JP2007532593A - Novel alkyne compound having MCH antagonistic action and drug containing said compound - Google Patents

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Abstract

本発明は、下記一般式Ｉのアルキン化合物

Figure 2007532593

（式中、基Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1及びＲ2は、請求項１で挙げられるとおりに定義される）に関する。本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキンを含有する薬物にも関する。MCH受容体に対する拮抗活性の結果として、本発明の薬物は、代謝障害及び／又は摂食障害、特に脂肪過多症及び糖尿病の治療に好適である。The present invention provides an alkyne compound of the general formula I
Figure 2007532593

Wherein the groups A, B, W, X, Y, Z, R 1 and R 2 are defined as recited in claim 1. The invention also relates to a drug containing at least one alkyne of the invention. As a result of antagonistic activity against the MCH receptor, the drugs of the invention are suitable for the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular adiposity and diabetes.

Description

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

本発明は、新規なアルキン化合物、その生理学的に許容しうる塩並びにそのMCHアンタゴニストとしての使用及びそのMCHによって引き起こされ、又は他の何らかの様式でMCHと因果的に関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬製剤の調製での使用に関する。本発明は、摂食行動に影響を及ぼすため、及び体重を減らすため、及び／又は哺乳動物の体重の増加を予防するための本発明の化合物の使用にも関する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含有する組成物及び薬物、並びにその調製方法に関する。この発明の他の局面は、本発明の化合物の製造方法に関する。   The present invention relates to novel alkyne compounds, physiologically acceptable salts thereof and their use as MCH antagonists and of symptoms and / or diseases caused by MCH or causally associated with MCH in some other manner. It relates to the use in the preparation of pharmaceutical preparations suitable for prevention and / or treatment. The invention also relates to the use of the compounds of the invention to affect eating behavior and to lose weight and / or to prevent an increase in the weight of a mammal. The present invention further relates to compositions and drugs containing the compounds of the present invention and methods for their preparation. Another aspect of the present invention relates to a process for producing the compounds of the present invention.

〔発明の背景〕
食物の摂取及び体内での食物の変換は全生物の生活の基本的部分である。従って、食物の摂取及び変換の偏りは、一般的に問題を引き起こし、病気の原因にもなる。最近10年間で、特に先進工業国の人々の生活様式及び栄養の変化が病的な過体重（肥満又は肥満症としても知られる）を促進した。罹患した人々では、肥満症は制限された運動性及び生活の質の低下に直接つながる。肥満症は、多くの場合、他の疾患、例えば、糖尿病、異常脂肪血症、高血圧、動脈硬化症及び冠心臓疾患をもたらすというさらなる因子がある。さらに、ただ体重が多いだけで支持器官及び運動器官のひずみを高め、これが関節炎又は骨関節炎のような慢性の疼痛及び疾患をもたらしうる。従って、肥満症は社会の重大な健康問題である。
肥満症という用語は、体内の脂肪組織の過剰を意味する。この関係では、肥満症は基本的に健康の危険につながる高レベルの肥満として考えるものとする。正常な個体と肥満症を患う個体との間に厳重な区別はないが、肥満症に伴う健康の危険は肥満レベルが上昇するにつれて連続的に高まると推定される。分かりやすくするため、本発明では、好ましくは、身長（メートル）の二乗で体重（キログラム）を除したものとして定義される肥満度指数（Body Mass Index（BMI））が25の値を超え、さらに特に30を超える個体を肥満症を患う個体とみなす。 BACKGROUND OF THE INVENTION
Food intake and food conversion in the body are a fundamental part of the life of all living organisms. Thus, food intake and conversion bias generally cause problems and cause illness. Over the last decade, lifestyle and nutritional changes, especially in people in industrialized countries, have promoted morbid overweight (also known as obesity or obesity). In affected people, obesity directly leads to limited motility and poor quality of life. Obesity is an additional factor that often results in other diseases such as diabetes, dyslipidemia, hypertension, arteriosclerosis and coronary heart disease. Furthermore, just being heavy can increase the strain of the support and motor organs, which can lead to chronic pain and diseases such as arthritis or osteoarthritis. Obesity is therefore a serious health problem in society.
The term obesity means an excess of adipose tissue in the body. In this context, obesity is basically considered as a high level of obesity leading to health risks. Although there is no strict distinction between normal individuals and individuals with obesity, it is estimated that the health risks associated with obesity increase continuously as the obesity level increases. For clarity, the present invention preferably has a Body Mass Index (BMI), defined as the square of height (meters) divided by body weight (kilograms), exceeding a value of 25, In particular, more than 30 individuals are considered individuals suffering from obesity.

物理的活動及び栄養の変化とは別に、体重を効率的に減らすための治療の選択肢は現在ない。しかし、肥満症は、重篤かつ生命を脅かしさえする疾患の発症の主要な危険因子なので、肥満症の予防及び／又は治療のための医薬的に活性な物質にアクセスできることがますます重要である。非常に最近提案された１つのアプローチは、MCHアンタゴニストの治療的使用である（とりわけ、WO 01/21577、WO 01/82925参照）。
メラニン濃縮ホルモン(Melanin-concentrating hormone)（MCH）は、19個のアミノ酸からなる環状ニューロペプチドである。MCHは主に哺乳動物の視床下部で合成され、視床下部ニューロンの投射によって視床下部から脳の他の部分に移動する。その生物学的活性は、ヒトでは、ロドプシン関連GPCRのファミリー由来の２種の異なるG-タンパク質結合受容体（GPCR）、すなわち、MCH受容体１及び２（MCH-1R、MCH-2R）によって媒介される。
動物モデルでのMCHの機能調査は、エネルギーバランスを調節する、すなわち代謝活動と食物摂取を変えることにおける該ペプチドの役割の良い指標を提供した[文献1,2]。例えば、ラットでは、MCHの脳室内投与後、コントロール動物に比べて食物摂取量が増加した。さらに、コントロール動物よりMCHを多く産生するトランスジェニックラットは、高脂肪の食餌を与えた場合、実験的にMCHレベルを変えていない動物より有意に増量することによって応答した。食欲の上昇相とラットの視床下部内のMCH mRNAの量との間に正の相関関係があることも分かっていた。しかし、MCHノックアウトマウスによる実験は、MCHの機能を示す上で特に重要である。ニューロペプチドの損失は、コントロール動物より有意に食物摂取が少ない、体脂肪量が減ったやせた動物をもたらす。
げっ歯類では、霊長類、フェレット及びイヌと異なり、二次MCH受容体サブタイプが今まで見出されていないので、げっ歯類ではMCHの食欲抑制効果は、おそらくG∀s-結合MCH-1Rによって媒介されるだろう[文献3〜6]。MCH-1Rを損失後、ノックアウトマウスは、コントロール動物に比べて体脂肪量が少なく、エネルギー変換が高く、かつ高脂肪の食餌を与えたとき、体重が増えない。エネルギーバランスの調節におけるMCH系の重要さの別の指標は、受容体アンタゴニスト（SNAP-7941）による実験から生じる[文献3]。長期試験において、該アンタゴニストで処理した動物は有意に減量する。
その食欲抑制効果に加え、MCH-1RアンタゴニストSNAP-7941は、ラットに関する行動実験でさらに抗不安効果及び抗うつ効果をも果たす[文献3]。従って、MCH-MCH-1R系はエネルギーバランスの調節のみならず情動状態にも関与するという明白な指標がある。 Apart from changes in physical activity and nutrition, there are currently no treatment options for efficiently losing weight. However, since obesity is a major risk factor for the development of serious and even life-threatening diseases, it is increasingly important to have access to pharmaceutically active substances for the prevention and / or treatment of obesity . One very recently proposed approach is the therapeutic use of MCH antagonists (see inter alia WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-concentrating hormone (MCH) is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids. MCH is synthesized primarily in the mammalian hypothalamus and moves from the hypothalamus to other parts of the brain by projection of hypothalamic neurons. Its biological activity is mediated in humans by two different G-protein coupled receptors (GPCRs) from the family of rhodopsin-related GPCRs, namely MCH receptors 1 and 2 (MCH-1R, MCH-2R) Is done.
Functional studies of MCH in animal models have provided a good indicator of the role of the peptide in regulating energy balance, ie changing metabolic activity and food intake [Refs. 1, 2]. For example, in rats, food intake increased after intracerebroventricular administration of MCH compared to control animals. In addition, transgenic rats that produced more MCH than control animals responded by feeding significantly higher than animals that did not experimentally change MCH levels when fed a high fat diet. It was also found that there was a positive correlation between the rising phase of appetite and the amount of MCH mRNA in the rat hypothalamus. However, experiments with MCH knockout mice are particularly important in showing the function of MCH. Neuropeptide loss results in lean animals with significantly less food intake and reduced body fat content than control animals.
In rodents, unlike primates, ferrets, and dogs, the secondary MCH receptor subtype has not been found so far, and in rodents, the appetite-suppressing effect of MCH is probably G ∀s -bound MCH- It will be mediated by 1R [Refs. 3-6]. After loss of MCH-1R, knockout mice have less body fat, higher energy conversion, and no weight gain when fed a high fat diet compared to control animals. Another indicator of the importance of the MCH system in regulating energy balance arises from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941) [Ref. 3]. In long-term studies, animals treated with the antagonist are significantly reduced in weight.
In addition to its appetite suppressive effect, the MCH-1R antagonist SNAP-7941 also exerts an anxiolytic effect and antidepressant effect in behavioral experiments on rats [Reference 3]. Therefore, there is a clear indication that the MCH-MCH-1R system is involved in emotional state as well as regulation of energy balance.

文献：
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: A novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35. Reference:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behavior. Nature, 1996. 380 (6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean.Nature, 1998. 396 (6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8 (8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143 (7): p. 2469-77.
5. Marsh, DJ, et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99 (5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: A novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438 (3): p. 129-35.

特許文献では、特定のアミン化合物がMCHアンタゴニストとして提案されている。すなわち、WO 01/21577（Takeda）は、肥満症の治療用のMCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。

Figure 2007532593
In the patent literature, specific amine compounds have been proposed as MCH antagonists. That is, WO 01/21577 (Takeda) discloses compounds of the following formula as MCH antagonists for the treatment of obesity.
Figure 2007532593

上記式中、Ar1は環式基を意味し、Ｘはスペーサーを意味し、Ｙは結合又はスペーサーを意味し、Arは非芳香環に縮合していてもよい芳香環を意味し、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的にＨ又は炭化水素基を意味し、Ｒ1とＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＮ含有ヘテロ環を形成していてもよく、かつＲ2とArがスピロ環式環を形成していてもよく、Ｒが隣接Ｎ原子と一緒にＹとＮ含有ヘテロ環を形成していてもよい。 In the above formula, Ar 1 represents a cyclic group, X represents a spacer, Y represents a bond or a spacer, Ar represents an aromatic ring optionally fused to a non-aromatic ring, and R 1 And R 2 independently denote H or a hydrocarbon group, R 1 and R 2 may form an N-containing heterocycle together with the adjacent N atom, and R 2 and Ar may form a spiro ring. May form a formula ring, and R may form a N-containing heterocycle with Y together with an adjacent N atom.

さらに、WO 01/82925（Takeda）も、とりわけ肥満症の治療用のMCHアンタゴニストとして下記式の化合物を開示している。

Figure 2007532593
Furthermore, WO 01/82925 (Takeda) also discloses compounds of the following formula as MCH antagonists, especially for the treatment of obesity.
Figure 2007532593

上記式中、Ar1は環式基を意味し、Ｘ及びＹはスペーサー基を意味し、Arは、置換されていてもよい縮合多環式芳香環を意味し、Ｒ1及びＲ2は、相互独立的にＨ又は炭化水素基を意味し、Ｒ1とＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＮ含有ヘテロ環式環を形成していてもよく、かつＲ2が隣接Ｎ原子と一緒にＹとＮ含有ヘテロ環を形成していてもよい。 In the above formula, Ar 1 represents a cyclic group, X and Y represent a spacer group, Ar represents an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, and R 1 and R 2 represent Each independently represents H or a hydrocarbon group, R 1 and R 2 may form an N-containing heterocyclic ring together with an adjacent N atom, and R 2 may form a Y group with an adjacent N atom; And an N-containing heterocycle may be formed.

WO 2004/024702は、MCH-アンタゴニストとして下記式Ｉのカルボン酸アミド化合物を提案している。

Figure 2007532593
WO 2004/024702 proposes the following carboxylic acid amide compounds of formula I as MCH-antagonists.
Figure 2007532593

（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を意味し、かつＸ、Ｚ及びＷはブリッジ又は結合を意味しうる。）
WO 04/039780 A1は、MCH-アンタゴニストとして下記式Ｉのアルキン化合物を開示している。

Figure 2007532593
(Wherein Y, A and B can mean cyclic groups, and X, Z and W can mean bridges or bonds)
WO 04/039780 A1 discloses alkyne compounds of the following formula I as MCH-antagonists.
Figure 2007532593

（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を意味し、Ｘ、Ｚ及びＷはブリッジ又は結合を意味しうる。）とりわけ、下記物質について言及している：
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-メチル-プロパ-2-イニル-アミン,
(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロパ-2-イニル-アミン,
{4-[6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン-2-イルエチニル]-ベンジル}-メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン,
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン,
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン,
アリル-(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン。 (Wherein Y, A and B can mean cyclic groups, X, Z and W can mean bridges or bonds). Specifically, the following materials are mentioned:
(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -methyl-prop-2-ynyl-amine,
(2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine,
{4- [6- (4-chloro-phenyl) -quinolin-2-ylethynyl] -benzyl} -methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine,
Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine,
Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine,
Allyl- (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine.

WO 04/039764 A1は、MCH-アンタゴニストとして下記式Ｉのアミド化合物を開示している。

Figure 2007532593
WO 04/039764 A1 discloses amide compounds of the following formula I as MCH-antagonists.
Figure 2007532593

（式中、Ｙ、Ａ及びＢは環式基を意味し、Ｘはアルキレンブリッジを意味し、Ｚはブリッジ又は結合を意味し、Ｗは-ＣＲ6aＲ6b-Ｏ-、-ＣＲ7a=ＣＲ7c-、-ＣＲ6aＲ6b-ＮＲ8-、-ＣＲ7aＲ7b-ＣＲ7cＲ7d-及び-ＮＲ8-ＣＲ6aＲ6b-を含む群から選択される。） Wherein Y, A and B are cyclic groups, X is an alkylene bridge, Z is a bridge or a bond, W is -CR 6a R 6b -O-, -CR 7a = CR 7c -, - CR 6a R 6b -NR 8 -, - CR 7a R 7b -CR 7c R 7d - and -NR 8 -CR 6a R 6b - is selected from the group comprising).

〔発明の目的〕
本発明の目的は、新規なアルキン化合物、特にMCHアンタゴニストとして特に有効なアルキン化合物を同定することである。本発明は、哺乳動物の食習慣に影響を及ぼし、特に哺乳動物の減量を果たし、及び／又は体重の増加を予防するために使用可能な新規なアルキン化合物を提供することをも企図する。
本発明は、MCHによって引き起こされ或いはそうでなくても因果関係的にMCHに関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に適する新規な医薬組成物を提供することをさらに企図する。特に、この発明の目的は、肥満症及び／又は糖尿病のような代謝障害並びに肥満症及び糖尿病と関連する疾患及び／又は障害の治療用の医薬組成物を提供することである。本発明の他の目的は、本発明の化合物の有利な用途を示すことと関係する。本発明は、本発明のアミド化合物の製造方法を提供することをも企図する。本発明の他の目的は、前記所見及び後述する所見から当業者には即座に明らかになるだろう。 (Object of invention)
The object of the present invention is to identify novel alkyne compounds, in particular alkyne compounds which are particularly effective as MCH antagonists. The present invention also contemplates providing novel alkyne compounds that can be used to affect the eating habits of mammals, in particular to achieve loss of mammals and / or prevent weight gain.
The present invention further contemplates providing novel pharmaceutical compositions that are suitable for the prevention and / or treatment of symptoms and / or diseases that are caused by MCH or otherwise causally related to MCH. In particular, the object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the treatment of metabolic disorders such as obesity and / or diabetes and diseases and / or disorders associated with obesity and diabetes. Another object of the invention relates to showing advantageous uses of the compounds of the invention. The present invention also contemplates providing a process for producing the amide compounds of the present invention. Other objects of the present invention will be readily apparent to those skilled in the art from the foregoing findings and the findings described below.

〔発明の対象〕
第１局面では、本発明は、下記一般式Ｉのアルキン化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩に関する。

Figure 2007532593
[Subject of the Invention]
In a first aspect, the present invention relates to alkyne compounds of general formula I below, tautomers, diastereomers, enantiomers, mixtures and salts thereof.
Figure 2007532593

（式中、
Ｒ1は、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、オキサ-Ｃ4-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-7-アルキルを意味し、
このときこれら言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ（前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含みうる）から相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく；かつ
Ｒ2は、Ｒ1と関係なく、Ｒ1について与えた前記意味の１つの意味を有し、或いはＲ2は、Ｈ、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又は同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよいフェニル若しくはピリジニル基（このとき前記アルキル又はシクロアルキル基は、同一若しくは異なる基Ｒ11で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつ５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい）からなる群より選択される意味を有し、或いは
基Ｒ1、Ｒ2が、それらが結合するＮ原子と一緒に、以下の意味：
−ジヒドロキシ-シクロ-Ｃ4-7-アルキレン-イミノ、
−(ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル)-ヒドロキシ-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ、
−(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ（最後の定義中、該Ｃ1-3-アルキル基は、１若しくは２個以上の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（一緒にＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよい）で置換されている）；
から選択されるヘテロ環式基を形成し；
このとき上記ヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく（アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含みうる）；
Ｘは、Ｃ1-4-アルキレンブリッジ（定義Ｃ2-4-アルキレン中、１又は２個のＣ原子はＲ10で１置換されていてもよい）又は
Ｃ3-4-アルキレンブリッジ（該Ｒ1Ｒ2Ｎ-基のＮ原子に直接隣接しない-ＣＨ2-ＣＨ2-基が-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＮＲ4-と置き換わっている）を意味し、
このとき前記Ｘについて与えた意味は、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル及びＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基、並びに独立的に１、２又は３個の同一若しくは異なるＣ1-4-アルキル置換基を含んでよく、さらに、２個のアルキル基が一緒に結合して３〜７員環式基を形成し、又はアルキル基とアルケニル基が一緒に結合して５〜７員環式基を形成していてもよく、かつ
Ｗ、Ｚは、相互独立的に、単結合又はＣ1-2-アルキレンブリッジを意味し、
このとき２個の隣接するＣ原子が一緒にさらなるＣ1-4-アルキレンブリッジと結合していてもよく、かつ
１又は２個のＣ原子は、相互独立的に１又は２個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環を形成していてもよい）で置換されていてもよく、かつ
Ｙ、Ａは、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル又はベンゾフラニルから相互独立的に選択され、上記環式基は１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｂは、Ｙ、Ａについて与えた意味の１つの意味を有し、或いは
Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ5-7-シクロアルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルケニル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキニルを意味し（ここで、１若しくは２個以上のＣ原子が相互独立的にハロゲンで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はヒドロキシ若しくはシアノで１置換されていてもよく、及び／又は環式基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよい）、
Cyは、以下の意味：
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員ヘテロ環式基又は不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−ヘテロ原子として２個以上のＮ原子又は１若しくは２個のＮ原子と１個のＯ若しくはＳ原子を有する飽和若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式５若しくは６員基；
の１つから選択される炭素環式基又はヘテロ環式基を意味し、
このとき上記飽和６若しくは７員基は、イミノ、(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、(Ｃ1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-メチレンブリッジと架橋した環系として存在してもよく、かつ
上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｒ4はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ10は、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ又はＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ11は、ハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-又はCyを意味し、このとき上記基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基で相互独立的に１置換若しくは多置換されていてもよく；
Ｒ13は、Ｒ17について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル、Ｃ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、アミノ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキルを意味し、
Ｒ17は、Ｒ16について与えた意味の１つの意味を有し、又は
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル若しくはＮ-(Ｃ1-4-アルキルスルホニル)-Ｎ(-Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキルを意味し；
Ｒ18、Ｒ19は、相互独立的にＨ又はＣ1-6-アルキルを意味し、
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又はＲ22について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ21は、Ｃ1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを意味し、
Ｒ22は、ピリジニル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルコキシ、ＯＨＣ-、ＨＯ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを意味し、
このとき上記基（groups and radicals）において、特にＷ、Ｘ、Ｚ、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ13及びＲ15〜Ｒ22 では、各場合、１若しくは２個以上のＣ原子がさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子が相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個以上のフェニル環は、さらに相互独立的に群Ｆ、Ｃl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル-及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択される１、２又は３個の置換基を含んでよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよく、かつ
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合しているＨ原子は、各場合インビボで分解しうる基と置き換わっていてもよい。） (Where
R 1 is C 3-6 -alkenyl, C 3-6 -alkynyl, (hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl) -C 1-3 -alkyl, oxa-C 4-7 -cycloalkyl, dihydroxy-C Means 3-7 -alkyl,
These groups mentioned here are halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy -C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkenyl, C 1-4 -alkynyl, amino, C 1-4 -alkyl-amino and di- (C 1-4 -alkyl) A mono- or multi-substituent selected from substituents independently selected from -amino (wherein the alkyl, alkoxy and cycloalkyl groups may contain one or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy); It may be substituted; and R 2 is, independently of R 1, has one of the meanings of the meanings given for R 1, or R 2 is H, C 1-8 - alkyl, C 3- 7 - is mono- or polysubstituted cycloalkyl, or identical or different radicals R 20 And / or a phenyl or pyridinyl group which may be monosubstituted with nitro (wherein the alkyl or cycloalkyl group may be monosubstituted or polysubstituted with the same or different group R 11 , and Or a —CH 2 — group at the 3-position or 4-position of a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyl group may be replaced with —O—, —S— or —NR 13 —) Or the radicals R 1 , R 2 together with the N atom to which they are attached have the following meanings:
-Dihydroxy-cyclo-C 4-7 -alkylene-imino,
-(Hydroxy-C 1-4 -alkyl) -hydroxy-cyclo-C 3-7 -alkylene-imino,
-(Hydroxy-C 1-3 -alkyl) -cyclo -C 3-7 -alkylene-imino (in the last definition, the C 1-3 -alkyl group represents one or more identical or different C 1- Substituted with a 3 -alkyl group (which together may form a C 3-7 -cycloalkyl group);
Forming a heterocyclic group selected from:
In this case, the heterocyclic group includes halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4- Alkoxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkenyl, C 1-4 -alkynyl, amino, C 1-4 -alkyl-amino and di- (C 1-4 -alkyl ) -Amino may be mono- or polysubstituted by a substituent selected from the group consisting of amino groups (the alkyl, alkoxy, cycloalkyl group is one or more selected from halogen and hydroxy) May contain the same or different substituents);
X is, C 1-4 - alkylene bridge (defined C 2-4 - alkylene, one or two C atoms may be monosubstituted with R 10) or C 3-4 - alkylene bridge (the R 1 —CH 2 —CH 2 — group not directly adjacent to N atom of R 2 N— group is —CH═CH—, —C≡C—, —CH 2 —O—, —CH 2 —S— or —CH 2 -NR 4 - means and are) replaced with,
The meaning given for X is selected from C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl and C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl. As well as independently 1, 2 or 3 identical or different C 1-4 -alkyl substituents, in addition, the two alkyl groups are joined together to form a 3-7 membered cyclic group Or an alkyl group and an alkenyl group may be bonded together to form a 5- to 7-membered cyclic group, and W and Z are independently a single bond or C 1-2- Means alkylene bridge,
In this case, two adjacent C atoms may be bonded together with a further C 1-4 -alkylene bridge, and one or two C atoms are independently one or two identical or different C 1-3 -alkyl group (two alkyl groups may be bonded together to form a carbocyclic ring), and Y and A are divalent cyclic groups Phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl From ru, chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl Each other independently selected, the cyclic groups may be mono- or substituted by identical or different radicals R 20 at the one or more C atoms, and the case of a phenyl ring, further 1 nitro may be, and / or one or two or more NH groups may be substituted by R 21,
B has one of the meanings given for Y, A, or C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkenyl, C 1-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 5 -7 -cycloalkenyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkenyl Or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkynyl, wherein one or more C atoms may be independently or monosubstituted with halogen and / or Or may be mono-substituted with hydroxy or cyano and / or the cyclic group may be mono- or polysubstituted with the same or different group R 20 ),
Cy means the following:
A saturated 3-7 membered carbocyclic group,
An unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group,
A phenyl group,
A saturated 4- to 7-membered heterocyclic group or an unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having N, O or S atoms as heteroatoms,
A saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having 2 or more N atoms or 1 or 2 N atoms and 1 O or S atom as a hetero atom,
An aromatic heterocyclic 5 or 6 membered group having one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S;
A carbocyclic or heterocyclic group selected from one of
In this case, the saturated 6- or 7-membered group may be imino, (C 1-4 -alkyl) -imino, methylene, (C 1-4 -alkyl) -methylene or di- (C 1-4 -alkyl) -methylene bridge. And the cyclic group may be mono- or polysubstituted with the same or different group R 20 at one or more C atoms, and may be a phenyl group In some cases, it may be further monosubstituted with nitro and / or one or more NH groups may be substituted with R 21 ,
R 4 represents H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl,
R 10 represents hydroxy, ω-hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy or C 1-4 -alkoxy-C 1-3 -alkyl,
R 11 is halogen, C 1-6 - alkyl, C 2-6 - alkenyl, C 2-6 - alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O -CO-, R 15 -CO-O-, cyano , R 16 R 17 N, R 18 R 19 N—CO— or Cy, in which one or more C atoms are halogen, OH, CN, CF 3 , C 1-3 May be mono- or poly-substituted independently of each other with a substituent selected from -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl;
R 13 has one of the meanings given for R 17 ,
R 15 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl or pyridinyl Means -C 1-3 -alkyl,
R 16 is H, C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 4-7 -cycloalkenyl, C 4-7 -cyclo Alkenyl-C 1-3 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-3 -alkyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) -C 2-3 -alkyl, amino-C 2-6 -alkyl, C 1- 4 -alkyl-amino-C 2-6 -alkyl, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-6 -alkyl or cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-6 -alkyl Means
R 17 has one of the meanings given for R 16 , or phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonylamino-C 2-3 -alkyl, N- (C 1-4 -alkylcarbonyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, C 1-4 -alkylsulfonylamino-C 2-3 -alkyl or N- (C 1 -4 -alkylsulfonyl) -N (-C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl;
R 18 and R 19 each independently represent H or C 1-6 -alkyl;
R 20 is halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1- Means 3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, R 22 -C 1-3 -alkyl, or has one of the meanings given for R 22 ,
R 21 is C 1-4 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-6 -alkyl, ω-C 1-4 -alkoxy-C 2-6 -alkyl, ω-C 1-4 -alkyl-amino-C 2-6 -alkyl, ω-di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-6 -alkyl, ω-cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-6 -alkyl, phenyl, phenyl -C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkyl-carbonyl, C 1-4 -alkoxy-carbonyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-4 -alkylaminosulfonyl, di-C 1 -4 - alkylaminosulfonyl or cycloalkyl -C 3-6 - alkylene - imino - means a sulfonyl,
R 22 represents pyridinyl, phenyl, phenyl-C 1-3 -alkoxy, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkoxy, OHC-, HO—N═HC—, C 1-4 -alkoxy. -N = HC-, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkylthio, carboxy, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, Di- (C 1-4 -alkyl) -aminocarbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-C 3-6- Alkyleneimino-C 2-4 -alkyl-aminocarbonyl, C 1-4 -alkyl-sulfonyl, C 1-4 -alkyl-sulfinyl, C 1-4 -alkyl-sulfonylamino, amino, C 1-4 -alkylamino , di - (C 1-4 - alkyl) - amino, C 1-4 - A Kill - carbonyl - amino, cyclo -C 3-6 - alkyleneimino, phenyl -C 1-3 - alkylamino, N-(C 1-4 - alkyl) - phenyl -C 1-3 - alkylamino, acetylamino, Propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 2-3 -alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, (1-piperidinyl) carbonyl, (hexahydro- 1-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino or C 1-4 -alkylaminocarbonylamino,
At this time, in the above groups (groups and radicals), particularly in W, X, Z, R 4 , R 10 , R 13 and R 15 to R 22 , in each case, 1 or 2 or more C atoms are further replaced by F. It may be substituted or polysubstituted and / or in each case 1 or 2 C atoms may be independently further substituted with Cl or Br and / or in each case 1 or 2 pieces or more phenyl rings may additionally independently a group F, Cl, Br, I, cyano, C 1-4 - alkyl, C 1-4 - alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C 1 -3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl- and di- (C 1-3 -alkyl ) -Amino-C 1-3 -alkyl may contain 1, 2 or 3 substituents and / or may be mono-substituted with nitro and any of the carboxy groups present The H atom bonded to the H atom or N atom may in each case be replaced by a group that can be degraded in vivo. )

このとき、以下の化合物は本発明に含まれない：
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-メチル-プロパ-2-イニル-アミン、
(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロパ-2-イニル-アミン、
{4-[6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン-2-イルエチニル]-ベンジル}-メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン、
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、
アリル-(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン。 At this time, the following compounds are not included in the present invention:
(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -methyl-prop-2-ynyl-amine,
(2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine,
{4- [6- (4-chloro-phenyl) -quinolin-2-ylethynyl] -benzyl} -methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine,
Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine,
Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine,
Allyl- (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine.

本発明の化合物（生理学的に許容しうる塩を含む）は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして、既知の構造的に類似の化合物に比べて特に有効であり、かつMCH受容体結合研究で非常に良い親和性を示す。さらに、本発明の化合物はMCH受容体に関して高い乃至非常に高い選択性を有する。一般的に、本発明の化合物は低毒性であり、口経路でよく吸収され、かつ良い脳内移行性、特に脳接近性を有する。
本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態及び遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩の形態の化合物にも関する。本発明の主題は、１若しくは２個以上の水素原子を重水素で置き換えた本発明の化合物（その塩を含む）をも包含する。
本発明は、上述し、また後述するような本発明のアルキン化合物の生理学的に許容しうる塩をも包含する。
この発明には少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含み、１若しくは２種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含みうる組成物も包含される。
この発明には少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含み、１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含みうる医薬組成物も包含される。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳動物の摂食行動に影響を及ぼすための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳動物の体重を減らすため、及び／又は哺乳動物の体重の増加を予防するための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、MCH受容体拮抗活性、特にMCH-1受容体拮抗活性を有する医薬組成物調製のための使用にも関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明の目的は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、代謝障害及び／又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、肥満症に関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病（特にII型糖尿病）、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害を含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心機能不全、心臓血管疾患（特に動脈硬化症及び高血圧）、関節炎及び膝関節炎の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安、睡眠障害、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、排尿障害、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、尿意切迫症、夜間多尿症及び夜尿症の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用にも関する。
さらに、本発明は、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用に関する。
さらに、本発明は、本発明の医薬組成物の調製方法であって、少なくとも１種の本発明のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を非化学的方法で１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法に関する。
本発明は、本発明のアルキン化合物及び／又は対応する塩から選択される第１の活性物質と、糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、肥満症の治療用活性物質（好ましくはMCHアンタゴニスト以外）、高血圧の治療用活性物質、異脂肪血症又は高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質からなる群より選択される第２の活性物質を含み、１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物にも関する。 The compounds of the present invention (including physiologically acceptable salts) are particularly effective as antagonists of MCH receptors, particularly MCH-1 receptors, compared to known structurally similar compounds, and MCH receptors Shows very good affinity in body binding studies. Furthermore, the compounds of the invention have a high to very high selectivity for the MCH receptor. In general, the compounds of the present invention are of low toxicity, are well absorbed by the oral route, and have good brain transport properties, particularly brain accessibility.
The present invention relates to compounds in the form of individual optical isomers, mixtures of individual enantiomers or racemates, tautomeric forms and corresponding acid addition salts with free bases or pharmaceutically acceptable acids. Also related. The subject of the invention also encompasses the compounds of the invention (including salts thereof) in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
The present invention also includes physiologically acceptable salts of the alkyne compounds of the present invention as described above and below.
The invention also includes compositions comprising at least one alkyne compound of the invention and / or a salt of the invention, which may together contain one or more physiologically acceptable excipients.
The invention also includes a pharmaceutical composition comprising at least one alkyne compound of the invention and / or a salt of the invention, which may contain one or more inert carriers and / or diluents together. .
The invention also relates to the use of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt of the invention for influencing the feeding behavior of a mammal.
The invention also relates to the use of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt of the invention for reducing the weight of a mammal and / or for preventing an increase in the weight of a mammal.
The invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a pharmaceutical composition having MCH receptor antagonistic activity, in particular MCH-1 receptor antagonistic activity.
The present invention relates to the prevention and / or treatment of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt of the invention caused by MCH or otherwise a symptom and / or disease associated with MCH. It also relates to the use for the preparation of a suitable pharmaceutical composition.
Furthermore, the object of the present invention is to provide metabolic and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia, of at least one alkyne compound of the present invention and / or salt of the present invention. The invention relates to the use for the preparation of a pharmaceutical composition suitable for the prevention and / or treatment of anorexia nervosa, anorexia nervosa and anorexia nervosa.
The present invention relates to obesity-related diseases and / or disorders, in particular diabetes (especially type II diabetes), diabetic complications (diabetic retina), of at least one alkyne compound of the invention and / or salt of the invention. , Including diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), insulin resistance, pathological glucose tolerance, cerebral hemorrhage, cardiac dysfunction, cardiovascular disease (especially arteriosclerosis and hypertension), arthritis and knee arthritis prevention and / or Or it relates to the use for the preparation of a pharmaceutical composition suitable for therapy.
Further, the present invention provides hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorder, at least one alkyne compound of the present invention and / or salt of the present invention. The present invention relates to use for preparing a pharmaceutical composition suitable for the prevention and / or treatment of affective disorder, depression, anxiety, sleep disorder, reproductive disorder, sexual disorder, memory disorder, epilepsy, dementia form and hormonal disorder.
The present invention relates to the prevention and / or treatment of dysuria such as urinary incontinence, hyperactive bladder, urgency, nocturia and nocturnal enuresis of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt of the invention. It also relates to the use for the preparation of a suitable pharmaceutical composition.
Furthermore, the present invention relates to the use of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition suitable for the prevention and / or treatment of addiction and / or withdrawal symptoms.
Furthermore, the present invention provides a process for preparing the pharmaceutical composition of the present invention, wherein at least one alkyne compound of the present invention and / or salt of the present invention is non-chemically treated with one or more inert carriers and And / or to a method characterized by being incorporated into a diluent.
The present invention includes a first active substance selected from the alkyne compounds of the present invention and / or a corresponding salt, an active substance for treating diabetes, an active substance for treating diabetic complications, an active substance for treating obesity ( Preferably other than MCH antagonist), active substance for treating hypertension, active substance for treating dyslipidemia or hyperlipidemia (including arteriosclerosis), active substance for treating arthritis, active substance for treating anxiety And a pharmaceutical composition comprising a second active substance selected from the group consisting of active substances for the treatment of depression and which may contain one or more inert carriers and / or diluents together.

さらに、一局面では、本発明は、下記式A.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (A.5)
（式A.1、A.2、A.3、A.4及びA.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式A.1のハロゲン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Hal (A.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式A.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (A.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ得られた下記式A.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (A.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体A.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (A.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物A.5を形成する、方法に関する。 Further, in one aspect, the present invention provides an alkyne compound R 1 R 2 N—X—Y—C≡C—W—A—B (A.5):
(In the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5, R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings described above and the meanings described later. Having a meaning)
Halogen compounds of formula A.1 below HO-X-Y-Hal (A.1)
Wherein Hal means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
Alkyne compound H—C≡C—W—A—B of formula A.2 (A.2)
With a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of formula A.3 HO—X—Y—C≡C— W-A-B (A.3)
Is reacted with methanesulfonic acid chloride (MsCl) to produce a methanesulfonic acid derivative A.4 having the following formula:
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)
And is further reacted with an amine of the formula H—NR 1 R 2 to form the final product A.5.

この発明は、さらに、下記式B.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ (B.5)
（式B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式B.1のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ (B.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式B.2のアルキン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ (B.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ
結果として生じる下記式B.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ (B.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体B.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ (B.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物B.5を形成する、方法に関する。 The present invention further provides an alkyne compound R 1 R 2 N—X—Y—Z—C≡C—A—B (B.5)
(In the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 and B.5, R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings described above and the meanings described later. Having a meaning)
Halogen compounds of formula B.1
Hal-A-B (B.1)
Wherein Hal means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
Alkyne compounds of formula B.2 below HO—X—Y—Z—C≡C—H (B.2)
With a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of formula B.3 below HO—X—Y—Z—C≡ C-A-B (B.3)
Is reacted with methanesulfonic acid chloride (MsCl) to give a methanesulfonic acid derivative B.4
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)
And is further reacted with an amine of the formula H—NR 1 R 2 to form the final product B.5.

さらに、本発明は、下記式C.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (C.3)
（式C.1、C.2及びC.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式C.1のハロゲン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Hal (C.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
さらに下記式C.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (C.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物C.3を得る、方法に関する。 Furthermore, the present invention provides an alkyne compound R 1 R 2 N—X—Y—C≡C—W—A—B (C.3)
(In the formulas C.1, C.2 and C.3, R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have the meanings described above and one of the meanings described below) There,
Halogen compound R 1 R 2 N—X—Y—Hal (C.1)
Wherein Hal means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
Further, the alkyne compound H-C≡C-W-A-B of the formula C.2 (C.2)
And in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to give the final product C.3.

別の局面では、本発明は、下記式D.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ (D.3)
（式D.1、D.2及びD.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、前述した意味及び後述する意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式D.2のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ (D.2)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式D.1のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ (D.1)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物D.3を形成する、方法に関する。
本発明の合成で使用する出発原料及び中間生成物もこの発明の主題である。 In another aspect, the present invention provides an alkyne compound of formula D.3: R 1 R 2 N—X—Y—Z—C≡C—A—B (D.3)
(In the formulas D.1, D.2 and D.3, R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings described above and the meanings described below) There,
Halogen compounds of formula D.2 below
Hal-A-B (D.2)
Wherein Hal means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
Alkyne compound R 1 R 2 N—X—Y—Z—C≡C—H (D.1)
And in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to form the final product D.3.
Starting materials and intermediate products used in the synthesis of the present invention are also the subject of this invention.

〔発明の詳細な説明〕
特に指定しない限り、基、残基及び置換基、特にＡ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Cy、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ13及びＲ15〜Ｒ22は、前述した意味を有する。
基、残基及び／又は置換基が化合物中に１回より多く存在する場合、各場合に同一若しくは異なる意味を有しうる。 Detailed Description of the Invention
Unless otherwise specified, the groups, residues and substituents, particularly A, B, W, X, Y, Z, Cy, R 1, R 2, R 4, R 10, R 11, R 13 and R 15 to R 22 has the above-mentioned meaning.
If a group, residue and / or substituent is present more than once in a compound, it may have the same or different meaning in each case.

第１態様により、Ｒ1は、定義Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、オキサ-Ｃ5-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-7-アルキルの中から選択され、これら言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく、さらに上記置換基に存在するいずれのアルキル、アルコキシ、シクロアルキル基も相互独立的にハロゲン、特にフッ素又は塩素、及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含んでよい。
この態様により、基Ｒ1の好ましい意味は、Ｃ3-5-アルカ-2-エニル、Ｃ3-5-アルカ-2-イニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、ジヒドロキシ-Ｃ3-5-アルキルであり、これら言及した基は、前述したとおりに１置換又は多置換されていてもよい。
この第１態様により、好ましい置換基は、相互独立的に、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノであり、このとき前記アルキル、シクロアルキル基は、フッ素及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含んでよい。
特に好ましい置換基は、相互独立的に、フッ素、塩素、ヒドロキシ、シアノ、ＣＦ3、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル-メチル、Ｃ1-3-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノである。
この態様により、基Ｒ1の特に好ましい意味は、プロパ-2-エニル、ブタ-2-エニル、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロキシ-Ｃ3-5-アルキルである。最も特に好ましい意味は、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)メチル、テトラヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)-エチル、1,1-ジ(ヒドロキシメチル)-エチルである。 According to a first embodiment, R 1 is defined as C 3-6 -alkenyl, C 3-6 -alkynyl, (hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl) -C 1-3 -alkyl, oxa-C 5-7- Selected from cycloalkyl, dihydroxy-C 3-7 -alkyl, these mentioned groups are halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cyclo Alkyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkenyl, C 1-4 -alkynyl, amino, C 1-4 The substituent may be mono- or poly-substituted with a substituent selected from the group consisting of -alkyl-amino and di- (C 1-4 -alkyl) -amino, and any of the substituents present Alkyl, alkoxy and cycloalkyl groups of 1 or may include two or more identical or different substituents-option.
According to this embodiment, the preferred meaning of the group R 1 is C 3-5 -alk-2-enyl, C 3-5 -alk-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -C 1 -3 -alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, dihydroxy-C 3-5 -alkyl, and these mentioned groups may be mono- or polysubstituted as described above .
According to this first embodiment, preferred substituents are, independently of one another, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, CF 3 , C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cyclo Alkyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, amino, C 1-4 -alkyl-amino and di- (C 1-4 -alkyl ) -Amino, wherein the alkyl or cycloalkyl group may contain one or more identical or different substituents selected from fluorine and hydroxy.
Particularly preferred substituents are, independently of one another, fluorine, chlorine, hydroxy, cyano, CF 3 , hydroxymethyl, hydroxyethyl, C 1-3 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl. -Methyl, C 1-3 -alkoxy-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, amino, C 1-3 -alkyl-amino and di- (C 1-3 -alkyl) -amino.
According to this embodiment, the particularly preferred meaning of the radical R 1 is prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -Methyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxy-C 3-5 -alkyl. The most particularly preferred meanings are prop-2-enyl, prop-2-ynyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) methyl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1- (hydroxy Methyl) -ethyl, 1,1-di (hydroxymethyl) -ethyl.

