JP2007519642A - 血糖値を調節するためのglp−1アゴニストとガストリンとの合わせた使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般に、GLP−1アゴニストおよびガストリン化合物を含む組成物、結合体、方法、およびその使用に関する。
グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)は、下部消化管からの生理的インクレチンホルモンである。GLP−1は、グルコース依存性インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌および胃内容排出の阻害、食物摂取の阻害、グルコース利用率の増強、β細胞の維持、β細胞アポトーシスの阻害、ならびにβ細胞増殖の誘導を含む重要な生理的活性を有する。(GLP−1の概観については、非特許文献1;非特許文献2;非特許文献3;非特許文献4およびhttp://www.glucagon.comを参照されたい)。GLP−1は上述した活性を有するために、糖尿病、肥満症、胃潰瘍、高血圧、慢性心不全、体液うっ滞状態、代謝症候群、ならびに関連疾患および障害を含む多数の状態および疾患を治療するために高度に望ましい治療薬である。
Nauck,M.A.、「Acta Diabetol」、1998年、第35巻、p.117−129 Holst J.J.、「Deabetes Metab Res Rev」、2002年、第18巻、p.430−441 Reimer,R.A.ら、「Endocrinology」、第142巻、第10号、p.4522−4528 Drucker,D.J.、「Molecular Endocrinology」、2003年、第17巻、第2号、p.161−171
GLP−1アゴニストおよびガストリン化合物の組み合わせは、糖尿病、高血圧、慢性心不全、体液うっ滞状態、肥満症、代謝症候群ならびに関連疾患および障害を含むがそれらに限定されない、GLP−1アゴニストまたはガストリン化合物がそれに対して治療作用を有することが証明されている状態および/または疾患を予防および/または治療する際に有益な効果を提供する。GLP−1アゴニストおよびガストリン化合物の組み合わせは、予想外の相加作用または相加作用より大きな作用、すなわち相乗作用を提供するように選択することができる。
本明細書における終点による数値範囲の列挙には、その範囲内に含まれるすべての数および分数が含まれている(例えば、1〜5には、1、1.5、2、2.75、3、3.90、4、および5が含まれる)。さらに、すべての数およびその分数は用語「約」によって修飾されると見なされることも理解されたい。さらに、「1つの」および「その」には、その内容が明白に他のことを指示しない限り複数の対象を含むと理解されたい。そこで、例えば、「1つの化合物」を含有する組成物との言及には、2つ以上の化合物の混合物が含まれる。用語「約」は、言及される数の+または−0.1〜50%、5〜50%、または10〜40%、好ましくは10〜20%、より好ましくは10%もしくは15%を意味する。
(a)N末端アミノ酸のα−炭素へ付着させたアミノ基、
(b)C末端アミノ酸のα−炭素へ付着させたカルボキシル基、
(c)任意のLys残基のε−アミノ基、
(d)任意のAspおよびGlu残基のR基のカルボキシル基、
(e)任意のTyr、SerおよびThr残基のR基のヒドロキシル基、
(f)任意のTrp、Asn、Gln、Arg、およびHis残基のR基のアミノ基、または
(g)任意のCys残基のR基のチオール基。
本発明は、有益な効果を提供するためにGLP−1アゴニストおよびガストリン化合物を利用する組成物、結合体、および方法に関する。特別には、本発明は、GLP−1アゴニストおよびガストリン化合物を含む、本明細書で考察した状態および/または疾患を予防、介入および/または治療するための組成物、結合体、および方法に関する。本発明の態様では、本発明の組成物、結合体および方法は、GLP−1アゴニストおよび/またはガストリン化合物単独に比較して増強された有益な効果、特に持続性の有益な効果を提供する。有益な効果は、相加作用または相乗作用であってよい。
a)糖尿病の症状を有する被験体への投与後に活性化合物の不在下または各化合物単独について測定されたレベルに比較した膵インスリンレベルの上昇。好ましくは、化合物は組み合わせると、被験体において膵インスリンレベルの少なくとも約0.05%、0.1%、0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、または50%の上昇を誘導する。
