JP2007530631A - チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法 - Google Patents

チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法 Download PDF

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Abstract

本発明は式
【化１】
Figure 2007530631

の化合物であって、グルコキナーゼ活性のアクチベーターであり、したがってグルコキナーゼ介在性状態の処置用治療薬剤として使用することができる化合物を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防および処置に使用することができる。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物そしてグルコキナーゼ介在性状態、とりわけ耐糖能異常および２型糖尿病の、かかる化合物の使用による処置法に関する。
したがって、本発明は式（Ｉ）
Figure 2007530631
 〔式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されたアミノであり；
Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４は−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
Ｒ５およびＲ６は独立して水素または所望により置換された低級アルキルであるか；または
Ｒ５およびＲ６は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成し；
ｍは１〜５の整数であり；
Ｗは−ＮＲ８−であり、式中
Ｒ８は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
Ｒ９は所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０は水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ９は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
Ｗは存在しない。ただしＲ５およびＲ６が水素でありそしてｍが１の整数であるとき、Ｒ７は水素ではなく；
Ｒ７は水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する〕
の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、グルコキナーゼアクチベーターであり、したがってグルコキナーゼ介在性状態の処置に使用することができる薬理学的薬剤を提供する。したがって、式（Ｉ）の化合物は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の予防および処置に使用することができる。
以下に列記したのは、本発明の化合物を記載するために使用した様々な用語の定義である。これらの定義は、具体的な例において個々に、または大きな群の一部として（例えば、ある基の結合位置がその基の特定の原子に限定されている）限定されていない限り、本明細書の全体において使用されているその用語に適用される。
“所望により置換されたアルキル”なる用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する、置換もしくは非置換、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。例えば、非置換アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル等が含まれる。置換アルキル基には、限定されないが、１個以上の下記基：ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、スルホニル、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アルケニル、アルキニル、アラルコキシ、グアニジノ、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等を含むヘテロシクリルによって置換されたアルキル基が含まれる。
“低級アルキル”なる用語は、１〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する上記アルキル基を意味する。
“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
“アルケニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに結合位置に炭素−炭素二重結合を含む上記アルキル基のいずれかを意味する。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキニル”なる用語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに結合位置に炭素−炭素三重結合を含む上記アルキル基のいずれかを意味する。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
“アルキレン”なる用語は、単結合により結合した４〜６個の炭素原子の直鎖架橋、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは４〜６である）を意味し、これはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル等である）から選択される１個以上のヘテロ原子で分断されていてもよく；そしてアルキレンは、アルキル、シクロアルキル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル等から選択される１個以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
“シクロアルキル”なる用語は、３〜１２個の炭素原子の、所望により置換された単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、これらの各々が１個以上の炭素−炭素二重結合を含んでいてもよいか、またはシクロアルキルが、１個以上のアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルのような置換基によって置換されていてもよい。
例えば、単環式炭化水素基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニル等が含まれる。
例えば、二環式炭化水素基には、ボルニル、インジル（indyl）、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が含まれる。
例えば、三環式炭化水素基にはアダマンチル等が含まれる。
“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味する。
“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルカノイルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アルキルアミノ”および“ジアルキルアミノ”なる用語は、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−をそれぞれ意味する。
“アルカノイルアミノ”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アルキルチオ”なる用語は、アルキル−Ｓ−を意味する。
“トリアルキルシリル”なる用語は、（アルキル）３Ｓｉ−を意味する。
“トリアルキルシリルオキシ”なる用語は、（アルキル）３ＳｉＯ−を意味する。
“アルキルチオノ”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
“アルキルスルホニル“なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アルコキシカルボニルオキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−等を意味する。
“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−等を意味する。
“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−等を意味する。
“スルホニル”なる用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニル等を意味する。
“所望により置換されたアミノ”なる用語は、所望により、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイル等のような置換基によって置換されていても良い１級または２級アミノ基を意味する。
“アリール”なる用語は、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味し、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味する。これらの各々は所望により１〜４個の、所望により置換されたアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、所望により置換されたアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリル等のような置換基により置換されていてもよい。
“単環式アリール”なる用語は、アリールで記載したような所望により置換されたフェニルを意味する。
“アラルキル”なる用語は、アルキル基を通じて直接結合したアリール基、例えばベンジルを意味する。
“アラルカノイル”なる用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アラルキルチオ”なる用語はアラルキル−Ｓ−を意味する。
“アラルコキシ”なる用語は、アルコキシ基を通じて直接結合したアリール基を意味する。
“アリールスルホニル”なる用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“アリールチオ”なる用語は、アリール−Ｓ−を意味する。
