutions or suspensions in addition to the above, intended for application in the Respimat ® solutions and suspensions. For example, ready-to-use formulations can be generated from the concentrates by adding isotonic saline solutions. Sterile ready-to-use formulations can be applied by means of energy-powered, stand-alone or portable nebulizers which generate inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.Accordingly, another aspect of the present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions, as described above, which are present as concentrates or sterile ready-to-use formulations, in conjunction with one for administering these solutions suitable device, characterized in that this device is an energy-powered stand-alone or transportable nebulizer that generates inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
Weitere geeignete Vernebler für die inhalative Applikation von rekonstituierten Aerosolen sind der AERxTM (Aradigm), der Ultravent® (Mallinkrodt) und der Aconll® (Maquest Medical Products).Other suitable nebulizer for the inhalation of aerosols are reconstituted the AERx TM (Aradigm), the Ultravent ® (Mallinkrodt), and the Aconll ® (Maquest Medical Products).
Ausführungsbeispiele:EXAMPLES
Material und Methodenmaterial and methods
Materialienmaterials
Als IgG1 wurde ein humanisierter monoklonaler Antikörper mit einem Molekulargewicht von ca. 148 kDa von Boehringer Ingelheim, Deutschland, verwendet. Der Antikörper ist von einem murinen Antikörper abgeleitet, in dem die komplementärbestimmenden Regionen des murinen Antikörpers auf ein humanes Immunglobulingerüst übertragen wurden. Es entstand ein chimärer Antikörper mit 95% humanen und 5% murinen Anteil. Der Antikörper wird aus murinen Myelomazelllinien exprimiert. Die Zellen werden mit Hilfe von Tangential Fluss Microflitration entfernt und die zellfreie Lösung durch verschiedene Chromatographiemethoden aufgereinigt. Weitere Schritte umfassen eine Nucleasebehandlung, Behandlung bei niedrigem pH-Wert und eine Nanofiltration. Die Antikörper enthaltende Bulklösung enthält Histidin 25 mM und Glycin 1,6 mM als Puffer und wurde für die Herstellung der Lösung zur Sprühtrocknung mittels Diafiltration auf ca. 100mg/ml aufkonzentriert. Der Bulk für die Herstellung der zu versprühenden Lösung besaß 0,4 bis 0,8% Aggregate. Das Fertigarzneimittel ist bei 2-8°C mindestens 2 Jahre haltbar. Nyuka-Oligo® LS55P, Nyuka-Oligo® LS90P, Coupling Sugar® und Coupling Sugar S® wurden von Hayashibara Shoji, Inc., Japan, bezogen. Saccharose, Lactose, Mannitol, Raffinose, Hydroxyethylstärke und L-Isoleucin wurden von Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Deutschland, bezogen. Trehalose stammt von der Georg Breuer GmbH, Deutschland. Tri-Isoleucin wurde von Iris Biotech GmbH, Deutschland bezogen. Lysozym aus Hühnereiweis wurde von Serva Electrophresis GmbH, Deutschland bezogen. Caclitonin wurde von BIOTREND Chemikalien GmbH, Deutschland, bezogen.As IgG1, a humanized monoclonal antibody having a molecular weight of about 148 kDa was used by Boehringer Ingelheim, Germany. The antibody is derived from a murine antibody in which the complementing regions of the murine antibody have been transferred to a human immunoglobulin scaffold. The result was a chimeric antibody with 95% human and 5% murine content. The antibody is expressed from murine myeloma cell lines. The cells are removed by tangential flow microfiltration and the cell-free solution is purified by various chromatographic methods. Further steps include nuclease treatment, low pH treatment and nanofiltration. The antibody-containing bulk solution contains histidine 25 mM and glycine 1.6 mM as buffer and was concentrated to about 100 mg / ml by diafiltration to prepare the spray-drying solution. The bulk for the preparation of the solution to be sprayed had 0.4 to 0.8% aggregates. The finished medicinal product is stable for at least 2 years at 2-8 ° C. Nyuka oligo ® LS55P, Nyuka oligo ® LS90P, Coupling Sugar ® and Coupling Sugar S ® were purchased from Hayashibara Shoji, Inc., Japan. Sucrose, lactose, mannitol, raffinose, hydroxyethyl starch and L-isoleucine were purchased from Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Germany. Trehalose is from Georg Breuer GmbH, Germany. Tri-isoleucine was purchased from Iris Biotech GmbH, Germany. Hen's egg lysozyme was obtained from Serva Electrophresis GmbH, Germany. Caclitonin was purchased from BIOTREND Chemikalien GmbH, Germany.
Sprühtrocknung mit Büchi B-290Spray drying with Büchi B-290
Die
Sprühtrocknung
wurde mit Hilfe eines Büchi
Mini Spray Dryer B-290 der Firma Büchi Labortechnik GmbH durchgeführt. Die
Sprühtrocknung
der Formulierungen wurden prinzipiell gemäß der Beschreibung in „Spray
Drying Handbook",
5th Edition., K. Masters, John Wiley and Sons , Inc., NY, NY (1991)
ausgeführt:
Der
Sprühtrockner
ist aus einem Heizsystem, einem Filter, einem Aspirator, einem Trocknungsturm,
einem Zyklon, Temperatursensoren zur Messung der Einlass- und der
Auslasstemperatur und einem Auffanggefäß aufgebaut. Mit Hilfe einer
peristaltischen Pumpe wird die zu versprühende Lösung in eine Zwei-Stoffdüse gepumpt.
Dort findet mittels Druckluft die Zerstäubung der Lösung in kleine Tropfen statt.
Die Trocknung erfolgt im Sprühturm
durch erwärmte
Luft, die im Gleichstromverfahren mit Hilfe des Aspirators durch
den Sprühturm gesaugt
wird. Das Produkt wird im Auffanggefäß nach Passieren des Zyklons
aufgefangen.The spray drying was carried out with the aid of a Büchi Mini Spray Dryer B-290 from Büchi Labortechnik GmbH. The spray-drying of the formulations was carried out in principle as described in "Spray Drying Handbook", 5th Edition., K. Masters, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1991):
The spray dryer is composed of a heating system, a filter, an aspirator, a drying tower, a cyclone, temperature sensors for measuring the inlet and outlet temperatures and a collecting vessel. Using a peristaltic pump, the solution to be sprayed is pumped into a two-fluid nozzle. There takes place by means of compressed air, the atomization of the solution into small drops. The drying takes place in the spray tower by heated air which is sucked through the spray tower in the DC process with the aid of the aspirator. The product is collected in the collecting vessel after passing through the cyclone.
Es
wurden zwei verschieden Zyklone verwendet:
Der Feststoffanteil in den versprühten Lösungen betrug 10% (w/v) 3,33% und 2,00% in 50 bis 600ml. Die Einlasstemperatur betrug ca. 170 bis 185°C, die Liquid-Feed-Rate ca. 3 bis 3,33 ml/min, die Aspirator-Flow-Rate ca. 36,8 bis 38,3 m3/h und die Zerstäubungsflussrate (AAF = Atomizing Air Flow) ca. 0,67 m3/h, 1,05 m3/h und 1,74 m3/h. Daraus ergibt sich eine Auslasstemperatur von ca. 80-95°C.The solids content in the sprayed solutions was 10% (w / v) 3.33% and 2.00% in 50 to 600 ml. The inlet temperature was about 170 to 185 ° C, the liquid feed rate about 3 to 3.33 ml / min, the aspirator flow rate about 36.8 to 38.3 m 3 / h and the Zerstäubungsflussrate (AAF = Atomizing Air Flow) about 0.67 m 3 / h, 1.05 m 3 / h and 1.74 m 3 / h. This results in an outlet temperature of about 80-95 ° C.
