JP2007529523A - 肥満症を治療するためのオピオイド受容体拮抗物質としての4−(5−アミノメチル)−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド誘導体および関連化合物 - Google Patents
肥満症を治療するためのオピオイド受容体拮抗物質としての4−(5−アミノメチル)−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物、その治療方法、使用方法、及び医薬組成物に関する。
3つのタイプのオピオイド受容体、μ、κ、δオピオイド受容体が広く報告されている。最近の証拠は、μ、κ、及び/又はδ受容体の組合せ(ヘテロダイマーと称される)の間の相互作用もまた、オピオイド活性に寄与することを指摘している。オピオイド受容体とその通常制御又はその欠如は、動物における過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚疾患、鬱病、煙草やアルコール中毒、性的機能障害、脳卒中、及びトラウマなどの病状に関与している。したがって、オピオイド受容体に拮抗的に結合できる能力が、これらの病状の1つ以上を患うヒトなどの動物における改善、予防、及び/又は治療効果をもたらすことが示されたのは驚くことではない。
つい最近、オピオイド受容体のある拮抗物質が、代謝エネルギー消費を高め、肥満したラットの筋肉の質量は維持しながら体重を減らすことが見出されている。これらの発見は、効果的なオピオイド拮抗物質が、肥満を予防、治療、及び/又は改善する効果に有用であり得ることを示唆している。西洋社会における肥満人口の割合、及び肥満とそれに関連する疾病の影響と症状の治療に関わる間接費用を考慮すると、これらの発見の重要性は誇張ではない。
多くのオピオイド拮抗物質が公表されているが、患者に対して全体的な利益を与え、大きな副作用が殆ど又は全くない、代替の及び/又は改良された、又は有効的な拮抗物質に対して追求が続いている。米国特許第4891379号明細書は、糖尿病と肥満の治療に有用なフェニルピペリジンオピオイド拮抗物質を開示している。特に、米国特許第4891379号明細書は、下記の構造によって表される化合物LY255582を開示している。
LY255582
また、米国特許第4191771号明細書は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物を開示している。また、「Wentland他,BioorganicandMedicinalChemistryLetters11(2001)1717−1721」において、フェニルピペリジンの二環式類似体が調製され、オピオイド拮抗物質として報告されている。「Wentland他.,BioorganicandMedicinalChemistryLetters11(2001)1717−1721」もまた参照されたい。さらに、2000年5月18日出願の欧州特許出願公開特許第1072592号明細書は、下記の式1のフェニルピペリジン化合物を開示している。
1
式中、A、D、R1、R2、R3、X、及びnの意味はその明細書において説明されており、そう痒症のようなオピオイド受容体によって仲介される疾患の予防と治療に有用である。
式中、可変因子X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5、及びR6は、その明細所に記載された通りである。
オピオイド受容体拮抗物質として有用な、あるいは肥満及び/又は別なメカニズムによる糖尿病の治療に有用な化合物が開示されているが、オピオイド受容体に関連する疾患、特に肥満とその関連疾患における安全で有効な及び/又は代替治療又は予防に対して医学的な必要性が依然として満たされていないままである。
(式中、pは0、1、又は2であり、
yは、0、1又は2であり、かつzは、0、1又は2であり、
X1は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、CH2、CH又はNであり、かつ適用可能な二重結合及び/又は水素原子を含み、
X2は、CH又はNであり、
R1及びR2は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C10アルキルアリール、SO2R8、(CH2)nC(O)NR8R8、SO2C1−C10アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、C4−C10アルキルシクロアルキル、(CH2)nC(O)OR8、及び(CH2)nC(O)R8から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキルアリール、及びC(O)C1−C8アルキルから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R1及びR2は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C3アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ハロ、C1−C3ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
R3及びR3’は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルシクロアルキル、及びC1−C8アルキルアリールから各々独立して選択され、
R4及びR5は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、ハロ、C1−C8ハロアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)mNSO2C1−C8アルキル、(CH2)mNSO2フェニル、(CH2)mNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキル、及び−C(O)OC1−C8アルキルから各々独立して選択され、式中、R4及びR5は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中mは、1又は2であり、
R6及びR7は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C(O)C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、アリール、C1−C8アルキルアリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、(CH2)mC(O)OR8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8、及び(CH2)mNSO2R8から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R6及びR7は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
R8は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、ベンジル及びC5−C8アルキルアリールから独立して選択される。
yは、0、1又は2であり、かつzは、0、1又は2であり、
X1は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、CH2、CH又はNであり、かつ適用可能な二重結合及び/又は水素原子を含み、
X2は、CH又はNであり、
R1及びR2は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C10アルキルアリール、SO2R8、(CH2)nC(O)NR8R8、SO2C1−C10アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、C4−C10アルキルシクロアルキル、(CH2)nC(O)OR8、及び(CH2)nC(O)R8から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキルアリール、及びC(O)C1−C8アルキルから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R1及びR2は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C3アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ハロ、C1−C3ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
R3及びR3’は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルシクロアルキル、及びC1−C8アルキルアリールから各々独立して選択され、
R4及びR5は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、ハロ、C1−C8ハロアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)mNSO2C1−C8アルキル、(CH2)mNSO2フェニル、(CH2)mNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキル、及び−C(O)OC1−C8アルキルから各々独立して選択され、式中、R4及びR5は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中mは、1又は2であり、
R6及びR7は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C(O)C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、アリール、C1−C8アルキルアリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、(CH2)mC(O)OR8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8、及び(CH2)mNSO2R8から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R6及びR7は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
R8は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、ベンジル及びC5−C8アルキルアリールから独立して選択される。
(式中、pは0、1、又は2であり、
yは、0、1又は2であり、かつzは、0、1又は2であり、
X1は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、CH2、CH又はNであり、かつ適用可能な二重結合及び/又は水素原子を含み、
X2は、CH又はNであり、
X2は、CH又はNであり、
R1及びR2は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C10アルキルアリール、SO2R8、(CH2)nC(O)NR8R8、SO2C1−C10アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、C4−C10アルキルシクロアルキル、(CH2)nC(O)OR8、及び(CH2)nC(O)R8から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキルアリール、及びC(O)C1−C8アルキルから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R1及びR2は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C3アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ハロ、C1−C3ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
R3及びR3’は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルシクロアルキル、及びC1−C8アルキルアリールから各々独立して選択され、