“アロイル”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“アロイルオキシ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。
“アロイルアミノ”なる用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を意味する。
“アリールオキシカルボニル”なる用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、所望により置換された、全体が飽和もしくは不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基を意味し、例えばこれは４〜７員単環式、７〜１２員二環式または１０〜１５員三環式環系であり、これは少なくとも１個の炭素原子含有環において少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロ環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有してもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により酸化されていてもよい。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子と結合してもよい。
例えば、単環式ヘテロ環式基には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル等が含まれる。
例えば、二環式ヘテロ環式基には、インドリル、ジヒドロインドリル（dihydroidolyl）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニル等が含まれる。
例えば、三環式ヘテロ環式基には、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニル等が含まれる。
“ヘテロシクリル”なる用語には、置換されたヘテロ環式基が含まれる。置換されたヘテロ環式基は、下記：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシル（または保護されたヒドロキシル）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）所望により置換されたアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）アルコキシカルボニル、例えば非置換低級アルコキシカルボニル；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイル；
（ｏ）アルカノイルオキシ；
（ｐ）アロイルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）アルキルチオ；
（ｔ）ホルミル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；および
（ｗ）所望によりアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで置換されたアリール
からなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されたヘテロ環式基が含まれる。
“ヘテロシクロオキシ”なる用語は、酸素架橋を通じて結合したヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、上記のような非芳香族性ヘテロ環式基を意味する。
“ヘテロアリール”なる用語は、所望により低級アルキル、低級アルコキシまたはハロによって置換された、芳香族性ヘテロ環、例えば単環式または二環式アリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル等を意味する。
“ヘテロアリールスルホニル”なる用語はヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
“ヘテロアロイル”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアロイルアミノ”なる用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
“ヘテロアラルキルなる用語は、アルキル基を通じて結合したヘテロアリール基を意味する。
“ヘテロアラルカノイル”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
“ヘテロアラルカノイルアミノ”なる用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
“アシル”なる用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル等を意味する。
“アシルアミノ”なる用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノ等を意味する。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のような酸と形成される塩、すなわち酸付加塩を意味する。
同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸性基が構造の一部を構成するならば、塩基と形成される塩、すなわちカチオン塩、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩、ならびにアンモニウム塩、例えばアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩およびトリス（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩およびアミノ酸との塩を意味する。
上記のとおり、本発明は式（Ｉ）のチアゾロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、当該化合物の製造法、そして治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによるグルコキナーゼ介在性状態の処置法を、提供する。
式中、
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されたアミノであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
Ｒ５およびＲ６が独立して水素または所望により置換された低級アルキルであり；
ｍが１〜５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ８−であり、式中
Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
Ｗが存在しない。ただしＲ５およびＲ６が水素でありそしてｍが１の整数であるとき、Ｒ７が水素ではなく；
Ｒ７が水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
式（Ｉ）の化合物(Ａグループと命名)またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
Ｒ５およびＲ６が水素であり；
ｍが１〜５の整数であり；
Ｗが−ＮＲ８−であり、式中
Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
Ｗが存在せず、ただしｍが１であるときＲ７が水素ではなく１；
Ｒ７が水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
Ｒ７およびＲ８が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
Ａグループにおける化合物またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
式
Figure 2007530631
 〔式中、
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
ｍが１〜５の整数であり；
Ｒ７が水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
Ｒ８およびＲ７が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する〕
の、Ａグループにおける化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩がさらに好ましい。
Ｒ１がメトキシである；
式（ＩＡ）の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
Ｒ２がシクロペンチルである；
式（ＩＡ）の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
式（ＩＡ）の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
Ｒ７およびＲ８は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
式（ＩＡ）の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩も好ましい。
Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されたアミノであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
Ｒ５およびＲ６が結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成し；
ｍが１であり；
Ｗが存在せず；
Ｒ７が水素である；
式（Ｉ）の化合物(Ｂグループと命名)、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩も好ましい。
式
Figure 2007530631
 〔式中、
Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルである〕
の、Ｂグループにおける化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
Ｒ１がメトキシである；
式（ＩＢ）の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩が好ましい。