Gefriertrocknung:Freeze-drying:
Die Gefriertrocknung wurde mit Hilfe einer Gefriertrocknungsanlage Christ LPC-16/NT Epsilon 2-12D der Firma Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH durchgeführt. Die Gefriertrocknungsanlage besteht aus der Trocknungskammer, einem Kondensator zum Abscheiden des sublimierten Lösungsmittels, einer Pumpe zum Erzeugen des Vakuums und der elektrischen Ausrüstung. Die Trocknung wird über die Stellflächentemperatur und das Vakuum der Trockenkammer gesteuert.The freeze-drying was carried out with the aid of a freeze-drying plant Christ LPC-16 / NT Epsilon 2-12D from Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen GmbH. The freeze dryer consists of the drying chamber, a condenser for separating the sublimed solvent, a pump for generating the vacuum and the electrical equipment. Drying is done via the shelf temperature and the vacuum of the drying chamber controlled.
Der Feststoffanteil der Gefriertrocknungslösung betrug 5% (w/v). Die Lösung wurde in 2R Vials zu je 0,5 ml portioniert und mit gängigen Gefriertrockungsstopfen in die Gefriertrockungsanlage positioniert. Als erstes wurden die Lösungen in 30 Minuten bei -40°C eingefroren. Als zweites erfolgte die Haupttrocknung bei 0,11 mbar in drei Schritten. Zuerst 30 Stunden bei -40°C, dann 8 Stunden bei -30°C und zuletzt 8 Stunden bei -16°C. Der nächste Schritt war die Nachtrocknung und erfolgte 20 Stunden lang bei 20°C und 0,001 mbar. Als letztes wurden die Vials automatisch mit den zu Beginn nur aufgesetzten Gefriertrocknungstopfen verschlossen. Die so erhaltenene Lyophilsate sind mittels eines Spatels innerhalb der Vials pulversisert worden.Of the Solid content of the lyophilization solution was 5% (w / v). The solution was portioned in 2R vials of 0.5 ml each and with common lyophilization stoppers positioned in the freeze dryer. First, the solutions in 30 minutes at -40 ° C frozen. Second, the main drying took place at 0.11 mbar in three steps. First 30 hours at -40 ° C, then 8 hours at -30 ° C and last 8 hours at -16 ° C. Of the next Step was the post-drying and was carried out at 20 ° C and 0.001 for 20 hours mbar. Lastly, the vials were automatically with the at the beginning only attached freeze-drying stopper closed. The thus obtained Lyophilates are pulverized by means of a spatula inside the vials Service.
Röntgendiffraktometrie (Weitwinkelröntgendiffraktometrie (WAXS)):X-ray diffractometry (wide-angle X-ray diffractometry (WAXS)):
Um die Kristallinität der getrockneten Proben zu bestimmen, wurden die Proben mit einem Seifert, X- Ray Diffractometer XRD 3000 TT (Fa. Seifert, Ahrensburg, DE) in einem auf 22 °C temperierten Raum untersucht. Die Röntgenröhre Cu- Anode, Cu-Kα-Strahlung mit λ = 0,15418 mm (Primärfilter Ni), wurde mit einer Anodenspannung von 40 kV und einer Stromstärke von 30 mA betrieben. Nach Positionieren des Probentellers im Gerät wurde die Probe im Bereich von 5 bis 40° mit einer Scanrate von 2 θ = 0,05° mit 2 sec Messdauer bei jedem Winkel vermessen.Around the crystallinity To determine the dried samples, the samples were taken with a Seifert, X-ray diffractometer XRD 3000 TT (Seifert, Ahrensburg, DE) in one at 22 ° C examined tempered room. The X-ray tube Cu-anode, Cu-Kα radiation with λ = 0.15418 mm (primary filter Ni), with an anode voltage of 40 kV and a current of 30 mA operated. After positioning the sample tray in the device was the sample in the range of 5 to 40 ° with a scan rate of 2 θ = 0.05 ° with Measure 2 sec measuring duration at each angle.
Die Pulverdiffraktogramme wurden mit der ScanX- Rayflex Applikation, Version 3.07 device XRD 3000 (Scan), bzw. der Rayflex Version 2.1, 1996 (Analyse) am Detektor SC 1000 V aufgenommen.The Powder diffractograms were taken with the ScanX-Rayflex application, Version 3.07 device XRD 3000 (Scan), or the Rayflex Version 2.1, 1996 (analysis) recorded at the detector SC 1000 V.
Größenausschlusschromatographie (SEC-HPLC)Size Exclusion Chromatography (SEC-HPLC)
Um Proteinaggregate in den rekonstituierten Pulvern zu quantifizieren wurde eine SEC-HPLC durchgeführt. Die SEC-HPLC wurde mit einer HP1090 der Firma Agilent durchgeführt. Zur Trennung wurde eine TSK3000SWXL Säule (300 × 7.8mm) der Fa. Tosoh Biosep (Tosoh Bioscience, Stuttgart, Deutschland) verwendet. Als Fließmittel wurde ein Puffer aus 0.1 M di-Natriumhydrogenphosphat-Dihydrat, 0.1 M Natriumsulfat entwässert und wurde mit ortho-Phosphorsäure 85% auf pH 6.8 eingestellt. Die aufgegebene Probenmenge betrug 25μl bei einer Proteinkonzentration zwischen 2-10 mg/ml. Der Nachweis des Proteins erfolgte mit Hilfe eines Dioden-Array Detektors der Firma Agilent bei 280nm. Für die Auswertung der Chromatogramme wurde die Software HP-Chemstation der Firma Agilent verwendet.Around Quantify protein aggregates in the reconstituted powders a SEC-HPLC was performed. SEC-HPLC was carried out with an HP1090 from Agilent. to Separation was a TSK3000SWXL column (300 × 7.8 mm) from Tosoh Biosep (Tosoh Bioscience, Stuttgart, Germany). As a superplasticizer was a buffer of 0.1 M di-sodium hydrogen phosphate dihydrate, Dehydrated 0.1 M sodium sulfate and was with ortho-phosphoric acid 85% adjusted to pH 6.8. The discontinued sample amount was 25μl at one Protein concentration between 2-10 mg / ml. The detection of the protein was done with the help of a diode array detector from Agilent at 280nm. For the evaluation of the chromatograms was the software HP-Chemstation used by the company Agilent.
Partikelgrößenbesfimmung(MMD)Partikelgrößenbesfimmung (MMD)
Der Mass Median Diameter oder die mittlere Teilchengrößen der Partikel wurde mit Hilfe des Sympatech Helos der Fa Sympatech GmbH (Glausthal-Zellerfeld, DE) bestimmt. Das Messprinzip beruht auf Laserbeugung, verwendet wird ein Helium-Neon-Laser. 1-3 mg Pulver werden mit einem Luftdruck von 2bar dispergiert, und vor der Fourierlinse (50mm) durch einen parallelen Laserstrahl geführt. Die Partikelgrößenverteilung wird mit einem Fraunhofer-Modell ausgewertet. Pro Pulver wurden zwei Messungen durchgeführt..Of the Mass median diameter or mean particle sizes of Particles were made with the help of Sympatech Helos Fa Sympatech GmbH (Glausthal-Zellerfeld, DE). The measuring principle is based on Laser diffraction, a helium-neon laser is used. 1-3 mg of powder are with dispersed at an air pressure of 2bar, and in front of the Fourier lens (50mm) passed through a parallel laser beam. The particle size distribution is evaluated with a Fraunhofer model. Two per powder Measurements performed ..
Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD) und Feinpartikelfraktion (FPF)Mass median aerodynamic Diameter (MMAD) and Fine Particle Fraction (FPF)
Für die Messungen wurden jeweils 12-18mg Pulver in Hartgelatine Kapseln (Größe 3) abgefüllt und in den HandiHaler (Pulver-Inhalationsgerät der Firma Boehringer Ingelheim) eingebracht. Mit einem Adapter wurde der HandiHaler an den USP EP/Throat des Impaktorinlets des Messgerätes angekoppelt und das Pulver mit 39,0l/min bei einer Sogzeit von 6,15sec ausgebracht. Die Steuerung des Luftdurchsatzes erfolgte über eine externe Steuerwand. Für jedes Pulver wurden zumindest drei Kapseln vermessen.For the measurements Each 12-18mg powder was filled into hard gelatin capsules (size 3) and in the HandiHaler (powder inhaler from Boehringer Ingelheim) brought in. The HandiHaler was connected to the USP EP / Throat with an adapter of the impactor inlet of the measuring device coupled and the powder at 39.0 l / min with a suction time of 6.15sec applied. The control of the air flow was via an external Control wall. For Each powder was measured at least three capsules.
