JP2007528385A6 - オキシカルバゼピンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はクロロカルボニル化剤としてトリホスゲンを使用することを特徴とする、工業的観点から特に有利なオキシカルバゼピンの新規製造方法に関する。
式:
オキシカルバゼピンは種々の製造方法が文献に記載されており、これらの方法は主に、例えばWO01/56992、EP 1 302 464、IT000MI0311及びWO96/21649に記載されているようにシアン酸塩でカルバモイル化するか、又はUS 3 642 775及びHU63389に記載されているように下記スキーム1:
特に、US 3 642 775はトルエン中、95℃でホスゲンを使用してクロロカルボニル化反応(a)を実施し、エタノールから結晶化後に収率77%で化合物IIを得た後に、エタノール中でアンモニアガスを使用して加アンモニア分解(b)し、同様にエタノールから結晶化後に計算して収率73%で化合物IVを得たと記載している(2段階a及びbの総収率56%)。
最後に化合物IVを脱保護してオキシカルバゼピンを得る段階(c)は2N塩酸を加えて還流させることにより実施され、エタノールから結晶化後に収率80%を得ている。この方法(II→III→IV→I)の総収率は約45%である。
しかし、この合成経路ではクロロカルボニル化剤としてホスゲンを使用しており、毒性と腐食性が高いため、大きな問題がある。
ハンガリー特許HU63389のケミカルアブストラクトによると、スキーム1と同一手順を実施しているが、還流トルエン中でジホスゲンを使用し(a)、その後、中間体IIIを単離せずにアンモニアガスで加アンモニア分解(b)し(段階a)及びb)の収率は58.9%)、最後に中間体IVを2M HClで加水分解し、収率73.5%を得ている。この場合、アブストラクトに報告された部分値に基づいてこの方法の総収率を計算すると、43.3%である。
本発明者らは驚くべきことに、ホスゲン等の腐食性試薬を使用せずに総収率を有意に増加しながら所望生成物が得られるオキシカルバゼピンの工業的に許容可能な製造方法を今回発見した。
従って、本発明の1つの主題は式:
本方法は式II及びIIIの各中間体を単離し、場合により精製するか、又は好ましくはこの手順を最小限にし、即ち実施例に例証するように、前段階の部分的後処理段階からの粗反応生成物を直接処理することにより実施することができる。
本発明の主題である方法の式IIの出発化合物は市販されている。
クロロカルボニル化段階a)は式IIの化合物に対して1.4:1〜1.6:1、好ましくは約1.5:1のモル比の塩基、好ましくは有機塩基、より好ましくはトリエチルアミンの存在下に、式IIの化合物に対して0.46:1〜0.54:1、より好ましくは約0.5:1のモル比のトリホスゲンを使用して実施される。
反応溶媒は一般に芳香族炭化水素から選択され、好ましくはトルエンであり、反応温度は通常90〜110℃であり、トリホスゲンの滴下開始時の温度を90℃とし、その後、滴下中にトルエンの還流温度に達することが好ましい。
段階a)が完了したら、反応媒体を最小限に後処理し、蒸発により得られた残留粗生成物を次段階b)で直接使用することが好ましい。
この加アンモニア分解段階は一般に適当な溶媒、好ましくはアルコール、より好ましくはメタノール中でアンモニア、好ましくはアンモニア水を使用して実施される。
次の脱保護段階c)はpH0〜2、好ましくは約pH1及び温度>50℃、好ましくは90〜95℃の水性媒体中で酸性条件下、好ましくは塩酸を使用して前段階から直接得られた濃縮物に実施することが好ましい。
最終生成物は好ましくは結晶化、より好ましくはジメチルアセトアミド/メタノールから結晶化することにより精製する。
本発明の総収率は一般に約80%であり、即ち従来技術に記載されている同様の方法の収率よりもかなり高い。
以下、本発明を更に例証する目的で実施例を記載するが、これらの実施例により本発明を限定するものではない。
10−メトキシ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(IV)の製造
10−メトキシ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン(II)100g(0.4479mol)を丸底フラスコに導入し、トルエン500mlを加えて懸濁させ、トリエチルアミン67.2g(0.6641mol)を加え、混合物を90℃まで加熱した。次に、温度を110℃まで上昇させながら、トルエン150ml中トリホスゲン66g(0.2224mol)からなる溶液を40分間かけて滴下した。
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滴下が完了すると、HPLCモニターは反応が完了したことを示した。反応混合物を80℃まで冷却した後に水300mlを滴下した。滴下後、混合物の内部温度は60〜65℃になった。30〜35℃を上回る温度で相分離し、水相を捨てた。
有機相を約40℃で減圧蒸発乾涸した後、メタノール125mlに取った。この溶液を40℃で減圧蒸発させ、残渣を再びメタノール500mlに取った。
溶液を50℃まで加熱し、28%アンモニア水300ml(2.11mol)を均質溶液に滴下し、混合物を50℃で1時間撹拌した。HPLCモニターは1時間後に反応が完了したことを示し、残留容量が約400mlになるまで溶媒を40℃で部分的に減圧留去した。溶液は25℃で10−メトキシ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(IV)の沈殿により濁り、こうして形成された懸濁液をそれ以上精製せずに次段階で使用した。
オキシカルバゼピン(I)の製造
実施例1からの10−メトキシ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(IV)の懸濁液を入れた丸底フラスコに水600mlを加え、37%HCl約12gを滴下し、pH=1とした。懸濁液を95℃で4時間撹拌した。
実施例1からの10−メトキシ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(IV)の懸濁液を入れた丸底フラスコに水600mlを加え、37%HCl約12gを滴下し、pH=1とした。懸濁液を95℃で4時間撹拌した。
混合物を25℃まで冷却し、30%NaOH約14gを滴下し、pHを1.0から7.0〜7.5に上げた。反応懸濁液を25℃で濾過し、ケーキを2回水洗(2×100ml)し、濾過水と洗浄水を捨てた。ケーキをメタノール(3×100ml)で12〜14℃にて3回洗浄した後に水を捨てた。固形分が溶解するまで110℃に加熱しながら湿潤ケーキ(160〜170g)をジメチルアセトアミド(400ml)に懸濁した。80℃(再結晶開始温度)を上回る温度で生成物を濾別した。濾液を60℃まで冷却した後、メタノール400mlを懸濁液に加え、得られた混合物をまず25℃まで冷却した後、0〜5℃まで冷却した。0〜5℃で1時間後にケーキをメタノール150mlで12〜14℃にて洗浄し、メタノール洗浄相を捨てた。ケーキを40℃で6時間減圧乾燥した。
重量:約80g;
収率:70%(モル),80%(w/w)。
純度(HPLC):>99%(面積%)。
重量:約80g;
収率:70%(モル),80%(w/w)。
純度(HPLC):>99%(面積%)。
Claims (7)
- 式IIの化合物に対して0.46:1〜0.54:1、より好ましくは約0.5:1のモル比のトリホスゲンを使用して前記クロロカルボニル化反応a)を実施する請求項1又は2に記載の方法。
- 式IIの化合物に対して1.4:1〜1.6:1、好ましくは約1.5:1のモル比のトリエチルアミンを塩基として使用して前記クロロカルボニル化反応a)を実施する請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- トルエン中、90〜110℃の温度で前記クロロカルボニル化反応a)を実施する請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- メタノール中でアンモニア水を使用して加アンモニア分解b)を実施する請求項2から5のいずれか一項に記載の方法。
- pH約1及び温度90〜95℃の水性媒体中で塩酸を使用して脱保護c)を実施する請求項2から6のいずれか一項に記載の方法。
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