JP2007536202A

JP2007536202A - ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法

Info

Publication number: JP2007536202A
Application number: JP2006524396A
Authority: JP
Inventors: デュビュフェ，ティエリ; ルクヴ，ジャン−ピエール
Original assignee: レラボラトワールセルヴィエ
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-27
Publication date: 2007-12-13
Anticipated expiration: 2024-08-27
Also published as: ZA200601426B; WO2005023843A1; EA200600455A1; AU2004270429B2; JP4331207B2; DK1371659T3; ES2250853T3; CN100374459C; US20070088168A1; NZ545338A; PL211507B1; US7223872B2; EA008626B1; AU2004270429A1; SI1371659T1; ATE306496T1; EP1371659B1; AR045517A1; EP1371659A1; DE60301820D1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）を有するペリンドプリルおよび薬学的に許容され得るその塩の合成方法に関するものである。

Description

本発明は、式（Ｉ）：

で示されるペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成方法に関するものである。

ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩、より特別には、そのtert−ブチルアミン塩は、価値ある薬理学的特性を有する。その主要な特性は、アンギオテンシンＩ転換酵素（またはキナーゼII）を阻害する特性であって、一方では、オクタペプチドであるアンギオテンシンII（血管収縮剤）へのデカペプチドであるアンギオテンシンＩの転換の阻害および、他方では、不活性ペプチドへのブラジキニン（血管拡張剤）の退化の阻害をさせる。これら二つの作用は、心血管疾患、より特別には、動脈高血圧および心不全におけるペリンドプリルの有益な効果に寄与する。

ペリンドプリル、その製造および治療におけるその使用は、ヨーロッパ特許公報のEP 0 049 658に記載されている。

この化合物の薬学的価値を考慮すると、妥当な価格の出発原料から出発して、良好な収率および優れた純度で、ペリンドプリルに導く、工業的規模へと容易に置換可能な効果的な合成方法によって、それを得るのを可能にすることが、重要になっている。特許公報のEP 0 308 341は、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステルとＮ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチル］−（Ｓ）−アラニンエチルエステルとのカップリング、次いで、接触水素化による複素環のカルボキシル基の脱保護化による、ペリンドプリルの合成を記載している。

ここに、本出願人は、ペリンドプリル合成の新規な方法を開発した。

より具体的には、本発明は、ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の合成方法であって、式（II）：

（式中、Ｒ₁は、ベンジルまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す）
で示される化合物を、Ｓ立体配置を有する、式（III）：

（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ₂は、アミノ官能の保護基を表す）
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式（IV）：

（式中、Ｒ₁は、上記に定義されるとおりである）
で示される化合物を得て、これを、炭素上の白金の存在下、水素圧の下で、２−オキソペンタン酸エチルと反応させて、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ₁は、上記に定義されるとおりである）
で示される化合物を得て、これを脱保護化して、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする方法に関するものである。

本発明の方法に用いることができる、アミノ官能の保護基のうちでは、基tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベンジルが、いかなる限定も含意することなく、列挙され得る。

Ｒ₁は、好ましくは、ベンジル基を表す。その場合、アミノ官能の保護基は、好ましくは、tert−ブトキシカルボニル基である。

式（II）および（III）で示される化合物間の反応に用いることができる塩基のうちでは、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン、およびＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃またはＫＨＣＯ₃のような無機塩基が、いかなる限定も含意することなく、列挙され得る。

式（IV）で示される化合物と２−オキソペンタン酸エチルとの間の反応は、好ましくは、酢酸エチル、酢酸またはアルコール性溶媒中で、大気圧下、２０〜６０℃の温度で実施される。

実施例：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
工程Ａ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ）−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル２００gおよびジクロロメタン１．５Lを反応器に導入し、次いで、反応混合物の温度を０℃にさせ、トリエチルアミン１０７ml、次いで、（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル＝クロリド１６２gを加える。次いで、混合物を周囲温度にさせる。この温度で１時間撹拌した後、混合物を、水、次いで、希酢酸溶液で洗浄する。そうして得られる（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオニル｝−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル溶液を、そのまま、次の工程に用いる。

工程Ｂ：（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノプロピオニル｝―２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
上記工程で得られる溶液を反応器に導入し、次いで、トリフルオロ酢酸１３３gを加える。周囲温度で１時間３０分撹拌した後、混合物を、水、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を蒸発し、除去して、（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−アミノプロピオニル｝―２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを得る。

工程Ｃ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
上記工程で得られる化合物２００gおよび酢酸エチル溶液中の２−オキソペンタン酸エチル８８gを水素化容器に導入し、次いで、１０％Ｐｔ／Ｃ５gを導入する。大気圧下、４０℃で、理論量の水素が吸収されるまで水素化する。濾過によって触媒を除去し、次いで、０〜５℃まで冷却し、得られる固体を濾過によって捕集し、ケーキを洗浄し、これを一定の重量になるまで乾燥する。これによって、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルを、８５％の収率で得る。

工程Ｄ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エタノール溶液中の、上記工程で得られる化合物２００gを水素化容器に導入し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ５gを導入する。大気圧下、３０℃で、理論量の水素が吸収されるまで水素化する。濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発し、除去する。これによって、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、８５％の収率で得る。

工程Ｅ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）ブチルアミノ］プロピオニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 tert−ブチルアミン塩
上記工程で得られる化合物（２００g）を、アセトニトリル２．８Lに溶解し、次いで、tert−ブチルアミン４０gおよび酢酸エチル０．４Lを加える。次いで、得られる懸濁液を、溶解が完了するまで還流し、次いで、得られる溶液を、熱間濾過し、１５〜２０℃の温度まで、撹拌しつつ冷却する。次いで、得られた沈澱を、濾取し、アセトニトリルで再びペーストにさせ、乾燥し、次いで、酢酸エチルから再結晶させて、予待される生成物を、９５％の収率および９９％の鏡像異性体純度で得る。

Claims

式（Ｉ）：

で示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩を合成する方法であって、
式（II）：

（式中、Ｒ₁は、ベンジルまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す）
で示される化合物を、Ｓ立体配置を有する、式（III）：

（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒ₂は、アミノ官能の保護基を表す）
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式（IV）：

（式中、Ｒ₁は、上記に定義されるとおりである）
で示される化合物を得て、これを、炭素上の白金の存在下、水素圧の下で、２−オキソペンタン酸エチルと反応させて、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ₁は、上記に定義されるとおりである）
で示される化合物を得て、これを脱保護化して、式（Ｉ）で示される化合物を得ることを特徴とする方法。
アミノ官能の保護基がtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル基であることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
Ｒ₁がベンジル基を表し、アミノ官能の保護基がtert−ブトキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項２記載の合成方法。
式（II）および（III）で示される化合物間の反応に用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミン、またはＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃またはＫＨＣＯ₃のような無機塩基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の合成方法。
式（IV）で示される化合物と２−オキソペンタン酸エチルとの間の反応を、酢酸エチル、酢酸またはアルコール性溶媒中で実施することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の合成方法。
式（IV）で示される化合物と２−オキソペンタン酸エチルとの間の反応を、大気圧で実施することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の合成方法。
式（IV）で示されるの化合物と２−オキソペンタン酸エチルとの間の反応を、２０〜６０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の合成方法。
そのtert−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルを合成するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。