Mit dem APS 3321 der Firma TSI Inc., MN, USA wird in Kombination mit dem Impaktorinlet 3306 simultan die aerodynamische Teilchengröße (MMAD) über eine Flugzeitbestimmung und die Feinpartikelfraktion (FPF) über einen Einstufenimpaktor (effektiver Cut oft Diameter bei 39L/min: 5,0μm) bestimmt. Das Pulver gelangt nach Ausbringung über den EP/USP Throat oder Sample Induction Port zu einer dünnen Kapillare, wo 0,2% der Pulvermenge für die Flugzeitmessung (Time of Flight) unter isokinetischen Bedingungen entnommen wird. Die Flugzeitmessung erfolgt nach dem Passieren der Kapillare über 2 Laserstrahlen, die analog einer Lichtschranke die Flugzeiten für eine definierte Strecke erfassen. Als Ergebnis erhält man eine Anzahlverteilung, die anschließend auf eine Massenverteilung und damit auf den Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD) umgerechnet wird.With APS 3321 from TSI Inc., MN, USA is used in combination with The Impactorinlet 3306 simultaneously has the aerodynamic particle size (MMAD) over one Time of Flight Determination and Fine Particle Fraction (FPF) via a Single stage impactor (effective cut often diameter at 39L / min: 5.0μm). The powder gets to the application via the EP / USP Throat or Sample induction port to a thin one Capillary, where 0.2% of the powder quantity for the time of flight measurement (Time of flight) under isokinetic conditions. The Time of flight measurement takes place after passing the capillary via 2 laser beams, analogous to a light barrier to record the flight times for a defined route. As a result receives you have a number distribution, which is subsequently based on a mass distribution and thus converted to the Mass Median Aerodynamic Diameter (MMAD) becomes.
Die restlichen 99,8% der Pulverpopulation, die an der Kapillare vorbeigeführt wurden, werden über den Einstufenimpaktor aufgetrennt. Die Fraktion größer 5,0 μm scheidet sich im Impaktor aufgrund der Massenträgheit auf einer Prallplatte ab. Die Feinpartikelfraktion (FPF) folgt dem Luftstrom und wird schließlich auf einem Tiefenfilter abgeschieden. Die Bestimmung der Feimpartikelfraktion erfolgte gravimetrisch. Die Feinpartikelfraktion berechnet sich aus dem Anteil des auf dem Filter abgeschiedenen Pulvers in Bezug auf die Gesamtmenge an eingesetztem Pulver, d.h. eingewogenes Pulver pro Kapsel.The remaining 99.8% of the population of powders that passed the capillary are overflowing the Einstufenimpaktor separated. The fraction greater than 5.0 microns is deposited in the impactor due to the inertia of a baffle plate. The fine particle fraction (FPF) follows the air flow and is finally deposited on a depth filter. The determination of the Feimpartikelfraktion was carried out gravimetrically. The fine particle fraction is calculated from the proportion of the powder deposited on the filter with respect to the total amount of powder used, ie weighed powder per capsule.
Restwassergehalt:Residual water content:
Der Restwassergehalt in den getrockneten Produkten wurde mittels coulometrischer Titration (Metrohm 737 KF Coulometer mit 703 Titrationsstand, Deutschland) bestimmt. Zur Bestimmung wurde Pulver in Methanol (Hydranal – Methanol dry, VWR / Merck Eurolab) aufgelöst bzw. dispergiert. Die Messlösung (Hydranal -Coulomat-Lösung, VWR / Merck Eurolab) des Metrohm Coulometers wurde zu Beginn der Messungen konditioniert, d.h. die Messlösung wurde auf einen Nullgehalt an Wasser austariert. Die Probe wurde in die Titrationszelle injiziert und vermessen.Of the Residual water content in the dried products was determined by coulometric Titration (Metrohm 737 KF Coulometer with 703 titration stand, Germany) certainly. For the determination was powder in methanol (Hydranal - Methanol dry, VWR / Merck Eurolab) or dispersed. The measurement solution (Hydranal coulomat solution, VWR / Merck Eurolab) of the Metrohm Coulometer was conditioned at the beginning of the measurements, i.e. the measurement solution was balanced to a zero water content. The sample was injected into the titration cell and measured.
Stabilitätsbestimmung:Stability Determination:
Die Pulver bzw. im Pulver enthaltene Proteine wurden nach der Sprühtrocknung auf verschiedene Stabilitäten untersucht. Als Maß für diese Stabilität der Formulierungen wurde der prozentuale Anteil der Proteinaggregate gewertet. Den in der Erfindung beschriebenen innovativen Hilfsstoffen wurden partiell als Referenz reine Proteinformulierungen, analoge Trehalose-Formulierungen, analoge Raffinose-Formulierungen oder analoge Hydroxyethylstärke-Formulierungen gegenüber gestellt. Die Analytik zur Untersuchung auf Aggregate wurde mit einer validierten Größenausschlusschromatographie (SEC-HPLC) mit UV-Detektion (DAD) durchgeführt. Dazu wurden die vorbehandelten Pulver zunächst in Reinstwasser (pH von 6 bis 8 rekonstituiert.
- • Forcierte Lagerstabilität: Ausgewählte Formulierungen wurden nach einwöchiger offener Lagerung bei ca. 40°C und ca. 75% relativer Luftfeuchtigkeit (40°C, 75% rF) in offenen Glasvials auf ihre Stabilität untersucht.
- • Equilibrierte Lagerstabilität: Ausgewählte Formulierungen wurden nach Sprühtrocknung bei einen Tag bei ca. 22°C und 50 bis 55% relativer Luftfeuchtigkeit in offenen Glasvials gelagert (Equilibrierung). Die Glasvials wurden im Anschluss bei den oben genannten Bedingungen verschlossen und verbördelt und nach vierwöchiger trockener Lagerung bei ca. 40°C auf ihre Stabilität untersucht.
- • Vakuumgetrocknete Lagerstabilität: Ausgewählte Formulierungen wurden nach Sprühtrocknung bei einen Tag in einem Vakuumtrockenschrank der Firma Memmert (Deutschland) bei ca. 30°C und ca. 0,15 Millibar in offenen Glasvials gelagert (Vakuumtrocknung). Die Glasvials wurden im Anschluss aus dem Vakuumtrockenschrank entnommen, verschlossen und verbördelt und nach vierwöchiger Lagerung bei ca. 40°C auf ihre Stabilität untersucht.
- • 1 Monatsstabilität: Ausgewählte Formulierungen wurden nach Sprühtrocknung und in offenen Glasvials vakuumgetrocknet (s. o.). Die Glasvials wurden unter Stickstoff verschlossen und verbördelt und bei drei verschiedenen Temperaturen gelagert. Die Temperaturen waren 2-8°C, 25°C sowie 40°C. Die Pulver wurden nach einem Monat auf Ihre Stabilität untersucht.
- • 3 Monatsstabilität: Durchführung siehe 1 Monatsstabilität. Die Pulver wurden nach drei Monaten auf Ihre Stabilität untersucht.
- • Offene 1 Monatsstabilität: Ausgewählte Formulierungen wurden nach Sprühtrocknung in offenen Glasvials bei ca. 29% und/oder 43% relativer Luftfeuchte und jeweils 25°C gelagert. Die Pulver wurden nach einem und drei Monaten auf Ihre Stabilität untersucht. Teilweise wurde auch die aerodynamische Performance des Pulvers mittels Time-Of-Flight Messungen (siehe oben) bestimmt.