本実施例では、糖尿病性NODマウスにおける糖尿病を逆転させるための、GLP−1およびガストリンを用いる全身性療法後のインビボでのβ細胞新生を刺激することによる方法および組成物を示す。雌性NODマウス(12〜16週齢)は、糖尿病発現後2日間以内に始めて、ビヒクル(PBS)単独、GLP−1(300μg/kg/日)、またはGLP−1(300μg/kg/日)+ガストリン(3μg/kg/日)を用いて18日間にわたり1日2回の腹腔内注射によって処置した。糖尿病の発現は、空腹時血糖(FBG)値(6.0mM未満の正常FBGに比較して9〜15mM)によって決定した。マウスは、尿糖については1日1回、そしてFBG値については週1回監視した。
(目的:)
NODマウスは、膵島β細胞の自己免疫性破壊の結果としてインスリン依存型糖尿病を自然に発生する。本試験の目的は、GLP−1およびガストリン(G1)を用いて膵島β細胞を再生させることによってNODマウスにおける糖尿病を治療することであった。
雌性NODマウス(12〜16週齢)を、ビヒクル(PBS)、または300μg/kg/日のGLP−1と3μg/kg/日のガストリン(GI)を組み合わせて用いて腹腔内注射(i.p.)によって18日間にわたり処置した。動物に糖尿病発現後2〜5日間以内に始めて18日間にわたり1日2回注射した。空腹時血糖(FBG)値は、糖尿病の発現時に9〜15mMであった(正常FBGは6.0mM未満)。尿中グルコースレベルについては1日1回、そしてFBG値については処置中、そして処置中止後にもさらに6週間にわたり週1回、マウスを監視した。膵インスリンレベルを各群について決定し、さらに膵組織の組織学的分析を実施した。膵組織を固定し、インスリン産生細胞について染色した。β細胞質量は、形態測定学的分析によって決定した。
18日間にわたる1日1回の処置後に、30μg/kg/日のGLP−1および3μg/kg/日のG1の組み合わせで処置した動物では、空腹時血糖値は6.1±0.7mMであったが、ビヒクル処置群における空腹時血糖値は24.4±1.5mMであった。これに比較して、GLP−1単独処置群の動物は12.5±2.2mMの空腹時血糖値を有していた。これらのデータは、GLP−1およびガストリン併用療法がNODマウスにおける血糖値を制御することに関してGLP−1単独より有効であったことを示している。
糖尿病性NODマウスに対する短期間のGLP−1およびガストリン処置は高血糖症を正常化させ、処置後少なくとも6週間にわたり空腹時血糖値に持続性の作用を及ぼす。さらに、これらのデータは、GLP−1およびガストリンが、正常レベルの80〜90%に近い膵インスリンレベルを刺激することができるが、他方GLP−1単独は穏当な作用しか有していないことを示している。
GLP−1および未修飾ガストリンならびにGLP−1および修飾されたガストリン化合物/結合体の併用療法の作用を発症早期糖尿病を有するNODマウスにおいて試験し、GLP−1およびガストリン処置療法の投与が重症高血糖症を予防するかどうか、ならびに発症早期糖尿病を有するNODマウスにおける膵インスリン含量を増加させるかどうかを決定する。使用するGLP−1は、ヒト/マウスGLP−1のGLP−1生物活性フラグメント(それからフラグメントがプロセシングされる前駆物質に比較して7〜36位で残基を有する;Bachem H6795から入手した)である。使用するガストリン化合物/結合体は以下のとおりである:化合物B − アミノ酸15位でLeu残基を備える17アミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンIとしてのガストリン、化合物E − 2〜17アミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンIとしてのガストリン、化合物Q − (GA)5(すなわち、Gly−Ala−Gly−Ala−Gly−Ala−Gly−Ala−Gly−Ala)を介して結合されたHSAポリマーを備える2〜17アミノ酸残基を有する合成ヒトガストリンIとしてのガストリン。
標準Fmoc合成を用いて、2つの相違する「反応性」ガストリン化合物を生成する:化合物Aは、N末端で追加のシステインを有する修飾されたガストリン−17である;化合物Bは、N末端で追加のシステインを備えるスペーサー領域として交互のグリシンおよびアラニン(各々5アミノ酸)の追加の10アミノ酸を有する修飾されたガストリン−17ペプチドである。
Claims (52)
- 各化合物単独に比較して有益な効果を提供するGLP−1アゴニストおよびガストリン化合物、ならびに必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
- 被験体において投与後の長期間にわたって持続する正常血糖値を提供する形態にある、請求項1に記載の薬学的組成物。
