JP2007519635A - へリックス12指向ステロイド系医薬品 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、性ステロイド活性の新規な抑制剤に関し、例えば、性ステロイド受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物に関する。より詳しくは、本発明は、特定の側鎖をその13位に有するある種のステロイド誘導体に関し、とりわけ、アンドロゲン受容体を介して、作用するが、一部または全てのアンドロゲン感受性組織内のかかる受容体は活性化させないことにより、アンドロゲン作用をブロックするその代謝産物に関する。後天的アンドロゲン悪化型疾患を処置またはそのリスクを低下させるために使用する場合、後天的アンドロゲン刺激の低下と関連する疾患を処置またはそのリスクを低下させるために使用する場合、標的組織内のアンドロゲン受容体を活性化する本発明の化合物は、他の組織においてアンドロゲンアンタゴニストとして作用する場合であっても、有効であり得る。これらの化合物は、標的組織以外の組織内のアンドロゲン受容体を活性化する場合でも有効であり得る。
ある種のアンドロゲン依存性疾患の処置の際、アンドロゲン誘導性効果を大きく低減すること、または可能であれば排除することは重要である。この目的のためには、アンドロゲン受容体への接近を「抗アンドロゲン」によりブロックし、したがって、アンドロゲンの結合およびこれらの受容体の活性化を妨げること、および該受容体の活性化に利用可能なアンドロゲンの濃度を低下させることの両方が望ましい。アンドロゲンの非存在下であっても、非占有アンドロゲン受容体は、生物学的に活性であり得る可能性がある。したがって、該受容体に結合し、ブロックする抗アンドロゲンは、アンドロゲン産生を阻害するだけの治療よりも良好な治療結果をもたらし得る。
本発明の目的は、アンドロゲン受容体に対する良好な親和性を有し、一方でアンドロゲン活性を実質的に欠如したステロイド系抗アンドロゲンを提供することである。このような抗アンドロゲンは、以下に詳細に説明するアンドロゲン依存性疾患の処置に有用であり得る。
of Clinical Endocrinology and Metabolism, 84(10), 3459−3462,1999参照)。
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す;
式中、Aは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される;
式中、Bは、芳香族部分、複素環式部分、環式部分および多環式部分からなる群より選択される;
式中、R2、R4、R6、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R10は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはC2〜C20アシルである)からなる群より選択される、
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Yは、1〜4個の原子を有するスペーサー基である、
式中、Z1は、1〜4個の介在原子によってBから分断された少なくとも1個のスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、前記窒素原子は、アミン、
アミド、N−オキシド、または第4級アンモニウム塩であり、Z1は、任意選択で、他の酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有する、
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、メトキシル、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される)。
hERα(LBD)−ラロキシフェン結晶複合体に関する以前の構造研究により、ラロキシフェンによる拮抗性の機構の構造的根拠が明らかになっている。その後、このアンタゴニストは、アゴニストが結合するLBDのコア内部と同じ部位に結合するが、この2つのリガンドは異なる結合様式を示すことが示された。実際、各クラスのリガンドは、トランス活性化ドメイン内において、へリックス12の配置の違いを特徴とする異なる立体構造を誘導する。hAR(LBD)−R1881複合体の結晶学的構造に基づく本発明らの分子モデリングにより、ステロイド結合性部位とへリックス12に占有される部位との間
に狭いチャネル(channel)が同定された(Ishiokaら, Novel Non−Steroidal/Non−Anilide Type Androgen Antagonists with Isoxazolone Moiety, Bioorganic & Medicinal Chemistry 10(2002) 1555−1566;Muddanaら、llβ−alkyl−Δ9−19−Nortestosterone Derivatives:High−Affinity Ligands and Potent Partial Agonists of the Androgen Receptor, J. Med. Chem. 2004, 47,
4985−4988を参照)。本発明者らは、この狭いチャネルが、アンドロゲン受容体の5個の基の側鎖(Asn705、Trp741、Met742、Thr877およびPhe891)によって主に形成されており、アンドロゲンステロイド核の第18炭素上に位置するときだけ、側鎖を順応(accommodate)させ得ることを見出した。ステロイド核上のこの位置から、細い側鎖がこの開口を通って該受容体の表面に達し、へリックス12の配置を乱し得る。hERα(LBD)およびhAR(LBD)は、それぞれ、ヒト型α(アルファ)エストロゲン受容体リガンド結合ドメインおよびヒトアンドロゲン受容体リガンド結合ドメインを意味する。