- • Forced Storage Stability: Selected formulations were evaluated for stability after open storage at 40 ° C and 75% relative humidity (40 ° C, 75% RH) for one week in open glass vials.
- • Equilibrated storage stability: Selected formulations were stored after spray-drying for one day at approx. 22 ° C and 50 to 55% relative humidity in open glass vials (equilibration). The glass vials were then sealed under the above conditions and crimped and after four weeks of dry storage at about 40 ° C tested for stability.
- • Vacuum-dried storage stability: Selected formulations were after spray-drying one day in a vacuum oven from Memmert (Germany) at about 30 ° C and about 0.15 millibar stored in open glass vials (vacuum drying). The glass vials were then removed from the vacuum oven, sealed and crimped and after four weeks of storage at about 40 ° C tested for stability.
- • 1 month stability: Selected formulations were vacuum dried after spray drying and in open glass vials (see above). The glass vials were sealed under nitrogen and crimped and stored at three different temperatures. The temperatures were 2-8 ° C, 25 ° C and 40 ° C. The powders were tested for stability after one month.
- • 3 month stability: implementation see 1 monthly stability. The powders were tested for stability after three months.
- Open 1 Month Stability: Selected formulations were stored after spray-drying in open glass vials at approximately 29% and / or 43% relative humidity and 25 ° C, respectively. The powders were tested for stability after one and three months. In part, the aerodynamic performance of the powder was determined by means of time-of-flight measurements (see above).
Beispiel 1example 1
Sprühtrocknung einer IgG1 10% (w/v) FormulierungSpray drying of an IgG1 10% (w / v) formulation
Pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), wurde mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf einen Gehalt von 100mg/ml verdünnt und in Abwesenheit von weiteren Hilfsstoffen wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Das Volumen der Lösung umfasste 50 ml. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 18,9% Aggregate bzw. 18,2% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 11,8% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 13,2% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 18.9% aggregates or 18.2% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 11.8% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution had precipitated The reconstituted powder about 13.2% aggregates.
Sprühtrocknung einer Trehalose 9% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying of a trehalose 9% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
4,5 g Trehalose wurde in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,6 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.4.5 g trehalose was dissolved in about 40 ml demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.6 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h , The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 12,6% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 12.6% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS90P 3,00% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 3.00% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
4,5 g LS90P wurde in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,864 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3,00% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.4.5 g of LS90P was dissolved in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, approximately 4.864 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Diluted volume of 150 ml. The resulting solution contains about 3.00% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was prepared as described above using cyclone II at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray-dried. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,0% Aggregate.
- • Nach 1 Monat Lagerung bei 2-8°C (1 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,6% Aggregate.
- • Nach 1 Monat Lagerung bei 25°C (1 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,8% Aggregate.
- • Nach 1 Monat Lagerung bei 40°C (1 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,1% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 1.0% aggregates.
- • After 1 month of storage at 2-8 ° C (1 month stability), the reconstituted powder solution had about 0.6% aggregates.
- • After 1 month of storage at 25 ° C (1 month stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.8% aggregates.
- After 1 month of storage at 40 ° C (1 month stability), the solution of the reconstituted powder had about 1.1% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 2,8 μm.
- The MMD of the powder Iag after spray-drying at 2.8 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 3,8 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 23,6% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- The MMAD of the powder Iag after spray-drying at 3.8 μm and the fine-particle fraction Iag at 23.6%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer LS55P 9,9% (w/v) IgG1 0,1% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 9.9% (w / v) IgG1 0.1% (w / v) formulation
4,950 g LS55P wurde in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 0,518 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 96,55 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9,9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.4.950 g of LS55P was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 0.518 ml of pure IgG1 at a concentration of about 96.55 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 9.9% (w / v) excipient or matrix and 0.1% (w / v) protein and was prepared as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray-dried. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 5,7% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 4,7% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 5.7% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 4.7% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS55P 9% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 9% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
4,5 g LS55P wurde in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,6 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.4.5 g of LS55P was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.6 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml was formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), and diluted with demineralised water (pH ca. 7.5) to a volume of 50 ml. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h , The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,3% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,8% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,4% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 2.3% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.8% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.4% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS55P 6% (w/v) IgG1 4% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 6% (w / v) IgG1 4% (w / v) formulation
3,0 g LS55P wurde in ca. 15 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 19,45 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 6% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 4% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.3.0 g of LS55P was dissolved in about 15 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 19.45 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 50 ml. The solution thus obtained contains about 6% (w / v) excipient or matrix and 4% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h , The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 4,0% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 4.0% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS55P 4% (w/v) IgG1 6% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 4% (w / v) IgG1 6% (w / v) formulation
2,0 g LS55P wurde in ca. 15 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 29,18 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 4% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 6% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.2.0 g of LS55P was dissolved in about 15 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 29.18 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 50 ml. The solution thus obtained contains about 4% (w / v) excipient or matrix and 6% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h , The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 6,9% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 6.9% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS55P 2,5% (w/v) IgG1 7,5% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 2.5% (w / v) IgG1 7.5% (w / v) formulation
1,25 g LS55P wurde in ca. 10 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 38,84 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 96,55 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 2,5% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 7,5% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.1.25 g of LS55P was dissolved in about 10 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, approximately 38.84 ml of pure IgG1 at a concentration of approximately 96.55 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 50 ml. The solution thus obtained contains about 2.5% (w / v) excipient or matrix and 7.5% (w / v) protein and was prepared as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray-dried. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 5,9% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 6,1% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 5.9% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 6.1% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS55P 1,0% (w/v) IgG1 9,0% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 1.0% (w / v) IgG1 9.0% (w / v) formulation
0,50 g LS55P wurde in ca. 5 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 41,43 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 96,55 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 1,0% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 9,0% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.0.50 g of LS55P was dissolved in about 5 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, approximately 41.43 ml of pure IgG1 at a concentration of approximately 96.55 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), were added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 50 ml. The solution thus obtained contains about 1.0% (w / v) excipient or matrix and 9.0% (w / v) protein and was spray dried as described above using Cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / hr. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 10,8% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 8,0% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 10.8% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 8.0% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS55P 0,5%
(w/v) IgG1
0,25 g LS55P wurde in ca. 2,5 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 46,21 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 0,5% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 9,5% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.0.25 g of LS55P was dissolved in about 2.5 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 46.21 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 50 ml. The solution thus obtained contains about 0.5% (w / v) excipient or matrix and 9.5% (w / v) protein and was prepared as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray-dried. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 13,7% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 13.7% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS55P 3,00% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 3.00% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
9,0 g LS55P wurde in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 9,73 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3,0% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.9.0 g of LS55P was dissolved in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 9.73 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 300 ml. The resulting solution contains about 3.0% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was prepared as described above using cyclone II at a sputtering rate of about 0.67 m 3 / h spray-dried. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 5,0% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 5.0% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag bei 2,9 μm.