R4及びR5は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、ハロ、C1−C8ハロアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)mNSO2C1−C8アルキル、(CH2)mNSO2フェニル、(CH2)mNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキル、及び−C(O)OC1−C8アルキルから各々独立して選択され、式中、R4及びR5は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中mは、1又は2であり、nは、1、2、又は3であり、
R6及びR7は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C(O)C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、C1−C8アルキルアリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、アリール、(CH2)mC(O)OR8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8、及び(CH2)mNSO2R8から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R6及びR7は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
R8は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、ベンジル及びC5−C8アルキルアリールから独立して選択される。
yは、0、1又は2であり、かつzは、0、1又は2であり、
X1は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、CH2、CH又はNであり、かつ適用可能な二重結合及び/又は水素原子を含み、
X2は、CH又はNであり、
X2は、CH又はNであり、
R1及びR2は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C10アルキルアリール、SO2R8、(CH2)nC(O)NR8R8、SO2C1−C10アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、C4−C10アルキルシクロアルキル、(CH2)nC(O)OR8、及び(CH2)nC(O)R8から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキルアリール、及びC(O)C1−C8アルキルから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R1及びR2は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C3アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ハロ、C1−C3ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
R3及びR3’は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルシクロアルキル、及びC1−C8アルキルアリールから各々独立して選択され、
R4及びR5は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、ハロ、C1−C8ハロアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)mNSO2C1−C8アルキル、(CH2)mNSO2フェニル、(CH2)mNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキル、及び−C(O)OC1−C8アルキルから各々独立して選択され、式中、R4及びR5は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中mは、1又は2であり、nは、1、2、又は3であり、
R6及びR7は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C(O)C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、C1−C8アルキルアリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、アリール、(CH2)mC(O)OR8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8、及び(CH2)mNSO2R8から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R6及びR7は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
R8は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、ベンジル及びC5−C8アルキルアリールから独立して選択される。
本発明はまた、肥満症及び関連疾患の症状を予防、治療及び/又は改善する方法も提供し、該方法は治療的有効量の式(I)又は式IIの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む。
また、本発明は、担体、希釈剤、及び/又は賦形剤とともに式I又は式IIの化合物を含む医薬製剤を提供する。
また、本発明は、肥満と、摂食障害(過食症、拒食症等)、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的/繁殖障害、鬱病、不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、薬物乱用、薬物中毒、強迫性行動障害(イヌの足なめ等)、及び常習行為の例えばギャンブルやアルコール依存症などの関連疾患の治療及び/又は予防方法に関するものであり、式I又は式IIの化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む。
本発明は、肥満と関連疾患を治療、予防、及び/又は改善する薬物の製造に有用な式I又は式IIの化合物に関連する。
もう1つの実施態様において、本発明は、食欲抑制剤として有用な式I又は式IIの化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を提供する。
本発明は、除脂肪体重を維持するか、又は除脂肪体重の損失を最小限にする一方で減量を達成する方法に関し、該方法は、減量を必要とする患者に式I又は式IIの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはこれらの混合物を投与することを含む。
本発明は、単独で、又は肥満症及び関連疾患並びにそれらの症状の治療、予防及び/又は改善に認可された他の薬剤との組合せに有用な式I又は式IIの化合物を提供する。
(発明の詳細な説明)
(発明の詳細な説明)
本願明細書における用語「患者」は、ヒト、及びヒト以外の動物、例えば、ペット(イヌやネコ)と家畜を包含する。
肥満と関連疾患の治療、改善、及び/又は予防の好ましい患者はヒトである。
用語「治療」及び「治療する」は、本願明細書で使用されているように、それらが一般に受容されている意味、例えば、本願明細書に記載する病的状態若しくはその続発症の進行又は重症度を予防、制止、抑制、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行させることを含む。
本願明細書にて用語「改善」、「予防」、「防御」、「予防法」及び「予防する」は、同義的に使用され、肥満症及び関連疾患に罹患した患者の該疾患の重症度及びそれらに関連した症状の軽減、又は式Iや式IIの化合物の受容者の、本願明細書に記載する任意の病的状態若しくはその続発症に苦しむ若しくはそれらを発症する傾向を低下させることを意味する。
本願明細書で使用されているように、用語「有効量」は「有効用量」と同義であり、本願明細書に記載する疾病状態、又はその有害な影響を予防、改善若しくは治療するための一回又は二回以上の投与において十分な式I又は式IIの化合物の量、又はオピオイド受容体に拮抗して本発明の目的を達成するに十分な式I又は式IIの化合物の量を意味する。
本願明細書における用語「薬理学的に許容される」は形容詞として使用され、被投与者の患者に実質的に有害でないことを意味する。
本願明細書における用語「活性成分」は、式I又は式IIの化合物、式I又は式IIの化合物の組合せ、式I又は式IIの化合物とオピオイド受容体拮抗薬との組合せ、又は式Iの化合物と別の有効な抗肥満剤、減量剤、もしくは抗糖尿病剤との組合せを意味する。
医薬製剤に使用される用語「製剤」、又は「医薬組成物」は活性成分(前記にて定義)と、担体を構成している不活性成分(一種又は複数種)とを含有する製品、並びに任意の二種又は三種以上の成分の組合せ、複合、若しくは集合から、又は一種若しくは二種以上の成分の解離から、又は一種若しくは二種以上の成分の他の種類の反応若しくは相互作用から直接若しくは間接的に生成される任意の製品を包含する。したがって、本発明における医薬製剤は、本発明の化合物と医薬用担体を組み合わせることによって得られる全ての有効な組成物を包含する。本発明の医薬製剤はまた、式I又は式IIの化合物と、肥満又は関連疾患の治療及び/又は予防に有用な、薬理学的に許容されるオピオイド受容体拮抗薬とを包含する。
本願明細書における用語「関連疾患」は、肥満である状態によって引き起こされる、悪化される、誘引される、又は付随する症状、疾病、もしくは状態を言う。このような疾患、状態及び/又は症状には、摂食傷害(過食症、拒食症等)、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的/生殖障害、鬱(特に肥満を意識及び肥満に関連した自尊心の損失が引き起こす)、不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖、高リポ蛋白血症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本願明細書で使用されるように、肥満症及び/又は関連疾患の治療に認可された、又は減量及び/又は食欲抑制に有用な「他の薬剤」は、ゼニカル(登録商標)、メリディア(登録商標)、リピトール(登録商標)、クレストール(登録商標)、プラバコール(登録商標)、ゼチア(登録商標)、カナビノイド受容体拮抗薬、及び他のオピオイド受容体拮抗薬を含むが、これらに限定されるものではない。
用語「適切な溶媒」は、進行する反応に不活性であり、反応物質を十分に溶かし、媒体に所望の反応をもたらす任意の溶媒又は溶媒混合物を言う。
用語「共通溶媒」は、反応又は混合の前に単独で、反応物又は混合物の2つ以上の成分を十分に溶かすために使用され、2つ以上の試薬又は混合物の成分に共通する溶媒を意味する。
用語「窒素含有複素環」は、炭素原子に加えて1、2又は3個の窒素原子を含み環の大きさを完成させている、又は適当な数の炭素原子に加えて1個の窒素原子と、酸素、及び硫黄から選択された1個又は2個の原子との組合せを含み環の大きさを完成させている4、5、6、又は7員環の単環を意味する。本発明で使用する窒素含有複素環は、0、1、2、又は3の二重結合を有することができる。窒素含有複素環は、現存する環置換基に結合又は縮合することによって、二環又は三環系を形成し得る。とはいえ、二つの基と、それらの基が結合している窒素原子とを連結する窒素含有複素環形成の直接的な結果は、単環の形成である。
用語「C1−C8アルキル」又は「C1−8アルキル」は、全ての基を言及して含む、構造異性体、及び、/又は1から8まで炭素原子を有しているアルキル基のホモログである。用語C1〜C8アルキルが、別な基に先行又は前置する場合、用語C1〜C8アルキルは、アルキル成分の炭素原子数を限定するに過ぎない。例えば、C1〜C8アルキルアリールは、C1〜C8アルキル基の置換基を有するアリール基であって、基としてのC1〜C8アルキルアリール中の炭素原子数が、事実上、アリール基中の炭素原子数とC1〜C8アルキル基中の炭素原子数の合計であることを意味する。同様に、用語「C1〜C8アルキルシクロアルキル」は、C1〜C8アルキル置換基を有するシクロアルカン基であって、全体の基としてのC1〜C8アルキルシクロアルカン自身が、アルキル基又はシクロアルキル基で基質に対して結合する置換基であり得ることを言う。この定義と用法は、C1〜C8以外の相同体、例えば、C1〜C7、C1〜C6などにも同様にあてはまる。
用語「シクロアルカン」又は、「シクロアルキル」は、シクロプロパンからシクロオクタンまですなわち3から8まで炭素原子を有しているシクロアルカンのことである。
本願明細書における用語「ハロ」はハロゲンを指称し、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。