LBD内には合計18個のアミノ酸基がある(d≦3.9Å)。これらの基のほとんどは疎水性であり、主にステロイド骨格と相互作用するが、少数の一部は、極性であり、該リガンドの極性原子と水素結合を形成し得る。A環のカルボニル基の酸素原子は、Arg752と水素結合を形成する(Arg752Nη2まで2.9Å)。また、2つの他の残基(Arg752Nη2およびMet745O)と水素結合したO−3(3.2Å)付近に水分子も存在する。EM−5744の17βヒドロキシル基は、ASN705Oδ1(2.8Å)およびThr877Oγ(2.8Å)と水素結合を形成し、これは、hAR(LBD)−R1881複合体構造で観察されるのと同じパターンである。最後に、C−18側鎖はまた、主に疎水性基との非常に多くの接触によって充分確立されており、予期されるように、チャネルを通ってステロイド結合性ポケットの外側に出る。しかしながら、EM−5744の側鎖は、へリックス12に占有された中空部に達するのに良好な配置ではなく、結果として、その配置を乱すことができない。この観察結果は、なぜこの化合物が、そのバルキーなC−18側鎖の存在にもかかわらず、アゴニストとして作用するのかを非常によく説明している。興味深いことに、予期しない相互作用が、EM−5744の側鎖の先端のフッ素原子と基His874のNη2原子との間に観察された。これらの2つの原子の近傍に見られる水分子も関与し得る。この相互作用は、おそらく、該受容体とのこの第3の結合を持たないDHTまたはR1881と比べたEM−5744のhARに対するより高い親和性を説明している。EM−5744のC−18置換基を同様に順応させるため、チャネルを構成する基である基Trp741の側鎖は、そのCγの周りで180°反転し、hAR(LBD)−R1881複合体構造内の同じ基で観察されるものと非常に異なる立体構造をとる。リガンド中空部を構成する他の基もまた、Trp741側鎖移動の結果起こり得る異なる立体構造をとる。本発明の観察結果は、リガンド結合性中空部、およびC−18EM−5744の側鎖ポケットの外側に出るのに通る狭いチャネルの両者の注目すべき柔軟性を示す。
ッサーのアンドロゲン受容体への結合を変更し得、したがって、アンドロゲン感受性組織におけるアポトーシスの加速をもたらし得る。抗アンドロゲンは、細胞死をもたらすことさえあり得る。
式中、Aは、炭素および窒素からなる群より選択される;
式中、R2、R4、R6、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R10は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C2〜C20アシルである)からなる群より選択される、
式中、Xは、水素、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される;
式中、Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、C1〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C3〜C7飽和もしくは不飽和環式炭化水素部分、該分子の他の一部分と1個の環を形成するC3〜C7部分、アリール、ベンジル、および前記物質のいずれかのハロゲン化またはシアノ類縁化合物からなる群より選択される;またはRaおよび(an)
Rbが窒素原子と一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);またはRbおよびRcが一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);式中、Ra、RbおよびRcは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい)。
式中、R2、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C2〜C20アシルである)からなる群より選択される、
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される;
式中、Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、C1〜C10直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル、C2〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C3〜C7飽和もしくは不飽和環式炭化水素部分、該分子の他の一部分と1個の環を形成するC3〜C7部分、アリール、ベンジル、および前記物質のいずれかのハロゲン化またはシアノ類縁化合物からなる群より選択される;またはRaおよびRbが窒素原子と一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);またはRbおよびRcが一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);式中、Ra、RbおよびRcは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい)。
一般式IのZ1は、下記の部分:
Z2は、水素、フッ素、塩素およびシアノからなる群より選択されることが好ましい。
R4は、水素であることが好ましい。
R7は、メチル、エチル、ビニルおよび2−プロペニルからなる群より選択されることが好ましい。
R17αは、水素、メチル、エチル、およびエチニルからなる群より選択されることが好ましい。
Aは、炭素であることが好ましい。
好ましい実施形態では、本発明における好ましい選択(preference)の2つまたは好ましくはそれ以上を組み合わせて使用する。
