JP2007524387A - Sarsなどのウイルス疾患の酵素による診断試験法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2003年6月23日付けで出願された米国仮特許願第60/480,605号の優先権を主張するものである。なお、この仮特許願の全内容は、本願に完全に援用するものである。
図面の簡単な記述
SARSウイルス、ヒトの免疫不全ウイルス、ヒトのパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ライノウイルス、ピコルナウイルス、コロナウイルス、C型肝炎ウイルスなどの多くのウイルスの複製中に、ウイルスの遺伝物質が転写されて、ポリタンパク質を生成し、そのポリタンパク質は、最終的に、二つ以上の生物学的に活性のタンパク質に開裂される。
R−CONHR’+酵素+H2O→RCOOH+R’NH2
出典
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ポリタンパク質が開裂されて機能性のウイルスタンパク質を産生するステップは、ウイルスが成熟する過程における重要なステップである。この開裂ステップは、ウイルスの複製サイクルの早期段階で起こる。これには、この過程に関与している、ウイルスのコードするプロテアーゼ自体が複製の早期段階に存在している必要がある。このプロテアーゼは、感染サイクルの早い段階で存在しているので、これを検出すると、ウイルスの感染を早い段階で確認できる。
本発明の一実施態様では、ウイルスに関連する、ウイルスのコードするプロテアーゼの存在は、そのプロテアーゼに対する特異的開裂部位を有するペプチド化合物の開裂を観察することによって検出される。この開裂反応の特異性は、その開裂部位のアミノ酸配列によって決まる。ウイルスがコードする多くのプロテアーゼに対する特異的開裂部位が同定されている(例えば、John Ziebuhr et al.,“Virus−encoded Proteinases and Proteolytic processing in the Nidovirales”,J.Gen.Vir.,Vol.81,pp.853−79(2000)参照。なお、この文献の内容は本願に援用するものである。)。そのウイルスの開裂部位は、それらウイルスの開裂が、検出すべきウイルスのタイプに対して特異的であるように選択される。表2は、いくつかのウイルスのプロテアーゼとそのプロテアーゼによって特異的に開裂されるペプチドの例を示す。
本発明の一実施態様は、ウイルスを検出するホモジナスな検定法(homogenous assay)を提供する。選択されたペプチド化合物を合成して、開裂領域の一方の側のシグナル発信部分及び開裂領域のもう一つの側のクエンチャー部分に連結する。「ホモジナスな検定法」は、シグナル発信部分を他の検定成分から分離する必要のない検定法を意味する。
別の実施態様では、本発明は、新興ウイルスを検出する検定法を開発する方法を提供する。新興ウイルスのゲノムが同定されてその複製のシステムが分かると、ウイルスのプロテアーゼ、及びそのプロテアーゼで開裂されるウイルスのポリタンパク質の領域は、新興ウイルスの配列と既知ウイルスの配列の間の配列相同性を検査することによって決定できる。次に前記プロテアーゼで開裂された領域を架橋する特異的な類似ペプチド化合物を調製し、次いで、試験して、各ペプチドに対する、ポリタンパク質開裂プロテアーゼの活性を測定する。一実施態様では、最高の開裂速度を示すペプチドを選択して、ウイルスの試験に使う製剤に使用する。このような化合物の開裂速度は、Orr D.C.et al.,“Hydrolysis of a series of synthetic peptide substrates by the human rhinovirus 14 3C proteinase,cloned and expressed in E.coli”,J.Gen.Vir.Vol.70,pp.2931−42(1989)に記載されているような方法を使って測定できる。なお、この文献の内容は本願に援用するものである。
本発明は、ウイルス疾患検出用のキットも提供する。一実施態様では、そのキットには、一つのパッケージ又はコンテナーに入れた、前記模擬ペプチド化合物のうちの一種と緩衝剤を含有する試薬が、少なくとも入っている。一実施態様では、シグナル発信部分が、一方のペプチド化合物フラグメント中に存在するペプチド化合物の部分に連結されている。別の実施態様では、クエンチャー部分が、もう一方のペプチド化合物フラグメント中に存在するペプチド化合物の部分に連結されている。このシグナル発信部分とクエンチャー部分は、ペプチド化合物が開裂点で開裂されない限り、クエンチャー分子がレポーター分子のシグナルをクエンチするような相対的位置でペプチド化合物に連結されている。