Ｒ２がシクロペンチルである；
式（ＩＢ）の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩も好ましい。
Ｒ１がメトキシであり；
Ｒ２がシクロペンチルである；
式（ＩＢ）の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩も好ましい。
本発明の化合物は、置換基の性質に依存して、１個以上の不斉中心を有する。得られるジアステレオマー、光学異性体、すなわちエナンチオマー、および幾何異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明により包含される。アミド基に隣接した炭素原子における置換基がＲ立体配置をとる本発明の化合物は好ましい。
本発明の具体的な態様は：
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−フェニル］−プロピンアミド；
３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピンアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピンアミド；
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピンアミド；
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１，１−メチル−ピペリジニウム；
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピンアミド；および
２−｛４−［１−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−４−スルホニル］−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピンアミド；
またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物は、式
Figure 2007530631
 〔式中、Ｒ１’は上記定義のＲ１を意味するか、またはＲ１’はＲ１へ変換可能な基である〕
のアミンまたはその酸付加塩を、式
Figure 2007530631
 〔式中、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義の意味を有し、そしてＲ４’は上記定義のＲ４を意味するか、またはＲ４’はＲ４へ変換可能な基である〕
のカルボン酸の活性化誘導体とカップリングして、式
Figure 2007530631
 〔式中、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４’は式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で定義の意味を有する〕
の化合物を得ることによって製造することができる。
上記カップリング反応において、カルボン酸の活性化誘導体、たとえば式（ＩＩＩ）のカルボン酸に対応するものには、酸クロリド、酸ブロミドおよび酸フルオリド、混合無水物、低級アルキルエステルおよびその活性化エステル、ならびにカップリング剤と形成された付加化合物、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート等が含まれる。混合無水物は、好ましくはピバル酸、あるいはエチルまたはイソブチルアナログのような炭酸の低級アルキルヘミエステルに由来するものである。活性化エステルには、例えば、スクシンイミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエステルが含まれる。式（ＩＩＩ）のカルボン酸の活性化誘導体は、好ましくはその酸クロリドである。カルボン酸の活性化誘導体、例えば式（ＩＩＩ）のカルボン酸に対応するものと、アミン、例えば式（ＩＩ）のものとの反応は、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの溶媒の混合物のような不活性有機溶媒中で、行うことができる。式（ＩＩＩ）のカルボン酸は、それらの活性化誘導体へと、本明細書に記載の方法を使用してか、または当業者に一般的に知られている方法に従って、変換することができ、例えば式（ＩＩＩ）のカルボン酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化剤で処理して、その対応する酸クロリドを得るか、あるいはＥＤＣＩまたはＨＯＢｔのようなカップリング剤、またはそれらのカップリング剤の混合物で反応させることによって、得る。
式（ＩＩ）のアミンおよび式（ＩＩＩ）のカルボン酸は既知であるか、あるいはもしそれらが新規であるとき、それらは本明細書の説明的な実施例に記載の方法、もしくはその変法を使用するか、または当業者に既知の方法を使用して、製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は式
Figure 2007530631
 〔式中、Ｒ３およびＲ４’は上記定義の意味を有し、そしてＲ１１は低級アルキル、好ましくは、メチルまたはエチルである〕
のエステルを、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、好ましくはＬＤＡのような塩基で、次いで式
Figure 2007530631
 〔式中、Ｒ２は本明細書に定義の意味を有し、そしてＬｇは塩素、臭素またはヨウ素のような脱離基を意味する〕
のアルキル化剤で処理して、式
Figure 2007530631
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４’およびＲ１１は上記定義の意味を有する〕
の化合物を得ることによって製造することができる。アルキル化段階は、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）または１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＴＰ）のような極性有機溶媒、またはそれらの溶媒の混合物中で行う。式（ＩＶ）のエステルは既知であるか、またはそれらが新規であるとき、それらは本明細書の説明的な実施例に記載の方法、もしくはその変法を使用するか、または当業者に既知の方法を使用して、製造することができる。
式（ＶＩ）の得られた化合物は、次いで、例えば、ナトリウム、リチウムまたは水酸化カリウムのような水性塩基と、ＴＨＦまたは低級アルコール、好ましくはメタノールまたはエタノールのような有機溶媒の存在下で加水分解して、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４’が上記定義の意味を有する式（ＩＩＩ）のカルボン酸を得ることができる。
式（ＩＩＩ）の得られたカルボン酸は、次いで、上記その活性化誘導体へと変換することができ、例えば、式（ＩＩＩ）のカルボン酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような塩素化剤で処理して、式
Figure 2007530631
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４’は上記定義の意味を有する〕
の酸クロリドを得ることができる。
得られた式（ＩＩＩ）のカルボン酸の活性化誘導体、例えば式（ＶＩＩ）のもの、またはＥＤＣＩまたはＨＯＢｔのようなカップリング剤、またはそれらの混合物で処理することによって形成されたものは、次いで、式（ＩＩ）のアミンで上記反応条件下で処理して、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４’が上記定義の意味を有する式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
上記定義の方法は、不活性雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気下で行うことができる。
本明細書に記載の方法で本発明の化合物へと変換される出発物質または中間体において、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような存在する官能基は、所望により合成有機化学において一般的である常套の保護基によって保護されている。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、穏和な条件下でアミノ、チオール、カルボキシおよびヒドロキシル基へと、分子骨格を破壊することなく、または他の望まない副反応を起こすことなく、変換することができる。
保護基を導入する目的は、所望の化学変換を行うために使用した条件下での反応成分との望まない反応から官能基を保護することである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、そして保護される官能基（ヒドロキシル基、アミノ基等）の性質、置換基が一部である分子の構造および安定性、そして反応条件に依存する。
これらの条件を満たす既知の保護基、ならびにそれらの導入と除去は、例えば、McOmieの“Protective Groups in Organic Chemistry”、Plenum Press, London, NY (1973)；およびGreene and Wutsの“Protective Groups in Organic Synthesis”、John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
上記反応は標準的な方法に従って、希釈剤、好ましくは例えば試薬に不活性なものおよび触媒、濃縮剤または前記他の試薬のその溶媒であるものの、それぞれ存在下または非存在下で、および／または不活性雰囲気下で、低温、室温（ＲＴ）または高温で、好ましくは使用する溶媒の沸点またはその付近で、そして大気圧または高圧で、行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、本明細書に添付の例示的な実施例に記載されている。
本発明はさらに、そのいずれかの段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用しそして残りの工程を行うか、あるいは出発物質を反応条件下でインサイチュで形成するか、あるいは反応成分を塩または光学的に純粋な対掌体の形態で使用するような、本発明の方法の任意の変形を含む。
本発明の化合物および中間体はまた、それ自体一般的に既知の方法に従って互いに変換することができる。