- The MMD of the powder at 2.9 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD Iag bei 4,3 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 15,9% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- • The MMAD tag at 4.3 μm and the fine particle fraction Iag at 15.9%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar 9,9% (w/v) IgG1 0,1% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar 9.9% (w / v) IgG1 0.1% (w / v) formulation
6,290 g Coupling Sugar haltiger Sirup (entspricht 4,950 g Coupling Sugar) wurde in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 0,518 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 96,55 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9,9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.6.290 g of Coupling Sugar-containing syrup (equivalent to 4.950 g of Coupling Sugar) was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 0.518 ml of pure IgG1 at a concentration of about 96.55 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 9.9% (w / v) excipient or matrix and 0.1% (w / v) protein and was prepared as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray-dried. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 14,9% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 14.9% aggregates.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar 9% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar 9% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
5,71 g Coupling Sugar haltiger Sirup (entspricht 4,5 g Coupling Sugar) wurde in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,6 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.5.71 g of Coupling Sugar-containing syrup (equivalent to 4.5 g of Coupling Sugar) was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.6 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), and diluted to a volume of 50 ml with demineralized water (pH ca. 7.5). The solution thus obtained contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h , The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 4,9% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equlibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 3,2% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,1% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 4.9% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 3.2% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 2.1% aggregates.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar 6% (w/v) IgG1 4% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar 6% (w / v) IgG1 4% (w / v) formulation
3,81 g Coupling Sugar haltiger Sirup (entspricht 3,0 g Coupling Sugar) wurde in ca. 25 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 19,45 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 6% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 4% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.3.81 g of Coupling Sugar-containing syrup (equivalent to 3.0 g of Coupling Sugar) was dissolved in about 25 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 19.45 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 50 ml. The solution thus obtained contains about 6% (w / v) excipient or matrix and 4% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h , The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 5,0% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 5.0% aggregates.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar 4% (w/v) IgG1 6% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar 4% (w / v) IgG1 6% (w / v) formulation
2,54g Coupling Sugar haltiger Sirup (entspricht 2,0 g Coupling Sugar) wurde in ca. 15 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 29,18 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. x mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 4% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 6% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht. Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 9,9% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 9.9% aggregates.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar 2,5% (w/v) IgG1 7,5% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar 2.5% (w / v) IgG1 7.5% (w / v) formulation
1,59 g Coupling Sugar haltiger Sirup (entspricht 1,250 g Coupling Sugar) wurde in ca. 8 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 38,84 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 96,55 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 2,5% (w/v) Nilfsstoff oder Matrix sowie 7,5% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.1.59 g of Coupling Sugar-containing syrup (equivalent to 1.250 g of Coupling Sugar) was dissolved in about 8 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, approximately 38.84 ml of pure IgG1 at a concentration of approximately 96.55 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 50 ml. The resulting solution contains about 2.5% (w / v) nil or matrix and 7.5% (w / v) protein and was prepared as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray-dried. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 10,8% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 10.8% aggregates.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar 1,0% (w/v) IgG1 9,0% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar 1.0% (w / v) IgG1 9.0% (w / v) formulation
0,653 g Coupling Sugar haltiger Sirup (entspricht 0,50 g Coupling Sugar) wurde in ca. 5 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 41,43 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 96,55 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 1,0% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 9,0% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.0.653 g of Coupling Sugar-containing syrup (equivalent to 0.50 g of Coupling Sugar) was dissolved in about 5 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, approximately 41.43 ml of pure IgG1 at a concentration of approximately 96.55 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), were added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 50 ml. The solution thus obtained contains approx. 1.0% (w / v) excipient or matrix and 9.0% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at a sputtering rate of about 0.67 m 3 / hr. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 13,1% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 13.1% aggregates.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar S 9% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar S 9% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
5,86g Coupling Sugar S haltiger Sirup (entspricht 4,5 g Coupling Sugar S) wurde in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,6 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.5.86g Coupling Sugar S containing syrup (equivalent to 4.5 g Coupling Sugar S) was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH 7.5). Next, about 4.6 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h , The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 5,4% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 5.4% aggregates.
Beispiel 2Example 2
Sprühtrocknung einer Trehalose 8% (w/v) L-Isoleucin 1% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying of a trehalose 8% (w / v) L-isoleucine 1% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
4,0 g Trehalose und 0,5 g L-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,6 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.4.0 g of trehalose and 0.5 g of L-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.6 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h ,
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 22,2% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 22.2% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,66% (w/v) L-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2.66% (w / v) L-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
4,0 g LS90P und 0,50 g L-Isoleucin wurden in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,864 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3,00% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht. Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,7% Aggregate.
- • Nach 1 Monat Lagerung bei 2-8°C (1 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,7% Aggregate.
- • Nach 1 Monat Lagerung bei 25°C (1 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,8% Aggregate.
- • Nach 1 Monat Lagerung bei 40°C (1 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,6% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.7% aggregates.
- • After 1 month of storage at 2-8 ° C (1 month stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.7% aggregates.
- • After 1 month of storage at 25 ° C (1 month stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.8% aggregates.
- After 1 month of storage at 40 ° C (1 month stability), the reconstituted powder solution had about 0.6% aggregate.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 7,3 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 28,1% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- • The MMAD of powder Iag after spray drying at 7.3 microns and the fine particle fraction Iag at 28.1% based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer LS55P 8% (w/v) L-Isoleucin 1% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 8% (w / v) L-isoleucine 1% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
4,00 g LS55P und 0,50 g L-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,60 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.4.00 g of LS55P and 0.50 g of L-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.60 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h ,
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 5,5% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,8% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,8% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 5.5% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.8% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.8% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS55P 2,66% (w/v) L-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 2.66% (w / v) L-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
8,0 g LS55P und 1 g L-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 9,7 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.0 g of LS55P and 1 g of L-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 9.7 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 300 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was as described above using the cyclone II with an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray dried.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver lediglich ca. 5,9% Aggregate.
- • Nach 1 und 3 Monaten Lagerung bei 2-8°C (3 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver jeweils ca. 1,6% Aggregate.
- • Nach 1 und 3 Monaten Lagerung bei 25°C (3 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver jeweils ca. 1,6% und 1,8% Aggregate.
- • Nach 1 und 3 Monaten Lagerung bei 40°C (3 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver jeweils ca. 1,6% und 1,8% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had only about 5.9% aggregates.
- • After 1 and 3 months of storage at 2-8 ° C (3 month stability), the solution of the reconstituted powder had about 1.6% aggregates each.
- • After 1 and 3 months storage at 25 ° C (3 month stability), the reconstituted powder solution had about 1.6% and 1.8% aggregates, respectively.
- • After 1 and 3 months of storage at 40 ° C (3 months stability), the solution of the reconstituted powder had about 1.6% and 1.8% aggregates, respectively.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD Iag bei 4,9 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 34,7% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- • The MMAD tag at 4.9 μm and the fine particle fraction lag at 34.7%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar 8% (w/v) L-Isoleucin 1% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar 8% (w / v) L-isoleucine 1% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
5,08 g Coupling Sugar haltiger Sirup (entspricht 4,0 g Coupling Sugar) und 0,50 g L-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,60 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1 (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.5.08 g of Coupling Sugar-containing syrup (equivalent to 4.0 g of Coupling Sugar) and 0.50 g of L-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.60 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The resulting solution contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1 (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / hr.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver lediglich ca. 7,1% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,5% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,1% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had only about 7.1% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 2.5% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.1% aggregates.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar S 8% (w/v) L-Isoleucin 1% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar S 8% (w / v) L-isoleucine 1% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
5,21 g Coupling Sugar S haltiger Sirup (entspricht 4,0 g Coupling Sugar S) und 0,50 g L-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,60 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1 (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.5.21 g of Coupling Sugar S-containing syrup (equivalent to 4.0 g of Coupling Sugar S) and 0.50 g of L-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.60 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The resulting solution contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1 (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / hr.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver lediglich ca. 6,8% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had only about 6.8% aggregates.
Beispiel 3Example 3
Sprühtrocknung einer Trehalose 3% (w/v) L-Citrullin 6% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying of a trehalose 3% (w / v) L-citrulline 6% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
1,50 g Trehalose und 3,00 g L-Citrullin wurden im Ultraschallbad in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,6 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.1.50 g of trehalose and 3.00 g of L-citrulline were dissolved in an ultrasonic bath in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.6 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h ,
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 5,9% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 5.9% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS55P 3% (w/v) L-Citrullin 6% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 3% (w / v) L-citrulline 6% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
1,50 g LS55P und 3,00 g L-Citrullin wurden im Ultraschallbad in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,60 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.1.50 g of LS55P and 3.00 g of L-citrulline were dissolved in an ultrasonic bath in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.60 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1% (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h ,
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,9% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,8% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,3% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 2.9% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.8% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.3% aggregates.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar 3% (w/v) L-Citrullin 6% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar 3% (w / v) L-citrulline 6% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
1,91 g Coupling Sugar haltiger Sirup (entspricht 1,5 g Coupling Sugar) und 3,00 g L-Citrullin wurden im Ultraschallbad in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,60 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1 (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.1.91 g of Coupling Sugar-containing syrup (equivalent to 1.5 g of Coupling Sugar) and 3.00 g of L-citrulline were dissolved in an ultrasonic bath in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 4.60 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The resulting solution contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1 (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / hr.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 3,9% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,4% Aggregate. Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,3% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 3.9% aggregates.