本願明細書における用語「アルケニル」は、1又は2の炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分枝の炭素原子を指称する。
本願明細書における用語「アルキニル」は、1又は2の炭素炭素三重結合を有する直鎖又は分枝の炭素原子を指称する。
本願明細書における用語「アルコキシ」は、「O−アルキル」基を指称し、ここに、アルキルは先に定義した通りである。
用語「アリール」は、本願明細書で使用されるように、Huckel 4n+2π電子配置を有する化合物又は基を意味し、フェニル、ベンジル、ナフチルを含むが、カルバゾール及び他の縮合三環構造は除外される。
当業者は、置換基が存在しない場合、別に示されない限り、原子価要求を満たすために水素原子が指定されることを理解するであろう。例えば、yが0の場合、R4は存在せず、環上の適用できる全位置は、環内の原子の原子価要求を満たすために水素原子を有する。
本願明細書で使用されるように、用語「保護基」は、分子内の反応性位置を遮蔽して他の基の反応性を高めるか、又は他の所望の一又は複数の位置における反応を可能にして、その後除去されるに有用な基を意味する。保護基は、通常、限定されるものではないが、−OH、−NH、及び−COOHなどの基を保護又はマスキングするために使用される。適切な保護基は、当業者に公知であり、「ProtectinggroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.Eds.,JohnWileyandSons,NewYork,1999」に記載されている。
本願明細書における用語「溶媒和」は、本発明の化合物の1つの形態であり、本発明の化合物の1つの結晶又は複数の結晶が、式I又は式IIの化合物と溶媒の化学量論又は非化学量論の量から形成されたことを言う。典型的な溶媒和する溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、及びジメチルホルムアミドが挙げられる。
本発明の化合物が酸性又は塩基性の官能基を有する場合、元の化合物よりも水溶性及び/又はより生理的に適切な種々の塩を形成することができる。代表的な薬理学的に許容される塩には、限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ塩、アルカリ土類塩が挙げられる。塩は遊離酸から、塩基を含む溶液中で酸を処理する、又は酸をイオン交換樹脂に接触させることにより首尾よく製造される。
薬理学的に許容される塩の定義には、本発明の化合物の比較的毒性のない無機及び有機の塩基付加塩が挙げられ、例えば、十分な塩基性の窒素含有塩基から誘導されるアンモニウム、第4級アンモニウム、及びアミンのカチオンと本発明の化合物によって形成される塩が挙げられる(例えば「S.M.Berge他,“PharmaceuticalSalts,”J.Phar.Sci.,66:1−19(1977)」参照)。更に、本発明の化合物の塩基性基は、適切な有機又は無機酸と反応して、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ素酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、亜硫酸塩、硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクトン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及び吉草酸塩のような塩を形成し得る。
式I又は式IIによって示される本発明の化合物は、その位置異性体、立体化学的異性体、又は部位異性体のいずれかで得られることがあるが、これらはいずれも本発明の目的の範囲内である。本発明の特定の化合物は、1つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、光学活性形態で存在することができる。同様に、本化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を有する場合、本化合物のシスとトランスの異性体形態の可能性がある。ラセミ混合物、及びエナンチオマー又はシストランス異性体の混合物などのR異性体、S異性体、及びこれらの混合物は、本発明においても考慮されている。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。こうした異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものである。特定の立体異性体が必要とされる場合、不斉中心を有して既に溶解した出発物質から立体特異的反応を用い、当該分野でよく知られた方法によって、あるいは、立体異性体の混合物をもたらす方法と公知の方法による以降の分解により調製することができる。例えば、ラセミ混合物をある別な化合物、即ち、キラル分解剤の1つのエナンチオマーと反応させることができる。これは、ラセミ体を立体異性体とジアステレオマーの混合物に変化させ、それらが異なる融点、異なる沸点、及び異なる溶解度を有するため、結晶化のような通常の手段によって分離することができる。
本発明の化合物は食欲増進作用を抑制することが示されており、従って単独療法として、又は運動及び他の効果的な食欲抑制又は減量医薬品と組み合わせることにより食欲抑制剤として有益である。
式I又は式IIの化合物は、好ましくは、遊離塩基又は薬理学的に許容される塩として存在する。より好ましくは、式I又は式IIの化合物の塩酸塩、重硫酸塩、メシル酸塩、又はシュウ酸塩である。
基R1と基R2に関して
好ましいR1及びR2基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、及びイソプロピルからなる群から独立して選択される。また、好ましくは、R1基とR2基は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
からなる群より選択される。
好ましいR1及びR2基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、及びイソプロピルからなる群から独立して選択される。また、好ましくは、R1基とR2基は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
これらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8チオアルキル、C1〜C8アルキルアミノ、フェニル、C1〜C8アルキル置換フェニル、C4〜C8複素環、又は−C1〜C4アルキル複素環からなる群より選択された基で置換され、あるいは、C1〜C8アルキル、ハロゲン、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8チオアルキル、C1〜C8アルキルアミノ、フェニル、C1〜C8アルキル置換フェニル、C4〜C8複素環、又はC1〜C4アルキル複素環から選択された基と結合して、置換又は非置換の二環又は三環を形成する。
これらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、アミノ、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C1〜C8チオアルキル、C1〜C8アルキルアミノ、フェニル、C1〜C8アルキル置換フェニル、C4〜C8複素環、又はC1〜C4アルキル複素環からなる群から任意に置換される。
好ましいR3基及びR3’基
好ましいR3は水素である。好ましいR3’基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、及びベンジルから選択される。R3及びR3’の両方が水素であることがより好ましい。
好ましいR3は水素である。好ましいR3’基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、及びベンジルから選択される。R3及びR3’の両方が水素であることがより好ましい。
好ましいR4基
好ましいR4基は、水素、ハロ、C1−C5アルキル、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキルアミノ、フェニル、C1−C5アルキルフェニル、C1−C5アルキルシクロアルキル、及び、C1−C5チオアルキルからなる基から選択される。より好ましくは、R4基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。最も好ましくは、R4基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びベンジルからなる群より選択される。
好ましいR4基は、水素、ハロ、C1−C5アルキル、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキルアミノ、フェニル、C1−C5アルキルフェニル、C1−C5アルキルシクロアルキル、及び、C1−C5チオアルキルからなる基から選択される。より好ましくは、R4基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。最も好ましくは、R4基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びベンジルからなる群より選択される。
R4及びR5基は、各々の環基体上にて多様な置換基として存在し得るが、本発明の好ましい実施態様は、R4、及びR5の各々が独立して存在しないか、又は各環基体上にて単独で置換されている化合物を含む。
好ましいR5基
好ましいR5基
好ましいR5基は、水素、ハロ、C1−C5アルキル、C1−C5ハロアルキル、C1−C5アルコキシ、C1−C5アルキルアミノ、フェニル、C1−C5アルキルフェニル、C1−C5アルキルシクロアルキル、及びC1−C5チオアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、R5基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。R5基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、及びベンジルからなる群から選択されることが最も好ましい。
好ましいR6とR7基
好ましくは、R6とR7基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選択される。
好ましくは、R6とR7基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選択される。
R6及びR7が独立して互いに組み合わされ、かつR6及びR7が結合する窒素原子と組み合わされて4、5、6、又は7員環の窒素含有複素環を形成し、該窒素含有複素環はオキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C8アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ヒドロキシ、C1−C8アルコキシ、ハロ、及びハロアルキルからなる群から選択された置換基を任意に有する式I又は式IIの化合物も好ましい。
R6及びR7が両方とも水素である本発明の化合物が最も好ましい。
m及びpの好ましい値
mの好ましい値は、1又は2である。
mの好ましい値は、1又は2である。
pの好ましい値は、0、1、又は2である。最も好ましくは、p=1である。
本発明による好ましい化合物は、以下からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物である。
4−{5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−ヘキシルアミノメチル−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(3−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(2−ピリジン−3−イル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(2−エトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−シクロヘキス−1−エニル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−エチル−ブチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
1−{4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ベンジル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸アミド
4−{5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−ヘキシルアミノメチル−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(3−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(2−ピリジン−3−イル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(2−エトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−シクロヘキス−1−エニル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−エチル−ブチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
1−{4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ベンジル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸アミド
本発明の化合物の調製
式I又は式IIの化合物は、以下のスキーム及び/又は実施例に従って、又は該化合物の一部及びその組合せを製造するための当業者周知のスキームの組合せに従って製造され得る。本発明の化合物の合成にて当初の出発物質として使用される化合物は当業者に周知であり、商業的に入手できないものに関しては、本願明細書に提供した特定の引用を使用して、又は当業者により使用される、及び/又は一般の参考テキストに見出される標準的な手順により容易に合成される。
式I又は式IIの化合物は、以下のスキーム及び/又は実施例に従って、又は該化合物の一部及びその組合せを製造するための当業者周知のスキームの組合せに従って製造され得る。本発明の化合物の合成にて当初の出発物質として使用される化合物は当業者に周知であり、商業的に入手できないものに関しては、本願明細書に提供した特定の引用を使用して、又は当業者により使用される、及び/又は一般の参考テキストに見出される標準的な手順により容易に合成される。
詳細には、本発明の化合物は、以下に詳細に説明するスキーム1〜3、又はそれに類似した方法に従って製造される。これらの反応は、多くの場合、周知の手順、方法、又はそれらに類似した方法に従って実行されている。それら周知の手順及び/又は方法の例は、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers Inc、1989、Compendium of Organic Synthetic Method、Volumes 1−10、1974−2002、Wiley Interscience、Advanced Organic Chemistry、Reactions Mechanisms、and Structure、5th Edition、Michael B.Smith and Jerry March、Wiley Interscience、2001、Advanced Organic Chemistry、4thEdition、Part B、Reactions and Synthesis、Francis A.Carey and Richard J.Sundberg、Kluwer Academic/Plenum Publishers、2000等の一般的な参考テキスト、及びそれらに引用されている参照に記載されているものを含む。
KOHの存在下での臭化ベンジル2によるインドール1の処理において、ニトリル3を得る。炭酸カリウム及び過酸化水素によるニトリル3の加水分解によって、対応するカルボキサミド4を得る。所望のアミンによるベンジルアルデヒド4の還元的アミノ化によって、式Iの化合物の所望の類似体5を得る。水素化シアノホウ素ナトリウム又は他の適切な還元剤による化合物5の更なる処理によって、対応するインドリン6、つまり本発明の化合物を得る。
式Iの化合物のベンゾイミダゾール類似体は、スキーム2に示すように調製できる。Telaty,C.N.他(J.Heterocyclic Chemistry,1976,13,1211)は、アルデヒド7及び/又はその類似体の調製を報告した。DMF(又はDMA)中の強塩基(KOH、NaOH)の存在下での4−ブロモメチルベンゾニトリル(8)によるアルデヒド7の処理によって、結合ニトリル9を得る。ニトリル9は、カルボキサミド10を得るために、炭酸カリウムの存在下で過酸化水素によって加水分解される。カルボキサミド10のアルデヒド官能価は、対応するイミンを形成するために異なる塩基性アミンと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムによって還元させ、式Iの化合物である化合物11を形成する。
例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)を使用するニトリル8の還元によって、4−ブロモメチルベンズアルデヒド(12)を得る。同様に、シアノインドール13による12の処理によって、結合生成物14を得る。化合物14のニトリル基を炭酸カリウム及び過酸化水素によって加水分解して、カルボキサミド15を得る。種々の第1及び第2アミンによる15の還元的アミノ化によって、式IIの化合物である所望の類似体17を得る。化合物17を還元剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムによって処理して、式IIの対応するインドリン化合物を得る。
本発明の使用方法
上述のように、本発明の化合物は、μ、κ、及び/又はδオピオイド受容体におけるアゴニストの作用を阻害するのに有用である。さらに、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又は受容体の組合せ(ヘテロダイマー)を阻害する方法も提供し、その哺乳類に、式Iの化合物の受容体阻害量を投与することを含む。
上述のように、本発明の化合物は、μ、κ、及び/又はδオピオイド受容体におけるアゴニストの作用を阻害するのに有用である。さらに、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又は受容体の組合せ(ヘテロダイマー)を阻害する方法も提供し、その哺乳類に、式Iの化合物の受容体阻害量を投与することを含む。
本願明細書における用語「受容体阻害量」は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ(ヘテロダイマー)を阻害を必要とする哺乳類に投与した後に、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ(ヘテロダイマー)を阻害するのに必要な式I又は式IIの化合物の量を意味する。
式I又は式IIの化合物又はこれらの組合せは、広い投与量の範囲にわたって有効である。例えば、1日あたりの投与量は、一般に、体重1kgあたり約0.05〜約250mg/kgの範囲内である。大人のヒトの治療においては、1回又は分割投与において、約0.5〜約100mg/kgの範囲が好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、投与すべき化合物の選択、年齢、体重、個々の患者の応答、患者の症状の重症度、選択された投与経路を含む関連する状況を考慮して、開業医により決定されるであろう。したがって、上記の投与量の範囲は、多少なりでも本発明の範囲を限定するものではない。本化合物は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋肉内、及び静脈内への経路のような種々の経路によって投与することができる。
脳において、いろいろな生理的機能が、μ、κ、又はδ受容体もしくは受容体の組合せ(ヘテロダイマー)に支配され又は影響されることが実証されている。さらに、本発明の化合物は、摂食障害、オピオイド過剰摂取、憂うつ、喫煙、アルコール依存症、性的機能障害、ショック、脳卒中、脊髄損傷、及び頭部外傷のようなこれらの受容体又はその組合せが関与する障害を治療する能力を有するものと考えられる。さらにまた、本発明は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ(ヘテロダイマー)におけるアゴニスト作用を阻害することによる上記障害の治療方法を提供する。
アッセイの方法体系
本発明の化合物は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ(ヘテロダイマー)を阻害する化合物の能力を測定するオピオイド受容体結合アッセイにおいて、優れた活性を呈することが見出されている。GTPγS結合アッセイを用いて、サンプル化合物の機能的拮抗能(Kb)を測定した。GTPgSベースの機能的アッセイは、インビトロでのオピオイド作動薬及び拮抗薬の活性の測定値を提供する。オピオイド基準化合物、又は試験化合物を、クローン化された人のμ、κ又はδオピオイド受容体を発現している細胞からの膜ホモジネート、及び放射線同位体で標識した[35S]GTPgSと共にインキュベートした。化合物がオピオイド受容体を活性化すると、GTPgSの結合の増大が観察される。同様に、化合物が拮抗薬活性を示すと、GTPgSの結合を刺激するコントロール作動薬の能力と干渉する。これらの試験によって、インビトロでのヒトオピオイド受容体における化合物の活性の測定値が得られる。
本発明の化合物は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ(ヘテロダイマー)を阻害する化合物の能力を測定するオピオイド受容体結合アッセイにおいて、優れた活性を呈することが見出されている。GTPγS結合アッセイを用いて、サンプル化合物の機能的拮抗能(Kb)を測定した。GTPgSベースの機能的アッセイは、インビトロでのオピオイド作動薬及び拮抗薬の活性の測定値を提供する。オピオイド基準化合物、又は試験化合物を、クローン化された人のμ、κ又はδオピオイド受容体を発現している細胞からの膜ホモジネート、及び放射線同位体で標識した[35S]GTPgSと共にインキュベートした。化合物がオピオイド受容体を活性化すると、GTPgSの結合の増大が観察される。同様に、化合物が拮抗薬活性を示すと、GTPgSの結合を刺激するコントロール作動薬の能力と干渉する。これらの試験によって、インビトロでのヒトオピオイド受容体における化合物の活性の測定値が得られる。
GTP−γ−S結合アッセイ
SPAに基づくGTP−γ−Sアッセイフォーマットは、従来のオピオイド(Emmerson他,J.PharmExpTher278,1121,1996;Horng他,SocietyforNeuroscienceAbstracts,434.6,2000)とムスカリン(DeLapp他,JPET289,946,1999)アッセイフォーマットに基づいて開発された。膜を20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、及び1mM EDTA中に再懸濁させた。SPAに基づくGTP−γ−Sアッセイフォーマットは、従来のオピオイド(Emmerson他,J.PharmExpTher278,1121,1996;Horng他,SocietyforNeuroscienceAbstracts,434.6,2000)とムスカリン(DeLapp他,JPET289,946,1999)アッセイフォーマットに基づいて開発された。アッセイプレートに添加する前に、膜溶液にGDP(200mM)を添加した。プレートをシールし、室温で4時間にわたってインキュベートした後、終夜にわたって冷蔵庫に入れ、ビーズを沈降させた。4℃において信号安定性が60時間を超えることが測定された。プレートを室温まで暖め、WallacMicrobetaシンチレーションカウンターで計測した。拮抗薬アッセイのために、以下の濃度にて特定の作動薬を加えた。
(MOR)DAMGO1マイクロモル、(DOR)DPDPE 30nM、(KOR)U69593 300nM
Kb’sをCheng−Prusoffの式によって求めた(「ChengandPrusoff,Biochem.Pharmacol.22,3099,1973」参照)。GTP−γ−S結合アッセイにて本発明の化合物のサンプルに関して得られた結果を、以下の表1に示す。