本発明はまた、あらゆる新規な出発物質、中間体およびそれらの製造方法に関する。
出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物は可能性のある異性体またはそれらの混合物、例えば実質的に純粋な幾何異性体（シスまたはトランス）、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物の形態であり得る。上記可能性のある異性体またはそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
あらゆる得られた異性体の混合物を、構成要素の物理化学的差異に基づいて、純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと、例えばクロマトグラフィーおよび／または分画結晶化によって、分離することができる。
最終生成物または中間体のあらゆる得られたラセミ体は、既知の方法、例えば光学的に活性な酸または塩基と得られたそのジアステレオマー塩の分離および光学的に活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、分離させることができる。とりわけ、チアゾロピリジン基を使用して、本発明の化合物をそれらの光学的対掌体へと、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分画的結晶化により、分離することができる。ラセミ体生成物もキラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着体を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離することができる。
最終的に、本発明の化合物を、遊離形、塩形成基が存在するとき、その４級アンモニウム塩を含むその塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得る。
酸性基を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基との塩へと変換することができる。かかる塩には、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩が含まれる。塩を、常套の方法を使用して、遊離にはエーテル溶媒またはアルコール溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で、形成することができる。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈殿させることができる。得られた塩を、酸との処理により遊離化合物へと変換することができる。これらのまたは他の塩はまた、得られた化合物の精製に使用することができる。
本発明の化合物は、一般的に、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩へと変換することができる。これらは例えば、鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸のような無機酸と、または例えばハロゲンによって置換もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンカルボン酸、例えば酢酸のような、オキサル酸、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばオキサル酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸のような、ヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のような、アミノ酸、例えばアスパルギン酸またはグルタミン酸のような有機カルボン酸と、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸、例えばメタンスルホン酸；または（例えばハロゲンによって）置換もしくは非置換のアリールスルホン酸のような有機スルホン酸と、形成される。塩酸、マレイン酸およびメタンスルホン酸と形成された塩が好ましい。
本発明の任意の化合物のプロドラッグ誘導体は、投与後、インビボで、何らかの化学的または生理学的なプロセスを介して親化合物を放出する前記化合物の誘導体であり、例えば生理学的なｐＨへと供することにより、または酵素作用を介して、プロドラッグは親化合物へと変換される。例えば、プロドラッグ誘導体は、例えば遊離カルボン酸のエステルおよびチオール、アルコール、フェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル（ここで、アシルは本明細書で定義の意味を有する）誘導体である。生理的な条件下で親カルボン酸へと加溶媒分解によって変換可能な、薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ置換低級アルキルエステル、例えばω−（アミノ、モノ−またはジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル等、当業者に通常使用されるものが好ましい。
遊離化合物、プロドラッグ誘導体およびそれらの塩形の化合物の密接な関係の観点から、化合物がこの文脈で言及されているときはいつでも、その状況下で可能であり適当であるならば、プロドラッグ誘導体および対応する塩も意図される。
塩を含む化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることがでるか、またはそれらの結晶化に使用された他の溶媒を含む。
上記のとおり、本発明の化合物はグルコキナーゼ活性によって介在される状態の処置に使用することができる。かかる化合物は、したがって、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のために治療的に使用され得る。
本発明はさらに、治療上有効量の薬理学的に活性な本発明の化合物を、単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体との組合せで含む、医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、グルコキナーゼ活性によって介在される状態のヒトを含む哺乳類への経口または直腸のような経腸；経皮および非経腸投与に好適なものである。かかる状態には耐糖能異常、２型糖尿病および肥満が含まれる。
したがって、薬理学的に活性な本発明の化合物は、その有効量を、経腸または非経腸投与に好適な賦形剤または担体と共にまたは組合せで含む医薬組成物の製造に使用することができる。有効成分を：
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギニン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
注射用組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、そして座薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。
前記組成物は、滅菌され、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーのようなアジュバントを含み得る。さらに、それらはまた、他の治療上有用な物質を含み得る。前記組成物は、それぞれ、常套の混合、造粒またはコーティング法に従って製造され、そして約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮投与のために適当な製剤には、治療上有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体には、宿主の皮膚を通過するのを補助するための、吸収可能な薬理学的に許容される溶媒が含まれる。特徴的には、経皮デバイスは裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により化合物を患者の皮膚へ、制御されかつ予定された速度で長期にわたって送達する速度調節バリア、デバイスを皮膚に固定させる手段を含むバンデージの形態である。
したがって、本発明はグルコキナーゼ活性によって介在される状態、好ましくは、耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置用上記医薬組成物を提供する。
医薬組成物は治療上有効量の上記定義の本発明の化合物を、単独で、または例えば各々当該技術分野で報告されている有効な治療用量の他の治療剤との組合せで含み得る。かかる治療剤には：
ａ）抗糖尿病剤、例えばインシュリン、インシュリン誘導体および模倣剤；スルホニル尿素のようなインシュリン分泌促進剤、例えばグリピジド（Glipizide）、グリブライドおよびアマリール（Amaryl）；メグリチニドのようなインシュリン分泌促進スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５；ＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム−依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５；グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばＢＡＹ Ｒ３４０１；ビグアナイド、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１アナログ、例えばエキセンディン（Exendin）−４およびＧＬＰ−１模倣剤；およびＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えばＬＡＦ２３７；
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリール補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤のような脂質低下剤、例えばロバスタチン、ピバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）オーリスタットのような抗肥満剤；および