- After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution from the reconstituted powder about 1.4% aggregates. After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.3% aggregates.
Sprühtrocknung einer Coupling Sugar S 3% (w/v) L-Citrullin 6% (w/v) IgG1 1% (w/v) FormulierungSpray drying a Coupling Sugar S 3% (w / v) L-citrulline 6% (w / v) IgG1 1% (w / v) formulation
1,95 g Coupling Sugar S haltiger Sirup (entspricht 1,5 g Coupling Sugar S) und 3,00 g L-Citrullin wurden im Ultraschallbad in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,60 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 9% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 1 (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon I mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.1.95 g of Coupling Sugar S containing syrup (equivalent to 1.5 g of Coupling Sugar S) and 3.00 g of L-Citrulline were dissolved in an ultrasonic bath in approx. 40 ml of demineralised water (pH approx. 7.5). Next, about 4.60 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 50 ml diluted. The resulting solution contains about 9% (w / v) excipient or matrix and 1 (w / v) protein and was spray dried as described above using cyclone I at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / hr.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver lediglich ca. 3,1% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had only about 3.1% aggregates.
Beispiel 4Example 4
Sprühtrocknung einer Trehalose 2,66% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a trehalose 2.66% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
8,0 g Trehalose und 1 g Tri-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 12,30 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 96,55 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.0 g of trehalose and 1 g of tri-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, approximately 12.30 ml of pure IgG1 at a concentration of approximately 96.55 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 300 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was as described above using the cyclone II with an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray dried.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 26,7% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 26.7% aggregates.
Sprühtrocknung einer Raffinose 2,66% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a raffinose 2.66% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
8,0 g Raffinose und 1 g Tri-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,87 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.0 g of raffinose and 1 g of tri-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, approximately 4.87 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 300 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was as described above using the cyclone II with an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray dried.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 12,6% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 12.6% aggregates.
Sprühtrocknung einer Hydroxyethylstärke (HES) 2,66% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a hydroxyethyl starch (HES) 2.66% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
8,0 g HES und 1 g Tri-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) bei ca. 80°C unter Rühren gelöst. Als nächstes wurden der zuvor im Kühlschrank abgekühlten trüben Lösung ca. 4,87 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.0 g HES and 1 g tri-isoleucine were in an ultrasonic bath in about 140 Dissolved in demineralized water (pH 7.5) at about 80 ° C with stirring. When next were previously in the refrigerator cooled cloudy solution approx. 4.87 ml of pure IgG1 at a concentration of approximately 102.8 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), added and with demineralized water (pH 7.5) on a Diluted volume of 150 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was as above using the Zyklon II with a sputtering flow rate 0.67 m3 / h spray-dried.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 18,6% Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 43% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 11,9% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 18.6% aggregates.
- • After 1 month of open storage at 43% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability) had the Solution from the reconstituted powder about 11.9% aggregates.
Sprühtrocknung einer Saccharose 2,00% (w/v) Lactose 0,66% (wv) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v)IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a sucrose 2.00% (w / v) lactose 0.66% (wv) tri-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
6,0 g Saccharose, 2,0 g Lactose und 1 g Tri-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 9,73 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.6.0 g of sucrose, 2.0 g of lactose and 1 g of tri-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 9.73 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 300 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was as described above using the cyclone II with an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray dried.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 8,8% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 8.8% aggregates.
Sprühtrocknung einer Saccharose 2,66% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a sucrose 2.66% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
8,0 g Saccharose und 1 g Tri-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 9,73 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.0 g of sucrose and 1 g of tri-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 9.73 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 300 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was as described above using the cyclone II with an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray dried.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 5,6% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 5.6% aggregates.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,66% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2.66% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
4,0 g LS90P und 0,50 g Tri-Isoleucin wurden in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca: 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,864 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3,00% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht. Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,3% Aggregate.
- • Nach 1 Monat Lagerung bei 2-8°C (1 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,7% Aggregate.
- • Nach 1 Monat Lagerung bei 25°C (1 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,8% Aggregate.
- • Nach 1 Monat Lagerung bei 40°C (1 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,9% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 2.3% aggregates.
- • After 1 month of storage at 2-8 ° C (1 month stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.7% aggregates.
- • After 1 month of storage at 25 ° C (1 month stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.8% aggregates.
- • After 1 month of storage at 40 ° C (1 month stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.9% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 4,7 μm.
- • The MMD of the powder Iag after spray-drying at 4.7 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 4,8 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 53,2% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- The MMAD of the powder Iag after spray drying at 4.8 μm and the fine particle fraction Iag at 53.2%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,66% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2.66% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
4,0 g LS90P und 0,50 g Tri-Isoleucin wurden in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,864 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3,00% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 1,05 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht. Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,2% Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 29% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,5% Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 43% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,5% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 2.2% aggregates.
- • After 1 month of open storage at 29% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.5% aggregates.
- • After 1 month of open storage at 43% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.5% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 2,7 μm.
- The MMD of the powder Iag after spray-drying at 2.7 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 3,6 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 58,0% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- The MMAD of the powder Iag after spray drying at 3.6 μm and the fine particle fraction Iag at 58.0%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,66% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2.66% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
4,0 g LS90P und 0,50 g Tri-Isoleucin wurden in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,864 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3,00% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 1,74 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht. Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 29% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,5% Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 43% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,5% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about aggregates.
- • After 1 month of open storage at 29% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.5% aggregates.
- • After 1 month of open storage at 43% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.5% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 2,6 μm.
- The MMD of the powder after spray drying at 2.6 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 3,3 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 58,9% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- The MMAD of the powder Iag after spray drying at 3.3 μm and the fine particle fraction Iag at 58.9%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer LS90P 1,60% (w/v) Tri-Isoleucin 0,20% (w/v) IgG1 0,20% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 1.60% (w / v) tri-isoleucine 0.20% (w / v) IgG1 0.20% (w / v) formulation
4,0 g LS90P und 0,50 g Tri-Isoleucin wurden in ca. 220 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,864 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 250 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 1,80% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,20% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.4.0 g of LS90P and 0.50 g of tri-isoleucine were dissolved in about 220 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, approximately 4.864 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) Volume of 250 ml diluted. The resulting solution contains about 1.80% (w / v) adjuvant or matrix and 0.20% (w / v) protein and was prepared as described above using cyclone II at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray-dried. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,2% Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 29% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,5% Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 43% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,7% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 2.2% aggregates.
- • After 1 month of open storage at 29% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.5% aggregates.
- • After 1 month of open storage at 43% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.7% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 3,2 μm.
- The MMD of the powder Iag after spray-drying at 3.2 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 3,9 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 55,6% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- The MMAD of the powder Iag after spray drying at 3.9 μm and the fine particle fraction Iag at 55.6%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,833 %(w/v) Tri-Isoleucin 0,166% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2,833 % (w / v) tri-isoleucine 0.166% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
4,25 g LS90P und 0,25 g Tri-Isoleucin wurden in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,864 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3,00% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht. Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,5% Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 29% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,5% Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 43% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,5% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 1.5% aggregates.
- • After 1 month of open storage at 29% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.5% aggregates.
- • After 1 month of open storage at 43% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.5% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 4,8 μm.
- The MMD of the powder Iag after spray-drying at 4.8 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 5,2 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 45,7 % bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- The MMAD of the powder Iag after spray drying at 5.2 μm and the fine particle fraction Iag at 45.7%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,9166 %(w/v) Tri-Isoleucin 0,0833% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2.9166 % (w / v) tri-isoleucine 0.0833% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
4,375 g LS90P und 0,125 g Tri-Isoleucin wurden in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 4,864 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3,00% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht. Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,2% Aggregate.