SPAに基づくGTP−γ−Sアッセイフォーマットは、従来のオピオイド(Emmerson他,J.PharmExpTher278,1121,1996;Horng他,SocietyforNeuroscienceAbstracts,434.6,2000)とムスカリン(DeLapp他,JPET289,946,1999)アッセイフォーマットに基づいて開発された。膜を20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、及び1mM EDTA中に再懸濁させた。SPAに基づくGTP−γ−Sアッセイフォーマットは、従来のオピオイド(Emmerson他,J.PharmExpTher278,1121,1996;Horng他,SocietyforNeuroscienceAbstracts,434.6,2000)とムスカリン(DeLapp他,JPET289,946,1999)アッセイフォーマットに基づいて開発された。アッセイプレートに添加する前に、膜溶液にGDP(200mM)を添加した。プレートをシールし、室温で4時間にわたってインキュベートした後、終夜にわたって冷蔵庫に入れ、ビーズを沈降させた。4℃において信号安定性が60時間を超えることが測定された。プレートを室温まで暖め、WallacMicrobetaシンチレーションカウンターで計測した。拮抗薬アッセイのために、以下の濃度にて特定の作動薬を加えた。
(MOR)DAMGO1マイクロモル、(DOR)DPDPE 30nM、(KOR)U69593 300nM
Kb’sをCheng−Prusoffの式によって求めた(「ChengandPrusoff,Biochem.Pharmacol.22,3099,1973」参照)。GTP−γ−S結合アッセイにて本発明の化合物のサンプルに関して得られた結果を、以下の表1に示す。
製剤
本発明の化合物は、好ましくは、薬理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で提供される。こうした組成物は、約0.1重量%〜約90.0重量%で本発明の化合物(活性成分)を含む。さらに、本発明は、本発明の化合物、及びその薬理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬製剤も提供する。
本発明の化合物は、好ましくは、薬理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で提供される。こうした組成物は、約0.1重量%〜約90.0重量%で本発明の化合物(活性成分)を含む。さらに、本発明は、本発明の化合物、及びその薬理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬製剤も提供する。
本発明の組成物を製造するにおいて、活性成分は、通常、担体と混合され、又は担体で希釈され、又はカプセル、小袋もしくはその他の容器の形態であることができる担体の中に封入される。担体が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であることができる。即ち、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、薬用キャンデー、小袋、カチェット、エリキシル剤、エマルジョン、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル(固体として又は液体媒体中で)、及び軟質又は硬質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、及び鉱油が挙げられる。また、製剤は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香料を含むことができる。本発明の製剤は、当該分野でよく知られた手順を採用することにより、患者に投与した後、活性成分の迅速、持続、又は遅延放出を提供するように処方することができる。
経口投与に関し、本発明の化合物である活性成分は、担体及び希釈剤と混合され、錠剤に成形され又はゼラチンカプセルに封入されることができる。
本組成物は、好ましくは、単位投与量形態に製剤され、各々の投与量が、約1〜約500mg、より一般的には、約5〜約300mgの活性成分を含む。用語「単位投与量形態」は、ヒト被検者その他の哺乳類に一回の投与量として適する物理的に分離した単位を指称し、各々の単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質とともに適切な医薬担体を含む。
本発明の作用をより十分に例証するため、以下の処方例が提供される。これらの例は、説明のために過ぎなく、本発明の範囲を限定するものではない。これらの処方は、本発明の任意の化合物を活性成分として採用することができる。
上記の成分を混合し、460mgの量で硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
活性成分、セルロース、スターチ、及びステアリン酸マグネシウムを配合し、篩45メッシュ(米国)を通過させ、硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
上記の成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルの中に入れる。
活性成分、スターチ、及びセルロースを篩45メッシュ(米国)に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合した後、篩14メッシュ(米国)に通す。このようにして製造した顆粒を50〜60℃で乾燥し、篩18メッシュ(米国)に通す。次いで、先に篩60メッシュ(米国)に通しておいたナトリウムカルボキシメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをこの顆粒に添加し、混合した後、錠剤機で圧縮し、重さ100mgの錠剤を生成する。
成分を配合及び圧縮して、各重量が665mgの錠剤を製造する。
薬物は、篩45メッシュ(米国)に通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合し、スベスベしたペーストを作成する。安息香酸溶液、香料、及び着色料を若干の水で希釈し、撹拌しながらペーストに添加する。次いで、十分な水を添加し、必要な体積を得る。
活性化合物をエタノールと混合し、その混合物を一部のPropellant 22に添加し、−30℃まで冷やし、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、Propellantの残りの量でさらに希釈する。次いで、バルブ装置をその容器に装着する。
次の実施例において、当業者に公知であるか、当業者が容易に利用可能である略語、反応条件及び/又は一般的試薬が、使用される。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図しない。
5−ホルミルインドール(0.50g、3.4mmol)、4−ブロモメチルベンゾニトリル(0.74g、3.8mmol)、粉末水酸化カリウム(0.23g、4.1mmol)及びジメチルホルムアミド(7mL)をフラスコ中で混合した。室温で一晩攪拌する。水(20mL)に注ぎ込み、かつEtOAc/ヘキサン(2:1、3×50mL)によって抽出した。溶液を蒸発させ、黄色油を得た。10%EtOAc/ヘキサンから30%EtOAc/ヘキサン勾配溶離液を使用するシリカ上の精製し、生成物(0.75g、83%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 259.2 (M−1); 1H NMR (CDCl3) 10.04 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 259.2 (M−1); 1H NMR (CDCl3) 10.04 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H)
4−(5−ホルミル−インドール−1−イルメチル)−ベンゾニトリル(0.73g、2.8mmol)、炭酸カリウム(0.19g、1.4mmol)及びジメチルスルホキシド(14mL)をフラスコ中で混合した。氷浴中で10分間冷却し、かつ過酸化水素(0.95mL、水中で30重量%)を滴下した。氷浴を除去し、室温で4時間攪拌した。
水(30mL)に注ぎ込んだ。粉砕後、形成された固体を濾過し、かつ真空ポンプ上で乾燥させ、白色固体として生成物(0.66g、88%)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) 9.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63−7.60 (m, 2H), 7.32 (bs, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H)
水(30mL)に注ぎ込んだ。粉砕後、形成された固体を濾過し、かつ真空ポンプ上で乾燥させ、白色固体として生成物(0.66g、88%)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) 9.95 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.63−7.60 (m, 2H), 7.32 (bs, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H)
工程3:
実施例1の調製
4−(5−ホルミル−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド(0.19g、0.68mmol)、イソアミルアミン(0.083mL、0.71mmol)及びメタノール(5mL)を20mLのバイアル中で混合した。反応混合物が可溶化した後、3Åモレキュラーシーブ(0.50g)を添加し、かつ回転子上に8時間置いた。回転子から除去し、かつ氷浴中で10分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.054g、1.43mmol)を添加した。氷浴を除去し、かつ回転子の上に2時間置いた。直接SCXカラム(5g)に置き、メタノールを使用して装填し、かつ洗浄させた。溶離液としてCH3OH中で2M NH3を使用し、油として生成物を得た。CH3OH中の40:1 CH2Cl2/2M NH3からCH3OH中の20:1 CH2Cl2/2M NH3勾配溶離液を使用するシリカ上の精製によって、生成物(0.21g、87%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 350.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46−7.44 (m, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.31−1.25 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
実施例1の調製
4−(5−ホルミル−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド(0.19g、0.68mmol)、イソアミルアミン(0.083mL、0.71mmol)及びメタノール(5mL)を20mLのバイアル中で混合した。反応混合物が可溶化した後、3Åモレキュラーシーブ(0.50g)を添加し、かつ回転子上に8時間置いた。回転子から除去し、かつ氷浴中で10分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.054g、1.43mmol)を添加した。氷浴を除去し、かつ回転子の上に2時間置いた。直接SCXカラム(5g)に置き、メタノールを使用して装填し、かつ洗浄させた。溶離液としてCH3OH中で2M NH3を使用し、油として生成物を得た。CH3OH中の40:1 CH2Cl2/2M NH3からCH3OH中の20:1 CH2Cl2/2M NH3勾配溶離液を使用するシリカ上の精製によって、生成物(0.21g、87%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 350.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46−7.44 (m, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 (septet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.31−1.25 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.26g、88%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 390.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47−7.44 (m, 2H), 7.33−7.25 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91−6.88 (m, 1H), 6.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 390.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47−7.44 (m, 2H), 7.33−7.25 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91−6.88 (m, 1H), 6.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.20g,92%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 364.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46−7.44 (m, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.50−2.45 (m, 2H), 1.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 364.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46−7.44 (m, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.50−2.45 (m, 2H), 1.33 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H)