ｄ）抗高血圧剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿剤；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル（perinodopril）、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サンパトリラト（sampatrilat）およびファシドトリル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、とりわけバルサルタン；レニン阻害剤、例えばジテキレン、ザンキレン（zankiren）、テルラキレン（terlakiren）、アリスキレン、ＲＯ ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８；β−アドレナリン作動受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；強心剤、例えばジゴシキン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤が含まれる。
他の具体的な抗糖尿病化合物は、Patel Monaによって、Expert Opin Investig Drugs、2003, 12(4), 623-633、図１〜７において記載されている（参照により本明細書の一部とする）。本発明の化合物は、他の有効成分と同時に、前にまたは後に、同じかまたは異なる投与経路によって、あるいは同じ医薬製剤で一緒に、投与することができる。
コード番号、一般名または商品名により特定された治療剤の構造は、現行版の標準概要“The Merck Index”から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から得ることができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
したがって本発明は、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、最も好ましくは上記の抗糖尿病剤または脂質低下剤から選択される治療上有効量の他の治療剤との組合せで、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、医薬として使用するための上記医薬組成物に関する。
本発明はさらに、グルコキナーゼ活性によって介在される状態、好ましくは耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置用医薬の製造のための、上記の医薬組成物または組合せの使用に関する。
したがって本発明はまた、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物；グルコキナーゼ活性によって介在される状態の予防および／または処置用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、そして式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体との組合せで含む、グルコキナーゼ活性によって介在される状態に使用するための医薬組成物に関する。
本発明はさらに、グルコキナーゼ活性によって介在される状態の予防および／または処置法であって、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。
約５０〜７０ｋｇの哺乳類のための単位投与形態は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇ、有利には約５〜５００ｍｇの有効成分を含み得る。有効成分の治療上有効量は、温血動物（哺乳類）の種、体重、年齢および個体の状態に、投与の形態に、そして含まれる化合物に依存する。
上記のとおり、本発明はまた、好ましくは抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、またはその薬学的に許容される塩から選択される他の薬剤を少なくとも含む少なくとも１種の医薬組成物と同時にまたは連続的に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、本明細書に定義のいずれかの方法に使用するための治療組合せ剤、例えばキット、複数パーツのキットを提供する。キットはその投与のための指示書を含み得る。
同様に、本発明は成分（ｉ）から（ｉｉ）の２個の別々の単位の形態で：（ｉ）本発明の医薬組成物；および（ｉｉ）抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤および抗高血圧剤、その薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物を含む、複数パーツのキットを提供する。
同様に、本発明は治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤、例えば上記のとおりである、前記第２の薬剤物質を、例えば同時にまたは連続的に、共投与することを含む上記定義の方法を提供する。
好ましくは、本発明の化合物はそれを必要とする哺乳類に投与される。
好ましくは、本発明の化合物はグルコキナーゼ活性の調節に応答する疾患の処置のために使用される。
好ましくは、グルコキナーゼ活性と関連した状態は耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される。
最終的に、本発明は式（Ｉ）の化合物を、治療上有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤との組合せで投与することを含む方法または使用を提供する。
究極的に、本発明は本発明に記載の医薬組成物の形態での式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法または使用を提供する。
明細書および特許請求の範囲で使用されるとおり、“処置”なる用語は、当業者に既知の全ての異なる形態または様式のものを含み、とりわけ予防、治療、進行の遅延および緩和処置を含む。
上記特徴はインビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織、およびそれらの標本を使用して示すことができる。かかる化合物は溶液、例えば好ましくは水性溶液の形態で、そして例えば懸濁液または水溶液としてインビボで、経腸、非経腸、有利には静脈内に、適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−２モル〜１０−９モルの濃度の範囲であり得る。投与の形態に依存して、治療上有効量は、インビボで、投与の形態に依存して、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性を、下記方法または当業者に既知の方法によって評価する：
インビトログルコキナーゼ活性を、組み換えＧＳＴ−ＧＫの活性を、ＧＫＲＰ（６８，０００Ｄａ、ＧＫのタンパク質阻害剤）の存在下または非存在下で本発明の化合物で測定することによって測定することができる。これらのアッセイにおいて、グルコース−６−リン酸の形成はチオＮＡＤＨの形成と直接連結する。ＧＳＴ−ＧＫはグルコースとＭｇ−ＡＴＰのグルコース−６−リン酸とＡＤＰを生成する反応を触媒する。グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）は、チオニコチンアミド（チオＮＡＤ）からチオＮＡＤＨへと還元する。アッセイはＮＡＤＨの形成を４０５ｎＭで測定する。
基礎となるＧＫアッセイ成分は以下のとおりである：２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．１）、２５ｍＭのＫＣｌ、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＡＴＰ（Sigma A-5394）、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのチオＮＡＤ（Sigma T-7375）、８０単位／ｍＬのＧ６ＰＤＨ（Sigma G-5885）、１０ｍＭのグルコースおよび８．７ｍｇ／ｍＬのＧＳＴ−ＧＫ（１１０ｎＭ）。ＧＫＲＰによるＧＫ阻害の逆転を評価するために、２０μＭのフルクトース−１−リン酸（Ｆ−６−Ｐ）および２５μｇ／ｍＬの組み換えＧＫＲＰ（３７０ｎＭ）をこれらのアッセイ成分に加える。１μＭのＦ−１−Ｐを、ＧＫ／ＧＫＲＰアッセイにおける対照として使用する。Ｆ−１−ＰはＧＫＲＰによってＧＳＴ−ＧＫの阻害を逆転させる。
アッセイを標準的な９６ウェル丸底プレート中で行い、そして全アッセイ体積は２５μＬである。化合物を１００％ＤＭＳＯへと連続的に希釈し、そして１００％ＤＭＳＯ中の０．５μＬの希釈された化合物をアッセイプレートへと加える。アッセイ試薬（２４．５μＬ）をZymarkロボットプラットホームを使用して加える。ＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、チオＮＡＤ、Ｇ６ＰＤＨ、Ｆ−６−Ｐ、グルコース、ＧＫＲＰおよびＧＳＴ−ＧＫを含むバッファーを（５μＬ）Zymark８チャンネル・ハンド・ピペットを使用して加える。反応を、次いで、ＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＤＴＴおよびＡＴＰを含む１９．５μｌのバッファーを、Zymark Reagent Addition Station/Reagent Addition Moduleを使用して加えることによって開始させる。プレートを次いで、Zymark XPアームを介して、Thermomaxプレートリーダーへと移し、そして３分間、４０５ｎＭで、室温にて速度論的に読みとる。単位を１分あたりのミリ吸光度（ｍＯＤ／ｍｉｎ）として表す。
ラット肝細胞におけるグルコキナーゼ活性を、下記のように測定することができる：
肝細胞を一晩絶食オスHarlen Sprague-Dawleyラット（Charles River Laboratories, Raleigh, NC）の肝臓のコラゲナーゼ灌流によって、以前に記載のとおり（Berry et al., J. Cell Biol., Vol. 43, pp. 506-520 (1969)参照）単離する。細胞を３回、各々１００ｍＬの、５％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を含むグルコースなしのDulbecco's Modified Eagle medium（ＤＭＥＭ、Gibco BRL）で洗浄し、次いでグルコースなしのＤＭＥＭ／５％ＦＢＳ中に懸濁する。細胞をコラーゲン被覆２４ウェルプレート（Becton Dickinson）中に、３×１０５細胞／ウェルの密度で、５％ＦＢＳを補った１ｍＬのWilliam’s Medium E（Sigma）中に播種し、そして３７℃にて５％ＣＯ２／９５％空気中でインキュベートする。細胞付着（〜４時間）後、培地を５ｍＭのグルコースと１０ｎＭのデキサメタゾンを含む血清なしのＤＭＥＭ（Sigma）と交換し、そして使用の前に細胞をさらに１６〜２０時間培養する。