この第１態様により、Ｒ2はＲ1と関係なく、Ｒ1について前述した意味の１つの意味を有し、或いはＲ2は、Ｈ、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又は基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよいフェニル若しくはピリジニル基からなる群より選択される意味を有し、このとき前記アルキル又はシクロアルキル基は、相互独立的に同一若しくは異なる基Ｒ11で１置換又は多置換されていてもよく、かつ５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい。
基Ｒ11の好ましい意味は、Ｆ、Cl、Br、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ、Ｃ3-7-シクロアルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、ピロリジニル、N-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジニル、ピペリジニル、N-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジニル、フェニル及びピリジルであり、これら言及した基（groups and radicals）中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基はＲ21で置換されていてもよい。Ｒ11が意味Ｒ15-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ-又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノの１つの意味を有する場合、Ｒ11で置換されているアルキル又はシクロアルキルのＣ原子は、例えば基-Ｎ-Ｘ-のように、直接ヘテロ原子に結合していない。
好ましくは、基Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、ω-ＮＣ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル、カルボキシル-Ｃ1-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、このとき上記基（groups and radicals）中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ前記フェニル若しくはピリジル基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよい。上記フェニル又はピリジル基の好ましい置換基は、群Ｆ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル-及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択され、このときフェニル基はニトロで１置換されていてもよい。
基Ｒ2の特に好ましい意味は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、ピリジル及びベンジルからなる群より選択され、このとき上記基（Ｈを除いて）中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよい。
最も特に好ましい基Ｒ2は、Ｈ、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、プロパ-2-エニル、プロパ-2-イニル、2-メトキシエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-メチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、ベンジル及びピリジルの中から選択される。 According to this first embodiment, R 2 is independent of R 1 and has one of the meanings given above for R 1 , or R 2 is H, C 1-8 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl Or having the meaning selected from the group consisting of phenyl or pyridinyl groups which may be mono- or poly-substituted with the group R 20 and / or mono-substituted with nitro, wherein said alkyl or cyclo The alkyl group may be independently monosubstituted or polysubstituted with the same or different groups R 11 independently of each other, and a —CH 2 — group at the 3-position or 4-position of a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyl group is — O—, —S— or —NR 13 — may be substituted.
Preferred meanings of the group R 11 are F, Cl, Br, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N, C 3-7 -cycloalkyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino, pyrrolidinyl, N- (C 1-4 -alkyl) -pyrrolidinyl, piperidinyl, N- (C 1-4 -alkyl) -piperidinyl, phenyl and pyridyl In these mentioned groups (groups and radicals), one or more C atoms are, independently of each other, monosubstituted or polysubstituted with F, C 1-3 -alkyl or hydroxy-C 1-3 -alkyl. May be substituted and / or 1 or 2 C atoms may be independently 1 substituted with Cl, Br, OH, CF 3 or CN, and the cyclic group may be 1 Or mono- or polysubstituted with the same or different group R 20 at two or more C atoms And in the case of a phenyl group, it may be further monosubstituted with nitro and / or one or more NH groups may be substituted with R 21 . R 11 is meant R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or cycloalkyl -C 3-6 - when having one of the meanings of alkyleneimino, C atom of the alkyl or cycloalkyl is substituted by R 11 Is not directly bonded to a heteroatom, for example the group —N—X—.
Preferably, the group R 2 is H, C 1-6 -alkyl, C 3-5 -alkenyl, C 3-5 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, (hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl) -C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 2-4 -alkyl, ω-NC-C 2-3 -Alkyl, C 1-4 -alkoxy-C 2-4 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkoxy-C 2-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy-carbonyl-C 1-4 -alkyl, carboxyl -C 1-4 -alkyl, amino-C 2-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino-C 2-4 -alkyl, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-4 -Alkyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkyl, pyrrolidin-3-yl, N- (C 1-4 -alkyl) -pyrrolidin-3-yl, pyrrolidinyl-C 1-3- alkyl, N- (C 1-4 - alkyl) - pin Lysinyl -C 1-3 - alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N-(C 1-4 - alkyl) - piperidin-3-yl, N-(C 1-4 - alkyl) - piperidine -4-yl, piperidinyl-C 1-3 -alkyl, N- (C 1-4 -alkyl) -piperidinyl-C 1-3 -alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, Phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridyl or pyridyl-C 1-3 -alkyl, wherein in the groups and radicals, one or more C atoms are independently F, It may be mono- or polysubstituted with C 1-3 -alkyl or hydroxy-C 1-3 -alkyl and / or 1 or 2 C atoms are independently of each other Cl, Br, OH, CF 3 or it may be 1 substituted with CN, and wherein said phenyl or pyridyl groups are the same or different That group R 20 in may optionally be mono- or polysubstituted, and / or nitro in may be monosubstituted. Preferred substituents for the phenyl or pyridyl group are groups F, Cl, Br, I, cyano, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C 1- 3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino-C 1 -3 -alkyl- and di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1-3 -alkyl, wherein the phenyl group may be monosubstituted with nitro.
Particularly preferred meanings of the group R 2 are H, C 1-4 -alkyl, C 3-5 -alkenyl, C 3-5 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1. Selected from the group consisting of -3 -alkyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) -C 2-3 -alkyl, pyridyl and benzyl, wherein one or more of the above groups (excluding H) The C atoms may be independently mono- or polysubstituted with F, C 1-3 -alkyl or hydroxy-C 1-3 -alkyl, and / or 1 or 2 C atoms may be It may be independently substituted with Cl, Br, OH, CF 3 or CN independently of each other.
Most particularly preferred groups R 2 are H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, Selected from (1-hydroxy-cyclopropyl) -methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl.

第２態様により、基Ｒ1、Ｒ2は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、以下の意味：ジヒドロキシ-(シクロ-Ｃ4-7-アルキレン-イミノ)、
(ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル)-ヒドロキシ-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ、
(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ（最後の定義中、該Ｃ1-3-アルキル基は、１若しくは２個以上の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-7-シクロアルキル基を形成してよい）で置換されていてもよい）
から選択されるヘテロ環式基を形成しており；
このとき上記ヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく、上記置換基に含まれるアルキル、アルコキシ又はシクロアルキル基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、フッ素で１置換又は多置換されていてもよく、かつ上記置換基に含まれるアルキル、アルコキシ又はシクロアルキル基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、塩素、臭素又はヒドロキシで１置換されていてもよい。
この第２態様により、好ましいヘテロ環式基は、3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-ヒドロキシピロリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ヒドロキシピロリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピロリジニル、(Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピペリジニル、(ジ-Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピロリジニル、(ジ-Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ピペリジニルであり、上記基は、前述したように置換されていてもよい。
上記ヘテロ環式基において、１若しくは２個のヒドロキシ基中、Ｈ原子をメチル基と置き換えてもよい。 According to a second embodiment, the radicals R 1 , R 2 together with the N atom to which they are attached have the following meaning: dihydroxy- (cyclo-C 4-7 -alkylene-imino),
(Hydroxy-C 1-4 -alkyl) -hydroxy-cyclo-C 3-7 -alkylene-imino,
(Hydroxy-C 1-3 -alkyl) -cyclo -C 3-7 -alkylene-imino (in the last definition the C 1-3 -alkyl group is one or more identical or different C 1-3 -May be substituted with an alkyl group (two alkyl groups may be joined together to form a C 3-7 -cycloalkyl group)
Forming a heterocyclic group selected from:
In this case, the heterocyclic group includes halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4- Alkoxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, amino, C 1-4 -alkyl-amino and di- (C 1-4 -alkyl ) -Amino may be mono- or poly-substituted with a substituent selected independently from the group consisting of amino, and one or two or more C in the alkyl, alkoxy or cycloalkyl group contained in the substituent The atom may be monosubstituted or polysubstituted with fluorine, and in the alkyl, alkoxy or cycloalkyl group contained in the above substituent, one or more C atoms are monosubstituted with chlorine, bromine or hydroxy May be.
According to this second embodiment, preferred heterocyclic groups are 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxy-C 1-3 -alkyl) -Hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-C 1-3 -alkyl) -hydroxy-piperidinyl, (hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl)- Hydroxy-piperidinyl, (C 1-3 -alkyl-hydroxy-methyl) -pyrrolidinyl, (C 1-3 -alkyl-hydroxy-methyl) -piperidinyl, (di-C 1-3 -alkyl-hydroxy-methyl) -pyrrolidinyl , (Di-C 1-3 -alkyl-hydroxy-methyl) -piperidinyl, (1-hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -piperidinyl Yes, the group is May be substituted.
In the above heterocyclic group, in one or two hydroxy groups, an H atom may be replaced with a methyl group.

上記ヘテロ環式基の好ましい置換基は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル及びヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、特にメチル、エチル及びＣＦ3である。
この第２態様により特に好ましいヘテロ環式基は、3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピペリジニルであり、これら特定した基は、いずれの他の置換基をも持たないか又はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル及びＣＦ3から相互独立的に選択される１若しくは２個の置換基を持つ。 Preferred substituents for the above heterocyclic groups are fluorine, chlorine, hydroxy, CF 3 , C 1-3 -alkyl and hydroxy-C 1-3 -alkyl, especially methyl, ethyl and CF 3 .
Particularly preferred heterocyclic groups according to this second embodiment are 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, ( (Hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxy- 1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy- Cyclopropyl) -piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -piperidinyl, (1- Dorokishi-1-methylethyl) - pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) - piperidinyl, it identified group can not have any of the other substituents or fluorine, hydroxy, C 1- It has 1 or 2 substituents independently selected from 3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl and CF 3 .

下記ヘテロ環式基

Figure 2007532593
The following heterocyclic groups
Figure 2007532593

の最も特に好ましい定義は下記式である。

Figure 2007532593
The most particularly preferred definition of is:
Figure 2007532593

式中、Ｘは前記定義どおりであり、特に後述するとおりであり、かつ
特定したヘテロ環式基Ｒ1Ｒ2Ｎ-は、さらに置換されておらず、或いは
メチル又はエチル基は、フッ素で１置換、２置換又は３置換されていてもよく、かつ炭素に結合して基Ｒ1Ｒ2Ｎ-によって形成されるヘテロ環の１若しくは２個以上のＨ原子は、相互独立的にフッ素、塩素、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、特にＣ1-3-アルキル又はＣＦ3、特にメチル、エチル、ＣＦ3で置換されている。 In which X is as defined above, particularly as described below, and the specified heterocyclic group R 1 R 2 N- is not further substituted, or the methyl or ethyl group is 1 One or more H atoms of the heterocycle which may be substituted, disubstituted or trisubstituted and which is bonded to carbon and formed by the group R 1 R 2 N— are independently of each other fluorine, chlorine , CN, CF 3 , C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, especially C 1-3 -alkyl or CF 3 , especially methyl, ethyl, CF 3 .

第１態様により、基Ｘは、好ましくはＣ2-4-アルキレンブリッジ、特に好ましくはエチレン若しくはプロピレンであり、このとき１若しくは２個のＣ原子はヒドロキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル若しくはＣ1-3-アルコキシ、特にヒドロキシで１置換されていてもよく、かつ前記アルキレンブリッジは、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-6-シクロアルキル若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルで１置換されていてもよく、及び／又は独立的に同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基で１置換、２置換若しくは３置換されていてもよく、かつ２個のアルキル基が一緒に結合して３〜７員シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基とアルケニル基が一緒に結合して５〜７員シクロアルケニル基を形成していてもよい。基Ｘ中、１若しくは２個以上のＣ原子は、Ｆ及び／又はCl、特にＦで１置換又は多置換されていてもよい。 According to a first embodiment, the group X is preferably a C 2-4 -alkylene bridge, particularly preferably ethylene or propylene, wherein 1 or 2 C atoms are hydroxy, hydroxy-C 1-3 -alkyl or C It may be mono-substituted with 1-3 -alkoxy, in particular hydroxy, and the alkylene bridge is C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 3-6-. May be mono-substituted with cycloalkyl-C 1-3 -alkyl and / or independently mono-, di- or tri- substituted with the same or different C 1-3 -alkyl groups, and Two alkyl groups may be bonded together to form a 3- to 7-membered cycloalkyl group, or an alkyl group and an alkenyl group are bonded together to form a 5- to 7-membered cycloalkenyl group. Also There. In the group X, one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or Cl, in particular F.

第２態様により、基Ｘは、好ましくはＣ3-4-アルキレンブリッジ（Ｒ1Ｒ2Ｎ-基のＮ原子に直接隣接しない-ＣＨ2-ＣＨ2-基が-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＮＲ4-と置き換わっている）、特に好ましくは-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-ブリッジであり、このとき、前記Ｘについて与えた意味は、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル及びＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基及び／又は１、２若しくは３個の同一若しくは異なるＣ1-4-アルキル置換基を含むことがあり、さらに２個のアルキル基が一緒に結合して３〜７員環式基を形成し、又はアルキルとアルケニル基が一緒に結合して５〜７員環式基を形成しうる。基Ｘ中、１若しくは２個以上のＣ原子は、Ｆ及び／又はCl、好ましくはＦで１置換又は多置換されていてもよい。
従って、Ｘの特に好ましい意味は、エチレン、プロピレン、-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-である。
Ｘの特に好ましい意味は、無置換エチレン若しくはプロピレン又はＣ1-4-アルキレン、特にエチレン若しくはプロピレン（フッ素、塩素、ヒドロキシ及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基、及び／又はＣ2-6-アルケニル若しくはシクロプロピル置換基を含んでよく、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成し、又はアルキルとアルケニル基が一緒に結合してＣ5-6-シクロアルケニル基を形成していてもよい）である。特に好ましくは、アルキレンブリッジは、メチル、エチル及びi-プロピルから選択される同一若しくは異なる基で１置換又は２置換されている（このとき２個のアルキル基が特定したとおりに環式基を形成していてもよい）。
置換プロピレンの定義において、特に好ましい意味は、下記式からなる群より選択される。 According to a second embodiment, the group X is preferably a C 3-4 -alkylene bridge (a —CH 2 —CH 2 — group not directly adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N— group is —CH═CH—, —C ≡C -, - CH 2 -O - , - CH 2 -S- or -CH 2 -NR 4 - and is replaced), particularly preferably -CH 2 -CH = CH -, - CH 2 -C≡C -, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -bridge, wherein the meaning given to X is C 2- Substituents selected from 6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl and C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl and / or 1, 2 or 3 identical or different C 1-4 - may contain alkyl substituents, further two alkyl groups bonded to form a 3- to 7-membered cyclic group together, or alkyl and alkenyl groups are joined together It can form a 7-membered cyclic group. In group X, one or more C atoms may be mono- or polysubstituted with F and / or Cl, preferably F.
Accordingly, particularly preferred meanings of X are ethylene, propylene, -CH 2 -CH = CH -, - CH 2 -C≡C -, - CH 2 -CH 2 -O -, - CH 2 -CH 2 -S- Or —CH 2 —CH 2 —NR 4 —.
A particularly preferred meaning of X is unsubstituted ethylene or propylene or C 1-4 -alkylene, in particular ethylene or propylene (one or two independently selected from fluorine, chlorine, hydroxy and C 1-3 -alkyl May contain the same or different substituents, and / or C 2-6 -alkenyl or cyclopropyl substituents, where two alkyl substituents are joined together to form a C 3-6 -cycloalkyl group. Or an alkyl group and an alkenyl group may be bonded together to form a C 5-6 -cycloalkenyl group). Particularly preferably, the alkylene bridge is mono- or disubstituted with the same or different groups selected from methyl, ethyl and i-propyl (wherein the two alkyl groups form a cyclic group as specified). You may).
In the definition of substituted propylene, particularly preferred meanings are selected from the group consisting of:

Figure 2007532593
Figure 2007532593

Ｘの他の特に好ましい意味は、-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-、特に-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4（式中、Ｒ4はＨ又はＣ1-4-アルキルを表す）であり、このときＸについて特定した意味は、置換されておらず、又はフッ素及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はシクロプロピル置換基を含み、このとき２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基が基Ｒ4を意味する場合、２個のアルキル基が一緒に結合してピロリジン若しくはピペリジン基を形成していてもよい。特に好ましくは、前記Ｘについて与えた意味は、メチル、エチル及びi-プロピルから選択される同一若しくは異なる基で１置換又は２置換されていてもよく、このとき２個のアルキル基が特定したとおりに一緒に結合して環式基を形成していてもよい。
Ｘの特に好ましい意味は、無置換-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-又は下記式からなる群より選択される置換-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-である。 Another particularly preferred meaning of X is, -CH 2 -CH = CH -, - CH 2 -C≡C -, - CH 2 -CH 2 -O -, - CH 2 -CH 2 -S- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, in particular -CH 2 -CH = CH -, - CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 (wherein, R 4 is H or C 1-4 The meanings specified for X are not substituted or one or two identical or different substituents independently selected from fluorine and C 1-3 -alkyl And / or a cyclopropyl substituent, where two alkyl groups may be joined together to form a C 3-6 -cycloalkyl group, or the alkyl group means the group R 4 Two alkyl groups may be bonded together to form a pyrrolidine or piperidine group. Particularly preferably, the meaning given for X above may be mono- or di-substituted with the same or different groups selected from methyl, ethyl and i-propyl, wherein the two alkyl groups are as specified. May be bonded together to form a cyclic group.
Particularly preferred meanings of X are substituted -CH 2 is -CH 2 -O- is selected from the group consisting of unsubstituted -CH 2 -CH 2 -O- or a group represented by the following formula.

Figure 2007532593
Figure 2007532593

Ｘの別の特に好ましい意味は、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＨ-若しくは-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＣＨ3-又は下記式からなる群より選択される置換-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＣＨ3-である。 Another particularly preferred meaning of X is —CH 2 —CH 2 —NH— or —CH 2 —CH 2 —NCH 3 — or a substituted —CH 2 —CH 2 —NCH 3 — selected from the group consisting of It is.

Figure 2007532593
Figure 2007532593

ｃＸの別の特に好ましい意味は、-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-又は下記式からなる群より選択される置換-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-である。 Another particularly preferred meaning of cX is —CH 2 —CH═CH— or a substituted —CH 2 —CH═CH— selected from the group consisting of:

Figure 2007532593
Figure 2007532593

置換アルキレンを表すＸについて、２つの可能なＥ/Ｚ配置の１つだけを上で与えた。明白にＥ/Ｚ配置の他方も本発明に包含される。
アルキレンブリッジＸ内のイミノ基の位置は、アミナル(aminal)官能がアミノ基ＮＲ1Ｒ2又は別の隣接アミノ基と一緒に形成されず、或いは２個のＮ原子が相互に隣接しないように選択される。
基Ｒ10の好ましい意味は-ＯＨ、メトキシ及びヒドロキシメチル、特に-ＯＨである。 For X representing substituted alkylene, only one of the two possible E / Z configurations is given above. Obviously the other of the E / Z configurations is also encompassed by the present invention.
The position of the imino group in the alkylene bridge X is selected so that the aminal function is not formed with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group, or two N atoms are not adjacent to each other. Is done.
Preferred meanings of the group R 10 are —OH, methoxy and hydroxymethyl, in particular —OH.

第３態様により、基Ｘは、無置換又は１又は２個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル置換基及び／又はＣ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-6-シクロアルキル若しくはＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基で置換されている-ＣＨ2-ブリッジであり、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合して３〜６員炭素環式環系を形成していてもよい。この態様では、-ＣＨ2-を意味するＸは、好ましくは無置換又はメチルで１置換若しくは２置換され、２個のメチル置換基が一緒に結合してシクロプロピル基を形成していてもよい。このＸに関する第３態様は、Ｙが二環式基（該二環式基の第１の環がＸに結合し、第２の環がＺに結合している）である場合、特に好ましい。
ブリッジＷは、好ましくは単結合又はエチレン、特に好ましくは単結合を意味する。
ブリッジＺは、好ましくは単結合又はエチレン（１若しくは２個のメチル置換基を含んでよく、２個のメチル置換基が一緒に結合してシクロプロピル基を形成していてもよい）である。特に好ましくは、Ｚは単結合を意味する。
基Ｙは、好ましくは二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、ベンゾチエニル、又はベンゾフラニル、特に好ましくはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの中から選択される意味を有し、このとき上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換又は多置換されていてもよく、フェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮ原子のところでＲ21で置換されていてもよい。
基Ｙが６員環式又はヘテロ環式基の場合、ブリッジＸ及びＺは、好ましくは該基Ｙにパラ位で結合している。
特に好ましくは、基Ｙの定義は、下記二価環式基の中から選択される。 According to a third embodiment, the group X is unsubstituted or 1 or 2 identical or different C 1-3 -alkyl substituents and / or C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-6- A —CH 2 — bridge substituted with a substituent selected from cycloalkyl or C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, wherein the two alkyl substituents are joined together A 3-6 membered carbocyclic ring system may be formed. In this embodiment, X meaning —CH 2 — is preferably unsubstituted or mono- or di-substituted with methyl, and two methyl substituents may be bonded together to form a cyclopropyl group. . This third aspect relating to X is particularly preferred when Y is a bicyclic group (the first ring of the bicyclic group is bonded to X and the second ring is bonded to Z).
The bridge W preferably means a single bond or ethylene, particularly preferably a single bond.
Bridge Z is preferably a single bond or ethylene (which may contain 1 or 2 methyl substituents, which may be joined together to form a cyclopropyl group). Particularly preferably, Z represents a single bond.
The group Y is preferably a divalent cyclic group phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl. Having a meaning selected from nyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, particularly preferably phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl; In this case, the cyclic group may be mono-substituted or poly-substituted with the same or different group R 20 at one or two or more C atoms. Well, And / or optionally substituted with R 21 at one or more N atoms.
When the group Y is a 6-membered cyclic or heterocyclic group, the bridges X and Z are preferably bonded to the group Y in the para position.
Particularly preferably, the definition of the group Y is selected from the following divalent cyclic groups:

Figure 2007532593
Figure 2007532593

Figure 2007532593
Figure 2007532593

特に好ましくは、Ｙは以下の意味の１つの意味を有する。

Figure 2007532593
Particularly preferably Y has one of the following meanings:
Figure 2007532593

最も特に好ましくは、Ｙは以下の意味の１つの意味を有する。

Figure 2007532593
Most particularly preferably Y has one of the following meanings:
Figure 2007532593

このとき上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換又は多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよい。
基Ｙが下記二価二環式基の中から選択される場合

Figure 2007532593
In this case, the cyclic group may be mono- or polysubstituted with the same or different group R 20 at one or more C atoms, and in the case of a phenyl ring, it is further mono-substituted with nitro. And / or one or more NH groups may be substituted with R 21 .
When the group Y is selected from the following divalent bicyclic groups
Figure 2007532593

特にＹが以下の意味の１つの意味

Figure 2007532593
In particular, Y is one of the following meanings
Figure 2007532593

（このとき上記二環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基はＲ21で置換されていてもよい）を有する場合、
ブリッジＸは、好ましくは、Ｘについて前述した第３態様に従って置換されていてもよい-ＣＨ2-基を意味する。
基Ｙは、好ましくは無置換又は１若しくは２置換されている。 (In this case, the bicyclic group may be mono- or polysubstituted with the same or different group R 20 at one or more C atoms, and in the case of a phenyl ring, it is further mono-substituted with nitro. And / or one or more NH groups may be substituted with R 21 )
Bridge X preferably means a —CH 2 — group which may be substituted according to the third aspect described above for X.
The group Y is preferably unsubstituted or 1 or 2 substituted.

基Ｙの特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル-及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルからなる群より選択される。
基Ｙの最も特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシの中から選択され、フェニル環の場合はニトロでもよい。 Particularly preferred substituents R 20 of the group Y are fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, hydroxy, ω-hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1 -4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 -alkynyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) -C 1-3 -alkyl, C 1-4 -Alkoxy-carbonylamino, amino, C 1-4 -alkyl-amino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino, aminocarbonyl, C 1-4 -alkyl-amino-carbonyl- and di- (C 1 -4 -alkyl) -amino-carbonyl.
Most particularly preferred substituents R 20 of the group Y are fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy. Selected from among them, and in the case of a phenyl ring, it may be nitro.

最も特に好ましくは、基Ｙは下記部分式の置換フェニレンを意味する。

Figure 2007532593
Most particularly preferably, the group Y means a substituted phenylene of the following partial formula:
Figure 2007532593

式中、Ｌ1はＲ20について与えた意味の１つの意味を有し、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、メチル、エチル、エテニル、エチニル、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＯＣＦ3、-ＣＯ-ＣＨ3、-ＣＯＯＣＨ3、ＣＮ又はＮＯ2、又はＨを意味する。置換基Ｌ1の最も特に好ましい意味はＨ、Ｆ、Cl、Br、メチル、エチル、エテニル、アセチル又はメトキシ、特にＨ又はメチルである。
好ましくは、基Ａは二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよい）の中から選択される。 In which L 1 has one of the meanings given for R 20 and is preferably F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, ethenyl, ethynyl, CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , —CO—. It means CH 3 , —COOCH 3 , CN or NO 2 , or H. The most particularly preferred meaning of the substituent L 1 is H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, ethenyl, acetyl or methoxy, especially H or methyl.
Preferably, the group A is a divalent cyclic group phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl (optionally substituted with the same or different group R 20 at one or more C atoms and in the case of a phenyl ring) , And optionally further substituted with nitro.

最も特に好ましくは、Ａは以下に列挙する基の１つである。

Figure 2007532593
Most particularly preferably, A is one of the groups listed below.
Figure 2007532593

特に以下の基である。

Figure 2007532593
Particularly the following groups.
Figure 2007532593

最も特に好ましくは、以下の基である。

Figure 2007532593
Most particularly preferred are the following groups:
Figure 2007532593

このとき、列挙した基は、前述したように置換されていてもよい。
基Ａの特に好ましい置換基Ｒ20は、相互独立的に、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ3、アミノ、メトキシ及びＣ1-3-アルキルである。
好ましくは、基Ａは無置換又は特定したようにＲ20で１置換されている。
第１の好ましい態様による基Ｂの好ましい定義は、フェニル、ピリジル、チエニル及びフラニルからなる群より選択される。特に好ましくは、基Ｂはフェニルを意味する。特定した意味の基Ｂは、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換又は多置換されていてもよく、フェニル基は、さらにニトロで１置換されていてもよい。好ましくは、基Ｂは無置換、又は１置換、２置換若しくは３置換され、特に無置換又は１置換若しくは２置換されている。１置換の場合、置換基は好ましくは基Ａに対してパラ位にある。
基Ｂの好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ＣＨＦ2、ＣＨＦ2-Ｏ-、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニルからなる群より選択される。
基Ｂの特に好ましい置換基Ｒ20は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される。
基Ｂの最も特に好ましい置換基Ｒ20は、塩素、臭素及びメトキシからなる群より選択される。 At this time, the listed groups may be substituted as described above.
Particularly preferred substituents R 20 of the group A are, independently of one another, fluorine, chlorine, bromine, CF 3 , amino, methoxy and C 1-3 -alkyl.
Preferably, the group A is unsubstituted or monosubstituted with R 20 as specified.
A preferred definition of the group B according to the first preferred embodiment is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Particularly preferably, the group B means phenyl. The group B having the specified meaning may be mono-substituted or poly-substituted with the same or different group R 20 , and the phenyl group may be further mono-substituted with nitro. Preferably, the group B is unsubstituted, monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. In the case of monosubstitution, the substituent is preferably para to the group A.
Preferred substituents R 20 of group B are fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, CHF 2 , CHF 2 —O—, hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1- 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 -alkynyl, carboxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) -C 1-3 -alkyl, C 1- 4 -alkoxy-carbonylamino, amino, C 1-4 -alkyl-amino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino, aminocarbonyl, C 1-4 -alkyl Selected from the group consisting of -amino-carbonyl and di- (C 1-4 -alkyl) -amino-carbonyl.
Particularly preferred substituents R 20 of the group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy and trifluoromethoxy.
The most particularly preferred substituent R 20 of the group B is selected from the group consisting of chlorine, bromine and methoxy.

第２態様により、基Ｂの意味は、好ましくはＣ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ5-7-シクロアルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキニルから選択され、このときＢについて前述した基中の１若しくは２個以上のＣ原子は、フッ素で１置換又は多置換されていてもよい。上記の態様による環式基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、同一若しくは異なるＲ20で置換されていてもよい。
この態様で特に好ましくは、基Ｃ3-6-アルキル、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロペンチル-Ｃ1-3-アルキル、シクロペンテニル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘキシル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘキセニル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘプチル-Ｃ1-3-アルキル、シクロヘプテニル-Ｃ1-3-アルキルであり、このときＢについて前述した基中の１若しくは２個以上のＣ原子は、フッ素で１置換又は多置換されていてもよく、かつ環式基では、１若しくは２個以上のＣ原子が同一若しくは異なるＲ20で置換されていてもよい。
この第２の態様により最も特に好ましくは、Ｂはシクロヘキセニル（無置換又は１、２若しくは３個の同一若しくは異なる置換基Ｒ20、特にメチルを含む）を意味する。 According to a second embodiment, the meaning of the group B is preferably C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 5-7 -cycloalkenyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkenyl, C 3-7- Selected from cycloalkyl-C 1-3 -alkynyl, wherein one or more of the C atoms in the groups described above for B may be mono- or polysubstituted with fluorine. In the cyclic group according to the above embodiment, one or two or more C atoms may be substituted with the same or different R 20 .
Particularly preferred in this embodiment are the groups C 3-6 -alkyl, C 3-6 -alkenyl, C 3-6 -alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclopentyl-C 1-3. - alkyl, cyclopentenyl -C 1-3 - alkyl, cyclohexyl -C 1-3 - alkyl, cyclohexenyl -C 1-3 - alkyl, cycloheptyl -C 1-3 - alkyl, cycloheptenyl -C 1-3 - alkyl In this case, one or two or more C atoms in the group described above for B may be monosubstituted or polysubstituted with fluorine, and in the cyclic group, one or two or more C atoms are substituted. It may be substituted with the same or different R 20 .
Most particularly preferably according to this second aspect, B represents cyclohexenyl (including unsubstituted or 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20 , in particular methyl).

以下、本発明の他の置換基の好ましい定義を示す。
Ｒ4は、好ましくはＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル及びＣ3-6-シクロアルキル-メチル、特にＨ、メチル、エチル、プロピル、i-プロピル、n-プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシメチルを意味する。最も特に好ましくはＲ4はＨ又はメチルを意味する。
好ましくは、置換基Ｒ13は、Ｒ16について与えられる意味の１つの意味を有する。特に好ましくは、Ｒ13はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル-を意味する。最も特に好ましくは、Ｒ13はＨ又はＣ1-4-アルキルを意味する。前記アルキル基は、Clで１置換されていてもよく、又はＦで１置換若しくは多置換されていてもよい。
置換基Ｒ15の好ましい意味はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルであり、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。特に好ましくは、Ｒ15はＨ、ＣＦ3、メチル、エチル、プロピル又はブチルを意味する。
置換基Ｒ16は、好ましくはＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル又はω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキルを意味し、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。特に好ましくは、Ｒ16はＨ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-6-シクロアルキル又はＣ3-6-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルを意味する。
好ましくは、置換基Ｒ17は、好ましいとして特定されるＲ16について与えられる意味の１つの意味を有し、又はフェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル若しくはＣ1-4-アルキルカルボニルを意味する。特に好ましくは、Ｒ17は、好ましいとして特定されるＲ16について与えられる意味の１つの意味を有する。
好ましくは、置換基Ｒ18とＲ19の両方又は一方は、相互独立的に水素又はＣ1-4-アルキル、特に水素を意味する。
置換基Ｒ20は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ2-4-アルケニル、Ｃ2-4-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又は好ましいとして特定されるＲ22について与えられる意味の１つの意味を有し、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。
基Ｒ20の特に好ましい定義は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ1-3-アルキルカルボニル及びＣ1-4-アルコキシであり、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。最も特に好ましくは、Ｒ20はＦ、Cl、Br、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、アセチル、イソ-プロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを意味する。
置換基Ｒ22は、好ましくはＣ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルアミノカルボニル-アミノを意味し、このとき前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。Ｒ22の最も特に好ましい意味は、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-3-アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ（１若しくは２個以上のＨ原子をフッ素と置き換えてよい）である。
基Ｒ21の好ましい定義は、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、-ＳＯ2-ＮＨ2、-ＳＯ2-ＮＨ-Ｃ1-3-アルキル、-ＳＯ2-Ｎ(Ｃ1-3-アルキル)2及びシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-スルホニルであり、このとき、前記定義どおりに、各場合１若しくは２個以上のＣ原子はさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にさらにCl若しくはBrで１置換されていてもよい。最も特に好ましくはＲ21はＣ1-4-アルキル又はＣＦ3を意味する。 Hereinafter, the preferable definition of the other substituent of this invention is shown.
R 4 is preferably H, C 1-4 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl and C 3-6 -cycloalkyl-methyl, especially H, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-propyl, Means cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl; Most particularly preferably R 4 represents H or methyl.
Preferably, the substituent R 13 has one of the meanings given for R 16 . Particularly preferably, R 13 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-3 -alkyl, It means ω- (C 1-4 -alkoxy) -C 2-3 -alkyl- . Most particularly preferably R 13 denotes H or C 1-4 -alkyl. The alkyl group may be monosubstituted with Cl, or monosubstituted or polysubstituted with F.
Preferred meanings of the substituent R 15 are H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, each as defined above, In some cases one or more C atoms may be further monosubstituted or polysubstituted with F and / or in each case 1 or 2 C atoms are independently further substituted with Cl or Br. It may be. Particularly preferably R 15 represents H, CF 3 , methyl, ethyl, propyl or butyl.
The substituent R 16 is preferably H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-3 -alkyl. Or ω- (C 1-4 -alkoxy) -C 2-3 -alkyl, wherein, as defined above, in each case one or more C atoms are further mono- or polysubstituted by F. And / or in each case 1 or 2 C atoms may be independently further substituted with Cl or Br. Particularly preferably R 16 represents H, CF 3 , C 1-3 -alkyl, C 3-6 -cycloalkyl or C 3-6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl.
Preferably, the substituent R 17 has one of the meanings given for R 16 specified as preferred, or phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl or C 1-4 -alkylcarbonyl. means. Particularly preferably R 17 has one of the meanings given for R 16 specified as preferred.
Preferably, both or one of the substituents R 18 and R 19 independently of one another represent hydrogen or C 1-4 -alkyl, in particular hydrogen.
The substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 2-4 -alkenyl, C 2-4 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl. -C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkyl, R 22 -C 1-3 -alkyl, or one of the meanings given for R 22 specified as preferred, At this time, as defined above, in each case 1 or 2 or more C atoms may be further mono- or polysubstituted by F, and / or in each case 1 or 2 C atoms may be mutually independent. Furthermore, it may be substituted with Cl or Br.
Particularly preferred definitions of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 1-3 -alkylcarbonyl and C 1-4 -alkoxy, As defined, in each case one or more C atoms may be further mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms may be independently Cl or One substitution may be made with Br. Most particularly preferably R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, acetyl, iso-propyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Means ethoxy, n-propoxy or iso-propoxy.
The substituent R 22 is preferably C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkylthio, carboxy, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylamino. Carbonyl, di- (C 1-4 -alkyl) -aminocarbonyl, C 1-4 -alkyl-sulfonyl, C 1-4 -alkyl-sulfinyl, C 1-4 -alkyl-sulfonylamino, amino, C 1-4 -Alkylamino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino, C 1-4 -alkyl-carbonyl-amino, hydroxy-C 1-3 -alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or C 1-4 -alkylamino Means carbonyl-amino, wherein, as defined above, in each case one or more C atoms may be further mono- or polysubstituted by F and / or in each case 1 or 2 C Atoms are mutually independent It may be further monosubstituted by Cl or Br to. The most particularly preferred meaning of R 22 is C 1-4 -alkoxy, C 1-3 -alkylcarbonyl, amino, C 1-4 -alkylamino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino (1 or 2 More than one H atom may be replaced by fluorine).
Preferred definitions of the group R 21 are C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1-3 -alkyl. , —SO 2 —N (C 1-3 -alkyl) 2 and cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-sulfonyl, as defined above, in each case one or more C atoms It may be monosubstituted or polysubstituted with F and / or in each case 1 or 2 C atoms may be further independently monosubstituted with Cl or Br. Most particularly preferably R 21 denotes C 1-4 -alkyl or CF 3 .

Cyは、好ましくはＣ3-7-シクロアルキル、特にＣ3-6-シクロアルキル基、Ｃ5-7-シクロアルケニル基、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、アリール又はヘテロアリールを意味し、上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、又はフェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよい。基Cyの最も特に好ましい定義は、Ｃ3-6-シクロアルキル、ピロリジニル及びピペリジニル（特定したとおりに置換されていてもよい）である。
用語アリールは、好ましくはフェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。
用語ヘテロアリールは、好ましくはピリジル、インドリル、キノリニル及びベンゾオキサゾリルを含む。
本発明の好ましい化合物は、１若しくは２個以上の基、遊離基、置換基及び／又は指数が好ましいとして前述された意味の１つの意味を有する。 Cy is preferably C 3-7 -cycloalkyl, in particular C 3-6 -cycloalkyl, C 5-7 -cycloalkenyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aryl or heteroaryl. Meaning that the cyclic group may be mono- or polysubstituted with the same or different group R 20 at one or more C atoms or, in the case of a phenyl group, further mono-substituted with nitro. And / or one or more NH groups may be substituted with R 21 . The most particularly preferred definitions of the group Cy are C 3-6 -cycloalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl (optionally substituted as specified).
The term aryl preferably means phenyl or naphthyl, especially phenyl.
The term heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
Preferred compounds of the invention have one of the meanings described above as preferred by one or more groups, free radicals, substituents and / or indices.

本発明の特に好ましい化合物は、下記一般式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg、IIh、特にIIa、IIb、IIe及びIIfの１つで表しうる。

Figure 2007532593
Particularly preferred compounds of the invention can be represented by one of the following general formulas IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, in particular IIa, IIb, IIe and IIf.
Figure 2007532593

Figure 2007532593
Figure 2007532593

式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びＺは、上述した好ましい意味の１つの意味を有し、かつ
Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3は、相互独立的にＲ20について与えた意味の１つの意味を有し、かつ
ｍ、ｎ、ｐは、相互独立的に値０、１又は２を表し、かつｐは３を表すこともある。
特に、式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg及びIIh中、
Ｚは単結合を意味し、
Ｌ1はフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルコキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロを意味し、
ｍは０又は１を表し、
Ｌ2はフッ素、塩素、臭素、ＣＮ、アミノ、ＣＦ3、メトキシ及びＣ1-3-アルキルを表し、 ｎは０又は１を表し、
Ｌ3は、相互独立的に、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、Ｃ1-4-アルキル、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ2-4-アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-カルボニル又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-カルボニル、特に好ましくはフッ素、塩素、臭素、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ及びトリフルオロメトキシの中から選択される意味を有し、但し、フェニル環はニトロで１置換だけされていてもよく、かつ
ｐは０、１、２又は３、特に１又は２を表す。 Where
R 1 , R 2 , X and Z have one of the above-mentioned preferred meanings, and L 1 , L 2 and L 3 have one of the meanings given for R 20 independently of each other. And m, n, and p may independently represent the values 0, 1 or 2, and p may represent 3.
In particular, in the formulas IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg and IIh,
Z means a single bond,
L 1 means fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro,
m represents 0 or 1;
L 2 represents fluorine, chlorine, bromine, CN, amino, CF 3 , methoxy and C 1-3 -alkyl, n represents 0 or 1,
L 3 is independently of each other fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, ω-hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, C 2-4 -alkynyl, carboxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) -C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy-carbonylamino, amino , C 1-4 -alkyl-amino, di- (C 1-4 -alkyl) -amino, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino, aminocarbonyl, C 1-4 -alkyl-amino-carbonyl or di- ( C 1-4 -alkyl) -amino-carbonyl, particularly preferably a meaning selected from fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy and trifluoromethoxy Provided that the phenyl ring is only monosubstituted with nitro Ku, and p represents 0, 1, 2 or 3, in particular 1 or 2.