以下の化合物EM−6798およびEM−7133:
本発明者らは、Aが窒素の場合、ステロイド核の安定性が増大し、経口バイオアベイラビリティが大きくなると考える。本発明者らはまた、n=2の場合、ステロイド核と鎖の角度がわずかに変更され、おそらく、該受容体とのより良好な相互作用がもたらされると考える。
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す;
式中、Aは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される;
式中、Bは、芳香族部分、複素環式部分、環式部分および多環式部分からなる群より選択される;
式中、R2、R4、R6、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R10は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖も
しくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはC2〜C20アシル)からなる群より選択される、
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Yは、1〜4個の原子を有するスペーサー基である、
式中、Z1は、1〜4個の介在原子によってBから分断された少なくとも1個のスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、前記窒素原子は、アミン、アミド、N−オキシド、または第4級アンモニウム塩であり、Z1は、任意選択で、他の酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有する、
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される)
の少なくとも1種類の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物。
が使用され得る。押し込み型カプセルは、活性物質(好ましくは、顆粒形態で)、例えば、充填剤(例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、デンプン、例えばイモデンプンもしくはアミロペクチン、セルロース誘導体または高分散ケイ酸)との混合物で含有する。軟質ゼラチンカプセルでは、活性物質を、好ましくは、適当な液体、例えば、植物油または液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させる。
および胎盤において発現される。マウスでは、これは、精巣ならびに***腺および陰核腺において高度に発現され、また、これは、マウス精嚢、副睾丸、下垂体、副腎、肝臓、腎臓、胸腺、脂肪組織、皮膚、肺、食道、結腸、乳腺、子宮、膣および卵巣においても発現される。本発明者らは、この酵素が、大部分の強力な天然アンドロゲンDHTの形成に重要な役割を果たしていると考える。
くは25mg/日〜1000mg/日、例えば、200mg/日のEM−1791である。
好ましい化合物
以下の表に、好ましい化合物のリストならびにその性質および効力を示す。表IおよびIIは、マウス乳癌シオノギ細胞に対するアンドロゲン活性/抗アンドロゲン活性のインビトロ測定、およびトランスフェクト細胞におけるヒトアンドロゲン受容体に対する結合の測定のみを含むが、表3および4は、インビボデータをさらに含む。どのようにデータを収集し、報告したかの詳細な説明は、表に付随する。
第1欄には、抗アンドロゲンの研究室での名称を報告する。
第3欄は、ヒドロキシフルタミド対被験化合物に関するDHT刺激性シオノギマウス乳癌細胞数の抑制の阻害定数(Ki値)比を示す。値が大きいほど好ましい。
%RBA=100×IC50 R1881/IC50(化合物)
で計算した。値が大きいほど好ましい。
第1欄には、抗アンドロゲンの研究室での名称を報告する。
第3欄は、ヒドロキシフルタミド対被験化合物に関するDHT刺激性シオノギマウス乳癌細胞数の抑制の阻害定数(Ki値)比を示す。値が大きいほど好ましい。
で計算した。値が大きいほど好ましい。
この場合、阻害のパーセント(%inhib)は、下記式:
%Inhib=100−[W(化合物)−W(対照)/W(DHT)−W(対照)]×100
で計算する。
Wは前立腺の重量である。
値が大きいほど好ましい。
この場合、阻害のパーセント(%inhib)は、下記式:
%Inhib=100−[W(化合物)−W(対照)/W(DHT)−W(対照)]×100
で計算する。Wは精嚢の重量である。
値が大きいほど好ましい。
第1欄には、抗アンドロゲンの研究室での名称を報告する。
第3欄は、エタノール:プロピレングリコール(1:1;v:v)の溶液10μLに溶解した被験化合物(左耳介の腹側(ventral)表面の2つの軟骨稜間の領域に適用)の14日間の日用量を示す。
この場合、阻害のパーセント(%inhib)は、下記式:
%Inhib=100−[W(化合物)−W(対照)/W(DHT)−W(対照)]×100
で計算する。
Wは前立腺の重量である。
値が大きいほど好ましい。
この場合、阻害のパーセント(%inhib)は、下記式:
%Inhib=100−[W(化合物)−W(対照)/W(DHT)−W(対照)]×100
で計算する。Wは精嚢の重量である。
値が大きいほど好ましい。
%RBA=100×IC50 R1881/IC50(化合物)
で計算した。値が大きいほど好ましい。
好ましい抑制剤の効力
A 抗アンドロゲンのアンドロゲン活性/抗アンドロゲン活性のインビトロアッセイ
好ましい化合物のアンドロゲン活性/抗アンドロゲン活性は、シオノギマウス乳癌細胞を用いて測定した。
1. 材料