4−{5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド(0.20g、0.51mmol)及び酢酸(5mL)をフラスコ中で混合した。水素化シアノホウ素ナトリウム(0.09g、1.52mmol)を添加し、3時間攪拌した。5M水性NaOH(10mL)によって反応を中和し、かつ水(50mL)で希釈した。CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。CH3OH中の40:1 CH2Cl2/2M NH3からCH3OH中の20:1 CH2Cl2/2M NH3勾配溶離液を使用するシリカ上の精製によって、油状の物質として生成物を得た。エーテルによる粉砕し、白色固体としての生成物(0.14g、72%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 392.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.91 (bs, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (bs, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92−6.87 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.92−2.81 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 392.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.91 (bs, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (bs, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92−6.87 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.92−2.81 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
実施例4の方法を使用する調製によって、生成物(0.078g,50%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 265.1 [(M+1)−86]; 1H NMR (DMSO−d6) 7.92 (bs, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.30−1.24 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 265.1 [(M+1)−86]; 1H NMR (DMSO−d6) 7.92 (bs, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.30−1.24 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例4の方法を使用する調製によって、生成物(0.076g,48%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 265.1 [(M+1)−100]; 1H NMR (DMSO−d6) 7.92 (bs, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.49−2.42 (m, 2H), 1.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 265.1 [(M+1)−100]; 1H NMR (DMSO−d6) 7.92 (bs, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (bs, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.21 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.49−2.42 (m, 2H), 1.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.27g,97%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 364.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46−7.43 (m, 2H), 7.31−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41−1.33 (m, 2H), 1.28−1.16 (m, 6H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 364.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46−7.43 (m, 2H), 7.31−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41−1.33 (m, 2H), 1.28−1.16 (m, 6H), 0.81 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.26g,82%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 398.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.88 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46−7.43 (m, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.22−7.08 (m, 7H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49−1.44 (m, 2H), 1.67 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 398.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.88 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46−7.43 (m, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.22−7.08 (m, 7H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49−1.44 (m, 2H), 1.67 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.28g,93%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 402.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32−7.20 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11−7.04 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.75−2.56 (m, 4H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 402.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32−7.20 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11−7.04 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.75−2.56 (m, 4H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.25g,96%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 324.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46−7.44 (m, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.40 (bs, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.45−3.39 (m, 2H), 2.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 324.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46−7.44 (m, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.40 (bs, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.45−3.39 (m, 2H), 2.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.26g,81%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 414.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.68−2.59 (m, 4H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 414.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.68−2.59 (m, 4H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.28g,91%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 422.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35−7.27 (m, 3H), 7.21−7.15 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 2H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 422.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35−7.27 (m, 3H), 7.21−7.15 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 2H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.27g,93%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 385.