- GLP−1アゴニストおよびガストリン化合物を必要とする被験体の長期療法または短期療法のための形態で治療有効量のGLP−1アゴニストおよびガストリン化合物を含有する、請求項1または2のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記治療有効量が、糖尿病を治療するために投与される各化合物単独の量に比較して最適量より少ない、請求項3に記載の薬学的組成物。
- GLP−1アゴニストのガストリン化合物に対する比率がGLP−1アゴニストまたはガストリン化合物の活性を増大するように選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の薬学的組成物。
- GLP−1アゴニストのガストリン化合物に対する比率が、約1:1〜1:110、1:1〜1:100、1:1〜1:75、1:1〜1:50、1:1〜1:25、1:1〜1:10、1:1〜1:5、および1:1である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- GLP−1アゴニストに対するガストリン化合物の比率が、約1:1〜1:110、1:1〜1:100、1:1〜1:75、1:1〜1:50、1:1〜1:25、1:1〜1:10、および1:1〜1:5である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記GLP−1アゴニストが、約1:1.5〜1:150、好ましくは1:2〜1:50の間の治療有効量の比率でガストリン化合物と組み合わせて使用される、請求項1〜7のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記GLP−1アゴニストおよび前記ガストリン化合物が、状態および/または疾患を治療するために必要とされる各化合物単独の用量に比較して少なくとも約1.1〜1.4分の1、1.5分の1、2分の1、3分の1、4分の1、5分の1、6分の1、7分の1、8分の1、9分の1、もしくは10分の1である用量で存在する、請求項1〜8のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、またはビヒクル中に追加量の前記GLP−1アゴニストおよび前記ガストリン化合物を含有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、またはビヒクル中に相乗的有効量の前記GLP−1アゴニストおよび前記ガストリン化合物を含有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 0.1〜20μg/kg/日、0.1〜30μg/kg/日、0.1〜40μg/kg/日、0.1〜50μg/kg/日、および0.1〜60μg/kg/日の間のGLP−1アゴニストならびに0.1〜20μg/kg/日、0.1〜30μg/kg/日、0.1〜40μg/kg/日、0.1〜50μg/kg/日、および0.1〜60μg/kg/日のガストリン化合物を含有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記有益な効果が、以下:膵島炎症の減少もしくは欠如、疾患進行の低下、生存率の上昇、または疾患もしくは状態の症状の減少のうちの1つ以上である、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記有益な効果が治療終結後の長期間にわたり持続する有益な効果である、請求項1〜13のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記有益な効果が、治療後に少なくとも約2週間、4週間、5週間、6週間、もしくは10週間、2〜4週間、2〜8週間、2〜12週間、2〜24週間、2週間〜12カ月間、および2週間〜18カ月間持続する、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記持続性の有益な効果が、C−ペプチド産生の上昇、膵インスリン産生の上昇、および治療後の長期間にわたるほぼ正常もしくは低血糖値として現れ得る、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記有益な効果が膵インスリンレベルの少なくとも約0.5%、1%、2%、5%、10%、15%、20%、30%、33%、35%、40%、45%、または50%の上昇である、請求項1〜16のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記有益な効果が血糖値の少なくとも約2%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%の減少である、請求項1〜17のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記有益な効果が、治療後に少なくとも2週間、4週間、6週間、8週間、もしくは10週間、2〜4週間、2〜6週間、2〜8週間、2〜12週間、2〜24週間、2週間〜12カ月間、および2週間〜18カ月間の期間にわたる血糖値の減少である、請求項1〜18のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記GLP−1アゴニストが、GLP−1(1−37)、GLP−1(7−36)−アミド、そのフラグメント、アナログ、および誘導体、ならびにGLP−1の活性代謝産物およびプロドラッグである、請求項1〜19のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記GLP−1が、配列番号5のGLP−1(7−36)または配列番号14のガストリン−17(leu)である、請求項1〜20のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記GLP−1アゴニストが式GLP−1(7−R)の親ポリペプチドを含み、ここで、Rは、36、37、38、39、40、41、42、43、44、および45であり、そして任意で5個、10個、または15個までのアミノ酸残基が任意のa−アミノ酸残基と置換されている、請求項1〜21のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記GLP−1アゴニストが表1に列挙したGLP−1のアナログまたは誘導体である、請求項1〜22のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記ガストリン化合物が、ガストリン−71(配列番号15)、ガストリン−52(配列番号16)、ガストリン−34(ビッグガストリン)(配列番号11もしくは配列番号12)、ガストリン−17(リトルガストリン)(配列番号13もしくは配列番号14)、ガストリン−14(配列番号17)、ガストリン−8、ガストリン−6(配列番号18もしくは配列番号19)、ペンタガストリン、およびテトラガストリンである、請求項1〜23のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記ガストリン化合物が、式Z−Ym−Xn−AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6の化合物であり、ここで、AA1はTyrまたはPheであり、AA2はGly、Ala、またはSerであり、AA3はTrp、Val、またはIleであり、AA4はMetまたはLeuであり、AA5はAspまたはGluであり、そしてAA6は必要に応じてアミド化されたPheまたはTyrであり;Zはキャリア、好ましくはポリマーであり、より好ましくはタンパク質であり;Ymはセリンおよびアラニンを含むがそれらに限定されない小さな中性アミノ酸のm個のアミノ酸残基を含む任意のスペーサー領域であり、そしてXは、配列番号11もしくは12の残基1〜28または配列番号13もしくは14の残基1〜11の任意の連続部分であり、好ましくはAA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6は、Tyr−Gly−Trp−Met−Asp−PheまたはTyr−Gly−Trp−Leu−Asp−Pheである、化合物である、請求項1〜24のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記GLP−1アゴニストが、Gly8−GLP−1(7−37)、Val8GLP−1(7−37)、Val8Asp22GLP−1(7−37)、Val8Glu22GLP−1(7−37)、Val8Lys22GLP−1(7−37)、Val8His22GLP−1(7−37)、Arg34Lys26(Ne(g−Glu(Na−ヘキサデカノイル)))−GLP−1(7−37)、G1y8−GLP−1(7−36)アミド、Val8GLP−1(7−36)アミド、Val8Asp22GLP−1(7−36)アミド、Val8Glu22GLP−1(7−36)アミド、Val8Lys22GLP−1(7−36)アミド、およびVal8His22GLP−1(7−36)アミドからなる群より選択され、そして前記ガストリン化合物が配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号17または配列番号18を含むガストリンである、請求項1〜25のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記GLP−1アゴニストがArg34Lys26(Ne(g−Glu(Na−ヘキサデカノイル)))−GLP−1(7−37)であり、前記ガストリン化合物が15Leuガストリン−17(配列番号14)である、請求項1〜26のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 前記ガストリン化合物が血清タンパク質、好ましくはヒト血清アルブミンと結合している、請求項27に記載の薬学的組成物。