最少必須培養培地(MEM)、非必須アミノ酸およびウシ胎児血清は、Flow Laboratoriesから購入した。内在性ステロイドを除去するため、血清を一晩4℃で、1%活性炭(Norit A, Fisher)および0.1%Dextran T−70(Pharmacia)とともにインキュベートした。タンパク質結合ステロイドをさらに除去するため、2時間の補助的吸着を25℃で行なった。また、血清を、20分間の56℃でのインキュベーションによって不活化した。
2. 細胞分散液、培養およびクローン化
アンドロゲン感受性乳腺腫瘍を有するシオノギ雄マウスは、Matsumoto博士(大阪、日本)およびYvonne Lefebvre博士(オタワ、カナダ)から頂いた。初代培養では、腫瘍を切除し、氷冷滅菌25mM Hepesバッファー(137mM
NaCl;5mM KCl;0.7mM Na2HPO4;10mMグルコース、pH
7.2)中で洗浄した。はさみで細分した後、腫瘍細片を、2時間37℃にて、3.8mg/mlコラゲナーゼ(Clostridium, Boehringer)、1.5mg/mlヒアルロニダーゼII(Sigma)および3%ウシ血清アルブミン第V画分(Schwartz−Mann)を含有するHepesバッファー中で消化した。分散した細胞を、遠心分離(500×gで10分間)によって回収し、5%デキストランコート活性炭処理ウシ胎児血清(DCC−FCS)、1%非必須アミノ酸、10IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシンおよび100nMジヒドロテストステロン(DHT)(Steraloids)を含有する最少必須培地(MEM)中への懸濁によって2回洗浄した。
3.細胞成長の測定
細胞は、24ウェルプレート内に20000細胞/ウェルの密度でプレーティングした。表示したように濃度を上げて薬剤を3連で皿に添加し、細胞を10〜12日間、3〜4日ごとの培地の交換を伴って成長させた。細胞数は、コールターカウンターにて直接測定した。
4. 計算および統計学的解析
抗アンドロゲンのIC50値は、Rodbard,Endocrinologyに記載の最小二乗回帰に従って計算した。統計学的有意性は、Kramer多重範囲検定に従って計算した。
B アンドロゲン受容体(AR)アッセイ
1. 組織調製
ヒトアンドロゲン受容体(hAR)でトランスフェクトしたヒト胚腎(HEK−293)細胞の調製:細胞は、6ウェルFalconフラスコ内でおよそ3×105細胞/ウェルまで、10%ウシ胎児血清を加えたダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中、95%空気、5%CO2加湿雰囲気37℃で培養した。5μgのpCMVneo−hARプラスミドで、リポフェクチントランスフェクションキット(Life Technologies, Ontario, Canada)を用いてトランスフェクトした。6時間で37℃のインキュベーション後、トランスフェクション培地を除去し、2mlのDMEMを加えた。細胞を、48時間さらに培養した後、10cmペトリ皿に移し、非トランスフェクト細胞の成長を抑制するため、700μg/mlのG−418を含有するDMEM中で培養した。G−418を含有する培地は、耐性コロニーが観察されるまで2日ごとに交換した。陽性クローンをPCRによって選択した。hARでトランスフェクトしたHEK
293細胞を増幅し、結合アッセイで使用するまで凍結した。
2. アンドロゲン受容体アッセイ
アンドロゲン結合は、ヒドロキシルアパタイト(HAP)アッセイを用いて測定した。簡単には、エタノール中で可溶化した放射活性ステロイド[3H]R1881を、バッファーB(10mM Tris−HCl、1.5mM EDTA二ナトリウム塩、10 mM ∝−モノチオグリセロール、pH 7.4)中で希釈した。次いで、細胞サイトゾル調製物のアリコート(0.1 ml)を5nM [3H]R1881(0.1ml、約100000cpm)とともに、表示した濃度の非標識化合物(0.1ml、30%エタノールを含有バッファーB中で調製)の存在下または非存在下で、16〜18時間、0〜4℃でインキュベートした。トリアムシノロン・アセトニド(TAC;100nM)を、プロゲステロン受容体をマスクするために添加した。非結合ステロイドを、40分間、0〜4℃での0.3ml HAP(バッファーP(50mM Tris−HCl、10mM KH2PO4、pH 7.4)中で調製)とのインキュベーションによって分離した。H
APとのインキュベーションおよび10分間の1000×gでの遠心分離後、ペレットを3回、1mlのバッファーPで洗浄した。その後、放射能をペレットから、室温で60分間、1mlのエタノールとのインキュベーションによって抽出した。遠心分後離、上清みをシンチレーションバイアル内にデカンテーションし、ペレットを、再度、エタノールで抽出した。シンチレーション液の添加後、放射能を液体シンチレーションカウンターにて測定した。
3. 計算および統計学的解析
抗アンドロゲンのIC50値は、Rodbard, Endocrinologyに記載の最小二乗回帰に従って計算した。統計学的有意性は、Kramer多重範囲検定に従って計算した。抗アンドロゲンの相対結合親和性(RBA)(R1881に対するパーセントで示す)は、式:
%RBA=100×IC50 R1881/IC50(化合物)
によって計算する。
C 全身性抗アンドロゲン活性/アンドロゲン活性(未成熟雄ラット)
1. 動物
未成熟雄ラット:(Crl:CD(SD)Br)22〜24日齢を、Charles−River, Inc. (St−Constant, Quebec, Canada)から入手し、1ケージあたり5匹までを、温度(23±1℃)の光(12時間明/日、7時15分に照光)制御された環境内のプラスチック容器内に収容した。ラットには、齧歯類飼料および水道水を随意に摂取させた。これらが到着した翌日、動物に、イソフルレン麻酔下、陰嚢経路により精巣摘出術(CX)を施し、無作為に5匹の動物の群に割り当てた。抗アンドロゲン活性のため、ジヒドロテストステロン(DHT;埋没物の長さ:1cm)のシラスティック(silastic)埋没物を1個、精巣摘出術の際に動物の背部領域の皮下に挿入した。1群の5匹の動物は、対照としてCXのみとした(DHT埋没物の挿入なし)。