- • Nach 1 Monat offener Lagerung bei 29% und 43 relativer Luftfeuchte und jeweils 25°C (offene Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 0,4% und 0,5% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 1.2% aggregates.
- • After 1 month of open storage at 29% and 43% relative humidity and 25 ° C (open monthly stability), the solution of the reconstituted powder had approx. 0.4% and 0.5% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 4,2 μm.
- The MMD of the powder Iag after spray-drying at 4.2 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD des Pulvers Iag nach Sprühtrocknung bei 6,1 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 39,6 % bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- • The MMAD of the powder Iag after spray-drying at 6.1 μm and the fine-particle fraction Iag at 39.6%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer LS55P 2,66% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 2.66% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
8,0 g LS55P und 1 g Tri-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 9,73 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.0 g of LS55P and 1 g of tri-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 9.73 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 300 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was as described above using the cyclone II with an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray dried.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,1% Aggregate.
- • Nach 1 und 3 Monaten Lagerung bei 2-8°C (3 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver jeweils ca. 0,8% und 1,5% Aggregate.
- • Nach 1 und 3 Monaten Lagerung bei 25°C (3 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver jeweils ca. 0,9% und 1,5% Aggregate.
- • Nach 1 und 3 Monaten Lagerung bei 40°C (3 Monatsstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver jeweils ca. 1,3% und 2,6% Aggregate.
- • Nach einmonatiger offener Lagerung bei ca. 43% relativer Luftfeuchte und 25°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,3%.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 2.1% aggregates.
- • After 1 and 3 months of storage at 2-8 ° C (3 month stability), the solution of the reconstituted powder had approximately 0.8% and 1.5% aggregates, respectively.
- • After 1 and 3 months of storage at 25 ° C (3 months stability), the solution of the reconstituted powder had about 0.9% and 1.5% aggregates, respectively.
- • After 1 and 3 months of storage at 40 ° C (3 months stability), the solution of the reconstituted powder had about 1.3% and 2.6% aggregates, respectively.
- • After one month of open storage at about 43% relative humidity and 25 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.3%.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Nach Sprühtrocknung Iag der MMD des Pulvers bei 3,4 μm.
- After spray-drying, the MMD of the powder at 3.4 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Nach Sprühtrocknung Iag der MMAD bei 3,9 μm und die Feinpartikelfraktion bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel bei 58,3%.
- • Nach einmonatiger offener Lagerung bei ca. 43% relativer Luftfeuchte und 25°C lag der MMAD bei 3,8 μm und die Feinpartikelfraktion bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel bei 59,6%.
- After spray drying, the MMAD at 3.9 μm and the fine particle fraction based on the powder weight in the capsule at 58.3%.
- • After one month of open storage at approx. 43% relative humidity and 25 ° C, the MMAD was 3.8 μm and the fine particle fraction based on the powder weight in the capsule was 59.6%.
Sprühtrocknung einer LS55P 2,833% (w/v) Tri-Isoleucin 0,166% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 2,833% (w / v) tri-isoleucine 0.166% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
8,5 g LS55P und 0,5 g Tri-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 9,73 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.5 g of LS55P and 0.5 g of tri-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 9.73 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 300 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was as described above using the cyclone II with an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray dried.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 3,4% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 3.4% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag bei 2,9 μm.
- The MMD of the powder at 2.9 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD Iag bei 4,4 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 58,6% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- • The MMAD tag at 4.4 μm and the fine particle fraction lag at 58.6%, based on the powder weight in the capsule.
Sprühtrocknung einer LS55P 2,9166% (w/v) Tri-Isoleucin 0,0833% (w/v) IgG1 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS55P 2.9166% (w / v) tri-isoleucine 0.0833% (w / v) IgG1 0.33% (w / v) formulation
8,75 g LS55P und 0,25 g Tri-Isoleucin wurden im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 9,73 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 102,8 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 3% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,33% (w/v) Protein und wurde wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.75 g of LS55P and 0.25 g of tri-isoleucine were dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 9.73 ml of pure IgG1 at a concentration of about 102.8 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), was added and treated with demineralized water (pH ca. 7.5). diluted to a volume of 300 ml. The solution thus obtained contains about 3% (w / v) excipient or matrix and 0.33% (w / v) protein and was as described above using the cyclone II with an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h spray dried.
Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 4,4% Aggregate.
- • After one week of open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 4.4% aggregates.
Der MMD des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMD des Pulvers Iag bei 2,9 μm.
- The MMD of the powder at 2.9 μm.
Der MMAD und FPF des Pulvers wurde wie oben beschrieben bestimmt.
- • Der MMAD Iag bei 4,4 μm und die Feinpartikelfraktion Iag bei 58,6% bezogen auf die Pulvereinwaage in der Kapsel.
- • The MMAD tag at 4.4 μm and the fine particle fraction lag at 58.6%, based on the powder weight in the capsule.
Beispiel 5:Example 5:
Herstellung von weiteren erfindungsgemäßen Pulvernmanufacturing of further powders according to the invention
Sprühtrocknung einer Lysozym 3,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a lysozyme 3.33% (w / v) formulation
5 g Lysozym wird in 150 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Die so erhaltene Lösung wird wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.5 g of lysozyme is dissolved in 150 ml of demineralized water (pH about 7.5). The solution thus obtained is spray-dried as described above using Zyklon II at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h.
Sprühtrocknung einer LS90P 3,00% (w/v) Lysozym 0,33% (w/v) Formulierung 9,0 g LS90P wird im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wird 1 g Lysozym zugegeben und auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird mit konzentrierter NaOH auf pH 7,0 eingestellt und wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.Spray drying of a LS90P 3.00% (w / v) lysozyme 0.33% (w / v) Formulation 9.0 g of LS90P is dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, 1 g of lysozyme is added and diluted to a volume of 300 ml. The solution thus obtained is adjusted to pH 7.0 with concentrated NaOH and spray-dried as described above using Zyklon II at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,66% (w/v) Isoleucin 0,33% (w/v) Lysozym 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2.66% (w / v) isoleucine 0.33% (w / v) lysozyme 0.33% (w / v) formulation
8,0 g LS90P und 1 g Isoleucin werden im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wird 1 g Lysozym zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird mit konzentrierter NaOH auf pH 7,0 eingestellt und wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.0 g of LS90P and 1 g of isoleucine are dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, 1 g lysozyme is added and diluted with demineralized water (pH ca. 7.5) to a volume of 300 ml. The solution thus obtained is adjusted to pH 7.0 with concentrated NaOH and spray-dried as described above using Zyklon II at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,66% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) Lysozym 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2.66% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) lysozyme 0.33% (w / v) formulation
8,0 g LS90P und 1 g Tri-Isoleucin werden im Ultraschallbad in ca. 280 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wird 1 g Lysozym zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 300 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird mit konzentrierter NaOH auf pH 7,0 eingestellt und wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.8.0 g of LS90P and 1 g of tri-isoleucine are dissolved in an ultrasonic bath in about 280 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, 1 g lysozyme is added and diluted with demineralized water (pH ca. 7.5) to a volume of 300 ml. The solution thus obtained is adjusted to pH 7.0 with concentrated NaOH and spray-dried as described above using Zyklon II at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h.
Sprühtrocknung einer Calcitonin 3,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a calcitonin 3.33% (w / v) formulation
0,75 g Calcitonin wird mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 22,5 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird mit konzentrierter NaOH auf pH 7,0 eingestellt und wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.0.75 g calcitonin is diluted with demineralized water (pH ca. 7.5) to a volume of 22.5 ml. The solution thus obtained is adjusted to pH 7.0 with concentrated NaOH and spray-dried as described above using Zyklon II at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h.