最も特に好ましくは、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg及びIIh中、
Ｒ1は、プロパ-2-エニル、ブタ-2-エニル、プロパ-2-イニル、ブタ-2-イニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-メチル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、2,3-ジヒドロキシ-Ｃ3-5-アルキルを意味し、かつ
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、ピリジル及びベンジルを意味し、このとき上記基(Ｈを除く)中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、或いは
Ｒ1、Ｒ2が一緒にそれらが結合しているＮ原子と一緒に結合して、3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(ヒドロキシメチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ヒドロキシ-ピロリジニル、(1-ヒドロキシシクロプロピル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-シクロプロピル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシエチル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-ピペリジニルから選択されるヘテロ環式基を形成し、このとき、特定した基は、他の置換基を持たず、又はフッ素、ヒドロキシ、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、ＣＦ3から相互独立的に選択される１若しくは２個の置換基を有する。
Ｘは、置換されず、又はフッ素、塩素、ヒドロキシ及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はＣ2-6-アルケニル若しくはシクロプロピル置換基（このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキルとアルケニル基が一緒に結合してＣ5-6-シクロアルケニル基を形成していてもよい）を有するエチレン又はプロピレン、或いは
置換されず、又はフッ素及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はシクロプロピル置換基（このとき２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、アルキル基が基Ｒ4を意味する場合、それらが一緒に結合してピロリジン若しくはピペリジン基を形成していてもよい）を含む-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-を意味する。 Most particularly preferably in IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg and IIh,
R 1 is prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -methyl, tetrahydropyran-3-yl , Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxy-C 3-5 -alkyl, and R 2 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-5 -alkenyl, C 3-5- Means alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) -C 2-3 -alkyl, pyridyl and benzyl, At this time, in the above group (excluding H), one or more C atoms are independently mono- or polysubstituted with F, C 1-3 -alkyl or hydroxy-C 1-3 -alkyl. at best, and / or one or more C atoms are independently a Cl, Br, OH, may be monosubstituted with CF 3 or CN, walk Linked together with the N atom to which R 1, R 2 are attached they together, 3,4-dihydroxy pyrrolidinylmethyl, 3,4-dihydroxy-piperidinyloxy, 3,5-dihydroxy-piperidinyloxy, (Hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -Hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cycloid (Propyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl)- Forming a heterocyclic group selected from piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -piperidinyl, wherein the specified group is substituted with other substituents; It has no group or has one or two substituents independently selected from fluorine, hydroxy, C 1-3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, CF 3 .
X is unsubstituted or 1 or 2 identical or different substituents selected from fluorine, chlorine, hydroxy and C 1-3 -alkyl and / or C 2-6 -alkenyl or cyclopropyl A substituent (in which case two alkyl substituents may be bonded together to form a C 3-6 -cycloalkyl group, or an alkyl and an alkenyl group may be bonded together to form a C 5-6 -cyclo 1 or 2 identical or different substituents and / or independently selected from fluorine and C 1-3 -alkyl, and / or ethylene or propylene, optionally forming an alkenyl group Or a cyclopropyl substituent (wherein two alkyl groups may be joined together to form a C 3-6 -cycloalkyl group, and when the alkyl group means the group R 4 , Join , - - -CH 2 -CH = CH comprising may) also form a pyrrolidine or piperidine group Te CH 2 -C≡C -, - CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 - NR 4- means.

実験セクションで列挙する化合物（その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩を含む）は、本発明により好ましい。
ここで、本発明の化合物を記述するためにこれまでに用い、また以後使用するいくつかの表現についてさらに完全に定義する。
用語ハロゲンは、Ｆ、Cl、Br及びＩ、特にＦ、Cl及びBrの中から選択される原子を意味する。
用語Ｃ1-n-アルキル（ｎは３〜８の値を有する）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキレン（ｎは３〜８の値を有する）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した分岐若しくは不分岐の炭化水素ブリッジを意味する。該基の例として、メチレン(-ＣＨ2-)、エチレン(-ＣＨ2-ＣＨ2-)、1-メチル-エチレン(-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-)、1,1-ジメチル-エチレン(-Ｃ(ＣＨ3)2-ＣＨ2-)、n-プロパ-1,3-イレン(-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ2-)、1-メチルプロパ-1,3-イレン(-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-ＣＨ2-)、2-メチルプロパ-1,3-イレン(-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-)等、及び対応する鏡-対称形が挙げられる。
用語Ｃ2-n-アルケニル（ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子と、少なくとも１個のＣ=Ｃ-二重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
用語Ｃ2-n-アルキニル（ｎは３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子と、Ｃ≡Ｃ-三重結合を有する分岐若しくは不分岐の炭化水素基を意味する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、イソ-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、2-メチル-1-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、3-メチル-2-ブチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルコキシは、Ｃ1-n-アルキル-Ｏ-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは上記定義どおりである。該基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキルチオはＣ1-n-アルキル-Ｓ-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは上記定義どおりである。該基の例として、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソ-プロピルチオ、n-ブチルチオ、イソ-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソ-ペンチルチオ、ネオ-ペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ-ヘキシルチオ等が挙げられる。
用語Ｃ1-n-アルキルカルボニルは、Ｃ1-n-アルキル-Ｃ(=Ｏ)-基を意味し、ここで、Ｃ1-n-アルキルは、上記定義どおりである。該基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
用語Ｃ3-n-シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和した一炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式、好ましくは一炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3,2,1]オクチル、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル(norpinyl)、ノルボニル(norbonyl)、ノルカリル(norcaryl)、アダマンチル(adamantyl)等が挙げられる。
用語Ｃ5-n-シクロアルケニルは、５〜ｎ個のＣ原子を有する一不飽和の一炭素環式、二炭素環式、三炭素環式又はスピロ炭素環式、好ましくは一炭素環式基を意味する。該基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる。
用語Ｃ3-n-シクロアルキルカルボニルは、Ｃ3-n-シクロアルキル-Ｃ(=Ｏ)基を意味し、ここで、Ｃ3-n-シクロアルキルは上記定義どおりである。
用語アリールは、炭素環式の芳香族環系、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル等を意味する。“アリール”の特に好ましい意味はフェニルである。
用語シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノは、３〜６個のメチレン単位と、イミノ基を含む４〜７員環を意味し、該分子の残基への結合はイミノ基によって達せられる。
用語シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニルは、イミノ基を介してカルボニル基に結合している上記定義どおりのシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ環を意味する。
この出願で使用される用語ヘテロアリールは、少なくとも１個のＣ原子に加え、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１若しくは２個以上のヘテロ原子を含むヘテロ環式の芳香族環系を意味する。該基の例として、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,5-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノジリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル(pteridinyl)、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が挙げられる。用語ヘテロアリールは、部分的にハロゲン化したヘテロ環式の芳香族環系、特に上で列挙したものも含む。このような部分的にハロゲン化した環系の例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。特に好ましくは、ヘテロアリールはヘテロ芳香族の一環式又は二環式環系を意味する。
Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-n-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ1-n-アルキル等のような用語ははＣ3-7-シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基で置換されている、上記定義どおりのＣ1-n-アルキルを指す。
上述した多くの用語は式又は基の定義で繰り返し使用することができ、各場合、相互独立的に上述した意味の１つの意味を有する。従って、例えば、ジ-Ｃ1-4-アルキル-アミノ中、２個のアルキル基は同一若しくは異なる意味を有しうる。 The compounds listed in the experimental section (including tautomers, diastereomers, enantiomers, mixtures and salts thereof) are preferred according to the invention.
Here, a more complete definition of some expressions used so far and used hereinafter to describe the compounds of the invention is provided.
The term halogen means an atom selected from F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
The term C 1-n -alkyl (n has a value of 3 to 8) means a saturated branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n C atoms. Examples of such groups are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n- And hexyl.
The term C 1-n -alkylene (where n has a value of 3 to 8) means a saturated branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n C atoms. Examples of such groups include methylene (—CH 2 —), ethylene (—CH 2 —CH 2 —), 1-methyl-ethylene (—CH (CH 3 ) —CH 2 —), 1,1-dimethyl-ethylene. (—C (CH 3 ) 2 —CH 2 —), n-prop-1,3-ylene (—CH 2 —CH 2 —CH 2 —), 1-methylprop-1,3-ylene (—CH (CH 3 ) —CH 2 —CH 2 —), 2-methylprop-1,3-ylene (—CH 2 —CH (CH 3 ) —CH 2 —) and the like, and the corresponding mirror-symmetric forms.
The term C 2-n -alkenyl (n has a value of 3 to 6) is a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and at least one C═C—double bond. Means. Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3- Examples include pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, and 5-hexenyl.
The term C 2-n -alkynyl (n has a value of 3 to 6) means a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C≡C-triple bond. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, iso-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
The term C 1-n -alkoxy means a C 1-n -alkyl-O— group, wherein C 1-n -alkyl is as defined above. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, Examples include n-hexoxy, iso-hexoxy and the like.
The term C 1-n -alkylthio means a C 1-n -alkyl-S— group, wherein C 1-n -alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, iso-pentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-hexylthio, iso-hexylthio and the like can be mentioned.
The term C 1-n -alkylcarbonyl means a C 1-n -alkyl-C (═O) — group, wherein C 1-n -alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentyl. Examples include carbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl and the like.
The term C 3-n -cycloalkyl means a saturated monocarbocyclic, dicarbocyclic, tricarbocyclic or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms. To do. Examples of such groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3,2,1] octyl, spiro [4,5] decyl, norpinyl, norbornyl (norbonyl), norcaryl, adamantyl and the like.
The term C5 -n -cycloalkenyl means a monounsaturated monocarbocyclic, dicarbocyclic, tricarbocyclic or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 5 to n C atoms. Means. Examples of the group include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl and the like.
The term C 3-n -cycloalkylcarbonyl means a C 3-n -cycloalkyl-C (═O) group, wherein C 3-n -cycloalkyl is as defined above.
The term aryl means a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentarenyl, azulenyl, biphenylenyl and the like. A particularly preferred meaning of “aryl” is phenyl.
The term cyclo-C 3-6 -alkyleneimino means a 3-7 methylene unit and a 4-7 membered ring containing an imino group, the bond to the residue of the molecule being achieved by the imino group.
The term cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-carbonyl means a cyclo-C 3-6 -alkyleneimino ring as defined above attached to the carbonyl group via an imino group.
The term heteroaryl as used in this application refers to a heterocyclic aromatic ring system comprising at least one C atom plus one or more heteroatoms selected from N, O and / or S. means. Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3, 4-oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl ( (Thianaphthenyl), indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, Riniru, quinazolinyl, Kinojiriniru, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl (pteridinyl), carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl and the like. The term heteroaryl also includes partially halogenated heterocyclic aromatic ring systems, particularly those listed above. Examples of such partially halogenated ring systems are 2,3-dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl and the like. Particularly preferably, heteroaryl means a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.
Terms such as C 3-7 -cycloalkyl-C 1-n -alkyl, heteroaryl-C 1-n -alkyl and the like are substituted with a C 3-7 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl group, C 1-n -alkyl as defined above.
Many of the above terms can be used repeatedly in the definition of a formula or group, and in each case have one of the above meanings, independently of one another. Thus, for example, in di-C 1-4 -alkyl-amino, the two alkyl groups can have the same or different meanings.

特に基Cyの定義において使用される、例えば“不飽和の炭素環式基”又は“不飽和のヘテロ環式基”中の用語“不飽和”は、一不飽和若しくは多不飽和の基に加え、対応する全体的に不飽和の基を含むが、特に一不飽和及び二不飽和の基である。
この出願で使用される用語“置換されていてもよい”は、指摘している基が置換されず、又は指定した置換基で１置換若しくは多置換されていることを表す。問題の基が多置換されている場合、その置換基は同一でも異なってもよい。
これまでに使用し、また以後使用する、環式基において、この環式基の中心に向かって置換基の結合が示される様式は、特に言及しない限り、この置換基が、Ｈ原子を有する環式基のいずれのフリーな位置にも結合しうることを示している。 In particular, the term “unsaturated” as used in the definition of the group Cy, eg “unsaturated carbocyclic group” or “unsaturated heterocyclic group”, includes monounsaturated or polyunsaturated groups. , Corresponding correspondingly unsaturated groups, especially monounsaturated and diunsaturated groups.
The term “optionally substituted” as used in this application indicates that the indicated group is unsubstituted, mono- or polysubstituted with the specified substituent. When the group in question is polysubstituted, the substituents may be the same or different.
In the cyclic groups used so far and used hereinafter, the manner in which the substituent bond is shown toward the center of the cyclic group is the ring in which the substituent has an H atom unless otherwise specified. It shows that it can bind to any free position of the formula group.

従って、以下の例では、

Figure 2007532593
ｓ＝１の場合、置換基Ｒ20は、フェニル環のどのフリーな位置に結合してもよく；ｓ＝２の場合、選択された置換基Ｒ20は、フェニル環の異なるフリーな位置に相互独立的に結合しうる。 Therefore, in the following example:
Figure 2007532593
 When s = 1, the substituent R 20 may be attached to any free position on the phenyl ring; when s = 2, the selected substituent R 20 is attached to a different free position on the phenyl ring. Can be combined independently.

存在する任意のカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子（イミノ又はアミノ基）に結合しているＨ原子は、各場合、インビボで分解しうる基と置き換えてよい。Ｎ原子からインビボで分解しうる基とは、例えば、ヒドロキシ基、アシル基、例えばベンゾイル若しくはピリジノイル基、又はＣ1-16-アルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル若しくはヘキサノイル基、アリルオキシカルボニル基、Ｃ1-16-アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert.ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル若しくはヘキサデシルオキシカルボニル基、フェニル-Ｃ1-6-アルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル若しくはフェニルプロポキシカルボニル基、Ｃ1-3-アルキルスルホニル-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-3-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルコキシカルボニル又はＲeＣＯ-Ｏ-(ＲfＣＲg)-Ｏ-ＣＯ-基を意味し（式中、
Ｒeは、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル、フェニル又はフェニル-Ｃ1-3-アルキル基を意味し、
Ｒfは、水素原子、Ｃ1-3-アルキル、Ｃ5-7-シクロアルキル又はフェニル基を意味し、かつ
Ｒgは、水素原子、Ｃ1-3-アルキル又はＲeＣＯ-Ｏ-(ＲfＣＲg)-Ｏ基（Ｒe〜Ｒgは、前記定義どおりである）を意味する）、
このときアミノ基では、さらにフタルイミド基が可能であり、かつ上述したエステル基は、カルボキシ基にインビボで変換しうる基としても使用しうる。
上記残基及び置換基は、上述したように、フッ素で１置換若しくは多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基は、トリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
本発明の一般式Ｉの化合物は、酸性基、優先的にはカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えばアミノ官能を有しうる。従って、一般式Ｉの化合物は、内服用塩として、医薬的に使用しうる無機酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸）若しくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸若しくは酢酸）との塩として、又は医薬的に使用しうる塩基（例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム、又は他にもいろいろあるが例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンのような有機アミン）との塩として存在しうる。 The H atom bonded to the H atom or N atom (imino or amino group) of any carboxy group present may in each case be replaced with a group that can be degraded in vivo. Groups that can be decomposed in vivo from an N atom include, for example, hydroxy groups, acyl groups such as benzoyl or pyridinoyl groups, or C 1-16 -alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl groups, allyl Oxycarbonyl group, C 1-16 -alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl , decyloxycarbonyl, undecyl oxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl group, a phenyl -C 1-6 - alkoxycarbonyl two Group, for example benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenyl propoxycarbonyl group, C 1-3 - alkylsulphonyl -C 2-4 - alkoxycarbonyl, C 1-3 - alkoxy -C 2-4 - alkoxy -C 2-4 -Alkoxycarbonyl or R e CO—O— (R f CR g ) —O—CO— group (wherein
R e represents a C 1-8 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group;
R f represents a hydrogen atom, C 1-3 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl or phenyl group, and R g represents a hydrogen atom, C 1-3 -alkyl or R e CO—O— ( R f CR g ) —O group (R e to R g are as defined above))
In this case, the amino group can further be a phthalimide group, and the ester group described above can also be used as a group that can be converted into a carboxy group in vivo.
As described above, the residue and substituent may be mono- or polysubstituted with fluorine. Preferred fluorinated alkyl groups are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. Preferred fluorinated alkoxy groups are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy. Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
The compounds of general formula I according to the invention can have acidic groups, preferentially carboxyl groups, and / or basic groups, for example amino functions. Accordingly, the compound of the general formula I can be used as an internal salt as a pharmaceutically usable inorganic acid (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid) or organic acid (eg maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid). Or as a salt with acetic acid) or a pharmaceutically usable base (for example, an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, zinc hydroxide or ammonium hydroxide, or various others, for example And salts with organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine).

本発明の化合物は、一般原則として知られている合成法を用いて得られる。好ましくは、以下にさらに完全に説明する調製方法と同様にして本化合物を得る。
以下の２つの反応計画Ａ及びＢは、本発明の化合物A.5及びB.5の合成を示す。このときＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ及びＢは、前述した意味の１つの意味を有する。Halは、塩素、臭素又はヨウ素、特に臭素又はヨウ素、特に好ましくはヨウ素を意味する。
反応計画Ａでは、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物A.1をアルキン化合物A.2と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させる。
ヨウ化銅(I)の好ましい量は、遊離体A.1に基づいて１〜15モル％、特に５〜10モル％の範囲内である。
適切なパラジウム触媒は、例えばPd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2である。パラジウム触媒は、好ましくは遊離体A.1に基づいて１〜15モル％、特に５〜10モル％の量で使用される。
適切な塩基は、特にアミン、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、及びCs2CO3である。塩基は、好ましくは遊離体A.1に基づいて少なくとも等モル量で、又は過剰に、又は溶媒として使用される。さらに、適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン（これらの混合物を含む）である。反応は、約20〜90℃の温度範囲で約２〜24時間にわたって起こる。
得られたアルキン化合物A.3を直接又は予備精製後にメタンスルホン酸クロライドと反応させてメタンスルホン酸誘導体A.4を形成する。必要な反応条件は、当業者自体に知られている。有利な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンである。適切な反応温度は、通常０〜30℃の範囲内である。 The compounds of the invention are obtained using synthetic methods known as general principles. Preferably, the compound is obtained in a manner similar to the preparation method described more fully below.
The following two reaction schemes A and B show the synthesis of compounds A.5 and B.5 of the present invention. At this time, R 1 , R 2 , X, Y, Z, W, A, and B have one of the meanings described above. Hal means chlorine, bromine or iodine, in particular bromine or iodine, particularly preferably iodine.
In Reaction Scheme A, halogen compound A.1 and alkyne compound A.2 are about 1.5: 1 in a suitable solvent, in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base, and copper (I) iodide under a protective gas atmosphere. The reaction is performed at a molar ratio of ˜1: 1.5.
The preferred amount of copper (I) iodide is in the range of 1-15 mol%, in particular 5-10 mol%, based on the educt A.1.
Suitable palladium catalysts are for example Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2 , Pd (dppf) is a Cl 2. The palladium catalyst is preferably used in an amount of 1 to 15 mol%, in particular 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.
Suitable bases are, in particular amines, for example triethylamine or ethyldiisopropylamine, and Cs 2 CO 3. The base is preferably used in at least an equimolar amount based on the educt A.1, or in excess or as a solvent. Further suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran (including mixtures thereof). The reaction occurs at a temperature range of about 20-90 ° C. for about 2-24 hours.
The resulting alkyne compound A.3 is reacted directly or after preliminary purification with methanesulfonic acid chloride to form methanesulfonic acid derivative A.4. The necessary reaction conditions are known to the person skilled in the art. A preferred solvent is a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane. Suitable reaction temperatures are usually in the range of 0-30 ° C.

適切な溶媒に溶かしたメタンスルホン酸誘導体A.4又は精製メタンスルホン酸誘導体A.4を含有する反応溶液をアミンＨ-ＨＲ1Ｒ2と反応させて最終生成物A.5を得てから、任意に精製する。アミンＨ-ＮＲ1Ｒ2が別の一級若しくは二級アミノ官能を有する場合、このアミノ官能は、文献公知の方法を用いて、反応終了後に再び分解しうる保護基を予め備えることが有利である。このようにして得られた生成物は、例えば、対応する酸との反応によって塩形態に変換されうる。誘導体A.4のアミン化合物に対する好ましいモル比は、1.5：１〜１：1.5の範囲内である。適切な溶媒はジメチルホルムアミド又はエーテル、例えばテトラヒドロフラン（それらの混合物を含む）である。
生成物A.5を形成するための反応は、有利には、約20〜90℃の温度範囲で行われる。 A reaction solution containing methanesulfonic acid derivative A.4 or purified methanesulfonic acid derivative A.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with amine H-HR 1 R 2 to obtain the final product A.5. Optionally purify. If the amine H-NR 1 R 2 has another primary or secondary amino function, this amino function is advantageously provided in advance with a protecting group that can be decomposed again after the reaction is complete, using methods known in the literature. . The product thus obtained can be converted into a salt form, for example, by reaction with the corresponding acid. The preferred molar ratio of derivative A.4 to amine compound is in the range of 1.5: 1 to 1: 1.5. Suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran (including mixtures thereof).
The reaction to form product A.5 is advantageously performed in a temperature range of about 20-90 ° C.

反応計画Ａ：

Figure 2007532593
Reaction plan A:
Figure 2007532593

反応計画Ｂでは、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物B.2をアルキン化合物B.1と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させる。適切な反応条件（触媒、塩基及び溶媒を含む）に関する情報は、反応計画Ａの説明で見出される。
得られたアルキン化合物B.3を直接、又は予備精製後、メタンスルホン酸クロライドと反応させてメタンスルホン酸誘導体B.4を形成する。反応させるための反応条件もやはりダイアグラムＡに付随する備考で見つけられる。
適切な溶媒に溶かしたメタンスルホン酸誘導体B.4又は精製メタンスルホン酸誘導体B.4を含有する反応溶液をアミンＨ-ＮＲ1Ｒ2と反応させて最終生成物B.5を形成してから任意に精製する。この場合もやはり、ダイアグラムＡに関する備考が当てはまる。 In Reaction Scheme B, halogen compound B.2 and alkyne compound B.1 are about 1.5: 1 in a suitable solvent in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide under a protective gas atmosphere. The reaction is carried out at a molar ratio of ˜1: 1.5. Information regarding the appropriate reaction conditions (including catalyst, base and solvent) can be found in the description of Reaction Scheme A.
The resulting alkyne compound B.3 is reacted directly or after pre-purification and then reacted with methanesulfonic acid chloride to form methanesulfonic acid derivative B.4. The reaction conditions for reacting are also found in the remarks attached to Diagram A.
A reaction solution containing methanesulfonic acid derivative B.4 or purified methanesulfonic acid derivative B.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with amine H-NR 1 R 2 to form the final product B.5. Optionally purify. Again, the remarks regarding Diagram A apply.

反応計画Ｂ：

Figure 2007532593
Reaction plan B:
Figure 2007532593

他の反応計画Ｃでは、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物C.1をアルキン化合物C.2と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させて直接生成物C.3を形成する。適切な反応条件（触媒、塩基及び溶媒を含む）は、反応計画Ａに付随する注釈で見出される。   In other Reaction Scheme C, the halogen compound C.1 and the alkyne compound C.2 and about 1.5 in a suitable solvent, in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide under a protective gas atmosphere. The product C.3 is directly formed by reacting at a molar ratio of from 1: 1 to 1: 1.5. Appropriate reaction conditions (including catalyst, base and solvent) are found in the annotations accompanying Reaction Scheme A.

反応計画Ｃ：

Figure 2007532593
Reaction plan C:
Figure 2007532593

これに対する代替合成法を反応計画Ｄに示す。この計画では、適切な溶媒中、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、保護ガス雰囲気下でハロゲン化合物D.2をアルキン化合物D.1と約1.5：１〜１：1.5のモル比で反応させて直接生成物D.3を形成する。この場合もやはり、適切な反応条件（触媒、塩基及び溶媒を含む）に関する情報は、反応計画Ａに付随する注釈で見出される。   An alternative synthesis method for this is shown in Reaction Scheme D. In this scheme, the halogen compound D.2 and the alkyne compound D.1 are about 1.5: 1 to about 1.5: 1 in a suitable solvent in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide under a protective gas atmosphere. Reaction in a 1: 1.5 molar ratio directly forms product D.3. Again, information regarding the appropriate reaction conditions (including catalyst, base and solvent) can be found in the annotations accompanying reaction plan A.

反応計画Ｄ：

Figure 2007532593
Reaction plan D:
Figure 2007532593

計画Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの反応は、対応するヨウ素化合物A.1、B.2、C.1及びD.2で特に有利に行われる。化合物A.1、B.2、C.1又はD.2中のHalが臭素を意味する場合、予め対応するヨウ素化合物に変換することが有利である。１つの特に有利な方法はAryl-Finkelstein反応(Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845)である。従って、例えば、適切な溶媒中、N,N'-ジメチル-エチレンジアミンとヨウ化銅(I)の存在下でハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2をヨウ化ナトリウムと反応させて対応するヨウ素化合物を形成しうる。ハロゲン化合物のヨウ化ナトリウムに対する有利なモル比は、１：1.8〜１：2.3である。N,N'-ジメチル-エチレンジアミンは、有利には、ハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2に基づいて10〜30モル％のモル比で用いられる。ヨウ化銅(I)の好ましい量は、ハロゲン化合物A.1、B.2、C.1又はD.2に基づいて５〜20モル％の範囲内である。適切な溶媒は、例えば1,4-ジオキサンである。適切な反応温度は、約20〜110℃の範囲内である。反応は、２〜72時間後に実質的に完了する。
本発明の化合物は、原則として既知の合成反応を用いて得られる。好ましくは、本化合物は、実験セクションでさらに完全に説明する調製方法と同様に得られる。 The reactions of schemes A, B, C and D are particularly advantageously carried out with the corresponding iodine compounds A.1, B.2, C.1 and D.2. If Hal in compound A.1, B.2, C.1 or D.2 means bromine, it is advantageous to convert it beforehand to the corresponding iodine compound. One particularly advantageous method is the Aryl-Finkelstein reaction (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L .. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124 (50) , 14844-14845). Thus, for example, halogen compounds A.1, B.2, C.1 or D.2 with sodium iodide in the presence of N, N′-dimethyl-ethylenediamine and copper (I) iodide in a suitable solvent. It can be reacted to form the corresponding iodine compound. An advantageous molar ratio of halogen compound to sodium iodide is from 1: 1.8 to 1: 2.3. N, N′-dimethyl-ethylenediamine is advantageously used in a molar ratio of 10 to 30 mol%, based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2. The preferred amount of copper (I) iodide is in the range of 5 to 20 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2. A suitable solvent is, for example, 1,4-dioxane. Suitable reaction temperatures are in the range of about 20-110 ° C. The reaction is substantially complete after 2 to 72 hours.
The compounds according to the invention can in principle be obtained using known synthetic reactions. Preferably, the compounds are obtained analogously to the preparation methods described more fully in the experimental section.

主に通常の方法で式(Ｉ)の立体異性化合物を分離しうる。ジアステレオマーは、その異なる物理化学的性質に基づいて、例えば適切な溶媒からの分別結晶化によって、高圧液体クロマトグラフィー若しくはカラムクロマトグラフィーによって、キラル若しくは好ましくは非キラル固定相を用いて分離される。
一般式(Ｉ)に包含されるラセミ体は、例えば、適切なキラル固定相(例えばChiral AGP, Chiralpak AD)上HPLCによって分離することができる。塩基性官能又は酸性官能を含むラセミ体は、光学的に活性な酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)-樟脳スルホン酸、或いは光学的に活性な塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生じるジアステレオ異性の光学的に活性な塩を介して分離することもできる。
異性体を分離する通常の方法によって、一般式(Ｉ)の化合物のラセミ体を、等モル量の上記光学的に活性な酸又は塩基と、溶媒中で反応させ、その結果の結晶性のジアステレオ異性の光学的に活性な塩をその異なる溶解度を用いて分離する。この反応は、その塩の溶解度の点で十分に異なることを条件に、いずれのタイプの溶媒中で行ってもよい。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物、例えば、50：50の体積比の混合物を使用する。次に、光学的に活性な塩をそれぞれ水に溶かし、塩基、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和し、このようにして、対応する遊離化合物が(+)若しくは(-)形態で得られる。
(R)若しくは(S)配置の適切な反応成分と上述した合成を行うことによって、一般式(Ｉ)の(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ、又は２つの光学活性なジアステレオ異性化合物の混合物を得ることもできる。 The stereoisomeric compounds of formula (I) can be separated mainly by conventional methods. Diastereomers are separated on the basis of their different physicochemical properties, for example by fractional crystallization from a suitable solvent, by high pressure liquid chromatography or column chromatography, using chiral or preferably achiral stationary phases. .
Racemates encompassed by general formula (I) can be separated, for example, by HPLC on a suitable chiral stationary phase (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates containing basic or acidic functionality are optically active acids such as (+) or (-)-tartaric acid, (+) or (-)-diacetyltartaric acid, (+) or (-)-monomethyl. Tartaric acid or (+)-camphor sulfonic acid, or an optically active base such as (R)-(+)-1-phenylethylamine, (S)-(-)-1-phenylethylamine or (S) -brucine It can also be separated via diastereoisomeric optically active salts which form upon reaction with.
The racemate of the compound of general formula (I) is reacted with an equimolar amount of the above optically active acid or base in a solvent by the usual method of separating isomers, and the resulting crystalline dia Stereoisomeric optically active salts are separated using their different solubilities. This reaction may be performed in any type of solvent provided that the solubility of the salt is sufficiently different. Preferably, methanol, ethanol or mixtures thereof are used, for example a 50:50 volume ratio mixture. The optically active salt is then dissolved in water, respectively, and carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or a suitable acid such as dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thus correspondingly The free compound is obtained in the (+) or (−) form.
By carrying out the synthesis described above with the appropriate reaction component in the (R) or (S) configuration, only the (R) or (S) enantiomer of general formula (I) or a mixture of two optically active diastereoisomeric compounds You can also get

既に述べたように、式(Ｉ)の化合物をその塩、特に医薬用途のため、生理学的及び薬理学的に許容しうるその塩に変換しうる。これら塩は、一方では、無機若しくは有機酸との生理学的及び薬理学的に許容しうる酸付加塩として存在しうる。他方、酸性的に結合している水素の場合、式(Ｉ)の化合物を無機塩基との反応によって、対イオンとしてアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カチオンを有する生理学的及び薬理学的に許容しうる塩に変換することもできる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を用いて酸付加塩を調製しうる。さらに、上記酸の混合物を使用しうる。酸性的に結合している水素を有する式(Ｉ)の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するため、好ましくはアルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用するが、アルカリ金属、特にナトリウムとカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムが最も好ましい。   As already mentioned, the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular physiologically and pharmacologically acceptable salts for pharmaceutical use. These salts can be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of hydrogen bonded acidic, the compound of formula (I) is physiologically and pharmacologically acceptable by reacting with an inorganic base and having an alkali metal or alkaline earth metal cation as a counter ion. It can also be converted to a salt. For example, using hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid Acid addition salts can be prepared. In addition, mixtures of the above acids can be used. For the preparation of alkali metal and alkaline earth metal salts of compounds of formula (I) having acidic hydrogen bonds, preferably alkali and alkaline earth metal hydroxides and hydrides are used. Alkali metals, especially sodium and potassium hydroxides and hydrides are preferred, and sodium hydroxide and potassium hydroxide are most preferred.

本発明の化合物（生理学的に許容しうる塩を含む）は、MCH受容体、特にMCH-1受容体のアンタゴニストとして有効であり、MCH受容体結合研究で良い親和性を示す。MCH-アンタゴニスト特性の薬理学試験システムについては、以下の実験セクションで述べる。
MCH受容体のアンタゴニストとして本発明の化合物は、MCHによって引き起こされ、又は何らかの他の様式でMCHに原因が関連する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療用の医薬的に活性な物質として有利に適している。一般的に、本発明の化合物は毒性が低く、経口で良く吸収され、かつ良い脳内移行性、特に脳接近性を有する。
従って、少なくとも１種の本発明の化合物を含むMCHアンタゴニストは、例えばラット、マウス、モルモット、ノウサギ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ、モンキー及びヒトのような哺乳動物において、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している症候及び／又は疾患の治療及び／又は予防のために特に適する。
MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している疾患は、特に代謝障害、例えば肥満症、及び摂食障害、例えば過食症（神経性過食症を含む）である。適応肥満症として、特に外因性肥満症、高インスリン性肥満症、過血漿性肥満症、下垂体性脂肪過多症、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、中心性肥満が挙げられる。この範囲の適応症には、悪液質、拒食症及び過食症も含まれる。
本発明の化合物は、空腹感を低減し、食欲を制止し、摂食行動を制御し、及び／又は満腹感を誘発するために特に好適である。 The compounds of the present invention (including physiologically acceptable salts) are effective as antagonists of MCH receptors, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinity in MCH receptor binding studies. The pharmacology testing system for MCH-antagonist properties is described in the experimental section below.
The compounds of the invention as antagonists of the MCH receptor are advantageous as pharmaceutically active substances for the prevention and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH or related in any other way to the cause of MCH. Suitable for In general, the compounds of the present invention have low toxicity, are well absorbed orally, and have good brain transport properties, particularly brain accessibility.
Thus, MCH antagonists comprising at least one compound of the invention are caused by MCH in mammals such as rats, mice, guinea pigs, hares, dogs, cats, sheep, horses, pigs, goats, monkeys and humans. Especially suitable for the treatment and / or prevention of symptoms and / or diseases whose cause is related to MCH, or otherwise.
Diseases caused by MCH or otherwise related to MCH are in particular metabolic disorders such as obesity and eating disorders such as bulimia (including bulimia nervosa). Indicated obesity, especially exogenous obesity, hyperinsulinic obesity, hyperplasmic obesity, pituitary adiposity, hypoplasmic obesity, hypothyroidism obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity Disease, childhood obesity, upper body obesity, dietary obesity, hyposexual obesity, and central obesity. This range of indications also includes cachexia, anorexia nervosa and bulimia.
The compounds of the invention are particularly suitable for reducing hunger, suppressing appetite, controlling feeding behavior and / or inducing satiety.

さらに、MCHによって引き起こされ、又はそうでなくても原因がMCHに関係している疾患として、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情緒障害、うつ病、不安状態、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害も挙げられる。
本発明の化合物は、他の病気及び／又は障害、特に例えば、糖尿病、特にII型糖尿病、高血糖症、特に慢性高血糖症、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症などを含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心不全、心臓血管疾患、特に動脈硬化症及び高血圧、関節炎及び膝関節炎のような肥満症に随伴する病気及び／又は障害の予防及び／又は治療用活性物質としても好適である。
本発明のMCHアンタゴニスト及び製剤は、有利には、例えば糖尿病治療のような食事療法、及び運動と併用しうる。
本発明の化合物が有利に適する別範囲の適応症は、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、尿意切迫症、夜間多尿症、夜尿症のような排尿障害の予防及び／又は治療であるが、前記機能亢進性膀胱及び尿意切迫症は、良性前立腺肥大症に関連していてもいなくてもよい。 In addition, diseases caused by MCH or otherwise related to MCH include hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorder, Also included are emotional disorders, depression, anxiety, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, dementia forms and hormonal disorders.
The compounds according to the invention may be used in other diseases and / or disorders, in particular, for example, diabetes, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, complications of diabetes (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic Prevention of diseases and / or disorders associated with obesity such as insulin resistance, pathologic glucose tolerance, cerebral hemorrhage, heart failure, cardiovascular disease, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and knee arthritis And / or as a therapeutically active substance.
The MCH antagonists and formulations of the present invention can advantageously be used in conjunction with diet, eg, diabetes treatment, and exercise.
Another range of indications for which the compounds of the invention are advantageously suitable is the prevention and / or treatment of dysuria such as, for example, urinary incontinence, hyperactive bladder, urgency, nocturia, nocturia, Hyperactive bladder and urgency may or may not be associated with benign prostatic hypertrophy.

一般的に、本発明の化合物は、例えばアルコール依存症及び／又はニコチン依存症のような依存症、及び／又は例えばニコチンを取りやめている喫煙者における体重増加のような禁断症状の予防及び／又は治療に適する可能性がある。“依存症”によって、本明細書では通常、特に幸福感を達成するため又はネガティブな感情を排除するため中毒物質を摂取するため及び／又は特定の作用を果たすための抑えきれない衝動を意味する。特に、用語“依存症”は、本明細書では中毒物質に対する依存を意味する。特に、用語“禁断症状”は、本明細書では、一般的に、１回以上中毒物質に依存性の患者から該中毒物質を取り除いたとき生じるか、又は生じうる症状を意味する。本発明の化合物は、特にタバコの消費を減らすか若しくは止めるため、ニコチン依存症の治療若しくは予防のため、及び／又はニコチン禁断症状の治療若しくは予防のため、タバコ及び／又はニコチンに対する渇望を低減するための活性物質として、一般的には禁煙薬として適する可能性がある。本発明の化合物は、喫煙者がニコチンを取りやめているときに典型的に見られる体重増加を予防するか又は少なくとも減らすためにも役立ちうる。本物質は、中毒物質に対する依存への渇望及び／又は再発を予防するか又は少なくとも減らす活性物質としても適しうる。中毒物質という用語は、特に麻薬若しくは薬物、特にアルコール、ニコチン、コカイン、アンフェタミン、オピエート、ベンゾジアゼピン及びバルビツレートのような精神運動活性を有する物質を指すが、排他的ではない。   In general, the compounds of the invention may be used to prevent addiction such as alcoholism and / or nicotine addiction and / or withdrawal symptoms such as weight gain in smokers who have withdrawn from nicotine and / or May be suitable for treatment. By “addiction”, it is usually used herein to mean an irrepressible urge to ingest addictive substances and / or to perform a specific action, particularly to achieve a sense of well-being or to eliminate negative emotions . In particular, the term “addiction” means herein dependence on addictive substances. In particular, the term “withdrawal” generally refers to a condition that occurs or can occur when the addictive substance is removed from a patient who is dependent on the addictive substance one or more times. The compounds of the invention reduce craving for tobacco and / or nicotine, especially for reducing or stopping tobacco consumption, for the treatment or prevention of nicotine addiction, and / or for the treatment or prevention of nicotine withdrawal symptoms. As an active substance for this, it may generally be suitable as a smoking cessation drug. The compounds of the present invention may also help prevent or at least reduce the weight gain typically seen when a smoker has withdrawn from nicotine. The substance may also be suitable as an active substance to prevent or at least reduce craving for addiction and / or recurrence. The term addictive substance refers to substances with psychomotor activity, such as, but not exclusively, narcotics or drugs, especially alcohol, nicotine, ***e, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.

このような効果を果たすために必要な薬用量は、静脈内又は皮下経路で、0.001〜30mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜5mg/kg(体重)であり、経口若しくは鼻腔経路又は吸入では、0.01〜50mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜30mg/kg(体重)、各場合、１日１〜３回である。 この目的のため、本発明に従って調製される化合物は、任意に、後述する他の活性物質と共に、１種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば硬質脂肪）又はこれらの適宜の混合物と配合されて、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、吸入用エアゾール剤、軟膏剤又は座剤が製造される。
医薬組成物に加え、本発明は、本発明の少なくとも１種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩を含み、１種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物も含む。このような組成物は、本発明の化合物が組み入れられている例えば食品（固体又は液体でよい）でもよい。
上述した併用では、追加の活性物質、特に上述した１つの適応症に関して例えば本発明のMCHアンタゴニストの治療効果を増強する活性物質、及び／又は本発明のMCHアンタゴニストの用量を減少させうる活性物質として使用することができる。好ましくは、１種以上の追加の活性物質は、以下のものから選択される。
−糖尿病の治療用活性物質、
−糖尿病の合併症の治療用活性物質、
−肥満症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質
−高血圧の治療用活性物質、
−高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、
−異脂肪血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、
−関節炎の治療用活性物質、
−不安状態の治療用活性物質、
−うつ病の治療用活性物質。 The dosage required to achieve such an effect is 0.001 to 30 mg / kg (body weight), preferably 0.01 to 5 mg / kg (body weight) by intravenous or subcutaneous route, and by oral or nasal route or inhalation 0.01 to 50 mg / kg (body weight), preferably 0.1 to 30 mg / kg (body weight), in each case 1 to 3 times a day. For this purpose, the compounds prepared according to the invention may optionally contain one or more inert conventional carriers and / or diluents such as corn starch, lactose, glucose, Crystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances (eg hard Fat) or an appropriate mixture thereof, and ordinary galenical preparations such as plain or coated tablets, capsules, lozenges, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, aerosols for inhalation, ointments Suppositories or suppositories are manufactured The
In addition to a pharmaceutical composition, the present invention comprises a composition comprising at least one alkyne compound of the present invention and / or a salt of the present invention together with one or more physiologically acceptable excipients. Including. Such a composition may be, for example, a food product (which may be solid or liquid) in which the compound of the invention is incorporated.
In the above-mentioned combination, as an additional active substance, in particular an active substance that enhances the therapeutic effect of the MCH antagonist of the invention, for example for one of the indications mentioned above, and / or an active substance that can reduce the dose of the MCH antagonist of the invention Can be used. Preferably, the one or more additional active substances are selected from:
-Active substances for the treatment of diabetes,
-Active substances for the treatment of complications of diabetes,
An active substance for the treatment of obesity, preferably an active substance other than an MCH antagonist, an active substance for the treatment of hypertension,
-Active substances for the treatment of hyperlipidemia (including arteriosclerosis),
-Active substances for the treatment of dyslipidemia (including arteriosclerosis),
-Active substances for the treatment of arthritis,
-Active substances for the treatment of anxiety conditions,
An active substance for the treatment of depression.