2. 処置
抗アンドロゲン活性を評価するため、被験化合物を、1日1回、抗アンドロゲン活性の場合は0.5mg/動物、アンドロゲン活性の場合は0.2mg/動物の用量で7日間、皮下投与した(SD1〜7)。化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO、10%終濃度)中に可溶化し(可能な場合)、0.4%メチルセルロース中の懸濁液として投与した。CX対照のラットおよびCX+DHT対照群には、7日間の間、ビヒクル単独を与えた。抗アンドロゲンフルタミドを与えた1群の動物を参照とした。動物は、去勢後の第8日の朝、イソフルレン麻酔下、頚椎脱臼により致死させた。前立腺腹葉および精嚢を速やかに切除し、重量計測した。
3. 計算および統計学的解析
抗アンドロゲン活性について、阻害のパーセント(%inhib)を以下の式:
%Inhib=100−[W(化合物)−W(対照)/W(DHT)−W(対照)]×100
により計算する。
Wは前立腺または精嚢の重量である。
D− 局所抗アンドロゲン活性のインビボ評価
局所使用のための化合物の抗アンドロゲン活性を、雄ハムスターの耳脂腺モデルを用いて測定した。
1. 動物
雄ゴールデンシリアンハムスター(SYR)(110〜120g)は、Sprague−Dawley(Madison, USA)から入手し、1ケージあたり2匹までを、温度(22±3℃)の光(12時間明/日、7時15分に照光)制御された環境内のプラスチックケージ内に収容した。ハムスターには、認定齧歯類飼料5002(ペレット)を与え、水道水を随意に摂取させた。試験開始前、動物を少なくとも5日間馴化させた。動物を無作為に8匹のハムスターの群に割り当てた。1群のハムスターは、投薬開始の日(
SD1)イソフルレン誘導麻酔下で去勢し、対照群として使用した。
2. 処置
抗アンドロゲン活性を評価するため、被験化合物を、左耳の内側部分に局所に、1日1回、14日間適用した。0.1、0.3または1.0mg/mLの被験化合物を含有するアセトン:エタノール:プロピレングリコール(1:1:2;v:v:v)の溶液10μLを、左耳介の腹側表面の2つの軟骨稜間の領域上に注意深く適用した。去勢群および未処置対照群の動物には、10分の1μLのビヒクルを左耳に適用した。右耳には、溶液は適用しなかった。
3. 解剖後観察および測定
試験の第15日目、ハムスターを、イソフルレン麻酔下、頚椎脱臼によって安楽死させた。左耳および右耳を、頭皮が一緒に付着したまま回収し、紙の上に平面(flat)固定し、次いで、10%中性緩衝化ホルマリン中に浸漬した。平面固定した耳の前記溶液を適用した領域に、6mmの丸い穴をつくる穿刺を行なった。このような穿孔により作製した検体を各耳から収集した。外科用メスの刃を用い、収集した6mm丸型耳検体を、2つの軟骨稜間の中央で2つに切断した。この耳丸型検体の2つの等しい部分をパラフィン内に包埋した。組織の処理後、この2つの部分を、6mmの平面領域が外側に向くように互いに平行に垂直に包埋した。各パラフィンブロックから、1個の切片(5μm厚)を切断し、ガラススライド上に集めた。したがって、各スライドは、2つの細長い6mm長さの切片を含んだ。スライドをヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
4. 脂腺領域の解析
ビデオカメラおよびレンズ番号X5の光学顕微鏡を用いると、結果としてスクリーン上に現れる視野(field)は、0.953mmの長さを有する。第1の6mm長切片を、左から右に検査した場合、第1および第2回の視野は無視し、第3および第4回の視野を画像解析装置による解析のために捉えた。各視野は、0.953mmの長さを有する。スクリーンマウスの補助により、全視野の長さ(0.953mm)内の脂腺にマーキングした。また、全視野の長さおよび顆粒層から軟骨の上縁までの高さを有する領域を抽出(drawn)した。
E− SARM効果のインビボ評価
外因性アンドロゲン(DHT 1cm長さの埋没物)の非存在下では、未成熟ラットにおいて、以下の構造:
プロトンNMRスペクトルを、Brucker AC−F 300装置またはBrucker Avance 400 MHzにて記録した。以下の略語:s、一重項;d、二重項;dd、二重項の二重項;t、三重項;q、四重項;およびm、多重項を使用した。化学シフトは、クロロホルムを基準にし(7.26 ppm for 1H and 77.00 ppm for 13C)、ppmで示した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、0.25 mm Kieselゲル60F254プレート(E. Merck,
Darmstadt. FRG)にて行なった。フラッシュクロマトグラフィーには、Merck−Kieselゲル60(230−400メッシュ、A.S.T.M.)を使用した。特に記載のない限り、出発材料および反応物は、市販品を入手し、そのまま使用するか、または標準手段により精製した。精製および乾燥したすべての溶媒および反応物は、アルゴン下で保存した。無水反応は、不活性雰囲気下で行ない、実験装置(set−up)は、アルゴン下で組み立て、冷却した。有機溶液は、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式エバポレーターにて減圧下で蒸発させた。出発材料および試薬は、Aldrich Chemical Company, Inc.(Milwaukee、Wisconsin)から入手した。
略語のリスト