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 4.9 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.73−2.67 (m, 4H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 385.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 8.39 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 4.9 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.73−2.67 (m, 4H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.31g,99%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 428.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.88 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12−7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.71−2.63 (m, 4H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 428.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.88 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12−7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.71−2.63 (m, 4H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.28g,99%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 392.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46−7.43 (m, 2H), 7.31−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 4.2 Hz, 11.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.20 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.49−2.44 (m, 2H), 1.55−1.43 (m, 3H), 1.35−1.27 (m, 2H), 1.12−1.01 (m, 2H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 392.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46−7.43 (m, 2H), 7.31−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 4.2 Hz, 11.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.20 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.49−2.44 (m, 2H), 1.55−1.43 (m, 3H), 1.35−1.27 (m, 2H), 1.12−1.01 (m, 2H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.26g,97%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 388.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.33 (bs, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91−1.77 (m, 4H), 1.53−1.40 (m, 4H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 388.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32−7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.33 (bs, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91−1.77 (m, 4H), 1.53−1.40 (m, 4H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.27g,97%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 402.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32−7.22 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04−6.92 (m, 4H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.73−2.67 (m, 4H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 402.1 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32−7.22 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04−6.92 (m, 4H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.73−2.67 (m, 4H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.26g,98%)を得た。
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 364.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.35 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.34−1.16 (m, 5H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 6H)
質量スペクトル(イオンスプレー):m/z = 364.2 (M+1); 1H NMR (DMSO−d6) 7.87 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.32−7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.35 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.34−1.16 (m, 5H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 6H)
中間体1の方法を使用する調製によって、生成物(0.70g,77%)を得た。
マススペクトル(イオン・スプレー):m/z = 259.2 (M−1); 1H NMR (CDCl3) 9.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H)
マススペクトル(イオン・スプレー):m/z = 259.2 (M−1); 1H NMR (CDCl3) 9.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H)
中間体2の方法を使用する調製によって、生成物(0.22g,30%)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) 9.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85−7.80 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10 (bs, 1H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)
1H NMR (DMSO−d6) 9.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85−7.80 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10 (bs, 1H), 6.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H)
工程3:
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.21g,83%)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) 8.13 (s, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (bs, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.56 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.29−1.21 (m, 2H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例1の方法を使用する調製によって、生成物(0.21g,83%)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) 8.13 (s, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (bs, 1H), 6.54 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.40 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.56 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 1.29−1.21 (m, 2H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
実施例4の方法を使用する調製によって、生成物(0.99g,63%)を得た。
1H NMR (DMSO−d6) 7.58−7.51 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 1.31−1.24 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
1H NMR (DMSO−d6) 7.58−7.51 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.84 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (septet, J = 6.5 Hz, 1H), 1.31−1.24 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
Claims (24)
- 式(I)の化合物、又は、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物:
[式中、pは0、1、又は2であり、
yは、0、1又は2であり、かつzは、0、1又は2であり、
X1は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、CH2、CH又はNであり、かつ適用可能な二重結合及び/又は水素原子を含み、