グルコースリン酸化の速度を［２−３Ｈ］グルコースからの３Ｈ２Ｏの放出によって測定する。培養肝細胞から培地を除去し、そして細胞を５ｍＭのグルコースおよび化合物（１、１０および３０μＭ）またはＤＭＳＯを含む新鮮な血清なしの、１５０μｌのＤＭＥＭ中で、３時間、３７℃にてプレインキュベートする。ＤＭＳＯの最終濃度は０．２％である。培地を、次いで除去し、そして１５０μＬの化合物またはＤＭＥＭを含む新鮮なＤＭＥＭ／５ｍＭのグルコース混合物および１μＣｉの［２−３Ｈ］グルコース（ＮＥＮ）を加える。グルコースリン酸化の刺激についての陽性対照として、細胞を、ＤＭＳＯを含む血清なしのＤＭＥＭ／５ｍＭのグルコース培地中で、３時間プレインキュベートし、次いで、０．５ｍＭのフルクトース／ＤＭＳＯ（Ｆ−１−Ｐの前駆体、AnalaR（登録商標）、ＢＤＨから）を含む標識化グルコース培地中で１時間インキュベートする。全ての状態を４連で試験し、１プレートあたり１ウェルに２００μＬの適当な培地と標識化グルコース（１５０μＬの代わりに）を加え、その５０μＬをすぐに除去し、そして１０μＬの１ＮのＨＣｌを含む１．２ｍＬのマイクロチューブ（Costar）中に置く。この試料をバックグラウンド３Ｈ２Ｏ放出（交換値）を決定するための０分時点として使用する。標識化グルコース培地の添加後、肝細胞を３７℃にて、低速振盪機で１時間インキュベートする。
インキュベーションが終了すると、１０μｌの１ＮのＨＣｌを含む５０μＬの培養培地をマイクロチューブに採取し、そして３Ｈ２Ｏを測定する。チューブを封せずに放置し、そして各々を１．５ｍＬの脱イオン水を含む２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアル（Wheaton）中に置く。バイアルを密封し、３７℃にて乾燥インキュベーター中で２日間インキュベートする（反応混合物からの３Ｈ２０がバイアル中の水と平衡になる）。標準曲線を、［３Ｈ］Ｈ２Ｏ（ＮＥＮ）を使用して製作して、交換のために補正する。５０μＬの標識化水の連続希釈のアリコートを１０μｌの１ＮのＨＣｌへと加え、そして交換を試料について記載したとおりに行う（典型的には、約９０％の交換が観察される）。マイクロチューブを、次いで、バイアルから注意深く除去して、バイアルからの水の除去を最小限とし、そして１８ｍＬのシンチレーションカクテル（Ready Safe, Beckman Coulter）を、次いで、各バイアルに加える。水中の［２−３Ｈ］グルコースから回収された３Ｈ−標識を、Beckman Model LS500シンチレーションカウンターを使用して測定し、数（０時点を引く）を３Ｈ２Ｏの回収に対して補正する。１０６個の細胞あたりのナノモル／時間におけるグルコースの脱トリチウム化の量を計算し、結果をＤＭＳＯ対照に対する増加割合として表す。
本発明の説明として、実施例１の化合物は組み換えＧＳＴ−ＧＫの活性化を測定するインビトロアッセイにおいて、約１０６ｎＭのＥＣ５０を示す。
下記実施例は本発明を説明することを意図しており、そしてそれらに限定されるように構成していない。特に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下で、好ましくは約５０ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇで行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造を、標準的な分析方法、例えば微量分析、融点（m.p.）ならびに分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使用する略語は当該技術分野において常套のものである。
実施例１
３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピンアミド
Figure 2007530631
 Ａ．（４−エトキシメチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル
１００ｍＬの３首丸底フラスコに（４−メルカプト−フェニル）−酢酸エチルエステル（１０ｇ、０．０１５１ｍｏｌ）を加え、その後（２０ｍＬ）アセトニトリルを加える。反応混合物を０℃へと冷却し、その後１０ｍＬ（０．１３ｍｏｌ）のピリジンおよび１０ｍＬのアセトニトリル中の５．３０ｇ（０．０５６ｍｏｌ）のクロロメチルエチルエーテルを滴下法により加える。反応混合物をＲＴとし、その後還流温度で２４時間加熱する。反応物を真空下で溶媒を蒸発させることによって後処理する。得られた残さを、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、その後希塩酸水溶液を加える。これを酢酸エチルで抽出する（２×１００ｍＬ）。有機層を希塩酸水溶液、水、そして最後に塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発させて（４−エトキシメチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステルを黄色油として得る。
Ｂ．（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）酢酸エチルエステル
５００ｍＬの３首フラスコに１５０ｍＬのＤＣＭ中の１０ｇ（０．３９ｍＬ）の表題Ａ化合物、（４−エトキシメチルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステルを加える。次いで、これにｍ−クロロペルオキシ−安息香酸（６０％、１６．２５ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を数回で、０℃にて加える。反応混合物をＲＴとし、そしてさらに４時間撹拌する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５×１００ｍＬ）、水および塩水で繰り返し洗浄することによって後処理する。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発させて（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−酢酸エチルエステルを白色結晶固体として得る。
Ｃ．３−シクロフェニル−２−（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
２５０ｍＬの３首フラスコにＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５ｇ（０．０１７ｍｏｌ）の表題Ｂ化合物、（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−酢酸エチルエステルを加え、そしてこれにＤＭＴＰ（３ｍＬ）を加える。反応混合物を、次いで、−７８℃へと冷却し、この温度で４５分間、この温度を維持し、そして次いでＬＤＡ（ヘプタン中、ヘプタン／テトラヒドロフラン、０．０２１ｍｏｌ中の１１ｍＬ、２．０Ｍ溶液）を加える。反応混合物を−７８℃で１時間維持し、次いで５ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬのＤＭＴＰ中のヨウ化シクロペンチルメチル（４．１０ｇ、０．０２０ｍＬ）を加える。反応物を最初は７８℃で４時間、そして次いでＲＴで８時間、維持する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、その後層を分離させる。水層を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、そして両方の有機層を合一し、水（１００ｍＬ）および塩水で洗浄する。有機層を、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させて粗生成物を褐色油として得、これをヘキサン中の酢酸エチルを使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３−シクロフェニル−２−（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを無色油として得る。
Ｄ．３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−プロピオン酸
メタノール（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物中の表題Ｃ化合物、３−シクロフェニル−２−（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（４ｇ、０．０１０ｍＬ）を９００ｍｇ（０．０２２ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムで処理する。反応混合物を６０℃にて６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残さを水（１５ｍＬ）中に再溶解させ、そしてジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出する。水層を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化させる。有機溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発させて、３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−プロピオン酸を白色固体として得る。
Ｅ．５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミン
１０ｍＬの酢酸中の６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミン（５．０ｇ、０．０４０３ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと、１００ｍＬの酢酸中のチオシアン酸カリウム（２０ｇ、０．２０５ｍｏｌ）の溶液へと、０℃にて加え、その後、５ｍＬの酢酸中の臭素（２．５ｍＬ、０．０４８８ｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を２時間、０℃にて撹拌し、次いでＲＴへと温める。得られた固体を濾過により回収し、そして酢酸で洗浄し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分離させる。不溶物質を濾過により除去し、そして有機層を蒸発させ、そして乾燥させて、５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミンを黄褐色固体として得る。