以下、上述したカテゴリーの活性物質について例を用いて詳細に説明する。
糖尿病の治療用活性物質の例は、インスリン感作物質、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド系化合物、インスリン、α-グルコシダーゼインヒビター、β3アドレノ受容体アゴニストである。
インスリン感作物質として、グリタゾン、特にピオグリタゾンとその塩(好ましくは塩酸塩)、トログリタゾン、ロシグリタゾンとその塩(好ましくはマレイン酸塩)、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702及びGW-1929が挙げられる。
インスリン分泌促進剤として、スルホニルウレア、例えばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトへキサミド、グリクロピラミドとそのアンモニウム塩、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド(glimepiride)が挙げられる。インスリン分泌促進剤のさらなる例は、レパグリド、ナテグリニド、ミチグリニド(mitiglinide)(KAD-1229)及びJTT-608である。
ビグアナイド系化合物として、メトホルミン、ブホルミン及びフェンホルミンが挙げられる。
インスリンとして、動物、特にヤギ又はブタから得られるインスリン、動物から得たインスリンから酵素的に合成される半合成ヒトインスリン、例えば大腸菌又は酵母菌から遺伝子操作によって得たヒトインスリンが挙げられる。さらに、用語インスリンには、塩化亜鉛から得られるインスリン-亜鉛(0.45〜0.9質量％の亜鉛を含有)及びプロタミン-インスリン-亜鉛、硫酸プロタミン及びプロタミンインスリンも含まれる。インスリンは、インスリンフラグメント又は誘導体(例えばINS-1等)からも得られる。
インスリンには、例えば効果の発生時間と持続時間に関して異なる種類のものも含まれ(“超即時作用型”、“即時作用型”、“二相型”、“中間型”、“持続作用型”など)、患者の病的状態によって選択される。
α-グルコシダーゼインヒビターとして、アカルボース、ボグリボース(voglibose)、ミグリトール(miglitol)、エミグリテート(emiglitate)が挙げられる。
β3アドレノ受容体アゴニストとして、AJ-9677、BMS-196085、SB-226552、AZ40140が挙げられる。
上記以外の糖尿病治療用活性物質として、エルゴセット(ergoset)、プラムリンタイド(pramlintide)、レプチン、BAY-27-9955並びにグリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、グリパジド(glipazide)、グリブリドが挙げられる。 Hereinafter, the active substances of the above-mentioned categories will be described in detail using examples.
Examples of active substances for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretagogues, biguanide compounds, insulin, α-glucosidase inhibitors, β3 adrenoceptor agonists.
Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazone and its salts (preferably hydrochloride), troglitazone, rosiglitazone and its salts (preferably maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440 , DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702 and GW-1929.
Insulin secretion promoters include sulfonylureas such as tolbutamide, chloropropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salt, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretagogues are repaglide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229) and JTT-608.
Examples of biguanide compounds include metformin, buformin, and phenformin.
Insulin includes insulin obtained from animals, particularly goats or pigs, semi-synthetic human insulin enzymatically synthesized from insulin obtained from animals, such as human insulin obtained by genetic engineering from E. coli or yeast. In addition, the term insulin also includes insulin-zinc (containing 0.45-0.9 wt% zinc) and protamine-insulin-zinc, protamine sulfate and protamine insulin obtained from zinc chloride. Insulin can also be obtained from insulin fragments or derivatives (eg INS-1 etc.).
Insulin includes, for example, different types with respect to the onset time and duration of the effect (“superimmediate action”, “immediate action”, “biphasic”, “intermediate”, “sustained action” Etc.), selected according to the patient's morbidity.
α-Glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
Examples of β 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, and AZ40140.
Other active substances for the treatment of diabetes include ergoset, pramlintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitor, sorbitol dehydrogenase inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, dipeptidyl protease inhibitor, Examples include glipazide and glyburide.

糖尿病の合併症の治療用活性物質として、例えばアルドースレダクターゼインヒビター、グリコシル化インヒビター及びタンパク質キナーゼCインヒビター、DPPIVブロッカー、GLP-1又はGLP-2類似体及びSGLT-2インヒビターが挙げられる。
アルドースレダクターゼインスリンは、例えば、トルレスタット(tolrestat)、エパルレスタット(epalrestat)、イミレスタット(imirestat)、ゼナレスタット(zenarestat)、SNK-860、ゾプルレスタット(zopolrestat)、ARI-50i、AS-3201である。
グリコシル化インヒビターの例は、ピマゲジン(pimagedine)である。
タンパク質キナーゼCインヒビターは、例えば、NGF、LY-333531である。
DPPIVブロッカーは、例えば、LAF237(Novartis)、MK431(Merck)並びに815541、823093及び825964(すべてGlaxoSmithkline)である。
GLP-1類似体は、例えば、リラグリチド(Liraglutide)(NN2211)(NovoNordisk)、CJC1131(Conjuchem)、エキセナチド(Exenatide)(Amylin)である。
SGLT-2インヒビターは、例えば、AVE-2268(Aventis)及びT-1095(Tanabe,Johnson&Johnson)である。
上記以外の糖尿病合併症用活性物質として、アルプロスタジル、塩酸チアピリド(thiapride hydrochloride)、シロスタゾール、塩酸メキシレチン、エチルエイコサペンテート(ethyl eicosapentate)、メマンチン、ピマゲジン(pimagedine)(ALT-711)が挙げられる。 Active substances for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycosylation inhibitors and protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-2 analogs and SGLT-2 inhibitors.
The aldose reductase insulin is, for example, tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
An example of a glycosylation inhibitor is pimagedine.
An example of a protein kinase C inhibitor is NGF, LY-333531.
DPPIV blockers are, for example, LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) and 815541, 830993 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
GLP-1 analogs are, for example, Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amylin).
SGLT-2 inhibitors are, for example, AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).
Other active substances for diabetic complications include alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711) It is done.

肥満症の治療用活性物質、好ましくはMCHアンタゴニスト以外の活性物質としてリパーゼインヒビター及び食欲抑制薬が挙げられる。
リパーゼインヒビターの好ましい例は、オーリスタットである。
好ましい食欲抑制薬の例は、フェンテルミン、マチンドール、デクスフェンフルラミン、フルオキセチン、シブトラミン、バイアミン(baiamine)、(S)-シブトラミン、SR-141716、NGD-95-1である。
上記以外の肥満症治療用活性物質としてリプスタチン(lipstatin)が挙げられる。
さらに、この用途の目的では、抗-肥満活性物質の活性物質群には、そのβ3アゴニスト、甲状腺模倣活性物質及びNPYアンタゴニストが強調されるであろう食欲抑制薬も含まれる。好ましい抗-肥満又は食欲抑制活性物質とみなしうる範囲の活性物質を以下の追加リストで例を用いて示す：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン-A(以後、CCK-Aと呼ぶ)アゴニスト、モノアミン再取込みインヒビター(例えば、シブトラミンのような)、交感神経模倣活性物質、セロトニン作動性活性物質(例えば、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、5-HT2Cアゴニスト、例えばBVT.933若しくはAPD356、又はデュロキセチンのような)、ドーパミンアンタゴニスト(例えば、ブロモクリプチン又はプラミペキソールのような)、メラノサイト刺激ホルモン受容体アゴニスト又は模倣物、メラノサイト刺激ホルモンの類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト(Rimonabant, ACOMPLIA TM)、MCHアンタゴニスト、OBタンパク質(以後、レプチンと呼ぶ)、レプチン類似体、脂肪酸シンターゼ(FAS)アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン(galanine)アンタゴニスト、GIリパーゼインヒビター又は減少剤(reducer)(例えばオーリスタット)。他の食欲抑制薬として、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1受容体のアゴニスト（例えばエキセンディン、AC2993、CJC-1131、ZP10又はGRT0203Yのような）、DDPIVインヒビター及び毛様体の神経栄養因子（例えば、アキソキン(axokine)ような）が挙げられる。この文脈では、末梢組織内で脂肪酸酸化を増やすことによって体重を減らす治療形態にも言及すべきであり、例えば、アセチル-CoAカルボキシラーゼのインヒビターが挙げられる。 Active substances other than those for treating obesity, preferably MCH antagonists, include lipase inhibitors and appetite suppressants.
A preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
Examples of preferred appetite suppressants are phentermine, matindole, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
Lipstatin is another active substance for the treatment of obesity other than the above.
Furthermore, for the purposes of this application, anti - active substance group of obesity active substances, the beta 3 agonists also include anorectic agents would thyromimetic active substances and NPY antagonists are emphasized. A range of active substances that can be considered preferred anti-obesity or appetite suppressant active substances are shown by way of example in the following additional list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, cholecystokinin-A (hereinafter CCK-A Agonists, monoamine reuptake inhibitors (such as sibutramine), sympathomimetic actives, serotonergic actives (such as dexfenfluramine, fenfluramine, 5-HT2C agonists such as BVT.933) Or APD356, or duloxetine), dopamine antagonists (such as bromocriptine or pramipexole), melanocyte stimulating hormone receptor agonists or mimetics, melanocyte stimulating hormone analogs, cannabinoid receptor antagonists (Rimonabant, ACOMPLIATM) MCH antagonists, OB protein (hereinafter referred to as leptin), a leptin analogue, a fatty acid synthase (FAS) antagonist, a leptin receptor agonist, galanin (Galanine) antagonists, GI lipase inhibitor or reducer (reducers) (e.g. orlistat). Other appetite suppressants include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or analogs thereof, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, glucagon-like peptide-1 receptor agonists (eg exendin) , AC2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y), DDPIV inhibitors and ciliary neurotrophic factors (such as axokine). In this context, reference should also be made to treatment forms that lose weight by increasing fatty acid oxidation in peripheral tissues, including, for example, inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.

高血圧の治療用活性物質として、アンギオテンシン変換酵素のインヒビター、カルシウムアンタゴニスト、カリウムチャンネル開口薬及びアンギオテンシンIIアンタゴニストが挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素のインヒビターとして、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル(塩酸塩)、リシノプリル(lisinopril)、イミダプリル、ベナゼプリル(benazepril)、シラザプリル、テモカプリル(temocapril)、トランドラプリル(trandolapril)、マニジピン(塩酸塩)が挙げられる。
カルシウムアンタゴニストの例は、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン(efonidipine)、ニカルジピンである。
カリウムチャンネル開口薬として、レブクロマカリム(levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121が挙げられる。
アンギオテンシンIIアンタゴニストとして、テルミサルタン(telmisartan)、ロサルタン(losartan)、カンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)、バルサルタン(valsartan)、イルベルサルタン(irbesartan)、CS-866、E4177が挙げられる。 Active substances for the treatment of hypertension include angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, potassium channel openers and angiotensin II antagonists.
Inhibitors of angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, trandlapril salt Is mentioned.
Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
Potassium channel openers include levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.

高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質として、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、フィブラート系化合物が挙げられる。
HMG-CoAレダクターゼインヒビターとして、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン(lovastatin)、アトルバスタチン、フルバスタチン(fluvastatin)、リパンチル(lipantil)、セリバスタチン(cerivastatin)、イタバスタチン(itavastatin)、ZD-4522及びそれらの塩が挙げられる。
フィブラート系化合物として、ベザフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート及びシムフィブラートが挙げられる。
異脂肪血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質として、例えばニコチン酸と誘導体及びその製剤（例えば、ニアスパン(niaspan)）のようなHDLレベルを上昇させる薬物、並びにニコチン酸受容体のアゴニストが挙げられる。
関節炎の治療用活性物質として、NSAID(非ステロイド系抗炎症薬)、特にCOX2インヒビター、例えば、メロキシカム(meloxicam)又はイブプロフェンが挙げられる。
不安状態の治療用活性物質として、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキソゾラム(oxozolam)、メダゼパム、クロキサゾラム、ブロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジアゼパムが挙げられる。
うつ病の治療用活性物質として、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、セルトラミン(sertraline)が挙げられる。
これら活性物質の投与量は、便宜的に、最低の通常の推奨用量の1/5から通常の推奨用量の1/1までである。 Active substances for treating hyperlipidemia (including arteriosclerosis) include HMG-CoA reductase inhibitors and fibrate compounds.
HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts .
Examples of the fibrate compounds include bezafibrate, clinofibrate, clofibrate and simfibrate.
Active agents for the treatment of dyslipidemia (including arteriosclerosis) include drugs that increase HDL levels, such as nicotinic acid and derivatives and formulations thereof (eg, niaspan), and nicotinic acid receptors An agonist is mentioned.
Active substances for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen.
Active substances for the treatment of anxiety include chlordiazepoxide, diazepam, oxozolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
Active substances for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
The dosage of these active substances is expediently from 1/5 of the lowest normal recommended dose to 1/1 of the normal recommended dose.

別の態様では、本発明は、本発明の少なくとも１種のアルキン化合物及び／又は本発明の塩の、哺乳動物の摂食行動に影響を及ぼすための使用にも関する。この使用は、特に、本発明の化合物が空腹感を低減し、食欲を制止し、摂食行動を制御し、及び／又は満腹感を生じさせるために適切でありうるという事実に基づいている。摂食行動は、有利には、食物摂取量を減らすように影響を受ける。従って、本発明の化合物は、有利には、体重を減らすために使用される。本発明の別の使用は、例えば、以前に減量処置を取ったことがある人及び低体重を維持することに関心がある人の体重増加の予防である。この態様では、使用は、好ましくは非治療的使用である。このような非治療的使用は、例えば外観を変えるための美容的使用でよく、或いは一般的健康を改善するための使用でよい。本発明の化合物は、好ましくは、いずれの摂食障害をも患っていると診断されていない、肥満症、過食症、糖尿病と診断されず、及び／又は排尿障害、特に尿失禁と診断されていない、哺乳動物、特にヒトに対して非治療的に使用される。好ましくは、本発明の化合物は身長（メートル）の二乗で体重（キログラム）を除したものとして定義される肥満度指数(BMI)が30のレベル未満、特に25未満の人のための非治療的使用に適する。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図している。 In another aspect, the invention also relates to the use of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt of the invention for affecting the feeding behavior of a mammal. This use is based in particular on the fact that the compounds of the invention may be suitable for reducing hunger, suppressing appetite, controlling eating behavior and / or producing satiety. Eating behavior is advantageously affected to reduce food intake. Accordingly, the compounds of the present invention are advantageously used to lose weight. Another use of the present invention is, for example, prevention of weight gain in people who have previously taken weight loss treatment and who are interested in maintaining low weight. In this aspect, the use is preferably a non-therapeutic use. Such non-therapeutic use may be, for example, cosmetic use to change the appearance or use to improve general health. The compounds of the present invention are preferably not diagnosed as suffering from any eating disorder, not diagnosed as obesity, bulimia, diabetes and / or diagnosed as dysuria, especially urinary incontinence Used non-therapeutically for mammals, especially humans. Preferably, the compounds of the invention are non-therapeutic for persons with a body mass index (BMI) defined as squared height (meters) divided by body weight (kilograms) below 30 levels, especially below 25 Suitable for use.
The following examples are intended to illustrate the present invention.

備考：
調製した化合物については、原則としてIR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。特に言及しない限り、Ｒf値は、既製のシリカゲル60 TLCプレートF254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。表題Aloxの下で得られたＲf値は、既製の酸化アルミニウム60 TLCプレートF254(E. Merck, Darmstadt, 品番1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで決定した。クロマトグラフ精製では、Messrs Millipore(MATREXTM, 35-70 my)又はAlox(E. Merck, Darmstadt, 標準化酸化アルミニウム90, 63-200μm, 品番:1.01097.9050)製のシリカゲルを使用する。溶出液について指定される比は、問題の溶媒の体積単位に基づく。
NH3溶液の指定体積単位は、水中のNH3濃縮溶液に関する。特に言及しない限り、反応溶液を仕上げるために使用する酸、塩基及び塩溶液は、指定した濃度の水系である。
非対称なジヒドロキシル化では、Messrs Aldrichによって販売されている“AD-Mix-α”(品番：39,275-8)及び“AD-Mix-β”(品番：39,276-6)を用いる。
特定したHPLCデータは、以下に示すパラメーターの下で測定した：
分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond) C18；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ：0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出(方法Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ)。 Remarks:
In principle, IR, 1 H-NMR and / or mass spectra were obtained for the prepared compounds. Unless otherwise stated, R f values were determined using ready-made silica gel 60 TLC plates F 254 (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) without chamber saturation. R f values obtained under the title Alox were determined without chamber saturation using ready-made aluminum oxide 60 TLC plates F 254 (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713). For chromatographic purification, silica gel made by Messrs Millipore (MATREX ™ , 35-70 my) or Alox (E. Merck, Darmstadt, standardized aluminum oxide 90, 63-200 μm, product number: 1.01097.9050) is used. The ratio specified for the eluate is based on the volume units of the solvent in question.
Specified volume unit of NH 3 solution relates NH 3 concentrated solution in water. Unless otherwise stated, the acid, base and salt solutions used to finish the reaction solution are aqueous systems of the specified concentration.
Asymmetric dihydroxylation uses “AD-Mix-α” (part number: 39,275-8) and “AD-Mix-β” (part number: 39,276-6) sold by Messrs Aldrich.
The identified HPLC data was measured under the following parameters:
Analytical column: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; Column temperature: 30 ° C .; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 μL; Detection at 254 nm (Method A, B, C and D).

Figure 2007532593
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Figure 2007532593
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Figure 2007532593
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Figure 2007532593
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分析用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies),Bonus RP C14；3.5μm；4.6×75mm；カラム温度：30℃；流れ0.8mL/分；注入体積：5μL；254nmで検出(方法Ｅ)   Analytical column: Zorbax column (Agilent Technologies), Bonus RP C14; 3.5 μm; 4.6 × 75 mm; column temperature: 30 ° C .; flow 0.8 mL / min; injection volume: 5 μL; detected at 254 nm (Method E)

Figure 2007532593
Figure 2007532593

分取用カラム：Zorbaxカラム(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)-C18；3.5μm；30×100mm；カラム温度：周囲温度；流れ：30mL/分；254nmで検出。
分取用HPLC精製では、原則として、分析用HPLCデータを得るときに用いたものと同じ勾配を使用する。
質量制御下で生成物を収集し、生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
温度は摂氏(℃)で与え；時間は通常分(min)、時間(h)又は日(d)で与える。コンフィギュレーションについて特定の情報がない場合、純粋なエナンチオマーがあるのか、部分的又は全体的なラセミ化が起こっているかどうか明かでない。 Preparative column: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) -C18; 3.5 μm; 30 × 100 mm; column temperature: ambient temperature; flow: 30 mL / min;
Preparative HPLC purification, as a rule, uses the same gradient used when obtaining analytical HPLC data.
The product is collected under mass control and the product containing fractions are combined and lyophilized.
Temperature is given in degrees Celsius (° C); time is usually given in minutes (min), hours (h) or days (d). In the absence of specific information about the configuration, it is not clear whether there are pure enantiomers or whether partial or total racemization has occurred.

以下の略語を上記及び以下に使用する。
abs. 無水
CDI カルボニルジイミダゾール
Cyc シクロヘキサン
DCM ジクロロメタン
DIPE ジイソプロピルエーテル
DMF ジメチルホルムアミド
dppf 1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
i. vac. 真空中
MeOH メタノール
MTBE メチル-tert-ブチルエーテル
PE 石油エーテル
RT 周囲温度(約20℃)
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオライド水和物
THF テトラヒドロフラン
dil. 希釈
→＊ 基の結合部位を示す。 The following abbreviations are used above and below.
abs. anhydrous
CDI Carbonyldiimidazole
Cyc cyclohexane
DCM dichloromethane
DIPE Diisopropyl ether
DMF Dimethylformamide
dppf 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene
EtOAc ethyl acetate
EtOH ethanol
i. vac. in vacuum
MeOH methanol
MTBE Methyl-tert-butyl ether
PE petroleum ether
RT ambient temperature (about 20 ℃)
TBAF Tetrabutylammonium fluoride hydrate
THF tetrahydrofuran
dil. Dilution → * Indicates the binding site of the group.

〔アミンA1〕
(3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Amine A1]
(3S, 4R) -4-Trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A1a 1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピリジニウムクロライド
10mLのアセトニトリル中7.59mL(65.94mmol)のベンジルクロライドを40mLのアセトニトリル中10.0g(65.94mmol)の4-トリフルオロメチル-ピリジンの溶液に加え、混合物を80℃で２時間撹拌する。さらに1.5mLのベンジルクロライドを加え、混合物を80℃で22時間撹拌する。反応混合物をRTに冷ましてMTBEと混合する。沈殿をろ過し、MTBEで洗浄して真空中で乾燥させてデシケーターに保存する。
収量：14.48g(理論の80％)
C13H11F3N * Cl (M= 273.681)
計算値：モルピーク (M+H)+: 238 実測値：モルピーク (M+H)+: 238 A1a 1-Benzyl-4-trifluoromethyl-pyridinium chloride
7.59 mL (65.94 mmol) of benzyl chloride in 10 mL of acetonitrile is added to a solution of 10.0 g (65.94 mmol) of 4-trifluoromethyl-pyridine in 40 mL of acetonitrile and the mixture is stirred at 80 ° C. for 2 hours. An additional 1.5 mL of benzyl chloride is added and the mixture is stirred at 80 ° C. for 22 hours. The reaction mixture is cooled to RT and mixed with MTBE. The precipitate is filtered, washed with MTBE, dried in vacuum and stored in a desiccator.
Yield: 14.48g (80% of theory)
C 13 H 11 F 3 N * Cl (M = 273.681)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 238 Actual value: Mole peak (M + H) + : 238

A1b 1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
3.0g(79.36mmol)のNaBH4を0℃にて激しく冷却しながらバッチ形式で100mLのEtOH中14.48g(52.91mmol)の1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピリジニウムクロライドの溶液に加えてから冷却を止めて反応混合物を14℃で1.5時間撹拌する。冷却しながら、50mLの水、次いで50mLのEtOHを30分以内で加える。反応混合物をさらに30分撹拌し、形成された懸濁液をろ過し、ろ液を真空中エバポレートする。
収量：11.72g(理論の92％)
C13H14F3N (M= 241.252)
計算値：モルピーク (M+H)+: 242 実測値：モルピーク (M+H)+: 242
HPLC-MS：3.60分(方法B) A1b 1-Benzyl-4-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine
3.0 g (79.36 mmol) NaBH 4 was added in batch form to a solution of 14.48 g (52.91 mmol) 1-benzyl-4-trifluoromethyl-pyridinium chloride in 100 mL EtOH with vigorous cooling at 0 ° C. Cooling is stopped and the reaction mixture is stirred at 14 ° C. for 1.5 hours. While cooling, add 50 mL water, then 50 mL EtOH within 30 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes, the suspension formed is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo.
Yield: 11.72 g (92% of theory)
C 13 H 14 F 3 N (M = 241.252)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 242 Actual value: Mole peak (M + H) + : 242
HPLC-MS: 3.60 min (Method B)

A1c (3S,4R)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
43.80gのAD-Mix-βを3Lのtert-ブタノール/水(1:1)に入れて20分間RTで撹拌する。混合物を0℃に冷却し、2.97g(31.25mmol)のメタンスルホンアミドと7.54g(31.25mmol)の1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンを加え、冷却浴を除去して混合物8日間RTで撹拌する。さらに22gのAD-Mix-βと1.5gのメタンスルホンアミドを加えて混合物を再び7日間RTで撹拌する。11.2gの亜硫酸ナトリウムを加え、混合物を１時間撹拌する。200mLの半飽和NaHCO3溶液を加え、水相を徹底的にDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空中エバポレートする。粗生成物をMPLC-MS(Grom-Sil 120 ODS 4,10μm,勾配：10分で水中0.15％のギ酸/アセトニトリル90:10→10:90)で精製する。溶出液を混ぜ合わせて真空中エバポレートし、100mLの半飽和NaHCO3溶液で中和する。水相をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。
収量：1.51g(理論の17％)
C13H16F3NO2 (M= 275.267)
計算値：モルピーク (M+H)+: 276 実測値：モルピーク (M+H)+: 276
Rf値：0.40(シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1) A1c (3S, 4R) -1-Benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
43.80 g AD-Mix-β is placed in 3 L tert-butanol / water (1: 1) and stirred for 20 min at RT. The mixture was cooled to 0 ° C. and 2.97 g (31.25 mmol) methanesulfonamide and 7.54 g (31.25 mmol) 1-benzyl-4-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine were added, The cooling bath is removed and the mixture is stirred for 8 days at RT. An additional 22 g AD-Mix-β and 1.5 g methanesulfonamide are added and the mixture is again stirred for 7 days at RT. 11.2 g of sodium sulfite is added and the mixture is stirred for 1 hour. 200 mL of semi-saturated NaHCO 3 solution is added and the aqueous phase is exhaustively extracted with DCM. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4, evaporated down in vacuo. The crude product is purified by MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4,10 μm, gradient: 0.15% formic acid / acetonitrile 90: 10 → 10: 90 in 10 min). Combine the eluates and evaporate in vacuo and neutralize with 100 mL of half-saturated NaHCO 3 solution. The aqueous phase is extracted with EtOAc and the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo.
Yield: 1.51 g (17% of theory)
C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275.267)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 276 Found: Mole peak (M + H) + : 276
R f value: 0.40 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

A1d (3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
17mLのMeOH中の1.50g(5.45mmol)の(3S,4R)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオールと170mgのPd/C(10％)の混合物をRTで3バールの水素圧にて5時間水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中エバポレートする。
収量：910mg(理論の90％)
C6H10F3NO2 (M= 185.144)
計算値：モルピーク (M+H)+: 186 実測値：モルピーク (M+H)+: 186
Rf値：0.35 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3) A1d (3S, 4R) -4-Trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
A mixture of 1.50 g (5.45 mmol) (3S, 4R) -1-benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol and 170 mg Pd / C (10%) in 17 mL MeOH at RT. Hydrogenate for 5 hours at 3 bar hydrogen pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated down in vacuo.
Yield: 910 mg (90% of theory)
C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185.144)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 186 Actual value: molar peak (M + H) + : 186
R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 7: 3: 0.3)

〔アミンA2〕
(3R,4S)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Amine A2]
(3R, 4S) -4-Trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A2a (3R,4S)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
5.8g(24.04mmol)の1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-αから出発してA1cと同様に生成物を得る。粗生成物をHPLC-MSで精製する。
収量：1.09g(理論の16％)
C13H16F3NO2 (M= 275.267)
計算値：モルピーク (M+H)+: 276 実測値：モルピーク (M+H)+: 276
HPLC-MS：3.70分(方法A) A2a (3R, 4S) -1-Benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A1c starting from 5.8 g (24.04 mmol) 1-benzyl-4-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-Mix-α. The crude product is purified by HPLC-MS.
Yield: 1.09 g (16% of theory)
C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275.267)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 276 Found: Mole peak (M + H) + : 276
HPLC-MS: 3.70 min (Method A)

A2b (3R,4S)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.09g(3.96mmol)の(3R,4S)-1-ベンジル-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：665mg(理論の91％)
C6H10F3NO2 (M= 185.144)
計算値：モルピーク (M+H)+: 186 実測値：モルピーク (M+H)+: 186
Rf値：0.35 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3) A2b (3R, 4S) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A1d starting from 1.09 g (3.96 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol.
Yield: 665 mg (91% of theory)
C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185.144)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 186 Actual value: molar peak (M + H) + : 186
R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 7: 3: 0.3)

〔アミンA3〕
(3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Amine A3]
(3R, 4S) -4-Methyl-piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A3a 1-ベンジル-4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
10.0g(45.5mmol)の1-ベンジル-4-メチル-ピリジニウムクロライドから出発してA1bと同様に生成物を得る。
収量：7.15g(理論の84％)
C13H17N (M= 187.281)
計算値：モルピーク(M+H)+: 188 実測値：モルピーク (M+H)+: 188
Rf値：0.95 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A3a 1-Benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine
The product is obtained analogously to A1b starting from 10.0 g (45.5 mmol) 1-benzyl-4-methyl-pyridinium chloride.
Yield: 7.15g (84% of theory)
C 13 H 17 N (M = 187.281)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 188 Actual value: Mole peak (M + H) + : 188
R f value: 0.95 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A3b (3R,4S)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
窒素雰囲気下で50mLの水中の14gのAD-Mix-αと50mLのtert-ブタノールを取り、この混合物を20分間RTで撹拌する。引き続き混合物を0℃に冷まし、0.95g(10.0mmol)のメタンスルホン酸アミドと1.87g(10.0mmol)の1-ベンジル-4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンを加え、冷却浴を除いて反応混合物を24時間RTで撹拌する。反応混合物に3.5gの亜硫酸ナトリウムを加えてそれを1時間撹拌する。200mLのDCMと200mLの飽和NaHCO3溶液を加え、有機相を分離して100mLのKHSO4溶液で抽出する。水相を飽和K2CO3溶液でアルカリ性にし、200mLのEtOAcで抽出して有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)で精製する。
収量：1.23g(理論の56％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222 実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.56 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1) A3b (3R, 4S) -1-benzyl-4-methyl-piperidine-3,4-diol Under a nitrogen atmosphere, take 14 g of AD-Mix-α and 50 mL of tert-butanol in 50 mL of water. Stir for min at RT. The mixture was subsequently cooled to 0 ° C. and 0.95 g (10.0 mmol) methanesulfonic acid amide and 1.87 g (10.0 mmol) 1-benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine were added and cooled. The bath is removed and the reaction mixture is stirred for 24 h at RT. To the reaction mixture is added 3.5 g of sodium sulfite and it is stirred for 1 hour. 200 mL DCM and 200 mL saturated NaHCO 3 solution are added, the organic phase is separated and extracted with 100 mL KHSO 4 solution. The aqueous phase is made alkaline with saturated K 2 CO 3 solution, extracted with 200 mL EtOAc and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the crude product is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).
Yield: 1.23g (56% of theory)
C 13 H 19 NO 2 (M = 221.296)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 222 Actual value: Mole peak (M + H) + : 222
R f value: 0.56 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)

A3c (3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.23g(5.57mmol)の(3R,4S)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：730mg(定量的収率)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132 実測値：モルピーク (M+H)+: 132
HPLC-MS：0.93分(方法C) A3c (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A1d starting from 1.23 g (5.57 mmol) (3R, 4S) -1-benzyl-4-methyl-piperidine-3,4-diol.
Yield: 730 mg (quantitative yield)
C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 132 Actual value: molar peak (M + H) + : 132
HPLC-MS: 0.93 min (Method C)

〔アミンA4〕
(3S,4R)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Amine A4]
(3S, 4R) -4-Methyl-piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A4a (3S,4R)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
5.0g(26.7mmol)の1-ベンジル-4-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：4.68g(理論の79％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222 実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.54 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A4a (3S, 4R) -1-Benzyl-4-methyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A3b starting from 5.0 g (26.7 mmol) 1-benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-Mix-β.
Yield: 4.68 g (79% of theory)
C 13 H 19 NO 2 (M = 221.296)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 222 Actual value: Mole peak (M + H) + : 222
R f value: 0.54 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A4b (3S,4R)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
4.68g(21.14mmol)の(3S,4R)-1-ベンジル-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：2.33g(理論の84％)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132 実測値：モルピーク (M+H)+: 132
Rf値：0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A4b (3S, 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A1d starting from 4.68 g (21.14 mmol) of (3S, 4R) -1-benzyl-4-methyl-piperidine-3,4-diol.
Yield: 2.33g (84% of theory)
C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 132 Actual value: molar peak (M + H) + : 132
R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

〔アミンA5〕
(3R,4S)-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Amine A5]
(3R, 4S) -3-Methyl-piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A5a 1-ベンジル-3-メチル-ピリジニウムクロライド
41.8mL(430mmol)の3-メチルピリジンから出発してA1aと同様に生成物を得る。
収量：73.8g(理論の78％)
C13H14N * Cl (M= 219.710)
計算値：モルピーク (M)+: 184 実測値：モルピーク (M)+: 184 A5a 1-Benzyl-3-methyl-pyridinium chloride
The product is obtained analogously to A1a starting from 41.8 mL (430 mmol) of 3-methylpyridine.
Yield: 73.8g (78% of theory)
C 13 H 14 N * Cl (M = 219.710)
Calculated value: Mole peak (M) + : 184 Actual value: Mole peak (M) + : 184

A5b 1-ベンジル-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
40.0g(182mmol)の1-ベンジル-3-メチル-ピリジニウムクロライドから出発してA1bと同様に生成物を得る。
収量：14.9g(理論の44％)
C13H17N (M= 187.281)
計算値：モルピーク (M+H)+: 188 実測値：モルピーク (M+H)+: 188
Rf値：0.32 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 4:1) A5b 1-Benzyl-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine
The product is obtained analogously to A1b starting from 40.0 g (182 mmol) of 1-benzyl-3-methyl-pyridinium chloride.
Yield: 14.9g (44% of theory)
C 13 H 17 N (M = 187.281)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 188 Actual value: molar peak (M + H) + : 188
R f value: 0.32 (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1)

A5c (3R,4S)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
7.5g(40.0mmol)の1-ベンジル-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-αから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：5.73g(理論の65％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222 実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.63 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A5c (3R, 4S) -1-Benzyl-3-methyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A3b starting from 7.5 g (40.0 mmol) 1-benzyl-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-Mix-α.
Yield: 5.73 g (65% of theory)
C 13 H 19 NO 2 (M = 221.296)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 222 Actual value: Mole peak (M + H) + : 222
R f value: 0.63 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A5d (3R,4S)-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
5.73g(25.9mmol)の(3R,4S)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：3.4g(定量的収率)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132 実測値：モルピーク (M+H)+: 132
Rf値：0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A5d (3R, 4S) -3-Methyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A1d starting from 5.73 g (25.9 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-3-methyl-piperidine-3,4-diol.
Yield: 3.4g (quantitative yield)
C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 132 Actual value: molar peak (M + H) + : 132
R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

〔アミンA6〕
(3S,4R)-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Amine A6]
(3S, 4R) -3-Methyl-piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A6a (3S,4R)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
7.5g(40.0mmol)の1-ベンジル-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：7.42g(理論の84％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222 実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.63 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A6a (3S, 4R) -1-Benzyl-3-methyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A3b starting from 7.5 g (40.0 mmol) 1-benzyl-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-Mix-β.
Yield: 7.42 g (84% of theory)
C 13 H 19 NO 2 (M = 221.296)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 222 Actual value: Mole peak (M + H) + : 222
R f value: 0.63 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A6b (3S,4R)-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
8.86g(40.0mmol)の(3S,4R)-1-ベンジル-3-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：5.03g(理論の96％)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132 実測値：モルピーク (M+H)+: 132
Rf値：0.17 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5) A6b (3S, 4R) -3-Methyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A1d starting from 8.86 g (40.0 mmol) (3S, 4R) -1-benzyl-3-methyl-piperidine-3,4-diol.
Yield: 5.03g (96% of theory)
C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 132 Actual value: molar peak (M + H) + : 132
R f value: 0.17 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)

〔アミンA7〕
(3S,4R)-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Amine A7]
(3S, 4R) -4-Ethyl-piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A7a 1-ベンジル-4-エチル-ピリジニウムクロライド
100mL(933mmol)の4-エチルピリジンから出発してA1aと同様に生成物を得る。
収量：143g(理論の66％)
C14H16N * Cl (M= 233.736)
計算値：モルピーク (M+H)+: 198 実測値：モルピーク (M+H)+: 198
Rf値：0.12 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A7a 1-Benzyl-4-ethyl-pyridinium chloride
The product is obtained analogously to A1a starting from 100 mL (933 mmol) of 4-ethylpyridine.
Yield: 143 g (66% of theory)
C 14 H 16 N * Cl (M = 233.736)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 198 Actual value: Mole peak (M + H) + : 198
R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A7b 1-ベンジル-4-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン
143g(614mmol)の1-ベンジル-4-エチル-ピリジニウムクロライドから出発してA1bと同様に生成物を得る。
収量：99g(理論の80％)
C14H19N (M= 201.307)
計算値：モルピーク (M+H)+: 202 実測値：モルピーク (M+H)+: 202
Rf値：0.91 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A7b 1-Benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine
The product is obtained analogously to A1b starting from 143 g (614 mmol) 1-benzyl-4-ethyl-pyridinium chloride.
Yield: 99g (80% of theory)
C 14 H 19 N (M = 201.307)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 202 Found: Mole peak (M + H) + : 202
R f value: 0.91 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A7c (3S,4R)-1-ベンジル-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオール
14.37g(71.4mmol)の1-ベンジル-4-エチル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：11.46g(理論の68％)
C14H21NO2 (M= 235.322)
計算値：モルピーク (M+H)+: 236 実測値：モルピーク (M+H)+: 236
Rf値：0.58 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5) A7c (3S, 4R) -1-benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A3b starting from 14.37 g (71.4 mmol) 1-benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-Mix-β.
Yield: 11.46g (68% of theory)
C 14 H 21 NO 2 (M = 235.322)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 236 Actual value: molar peak (M + H) + : 236
R f value: 0.58 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5)

A7d (3S,4R)-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオール
(3S,4R)-1-ベンジル-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得ることができる。
記載した順序と同様にエナンチオマー(3R,4S)-4-エチル-ピペリジン-3,4-ジオールを得ることができる。 A7d (3S, 4R) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol
The product can be obtained analogously to A1d starting from (3S, 4R) -1-benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol.
The enantiomer (3R, 4S) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol can be obtained in the same order as described.