- GLP−1アゴニスト、ガストリン化合物、ならびにGLP−1アゴニストを物理的に安定化させるために有効で、有益な効果、好ましくは持続性の有益な効果を提供するために適合させた薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、またはビヒクルを混合する工程を包含する、GLP−1アゴニストの安定性薬学的組成物を調製するための方法。
- 有益な効果、特に持続性の有益な効果を提供するためにガストリン化合物に結合したGLP−1アゴニストを含む結合体。
- 前記GLP−1アゴニストが、Gly8−GLP−1(7−37)、Val8GLP−1(7−37)、Val8Asp22GLP−1(7−37)、Val8Glu22GLP−1(7−37)、Val8Lys22GLP−1(7−37)、Val8His22GLP−1(7−37)、Arg34Lys26(Ne(g−Glu(Na−ヘキサデカノイル)))−GLP−1(7−37)、G1y8−GLP−1(7−36)アミド、Val8GLP−1(7−36)アミド、Val8Asp22GLP−1(7−36)アミド、Val8Glu22GLP−1(7−36)アミド、Val8Lys22GLP−1(7−36)アミド、およびVal8His22GLP−1(7−36)アミドからなる群より選択され、そして前記ガストリン化合物が必要に応じて血清タンパク質と結合した配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号17、または配列番号18を含むガストリンである、請求項30に記載の結合体。
- 被験体における状態および/または疾患を治療または予防するための方法であって、持続性の有益な効果を生成するために、該被験体へ治療有効量のGLP−1アゴニストおよびガストリン化合物、または請求項1〜28、30および31のいずれかに記載の組成物もしくは結合体を投与する工程を包含する、方法。
- 前記持続性の有益な効果が、治療後少なくとも2週間、4週間、6週間、8週間、もしくは10週間、2〜4週間、2〜6週間、2〜8週間、2〜12週間、2〜24週間、2週間〜12カ月間、および2週間〜18カ月間にわたる血糖値の減少である、請求項32に記載の方法。
- 糖尿病の症状を有する被験体への投与の際に持続性の有益な効果を提供する少なくとも1つのガストリン化合物の投与と組み合わせて、該被験体へ治療有効量の少なくとも1つのGLP−1アゴニストを投与する工程を包含する、治療方法。
- 少なくとも1つのガストリン化合物の投与と組み合わせた少なくとも1つのGLP−1アゴニストの投与が糖尿病の少なくとも1つの症状への持続性の有益な効果を提供する、請求項34に記載の方法。
- 治療有効量の前記GLP−1アゴニストおよび前記ガストリン化合物が前記被験体への投与前に組み合わせられる、請求項34または35に記載の方法。
- 治療有効量の前記GLP−1アゴニストおよび前記ガストリン化合物が前記被験体へ連続的に投与される、請求項34または35に記載の方法。
- GLP−1アゴニストおよびガストリン化合物の治療有効量が相乗的有効量である、請求項29、32〜37のいずれかに記載の方法。
- GLP−1アゴニスト、ガストリン化合物、ならびにGLP−1アゴニストを物理的に安定化させるために有効で、有益な効果、好ましくは持続性の有益な効果を提供するために適合させた薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、またはビヒクルを混合する工程を包含する、GLP−1アゴニストの安定な薬学的組成物を調製する方法。
- 状態および/または疾患を治療する方法であって、有益な効果、好ましくは持続性の有益な効果を生成するために、治療を必要とする被験体へ複数の細胞とともに、GLP−1アゴニストおよびガストリン化合物、または請求項1〜28、30および31のいずれかに記載の組成物もしくは結合体を投与する工程を包含する、方法。
- 前記状態および/または疾患が、異脂肪血症、高血糖症、重症低血糖性エピソード、脳卒中、左室肥大症、不整脈、菌血症、敗血症、過敏性腸症候群、呼吸窮迫症候群、機能性消化不良、糖尿病、術後の異化作用の変化、ストレス誘導性高血糖症、胃潰瘍、心筋梗塞、グルコース寛容減損、高血圧、アルツハイマー病およびその他の中枢神経変性状態および末梢神経変性状態、慢性心不全、体液うっ滞状態、代謝性症候群、ならびに関連疾患、障害および肥満症である、請求項29、32〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記状態および/または疾患が糖尿病である、請求項40または41に記載の方法。