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
Tf20 トリフルオロメタンスルホン(Triflic)酸無水物
実施例I
19−ノルテストステロン誘導体の合成
スキーム1、2および3に、その合成のフローチャートを報告する。
スキーム1
エストロン(500g、1.85mol)、炭酸セシウム(662.8g、2.034mol)およびヨウ化メチル(575mL、9.245mol)を4.5Lのアセトニトリル中に含む懸濁液を、メカニカルスターラーを取り付けた乾燥12L容3ツ口丸底フラスコ内で4時間還流した。次いで、残留ヨウ化メチルを、フラスコから留去した。反応混合物を室温まで冷却し、6Lの冷水上に注入し、30分間攪拌した。懸濁液をフリットガラス上で濾過し、水で数回洗浄した。湿った粉末を一晩、真空炉内で乾燥し、3−メトキシ−1,3,5(10)−エストラトリエン−17−オン(1)を定量的収量(quantitative yield)(525g)で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.93 (s, 3H, C18:-CH3), 3.81 (s, 3H, CH3-O-), 6.67 (d, 1H, J=2.5 Hz, C4-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.5 and 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm. M.p.: 168-171°C.
3−メトキシ−シス−19−ノル−1,3,5(10),17(20)−プレグナテトラエン(2)
メカニカルスターラーを取り付けた乾燥12L容3ツ口丸底フラスコ内に、アルゴン雰囲気下、74.9g(1.85mol)の水素化ナトリウム(60%分散液、鉱物油)を入れ、次いで、900mLの乾燥DMSOを添加した。混合物を、75℃で45分間攪拌した。次いで、混合物を10℃まで冷水浴で冷却し、686.5gの臭化エチルトリフェ
ニルホスホニウム(1.849mol)を1.5L容の乾燥DMSO中に含む溶液を素早く添加した後、3−メトキシ−1,3,5(10)−エストラトリエン−17−オン(1)(262.9g、0.9244mol)を1.8Lの乾燥ベンゼン中に含む溶液を添加した。混合物を60℃まで16時間の間に加熱し、次いで、室温まで冷却し、2Lの冷水中に注入した。水性媒体をジエチルエーテル(3×1L)で抽出した。有機相を合わせ、水(5×1L)およびブライン(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。次いで、有機相を真空にて濃縮し、得られた残渣を15分間、室温にてヘキサン(1.5L)中で粉砕した。混合物をシリカゲルで濾過し、ヘキサンで数回洗浄し、減圧下で濃縮し、アルケン(95:5シス:トランス比)を鉱物油中に含む混合物304gを得、これを、さらに精製を行なわずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.94 (s, 3H, C18:-CH3), 1.73 (dt, 3H, J=1.9 and 7.2 Hz, C21:-CH3), 3.81 (s, 3H, CH3-O-), 5.19 (m, 1H,
C20:-CH=), 6.67 (d, 1H, J=2.6 Hz, C4-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.6 and 8.6 Hz, C2-H),
7.24 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm.
3−メトキシ−19−ノル−1,3,5(10)−プレグナトリエン−20α−オール(3)
メカニカルスターラーを取り付けた乾燥12L容3ツ口丸底フラスコ内に、アルゴン雰囲気下、1.265L(1.265mol)のボランテトラヒドロフラン複合体(1M)を入れ、系を0℃まで冷却した。268mL(2.53mol)の2−メチル−2−ブテンを250mLの乾燥テトラヒドロフラン中に含む溶液を、1時間かけて滴下した。次いで、混合物を1時間室温で攪拌した。187.5gの粗製3−メトキシ−シス−19−ノル−1,3,5(10),17(20)−プレグナテトラエン(2)を650mLの乾燥テトラヒドロフラン中に含む溶液を、ディシアミル(disiamyl)ボラン溶液に素早く添加し、混合物を4時間攪拌した。次いで、フラスコを0℃まで冷却し、1.5Lの10%水酸化ナトリウム水溶液と750mLの過酸化水素(33%)の混合物を注意深く添加した。混合物を2時間、室温で攪拌し、塩化メチレン(3×700mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(700mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮し、粘性油状物を得た。残留3−メチル−2−ブタノールを高真空ポンプで留去した。得られた粗製物質を3時間、ヘキサン(1L)中で粉砕し、142g(2工程で79%収率)の白色粉末(微量の不純物が混入)を得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.72 (s, 3H, C18:-CH3), 1.29 (d, 3H, J=6.2 Hz, C21:-CH3), 3.77 (m, 1H, C20:-bCH-), 3.80 (s, 3H, CH3-O- ), 6.65 (d, 1H, J=2.7 Hz, C4-H),
6.73 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C2-H), 7.22 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm.
