JP2007536202A - ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 - Google Patents
ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
で示される化合物を、S立体配置を有する、式(III):
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式(IV):
で示される化合物を得て、これを、炭素上の白金の存在下、水素圧の下で、2−オキソペンタン酸エチルと反応させて、式(V):
で示される化合物を得て、これを脱保護化して、式(I)で示される化合物を得ることを特徴とする方法に関するものである。
工程A:(2S)−1−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル
(2S)−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル200gおよびジクロロメタン1.5Lを反応器に導入し、次いで、反応混合物の温度を0℃にさせ、トリエチルアミン107ml、次いで、(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル=クロリド162gを加える。次いで、混合物を周囲温度にさせる。この温度で1時間撹拌した後、混合物を、水、次いで、希酢酸溶液で洗浄する。そうして得られる(2S)−1−{(2S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロピオニル}−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル溶液を、そのまま、次の工程に用いる。
上記工程で得られる溶液を反応器に導入し、次いで、トリフルオロ酢酸133gを加える。周囲温度で1時間30分撹拌した後、混合物を、水、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、溶媒を蒸発し、除去して、(2S)−1−{(2S)−2−アミノプロピオニル}―2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジルを得る。
上記工程で得られる化合物200gおよび酢酸エチル溶液中の2−オキソペンタン酸エチル88gを水素化容器に導入し、次いで、10%Pt/C5gを導入する。大気圧下、40℃で、理論量の水素が吸収されるまで水素化する。濾過によって触媒を除去し、次いで、0〜5℃まで冷却し、得られる固体を濾過によって捕集し、ケーキを洗浄し、これを一定の重量になるまで乾燥する。これによって、(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジルを、85%の収率で得る。
エタノール溶液中の、上記工程で得られる化合物200gを水素化容器に導入し、次いで、10%Pd/C5gを導入する。大気圧下、30℃で、理論量の水素が吸収されるまで水素化する。濾過によって触媒を除去し、溶媒を蒸発し、除去する。これによって、(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を、85%の収率で得る。
上記工程で得られる化合物(200g)を、アセトニトリル2.8Lに溶解し、次いで、tert−ブチルアミン40gおよび酢酸エチル0.4Lを加える。次いで、得られる懸濁液を、溶解が完了するまで還流し、次いで、得られる溶液を、熱間濾過し、15〜20℃の温度まで、撹拌しつつ冷却する。次いで、得られた沈澱を、濾取し、アセトニトリルで再びペーストにさせ、乾燥し、次いで、酢酸エチルから再結晶させて、予待される生成物を、95%の収率および99%の鏡像異性体純度で得る。
Claims (8)
- 式(I):
で示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩を合成する方法であって、
式(II):
(式中、R1は、ベンジルまたは直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6アルキル基を表す)
で示される化合物を、S立体配置を有する、式(III):
(式中、Xは、ハロゲン原子を表し、R2は、アミノ官能の保護基を表す)
で示される化合物と、塩基の存在下で反応させて、アミノ官能の脱保護化の後に、式(IV):
(式中、R1は、上記に定義されるとおりである)
で示される化合物を得て、これを、炭素上の白金の存在下、水素圧の下で、2−オキソペンタン酸エチルと反応させて、式(V):
(式中、R1は、上記に定義されるとおりである)
で示される化合物を得て、これを脱保護化して、式(I)で示される化合物を得ることを特徴とする方法。 - アミノ官能の保護基がtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジル基であることを特徴とする、請求項1記載の合成方法。
- R1がベンジル基を表し、アミノ官能の保護基がtert−ブトキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項2記載の合成方法。
- 式(II)および(III)で示される化合物間の反応に用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンおよびジイソプロピルエチルアミンから選ばれる有機アミン、またはNaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3またはKHCO3のような無機塩基であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(IV)で示される化合物と2−オキソペンタン酸エチルとの間の反応を、酢酸エチル、酢酸またはアルコール性溶媒中で実施することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(IV)で示される化合物と2−オキソペンタン酸エチルとの間の反応を、大気圧で実施することを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の合成方法。
- 式(IV)で示されるの化合物と2−オキソペンタン酸エチルとの間の反応を、20〜60℃の温度で実施することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の合成方法。
- そのtert−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルを合成するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
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