〔アミンA8〕
シス-ピロリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Amine A8]
Cis-pyrrolidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A8a 1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール
100mLのアセトニトリル中10mL(127mmol)の2,5-ジヒドロ-1H-ピロールの溶液に14.6mL(127mmol)のベンジルクロライドを一滴ずつ添加しながら反応混合物を45℃に加熱する。1.5時間後、該懸濁液に300mLのMTBEを加え、沈殿を吸引ろ過してろ液をエバポレートする。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)で精製する。
収量：4.0g(理論の20％)
C11H13N (M= 159.228)
計算値：モルピーク (M+H)+: 160 実測値：モルピーク (M+H)+: 160
Rf値：0.60 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1) A8a 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole
The reaction mixture is heated to 45 ° C. while 14.6 mL (127 mmol) benzyl chloride is added dropwise to a solution of 10 mL (127 mmol) 2,5-dihydro-1H-pyrrole in 100 mL acetonitrile. After 1.5 hours, 300 mL of MTBE is added to the suspension, the precipitate is suction filtered and the filtrate is evaporated. The residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).
Yield: 4.0g (20% of theory)
C 11 H 13 N (M = 159.228)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 160 Actual value: molar peak (M + H) + : 160
R f value: 0.60 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)

A8b シス-1-ベンジル-ピロリジン-3,4-ジオール
4.0g(25.1mmol)の1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロールとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：0.97g(理論の20％)
C11H15NO2 (M= 193.242)
計算値：モルピーク (M+H)+: 194 実測値：モルピーク (M+H)+: 194
Rf値：0.15 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A8b Cis-1-benzyl-pyrrolidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A3b starting from 4.0 g (25.1 mmol) 1-benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole and AD-Mix-β.
Yield: 0.97g (20% of theory)
C 11 H 15 NO 2 (M = 193.242)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 194 Actual value: Mole peak (M + H) + : 194
R f value: 0.15 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A8c シス-ピロリジン-3,4-ジオール
0.97g(5.04mmol)のシス-1-ベンジル-ピロリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：0.52g(定量的収率)
C4H9NO2 (M= 103.120)
計算値：モルピーク (M+H)+: 104 実測値：モルピーク (M+H)+: 104
Rf値：0.05 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
〔アミンA9〕
(3R,4S)-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
A8c cis-pyrrolidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A1d starting from 0.97 g (5.04 mmol) cis-1-benzyl-pyrrolidine-3,4-diol.
Yield: 0.52 g (quantitative yield)
C 4 H 9 NO 2 (M = 103.120)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 104 Actual value: Mole peak (M + H) + : 104
R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)
[ Amine A9]
(3R, 4S) -piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A9a (3R,4S)-1-ベンジル-ピペリジン-3,4-ジオール
8.0g(46.17mmol)の1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-αから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：6.40g(理論の67％)
C12H17NO2 (M= 207.269)
計算値：モルピーク (M+H)+: 208 実測値：モルピーク (M+H)+: 208
Rf値：0.24 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A9a (3R, 4S) -1-benzyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A3b starting from 8.0 g (46.17 mmol) 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-Mix-α.
Yield: 6.40 g (67% of theory)
C 12 H 17 NO 2 (M = 207.269)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 208 Found: Mole peak (M + H) + : 208
R f value: 0.24 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A9b (3R,4S)-ピペリジン-3,4-ジオール
6.4g(30.86mmol)の(3R,4S)-1-ベンジル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：3.83g(定量的収率)
C5H11NO2 (M= 117.146)
計算値：モルピーク (M+H)+: 118 実測値：モルピーク (M+H)+: 118
Rf値：0.13 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5) A9b (3R, 4S) -piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A1d starting from 6.4 g (30.86 mmol) (3R, 4S) -1-benzyl-piperidine-3,4-diol.
Yield: 3.83 g (quantitative yield)
C 5 H 11 NO 2 (M = 117.146)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 118 Actual value: molar peak (M + H) + : 118
R f value: 0.13 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)

〔アミンA10〕
(3S,4R)-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Amine A10]
(3S, 4R) -piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

A10a (3S,4R)-1-ベンジル-ピペリジン-3,4-ジオール
8.0g(46.17mmol)の1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジンとAD-Mix-βから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：6.13g(理論の64％)
C12H17NO2 (M= 207.269)
計算値：モルピーク (M+H)+: 208 実測値：モルピーク (M+H)+: 208
Rf値：0.35 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A10a (3S, 4R) -1-Benzyl-piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A3b starting from 8.0 g (46.17 mmol) 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-Mix-β.
Yield: 6.13g (64% of theory)
C 12 H 17 NO 2 (M = 207.269)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 208 Found: Mole peak (M + H) + : 208
R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A10b (3S,4R)-ピペリジン-3,4-ジオール
6.13g(29.56mmol)の(3S,4R)-1-ベンジル-ピペリジン-3,4-ジオールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：3.75g(定量的収率)
C5H11NO2 (M= 117.146)
計算値：モルピーク (M+H)+: 118 実測値：モルピーク (M+H)+: 118
Rf値：0.12 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5) A10b (3S, 4R) -piperidine-3,4-diol
The product is obtained analogously to A1d starting from 6.13 g (29.56 mmol) (3S, 4R) -1-benzyl-piperidine-3,4-diol.
Yield: 3.75 g (quantitative yield)
C 5 H 11 NO 2 (M = 117.146)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 118 Actual value: molar peak (M + H) + : 118
R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)

〔アミンA11〕
4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オール

Figure 2007532593
[Amine A11]
4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol
Figure 2007532593

A11a 1-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オール
3.15g(16.83mmol)の1-ベンジル-4-メチレン-ピペリジンとAD-Mix-αから出発してA3bと同様に生成物を得る。
収量：2.92g(理論の79％)
C13H19NO2 (M= 221.296)
計算値：モルピーク (M+H)+: 222 実測値：モルピーク (M+H)+: 222
Rf値：0.12 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) A11a 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol
The product is obtained analogously to A3b starting from 3.15 g (16.83 mmol) 1-benzyl-4-methylene-piperidine and AD-Mix-α.
Yield: 2.92 g (79% of theory)
C 13 H 19 NO 2 (M = 221.296)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 222 Actual value: Mole peak (M + H) + : 222
R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A11b 4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オール
2.92g(13.21mmol)の1-ベンジル-4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-4-オールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：1.88g(定量的収率)
C6H13NO2 (M= 131.173)
計算値：モルピーク (M+H)+: 132 実測値：モルピーク (M+H)+: 132
Rf値：0.06 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5) A11b 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol
The product is obtained analogously to A1d starting from 2.92 g (13.21 mmol) of 1-benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol.
Yield: 1.88 g (quantitative yield)
C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 132 Actual value: molar peak (M + H) + : 132
R f value: 0.06 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)

〔アミンA12〕
(S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール

Figure 2007532593
[Amine A12]
(S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol
Figure 2007532593

A12a 1-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-2-イル)-シクロプロパノール
-15℃に冷却した80mLの乾燥ジエチルエーテル中5.0g(21.43mmol)のN-ベンジル-L-プロリンエチルエステルの溶液に、まず6.91mL(23.57mmol)のチタニウム(IV)-イソプロポキシド、次に14.3mL(42.9mmol,ジエチルエーテル中3M)の臭化エチルマグネシウムをゆっくり一滴ずつ加え、反応混合物を30分間この温度で撹拌する。引き続き約10℃にて5.4mL(42.9mmol)の三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル複合体を加え、混合物をさらに75時間RTで撹拌する。冷却しながら混合物を50mLの1M NaOHと混ぜ合わせ、１時間RTで撹拌し、100mLのジエチルエーテルと混ぜ合わせ、有機相と分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc)で精製する。
収量：0.745g(理論の16％)
C14H19NO (M= 217.307)
計算値：モルピーク (M+H)+: 218 実測値：モルピーク (M+H)+: 218
Rf値：0.17 (シリカゲル, EtOAc) A12a 1-((S) -1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl) -cyclopropanol
To a solution of 5.0 g (21.43 mmol) N-benzyl-L-proline ethyl ester in 80 mL dry diethyl ether cooled to -15 ° C, first add 6.91 mL (23.57 mmol) titanium (IV) -isopropoxide, then To this is slowly added 14.3 mL (42.9 mmol, 3 M in diethyl ether) of ethylmagnesium bromide dropwise and the reaction mixture is stirred for 30 minutes at this temperature. Subsequently, 5.4 mL (42.9 mmol) boron trifluoride-diethyl ether complex is added at about 10 ° C. and the mixture is stirred for a further 75 hours at RT. While cooling, the mixture is combined with 50 mL of 1M NaOH, stirred for 1 h at RT, combined with 100 mL of diethyl ether, separated from the organic phase and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc).
Yield: 0.745g (16% of theory)
C 14 H 19 NO (M = 217.307)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 218 Actual value: molar peak (M + H) + : 218
R f value: 0.17 (silica gel, EtOAc)

A12b (S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール
745mg(3.43mmol)の1-((S)-1-ベンジル-ピロリジン-2-イル)-シクロプロパノールから出発してA1dと同様に生成物を得る。
収量：350mg(理論の80％)
C7H13NO (M= 127.184)
計算値：モルピーク (M+H)+: 128 実測値：モルピーク (M+H)+: 128
Rf値：0.10 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5) A12b (S) -1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol
The product is obtained analogously to A1d starting from 745 mg (3.43 mmol) 1-((S) -1-benzyl-pyrrolidin-2-yl) -cyclopropanol.
Yield: 350 mg (80% of theory)
C 7 H 13 NO (M = 127.184)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 128 Actual value: molar peak (M + H) + : 128
R f value: 0.10 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)

〔アミンA13〕
(2S,4R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-4-オール

Figure 2007532593
[Amine A13]
(2S, 4R) -2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol
Figure 2007532593

A13a tert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシレート
0℃に冷却した、25mLの乾燥THF中5.0g(21.62 mmol)の1-tert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1,2-ジカルボキシレートの溶液に54mL(54.0mmol)のボラン-THF複合体を一滴ずつ加え、反応混合物をさらに15分間0℃で撹拌してから4時間RTで撹拌する。氷冷しながら60mLのMeOHを加え、混合物をさらに62時間RTで撹拌してから真空中エバポレートする。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,EtOAc/MeOH 19:1)で精製する。
収量：4.53g(理論の96％)
C10H19NO4 (M= 217.262)
計算値：モルピーク (M+H)+: 218 実測値：モルピーク (M+H)+: 218
Rf値：0.50 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 19:1) A13a tert-Butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-1-carboxylate
54 mL (54.0 mmol) in a solution of 5.0 g (21.62 mmol) 1-tert-butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate in 25 mL dry THF cooled to 0 ° C. Of borane-THF complex is added dropwise and the reaction mixture is stirred for an additional 15 minutes at 0 ° C. and then for 4 hours at RT. 60 mL of MeOH is added with ice cooling and the mixture is stirred for a further 62 hours at RT and then evaporated in vacuo. The resulting residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH 19: 1).
Yield: 4.53g (96% of theory)
C 10 H 19 NO 4 (M = 217.262)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 218 Actual value: Mole peak (M + H) + : 218
R f value: 0.50 (silica gel, EtOAc / MeOH 19: 1)

A13b (2S,4R)-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-4-オール
0℃に冷却した、200mLのDCM中4.53g(20.85mmol)のtert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液に16.0mLのTFAを加え、反応混合物を一晩RTで撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートし、生成物を凍結乾燥させる。トリフルオロ酢酸塩として生成物を得る。
収量：4.73g(理論の96％)
C5H11NO2*C2HF3O2 (M= 231.170)
計算値：モルピーク (M+H)+: 118 実測値：モルピーク (M+H)+: 118
Rf値：0.68 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 9:1) A13b (2S, 4R) -2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol
To a solution of 4.53 g (20.85 mmol) tert-butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-1-carboxylate in 200 mL DCM cooled to 0 ° C. was added 16.0 mL TFA. The reaction mixture is stirred overnight at RT. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the product is lyophilized. The product is obtained as the trifluoroacetate salt.
Yield: 4.73g (96% of theory)
C 5 H 11 NO 2 * C 2 HF 3 O 2 (M = 231.170)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 118 Actual value: molar peak (M + H) + : 118
R f value: 0.68 (silica gel, EtOAc / MeOH 9: 1)

〔実施例１〕
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Example 1]
(3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine- 3,4-diol
Figure 2007532593

1a 2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
0℃に冷却した50mLのTHF中0.48g(11mmol)のNaHの懸濁液にN2雰囲気下で2.34g(10mmol)の4-ヨード-2-メチル-フェノールをバッチ形式で加え、さらに30分間この温度で撹拌する。次に、5mLのTHFに溶かした0.85mL(12mmol)の2-ブロモエタノールを一滴ずつ加えて混合物を18時間RTで撹拌する。5mLのDMFを加え、反応混合物を70℃に8時間加熱する。これを真空中エバポレートし、残留物を水に取り、EtOAcで徹底的に抽出し、Na2SO4によって乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー (シリカゲル, Cyc/EtOAc 7:3)で精製する。
収量：0.39g(理論の14％)
C9H11IO2 (M= 278.091)
計算値：モルピーク (M+H)+: 279 実測値：モルピーク (M+H)+: 279
Rf値：0.28 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1) 1a 2- (4-Iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol
To a suspension of 0.48 g (11 mmol) NaH in 50 mL THF cooled to 0 ° C., 2.34 g (10 mmol) 4-iodo-2-methyl-phenol was added batchwise under N 2 atmosphere for another 30 minutes. Stir at this temperature. Then 0.85 mL (12 mmol) 2-bromoethanol dissolved in 5 mL THF is added dropwise and the mixture is stirred for 18 h at RT. 5 mL of DMF is added and the reaction mixture is heated to 70 ° C. for 8 hours. This is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water, exhaustively extracted with EtOAc and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 7: 3).
Yield: 0.39g (14% of theory)
C 9 H 11 IO 2 (M = 278.091)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 279 Actual value: Mole peak (M + H) + : 279
R f value: 0.28 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

1b 2-(2-メチル-4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノール
50mLのTHF中の2.23g(8.00mmol)の2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール、1.22mL(8.80mmol)のトリメチルシリルアセチレン、185mg(0.160mmol)のテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウム及び2.38mL(24.00mmol)のピペリジンの脱気溶液に31mg(0.160mmol)のCuIをアルゴン下で加え、混合物を１時間RTで撹拌する。反応混合物を水で希釈し、水相をEtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1)で精製する。
収量：1.70g(理論の86％)
C14H20O2Si (M= 248.393)
計算値：モルピーク (M+H)+: 249 実測値：モルピーク (M+H)+: 249
Rf値：0.24 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1) 1b 2- (2-Methyl-4-trimethylsilanylethynyl-phenoxy) -ethanol
2.23 g (8.00 mmol) 2- (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) trimethylsilylacetylene, 185 mg (0.160 mmol) tetrakis-triphenylphosphane in 50 mL THF To a degassed solution of palladium and 2.38 mL (24.00 mmol) piperidine is added 31 mg (0.160 mmol) CuI under argon and the mixture is stirred for 1 h at RT. The reaction mixture is diluted with water and the aqueous phase is exhaustively extracted with EtOAc. The combined organic phase is washed with saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1).
Yield: 1.70 g (86% of theory)
C 14 H 20 O 2 Si (M = 248.393)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 249 Actual value: Mole peak (M + H) + : 249
R f value: 0.24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

1c 2-(4-エチニル-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
500mLのTHF中16.8g(67.6mmol)の2-(2-メチル-4-トリメチルシラニルエチニル-フェノキシ)-エタノールの溶液に20.8g(74.4mmol)のTBAFをRTで加え、混合物を３時間RTで撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcに溶かす。有機相を水及び飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：12.0g(定量的収率)
C11H12O2 (M= 176.212)
計算値：モルピーク (M)+: 176 実測値：モルピーク (M)+: 176
Rf値：0.24 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1) 1c 2- (4-Ethynyl-2-methyl-phenoxy) -ethanol
To a solution of 16.8 g (67.6 mmol) 2- (2-methyl-4-trimethylsilanylethynyl-phenoxy) -ethanol in 500 mL THF was added 20.8 g (74.4 mmol) TBAF at RT and the mixture was allowed to RT for 3 h. Stir with. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in EtOAc. The organic phase is washed with water and saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is further reacted without purification.
Yield: 12.0 g (quantitative yield)
C 11 H 12 O 2 (M = 176.212)
Calculated value: molar peak (M) + : 176 Actual value: molar peak (M) + : 176
R f value: 0.24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

1d 2-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-2-メチル-フェノキシ]-エタノール
500mLのTHF中11.98g(68.0mmol)の2-(4-エチニル-2-メチル-フェノキシ)-エタノール、16.11g(68.0mmol)の2,5-ジブロモピリジン、0.96g(1.36mmol)のビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロライド及び19.22mL(136.0mmol)の ジイソプロピルアミンの脱気溶液に0.26g(1.36mmol)のCuIを加え、混合物を4時間RTで撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物を800mLのEtOAcに取る。有機相を水と飽和NaCl溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配 DCM/ EtOAc 90:10→80:20)で精製する。
収量：13.20g(理論の58％)
C16H14BrNO2 (M= 332.192)
計算値：モルピーク (M+H)+: 332/334 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 332/334 (Br)
Rf値：0.39 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 1:1) 1d 2- [4- (5-Bromo-pyridin-2-ylethynyl) -2-methyl-phenoxy] -ethanol
11.98 g (68.0 mmol) 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenoxy) -ethanol, 16.11 g (68.0 mmol) 2,5-dibromopyridine, 0.96 g (1.36 mmol) bis- in 500 mL THF To a degassed solution of triphenylphosphane-palladium (II) -chloride and 19.22 mL (136.0 mmol) diisopropylamine is added 0.26 g (1.36 mmol) CuI and the mixture is stirred for 4 h at RT. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is taken up in 800 mL EtOAc. The organic phase is washed with water and saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, gradient DCM / EtOAc 90: 10 → 80: 20).
Yield: 13.20 g (58% of theory)
C 16 H 14 BrNO 2 (M = 332.192)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 332/334 (Br) Actual value: molar peak (M + H) + : 332/334 (Br)
R f value: 0.39 (silica gel, Cyc / EtOAc 1: 1)

1e 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エタノール
400mLの1,4-ジオキサン中の13.20g(39.74mmol)の2-[4-(5-ブロモ-ピリジン-2-イルエチニル)-2-メチル-フェノキシ]-エタノール、9.32g(59.60mmol)の4-クロロフェニルホウ酸及び2.30g(1.99mmol)のテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウムの懸濁液に40mLの2N NaHCO3溶液を加え、混合物を12時間還流させる。さらに4.66gの4-クロロフェニルホウ酸と1.14gのテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウムを加え、混合物を再び8時間還流させる。反応混合物を真空中エバポレートし、残留物をEtOAcと水と撹拌する。沈殿をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄して真空中で乾燥させる。
収量：10.70g(理論の74％)
C22H18ClNO2 (M= 363.837)
計算値：モルピーク (M+H)+: 364/366 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 364/366 (Cl)
Rf値：0.47 (シリカゲル, DCM/EtOAc 2:1) 1e 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol
13.20 g (39.74 mmol) 2- [4- (5-bromo-pyridin-2-ylethynyl) -2-methyl-phenoxy] -ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) 4 in 400 mL 1,4-dioxane To a suspension of -chlorophenylboric acid and 2.30 g (1.99 mmol) tetrakis-triphenylphosphane-palladium is added 40 mL of 2N NaHCO 3 solution and the mixture is refluxed for 12 hours. An additional 4.66 g of 4-chlorophenylboric acid and 1.14 g of tetrakis-triphenylphosphane-palladium are added and the mixture is refluxed again for 8 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is stirred with EtOAc and water. The precipitate is filtered off, washed with diethyl ether and dried in vacuo.
Yield: 10.70 g (74% of theory)
C 22 H 18 ClNO 2 (M = 363.837)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 364/366 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 364/366 (Cl)
R f value: 0.47 (silica gel, DCM / EtOAc 2: 1)

1f 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
500mLのTHF中10.70g(29.41mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エタノールと4.08mL(29.41mmol)のトリエチルアミンの溶液に2.74mL(35.29mmol)のメタンスルホン酸クロライドを0℃にて一滴ずつ加え、混合物を２時間RTで撹拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中エバポレートする。残留物をジエチルエーテル及び水と撹拌し、沈殿をろ別して真空中で乾燥させる。
収量：11.00g(理論の85％)
C23H20ClNO4S (M= 441.928)
計算値：モルピーク (M+H)+: 442/444 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 442/444 (Cl)
Rf値：0.73 (シリカゲル, DCM/EtOAc 1:1) 1f 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethylmethanesulfonate
10.70 g (29.41 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol and 4.08 mL (29.41 mmol) in 500 mL THF. To the triethylamine solution 2.74 mL (35.29 mmol) methanesulfonic acid chloride are added dropwise at 0 ° C. and the mixture is stirred for 2 h at RT. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is stirred with diethyl ether and water, the precipitate is filtered off and dried in vacuo.
Yield: 11.00g (85% of theory)
C 23 H 20 ClNO 4 S (M = 441.928)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 442/444 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 442/444 (Cl)
R f value: 0.73 (silica gel, DCM / EtOAc 1: 1)

1g (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.7mLのDMF中の82.6mg(0.187mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、69.2mg(0.374mmol)の(3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール(アミンA1)及び0.13mL(0.748mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を40時間60℃で振とうさせる。インジェクションフィルターによるろ過後、粗生成物をHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを真空中エバポレートして残留物を20mLのEtOAc及び10mLの飽和NaHCO3溶液と撹拌し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をDIPEと撹拌し、吸引ろ過して乾燥させる。
収量：39.2mg(理論の39％)
C28H26ClF3N2O3 (M= 530.966)
計算値：モルピーク (M+H)+: 531/533 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 531/533 (Cl)
HPLC-MS：8.2分(方法A) 1 g (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine -3,4-diol
82.6 mg (0.187 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl methanesulfonate, 69.2 mg (1.79.2 mL) in 1.7 mL DMF 0.374 mmol) of (3S, 4R) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol (amine A1) and 0.13 mL (0.748 mmol) of N-ethyldiisopropylamine is shaken at 60 ° C. for 40 hours. Let After filtration through an injection filter, the crude product is purified by HPLC. The product containing fractions are evaporated in vacuo and the residue is stirred with 20 mL EtOAc and 10 mL saturated NaHCO 3 solution, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is stirred with DIPE, suction filtered and dried.
Yield: 39.2mg (39% of theory)
C 28 H 26 ClF 3 N 2 O 3 (M = 530.966)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 531/533 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 531/533 (Cl)
HPLC-MS: 8.2 minutes (Method A)

以下の実施例は、2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート(実施例1f)と対応するアミンから出発して同様に調製される。   The following examples start from 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl methanesulfonate (Example 1f) and the corresponding amine. Are similarly prepared.

Figure 2007532593
Figure 2007532593

Figure 2007532593
Figure 2007532593

〔実施例1.15〕
(S)-3-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミノ]-プロパン-1,2-ジオール

Figure 2007532593
Example 1.15
(S) -3-[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amino] -propane- 1,2-diol
Figure 2007532593

1.15a (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
1.00g(2.26mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、0.99mL(11.32mmol)のC-シクロプロピル-メチルアミン及び1.92mL(11.32mmol)のエチルジイソプロピルアミンの混合物を15mLのDMF中で72時間60℃にて撹拌する。これを真空中エバポレートして残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 19:1:0.1)で精製する。
収量：0.27g(理論の29％)
C26H25ClN2O (M= 416.942)
計算値：モルピーク (M+H)+: 417/419 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 417/419 (Cl)Rf値：0.39 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1) 1.15a (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine
1.00 g (2.26 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl methanesulfonate, 0.99 mL (11.32 mmol) C- A mixture of cyclopropyl-methylamine and 1.92 mL (11.32 mmol) of ethyldiisopropylamine is stirred in 15 mL of DMF for 72 hours at 60 ° C. This is evaporated in vacuo and the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).
Yield: 0.27g (29% of theory)
C 26 H 25 ClN 2 O (M = 416.942)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 417/419 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 417/419 (Cl) R f value: 0.39 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

1.15b (S)-3-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミノ]-プロパン-1,2-ジオール
1.7mLのDMF中70mg(0.168mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、56μL(0.672mmol)の(R)-3-クロロ-プロパン-1,2-ジオール及び0.12mL(0.672mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を20時間80℃で振とうさせる。さらに100μL(1.12mmol)の(R)-3-クロロ-プロパン-1,2-ジオールを加えて反応混合物をさらに6日間この温度で維持する。これを真空中エバポレートして残留物を10mLの半飽和NaHCO3溶液と20mLのEtOAcに分配し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2)で精製する。
収量：10mg(理論の12％)
C29H31ClN2O3 (M= 491.021)
計算値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1) 1.15b (S) -3-[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amino]- Propane-1,2-diol
70 mg (0.168 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine in 1.7 mL DMF , 56 μL (0.672 mmol) of (R) -3-chloro-propane-1,2-diol and 0.12 mL (0.672 mmol) of N-ethyldiisopropylamine are shaken for 20 hours at 80 ° C. An additional 100 μL (1.12 mmol) of (R) -3-chloro-propane-1,2-diol is added and the reaction mixture is maintained at this temperature for a further 6 days. This is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between 10 mL half-saturated NaHCO 3 solution and 20 mL EtOAc, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 98: 2: 0.2).
Yield: 10 mg (12% of theory)
C 29 H 31 ClN 2 O 3 (M = 491.021)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 491/493 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 491/493 (Cl)
R f value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)

〔実施例1.16〕
(R)-3-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミノ]-プロパン-1,2-ジオール

Figure 2007532593
Example 1.16
(R) -3-[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amino] -propane- 1,2-diol
Figure 2007532593

70mg(0.168mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミンと0.28mL(3.35mmol)の(S)-3-クロロ-プロパン-1,2-ジオールから出発して実施例1.15bと同様に生成物を調製する。
収量：29.6mg(理論の36％)
C29H31ClN2O3 (M= 491.021)
計算値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl)
Rf値：0.24 (シリカゲル, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.1) 70 mg (0.168 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine and 0.28 mL (3.35 The product is prepared analogously to Example 1.15b starting from mmol) of (S) -3-chloro-propane-1,2-diol.
Yield: 29.6 mg (36% of theory)
C 29 H 31 ClN 2 O 3 (M = 491.021)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 491/493 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 491/493 (Cl)
R f value: 0.24 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)

〔実施例1.17〕
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロパ-2-イニル-アミン

Figure 2007532593
Example 1.17
(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine
Figure 2007532593

2mLのDMF中の60mg(0.144mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミンの溶液に39.8mgのK2CO3と17μL(0.16mmol,トルエン中80％)の3-ブロモ-プロピンを加え、反応混合物を２時間RTで撹拌する。これを真空中エバポレートして残留物を20mLの水と40mLのEtOAcに分配し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(Alox, Cyc/EtOAc 9:1)で精製する。
収量：46.1mg(理論の70％)
C29H27ClN2O (M= 454.990)
計算値：モルピーク (M+H)+: 455/457 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 455/457 (Cl)
Rf値：0.90 (Alox, Cyc/EtOAc 2:1) 60 mg (0.144 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine in 2 mL DMF To this solution is added 39.8 mg K 2 CO 3 and 17 μL (0.16 mmol, 80% in toluene) 3-bromo-propyne and the reaction mixture is stirred for 2 h at RT. This is evaporated in vacuo and the residue is partitioned between 20 mL water and 40 mL EtOAc, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (Alox, Cyc / EtOAc 9: 1).
Yield: 46.1 mg (70% of theory)
C 29 H 27 ClN 2 O (M = 454.990)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 455/457 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 455/457 (Cl)
R f value: 0.90 (Alox, Cyc / EtOAc 2: 1)

〔実施例1.18〕
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン

Figure 2007532593
Example 1.18
Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine
Figure 2007532593

1.18a (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン
30mLのDMF中の1.33g(3.0mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、1.49mL(15.0mmol)のシクロペンチルアミン及び2.57mL(15.0mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を36時間60℃で撹拌する。これを真空中エバポレートして残留物を水及びEtOAcと撹拌し、吸引ろ過して沈殿をDCMに溶かし、有機相を半飽和K2CO3溶液で洗浄して有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をジエチルエーテルと撹拌し、吸引ろ過して乾燥させる。
収量：0.82g(理論の63％)
C27H27ClN2O (M= 430.969)
計算値：モルピーク (M+H)+: 431/433 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 431/433 (Cl)Rf値：0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1) 1.18a (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine
1.33 g (3.0 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl methanesulfonate, 1.49 mL (15.0 mL) in 30 mL DMF mmol) of cyclopentylamine and 2.57 mL (15.0 mmol) of N-ethyldiisopropylamine are stirred for 36 hours at 60 ° C. This is evaporated in vacuo, the residue is stirred with water and EtOAc, suction filtered to dissolve the precipitate in DCM, the organic phase is washed with half-saturated K 2 CO 3 solution and the organic phase is washed over Na 2 SO 4 . dry. After removing the desiccant and solvent, the residue is stirred with diethyl ether, suction filtered and dried.
Yield: 0.82g (63% of theory)
C 27 H 27 ClN 2 O (M = 430.969)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 431/433 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 431/433 (Cl) R f value: 0.21 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)

1.18b アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミン
86.2mg(0.20mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチル-アミンと42μL(0.48mmol)の3-ブロモ-プロペンから出発して実施例1.17と同様に生成物を調製する。
収量：5.1mg(理論の5％)
C30H31ClN2O (M= 471.033)
計算値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 471/473 (Cl)
HPLC-MS：6.4分(方法B) 1.18b Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine
86.2 mg (0.20 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine and 42 μL (0.48 mmol) The product is prepared as in Example 1.17 starting from 3-bromo-propene.
Yield: 5.1 mg (5% of theory)
C 30 H 31 ClN 2 O (M = 471.033)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 471/473 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 471/473 (Cl)
HPLC-MS: 6.4 minutes (Method B)

〔実施例1.19〕
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミン

Figure 2007532593
Example 1.19
Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentylmethyl-amine
Figure 2007532593

1.19a (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミン
30mLのDMF中の1.33g(3.0mmol)のメタンスルホネート2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル、595mg(6.0mmol)のシクロペンチル-メチルアミン及び2.57mL(15.0mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの混合物を20時間60℃で撹拌する。これを真空中エバポレートし、残留物を半濃K2CO3溶液に取り、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH 95:5)で精製する。
収量：0.57g(理論の42％)
C28H29ClN2O (M= 444.995)
計算値：モルピーク (M+H)+: 445/447 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 445/447 (Cl)
Rf値：0.21 (シリカゲル, DCM/MeOH 95:5) 1.19a (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentylmethyl-amine
1.33 g (3.0 mmol) methanesulfonate 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl, 595 mg (6.0 mmol) in 30 mL DMF ) Of cyclopentyl-methylamine and 2.57 mL (15.0 mmol) of N-ethyldiisopropylamine is stirred at 60 ° C. for 20 hours. This is evaporated down in vacuo, the residue is taken up in a semi-concentrated K 2 CO 3 solution, the organic phase is separated off and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, DCM / MeOH 95: 5).
Yield: 0.57g (42% of theory)
C 28 H 29 ClN 2 O (M = 444.995)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 445/447 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 445/447 (Cl)
R f value: 0.21 (silica gel, DCM / MeOH 95: 5)

1.19b アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミン
89.0mg(0.20mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロペンチルメチル-アミンと21μL(0.24mmol)の3-ブロモ-プロペンから出発して実施例1.17と同様に生成物を調製する。
収量：37.4mg(理論の39％)
C31H33ClN2O (M= 485.059)
計算値：モルピーク (M+H)+: 485/487 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 485/487 (Cl)
HPLC-MS：6.6分(方法B) 1.19b Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentylmethyl-amine
89.0 mg (0.20 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentylmethyl-amine and 21 μL (0.24 mmol The product is prepared analogously to Example 1.17 starting from 3-bromo-propene).
Yield: 37.4 mg (39% of theory)
C 31 H 33 ClN 2 O (M = 485.059)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 485/487 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 485/487 (Cl)
HPLC-MS: 6.6 minutes (Method B)

〔実施例1.20〕
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-アミン

Figure 2007532593
Example 1.20
Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -amine
Figure 2007532593

400mg(0.91mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと0.2mL(2.72mmol)のアリルアミンから出発して実施例1.19aと同様に生成物を調製する。
収量：228mg(理論の63％)
C25H23ClN2O (M= 402.916)
計算値：モルピーク (M+H)+: 403/405 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 403/405 (Cl)
HPLC-MS：5.4分(方法B) Starting from 400 mg (0.91 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 0.2 mL (2.72 mmol) allylamine The product is then prepared as in Example 1.19a.
Yield: 228 mg (63% of theory)
C 25 H 23 ClN 2 O (M = 402.916)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 403/405 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 403/405 (Cl)
HPLC-MS: 5.4 minutes (Method B)

〔実施例1.21〕
2-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール

Figure 2007532593
Example 1.21
2- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethylamino) -propane-1,3-diol
Figure 2007532593

2.5mLのDMF中の100mg(0.23mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、0.15mL(0.91mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び62mg(0.68mmol)の2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールの混合物を48時間60℃で振とうさせ、8時間後、さらに63mg(0.69mmol)の2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールを加える。反応が終わったら、反応混合物を仕上げずにHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
収量：50mg(理論の51％)
C25H25ClN2O3 (M= 436.930)
計算値：モルピーク (M+H)+: 437/439 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 437/439 (Cl)
HPLC-MS:6.9分(方法A) 100 mg (0.23 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl methanesulfonate, 0.15 mL (0.91 mL) in 2.5 mL DMF mmol) of ethyldiisopropylamine and 62 mg (0.68 mmol) of 2-amino-propane-1,3-diol were shaken for 48 hours at 60 ° C., and after 8 hours, another 63 mg (0.69 mmol) of 2-amino -Add propane-1,3-diol. When the reaction is complete, the reaction mixture is purified by HPLC without workup. Fractions containing product are combined and lyophilized.
Yield: 50 mg (51% of theory)
C 25 H 25 ClN 2 O 3 (M = 436.930)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 437/439 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 437/439 (Cl)
HPLC-MS: 6.9 minutes (Method A)

〔実施例1.22〕
(3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
Example 1.22
(3R, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine-3,4-diol
Figure 2007532593

1.7mLのDMF中83mg(0.19mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート、0.13mL(0.75mmol)のエチルジイソプロピルアミン及び39mg(0.37mmol)の(3R,4R)-ピロリジン-3,4-ジオールの混合物を20時間60℃で振とうさせる。反応の終了後、反応混合物を仕上げずにHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせ、真空中で約10mLにエバポレートしし、5％ NaHCO3溶液でアルカリ性にして20mlの熱EtOAcで抽出する。有機相を分離してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を少量のDIPEと摩砕して吸引ろ過する。
収量：26mg(理論の31％)
C26H25ClN2O3 (M= 448.941)
計算値：モルピーク (M+H)+: 449/451 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 449/451 (Cl)
HPLC-MS：4.6分(方法B) 83 mg (0.19 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl methanesulfonate, 0.13 mL (0.75 mmol) in 1.7 mL DMF ) Of ethyldiisopropylamine and 39 mg (0.37 mmol) of (3R, 4R) -pyrrolidine-3,4-diol are shaken for 20 hours at 60 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture is purified by HPLC without workup. Fractions containing product are combined, evaporated to about 10 mL in vacuo, made alkaline with 5% NaHCO 3 solution and extracted with 20 ml hot EtOAc. The organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is triturated with a small amount of DIPE and suction filtered.
Yield: 26 mg (31% of theory)
C 26 H 25 ClN 2 O 3 (M = 448.941)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 449/451 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 449/451 (Cl)
HPLC-MS: 4.6 minutes (Method B)

〔実施例２〕
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
[Example 2]
(3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4- Diol
Figure 2007532593

2a 2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノール
60mLのアセトン中11g(50mmol)の4-ヨードフェノール、3.88mL(55mmol)の2-ブロモエタノール及び8.3g(60mmol)のK2CO3の懸濁液を24時間還流させる。真空中で溶媒を除去し、残留物を水と混ぜ、EtOAcで徹底的に抽出して有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, Cyc/EtOAc 7:3)で精製する。
収量：2.9g(理論の22％)
C8H9IO2 (M= 264.064)
計算値：モルピーク (M)+: 264 実測値：モルピーク (M)+: 264
Rf値：0.24 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1) 2a 2- (4-Iodo-phenoxy) -ethanol
A suspension of 11 g (50 mmol) 4-iodophenol, 3.88 mL (55 mmol) 2-bromoethanol and 8.3 g (60 mmol) K 2 CO 3 in 60 mL acetone is refluxed for 24 hours. The solvent is removed in vacuo, the residue is combined with water, exhaustively extracted with EtOAc and the organic phase is dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 7: 3).
Yield: 2.9 g (22% of theory)
C 8 H 9 IO 2 (M = 264.064)
Calculated value: Mole peak (M) + : 264 Actual value: Mole peak (M) + : 264
R f value: 0.24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

2b 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノール
アルゴン雰囲気下、50mLのピペリジン中2.9g(11mmol)の2-(4-ヨード-フェノキシ)-エタノールと2.35g(11mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンの溶液に253mg(0.22mmol)のテトラキス-トリフェニルホスファン-パラジウムと42mg(0.22mmol)のCuIを加えて反応混合物を30分間RTで撹拌する。真空中で溶媒を除去し、残留物を水と混ぜ合わせてEtOAcと撹拌する。沈殿した生成物を吸引ろ過して乾燥させる。
収量：2.1g(理論の55％)
C21H16ClNO2 (M= 349.820)
計算値：モルピーク (M+H)+: 350/352 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 350/352 (Cl)
Rf値：0.42 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 1:1) 2b 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol 2.9 g (11 mmol) 2- (4-iodo-phenoxy) in 50 mL piperidine under argon atmosphere ) -Ethanol and 2.35 g (11 mmol) 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine in a solution of 253 mg (0.22 mmol) tetrakis-triphenylphosphane-palladium and 42 mg (0.22 mmol) CuI Is added and the reaction mixture is stirred for 30 min at RT. Remove the solvent in vacuo, combine the residue with water and stir with EtOAc. The precipitated product is suction filtered and dried.
Yield: 2.1g (55% of theory)
C 21 H 16 ClNO 2 (M = 349.820)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 350/352 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 350/352 (Cl)
R f value: 0.42 (silica gel, Cyc / EtOAc 1: 1)

2c 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}エチルメタンスルホネート
4.40g(12.58mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノールから出発して実施例1fと同様に生成物を得る。
収量：4.50g(理論の84％)
C22H18ClNO4S (M= 427.901)
計算値：モルピーク (M+H)+: 428/430 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 428/430 (Cl)
Rf値：0.88 (シリカゲル, EtOAc) 2c 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} ethyl methanesulfonate
The product is obtained as in Example 1f starting from 4.40 g (12.58 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol.
Yield: 4.50g (84% of theory)
C 22 H 18 ClNO 4 S (M = 427.901)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 428/430 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 428/430 (Cl)
R f value: 0.88 (silica gel, EtOAc)

2d (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール
80mgの(0.187mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと69.2mg(0.374mmol)の(3S,4R)-4-トリフルオロメチル-ピペリジン-3,4-ジオール(アミンA1)から出発して実施例1gと同様に生成物を調製する。
収量：43.6mg(理論の45％)
C27H24ClF3N2O3 (M= 516.939)
計算値：モルピーク (M+H)+: 517/519 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 517/519 (Cl)
HPLC-MS：7.7分(方法A) 2d (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4 -Diol
80 mg (0.187 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 69.2 mg (0.374 mmol) (3S, 4R)- The product is prepared analogously to Example 1g starting from 4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol (amine A1).
Yield: 43.6mg (45% of theory)
C 27 H 24 ClF 3 N 2 O 3 (M = 516.939)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 517/519 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 517/519 (Cl)
HPLC-MS: 7.7 minutes (Method A)

以下の実施例は2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートから出発して同様に調製される(実施例2c)。   The following examples are prepared analogously starting from 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl methanesulfonate (Example 2c).

Figure 2007532593
Figure 2007532593

Figure 2007532593
Figure 2007532593

〔実施例2.14〕
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン

Figure 2007532593
Example 2.14
(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine
Figure 2007532593

2.14a (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン
1.71g(4.0mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと2.02mL(20.0mmol)のC-シクロプロピル-メチルアミンから出発して実施例1.19aと同様に生成物を調製する。
収量：0.70g(理論の43％)
C25H23ClN2O (M= 402.916)
計算値：モルピーク (M+H)+: 403/405 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 403/405 (Cl)
HPLC-MS：5.1分(方法B) 2.14a (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine
1.71 g (4.0 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 2.02 mL (20.0 mmol) C-cyclopropyl-methyl The product is prepared as in Example 1.19a starting from the amine.
Yield: 0.70g (43% of theory)
C 25 H 23 ClN 2 O (M = 402.916)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 403/405 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 403/405 (Cl)
HPLC-MS: 5.1 minutes (Method B)

2.14b (2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン
10mLのTHF中の80.6mg(0.2mmol)の(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミンの溶液に37μL(0.4mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オンと1滴の氷酢酸を加え、反応混合物を15分間RTで撹拌後、170mg(0.8mmol)のNaBH(OAc)3を添加する。混合物をさらに16時間RTで撹拌し、水で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, DCM/MeOH 95:5)で精製する。
収量：9mg(理論の9％)
C30H31ClN2O2 (M= 487.032)
計算値：モルピーク (M+H)+: 487/489 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 487/489 (Cl)
Rf値：0.52 (シリカゲル, DCM/MeOH 95:5) 2.14b (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine
To a solution of 80.6 mg (0.2 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine in 10 mL THF 37 μL (0.4 mmol) tetrahydro-pyran-4-one and a drop of glacial acetic acid are added and the reaction mixture is stirred for 15 min at RT before adding 170 mg (0.8 mmol) NaBH (OAc) 3 . The mixture is stirred for a further 16 hours at RT, diluted with water, exhaustively extracted with EtOAc and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, DCM / MeOH 95: 5).
Yield: 9 mg (9% of theory)
C 30 H 31 ClN 2 O 2 (M = 487.032)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 487/489 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 487/489 (Cl)
R f value: 0.52 (silica gel, DCM / MeOH 95: 5)

〔実施例2.15〕
1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノール

Figure 2007532593
Example 2.15
1-[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -methyl] -cyclopropanol
Figure 2007532593

1.71g(4.0mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと0.54g(4.8mmol)の1-アミノメチル-シクロプロパノールから出発して実施例1.19aと同様に生成物を調製する。
収量：0.55g(理論の33％)
C25H23ClN2O2 (M= 418.915)
計算値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl)
Rf値：0.18 (シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
HPLC-MS：4.9分(方法B) 1.71 g (4.0 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 0.54 g (4.8 mmol) 1-aminomethyl-cyclohexane The product is prepared as in Example 1.19a starting from propanol.
Yield: 0.55g (33% of theory)
C 25 H 23 ClN 2 O 2 (M = 418.915)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 419/421 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 419/421 (Cl)
R f value: 0.18 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5)
HPLC-MS: 4.9 minutes (Method B)

〔実施例2.16〕
1-{[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-メチル}-シクロプロパノール

Figure 2007532593
Example 2.16
1-{[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl)-(tetrahydro-pyran-4-yl) -amino] -methyl}- Cyclopropanol
Figure 2007532593

83.8mg(0.2mmol)の1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノールと37μL(0.4mmol)のテトラヒドロ-ピラン-4-オンから出発して実施例2.14bと同様に生成物を調製する。
収量：2.1mg(理論の2％)
C30H31ClN2O3 (M= 503.032)
計算値：モルピーク (M+H)+: 503/505 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 503/505 (Cl)
Rf値：0.47 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1) 83.8 mg (0.2 mmol) 1-[(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -methyl] -cyclopropanol and 37 μL (0.4 The product is prepared analogously to Example 2.14b starting from mmol) tetrahydro-pyran-4-one.
Yield: 2.1 mg (2% of theory)
C 30 H 31 ClN 2 O 3 (M = 503.032)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 503/505 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 503/505 (Cl)
R f value: 0.47 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)

以下の実施例は、1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノールから出発して同様に調製される(実施例2.15)。   The following examples are similar starting from 1-[(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -methyl] -cyclopropanol. (Example 2.15).