18−インド−3−メトキシ−19−ノル−1,3,5(10)−プレグナトリエン−20α−オール(4)
メカニカルスターラーを取り付けた5L容3ツ口丸底フラスコ内で、3−メトキシ−19−ノル−1,3,5(10)−プレグナトリエン−20α−オール(3)(114g、363mmol)を、200mLの乾燥クロロホルムに溶解した。乾燥シクロヘキサン(2.7L)を添加し、攪拌しながらアルゴンを、10分間、起泡させた。ヨードベンゼンジアセテート(128.6g、399.4mmol)を一気に(in one portion)に添加した後、ヨウ素(92.2g、363mmol)を添加した。フラスコを15〜20℃の水浴内に入れ、100W白熱電球を取り付けた2つのランプを点灯させた。紫色になった溶液を、ほとんどすべての出発材料が消費されるまで攪拌した(TLCでモニター、約1時間)。フラスコ内の溶液の温度は、35℃を超えてはならない。次いで、溶液を、ジエチルエーテル(1L)で希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(2×500mL、または紫色が消失するまで)、水(500mL)およびブライン(300mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮し、151gの粘性褐色油状物を得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.34 (d, 3H, J=6.2 Hz, C21:-CH3), 3.35 (s, 2H, C18:-CH2-), 3.80 (s, 3H, CH3-O-), 4.27 (t, 1H, J=6 Hz, C20:-bCH-), 6.66 (d, 1H, J=2.7 Hz, C4-H), 6.74 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm.
18−インド−3−メトキシ−19−ノル−1,3,5(10)−プレグナトリエン−20−オン(5)
マグネチックスターラーを取り付けた3L容3ツ口丸底フラスコ内に、先の18−インド−3−メトキシ−19−ノル−1,3,5(10)−プレグナトリエン−20α−オール(4)を含有する粗製油状物151gを入れた。この基剤(substrate)を塩化メチレン(1L)に溶解し、得られた溶液を氷浴中で0℃まで冷却した。ジョーンズ試薬溶液(220mL、8N)を、攪拌しながら、分割して添加した。反応物を1時間0℃で攪拌し、水(2L)でクエンチし、塩化メチレン(3×700mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(3×1L)およびブライン(500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮した。粗製油状物をジエチルエーテル(250mL)中で粉砕し、28.6g(2工程で18%収率)の黄色固形物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 2.35 (s, 3H, C21:-CH3), 3.22 (dd, 1H, J=0.9 and 10.8 Hz, C18:-CH2-), 3.33 (dd, 1H, J=0.9 and 10.8 Hz, C18:-CH2-), 3.80 (s, 3H, CH3-O-), 6.66 (d, 1H, 2.7 Hz, C4-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm.
18−ヒドロキシ−3−メトキシ−19−ノル−1,3,5(10)−プレグナトリエン−20−オン(6)
マグネチックスターラーを取り付けた1L容フラスコ内に、28.6g(65.2mmol)の18−インド−3−メトキシ−19−ノル−1,3,5(10)−プレグナトリエン−20−オン(5)を350mLの1,4−ジオキサンおよび35mLの水中に含む溶液を入れた。酢酸銀(14.2g、85.0mmol)を添加し、混合物を、2時間還流攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。塩化メチレンで数回洗浄後、濾液を真空にて濃縮し、24.5gの褐色がかった固形物を得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.53 (s, 3H, C21:-CH3), 3.74 (s, 2H, C18:-CH2-), 3.80 (s, 3H, CH3-O-), 6.65 (d, 1H, J=2.7 Hz, C4-H), 6.73 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C2-H), 7.22 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm.
18−アセトキシ−3−メトキシ−1,3,5(10)−エストラトリエン−17β−オール(7)
24.5gの粗製18−ヒドロキシ−3−メトキシ−19−ノル−1,3,5(10)−プレグナトリエン−20−オン(6)を500mLの塩化メチレン中に含む溶液に、18.8gの重炭酸ナトリウム(224mmol)を添加した後、42.9gの60%メタクロロ過安息香酸(149mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌し、10%重亜硫酸ナトリウム水溶液(150mL)で注意深く処理した。塩化メチレン真空にて除去した後、残留物を水(500mL)中に入れ、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機相を合わせ、逐次、飽和炭酸ナトリウム水溶液(500mL)、水(500mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮し、21.5gの粗製物質(10%程度の17βアセテート異性体を含有)を得た。この粗製生成物をシリカゲル(85/15トルエン/アセトン)でのクロマトグラフィー処理を行ない、同じ比のモノアセテート混合物14.6gを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 2.11 (s, 3H, CH3COO-), 3.80 (s, 3H, CH3-O-), 3.90 (t, 1H, J=8.6 Hz, C17: -aCH-), 4.25 (d, 1H, J=11.8 Hz, C18:-CH2- ), 4.39 (d, 1H, J=11.8 Hz, C18:-CH2-), 6.67 (d, 1H, J=2.7 Hz, C4-H), 6.74 (dd, 1H, J=2.7 and 8.6 Hz, C2-H), 7.21 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm.