Ｆ．３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピンアミド
ＤＣＭ中の、表題Ｄ化合物、３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−プロピオン酸（１ｇ、０．００２９ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９６ｍｇ、０．００４４ｍｏｌ）、ＥＤＣＩヒドロクロリド（８４６ｍｇ、０．００４４ｍｏｌ）および５８３ｍｇ（０．００３２ｍｏｌ）の表題Ｅ化合物、５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミンをＤＩＥＡ（２ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）で処理する。反応物を２５℃にて２４時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、そして水で洗浄する。得られた有機層を、次いで、１Ｎの塩酸水溶液で、次いで水および塩水で洗浄する有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させる。粗生成物を８０／２０のヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメチルスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２イル）−プロピンアミドを白色固体として得る：MS e/z (ES) 502.13 (M-1-, 100%); m.p. 158-160℃; 1H NMR δ 12.7 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4, 1H), 7.88 (d, J=7.2, 2H),7.69 (d, J=7.6, 2H), 6.91 (d, J=8.8, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 1H), 1.83-1.85 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 2H), 1.02-1.12 (m, 3H).
実施例２
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピンアミド
Figure 2007530631
 Ａ．［４−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
１５０ｍＬのアセトン中の（４−メルカプトフェニル）−酢酸エチルエステル（１０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（無水、８．５１ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を０℃にて加え、その後１０ｍＬのアセトン中のクロロアセトン（５ｍＬ、０．０６１ｍｏｌ）を、０℃にて滴下して加える。反応物を、次いでＲＴにて２時間維持する。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた残さを、１５ｍＬの水で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機層を、次いで、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させて、［４−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを黄色油として得る。
Ｂ．［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
４００ｍＬのＤＣＭ中の表題Ａ化合物、［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（１０ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を３−クロロペルオキシ安息香酸（６０％、２２ｇ、０．１２ｍｏｌ）で、０℃にて数回で処理し、そして反応混合物をＲＴにて５時間撹拌する。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６×１００ｍＬ）で繰り返し洗浄することによって後処理する。有機層を分離させ、水と塩水で洗浄し、そして最後に硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで、濾過し、そして真空下で蒸発させて、［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルの白色固体を得る。
Ｃ．３−シクロペンチル−２−［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル
５ｍＬのＤＭＴＰおよび８０ｍＬのＴＨＦ中の表題Ｂ化合物、［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（８ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の溶液を−７８℃へと冷却し、次いで１５ｍＬのＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘキサン中の２Ｍ溶液、０．０３０ｍｏｌ）で処理する。反応物を−７８℃にて２０分維持し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）とＤＭＴＰ（３ｍＬ）の混合物中の５．９１ｇ（０．０２８ｍＬ）のヨウ化シクロペンチルメチルの溶液で処理し、そして反応物を−７８℃にて６時間そして続いてＲＴにてさらに６時間維持する。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチする。有機層を分離させ、そして水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。両方の有機層を合一し、次いで水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で蒸発させて、褐色油を粗生成物として得、これを８０／２０のヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シクロペンチル−２−［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを白色固体として得る。
Ｄ．３−シクロペンチル−２−［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−プロピオン酸
４０ｍＬのメタノールおよび５０ｍＬの水中の表題Ｃ化合物、３−シクロペンチル−２−［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を１ｇ（０．０２７ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムで処理し、そして反応物を２５℃にて６時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、そして残さを水中に再溶解させ、そしてジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出する。次いで、水層を１Ｎの塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化させる。この溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、そして真空下で蒸発させて、３−シクロペンチル−２−［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−プロピオン酸を白色固体として得る。
Ｅ．３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピンアミド
５０ｍＬのＤＣＭ中の表題Ｄ化合物、３−シクロペンチル−２−［４−（２−オキソ−プロピルスルホニル）−フェニル］−プロピオン酸（４００ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）、ＥＤＣＩヒドロクロリド（３４０ｍｇ、０．００１７ｍｏｌ）および５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２イルアミン（２３５ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、その後０．６６ｍＬ（０．００３７ｍｏｌ）のＤＩＥＡを加える。反応物を２５℃にて２４時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理することによって後処理する。得られた有機層を１Ｎの塩酸水溶液で洗浄し、その後水および塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させて、褐色固体を得る。反応生成物を、酢酸エチル中８０％ヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピンアミドを褐色固体として得る：MS e/z (ES) 502 (M+1+, 100%); m.p. 67-71℃; 1H NMR δ 12.71 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8, 1H), 7.65-7.90 (m,4H),6.91 (d, J=8.8, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.08-4.12 (m,1H), 3.90 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.78-1.82 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 3H), 1.30-1.42 (m, 3H), 1.00-1.20 (m 2H).