Figure 2007532593
Figure 2007532593

〔実施例2.20〕
1-{[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-メチル}-シクロプロパノール

Figure 2007532593
Example 2.20
1-{[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl)-(3-hydroxy-propyl) -amino] -methyl} -cyclopropanol
Figure 2007532593

2mLのDMF中の83.8mg(0.2mmol)の1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノール(実施例2.15)の溶液に55.3mg(0.4mmol)のK2CO3と36μL(0.4mmol)の3-ブロモ-1-プロパノールを加え、反応混合物を24時間RTで撹拌する。さらに36μL(0.4mmol)の3-ブロモ-1-プロパノールを加えて反応混合物を50℃に8時間加熱する。これを真空中エバポレートし、残留物を水に取り、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)で精製する。
収量：22mg(理論の23％)
C28H29ClN2O3 (M= 476.994)
計算値：モルピーク (M+H)+: 478/480 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 478/480 (Cl)
Rf値：0.34 (シリカゲル, EtOAc/MeOH 4:1) 83.8 mg (0.2 mmol) 1-[(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -methyl] -cyclo in 2 mL DMF To a solution of propanol (Example 2.15) 55.3 mg (0.4 mmol) K 2 CO 3 and 36 μL (0.4 mmol) 3-bromo-1-propanol are added and the reaction mixture is stirred for 24 h at RT. An additional 36 μL (0.4 mmol) of 3-bromo-1-propanol is added and the reaction mixture is heated to 50 ° C. for 8 hours. This is evaporated down in vacuo, the residue is taken up in water, extracted thoroughly with DCM, and the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5).
Yield: 22 mg (23% of theory)
C 28 H 29 ClN 2 O 3 (M = 476.994)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 478/480 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 478/480 (Cl)
R f value: 0.34 (silica gel, EtOAc / MeOH 4: 1)

〔実施例2.21〕
1-{[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-プロピル-アミノ]-メチル}-シクロプロパノール

Figure 2007532593
Example 2.21
1-{[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -propyl-amino] -methyl} -cyclopropanol
Figure 2007532593

83.8mg(0.2mmol)の1-[(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-メチル]-シクロプロパノール(実施例2.15)と23μL(0.25mmol)の1-ブロモ-プロパンから出発して実施例2.20と同様に生成物を調製する。
収量：22mg(理論の24％)
C28H29ClN2O2 (M= 460.995)
計算値：モルピーク (M+H)+: 461/463 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 461/463 (Cl)
Rf値：0.56 (シリカゲル, DCM/MeOH 95:5) 83.8 mg (0.2 mmol) 1-[(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -methyl] -cyclopropanol (Example 2.15) ) And 23 μL (0.25 mmol) of 1-bromo-propane. The product is prepared analogously to Example 2.20.
Yield: 22 mg (24% of theory)
C 28 H 29 ClN 2 O 2 (M = 460.995)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 461/463 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 461/463 (Cl)
R f value: 0.56 (silica gel, DCM / MeOH 95: 5)

〔実施例2.22〕
2-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール

Figure 2007532593
(Example 2.22)
2- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -propane-1,3-diol
Figure 2007532593

100mg(0.23mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと128mg(1.40mmol)の2-アミノ-プロパン-1,3-ジオールから出発して実施例1.21と同様に生成物を得る。
収量：48mg(理論の49％)
C24H23ClN2O3 (M= 422.904)
計算値：モルピーク (M+H)+: 423/425 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 423/425 (Cl)
HPLC-MS：6.6分(方法A) 100 mg (0.23 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 128 mg (1.40 mmol) 2-amino-propane-1, The product is obtained starting from 3-diol as in Example 1.21.
Yield: 48 mg (49% of theory)
C 24 H 23 ClN 2 O 3 (M = 422.904)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 423/425 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 423/425 (Cl)
HPLC-MS: 6.6 minutes (Method A)

〔実施例2.23〕
(3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
Example 2.23
(3R, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine-3,4-diol
Figure 2007532593

80mg(0.19mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと39mg(0.37mmol)の(3R,4R)-ピロリジン-3,4-ジオールから出発して実施例1.22と同様に生成物を得る。
収量：34mg(理論の42％)
C25H23ClN2O3 (M= 434.915)
計算値：モルピーク (M+H)+: 435/437 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 435/437 (Cl)
HPLC-MS：4.4分(方法B) 80 mg (0.19 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 39 mg (0.37 mmol) (3R, 4R) -pyrrolidine- The product is obtained as in Example 1.22, starting from 3,4-diol.
Yield: 34 mg (42% of theory)
C 25 H 23 ClN 2 O 3 (M = 434.915)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 435/437 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 435/437 (Cl)
HPLC-MS: 4.4 minutes (Method B)

〔実施例３〕
2-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール

Figure 2007532593
Example 3
2-((E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -allylamino) -propane-1,3-diol
Figure 2007532593

3a 5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジン
-7℃の500mLの乾燥THFと120mLのトリエチルアミン中の49.90g(201.0mmol)の2,5-ジブロモピリジンと43.0mL(225.6mmol)のtert-ブチルエチニル-ジメチル-シランの溶液にアルゴン雰囲気下で0.80g(4.20mmol)のCuIと2.90g(4.13mmol)のビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロライドを加え、混合物を30分間0℃で撹拌する。反応混合物をさらに3.5時間RTで撹拌してからろ過し、ろ液を真空中エバポレートする。残留物を1LのEtOAcに溶かし、有機相を水と飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。この粗生成物を精製せずにさらに反応させる。
収量：59.5 g (定量的収率)
C13H18BrNSi (M= 296.278)
計算値：モルピーク (M+H)+: 296/298 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 296/298 (Br)
Rf値：0.75 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 8:1) 3a 5-Bromo-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -pyridine
A solution of 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-dibromopyridine and 43.0 mL (225.6 mmol) tert-butylethynyl-dimethyl-silane in 500 mL dry THF at -7 ° C and 120 mL triethylamine under an argon atmosphere 0.80 g (4.20 mmol) CuI and 2.90 g (4.13 mmol) bis-triphenylphosphane-palladium (II) -chloride are added and the mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° C. The reaction mixture is stirred for a further 3.5 hours at RT and then filtered, and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 1 L EtOAc and the organic phase is washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The crude product is reacted further without purification.
Yield: 59.5 g (quantitative yield)
C 13 H 18 BrNSi (M = 296.278)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 296/298 (Br) Actual value: molar peak (M + H) + : 296/298 (Br)
R f value: 0.75 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1)

3b 2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
600mLの1,4-ジオキサン中の59.5g(201.0mmol)の5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-ピリジンと36.5g(233.4mmol)の4-クロロフェニルホウ酸の溶液に250mLのMeOH、220mLの2N Na2CO3溶液及び1.80g(2.46mmol)のPdCl2(dppf)を加え、混合物を１時間還流させる。反応混合物を真空中エバポレートして、EtOAcで希釈する。有機相を水と半飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, Cyc/EtOAc 9:1)で精製する。
収量：38.5g(理論の58％)
C19H22ClNSi (M= 327.923)
計算値：モルピーク (M+H)+: 328/330 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 328/330 (Cl)
Rf値：0.60 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 8:1) 3b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine
59.5 g (201.0 mmol) of 5-bromo-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -pyridine and 36.5 g (233.4 mmol) of 4-chlorophenylboric acid in 600 mL of 1,4-dioxane To the solution is added 250 mL MeOH, 220 mL 2N Na 2 CO 3 solution and 1.80 g (2.46 mmol) PdCl 2 (dppf) and the mixture is refluxed for 1 hour. The reaction mixture is evaporated in vacuo and diluted with EtOAc. The organic phase is washed with water and semisaturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The residue is purified by column chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 9: 1).
Yield: 38.5g (58% of theory)
C 19 H 22 ClNSi (M = 327.923)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 328/330 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 328/330 (Cl)
R f value: 0.60 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1)

3c 5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン
1LのDCM中の46.50g(142.0mmol)の2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンの溶液に43.66g(156.0mmol)のTBAFをRTにて加え、混合物を2時間撹拌する。有機相を水洗し、Na2SO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。残留物をDIPEと撹拌し、沈殿をろ別してPEで洗浄する。
収量：26.0g(理論の86％)
C13H8ClN (M= 213.662)
計算値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 4:1) 3c 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine
43.66 g (156.0 mmol) TBAF in a solution of 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine in 1 L DCM. At RT and the mixture is stirred for 2 h. The organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo. The residue is stirred with DIPE, the precipitate is filtered off and washed with PE.
Yield: 26.0g (86% of theory)
C 13 H 8 ClN (M = 213.662)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 214/216 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 214/216 (Cl)
R f value: 0.30 (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1)

3d (E)-3-(4-ヨード-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オール
20mLの1,4-ジオキサン中の4.26g(20.0mmol)の(E)-3-(4-ブロモ-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オールと762mg(4mmol)のCuIの溶液に窒素雰囲気下で12.0g(80.0mmol)のNaIと0.85mL(8.0mmol)のN,N′-ジメチルエチレンジアミンを加え、反応混合物を17時間110℃で振とうさせる。反応混合物をRTに冷まし、200mLのEtOAc及び100mLの半濃NH3溶液と混ぜ合わせて激しく撹拌し、有機相を分離してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：4.69g(理論の90％)
C9H9IO2 (M= 260.072)
計算値：モルピーク (M+H)+: 261 実測値：モルピーク (M+H)+: 261
HPLC-MS：7.9分(方法A) 3d (E) -3- (4-Iodo-phenyl) -prop-2-en-1-ol
To a solution of 4.26 g (20.0 mmol) (E) -3- (4-bromo-phenyl) -prop-2-en-1-ol and 762 mg (4 mmol) CuI in 20 mL 1,4-dioxane was added nitrogen. Under atmosphere, 12.0 g (80.0 mmol) NaI and 0.85 mL (8.0 mmol) N, N′-dimethylethylenediamine are added and the reaction mixture is shaken at 110 ° C. for 17 hours. The reaction mixture is cooled to RT, combined with 200 mL EtOAc and 100 mL semi-concentrated NH 3 solution and stirred vigorously, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is further reacted without purification.
Yield: 4.69 g (90% of theory)
C 9 H 9 IO 2 (M = 260.072)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 261 Actual value: Mole peak (M + H) + : 261
HPLC-MS: 7.9 minutes (Method A)

3e (E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロパ-2-エン-1-オール
120mLの乾燥THF中の3.12g(12.0mmol)の(E)-3-(4-ヨード-フェニル)-プロパ-2-エン-1-オール、3.33g(15.0mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン及び4.31mL(24mmol)のジイソプロピルアミンの溶液を３回排気してからアルゴンガスを供給する。次に、45mg(0.24mmol)のCuIと196mg(0.24mmol)のPdCl2(dppf)を加える。反応混合物を18時間RTで撹拌し、真空中溶媒を蒸発させ、残留物を100mLのDCM及び50mLの半飽和NaHCO3溶液と混ぜ合わせて激しく撹拌する。沈殿を分離し、水と少量のDCMで洗浄し、DIPEに懸濁させ、再び吸引ろ過して循環空気乾燥器内で50℃にて重量が一定になるまで乾燥させる。
収量：4.23g(定量的収率)
C22H16ClNO (M= 345.821)
計算値：モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl)
Rf値：0.24 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1) 3e (E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -prop-2-en-1-ol
3.12 g (12.0 mmol) of (E) -3- (4-iodo-phenyl) -prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) of 5- (4-chloro) in 120 mL of dry THF -Phenyl) -2-ethynyl-pyridine and 4.31 mL (24 mmol) of diisopropylamine are evacuated three times before supplying argon gas. Then 45 mg (0.24 mmol) CuI and 196 mg (0.24 mmol) PdCl 2 (dppf) are added. The reaction mixture is stirred for 18 h at RT, the solvent is evaporated in vacuo, the residue is combined with 100 mL DCM and 50 mL half-saturated NaHCO 3 solution and stirred vigorously. The precipitate is separated, washed with water and a small amount of DCM, suspended in DIPE, suction filtered again and dried in a circulating air dryer at 50 ° C. until the weight is constant.
Yield: 4.23 g (quantitative yield)
C 22 H 16 ClNO (M = 345.821)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 346/348 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 346/348 (Cl)
R f value: 0.24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

3f 5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジン
0℃に冷却した、80mlのDCM中の6.1g(17.64mmol)の(E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-プロパ-2-エン-1-オールの溶液に、10mLのDCM中の2.56mL(35.28mmol)の塩化チオニルの溶液をゆっくり滴加し、反応溶液を0℃でさらに2時間及びRTで14時間撹拌する。これを再び0℃に冷却し、これに150mLの半飽和NaHCO3溶液を慎重に滴加し、有機相を分けてNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, Cyc/EtOAc 4:1)で精製する。
収量：3.2g(理論の50％)
C22H15Cl2N (M= 364.267)
計算値：モルピーク (M+H)+: 364/366/368 (2Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 364/366/368 (2Cl)
Rf値：0.60 (シリカゲル, Cyc/EtOAc 2:1) 3f 5- (4-Chloro-phenyl) -2- [4-((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine
6.1 g (17.64 mmol) of (E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -propa-propylene in 80 ml DCM cooled to 0 ° C. To the solution of 2-en-1-ol, a solution of 2.56 mL (35.28 mmol) thionyl chloride in 10 mL DCM is slowly added dropwise and the reaction solution is stirred at 0 ° C. for a further 2 hours and at RT for 14 hours. It is again cooled to 0 ° C., 150 mL of half-saturated NaHCO 3 solution are carefully added dropwise thereto, the organic phase is separated off and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1).
Yield: 3.2g (50% of theory)
C 22 H 15 Cl 2 N (M = 364.267)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 364/366/368 (2Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 364/366/368 (2Cl)
R f value: 0.60 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

3g 2-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール
1.7mLのDMF中の70mg(0.192mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジン、70mg(0.768mmol)の2-アミノ-1,3-プロパンジオール及び0.13mL(0.768mmol)のN-エチルジイソプロピルアミンの溶液を3.5時間60℃で振とうさせる。反応混合物をインジェクションフィルターでろ過し、直接HPLCで精製する。
収量：37.6mg(理論の47％)
C25H23ClN2O2 (M= 418.915)
計算値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 419/421 (Cl)
HPLC-MS：4.9分(方法B) 3g 2-((E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -allylamino) -propane-1,3-diol
70 mg (0.192 mmol) 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4-((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine, 70 mg (0.768 mmol) in 1.7 mL DMF A solution of 2-amino-1,3-propanediol and 0.13 mL (0.768 mmol) of N-ethyldiisopropylamine is shaken at 60 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture is filtered through an injection filter and purified directly by HPLC.
Yield: 37.6mg (47% of theory)
C 25 H 23 ClN 2 O 2 (M = 418.915)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 419/421 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 419/421 (Cl)
HPLC-MS: 4.9 minutes (Method B)

〔実施例3.1〕
2-((E)-3-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-アリルアミノ)-2-メチル-プロパン-1,3-ジオール

Figure 2007532593
Example 3.1
2-((E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -allylamino) -2-methyl-propane-1,3-diol
Figure 2007532593

70mg(0.192mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-[4-((E)-3-クロロ-プロペニル)-フェニルエチニル]-ピリジンと80.7mg(0.768mmol)の2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオールから実施例3gと同様に調製する。
収量：38.2mg(理論の46％)
C26H25ClN2O2 (M= 432.942)
計算値：モルピーク (M+H)+: 433/435 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 433/435 (Cl)
HPLC-MS：4.9分(方法 B) 70 mg (0.192 mmol) 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4-((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine and 80.7 mg (0.768 mmol) 2-amino- Prepared as in Example 3g from 2-methyl-1,3-propanediol.
Yield: 38.2mg (46% of theory)
C 26 H 25 ClN 2 O 2 (M = 432.942)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 433/435 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 433/435 (Cl)
HPLC-MS: 4.9 minutes (Method B)

以下の化合物は、実施例3gで述べた方法により調製される。

Figure 2007532593
The following compounds are prepared by the method described in Example 3g.
Figure 2007532593

以下の化合物は、実施例３から出発して実施例2.14bで述べた方法により調製される。

Figure 2007532593
The following compounds are prepared by the method described in Example 2.14b starting from Example 3.
Figure 2007532593

〔実施例４〕
(3R,4S)-1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル}-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
Example 4
(3R, 4S) -1- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [b] thiophen-2-ylmethyl} -4-methyl-piperidine-3,4- Diol
Figure 2007532593

4a 5-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
18mLの1,4-ジオキサン中の5.0g(18.4mmol)の5-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルの溶液にアルゴン雰囲気下で0.35g(1.84mmol)のCuI、5.53g(36.88mmol)のNaI及び0.39mL(3.67mmol)のN,N′-ジメチルエチレンジアミンを加え、再びアルゴンを流した後、反応混合物を一晩110℃に加熱する。冷却後、反応混合物を30％ NH3溶液及び水と混ぜ合わせてEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を２回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をDIPE及びMTBEと摩砕し、吸引ろ過して空中乾燥させる。
収量：3.4g(理論の58％)
C10H7IO2S (M= 318.132)
計算値：モルピーク (M)+: 318 実測値：モルピーク (M)+: 318
HPLC-MS：6.4分(方法B) 4a Methyl 5-iodo-benzo [b] thiophene-2-carboxylate
To a solution of 5.0 g (18.4 mmol) of methyl 5-bromo-benzo [b] thiophene-2-carboxylate in 18 mL of 1,4-dioxane, 0.35 g (1.84 mmol) CuI, 5.53 g (under argon atmosphere) 36.88 mmol) NaI and 0.39 mL (3.67 mmol) N, N′-dimethylethylenediamine are added and again flushed with argon, after which the reaction mixture is heated to 110 ° C. overnight. After cooling, the reaction mixture is combined with 30% NH 3 solution and water and extracted thoroughly with EtOAc, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is triturated with DIPE and MTBE, suction filtered and dried in air.
Yield: 3.4g (58% of theory)
C 10 H 7 IO 2 S (M = 318.132)
Calculated value: Mole peak (M) + : 318 Actual value: Mole peak (M) + : 318
HPLC-MS: 6.4 minutes (Method B)

4b 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチル
20mLのTHF中の3.4g(10.69mmol)の5-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルと2.48g(10.69mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンの溶液にアルゴン雰囲気下で3.7mL(26.72mmol)のトリエチルアミンを加え、反応混合物を３回排気し、各場合にアルゴンガスを供給する。次に、195mg(0.267mmol)のPdCl2(dppf)*DCM複合体と51mg(0.267mmol)のCuIを加え、反応混合物を70時間RTで撹拌する。EtOAcを加え、沈殿生成物を吸引ろ過し、少量のEtOAcで洗浄して空中乾燥させる。
収量：3.0g(理論の70％)
C23H14ClNO2S (M= 403.881)
計算値：モルピーク (M+H)+: 404/406 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 404/406 (Cl)
HPLC-MS：7.3分(方法B) 4b Methyl 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [b] thiophene-2-carboxylate
3.4 g (10.69 mmol) methyl 5-iodo-benzo [b] thiophene-2-carboxylate and 2.48 g (10.69 mmol) 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine in 20 mL THF To this solution is added 3.7 mL (26.72 mmol) of triethylamine under an argon atmosphere, and the reaction mixture is evacuated three times, supplying argon gas in each case. Then 195 mg (0.267 mmol) PdCl 2 (dppf) * DCM complex and 51 mg (0.267 mmol) CuI are added and the reaction mixture is stirred for 70 h at RT. EtOAc is added and the precipitated product is filtered off with suction, washed with a little EtOAc and dried in the air.
Yield: 3.0g (70% of theory)
C 23 H 14 ClNO 2 S (M = 403.881)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 404/406 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 404/406 (Cl)
HPLC-MS: 7.3 minutes (Method B)

4c 5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
100mLのEtOH中の3.0g(7.43mmol)の5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルの懸濁液に22.3mLの1N NaOHを加え、反応混合物を一晩RTで撹拌する。反応溶液を0℃に冷却し、1N HClを滴加してpH 6に調整する。沈殿生成物を吸引ろ過し、EtOHで洗浄し、空中乾燥させる。まだ生成物が遊離体を含むときは上記加水分解を繰り返す。
収量：2.7g(理論の93％)
C22H12ClNO2S (M= 389.855)
計算値：モルピーク (M+H)+: 390/392 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 390/392 (Cl)
Rf値：0.89 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1) 4c 5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid
22.3 mL of a suspension of 3.0 g (7.43 mmol) methyl 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [b] thiophene-2-carboxylate in 100 mL EtOH Of 1N NaOH is added and the reaction mixture is stirred overnight at RT. The reaction solution is cooled to 0 ° C. and 1N HCl is added dropwise to adjust to pH 6. The precipitated product is filtered off with suction, washed with EtOH and dried in the air. If the product still contains the free form, the hydrolysis is repeated.
Yield: 2.7g (93% of theory)
C 22 H 12 ClNO 2 S (M = 389.855)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 390/392 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 390/392 (Cl)
R f value: 0.89 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1)

4d {5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル}-メタノール
40mLのDMF中の1.9g(4.87mmol)の5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸の懸濁液に2.37g(14.62mmol)のCDIを加え、反応混合物を50℃に一晩加熱する。RTに冷却後、温度が30℃を超えないように、5mLの水中の552mg(14.62mmol)のNaBH4溶液に反応溶液を添加する。これを2時間RTで撹拌し、酸性反応が得られるまで慎重にKHSO4溶液と混ぜ合わせ、飽和Na2CO3溶液で塩基性にし、DCMで徹底的に抽出し、有機相を２回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をPEと摩砕し、吸引ろ過して空中乾燥させる。
収量：1.1g(理論の60％)
C22H14ClNOS (M= 375.871)
計算値：モルピーク (M+H)+: 376/378 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 376/378 (Cl)
HPLC-MS：6.2分(方法B) 4d {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [b] thiophen-2-yl} -methanol
To a suspension of 1.9 g (4.87 mmol) 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid in 40 mL DMF 14.62 mmol) CDI is added and the reaction mixture is heated to 50 ° C. overnight. After cooling to RT, the reaction solution is added to a solution of 552 mg (14.62 mmol) NaBH 4 in 5 mL water so that the temperature does not exceed 30 ° C. This is stirred for 2 hours at RT, carefully mixed with KHSO 4 solution until an acidic reaction is obtained, basified with saturated Na 2 CO 3 solution, extracted thoroughly with DCM and the organic phase washed twice with water. And dried over MgSO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is triturated with PE, suction filtered and dried in air.
Yield: 1.1g (60% of theory)
C 22 H 14 ClNOS (M = 375.871)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 376/378 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 376/378 (Cl)
HPLC-MS: 6.2 minutes (Method B)

4e 2-(2-クロロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン
0℃に冷却した、20mLのDCM中の1.1g(2.93mmol)の{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル}-メタノールの溶液に1.07mL(15mmol)の塩化チオニルを加え、反応混合物を70時間RTで撹拌する。これを真空中エバポレートし、残留物を半飽和 NaHCO3溶液と混ぜ合わせ、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を２回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 7:3)で精製する。
収量：0.65g(理論の56％)
C22H13Cl2NS (M= 394.317)
計算値：モルピーク (M+H)+: 394/396/398 (2Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 394/396/398 (2Cl)
HPLC-MS：7.6分(方法B) 4e 2- (2-Chloromethyl-benzo [b] thiophen-5-ylethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine
1.1 g (2.93 mmol) {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [b] thiophen-2-yl}-in 20 mL DCM cooled to 0 ° C. To a solution of methanol 1.07 mL (15 mmol) thionyl chloride is added and the reaction mixture is stirred for 70 h at RT. It is evaporated in vacuo, the residue is combined with half-saturated NaHCO 3 solution, extracted thoroughly with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / EtOAc 7: 3).
Yield: 0.65g (56% of theory)
C 22 H 13 Cl 2 NS (M = 394.317)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 394/396/398 (2Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 394/396/398 (2Cl)
HPLC-MS: 7.6 minutes (Method B)

4f (3R,4S)-1-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル}-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
2mLのDMF中の60mg(0.15mmol)の2-(2-クロロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イルエチニル)-5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジンの溶液に39.9mg(0.30mmol)の(3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール(アミンA3)を加え、反応混合物を一晩70℃で撹拌する。インジェクションフィルターでろ過後、反応混合物をHPLCで精製する。
収量：30mg(理論の40％)
C28H25ClN2O2S (M= 489.029)
計算値：モルピーク (M+H)+: 489/491 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 489/491 (Cl)
HPLC-MS：5.4分(方法A) 4f (3R, 4S) -1- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [b] thiophen-2-ylmethyl} -4-methyl-piperidine-3,4 -Diol
39.9 mg (0.30 mmol) in a solution of 60 mg (0.15 mmol) 2- (2-chloromethyl-benzo [b] thiophen-5-ylethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine in 2 mL DMF Of (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol (amine A3) is added and the reaction mixture is stirred at 70 ° C. overnight. After filtration through an injection filter, the reaction mixture is purified by HPLC.
Yield: 30 mg (40% of theory)
C 28 H 25 ClN 2 O 2 S (M = 489.029)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 489/491 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 489/491 (Cl)
HPLC-MS: 5.4 minutes (Method A)

以下の化合物は、実施例4fで述べた方法により調製される。

Figure 2007532593
The following compounds are prepared by the method described in Example 4f.
Figure 2007532593

〔実施例５〕
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
Example 5
(3R, 4S) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3, 4-diol
Figure 2007532593

5a 2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジン
15mLの水中の6.50g(25.80mmol)の2,5-ジブロモ-ピリジン-3-イルアミンと15mLの濃HCl(180.62mmol)の溶液に、3.5mLの水中の1.78g(25.80mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を-5℃にて添加し、混合物を30分間撹拌する。0℃で11.41mL(77.41mmol)のヘキサフルオロリン酸(hexafluorophosphorsaure)(水中60％)を添加し、混合物を１時間0℃で撹拌する。形成されるジアゾニウム塩をろ別し、冷却水、イソプロパノール及びジエチルエーテルで洗浄し、デシケーター内で真空乾燥させる。PE(100〜140℃)を90℃に加熱し、ジアゾニウムエンをバッチ形式で加え、さらなるガスの発生が検出できなくなるまで混合物を撹拌する。反応混合物をRTに冷まし、飽和Na2CO3溶液でアルカリ性にして水相をMTBEで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を飽和Na2CO3溶液と水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空中エバポレートする。残留物をDCMに溶かし、シリカゲルでろ過してろ液を真空中エバポレートする。
収量：3.30(理論の51％)
C5H2Br2FN (M= 254.883)
計算値：モルピーク (M+H)+: 253/255/257 (2Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 253/255/257 (2Br)
Rf値：0.63 (シリカゲル, PE/EtOAc 9:1) 5a 2,5-Dibromo-3-fluoro-pyridine
To a solution of 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-dibromo-pyridin-3-ylamine and 15 mL concentrated HCl (180.62 mmol) in 15 mL water, 1.78 g (25.80 mmol) sodium nitrite in 3.5 mL water Is added at −5 ° C. and the mixture is stirred for 30 minutes. At 0 ° C. 11.41 mL (77.41 mmol) hexafluorophosphorsaure (60% in water) are added and the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. The diazonium salt formed is filtered off, washed with cooling water, isopropanol and diethyl ether and dried in a desiccator under vacuum. PE (100-140 ° C.) is heated to 90 ° C., diazoniumene is added batchwise and the mixture is stirred until no further gas evolution can be detected. The reaction mixture is cooled to RT, made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase is exhaustively extracted with MTBE. The combined organic phases are washed with saturated Na 2 CO 3 solution and water, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in DCM, filtered through silica gel and the filtrate is evaporated in vacuo.
Yield: 3.30 (51% of theory)
C 5 H 2 Br 2 FN (M = 254.883)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 253/255/257 (2Br) Actual value: Mole peak (M + H) + : 253/255/257 (2Br)
R f value: 0.63 (silica gel, PE / EtOAc 9: 1)

5b 5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-3-フルオロ-ピリジン
30mLの乾燥THF中の3.20g(12.56mmol)の2,5-ジブロモ-3-フルオロ-ピリジンの溶液にアルゴン雰囲気下で15℃にて5.22mL(37.67mmol)のトリエチルアミン、2.62mL(13.81mmol)のtert-ブチルエチニル-ジメチル-シラン、59.8mg(0.31mmol)のCuI及び220.3mg(0.31mmol)のビス-トリフェニルホスファン-パラジウム(II)-クロライドを加え、混合物を2時間RTで撹拌する。さらに1mLのtert-ブチルエチニル-ジメチル-シランを加え、混合物を1時間RTで撹拌する。反応混合物を真空中エバポレートして残留物をEtOAcに取る。有機相を半飽和NaHCO3溶液、5％ NH3溶液及び水で洗浄してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/DCM 9:1)で精製する。
収量：1.62g(理論の41％)
C13H17BrFNSi (M= 314.269)
計算値：モルピーク (M+H)+: 314/316 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 314/316 (Br)
HPLC-MS：7.85分(方法B) 5b 5-Bromo-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -3-fluoro-pyridine
To a solution of 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-dibromo-3-fluoro-pyridine in 30 mL dry THF, 5.22 mL (37.67 mmol) triethylamine, 2.62 mL (13.81 mmol) at 15 ° C. under an argon atmosphere. Tert-butylethynyl-dimethyl-silane, 59.8 mg (0.31 mmol) CuI and 220.3 mg (0.31 mmol) bis-triphenylphosphane-palladium (II) -chloride are added and the mixture is stirred for 2 h at RT . An additional 1 mL of tert-butylethynyl-dimethyl-silane is added and the mixture is stirred for 1 hour at RT. The reaction mixture is evaporated in vacuo and the residue is taken up in EtOAc. The organic phase is washed with half-saturated NaHCO 3 solution, 5% NH 3 solution and water and dried over MgSO 4 . After removing the desiccant and the solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / DCM 9: 1).
Yield: 1.62 g (41% of theory)
C 13 H 17 BrFNSi (M = 314.269)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 314/316 (Br) Actual value: molar peak (M + H) + : 314/316 (Br)
HPLC-MS: 7.85 min (Method B)

5c 2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン
30mLの1,4-ジオキサン中の1.61g(5.14mmol)の5-ブロモ-2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-3-フルオロ-ピリジンと0.90g(5.65mmol)の4-クロロフェニルホウ酸の溶液に10mLのMeOH、10mLの2N Na2CO3溶液及び94mg(0.13mmol)のPdCl2(dppf)を加え、混合物を15分間還流させる。反応混合物を真空中エバポレートして、EtOAcで希釈する。有機相を水と半飽和NaHCO3溶液で洗浄してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/DCM 1:1)で精製する。
収量：1.25g(理論の70％)
C19H21ClFNSi (M= 345.913)
計算値：モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 346/348 (Cl)
HPLC-MS：8.83分(方法B) 5c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridine
1.61 g (5.14 mmol) 5-bromo-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -3-fluoro-pyridine and 0.90 g (5.65 mmol) 4 in 30 mL 1,4-dioxane To the solution of chlorophenylboric acid is added 10 mL MeOH, 10 mL 2N Na 2 CO 3 solution and 94 mg (0.13 mmol) PdCl 2 (dppf) and the mixture is refluxed for 15 minutes. The reaction mixture is evaporated in vacuo and diluted with EtOAc. The organic phase is washed with water and half-saturated NaHCO 3 solution and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / DCM 1: 1).
Yield: 1.25g (70% of theory)
C 19 H 21 ClFNSi (M = 345.913)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 346/348 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 346/348 (Cl)
HPLC-MS: 8.83 min (Method B)

5d 5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン
30mLのDCM中の1.25g(3.61mmol)の2-[(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-エチニル]-5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジンの溶液に1.14g(3.61mmol)のTBAFをRTで加え、混合物を2時間撹拌する。有機相を水洗してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後残留物をPEと撹拌してろ別し、PEで洗浄して空中乾燥させる。
収量：0.72g(理論の86％)
C13H7ClFN (M= 231.653)
計算値：モルピーク (M+H)+: 232/234 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 232/234 (Cl)
HPLC-MS：5.81分(方法B) 5d 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-3-fluoro-pyridine
To a solution of 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridine in 30 mL DCM 1.14 g (3.61 mmol) of TBAF is added at RT and the mixture is stirred for 2 h. The organic phase is washed with water and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is stirred and filtered off with PE, washed with PE and dried in air.
Yield: 0.72g (86% of theory)
C 13 H 7 ClFN (M = 231.653)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 232/234 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 232/234 (Cl)
HPLC-MS: 5.81 minutes (Method B)

5e 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノール
20mLのTHF中の0.82g(3.11mmol)の2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール、0.72g(2.11mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジン、57mg(0.078mmol)のPdCl2(dppf)及び0.86mL(6.22mmol)のトリエチルアミンの溶液に、アルゴン雰囲気下で14.8mg(0.08mmol)のCuIを加え、混合物を16時間RTで撹拌する。反応混合物をEtOAcと混ぜ合わせ、沈殿をろ別してEtOAcで洗浄する。ろ液と有機洗浄溶液を5％ NH3溶液で洗浄してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル, PE/EtOAc 1:1)で精製する。
(シリカゲル, 石油エーテル/EtOAc 1:1)
収量：0.20g(理論の18％)
C21H15ClFNO2 (M= 367.800)
計算値：モルピーク (M+H)+: 368/370 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 368/370 (Cl)
HPLC-MS：5.9分(方法B) 5e 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol
0.82 g (3.11 mmol) 2- (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-3 in 20 mL THF To a solution of -fluoro-pyridine, 57 mg (0.078 mmol) PdCl 2 (dppf) and 0.86 mL (6.22 mmol) triethylamine was added 14.8 mg (0.08 mmol) CuI under an argon atmosphere and the mixture was stirred for 16 h at RT. Stir. The reaction mixture is combined with EtOAc, the precipitate is filtered off and washed with EtOAc. The filtrate and organic wash solution are washed with 5% NH 3 solution and dried over MgSO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / EtOAc 1: 1).
(Silica gel, petroleum ether / EtOAc 1: 1)
Yield: 0.20g (18% of theory)
C 21 H 15 ClFNO 2 (M = 367.800)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 368/370 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 368/370 (Cl)
HPLC-MS: 5.9 minutes (Method B)

5f 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
10mLのDCM中の0.20g(0.54mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノールと0.11mL(0.82mmol)のトリエチルアミンの溶液に63μL(0.82mmol)のメタンスルホン酸クロライドを0℃にて滴加し、混合物を16時間RTで撹拌する。さらに0.11mL(0.82mmol)のトリエチルアミンと63μL(0.82mmol)のメタンスルホン酸クロライドを加え、混合物を8時間撹拌する。反応混合物をDCMで希釈し、有機相を水と希NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中エバポレートする。
収量：0.24g(理論の99％)
C22H17ClFNO4S (M= 445.892)
計算値：モルピーク (M+H)+: 446/448 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 446/448 (Cl)
HPLC-MS：6.2分(方法B) 5f 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate
0.21 g (0.54 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol and 0.11 mL (0.82 mmol) in 10 mL DCM 63 μL (0.82 mmol) of methanesulfonic acid chloride is added dropwise at 0 ° C. to a solution of triethylamine and the mixture is stirred for 16 hours at RT. An additional 0.11 mL (0.82 mmol) of triethylamine and 63 μL (0.82 mmol) of methanesulfonic acid chloride are added and the mixture is stirred for 8 hours. The reaction mixture is diluted with DCM and the organic phase is washed with water and dilute NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo.
Yield: 0.24g (99% of theory)
C 22 H 17 ClFNO 4 S (M = 445.892)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 446/448 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 446/448 (Cl)
HPLC-MS: 6.2 minutes (Method B)

5g (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
60mg(0.135mmol)のメタンスルホネート2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルと35.3mg(0.269mmol)の(3R,4S)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール (アミン A3)から出発して実施例4fと同様に生成物を得る。
収量：47mg(理論の73％)
C27H26ClFN2O3 (M= 480.958)
計算値：モルピーク (M+H)+: 481/483 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 481/483 (Cl)
HPLC-MS：5.2分(方法A) 5 g (3R, 4S) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3 , 4-diol
60 mg (0.135 mmol) methanesulfonate 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl and 35.3 mg (0.269 mmol) (3R, The product is obtained analogously to Example 4f starting from 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol (amine A3).
Yield: 47 mg (73% of theory)
C 27 H 26 ClFN 2 O 3 (M = 480.958)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 481/483 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 481/483 (Cl)
HPLC-MS: 5.2 minutes (Method A)

以下の化合物は、実施例5gで述べた方法により調製される。

Figure 2007532593
The following compounds are prepared by the method described in Example 5g.
Figure 2007532593

〔実施例5.7〕
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール

Figure 2007532593
Example 5.7
1-[(S) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -pyrrolidin-2-yl]- Cyclopropanol
Figure 2007532593

60mg(0.135mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと34.2mg(0.269mmol)の(S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール(アミン A12)から出発して実施例4fと同様に生成物を得る。
収量：12mg(理論の19％)
C28H26ClFN2O2 (M= 476.969)
計算値：モルピーク (M+H)+: 477/479 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 477/479 (Cl)
HPLC-MS：5.6分(方法A) 60 mg (0.135 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 34.2 mg (0.269 mmol) (S) The product is obtained analogously to Example 4f starting from 1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12).
Yield: 12 mg (19% of theory)
C 28 H 26 ClFN 2 O 2 (M = 476.969)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 477/479 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 477/479 (Cl)
HPLC-MS: 5.6 minutes (Method A)

〔実施例6〕
1-[(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール

Figure 2007532593
Example 6
1-[(S) -1- (2- {2-Bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine-2 -Il] -cyclopropanol
Figure 2007532593

6a 2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エタノール
30.8g(103mmol)の2-ブロモ-4-ヨード-フェノールから実施例1aと同様に生成物を調製する。
収量：18.5g(理論の52％)
C8H8BrIO2 (M= 342.956)
Rf値：0.18 (シリカゲル, PE/EtOAc 4:1) 6a 2- (2-Bromo-4-iodo-phenoxy) -ethanol
The product is prepared as in Example 1a from 30.8 g (103 mmol) of 2-bromo-4-iodo-phenol.
Yield: 18.5g (52% of theory)
C 8 H 8 BrIO 2 (M = 342.956)
R f value: 0.18 (silica gel, PE / EtOAc 4: 1)

6b 2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノール
1.5g(4.37mmol)の2-(2-ブロモ-4-ヨード-フェノキシ)-エタノールと1.01g(4.37mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジンから出発して実施例5eと同様に生成物を調製する。
収量：1.60g(理論の82％)
C21H14BrClFNO2 (M= 446.697)
計算値：モルピーク (M+H)+: 446/448/450 (BrCl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 446/448/450 (BrCl)
HPLC-MS：6.4分(方法B) 6b 2- {2-Bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol
From 1.5 g (4.37 mmol) 2- (2-bromo-4-iodo-phenoxy) -ethanol and 1.01 g (4.37 mmol) 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-3-fluoro-pyridine Starting and preparing the product as in Example 5e.
Yield: 1.60 g (82% of theory)
C 21 H 14 BrClFNO 2 (M = 446.697)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 446/448/450 (BrCl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 446/448/450 (BrCl)
HPLC-MS: 6.4 minutes (Method B)

6c 2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
1.6g(3.58mmol)の2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノールから出発して実施例5fと同様に生成物を調製する。
収量：1.00g(理論の53％)
C22H16BrClFNO4S (M= 524.788)
計算値：モルピーク (M+H)+: 524/526/528 (BrCl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 524/526/528 (BrCl)
HPLC-MS：6.6分(方法B) 6c 2- {2-Bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate
Starting from 1.6 g (3.58 mmol) 2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol and Example 5f The product is prepared in the same way.
Yield: 1.00 g (53% of theory)
C 22 H 16 BrClFNO 4 S (M = 524.788)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 524/526/528 (BrCl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 524/526/528 (BrCl)
HPLC-MS: 6.6 minutes (Method B)

6d 1-[(S)-1-(2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール
60.0mg(0.114mmol)の2-{2-ブロモ-4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと29.1mg(0.229mmol)の(S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール(アミンA12)から出発して実施例4fと同様に生成物を得る。
収量：11mg(理論の17％)
C28H25BrClFN2O2 (M= 555.865)
計算値：モルピーク (M+H)+: 555/557/559 (BrCl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 555/557/559 (BrCl)
HPLC-MS：5.7分(方法A) 6d 1-[(S) -1- (2- {2-Bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine- 2-yl] -cyclopropanol
60.0 mg (0.114 mmol) 2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 29.1 mg (0.229 mmol) The product is obtained analogously to Example 4f starting from (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12).
Yield: 11 mg (17% of theory)
C 28 H 25 BrClFN 2 O 2 (M = 555.865)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 555/557/559 (BrCl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 555/557/559 (BrCl)
HPLC-MS: 5.7 minutes (Method A)