(a)ヘテロジニアス検定法を利用するときに使用する洗浄緩衝試薬;
(b)前記構造試薬を開裂できるプロテアーゼを含有していない負の対照試薬;
(c)前記構造試薬を開裂できるプロテアーゼを含有している正の対照試薬;
(d)シグナル発信部分から検出可能なシグナルを生成させるシグナル生成試薬;及び
(e)シリンジ、咽頭スワブおよびそのほかの試料収集器具などの試料収集手段
が入っている。
3Cプロテアーゼの酵素活性は、Wang Q.M.et al.,“A continuous colorimetric assay for rhinovirus−14 3C protease using peptide p−nitroanilides as substrates”Anal.Biochem.Vol.252,pp.238−45(1997)(この文献の内容は本願に援用するものである)に記載されているように、色素産生性の基質を使って検出できる。標識を付けた基質を使って、プロテアーゼの開裂性能を測定する。使用される第一ペプチド基質に、p−ニトロアニリンを使って標識を付ける。p−ニトロアニリンがペプチドから開裂されると、シグナルが発生する。この開裂によって、芳香族のπ電子系が形成され、それが存在すると、電磁スペクトルの405nmの範囲に吸収が見られる。開裂されたp−ニトロアニリンのナノモル消光係数(nanomolar extinction coefficient)は104 mole−1cm−1である。
ヒトライノウイルスのセロタイプ 1A(ATCC)を使って、3C プロテアーゼを発現ベクターpET16−b中にクローン化し、次いで産生するため、E.コリ株 BL21−DE3−pLys−S中に形質転換させる。3C プロテアーゼの発現は、25℃にて1mMのIPTGで誘導され、次いでその可溶性タンパク質抽出物から、SourceQ(Pharmacia)のクロマトグラフィー及びこれに続くゲル濾過によって精製される。HRV 3CPの活性を、Km値が16.8μMである二修飾(dimodified)デカペプチドの基質:MOC−Arg−Ala−Glu−Leu−Gln−Gly−Pro−Tyr−Asp−Lys−DNP−NH2(配列番号:113)(7−メトキシクマリン−4−酢酸の蛍光色素及びジニトロフェノールのクエンチャー)を使って蛍光共鳴エネルギー転移法で測定した。阻害性を、阻害剤(I)の濃度と基質(S)の濃度の関数としての初期速度(V0)の変化として測定した。
Ki=(I/((VmaxxS)/V0)Ks)−I−S
使用した基質の濃度は、その基質のKm(16.8μM)より低いので、S/Km項の修正は行わなかった。
CELLSCAN(登録商標)(Medis Technologies Ltd.,New York,NY)は、個々の非付着性生細胞内の蛍光プローブを使って、蛍光の強度と偏光を監視することができ、かつプロテアーゼの活性を検出するのに使うこともできるサイトメーターである。CELLSCANの心臓部は10,000個までのウエルを有するCell carrierである。CELLSCANサイトメーターの説明書及び癌や自己免疫疾患を診断するその別の用途はwww.medisel.comで入手できる。
3Cl−SARSプロテアーゼに特異的な色の標識をつけたペプチド化合物の溶液を調製する。そのペプチドは、ミリモル濃度で、pH 7.0の緩衝溶液として調製する。ティッシュ(ウェットワイプティッシュ)を、前記ペプチド化合物の溶液に浸漬し湿った状態に保持する。SARSウイルスを含有している疑いのある唾液又は粘膜の試料を、前記ティッシュに接触させる。SARSウイルスが存在すると、3CL SARSプロテアーゼが、前記標識を付けたペプチド配列を開裂して、発色反応が起こる。
ライノウイルスHRV14 3Cプロテアーゼの開裂部位は、表4に示すようにアラインメントされている。表4は、HRV14の一次配列中に現れるQGジペプチドを示し、これは開裂される6個の部位を示している。QAとEGのジペプチドの部位も示してある。これら各部位のうちの一つが開裂されることが分かっている。
表7は、種々のピコルナウイルスとコクザッキーウイルスの2A.1C開裂部位におけるアミノ酸配列の列を示す。その開裂部位はQGジペプチドにおける開裂部位である。これらの配列は、高度の等質性を示している。このような等質性は、そのウイルス科の他のメンバーの開裂部位が同定されているならば、特定のウイルスの開裂部位を同定するのに利用できる。
配列番号2,6,10,14,18,22,26,30,34,38はヒトライノウイルス16の配列である。
配列番号3,7,11,15,19,23,27,31,35,39はヒトライノウイルスbの配列である。