実施例３
３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−フェニル］−プロピンアミド
Figure 2007530631
 表題化合物を実施例１および２と同様に製造する：MS e/z (ES) 548 (M-1-, 100%); m.p. 169-172℃; 1H NMR δ 12.69 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8, 1H), 7.89 (d, J=8.0, 2H),7.64 (d, J=8.0, 2H), 7.08-7.20 (m, 5H), 6.90 (d, J=8.8, 1H), 4.08 (t, J= 7.6 ,1H), 3.90 (s, 3H), 3.61-3.65 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.42-1.45 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H).
下記実施例を上記の方法に従って製造することができる：
実施例４
Figure 2007530631

Claims (27)

  1. 式
    Figure 2007530631
     〔式中、
    Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されたアミノであり；
    Ｒ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
    Ｒ４は−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
    Ｒ５およびＲ６は独立して水素または所望により置換された低級アルキルであるか；または
    Ｒ５およびＲ６は結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成し；
    ｍは１〜５の整数であり；
    Ｗは−ＮＲ８−であり、式中
    Ｒ８は水素または低級アルキルであるか；または
    Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
    Ｒ９は所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
    Ｒ１０は水素または低級アルキルであるか；または
    Ｒ１０およびＲ９は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
    Ｗは存在しない。ただしＲ５およびＲ６が水素でありそしてｍが１の整数であるとき、Ｒ７は水素ではなく；
    Ｒ７は水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
    Ｒ７およびＲ８は結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する〕
    の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されたアミノであり；
    Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
    Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
    Ｒ５およびＲ６が独立して水素または所望により置換された低級アルキルであり；
    ｍが１〜５の整数であり；
    Ｗが−ＮＲ８−であり、式中
    Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
    Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
    Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
    Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
    Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
    Ｗは存在しない。ただしＲ５およびＲ６が水素でありそしてｍが１の整数であるとき、Ｒ７が水素ではなく；
    Ｒ７が水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
    Ｒ７およびＲ８が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
    請求項１記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
    Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
    Ｒ３が水素であり；
    Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
    Ｒ５およびＲ６が水素であり；
    ｍが１〜５の整数であり；Ｗが−ＮＲ８−であり、式中
    Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
    Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
    Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
    Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
    Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
    Ｗが存在しない。ただしｍが１であるときＲ７が水素ではなく；
    Ｒ７は水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであるか；または
    Ｒ７およびＲ８が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
    請求項２記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  4. 式
    Figure 2007530631
     〔式中、
    Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
    Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
    ｍが１〜５の整数であり；
    Ｒ７が水素、所望により置換されたＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ８が水素または低級アルキルであるか；または
    Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、式中
    Ｒ９が所望により置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
    Ｒ１０が水素または低級アルキルであるか；または
    Ｒ１０およびＲ９が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成するか；または
    Ｒ８およびＲ７が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する〕
    の請求項３記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１がメトキシである；
    請求項４記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２がシクロペンチルである；
    請求項４記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１がメトキシであり；
    Ｒ２がシクロペンチルである；
    請求項４記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ７およびＲ８が結合してアルキレンであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員環を形成する；
    請求項４記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシ、カルバモイルまたは所望により置換されたアミノであり；
    Ｒ２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
    Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
    Ｒ４が−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−Ｗ−Ｒ７であり、式中
    Ｒ５およびＲ６が結合してアルキレンであり、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員環を形成し；
    ｍが１であり；
    Ｗが存在せず；
    Ｒ７が水素である；
    請求項１記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  10. 式
    Figure 2007530631
     〔式中、
    Ｒ１が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシまたはカルバモイルであり；
    Ｒ２がＣ３−Ｃ５シクロアルキルであり；
    Ｒ３が水素であり；
    Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルである〕
    の請求項９記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１がメトキシである；
    請求項１０記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２がシクロペンチルである；
    請求項１０記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１がメトキシである；
    Ｒ２がシクロペンチルである；
    請求項１０記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  14. ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−フェニル−エタンスルホニル）−フェニル］−プロピンアミド；
    ３−シクロペンチル−２−（４−エトキシメタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピンアミド；
    ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（２−オキソ−プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−プロピンアミド；
    ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−［４−（ピペリジン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピンアミド；
    ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−１，１−メチル−ピペリジニウム；
    ３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピンアミド；および
    ２−｛４−［１−（３−シアノ−プロピル）−ピペリジン−４−スルホニル］−フェニル｝−３−シクロペンチル−Ｎ−（５−メトキシ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−プロピンアミド；
    から選択される請求項１記載の化合物、またはその光学異性体；またはその光学異性体の混合物；またはその薬学的に許容される塩。
  15. 哺乳類のグルコキナーゼ活性の活性化方法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
  16. 哺乳類のグルコキナーゼ活性と関連した状態の処置法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
  17. 前記化合物を治療上有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、または抗高血圧剤との組合せで投与することを含む、請求項１６記載の方法。
  18. 耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置法であって、それを必要とする哺乳類に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
  19. 治療上有効量の請求項１記載の化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体との組合せで含む医薬組成物。
  20. 耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 治療上有効量の請求項１記載の化合物を、治療上有効量の抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤または抗高血圧剤との組合せで含む医薬組成物。
  22. 医薬組成物耐糖能異常、２型糖尿病および肥満の処置のための、請求項２１記載の医薬組成物。
  23. 医薬として使用するための、請求項１９または２１記載の医薬組成物。
  24. グルコキナーゼ活性と関連した状態の処置用医薬の製造のための、請求項１９または２１に記載の医薬組成物の使用。
  25. グルコキナーゼ活性と関連した状態の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
  26. グルコキナーゼ活性と関連した状態が耐糖能異常、２型糖尿病および肥満から選択される、請求項２４または２５に記載の使用。
  27. 医薬として使用するための、請求項１記載の化合物。
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