以下の化合物は、実施例6dで述べた方法により調製される。

Figure 2007532593
The following compounds are prepared by the method described in Example 6d.
Figure 2007532593

〔実施例7〕
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール

Figure 2007532593
Example 7
1-[(S) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine-2 -Il] -cyclopropanol
Figure 2007532593

7a 2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノール
10g(42.7mmol)の4-ヨード-2-メチル-フェノールから出発して実施例1aと同様に生成物を調製する。
収量：11.4g(理論の96％)
C9H11IO2 (M= 278.087)
Rf値：0.40 (シリカゲル, PE/EtOAc 3:2) 7a 2- (4-Iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol
The product is prepared analogously to Example 1a starting from 10 g (42.7 mmol) 4-iodo-2-methyl-phenol.
Yield: 11.4g (96% of theory)
C 9 H 11 IO 2 (M = 278.087)
R f value: 0.40 (silica gel, PE / EtOAc 3: 2)

7b 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エタノール
1.5g(5.39mmol)の2-(4-ヨード-2-メチル-フェノキシ)-エタノールと1.25g(5.39mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-3-フルオロ-ピリジンから出発して実施例5eと同様に生成物を調製する。
収量：1.40g(理論の68％)
C22H17ClFNO2 (M= 381.827)
計算値：モルピーク (M+H)+: 382/384 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 382/384 (Cl)
HPLC-MS：6.3分(方法B) 7b 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol
From 1.5 g (5.39 mmol) 2- (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol and 1.25 g (5.39 mmol) 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-3-fluoro-pyridine Starting and preparing the product as in Example 5e.
Yield: 1.40 g (68% of theory)
C 22 H 17 ClFNO 2 (M = 381.827)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 382/384 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 382/384 (Cl)
HPLC-MS: 6.3 minutes (Method B)

7c 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
1.4g(3.67mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エタノールから出発して実施例5fと同様に生成物を調製する。
収量：0.77g(理論の46％)
C23H19ClFNO4S (M= 459.918)
計算値：モルピーク (M+H)+: 460/462 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 460/462 (Cl)
HPLC-MS：6.5分(方法B) 7c 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethylmethanesulfonate
Starting from 1.4 g (3.67 mmol) of 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol and Example 5f The product is prepared in the same way.
Yield: 0.77g (46% of theory)
C 23 H 19 ClFNO 4 S (M = 459.918)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 460/462 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 460/462 (Cl)
HPLC-MS: 6.5 minutes (Method B)

7d 1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-イル]-シクロプロパノール
60.0mg(0.130mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと33.2mg(0.261mmol)の(S)-1-ピロリジン-2-イル-シクロプロパノール(アミンA12)から出発して実施例4fと同様に生成物を得る。
収量：22mg(理論の34％)
C29H28ClFN2O2 (M= 490.996)
計算値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 491/493 (Cl)
HPLC-MS：5.8分(方法A) 7d 1-[(S) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine- 2-yl] -cyclopropanol
60.0 mg (0.130 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 33.2 mg (0.261 mmol) The product is obtained analogously to Example 4f starting from (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12).
Yield: 22 mg (34% of theory)
C 29 H 28 ClFN 2 O 2 (M = 490.996)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 491/493 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 491/493 (Cl)
HPLC-MS: 5.8 minutes (Method A)

以下の化合物は、実施例7dで述べた方法のより調製される。

Figure 2007532593
The following compounds are prepared by the method described in Example 7d.
Figure 2007532593

Figure 2007532593
Figure 2007532593

〔実施例８〕
(3R,4S)-1-((E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-アリル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
Example 8
(3R, 4S) -1-((E) -3- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -allyl) -4-methyl- Piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

8a (E)-3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール
-5℃に冷却した20mLのTHF中の4.7mL(4.7mmol,THF中1M)の水素化アルミニウムリチウム溶液に、温度が0℃を超えないように5mLのTHF中の1.0g(4.71mmol)の3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-イン-1-オールを滴加す。添加終了後、さらに2時間0℃で混合物を撹拌する。慎重に0.13mLの水、0.13mLの15％ NaOH及び0.38mLの水を添加して、過剰の水素化アルミニウムリチウムを分解する。沈殿をろ過し、有機相をMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：0.91g(理論の63％)
C8H8BrNO (M= 214.059)
計算値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Br) 実測値：モルピーク (M+H)+: 214/216 (Br)
HPLC-MS：4.2分(方法B) 8a (E) -3- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol
To 4.7 mL (4.7 mmol, 1 M in THF) lithium aluminum hydride solution in 20 mL THF cooled to -5 ° C, 1.0 g (4.71 mmol) in 5 mL THF was added so that the temperature did not exceed 0 ° C. 3- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-yn-1-ol is added dropwise. After the addition is complete, the mixture is stirred for another 2 hours at 0 ° C. Carefully add 0.13 mL water, 0.13 mL 15% NaOH and 0.38 mL water to destroy excess lithium aluminum hydride. The precipitate is filtered and the organic phase is dried over MgSO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is further reacted without purification.
Yield: 0.91g (63% of theory)
C 8 H 8 BrNO (M = 214.059)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 214/216 (Br) Actual value: Mole peak (M + H) + : 214/216 (Br)
HPLC-MS: 4.2 minutes (Method B)

8b (E)-3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール
4.5mLの1,4-ジオキサン中の910mg(4.25mmol)の(E)-3-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オールの溶液にアルゴン雰囲気下で81mg(0.43mmol)のCuI、1.27g(8.5mmol)のNaI及び90μLのN,N′-ジメチルエチレンジアミンを加え、反応混合物を一晩還流させる。冷却後、反応混合物を水と混ぜ合わせてEtOAcで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：870mg(理論の78％)
C8H8INO (M= 261.060)
計算値：モルピーク (M+H)+: 262 実測値：モルピーク (M+H)+: 262
HPLC-MS：4.2分(方法B) 8b (E) -3- (5-Iodo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol
To a solution of 910 mg (4.25 mmol) (E) -3- (5-bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol in 4.5 mL 1,4-dioxane under an argon atmosphere 81 mg (0.43 mmol) CuI, 1.27 g (8.5 mmol) NaI and 90 μL N, N′-dimethylethylenediamine are added and the reaction mixture is refluxed overnight. After cooling, the reaction mixture is combined with water and extracted thoroughly with EtOAc, and the combined organic phase is dried over MgSO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is further reacted without purification.
Yield: 870 mg (78% of theory)
C 8 H 8 INO (M = 261.060)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 262 Found: Mole peak (M + H) + : 262
HPLC-MS: 4.2 minutes (Method B)

8c (E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-プロパ-2-エン-1-オール
10mLの乾燥アセトン中の870mg(3.33mmol)の(E)-3-(5-ヨード-ピリジン-2-イル)-プロパ-2-エン-1-オール、712mg(3.33mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジン及び0.97mL(7.0mmol)のトリエチルアミンの溶液を3回排気してからアルゴンガスを供給する。次に、70mg(0.37mmol)のCuIと300mg(0.37mmol)のPdCl2(dppf)を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌する。沈殿生成物をろ過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、重量が一定維持されるまで循環空気乾燥内で50℃にて乾燥させる。
収量：980mg(理論の85％)
C21H15ClN2O (M= 346.809)
計算値：モルピーク (M+H)+: 347/349 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 347/349 (Cl)
HPLC-MS：5.6分(方法B) 8c (E) -3- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -prop-2-en-1-ol
870 mg (3.33 mmol) (E) -3- (5-iodo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol, 712 mg (3.33 mmol) 5- (4 in 10 mL dry acetone A solution of -chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine and 0.97 mL (7.0 mmol) of triethylamine is evacuated three times before supplying argon gas. Then 70 mg (0.37 mmol) CuI and 300 mg (0.37 mmol) PdCl 2 (dppf) are added. The reaction mixture is stirred overnight at RT. The precipitated product is filtered, washed with a small amount of acetonitrile and dried at 50 ° C. in circulating air drying until the weight remains constant.
Yield: 980 mg (85% of theory)
C 21 H 15 ClN 2 O (M = 346.809)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 347/349 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 347/349 (Cl)
HPLC-MS: 5.6 minutes (Method B)

8d (E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-アリル)-クロライド
-10℃に冷却した25mLのDCM中の450mg(1.30mmol)の(E)-3-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-ピリジン-2-イル}-プロパ-2-エン-1-オールの溶液に5mLのDCM中の160μLの塩化チオニルの溶液を滴加する。反応溶液をさらに30分間0℃で撹拌し、RTで一晩撹拌する。反応混合物を50mLの半飽和NaHCO3溶液と混ぜ、DCMで徹底的に抽出し、混ぜ合わせた有機相を２回水洗してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物を精製せずにさらに反応させる。
収量：450mg(理論の95％)
C21H14Cl2N2 (M= 365.255)
計算値：モルピーク (M+H)+: 365/367/369 (2 Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 365/367/369 (2 Cl)
HPLC-MS：6.8分(方法B) 8d (E) -3- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -allyl) -chloride
450 mg (1.30 mmol) (E) -3- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} in 25 mL DCM cooled to −10 ° C. -To the solution of prop-2-en-1-ol is added dropwise a solution of 160 μL thionyl chloride in 5 mL DCM. The reaction solution is stirred for a further 30 minutes at 0 ° C. and stirred overnight at RT. The reaction mixture is mixed with 50 mL of semisaturated NaHCO 3 solution, extracted thoroughly with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is further reacted without purification.
Yield: 450mg (95% of theory)
C 21 H 14 Cl 2 N 2 (M = 365.255)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 365/367/369 (2 Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 365/367/369 (2 Cl)
HPLC-MS: 6.8 minutes (Method B)

以下の化合物は、実施例3gで述べた方法により調製される。

Figure 2007532593
The following compounds are prepared by the method described in Example 3g.
Figure 2007532593

Figure 2007532593
Figure 2007532593

〔実施例９〕
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
Example 9
(3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyrazin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

9a 5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン
150mLの1,4-ジオキサンと50mLのMeOH中の8.70g(174mmol)の5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミンと7.98g(156mmol)の4-クロロフェニルホウ酸の溶液に50mLの2N Na2CO3溶液と1.16g(1.00mmol)のPd(PPh3)4を加え、反応混合物を110℃に2.5時間加熱する。これを真空中エバポレートし、EtOAcで希釈し、有機相を分け、水洗してNa2SO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配DCM→DCM/MeOH 20:1)で精製する。
収量：8.30g(理論の81％)
C10H8ClN3 (M= 205.643)
計算値：モルピーク (M+H)+: 206/208 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 206/208 (Cl)
HPLC-MS：7.2分(方法A) 9a 5- (4-Chloro-phenyl) -pyrazin-2-ylamine
To a solution of 8.70 g (174 mmol) 5-bromo-pyrazin-2-ylamine and 7.98 g (156 mmol) 4-chlorophenylboric acid in 150 mL 1,4-dioxane and 50 mL MeOH, 50 mL 2N Na 2 CO 3 The solution and 1.16 g (1.00 mmol) Pd (PPh 3 ) 4 are added and the reaction mixture is heated to 110 ° C. for 2.5 hours. This is evaporated in vacuo, diluted with EtOAc, the organic phase is separated off, washed with water and dried over Na 2 SO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, gradient DCM → DCM / MeOH 20: 1).
Yield: 8.30 g (81% of theory)
C 10 H 8 ClN 3 (M = 205.643)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 206/208 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 206/208 (Cl)
HPLC-MS: 7.2 minutes (Method A)

9b 2-(4-クロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン
光から保護したフラスコ内で100mLの四塩化炭素と50mLのDCM中の4.80g(23.5mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミンの溶液に4.90mL(40.0mmol)の亜硝酸tert-ブチルと7.61g(30.0mmol)のヨウ素を加える。混合物を一晩RTで撹拌してから100mLの水と混ぜ合わせる。有機相を分け、50mLの10％チオ硫酸ナトリウム溶液と50mLの水で２回洗浄してMgSO4上で乾燥させる。活性炭によるろ過及び溶媒の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配PE→PE/EtOAc 8:2)で精製する。
収量：3.40g(理論の46％)
C10H6ClIN2 (M= 316.525)
計算値：モルピーク (M+H)+: 317/319 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 317/319 (Cl)
Rf値：0.55 (シリカゲル, PE/EtOAc 9:1) 9b 2- (4-Chloro-phenyl) -5-iodo-pyrazine 4.80 g (23.5 mmol) 5- (4-Chloro-phenyl) in 100 mL carbon tetrachloride and 50 mL DCM in a light-protected flask -To the solution of pyrazin-2-ylamine are added 4.90 mL (40.0 mmol) tert-butyl nitrite and 7.61 g (30.0 mmol) iodine. The mixture is stirred overnight at RT and then combined with 100 mL water. The organic phase is separated, washed twice with 50 mL of 10% sodium thiosulfate solution and 50 mL of water and dried over MgSO 4 . After filtration with activated charcoal and removal of the solvent, the residue is purified by column chromatography (silica gel, gradient PE → PE / EtOAc 8: 2).
Yield: 3.40 g (46% of theory)
C 10 H 6 ClIN 2 (M = 316.525)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 317/319 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 317/319 (Cl)
R f value: 0.55 (silica gel, PE / EtOAc 9: 1)

9c 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノール
50mLのTHF中の535mg(3.30mmol)の2-(4-クロロ-フェニル)-5-ヨード-ピラジン、950mg(3.30mmol)の2-(4-エチニル-フェノキシ)-エタノール及び0.59mL(6.00mmol)のピペリジンの繰り返し排気した溶液にアルゴン雰囲気下で49mg(0.06mmol)のPdCl2(dppf)と11mg(0.06mmol)のCuIを加え、混合物を4時間RTで撹拌する。沈殿を吸引ろ過し、アセトニトリルで洗浄する。ろ液を濃縮し、生じた沈殿をろ別し、少量のアセトニトリルで洗浄する。これら２つの沈殿を混ぜ合わせる。
収量：700mg(理論の67％)
C20H15ClN2O2 (M= 350.798)
計算値：モルピーク (M+H)+: 351/353 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 351/353 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, PE/EtOAc 1:1) 9c 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyrazin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol
535 mg (3.30 mmol) 2- (4-chloro-phenyl) -5-iodo-pyrazine, 950 mg (3.30 mmol) 2- (4-ethynyl-phenoxy) -ethanol and 0.59 mL (6.00 mmol) in 50 mL THF. 49 mg (0.06 mmol) PdCl 2 (dppf) and 11 mg (0.06 mmol) CuI are added to a repeatedly evacuated solution of) piperidine under an argon atmosphere and the mixture is stirred for 4 h at RT. The precipitate is filtered off with suction and washed with acetonitrile. The filtrate is concentrated and the resulting precipitate is filtered off and washed with a small amount of acetonitrile. Combine these two precipitates.
Yield: 700mg (67% of theory)
C 20 H 15 ClN 2 O 2 (M = 350.798)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 351/353 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 351/353 (Cl)
R f value: 0.30 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1)

9d 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネート
20mLのDCM中の700mg(2.00mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エタノールと0.65mL(7.98mmol)のピリジンの溶液に0.62mL(7.98mmol)のメタンスルホン酸クロライドをRTにて滴加してから混合物を一晩RTで撹拌する。超音波浴内でさらに0.33mL(3.99mmol)のピリジンと0.32mL(4.12mmol)のメタンスルホン酸クロライドを添加後、反応混合物をさらに2時間RTで撹拌する。溶液を30mLのDCMで希釈し、有機相を分け、60mLの水で３回洗浄してMgSO4上で乾燥させる。乾燥剤と溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル,DCM)で精製する。
収量：600mg(理論の70％)
C21H17ClN2O4S (M= 428.889)
計算値：モルピーク (M+H)+: 429/431 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 429/431 (Cl)
Rf値：0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH 9:1) 9d 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyrazin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate
To a solution of 700 mg (2.00 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyrazin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol and 0.65 mL (7.98 mmol) pyridine in 20 mL DCM 0.62 mL (7.98 mmol) of methanesulfonic acid chloride is added dropwise at RT and the mixture is stirred overnight at RT. After adding an additional 0.33 mL (3.99 mmol) of pyridine and 0.32 mL (4.12 mmol) of methanesulfonic acid chloride in an ultrasonic bath, the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at RT. The solution is diluted with 30 mL DCM, the organic phase is separated, washed 3 times with 60 mL water and dried over MgSO 4 . After removing the desiccant and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, DCM).
Yield: 600 mg (70% of theory)
C 21 H 17 ClN 2 O 4 S (M = 428.889)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 429/431 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 429/431 (Cl)
R f value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)

9e (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1.8mLのDMF中の64mg(0.15mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピラジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチルメタンスルホネートと59mg(0.45mmol)の(3S,4R)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールの溶液を60℃で2時間、次いで30℃で65時間振とうさせる。何ら仕上げをせずに反応混合物をHPLCで精製する。生成物を含有するフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥させる。
収量：33mg(理論の47％)
C26H26ClN3O3 (M= 463.956)
計算値：モルピーク (M+H)+: 464/466 実測値：モルピーク (M+H)+: 464/466
HPLC-MS：5.3分(方法E) 9e (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyrazin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
64 mg (0.15 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyrazin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylmethanesulfonate and 59 mg (0.45 mmol) (3S) in 1.8 mL DMF. , 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol is shaken at 60 ° C. for 2 hours and then at 30 ° C. for 65 hours. The reaction mixture is purified by HPLC without any workup. Fractions containing product are combined and lyophilized.
Yield: 33 mg (47% of theory)
C 26 H 26 ClN 3 O 3 (M = 463.956)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 464/466 Actual value: Mole peak (M + H) + : 464/466
HPLC-MS: 5.3 minutes (Method E)

〔実施例10〕
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール

Figure 2007532593
Example 10
(3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
Figure 2007532593

10a 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エタノール
25mLのアセトニトリル中の2.0g(8.06mmol)の2-(4-ヨード-フェニル)-エタノール、1.74g(8.06mmol)の5-(4-クロロ-フェニル)-2-エチニル-ピリジンと2.6mLのトリエチルアミンの繰り返し脱気した溶液にアルゴン雰囲気下で79mg(0.10mmol)のPdCl2(dppf)と18mg(0.10mmol)のCuIを加え、沈殿が生じる間、混合物を24時間RTで撹拌する。これをろ別し、少量のアセトニトリルで洗浄する。ろ液をDCMで抽出し、有機相を水洗して上記沈殿に添加する。これを真空中エバポレートして残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,勾配PE→DCM)で精製する。
収量：1.80g(理論の67％)
C21H16ClNO (M= 333.811)
計算値：モルピーク (M+H)+: 334/336 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 334/336 (Cl)
HPLC-MS：6.0分(方法B) 10a 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -ethanol
2.0 g (8.06 mmol) 2- (4-iodo-phenyl) -ethanol, 1.74 g (8.06 mmol) 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine and 2.6 mL in 25 mL acetonitrile. 79 mg (0.10 mmol) of PdCl 2 (dppf) and 18 mg (0.10 mmol) of CuI are added to the repeatedly degassed solution of triethylamine under an argon atmosphere and the mixture is stirred for 24 hours at RT while precipitation occurs. This is filtered off and washed with a small amount of acetonitrile. The filtrate is extracted with DCM and the organic phase is washed with water and added to the precipitate. This is evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel, gradient PE → DCM).
Yield: 1.80 g (67% of theory)
C 21 H 16 ClNO (M = 333.811)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 334/336 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 334/336 (Cl)
HPLC-MS: 6.0 minutes (Method B)

10b 2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エチルメタンスルホネート
5mLのDCM中の167mg(0.50mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エタノールと81μL(1.00mmol)のピリジンの溶液に58μL(0.75mmol)のメタンスルホン酸クロライドを0℃で滴加し、混合物を0℃で１時間撹拌する。これを再びピリジン(80μL)とメタンスルホン酸クロライド(58μL)と混ぜ合わせてRTで１時間撹拌する。次に、140μL(1.00mmol)のトリエチルアミンを加え、20分後、RTにて混合物を氷水で希釈する。有機相を分け、MgSO4上で乾燥させ、ろ過してから真空中で溶媒を除去する。
収量：185mg(理論の90％)
C22H18ClNO3S (M= 411.902)
計算値：モルピーク (M+H)+: 412/414 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 412/414 (Cl)
HPLC-MS：6.3分(方法D) 10b 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -ethylmethanesulfonate
58 μL in a solution of 167 mg (0.50 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -ethanol and 81 μL (1.00 mmol) pyridine in 5 mL DCM (0.75 mmol) of methanesulfonic acid chloride is added dropwise at 0 ° C. and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour. This is again mixed with pyridine (80 μL) and methanesulfonic acid chloride (58 μL) and stirred at RT for 1 hour. Then 140 μL (1.00 mmol) of triethylamine is added and after 20 minutes the mixture is diluted with ice water at RT. The organic phase is separated, dried over MgSO 4 , filtered and the solvent is removed in vacuo.
Yield: 185 mg (90% of theory)
C 22 H 18 ClNO 3 S (M = 411.902)
Calculated value: molar peak (M + H) + : 412/414 (Cl) Actual value: molar peak (M + H) + : 412/414 (Cl)
HPLC-MS: 6.3 minutes (Method D)

10c (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エチル)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオール
1mLのDMF中の60mg(0.15mmol)の2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェニル}-エチルメタンスルホネートと39mg(0.30mmol)の(3S,4R)-4-メチル-ピペリジン-3,4-ジオールの溶液を50℃に4時間加熱してから69mg(0.5mmol)のK2CO3と混ぜ合わせてさらに2時間50℃に加熱する。反応混合物を水上に注ぎ、沈殿をろ過する。これを少量の水で洗浄してHPLCで精製する。
収量：24mg(理論の37％)
C27H27ClN2O2 (M= 446.968)
計算値：モルピーク (M+H)+: 447/449 (Cl) 実測値：モルピーク (M+H)+: 447/449 (Cl)
HPLC-MS：4.5分(方法B) 10c (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
60 mg (0.15 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -ethyl methanesulfonate and 39 mg (0.30 mmol) (3S, A solution of 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol is heated to 50 ° C. for 4 hours, then combined with 69 mg (0.5 mmol) K 2 CO 3 and heated to 50 ° C. for a further 2 hours. The reaction mixture is poured onto water and the precipitate is filtered. This is washed with a small amount of water and purified by HPLC.
Yield: 24 mg (37% of theory)
C 27 H 27 ClN 2 O 2 (M = 446.968)
Calculated value: Mole peak (M + H) + : 447/449 (Cl) Actual value: Mole peak (M + H) + : 447/449 (Cl)
HPLC-MS: 4.5 minutes (Method B)

以下、MCH受容体拮抗活性を定量するためのいくつかの試験方法について述べる。さらに、例えばHoogduijn Mらにより論文“メラニン濃縮ホルモンとその受容体はヒト皮膚内で発現されて機能を営む(Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin)”(Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701)で記載されているように、cAMP生成のMCH受容体媒介阻害を阻害することによって、またKarlsson OP及びLofas S.により論文“表面プラズモン共鳴バイオセンサーの応用のためのG-タンパク質結合受容体のフロー媒介表面上再構成(Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors)”(Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138)で記載されているように、アンタゴニスト物質の存在下でのMCHのMCH受容体への結合のプラズモン共鳴によるバイオセンサー測定によって、当業者に公知の他の試験方法を使用しうる。MCH受容体に対する拮抗活性を試験する他の方法は、前述した参考文献及び特許文書に含まれており、その使用した試験方法の説明は、この出願に取り込まれる。   Hereinafter, several test methods for quantifying MCH receptor antagonistic activity will be described. Further, for example, the article “Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin” by Biog. Biophys. Res. Commun. 296 (2002) 698-701) by inhibiting MCH receptor-mediated inhibition of cAMP production and also by Karlsson OP and Lofas S. in the article “Application of surface plasmon resonance biosensors”. Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors ”(Anal. Biochem. 300 (2002), 132- 138), other test methods known to those skilled in the art may be used by biosensor measurement by plasmon resonance of binding of MCH to MCH receptor in the presence of an antagonist substance. . Other methods of testing antagonistic activity against the MCH receptor are included in the aforementioned references and patent documents, and the description of the test method used is incorporated into this application.

〔MCH-1受容体結合試験〕
方法：hMCH-1Rトランスフェクト細胞へのMCH結合
種：ヒト
試験細胞：CHO/Galpha16細胞にhMCH-1Rが安定してトランスフェクトされている
結果：IC50値
ヒトhMCH-1Rで安定してトランスフェクトされているCHO/Galpha16細胞由来の膜を注射器(0.6×25mmの針)で再懸濁させて、試験緩衝液(50mM HEPES,10mM MgCl2,2mM EGTA,pH 7.00;0.1％ウシ血清アルブミン(プロテアーゼフリー),0.021％バシトラシン,1μg/mlのアプロチニン,1μg/mlのロイペプチン及び1μMのホスホラミドン)で5〜15μg/mlの濃度に希釈する。
この膜フラクション(1〜3μgのタンパク質を含有)200μlを、100pMの125I-チロシルメラニン濃縮ホルモン(125I-MCH；NENから商業的に入手可能)と共に、最終体積250μlの試験化合物の濃度を増やしながら、周囲温度で60分間インキュベートする。インキュベーション後、0.5％ PEI処理したガラス繊維フィルター(GF/B, Unifilter Packard)を通してセル-ハーベスターを用いて反応液をろ過する。測定装置(TopCount of Packard)で、シンチレーションを起こす発光物質(Packard Microscint 20)の添加後、フィルターに保持された膜結合放射能を定量する。
インキュベーション時間中、１μMのMCHの存在下で結合した放射能として、非特異的結合を定義する。
１つの受容体結合部位と仮定して、濃度-結合曲線の分析を行う。
標準：
非標識MCHは、受容体結合について0.06〜0.15nMのIC50値の標識125I-MCHと競合する。
該放射性リガンドのKD値は0.156nMである。 [MCH-1 receptor binding test]
Method: MCH binding species to hMCH-1R transfected cells: Human test cells: CHO / Galpha16 cells stably transfected with hMCH-1R Results: IC50 values Stablely transfected with human hMCH-1R CHO / Galpha16 cell-derived membranes are resuspended with a syringe (0.6 x 25 mm needle) and test buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1% bovine serum albumin (protease-free) ), 0.021% bacitracin, 1 μg / ml aprotinin, 1 μg / ml leupeptin and 1 μM phosphoramidon) to a concentration of 5-15 μg / ml.
200 μl of this membrane fraction (containing 1-3 μg of protein), along with 100 pM of 125 I-tyrosylmelanin-concentrating hormone ( 125 I-MCH; commercially available from NEN), the final volume of 250 μl of test compound concentration Incubate for 60 minutes at ambient temperature, increasing. After the incubation, the reaction solution is filtered using a cell-harvester through a glass fiber filter (GF / B, Unifilter Packard) treated with 0.5% PEI. After addition of a luminescent substance (Packard Microscint 20) that causes scintillation, the membrane-bound radioactivity retained on the filter is quantified with a measuring device (TopCount of Packard).
Nonspecific binding is defined as the radioactivity bound in the presence of 1 μM MCH during the incubation period.
Assuming one receptor binding site, a concentration-binding curve analysis is performed.
standard:
Unlabeled MCH competes with labeled 125 I-MCH for IC50 values of 0.06-0.15 nM for receptor binding.
The KD value of the radioligand is 0.156 nM.

〔MCH-1受容体-結合Ca2+動員(mobilisation)試験〕
方法：ヒトMCH(FLIPR384)によるカルシウム動員試験
種：ヒト
試験細胞：安定してhMCH-R1でトランスフェクトされているCHO/Galpha16細胞
結果：第１の測定：基準(MCH 10-6M)の刺激％
第２の測定：pKB値
試薬：HBSS(10x)(GIBCO)
HEPES緩衝液(1M)(GIBCO)
Pluronic F-127(Molecular Probes)
Fluo-4(Molecular Probes)
Probenecid(Sigma)
MCH(Bachem)
ウシ血清アルブミン(プロテアーゼフリー)(Serva)
DMSO(Serva)
Ham's F12 (BioWhittaker)
FCS(BioWhittaker)
L-グルタミン(GIBCO)
ハイグロマイシンB(GIBCO)
PENStrep(BioWhittaker)
ゼオシン(Invitrogen) MCH-1 receptor-binding Ca 2+ mobilization test
Method: Calcium mobilization test with human MCH (FLIPR 384 ) Species: Human test cells: CHO / Galpha16 cells stably transfected with hMCH-R1
Result: 1st measurement: Reference (MCH 10 -6 M) stimulation%
Second measurement: pKB value Reagent: HBSS (10x) (GIBCO)
HEPES buffer (1M) (GIBCO)
Pluronic F-127 (Molecular Probes)
Fluo-4 (Molecular Probes)
Probenecid (Sigma)
MCH (Bachem)
Bovine serum albumin (protease-free) (Serva)
DMSO (Serva)
Ham's F12 (BioWhittaker)
FCS (BioWhittaker)
L-glutamine (GIBCO)
Hygromycin B (GIBCO)
PENStrep (BioWhittaker)
Zeocin (Invitrogen)

クローンCHO/Galpha16 hMCH-R1細胞をHam's F12細胞培養基(L-グルタミンを有する;BioWhittaker; Cat.No.: BE12-615F)内で培養する。これは、500ml当たり10％のFCS、1％のPENStrep、5mlのL-グルタミン(200mMの原液)、3mlのハイグロマイシンB(PBS中50mg/ml)及び1.25mlのゼオシン(100μg/mlの原液)を含む。実験の１日前に細胞を384-ウェルマイクロタイタープレート(透明ベースで黒壁付き；Costar製)上に2500細胞/キャビティの密度で塗布し、上記培地内で、37℃、5％のCO2及び95％の相対湿度にて一晩培養する。実験の日、2mMのFluo-4と4.6mMのProbenicidを加えた細胞培養基と共に、37℃で45分間前記細胞をインキュベートする。蛍光染料で充填した後、0.07％のProbenicidと混ぜ合わせたハンクス緩衝液(1×HBSS,20mM HEPES)で細胞を４回洗浄する。この試験物質を、2.5％のDMSOと混ぜ合わせたハンクス緩衝液で希釈する。最後の洗浄工程の５分後、FLIPR384装置(Molecular Devices；励起波長：488nm；発光波長：バンドパス510〜570nm)で、384-ウェルマイクロタイタープレート内の物質の存在下で、未刺激細胞のバックグラウンド蛍光を測定する。細胞を刺激するため、0.1％のBSAを有するハンクス緩衝液でMCHを希釈し、最後の洗浄工程の35分後に384-ウェル細胞培養プレートにピペットで入れてからFLIPR384装置でMCH刺激蛍光を測定する。 Clone CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultured in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat. No .: BE12-615F). This is 10% FCS per 500 ml, 1% PENStrep, 5 ml L-glutamine (200 mM stock solution), 3 ml hygromycin B (50 mg / ml in PBS) and 1.25 ml zeocin (100 μg / ml stock solution) including. One day before the experiment, cells were plated on a 384-well microtiter plate (clear base with black walls; manufactured by Costar) at a density of 2500 cells / cavity, in the above medium at 37 ° C, 5% CO 2 and Incubate overnight at 95% relative humidity. On the day of the experiment, the cells are incubated for 45 minutes at 37 ° C. with cell culture medium supplemented with 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid. After filling with fluorescent dye, the cells are washed 4 times with Hanks buffer (1 × HBSS, 20 mM HEPES) mixed with 0.07% Probenicid. The test substance is diluted with Hanks buffer mixed with 2.5% DMSO. Five minutes after the last washing step, the unstimulated cells were washed with FLIPR 384 apparatus (Molecular Devices; excitation wavelength: 488 nm; emission wavelength: bandpass 510-570 nm) in the presence of substances in a 384-well microtiter plate. Measure background fluorescence. To stimulate the cells, dilute MCH with Hanks buffer with 0.1% BSA, pipette into 384-well cell culture plate 35 minutes after the last wash step, and then measure MCH stimulated fluorescence with FLIPR 384 instrument To do.

データ分析：
第１の測定：相対的な蛍光マイナスバックグラウンド蛍光のピークとして細胞のCa2+動員を測定し、基準(MCH 10-6M)の最大シグナルのパーセンテージとして表す。この測定は、試験物質のいずれかの可能なアゴニスト効果を同定するのに役立つ。
第２の測定：相対的な蛍光マイナスバックグラウンド蛍光のピークとして細胞のCa2+動員を測定し、基準(MCH 10-6M,シグナルは100％に標準化される)の最大シグナルのパーセンテージとして表す。GraphPad Prism 2.01曲線プログラムにより、試験物質がある場合とない場合(指定濃度)のMCH用量活性のEC50値をグラフ的に決定する。MCHアンタゴニストは、プロットしたグラフの右にMCH刺激曲線をシフトさせる。
阻害は、以下のpKB値として表される：
pKB=log(EC50(試験物質+MCH)/EC50(MCH)-1)-log c(試験物質)
本発明の化合物(その塩を含む)は、上記試験でMCH受容体拮抗活性を示す。上記MCH-1受容体結合試験を用いて約10-10〜10-5M、特に10-9〜10-6Mの用量範囲の拮抗活性が得られる。
上記MCH-1受容体結合試験を用いて以下のIC50値を決定した。 Data analysis:
First measurement: Cellular Ca 2+ mobilization is measured as a peak of relative fluorescence minus background fluorescence and expressed as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 −6 M). This measurement serves to identify any possible agonist effect of the test substance.
Second measurement: Measure cellular Ca 2+ mobilization as a peak of relative fluorescence minus background fluorescence, expressed as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 -6 M, signal normalized to 100%) . The GraphPad Prism 2.01 curve program graphically determines EC50 values for MCH dose activity with and without test substance (specified concentrations). MCH antagonists shift the MCH stimulation curve to the right of the plotted graph.
Inhibition is expressed as the following pKB values:
pKB = log (EC 50 (test substance + MCH) / EC 50 (MCH) -1) -log c (test substance)
The compounds of the present invention (including salts thereof) show MCH receptor antagonistic activity in the above test. Antagonistic activity in the dose range of about 10 −10 to 10 −5 M, especially 10 −9 to 10 −6 M, is obtained using the MCH-1 receptor binding test.
The following IC50 values were determined using the MCH-1 receptor binding test.

Figure 2007532593
Figure 2007532593

以下、いくつかの製剤例について述べる。ここで、用語“活性物質”は、本発明の１種以上の化合物（その塩を含む）を意味する。記載した１種以上の活性物質との組合せの１つの場合、用語“活性物質は、追加の活性物質をも包含する。   Hereinafter, some formulation examples will be described. Here, the term “active substance” means one or more compounds of the present invention (including salts thereof). In the case of one of the combinations with one or more active substances described, the term “active substance” also includes additional active substances.

〔実施例Ａ〕
１mgの活性物質を含有する散剤吸入用カプセル剤
組成：
散剤吸入用の１カプセル剤は以下の成分を含む：
活性物質 1.0mg
ラクトース 20.0mg
硬ゼラチンカプセル 50.0mg
71.0mg
調製方法：
吸入のために必要な粒子サイズに活性物質を粉砕する。粉砕した活性物質をラクトースと均質に混合する。この混合物を硬ゼラチンカプセルに詰める。 [Example A]
Powder inhalation capsule composition containing 1 mg of active substance:
One capsule for powder inhalation contains the following ingredients:
Active substance 1.0mg
Lactose 20.0mg
Hard gelatin capsule 50.0mg
71.0mg
Preparation method:
Grind the active substance to the required particle size for inhalation. The ground active substance is mixed homogeneously with lactose. This mixture is packed into hard gelatin capsules.

〔実施例Ｂ〕
１mgの活性物質を含有するRespimat(登録商標)用の吸入液
組成：
１噴霧は以下の成分を含む：
活性物質 1.0mg
塩化ベンザルコニウム 0.002mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075mg
純水を加えて 15.0μl
調製方法：
活性物質と塩化ベンザルコニウムを水に溶かし、Respimat(登録商標)カートリッジに詰める。 [Example B]
Inhalation solution composition for Respimat® containing 1 mg of active substance:
One spray contains the following components:
Active substance 1.0mg
Benzalkonium chloride 0.002mg
Edetate disodium 0.0075mg
Add pure water 15.0μl
Preparation method:
The active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and packed into a Respimat® cartridge.

〔実施例Ｃ〕
１mgの活性物質を含有する噴霧器用の吸入液
組成：
１バイアルは以下の成分を含む：
活性物質 0.1g
塩化ナトリウム 0.18g
塩化ベンザルコニウム 0.002g
純水を加えて 20.0ml
調製方法：
活性物質、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。 [Example C]
Inhalant composition for nebulizers containing 1 mg of active substance:
One vial contains the following components:
Active substance 0.1g
Sodium chloride 0.18g
Benzalkonium chloride 0.002g
Add pure water 20.0ml
Preparation method:
The active substance, sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.

〔実施例Ｄ〕
１mgの活性物質を含有する噴霧剤タイプの計量エアゾール
組成：
１噴霧は以下の成分を含む：
活性物質 1.0mg
レシチン 0.1％
噴霧ガスを加えて 50.0μl
調製方法：
微粉化した活性物質をレシチンと噴霧ガスの混合物に均質に懸濁させる。この懸濁液を、計量バルブを備えた加圧容器に移す。 Example D
Propellant-type metered aerosol composition containing 1 mg of active substance:
One spray contains the following components:
Active substance 1.0mg
Lecithin 0.1%
Add atomizing gas to 50.0μl
Preparation method:
The finely divided active substance is homogeneously suspended in a mixture of lecithin and spray gas. This suspension is transferred to a pressurized container equipped with a metering valve.

〔実施例Ｅ〕
１mgの活性物質を含有する鼻スプレー
組成：
活性物質 1.0mg
塩化ナトリウム 0.9mg
塩化ベンザルコニウム 0.025mg
エデト酸二ナトリウム 0.05mg
純水を加えて 0.1ml
調製方法：
活性物質と賦形剤を水に溶かし、対応容器に移す。 Example E
Nasal spray composition containing 1 mg of active substance:
Active substance 1.0mg
Sodium chloride 0.9mg
Benzalkonium chloride 0.025mg
Edetate disodium 0.05mg
0.1ml with pure water
Preparation method:
Dissolve the active substance and excipients in water and transfer to a compatible container.

〔実施例Ｆ〕
５ml当たり５mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質 5mg
グルコース 250mg
ヒト血清アルブミン 10mg
グリコフロール 250mg
注射用水を加えて 5ml
製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；窒素ガス下でアンプルに移す。 [Example F]
Injection solution composition containing 5 mg of active substance per 5 ml:
Active substance 5mg
Glucose 250mg
Human serum albumin 10mg
Glycoflor 250mg
Add water for injection 5ml
Manufacturing method:
Dissolve glycofurol and glucose in water for injection (WfI); add human serum albumin; heat to dissolve active ingredient; make volume specified with WfI; transfer to ampoule under nitrogen gas.

〔実施例Ｇ〕
20ml当たり100mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質 100mg
リン酸ニ水素一カリウム=KH2PO4 12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4・2H2O 2mg
塩化ナトリウム 180mg
ヒト血清アルブミン 50mg
ポリソルベート(Polysorbate) 80 20mg
注射用水を加えて 20ml
製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；アンプルに移す。 [Example G]
Injection composition containing 100 mg of active substance per 20 ml:
Active substance 100mg
Monopotassium dihydrogen phosphate = KH 2 PO 4 12 mg
Disodium hydrogen phosphate = Na 2 HPO 4・ 2H 2 O 2mg
Sodium chloride 180mg
Human serum albumin 50mg
Polysorbate 80 20mg
20ml water for injection
Manufacturing method:
Dissolve polysorbate 80, sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injection (WfI); add human serum albumin; heat to dissolve the active ingredient; make the specified volume with WfI; Transfer.

〔実施例Ｈ〕
10mgの活性物質を含有する凍結乾燥物
組成：
活性物質 10mg
マンニトール 300mg
ヒト血清アルブミン 20mg
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；バイアルに移し；凍結乾燥する。
凍結乾燥物用溶媒：
ポリソルベート80＝Tween 80 20mg
マンニトール 200mg
注射用水を加えて 10ml
製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプルに移す。 [Example H]
Lyophilizate composition containing 10 mg of active substance:
Active substance 10mg
Mannitol 300mg
Human serum albumin 20mg
Manufacturing method:
Dissolve mannitol in water for injection (WfI); add human serum albumin; heat to dissolve the active ingredient; make up to volume with WfI; transfer to vial; freeze-dry.
Lyophilized solvent:
Polysorbate 80 = Tween 80 20mg
Mannitol 200mg
10ml with water for injection
Manufacturing method:
Dissolve polysorbate 80 and mannitol in water for injection (WfI); transfer to ampoules.