配列番号4,8,12,16,20,24,28,32,36,40はコクザッキーウイルスA21の配列である。
配列番号41,44,47,50,53,56,59,62,65,68,71,74,77,80,85,86はSARS:ヒト重症急性呼吸器症候群ウイルスの配列である。
配列番号42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81はウシコロナウイルスの配列である。
配列番号43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,84はヒトコロナウイルスの配列である。
配列番号83はヒトライノウイルスの配列である。
配列番号113はヒトライノウイルス1Aの配列である。
配列番号114はヒトポリオウイルス−POLIMの配列である。
配列番号115はヒトポリオウイルス−POLISの配列である。
配列番号116はヒトポリオウイルス−POL32の配列である。
配列番号117はヒトポリオウイルス−POL3Lの配列である。
配列番号118はヒトコクザッキーウイルス−COXA2の配列である。
配列番号119はヒトコクザッキーウイルス−COXA4の配列である。
配列番号120はウシエンテロウイルスの配列である。
配列番号121はヒトコクザッキーウイルス−COXA9の配列である。
配列番号122はヒトコクザッキーウイルス−COXB1の配列である。
配列番号123はヒトコクザッキーウイルス−COXB5の配列である。
配列番号124はヒトエコーウイルスEC11Gの配列である。
配列番号125はヒトコクザッキーウイルス−COXB4の配列である。
配列番号126はブタ小疱病ウイルスSVDVHの配列である。
配列番号127はブタ小疱病ウイルスSVDVUの配列である。
配列番号128はヒトコクザッキーウイルス−COXB3の配列である。
配列番号129はヒトエンテロウイルスHUEV7の配列である。
配列番号130はヒトライノウイルス1Bの配列である。
配列番号131はヒトライノウイルス2の配列である。
配列番号132はヒトライノウイルス89の配列である。
Claims (25)
- 以下のステップを含む、試料中のウイルスの存在を検出する方法:
酵素によって開裂点で開裂されて、第一ペプチド化合物フラグメントと第二ペプチド化合物フラグメントを生成できるペプチド化合物を、試料と接触させ、ここでシグナル発信部分が、前記第一ペプチド化合物フラグメントを生成する前記ペプチド化合物の部分に連結されており、前記酵素はウイルスの核酸によってコードされるプロテアーゼであり;そして
第一ペプチド化合物ブラグメントの存在について前記観察することによってウイルスの存在を検出し、ここで、もし第一ペプチド化合物フラグメントが存在していればウイルスは存在する。 - クエンチング部分が、前記第二ペプチド化合物フラグメントを生成する前記ペプチド化合物の部分に連結されており、前記シグナル発信部分と前記クエンチング部分は、クエンチング部分がシグナル発信部分のシグナルをクエンチするように相対的位置で前記ペプチド化合物に連結されている請求項1に記載の方法。
- 第二酵素によって開裂点で開裂されることができる第二ぺプチド化合物を、試料と接触させるステップをさらに含み、ここで前記第二酵素はウイルスの核酸によってコードされるプロテアーゼである請求項1又は2に記載の方法。
- プロテアーゼがセリンプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、システインプロテアーゼ及びメタロプロテアーゼからなる群から選択される請求項1又は2に記載の方法。
- シグナル発信部分が蛍光シグナルを発信する部分、比色シグナルを発信する部分及び化学蛍光シグナルを発信する部分からなる群から選択される請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- シグナル発信部分が蛍光シグナルを発信する請求項5に記載の方法。
- プロテアーゼがウイルスの複製中にウイルスのポリタンパク質を開裂する請求項1に記載の方法。
- ウイルスの存在が動物からの試料中で決定される請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 動物がヒトである請求項8に記載の方法。
- 試料が粘膜、唾液、うがい液、血液、血清、血漿、尿、脊髄液、痰、組織生検試料、気管支肺胞液、膣液及び涙液からなる群から選択される請求項8又は9に記載の方法。
- ウイスルがニドウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、レトロウイルス科、ピコルナウイルス科及びポチウイルス科からなる群から選択される請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスが重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスである請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスがライノウイルスである請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 方法がホモジナスな検定法である請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 方法がヘテロジニアスな検定法である請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中のウイルスの存在を検出するためのキットであって、前記キットは、酵素によって開裂点で開裂されて、第一ペプチド化合物フラグメントと第二ペプチド化合物フラグメントを生成できるペプチド化合物を含む試薬を含み、ここでシグナル発信部分が、前記第一ペプチド化合物フラグメントを生成する前記ペプチド化合物の部分に連結されており、前記酵素はウイルスの核酸によってコードされるプロテアーゼであるキット。
- クエンチング部分が、前記第二ペプチド化合物フラグメントを生成する前記ペプチド化合物の部分に連結されており、前記シグナル発信部分と前記クエンチング部分は、クエンチング部分がシグナル発信部分のシグナルをクエンチするように相対的位置で前記ペプチド化合物に連結されている請求項16に記載のキット。
- 第二酵素によって開裂点で開裂されることができる第二ぺプチド化合物をさらに含み、ここで前記第二酵素はウイルスの核酸によってコードされるプロテアーゼである請求項16又は17に記載のキット。
- シグナル発信部分が蛍光シグナルを発信する部分、比色シグナルを発信する部分及び化学蛍光シグナルを発信する部分からなる群から選択される請求項16〜18のいずれか一項に記載のキット。
- ウイスルがニドウイルス科、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、レトロウイルス科、ピコルナウイルス科及びポチウイルス科からなる群から選択される請求項16〜19のいずれか一項に記載のキット。
- ウイルスが重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスである請求項20に記載のキット。
- ウイルスがライノウイルスである請求項20に記載のキット。
- 以下のものを含む、試料中のウイルスを検出するための組成物:
ウイルスによってコードされる酵素によって開裂点で開裂されて、第一ペプチド化合物フラグメントと第二ペプチド化合物フラグメントを生成できるペプチド化合物であって、シグナル発信部分が、前記第一ペプチド化合物フラグメントを生成する前記ペプチド化合物の部分に連結されており、クエンチング部分が、前記第二ペプチド化合物フラグメントを生成する前記ペプチド化合物の部分に連結されており、シグナル発信部分とクエンチング部分が、クエンチング部分がシグナル発信部分のシグナルをクエンチするように、相対的位置で前記ペプチド化合物に連結されており、前記ウイルスはライノウイルス及び重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルスからなる群から選択されるペプチド化合物、及び
緩衝剤。 - 以下のステップを含む、ウイルスの検出に有用なペプチド化合物を同定する方法:
ウイルスの核酸によってコードされるポリタンパク質上に開裂点を各々含有する複数のアミノ酸配列を同定し、ここで前記ポリタンパク質はウイルスの核酸によってコードされるプロテアーゼによって各々の開裂点で開裂され;
複数の試験ペプチド化合物を調製し、ここで各々の試験ペプチド化合物はポリタンパク質上に開裂点を規定する複数のアミノ酸配列の一つを含み;
プロテアーゼによって複数の試験ペプチド化合物の開裂の反応速度を決定し、そして
プロテアーゼによる開裂の反応速度に基づいてペプチド化合物を選択し、ここで選択されたペプチド化合物はウイルスの検出に有用なものである。 - 開裂点を各々規定するアミノ酸配列は、開裂点を含有することが知られているウイルスアミノ酸配列に対する相同性によって同定される請求項24に記載の方法。
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- 2009-11-25 US US12/625,629 patent/US20100143888A1/en not_active Abandoned
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