Sprühtrocknung einer LS90P 3,166% (w/v) Calcitonin 0,166% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 3.166% (w / v) calcitonin 0.166% (w / v) formulation
4,75 g LS90P wird im Ultraschallbad in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wird ca. 0,25 g Calcitonin zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird mit konzentrierter NaOH auf pH 7,0 eingestellt und wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.4.75 g of LS90P are dissolved in an ultrasonic bath in approx. 140 ml of demineralised water (pH approx. 7.5). Next, about 0.25 g calcitonin is added and diluted with demineralized water (pH ca. 7.5) to a volume of 150 ml. The solution thus obtained is adjusted to pH 7.0 with concentrated NaOH and spray-dried as described above using Zyklon II at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,833% (w/v) Tri-Isoleucin 0,33% (w/v) Calcitonin 0,166% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2,833% (w / v) tri-isoleucine 0.33% (w / v) calcitonin 0.166% (w / v) formulation
4,25 g LS90P und 0,50 g Tri-Isoleucin werden im Ultraschallbad in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wird ca. 0,25 g Calcitonin zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird mit konzentrierter NaOH auf pH 7,0 eingestellt und wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.4.25 g of LS90P and 0.50 g of tri-isoleucine are dissolved in an ultrasonic bath in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 0.25 g calcitonin is added and diluted with demineralized water (pH ca. 7.5) to a volume of 150 ml. The solution thus obtained is adjusted to pH 7.0 with concentrated NaOH and spray-dried as described above using Zyklon II at an atomization flow rate of about 0.67 m 3 / h.
Sprühtrocknung einer LS90P 2,66% (w/v) Trilsoleucin 0,33% (w/v) Calcitonin 0,33% (w/v) FormulierungSpray drying of a LS90P 2.66% (w / v) trilsoleucine 0.33% (w / v) calcitonin 0.33% (w / v) formulation
4,00 g LS90P und 0,50 g Tri-Isoleucin werden im Ultraschallbad in ca. 140 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wird ca. 0,50 g Calcitonin zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 150 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird mit konzentrierter NaOH auf pH 7,0 eingestellt und wie oben beschrieben unter Verwendung des Zyklon II mit einer Zerstäubungsflussrate von ca. 0,67 m3/h sprühgetrocknet.4.00 g of LS90P and 0.50 g of tri-isoleucine are dissolved in an ultrasonic bath in about 140 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 0.50 g calcitonin is added and diluted with demineralized water (pH ca. 7.5) to a volume of 150 ml. The resulting solution is adjusted to pH 7.0 with concentrated NaOH and, as described above, using Zyklon II at a sputtering rate spray dried from about 0.67 m 3 / h.
Beispiel 6Example 6
Gefriertrocknung einer IgG1 5% (w/v) FormulierungFreeze-drying one IgG1 5% (w / v) formulation
Pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), wurde mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf einen Gehalt von 50mg/ml verdünnt und in Abwesenheit von weiteren Hilfsstoffen gefriergetrocknet. Das Volumen der Lösung umfasste 50 ml und wurde vor der Gefriertrockung auf handelsübliche 2R Vials verteilt. Das Lyophilisat wurde in den 2R Vials mittels eines Spatels lyophilisert und wie oben beschrieben weiter behandelt. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 20,5% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 15,3% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 12,6% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 20.5% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 15.3% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 12.6% aggregates.
Gefriertrocknung einer Mannitol 4,5% (w/v) IgG1 0,5% (w/v) FormulierungFreeze-drying one Mannitol 4.5% (w / v) IgG1 0.5% (w / v) formulation
2,25 g Mannitol wurde in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 2,3 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 4,5% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,5% (w/v) Protein, wurde auf handelsübliche 2R Vials verteilt, und wie oben beschrieben gefriergetrocknet. Das Lyophilisat wurde in den 2R Vials mittels eines Spatels lyophilisert und wie oben beschrieben weiter behandelt. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.2.25 g mannitol was dissolved in approx. 40 ml demineralised water (pH approx. 7.5) solved. Next about 2.3 ml of pure IgG1 with a concentration of about 109 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), added and with demineralized water (pH 7.5) on a Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 4.5% (w / v) excipient or matrix and 0.5% (w / v) protein, was on commercial 2R vials, and freeze-dried as described above. The Lyophilisate was lyophilized in the 2R vials using a spatula and further treated as described above. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 34,0% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 11,6% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 6,2% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 34.0% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 11.6% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 6.2% aggregates.
Gefriertrocknung einer LS55P 4,5% (w/v) IgG1 0,5% (w/v) FormulierungFreeze-drying one LS55P 4.5% (w / v) IgG1 0.5% (w / v) formulation
2,25 g LS55P wurde in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 2,3 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 4,5% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,5% (w/v) Protein, wurde auf handelsübliche 2R Vials verteilt, und wie oben beschrieben gefriergetrocknet. Das Lyophilisat wurde in den 2R Vials mittels eines Spatels lyophilisert und wie oben beschrieben weiter behandelt. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.2.25 g LS55P was dissolved in approx. 40 ml demineralised water (pH approx. 7.5) solved. Next about 2.3 ml of pure IgG1 with a concentration of about 109 mg / ml, formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials), added and with demineralized water (pH 7.5) on a Volume of 50 ml diluted. The solution thus obtained contains about 4.5% (w / v) excipient or matrix and 0.5% (w / v) protein, was on commercial 2R vials, and freeze-dried as described above. The Lyophilisate was lyophilized in the 2R vials using a spatula and further treated as described above. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,5% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 2,6% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,2% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 2.5% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 2.6% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.2% aggregates.
Gefriertrocknung einer Coupling Sugar 4,5% (w/v) IgG1 0,5% (w/v) FormulierungFreeze-drying one Coupling Sugar 4.5% (w / v) IgG1 0.5% (w / v) formulation
2,25 g Coupling Sugar wurde in ca. 40 ml demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) gelöst. Als nächstes wurden ca. 2,3 ml pures IgG1 mit einer Konzentration von ca. 109 mg/ml, formuliert in einem Glycin Histidin Puffer pH 6 (siehe Materialien), zugegeben und mit demineralisiertem Wasser (pH ca. 7,5) auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Die so erhaltene Lösung enthält ca. 4,5% (w/v) Hilfsstoff oder Matrix sowie 0,5% (w/v) Protein, wurde auf handelsübliche 2R Vials verteilt, und wie oben beschrieben gefriergetrocknet. Das Lyophilisat wurde in den 2R Vials mittels eines Spatels lyophilisert und wie oben beschrieben weiter behandelt. Der Gehalt an Aggregaten wurde wie oben beschrieben untersucht.2.25 g Coupling Sugar was dissolved in about 40 ml of demineralized water (pH about 7.5). Next, about 2.3 ml of pure IgG1 at a concentration of about 109 mg / ml formulated in a glycine histidine buffer pH 6 (see Materials) was added and mixed with demineralized water (pH ca. 7.5) volume diluted by 50 ml. The solution thus obtained contains about 4.5% (w / v) excipient or matrix and 0.5% (w / v) protein, was spread on commercially available 2R vials, and freeze-dried as described above. The lyophilisate was lyophilized in the 2R vials by means of a spatula and further treated as described above. The content of aggregates was examined as described above.
Für die Lagerstabilität ergaben sich folgende Aggregatgehalte.
- • Nach einwöchiger offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte Lagerstabilität) hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 5,5% Aggregate.
- • Nach einem Tag Equilibrierung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 4,6% Aggregate.
- • Nach einem Tag Vakuumtrocknung und vier Wochen trockener Lagerung bei 40°C hatte die Lösung aus dem rekonstituierten Pulver ca. 1,5% Aggregate.
- • After one week open storage at 75% relative humidity and 40 ° C (Forced storage stability), the solution of the reconstituted powder had about 5.5% aggregates.
- • After one day of equilibration and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 4.6% aggregates.
- • After one day of vacuum drying and four weeks of dry storage at 40 ° C, the solution of the reconstituted powder had about 1.5% aggregates.
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