〔実施例Ｉ〕
20mgの活性物質を含有する錠剤
組成：
活性物質 20mg
ラクトース 120mg
トウモロコシデンプン 40mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ポビドン(Povidone) K 25 18mg
製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドンの水溶液で顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤成形機で圧縮し；錠剤重量200mgとする。 Example I
Tablet composition containing 20 mg of active substance:
Active substance 20mg
Lactose 120mg
Corn starch 40mg
Magnesium stearate 2mg
Povidone K 25 18mg
Manufacturing method:
The active substance, lactose and corn starch are mixed homogeneously; granulated with an aqueous solution of povidone; mixed with magnesium stearate; compressed in a tablet press;

〔実施例Ｊ〕
20mgの活性物質を含有するカプセル剤
組成：
活性物質 20mg
トウモロコシデンプン 80mg
高分散シリカ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機で３号サイズの硬ゼラチンカプセルに混合物を詰める。 [Example J]
Capsule composition containing 20 mg of active substance:
Active substance 20mg
Corn starch 80mg
Highly dispersed silica 5mg
Magnesium stearate 2.5mg
Manufacturing method:
The active substance, corn starch and silica are mixed intimately; mixed with magnesium stearate; the mixture is packed into size 3 hard gelatin capsules in a capsule filling machine.

〔実施例Ｋ〕
50mgの活性物質を含有する座剤
組成：
活性物質 50mg
硬質脂肪(Adeps solidus)を適量加えて 1700mg
製法：
硬質脂肪を約38℃で融かし；粉砕した活性物質を溶融硬質脂肪に均質に分散させ；約35℃に冷ました後、チルド型に注ぐ。 [Example K]
Suppository composition containing 50 mg of active substance:
Active substance 50mg
Add 1700mg of hard fat (Adeps solidus)
Manufacturing method:
The hard fat is melted at about 38 ° C; the pulverized active substance is homogeneously dispersed in the molten hard fat; after cooling to about 35 ° C, it is poured into a chilled mold.

〔実施例Ｌ〕
１ml当たり10mgの活性物質を含有する注射液
組成：
活性物質 10mg
マンニトール 50mg
ヒト血清アルブミン 10mg
注射用水を加えて 1ml
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱して活性成分を溶解させ；WfIで指定体積にし；窒素ガス下でアンプルに移す。 [Example L]
Injectable solution composition containing 10 mg of active substance per ml:
Active substance 10mg
Mannitol 50mg
Human serum albumin 10mg
1ml of water for injection
Manufacturing method:
Dissolve mannitol in water for injection (WfI); add human serum albumin; heat to dissolve active ingredient; make volume with WfI; transfer to ampoule under nitrogen gas.

Claims (28)

下記一般式Ｉのアルキン化合物：
Figure 2007532593
 （式中、
Ｒ1は、Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、オキサ-Ｃ4-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-7-アルキルを意味し、
このとき、これら言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ（前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含みうる）からなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく；かつ
Ｒ2は、Ｒ1と関係なく、Ｒ1について与えた前記意味の１つの意味を有し、或いはＲ2は、Ｈ、Ｃ1-8-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又は同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよいフェニル若しくはピリジニル基（このとき前記アルキル又はシクロアルキル基は、同一若しくは異なる基Ｒ11で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつ５、６若しくは７員シクロアルキル基の３位若しくは４位の-ＣＨ2-基を-Ｏ-、-Ｓ-若しくは-ＮＲ13-と置き換えてよい）からなる群より選択される意味を有し、或いは
基Ｒ1、Ｒ2が、それらが結合するＮ原子と一緒に、以下の意味：
−ジヒドロキシ-シクロ-Ｃ4-7-アルキレン-イミノ、
−(ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルキル)-ヒドロキシ-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ、
−(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-シクロ-Ｃ3-7-アルキレン-イミノ（最後の定義中、該Ｃ1-3-アルキル基は、１若しくは２個以上の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（それらは一緒になってＣ3-7-シクロアルキル基を形成していてもよい）で置換されている）；
から選択されるヘテロ環式基を形成し；
このとき上記ヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく（アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含みうる）；
Ｘは、Ｃ1-4-アルキレンブリッジ（定義Ｃ2-4-アルキレン中、１又は２個のＣ原子はＲ10で１置換されていてもよい）又は
Ｃ3-4-アルキレンブリッジ（該Ｒ1Ｒ2Ｎ-基のＮ原子に直接隣接しない-ＣＨ2-ＣＨ2-基が-ＣＨ=ＣＨ-、-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＮＲ4-と置き換わっている）を意味し、
このとき前記Ｘについて与えた前記意味は、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル及びＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基、並びに独立的に１、２又は３個の同一若しくは異なるＣ1-4-アルキル置換基を含んでよく、さらに、２個のアルキル基が一緒に結合して３〜７員環式基を形成し、又はアルキル基とアルケニル基が一緒に結合して５〜７員環式基を形成していてもよく、かつ
Ｗ、Ｚは、相互独立的に、単結合又はＣ1-2-アルキレンブリッジを意味し、
このとき２個の隣接するＣ原子が一緒にさらなるＣ1-4-アルキレンブリッジと結合していてもよく、かつ
１又は２個のＣ原子は、相互独立的に１又は２個の同一若しくは異なるＣ1-3-アルキル基（２個のアルキル基が一緒に結合して炭素環式環を形成していてもよい）で置換されていてもよく、かつ
Ｙ、Ａは、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル又はベンゾフラニルから相互独立的に選択され、上記環式基は１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｂは、Ｙ、Ａについて与えた意味の１つの意味を有し、或いは
Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルケニル、Ｃ1-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ5-7-シクロアルケニル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルケニル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキニルを意味し（ここで、１若しくは２個以上のＣ原子が相互独立的にハロゲンで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はヒドロキシ若しくはシアノで１置換されていてもよく、及び／又は環式基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよい）、
Cyは、以下の意味：
−飽和３〜７員炭素環式基、
−不飽和４〜７員炭素環式基、
−フェニル基、
−ヘテロ原子としてＮ、Ｏ又はＳ原子を有する飽和４〜７員ヘテロ環式基又は不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−ヘテロ原子として２若しくは３個以上のＮ原子又は１若しくは２個のＮ原子とＯ若しくはＳ原子を有する飽和若しくは不飽和５〜７員ヘテロ環式基、
−Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なるヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式５若しくは６員基；
の１つから選択される炭素環式基又はヘテロ環式基を意味し、
このとき上記飽和６若しくは７員基は、イミノ、(Ｃ1-4-アルキル)-イミノ、メチレン、(Ｃ1-4-アルキル)-メチレン又はジ-(Ｃ1-4-アルキル)-メチレンブリッジと架橋した環系として存在してもよく、
上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、フェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮＨ基がＲ21で置換されていてもよく、
Ｒ4はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル又はＣ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ10は、ヒドロキシ、ω-ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ又はＣ1-4-アルコキシ-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ11は、ハロゲン、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｒ15-Ｏ-、Ｒ15-Ｏ-ＣＯ-、Ｒ15-ＣＯ-Ｏ-、シアノ、Ｒ16Ｒ17Ｎ、Ｒ18Ｒ19Ｎ-ＣＯ-又はCyを意味し、このとき上記基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルから選択される置換基で相互独立的に１置換若しくは多置換されていてもよく；
Ｒ13は、Ｒ17について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ15は、Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル又はピリジニル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、
Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ4-7-シクロアルケニル、Ｃ4-7-シクロアルケニル-Ｃ1-3-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキル、ω-(Ｃ1-4-アルコキシ)-Ｃ2-3-アルキル、アミノ-Ｃ2-6-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキルを意味し、
Ｒ17は、Ｒ16について与えた意味の１つの意味を有し、又は
フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジニル、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキルカルボニル)-Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニルアミノ-Ｃ2-3-アルキル若しくはＮ-(Ｃ1-4-アルキルスルホニル)-Ｎ(-Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-3-アルキルを意味し；
Ｒ18、Ｒ19は、相互独立的にＨ又はＣ1-6-アルキルを意味し、
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ2-6-アルケニル、Ｃ2-6-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル、Ｒ22-Ｃ1-3-アルキルを意味し、又はＲ22について与えられる意味の１つの意味を有し、
Ｒ21は、Ｃ1-4-アルキル、ω-ヒドロキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-6-アルキル、ω-Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-6-アルキル、ω-シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-6-アルキル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル、Ｃ1-4-アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル、ジ-Ｃ1-4-アルキルアミノスルホニル又はシクロ-Ｃ3-6-アルキレン-イミノ-スルホニルを意味し、
Ｒ22は、ピリジニル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルコキシ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルコキシ、ＯＨＣ-、ＨＯ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｎ=ＨＣ-、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ1-4-アルキルカルボニル、Ｃ1-4-アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキル-アミノ-カルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-カルボニル、フェニルアミノカルボニル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル-アミノカルボニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニル、Ｃ1-4-アルキル-スルフィニル、Ｃ1-4-アルキル-スルホニルアミノ、アミノ、Ｃ1-4-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ、Ｃ1-4-アルキル-カルボニル-アミノ、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ、フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-フェニル-Ｃ1-3-アルキルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、フェニルカルボニル、フェニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルメチルアミノ、ヒドロキシ-Ｃ2-3-アルキルアミノカルボニル、(4-モルフォリニル)カルボニル、(1-ピロリジニル)カルボニル、(1-ピペリジニル)カルボニル、(ヘキサヒドロ-1-アゼピニル)カルボニル、(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル、メチレンジオキシ、アミノカルボニルアミノ又はＣ1-4-アルキルアミノカルボニルアミノを意味し、
このとき上記基において、特にＷ、Ｘ、Ｚ、Ｒ4、Ｒ10、Ｒ13及びＲ15〜Ｒ22 では、各場合、１若しくは２個以上のＣ原子がさらにＦで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個のＣ原子が相互独立的にさらにCl若しくはBrで置換されていてもよく、及び／又は各場合、１若しくは２個以上のフェニル環は、さらに相互独立的に群Ｆ、Ｃl、Br、Ｉ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-3-アルキルアミノ、ジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ、アセチルアミノ、アミノカルボニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-3-アルキルアミノ-Ｃ1-3-アルキル-及びジ-(Ｃ1-3-アルキル)-アミノ-Ｃ1-3-アルキルから選択される１、２又は３個の置換基を含んでよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよく、かつ
存在するいずれかのカルボキシ基のＨ原子又はＮ原子に結合しているＨ原子は、各場合インビボで分解しうる基と置き換わっていてもよい）、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、その混合物及び塩。
（このとき、以下の化合物は本発明に含まれない：
(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-メチル-プロパ-2-イニル-アミン、
(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-プロパ-2-イニル-アミン、
{4-[6-(4-クロロ-フェニル)-キノリン-2-イルエチニル]-ベンジル}-メチル-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミン、
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、
アリル-(2-{4-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-2-メチル-フェノキシ}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン、
アリル-(2-{5-[5-(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-2-イルエチニル]-インドール-1-イル}-エチル)-シクロプロピルメチル-アミン） Alkyne compounds of general formula I:
Figure 2007532593
 (Where
R 1 is C 3-6 -alkenyl, C 3-6 -alkynyl, (hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl) -C 1-3 -alkyl, oxa-C 4-7 -cycloalkyl, dihydroxy-C Means 3-7 -alkyl,
At this time, these mentioned groups are halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4- Alkoxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkenyl, C 1-4 -alkynyl, amino, C 1-4 -alkyl-amino and di- (C 1-4 -alkyl ) -Amino (wherein the alkyl, alkoxy and cycloalkyl groups may include one or two or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy). mono- or polysubstituted also be well; and R 2 is, independently of R 1, has one of the meanings of the meanings given for R 1, or R 2 is H, C 1-8 - alkyl , C 3-7 -cycloalkyl or monosubstituted with the same or different radicals R 20 A phenyl or pyridinyl group which may be polysubstituted and / or monosubstituted with nitro (wherein the alkyl or cycloalkyl group is monosubstituted or polysubstituted with the same or different groups R 11); And the —CH 2 — group at the 3- or 4-position of the 5-, 6- or 7-membered cycloalkyl group may be replaced with —O—, —S— or —NR 13 —. Or the groups R 1 , R 2 together with the N atom to which they are attached have the following meanings:
-Dihydroxy-cyclo-C 4-7 -alkylene-imino,
-(Hydroxy-C 1-4 -alkyl) -hydroxy-cyclo-C 3-7 -alkylene-imino,
-(Hydroxy-C 1-3 -alkyl) -cyclo -C 3-7 -alkylene-imino (in the last definition, the C 1-3 -alkyl group represents one or more identical or different C 1- 3 -alkyl groups (which together are optionally substituted to form a C 3-7 -cycloalkyl group));
Forming a heterocyclic group selected from:
In this case, the heterocyclic group includes halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4- Alkoxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkenyl, C 1-4 -alkynyl, amino, C 1-4 -alkyl-amino and di- (C 1-4 -alkyl ) -Amino may be mono- or polysubstituted by a substituent selected from the group consisting of amino groups (the alkyl, alkoxy, cycloalkyl group is one or more selected from halogen and hydroxy) May contain the same or different substituents);
X is, C 1-4 - alkylene bridge (defined C 2-4 - alkylene, one or two C atoms may be monosubstituted with R 10) or C 3-4 - alkylene bridge (the R 1 —CH 2 —CH 2 — group not directly adjacent to N atom of R 2 N— group is —CH═CH—, —C≡C—, —CH 2 —O—, —CH 2 —S— or —CH 2 -NR 4 - means and are) replaced with,
The meaning given for X is selected from C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl and C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl. As well as independently 1, 2 or 3 identical or different C 1-4 -alkyl substituents, in addition, the two alkyl groups can be linked together to form a 3-7 membered cyclic group. Or an alkyl group and an alkenyl group may be bonded together to form a 5- to 7-membered cyclic group, and W and Z are independently a single bond or C 1-2 -Means alkylene bridge,
In this case, two adjacent C atoms may be bonded together with a further C 1-4 -alkylene bridge, and one or two C atoms are independently one or two identical or different C 1-3 -alkyl group (two alkyl groups may be bonded together to form a carbocyclic ring), and Y and A are divalent cyclic groups Phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl From ru, chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl Each other independently selected, the cyclic groups may be mono- or substituted by identical or different radicals R 20 at the one or more C atoms, and the case of a phenyl ring, further 1 nitro may be, and / or one or two or more NH groups may be substituted by R 21,
B has one of the meanings given for Y, A, or C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkenyl, C 1-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 5 -7 -cycloalkenyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkenyl-C 1-3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkenyl Or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkynyl, wherein one or more C atoms may be independently or monosubstituted with halogen and / or Or may be mono-substituted with hydroxy or cyano and / or the cyclic group may be mono- or polysubstituted with the same or different group R 20 ),
Cy means the following:
A saturated 3-7 membered carbocyclic group,
An unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group,
A phenyl group,
A saturated 4- to 7-membered heterocyclic group or an unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having N, O or S atoms as heteroatoms,
A saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having 2 or 3 or more N atoms or 1 or 2 N atoms and O or S atoms as heteroatoms,
An aromatic heterocyclic 5 or 6 membered group having one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S;
A carbocyclic or heterocyclic group selected from one of
In this case, the saturated 6- or 7-membered group is an imino, (C 1-4 -alkyl) -imino, methylene, (C 1-4 -alkyl) -methylene or di- (C 1-4 -alkyl) -methylene bridge. May exist as a ring system bridged with
The cyclic group may be mono- or polysubstituted with the same or different group R 20 at one or more C atoms, and in the case of a phenyl group, it may be further mono-substituted with nitro, And / or one or more NH groups may be substituted with R 21 ,
R 4 represents H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl or C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl,
R 10 represents hydroxy, ω-hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy or C 1-4 -alkoxy-C 1-3 -alkyl,
R 11 is halogen, C 1-6 - alkyl, C 2-6 - alkenyl, C 2-6 - alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O -CO-, R 15 -CO-O-, cyano , R 16 R 17 N, R 18 R 19 N—CO— or Cy, in which one or more C atoms are halogen, OH, CN, CF 3 , C 1-3 May be mono- or poly-substituted independently of each other with a substituent selected from -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl;
R 13 has one of the meanings given for R 17 ,
R 15 is H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl or pyridinyl Means -C 1-3 -alkyl,
R 16 is H, C 1-6 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, C 4-7 -cycloalkenyl, C 4-7 -cyclo Alkenyl-C 1-3 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-3 -alkyl, ω- (C 1-4 -alkoxy) -C 2-3 -alkyl, amino-C 2-6 -alkyl, C 1- 4 -alkyl-amino-C 2-6 -alkyl, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-6 -alkyl or cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-6 -alkyl Means
R 17 has one of the meanings given for R 16 , or phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl, C 1-4 -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl-C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonylamino-C 2-3 -alkyl, N- (C 1-4 -alkylcarbonyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, C 1-4 -alkylsulfonylamino-C 2-3 -alkyl or N- (C 1 -4 -alkylsulfonyl) -N (-C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl;
R 18 and R 19 each independently represent H or C 1-6 -alkyl;
R 20 is halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1- Means 3 -alkyl, hydroxy-C 1-3 -alkyl, R 22 -C 1-3 -alkyl, or has one of the meanings given for R 22 ,
R 21 is C 1-4 -alkyl, ω-hydroxy-C 2-6 -alkyl, ω-C 1-4 -alkoxy-C 2-6 -alkyl, ω-C 1-4 -alkyl-amino-C 2-6 -alkyl, ω-di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-6 -alkyl, ω-cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-6 -alkyl, phenyl, phenyl -C 1-3 -alkyl, C 1-4 -alkyl-carbonyl, C 1-4 -alkoxy-carbonyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-4 -alkylaminosulfonyl, di-C 1 -4 - alkylaminosulfonyl or cycloalkyl -C 3-6 - alkylene - imino - means a sulfonyl,
R 22 represents pyridinyl, phenyl, phenyl-C 1-3 -alkoxy, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkoxy, OHC-, HO—N═HC—, C 1-4 -alkoxy. -N = HC-, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkylthio, carboxy, C 1-4 -alkylcarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, Di- (C 1-4 -alkyl) -aminocarbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-C 3-6- Alkyleneimino-C 2-4 -alkyl-aminocarbonyl, C 1-4 -alkyl-sulfonyl, C 1-4 -alkyl-sulfinyl, C 1-4 -alkyl-sulfonylamino, amino, C 1-4 -alkylamino , di - (C 1-4 - alkyl) - amino, C 1-4 - A Kill - carbonyl - amino, cyclo -C 3-6 - alkyleneimino, phenyl -C 1-3 - alkylamino, N-(C 1-4 - alkyl) - phenyl -C 1-3 - alkylamino, acetylamino, Propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 2-3 -alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, (1-piperidinyl) carbonyl, (hexahydro- 1-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino or C 1-4 -alkylaminocarbonylamino,
In this case, in the above groups, particularly in W, X, Z, R 4 , R 10 , R 13 and R 15 to R 22 , in each case, one or two or more C atoms are further monosubstituted or polysubstituted by F. And / or in each case 1 or 2 C atoms may be further independently substituted with Cl or Br and / or in each case 1 or 2 or more phenyl rings may be And further independently of each other the groups F, Cl, Br, I, cyano, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C 1-3 -alkylamino, Di- (C 1-3 -alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl- and di - (C 1-3 - alkyl) - amino -C 1-3 - Al 1, 2 or 3 substituents selected from the above and / or may be monosubstituted with nitro and bonded to the H or N atom of any carboxy group present H atoms in each case may be replaced by groups capable of decomposing in vivo)
Its tautomers, diastereomers, enantiomers, mixtures and salts thereof.
(At this time, the following compounds are not included in the present invention:
(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -methyl-prop-2-ynyl-amine,
(2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine,
{4- [6- (4-chloro-phenyl) -quinolin-2-ylethynyl] -benzyl} -methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine,
Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine,
Allyl- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine,
Allyl- (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine) Ｒ1は、意味Ｃ3-6-アルケニル、Ｃ3-6-アルキニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、オキサ-Ｃ5-7-シクロアルキル、ジヒドロキシ-Ｃ3-7-アルキルの群から選択され、これら言及した基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく、このとき、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は、相互独立的に、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含んでよく、かつ
Ｒ2はＲ1と関係なく、Ｒ1について前述した意味の１つの意味を有し、或いはＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ3-5-アルケニル、Ｃ3-5-アルキニル、Ｃ3-7-シクロアルキル、ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、(ヒドロキシ-Ｃ3-7-シクロアルキル)-Ｃ1-3-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ2-4-アルキル、ω-ＮＣ-Ｃ2-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4-アルキル、カルボキシル-Ｃ1-4-アルキル、アミノ-Ｃ2-4-アルキル、Ｃ1-4-アルキル-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、ジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノ-Ｃ2-4-アルキル、シクロ-Ｃ3-6-アルキレンイミノ-Ｃ2-4-アルキル、ピロリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジン-3-イル、ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピロリジニル-Ｃ1-3-アルキル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-3-イル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジン-4-イル、ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、Ｎ-(Ｃ1-4-アルキル)-ピペリジニル-Ｃ1-3-アルキル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、フェニル、フェニル-Ｃ1-3-アルキル、ピリジル又はピリジル-Ｃ1-3-アルキルを意味し、このとき上記基中、１若しくは２個以上のＣ原子は、相互独立的にＦ、Ｃ1-3-アルキル若しくはヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキルで１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個のＣ原子は、相互独立的にCl、Br、ＯＨ、ＣＦ3若しくはＣＮで１置換されていてもよく、かつ前記フェニル若しくはピリジル基は、同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、及び／又はニトロで１置換されていてもよく、かつ
基Ｒ20及びＲ21は、請求項１の定義どおりであることを特徴とする請求項１記載のアルキン化合物。 R 1 means C 3-6 -alkenyl, C 3-6 -alkynyl, (hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl) -C 1-3 -alkyl, oxa-C 5-7 -cycloalkyl, dihydroxy- Selected from the group C 3-7 -alkyl, these mentioned groups are halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1- 3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkenyl, C 1-4 -alkynyl, amino, C 1-4 -alkyl-amino and It may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of di- (C 1-4 -alkyl) -amino, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl groups are Independently, contains one or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy In good, and R 2 independent of the R 1, it has one of the meanings of the above mentioned meanings for R 1, or H, C 1-6 - alkyl, C 3-5 - alkenyl, C 3-5 - alkynyl , C 3-7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, (hydroxy-C 3-7 -cycloalkyl) -C 1-3 -Alkyl, hydroxy-C 2-4 -alkyl, ω-NC-C 2-3 -alkyl, C 1-4 -alkoxy-C 2-4 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkoxy-C 2-4 -Alkyl, C 1-4 -alkoxy-carbonyl-C 1-4 -alkyl, carboxyl-C 1-4 -alkyl, amino-C 2-4 -alkyl, C 1-4 -alkyl-amino-C 2-4 -Alkyl, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-4 -alkyl, cyclo-C 3-6 -alkyleneimino-C 2-4 -alkyl, pyrrolidin-3-yl, N- (C 1-4 -alkyl) -pylori Gin-3-yl, pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyl, N- (C 1-4 -alkyl) -pyrrolidinyl-C 1-3 -alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N- ( C 1-4 -alkyl) -piperidin-3-yl, N- (C 1-4 -alkyl) -piperidin-4-yl, piperidinyl-C 1-3 -alkyl, N- (C 1-4 -alkyl) Meaning -piperidinyl-C 1-3 -alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridyl or pyridyl-C 1-3 -alkyl, Sometimes, in the above groups, one or more C atoms may be independently mono- or polysubstituted with F, C 1-3 -alkyl or hydroxy-C 1-3 -alkyl, and / or or one or two C atoms are independently a Cl, Br, OH, may be monosubstituted with CF 3 or CN, and before Phenyl or pyridyl group may be mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20, and / or nitro in well be monosubstituted, and group R 20 and R 21 are as claimed in claim 1 The alkyne compound according to claim 1, which is as defined. 基Ｒ1とＲ2が、それらが結合しているＮ原子と一緒に、意味3,4-ジヒドロキシピロリジニル、3,4-ジヒドロキシピペリジニル、3,5-ジヒドロキシピペリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-ヒドロキシピロリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ1-3-アルキル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ヒドロキシピロリジニル、(ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ヒドロキシ-ピペリジニル、(Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピロリジニル、(Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピペリジニル、(ジ-Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピロリジニル、(ジ-Ｃ1-3-アルキル-ヒドロキシ-メチル)-ピペリジニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ピロリジニル、(1-ヒドロキシ-Ｃ3-6-シクロアルキル)-ピペリジニルから選択されるヘテロ環式基を形成し、このとき上記ヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4-アルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ3-7-シクロアルキル-Ｃ1-3-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ-Ｃ1-4-アルキル、Ｃ1-4-アルコキシ、Ｃ1-4-アルケニル、Ｃ1-4-アルキニル、アミノ、Ｃ1-4-アルキル-アミノ及びジ-(Ｃ1-4-アルキル)-アミノからなる群より相互独立的に選択される置換基で１置換又は多置換されていてもよく、さらにアルキル、アルコキシ、シクロアルキル基は相互独立的に、ハロゲン及びヒドロキシから選択される１若しくは２個以上の同一若しくは異なる置換基を含んでよいことを特徴とする請求項１記載のアルキン化合物。 The groups R 1 and R 2 together with the N atom to which they are attached, mean 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxy -C 1-3 -alkyl) -hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-C 1-3 -alkyl) -hydroxy-piperidinyl, (hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -hydroxy-piperidinyl, (C 1-3 -alkyl-hydroxy-methyl) -pyrrolidinyl, (C 1-3 -alkyl-hydroxy-methyl) -piperidinyl, (di-C 1-3- Alkyl-hydroxy-methyl) -pyrrolidinyl, (di-C 1-3 -alkyl-hydroxy-methyl) -piperidinyl, (1-hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-C 3- 6 - cycloalkyl) - heteroaryl which is selected from piperidinyl Forming a Shikimoto, the heterocyclic group this time, halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 - alkyl, C 3-7 - cycloalkyl, C 3-7 - cycloalkyl -C 1-3 - alkyl , C 1-4 -alkoxy-C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkenyl, C 1-4 -alkynyl, amino, C 1-4 -alkyl-amino and di- ( C 1-4 -alkyl) -amino may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of amino, and alkyl, alkoxy, cycloalkyl groups may be independently selected from halogen and The alkyne compound according to claim 1, which may contain one or two or more identical or different substituents selected from hydroxy. Ｘが、以下の意味：-ＣＨ2-、エチレン、プロピレン、-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-、並びに
Ｃ2-4-アルキレン（フッ素、塩素、ヒドロキシ及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はＣ2-6-アルケニル若しくはシクロプロピル置換基を有し、このとき２個のアルキル置換基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基とアルケニル基が一緒に結合してＣ5-6-シクロアルケニル基を形成していてもよい）、並びに
-ＣＨ2-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ2-Ｃ≡Ｃ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｓ-又は-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＲ4-（フッ素及びＣ1-3-アルキルから相互独立的に選択される１又は２個の同一若しくは異なる置換基及び／又はシクロプロピル置換基を有し、このとき２個のアルキル基が一緒に結合してＣ3-6-シクロアルキル基を形成していてもよく、又はアルキル基が基Ｒ4を意味する場合、２個のＲ4が一緒に結合してピロリジン若しくはピペリジン基を形成していてもよい）
から選択され、
同時に、Ｒ4は請求項１で与えた意味を有し、好ましくはＨ又はＣ1-3-アルキルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のアルキン化合物。 X is the following meanings: -CH 2 -, ethylene, propylene, -CH 2 -CH = CH -, - CH 2 -C≡C -, - CH 2 -CH 2 -O -, - CH 2 -CH 2 —S—, —CH 2 —CH 2 —NR 4 —, and C 2-4 -alkylene (one or two identical or independently selected from fluorine, chlorine, hydroxy and C 1-3 -alkyl) Have different substituents and / or C 2-6 -alkenyl or cyclopropyl substituents, where two alkyl substituents may be joined together to form a C 3-6 -cycloalkyl group Or an alkyl group and an alkenyl group may be bonded together to form a C 5-6 -cycloalkenyl group), and
-CH 2 -CH = CH -, - CH 2 -C≡C -, - CH 2 -CH 2 -O -, - CH 2 -CH 2 -S- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 - (fluorine And one or two identical or different substituents and / or cyclopropyl substituents independently selected from C 1-3 -alkyl, wherein two alkyl groups are bonded together to form C 3-6 -cycloalkyl group may be formed, or when the alkyl group means the group R 4 , two R 4 may be bonded together to form a pyrrolidine or piperidine group)
Selected from
At the same time, R 4 has the meaning given in claim 1 and is preferably H or C 1-3 -alkyl, alkyne compound according to any one of claims 1-3. Ｚが単結合又はエチレンを意味し、かつＷが単結合を意味することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のアルキン化合物。   The alkyne compound according to any one of claims 1 to 4, wherein Z represents a single bond or ethylene, and W represents a single bond. 基Ｙが、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロナフチル、インドリル、ジヒドロインドリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ-イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメン-4-オニル、ベンゾチエニル、又はベンゾフラニルの中から選択され、このとき上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、及び／又は１若しくは２個以上のＮ原子のところでＲ21にて置換されていてもよく、
Ｒ20及びＲ21が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のアルキン化合物。 The group Y is a divalent cyclic group phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro- Selected from isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, wherein the cyclic group is the same or different at one or more C atoms R 20 may be monosubstituted or polysubstituted and in the case of a phenyl ring, may be further monosubstituted with nitro and / or substituted with R 21 at one or more N atoms. You may,
The alkyne compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R 20 and R 21 have the meaning given in claim 1. 基Ａが、二価環式基フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル（１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよい）の中から選択され、かつ
Ｒ20が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のアルキン化合物。 The radical A is a divalent cyclic group phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl (which may be mono- or polysubstituted by the same or different radicals R 20 at one or more C atoms and Wherein R 20 has the meaning given in claim 1, and is optionally substituted with nitro. The alkyne compound described. 基Ｂが、フェニル、シクロヘキセニル、ピリジル、チエニル及びフラニルの中から選択され、かつ
上記環式基は、１若しくは２個以上のＣ原子のところで同一若しくは異なる基Ｒ20で１置換若しくは多置換されていてもよく、かつフェニル基の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、かつ
Ｒ20が、請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のアルキン化合物。 The group B is selected from phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl and furanyl, and the cyclic group is mono- or polysubstituted with the same or different group R 20 at one or more C atoms. And, in the case of a phenyl group, it may be further monosubstituted by nitro and R 20 has the meaning given in claim 1. The alkyne compound according to item. Ｙが、
Figure 2007532593
 から選択される意味を有し、
かつ
Ａが、
Figure 2007532593
 から選択される意味を有し、
かつ
Ｂが、フェニル、シクロヘキセニル、ピリジル、チエニル及びフラニル、好ましくはフェニルを意味し、
このときＹとＡは、無置換又はＲ20で１置換され、かつＢは、無置換又はＲ20で相互独立的に１置換、２置換若しくは３置換され、かつフェニル環の場合、さらにニトロで１置換されていてもよく、かつＲ20は請求項１で与えた意味を有することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のアルキン化合物。 Y is
Figure 2007532593
 Having a meaning selected from
And A is
Figure 2007532593
 Having a meaning selected from
And B represents phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl and furanyl, preferably phenyl,
In this case, Y and A are unsubstituted or monosubstituted with R 20 , and B is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted independently with R 20 , and in the case of a phenyl ring, further with nitro It may be monosubstituted, and R 20 is an alkyne compound according to any one of claims 1-8, characterized in that it has the meaning given in claim 1. Ｒ20が、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、ＯＨ、シアノ、アミノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、アセチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソ-プロポキシを意味し、このとき複数存在する置換基Ｒ20は同一若しくは異なる意味を有しうることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のアルキン化合物。 R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, amino, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, acetyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, The alkyne compound according to any one of claims 1 to 9, which means n-propoxy or iso-propoxy, wherein a plurality of substituents R 20 can have the same or different meanings. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物の生理学的に許容しうる塩。   A physiologically acceptable salt of the alkyne compound according to any one of claims 1 to 10. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩を少なくとも１種含み、１若しくは２種以上の生理学的に許容しうる賦形剤を一緒に含有しうる組成物。   It contains at least one alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 together with one or more physiologically acceptable excipients. Composition. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩を少なくとも１種含み、１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。   It contains at least one alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 and contains one or more inert carriers and / or diluents together. Pharmaceutical composition. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、哺乳動物の摂食行動に影響を及ぼすための使用。   Use of at least one alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for influencing the feeding behavior of a mammal. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、哺乳動物の体重を減らすため及び／又は哺乳動物の体重の増加を防ぐための使用。   At least one alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for reducing the weight of a mammal and / or for preventing an increase in the weight of a mammal. use. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、MCH受容体拮抗活性を有する医薬組成物調製のための使用。   Use of at least one alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for preparing a pharmaceutical composition having MCH receptor antagonistic activity. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、MCHによって引き起こされ、そうでなくても原因がMCHに関係する症候及び／又は疾患の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。   At least one alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 caused by MCH, if not, a symptom associated with MCH and / or Use for preparing a pharmaceutical composition suitable for prevention and / or treatment of a disease. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、代謝障害及び／又は摂食障害、特に肥満症、過食症、神経性過食症、悪液質、拒食症、神経性拒食症及び食欲過剰の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。   Metabolic disorder and / or eating disorder, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa, of at least one of the alkyne compounds according to any one of claims 1 to 10 and / or the salt according to claim 11. , Use for preparing a pharmaceutical composition suitable for the prevention and / or treatment of cachexia, anorexia nervosa, anorexia nervosa and anorexia nervosa. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、肥満症に関連する疾患及び／又は障害、特に糖尿病（特にII型糖尿病）、糖尿病の合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害を含む）、インスリン抵抗性、病的糖耐性、脳出血、心機能不全、心臓血管疾患（特に動脈硬化症及び高血圧）、関節炎及び膝関節炎の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。   Diseases and / or disorders associated with obesity, in particular diabetes (especially type II diabetes), of at least one of the alkyne compounds according to any one of claims 1 to 10 and / or the salts according to claim 11. Complications of diabetes (including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), insulin resistance, pathologic glucose tolerance, cerebral hemorrhage, cardiac dysfunction, cardiovascular disease (especially arteriosclerosis and hypertension), Use for the preparation of a pharmaceutical composition suitable for the prevention and / or treatment of arthritis and knee arthritis. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、高脂血症、蜂窩織炎、脂肪蓄積、悪性肥満細胞症、全身性肥満細胞症、感情障害、情動障害、うつ病、不安、睡眠障害、生殖障害、性障害、記憶障害、てんかん、痴呆形態及びホルモン障害の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。   Hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic obesity of at least one of the alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or the salt according to claim 11 Use for the preparation of a pharmaceutical composition suitable for the prevention and / or treatment of cytosis, emotional disorder, affective disorder, depression, anxiety, sleep disorder, reproductive disorder, sexual disorder, memory disorder, epilepsy, dementia form and hormonal disorder . 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、排尿障害、例えば尿失禁、機能亢進性膀胱、尿意切迫症、夜間多尿症及び夜尿症の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。   A urination disorder such as urinary incontinence, hyperactive bladder, urgency, nocturia, at least one of the alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or the salt according to claim 11 And use for preparing a pharmaceutical composition suitable for the prevention and / or treatment of nocturnal enuresis. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種の、依存症及び／又は禁断症状の予防及び／又は治療に好適な医薬組成物調製のための使用。   Preparation of a pharmaceutical composition suitable for prevention and / or treatment of dependence and / or withdrawal symptoms of at least one of the alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or the salt according to claim 11. Use for. 請求項１２、１３及び１６〜２２のいずれか１項に記載の組成物又は医薬組成物の調製方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩の少なくとも１種を非化学的方法で１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。   It is a preparation method of the composition or pharmaceutical composition of any one of Claim 12, 13, and 16-22, Comprising: The alkyne compound and / or Claim of any one of Claims 1-10. 12. A method comprising incorporating at least one of the salts according to 11 into one or more inert carriers and / or diluents in a non-chemical manner. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアルキン化合物及び／又は請求項１１記載の塩から選択される第１の活性物質と、
糖尿病の治療用活性物質、糖尿病合併症の治療用活性物質、肥満症の治療用活性物質（好ましくはMCHアンタゴニスト以外）、高血圧の治療用活性物質、高脂血症（動脈硬化症を含む）の治療用活性物質、関節炎の治療用活性物質、不安状態の治療用活性物質及びうつ病の治療用活性物質からなる群より選択される第２の活性物質とを含み、
１若しくは２種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物。 A first active substance selected from the alkyne compound according to any one of claims 1 to 10 and / or the salt according to claim 11;
Active substances for the treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity (preferably other than MCH antagonists), active substances for the treatment of hypertension, hyperlipidemia (including arteriosclerosis) A second active substance selected from the group consisting of a therapeutic active substance, an active substance for treating arthritis, an active substance for treating anxiety and an active substance for treating depression,
A pharmaceutical composition which may contain one or more inert carriers and / or diluents together. 下記式A.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (A.5)
（式A.1、A.2、A.3、A.4及びA.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式A.1のハロゲン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Hal (A.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式A.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (A.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ得られた下記式A.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (A.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体A.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (A.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物A.5を形成する、方法。 Alkyne compound R 1 R 2 N—X—Y—C≡C—W—A—B (A.5)
(In the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5, R 1 , R 2 , Y, X, W, A and B have the meanings given in claims 1 to 10. Having a single meaning),
Halogen compounds of formula A.1 below HO-X-Y-Hal (A.1)
Wherein Hal means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
Alkyne compound H—C≡C—W—A—B of formula A.2 (A.2)
With a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of formula A.3 HO—X—Y—C≡C— W-A-B (A.3)
Is reacted with methanesulfonic acid chloride (MsCl) to produce a methanesulfonic acid derivative A.4 having the following formula:
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)
And is further reacted with an amine of formula H—NR 1 R 2 to form the final product A.5. 下記式B.5のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ (B.5)
（式B.1、B.2、B.3、B.4及びB.5中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式B.1のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ (B.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式B.2のアルキン化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ (B.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させ、かつ
結果として生じる下記式B.3の化合物
ＨＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ (B.3)
をメタンスルホン酸クロライド(MsCl)と反応させて下記式のメタンスルホン酸誘導体B.4
MsＯ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ (B.4)
を生成し、さらに式Ｈ-ＮＲ1Ｒ2のアミンと反応させて最終生成物B.5を形成する、方法。 Alkyne compound R 1 R 2 N—X—Y—Z—C≡C—A—B (B.5)
(In the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 and B.5, R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have the meanings given in claims 1 to 10. Having a single meaning),
Halogen compounds of formula B.1
Hal-A-B (B.1)
Wherein Hal means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
Alkyne compounds of formula B.2 below HO—X—Y—Z—C≡C—H (B.2)
With a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of formula B.3 below HO—X—Y—Z—C≡ C-A-B (B.3)
Is reacted with methanesulfonic acid chloride (MsCl) to give a methanesulfonic acid derivative B.4 of the formula
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)
And is further reacted with an amine of formula H—NR 1 R 2 to form the final product B.5. 下記式C.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (C.3)
（式C.1、C.2及びC.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式C.1のハロゲン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Hal (C.1)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
さらに下記式C.2のアルキン化合物
Ｈ-Ｃ≡Ｃ-Ｗ-Ａ-Ｂ (C.2)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物C.3を得る、方法。 Alkyne compound R 1 R 2 N—X—Y—C≡C—W—A—B (C.3)
Preparation of formulas C.1, C.2 and C.3 wherein R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given in claims 1 to 10 A method,
Halogen compound R 1 R 2 N—X—Y—Hal (C.1)
Wherein Hal means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
Further, the alkyne compound H-C≡C-W-A-B of the formula C.2 (C.2)
And the reaction in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to obtain the final product C.3. 下記式D.3のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ａ-Ｂ (D.3)
（式D.1、D.2及びD.3中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢは、請求項１〜１０で与えた意味の１つの意味を有する）の調製方法であって、
下記式D.2のハロゲン化合物
Hal-Ａ-Ｂ (D.2)
（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは臭素又はヨウ素を意味する）を、
下記式D.1のアルキン化合物
Ｒ1Ｒ2Ｎ-Ｘ-Ｙ-Ｚ-Ｃ≡Ｃ-Ｈ (D.1)
と、適切なパラジウム触媒、適切な塩基及びヨウ化銅(I)の存在下、適切な溶媒中で反応させて最終生成物D.3を形成する、方法。 Alkyne compound R 1 R 2 N—X—Y—Z—C≡C—A—B (D.3)
Preparation of formulas D.1, D.2 and D.3 wherein R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given in claims 1 to 10 A method,
Halogen compounds of formula D.2 below
Hal-A-B (D.2)
Wherein Hal means chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine.
Alkyne compound R 1 R 2 N—X—Y—Z—C≡C—H (D.1)
And in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to form the final product D.3.
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