X2は、CH又はNであり、R1及びR2は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C10アルキルアリール、SO2R8、(CH2)nC(O)NR8R8、SO2C1−C10アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、C4−C10アルキルシクロアルキル、(CH2)nC(O)OR8、及び(CH2)nC(O)R8から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキルアリール、及びC(O)C1−C8アルキルから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R1及びR2は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C3アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ハロ、C1−C3ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
R3及びR3’は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルシクロアルキル、及びC1−C8アルキルアリールから各々独立して選択され、
R4及びR5は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、ハロ、C1−C8ハロアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)mNSO2C1−C8アルキル、(CH2)mNSO2フェニル、(CH2)mNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキル、及び−C(O)OC1−C8アルキルから各々独立して選択され、式中、R4及びR5は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中、mは1又は2であり、
R6及びR7は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C(O)C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、アリール、C1−C8アルキルアリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、(CH2)mC(O)OR8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8、及び(CH2)mNSO2R8から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R6及びR7は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
R8は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、ベンジル及びC5−C8アルキルアリールから独立して選択される。]。 - 式IIの化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマー混合物:
[式中、pは0、1、又は2であり、
yは、0、1又は2であり、かつzは、0、1又は2であり、
X1は、インドリニル、インドリル又はベンゾイミダゾール環をそれぞれ形成するために、CH2、CH又はNであり、かつ適用可能な二重結合及び/又は水素原子を含み、
X2は、CH又はNであり、
R1及びR2は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C10アルキルアリール、SO2R8、(CH2)nC(O)NR8R8、SO2C1−C10アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、C4−C10アルキルシクロアルキル、(CH2)nC(O)OR8、及び(CH2)nC(O)R8から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、C3−C8シクロアルキル、C1−C8アルキルアリール、及びC(O)C1−C8アルキルから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R1及びR2は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、任意で互いに結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、C1−C3アルキルアリール、C(O)C1−C8アルキル、CO(O)C1−C8アルキル、ハロ、C1−C3ハロアルキルからなる群から選択される置換基を更に有してもよく、
R3及びR3’は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルシクロアルキル、及びC1−C8アルキルアリールから各々独立して選択され、
R4及びR5は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8アルコキシ、ハロ、C1−C8ハロアルキル、フェニル、アリール、C1−C8アルキルアリール、(CH2)mNSO2C1−C8アルキル、(CH2)mNSO2フェニル、(CH2)mNSO2アリール、−C(O)C1−C8アルキル、及び−C(O)OC1−C8アルキルから各々独立して選択され、式中、R4及びR5は、炭素原子でのみ、そのそれぞれの環に付着し、式中mは、1又は2であり、nは、1、2、又は3であり、
R6及びR7は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C(O)C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキル、SO2C1−C8アルキルアリール、SO2C1−C8アルキル複素環、C1−C8アルキルアリール、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキルシクロアルキル、アリール、(CH2)mC(O)OR8、(CH2)mC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8、及び(CH2)mNSO2R8から各々独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル及びアリール基の各々は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールから独立して選択される1から2個の基によって任意に置換され、かつ式中、R6及びR7は、4、5、6又は7員窒素含有複素環を形成するために、独立して互いに、かつそれらが付着する窒素原子に結合してもよく、その窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、フェニル、及びC1−C8アルキルアリールからなる群から選択される置換基を任意で有してもよく、
R8は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、フェニル、ベンジル及びC5−C8アルキルアリールから独立して選択される。]。 - 該X1がCHであり、該X2がCHである請求項1に記載の化合物。
- 該X1がCHであり、該X2がNである請求項1に記載の化合物。
- 該X1がNであり、該X2がCHである請求項1に記載の化合物。
- 該X1がNであり、該X2がNである請求項1に記載の化合物。
- 該yが0又は1であり、該R4はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル及びエトキシからなる群から独立して選択される請求項1に記載の化合物。
- 該zが0又は1であり、該R5はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択される請求項1に記載の化合物。
- 該X1がCHであり、該X2が選択されたCHである請求項2に記載の化合物。
- 該X1がCHであり、該X2が選択されたNである請求項2に記載の化合物。
- 該X1がNであり、該X2がCHである請求項2に記載の化合物。
- 該X1がNであり、該X2がNである請求項2に記載の化合物。
- 該yが0又は1であり、該R4はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル及びエトキシからなる群から独立して選択される請求項2に記載の化合物。
- 該zが0又は1であり、該R5はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、及びベンジルからなる群から独立して選択される請求項2に記載の化合物。
- 該R6及び該R7が各々、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びフェニルからなる群から独立して選択される請求項1又は2に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物。
4−{5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(2−チオフェン−2−イル−エチルアミノ)−メチル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−メチル]−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−ヘキシルアミノメチル−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(3−フェニル−プロピルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−{5−[(2−ピリジン−3−イル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(2−エトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−シクロヘキス−1−エニル−エチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
4−(5−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−メチル}−インドール−1−イルメチル)−ベンズアミド、
4−{5−[(2−エチル−ブチルアミノ)−メチル]−インドール−1−イルメチル}−ベンズアミド、
1−{4−[(3−メチル−ブチルアミノ)−メチル]−ベンジル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−カルボン酸アミド。 - 担体、希釈剤、及び/又は賦形剤とともに、治療的有効量の式I又は式IIの化合物、又は、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物を含む医薬組成物。
- μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ(ヘテロダイマー)の阻害を必要とする哺乳類に、受容体阻害量の前記式I又は前記式IIの化合物、又はその薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含む、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又はこれらの受容体の組合せ(ヘテロダイマー)を阻害する方法。
- 治療的有効量の該式I又は該式IIの化合物を投与することを含む、肥満症及びその関連疾患の治療又は予防方法。
- 該関連疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病網膜症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポタンパク血症からなる群より選択された請求項19に記載の方法。
- 治療的有効量の該式I又は該式IIの化合物を投与することを含む、過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、鬱、喫煙及びアルコール依存症、性的機能不全、薬物乱用、薬物過剰投与、中毒行動、強迫行動、及び脳卒中を含む肥満症の関連疾患の治療及び/又は予防方法。
- 治療的有効量の該式I又は該式IIの化合物を投与することを含む、これらの化合物を必要とする患者の食欲を抑制する方法。
- 治療的有効量の該式I又は該式IIの化合物を必要とする患者に投与することを含む、肥満症及び関連疾患を治療及び/又は改善する医薬品の製造における、該式I又は該式IIの化合物の使用。
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