- 被験体における膵島細胞新生を誘導するための方法であって、膵島前駆細胞を、該被験体における膵島前駆細胞の増殖を増加させるために十分な量でGLP−1アゴニストおよびガストリン化合物、または請求項1〜28、30および31のいずれかに記載の組成物もしくは結合体と接触させ、それにより膵島細胞新生を誘導する工程を包含する、方法。
- 幹細胞をインスリン分泌細胞へ拡大かつ分化させるための方法であって、該幹細胞を有効量のGLP−1アゴニストおよびガストリン化合物または請求項1〜28、30および31のいずれかに記載の組成物もしくは結合体と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記GLP−1アゴニストが、Gly8−GLP−1(7−37)、Val8GLP−1(7−37)、Val8Asp22GLP−1(7−37)、Val8Glu22GLP−1(7−37)、Val8Lys22GLP−1(7−37)、Val8His22GLP−1(7−37)、Arg34Lys26(Ne(g−Glu(Na−ヘキサデカノイル)))−GLP−1(7−37)、G1y8−GLP−1(7−36)アミド、Val8GLP−1(7−36)アミド、Val8Asp22GLP−1(7−36)アミド、Val8Glu22GLP−1(7−36)アミド、Val8Lys22GLP−1(7−36)アミド、およびVal8His22GLP−1(7−36)アミドからなる群から選択され、そして前記ガストリン化合物が血清タンパク質と結合した配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号17、または配列番号18を含むガストリンである、請求項29および32〜44のいずれかに記載の方法。
- 前記GLP−1アゴニストがArg34Lys26(Ne(g−Glu(Na−ヘキサデカノイル)))−GLP−1(7−37)であり、前記ガストリン化合物が15Leuガストリン−17(配列番号14)である、請求項29および32〜45のいずれかに記載の方法。
- 状態および/または疾患を治療するための医薬を調製するための少なくとも1つのGLP−1アゴニストおよび少なくとも1つのガストリン化合物の組み合わせを含有する、組成物の使用。
- 状態および/または疾患を治療するための医薬を製造するためのガストリン化合物と組み合わせて使用されるGLP−1アゴニストの使用。
- 前記GLP−1アゴニストが、Gly8−GLP−1(7−37)、Val8GLP−1(7−37)、Val8Asp22GLP−1(7−37)、Val8Glu22GLP−1(7−37)、Val8Lys22GLP−1(7−37)、Val8His22GLP−1(7−37)、Arg34Lys26(Ne(g−Glu(Na−ヘキサデカノイル)))−GLP−1(7−37)、G1y8−GLP−1(7−36)アミド、Val8GLP−1(7−36)アミド、Val8Asp22GLP−1(7−36)アミド、Val8Glu22GLP−1(7−36)アミド、Val8Lys22GLP−1(7−36)アミド、およびVal8His22GLP−1(7−36)アミドからなる群より選択され、そして前記ガストリン化合物が配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号17、または配列番号18を含むガストリンである、請求項47または48に記載の使用。
- 前記GLP−1アゴニストがArg34Lys26(Ne(g−Glu(Na−ヘキサデカノイル)))−GLP−1(7−37)であり、前記ガストリン化合物が15Leuガストリン−17(配列番号14)である、請求項47〜49のいずれかに記載の使用。
- 前記状態および/または疾患が、異脂肪血症、高血糖症、重症低血糖性エピソード、脳卒中、左室肥大症、不整脈、菌血症、敗血症、過敏性腸症候群、機能性消化不良、呼吸窮迫症候群、糖尿病、術後の異化作用の変化、ストレス誘導性高血糖症、胃潰瘍、心筋梗塞、グルコース寛容減損、高血圧、アルツハイマー病およびその他の中枢神経変性疾患および末梢神経変性状態、慢性心不全、体液うっ滞状態、代謝性症候群、ならびに関連疾患、障害および肥満症である、請求項47〜50のいずれかに記載の使用。
- 請求項1〜28、30および31のいずれかに記載の組成物または結合体のキット形。
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