18−ヒドロキシ−3−メトキシ−1,3,5(10)−エストラトリエン−17β−オール(8)
化合物7(14.6g)をメタノール(125mL)および塩化メチレン(20mL)中に含む溶液を、室温にて、20%メタノール性水酸化カリウム溶液(10mL)で処理した。この溶液を30分間、攪拌し、10%塩酸水溶液でpH7に中和した。溶媒を真空にて蒸発させ、得られた水相を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有機相を合わせ、水(75mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮し、13.0gの粗製ジオールを得た。この固形物をジエチルエーテル(75mL)中で粉砕し、7.7gの所望のジオール8(最後3回の工程で39%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.76 (d, 1H, 11.7 Hz, C18:-CH2-), 3.80 (s, 3H, CH3-O-), 3.92 (d, 1H, J=11.5 Hz, C18:-CH2-), 4.02 (t, 1H, J=8.5 Hz, C17:-aCH-), 6.65 (d, 1H, J=2.6 Hz, C4-H), 6.74 (dd, 1H, J=2.6 and 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H) ppm.
スキーム2
8(5.13g、17.0mmol)をアセトンおよび2,2−ジメトキシプロパン(80mL)の1:1混合物中に含む攪拌懸濁液に、81mg(0.43mmol)のp−トルエンスルホン酸一水和物を室温で添加した。5分以内に、透明な溶液が得られ、15〜20分後、大部分の溶媒を回転式エバポレーターで蒸発させた。残留物を200mLの酢酸エチル中に入れ、飽和NaHCO3水溶液で2回、およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥後、溶媒を蒸発させた。得られた青白色の油状物(重量5.63g(97%))を、さらに精製を行なわずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.42 (s, 3H, acetonide CH3), 1.43 (s, 3H, acetonide CH3), 2.85-2.90 (m, 2H, C6-H2), 3.63-3.77 (m, 2H, C18-H2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.99-4.04 (m, 1H, C17-H), 6.66 (ca. d, 1H, J=2.6 Hz, C4-H), 6.75 (dd, 1H, J=2.8 Hz, 8.6 Hz, C2-H), 7.23 (d, 1H, J=8.6 Hz, C1-H).
化合物10の調製
約120mLのアンモニアを1L容3ツ口フラスコ内に捕集し、−78℃まで冷却し、ドライアイス式濃縮器に設置した。9(5.63g、16.4mmol)を乾燥THF(
合計150mL)中に含む溶液を、液体アンモニアに添加した後、150mLのtert−ブタノールを添加した。リチウムワイヤー(約320mmol)(ヘキサンでリンスしたもの)の小片(1〜2cm)を、最後に、反応混合物に添加した。次いで、冷却浴を取り外し、還元を、2.5時間にわたって還流下(約−33℃)で行なわせた。完了後(TLCで確認)、反応を、固体NH4Cl(43g、0.80mol)を少しずつ添加した後、75mLの水(最初は滴下)を添加することによりクエンチした。混合物を室温で数時間攪拌してアンモニアを蒸発させ、次いで、250mLのEtOAcで希釈した。相分離後、有機相を水およびブラインで洗浄し、合わせた水相を、EtOAcで1回抽出し、この画分を元の有機相と合わせた。乾燥(Na2SO4)および真空での蒸発によって粗化合物10が得られ、これを、精製せずに使用した。
化合物11の調製
粗製エノールエーテル10を250mLのアセトンに溶解し、25mLの1N HClを添加した。室温で2.5時間攪拌後、溶液を、75mLの飽和NaHCO3水溶液で塩基性化した。大部分のアセトンを回転式エバポレーターにて除去し、残留物をEtOAc(250mL)水に分配し、有機相を、化合物10の場合で記載したようにして処理した。粗製ジオール11が油状物として得られ、これを、最終的に、白色固形物に結晶化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.72-4.02 (m, 3H, C17-H, C18-H2), 5.85 (s, 1H, C4-H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d: 23.25, 25.44, 26.47, 30.59, 30.73, 30.89, 35.23, 36.41, 40.15, 42.38, 45.46, 49.15, 49.41, 60.36 (C18), 83.16 (C17), 124.53 (C4),
166.68 (C5), 200.21 (C3).
化合物12の調製
1.74g(6mmol)の11を100mLのCH2Cl2中に含む冷却(0℃)溶液に、逐次、トリエチルアミン(1.35mL、9.69mmol)、4−ブロモベンゼンスルホニルクロリド(2.13g、8.34mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(73mg、0.60mmol)を添加した。5分後、冷却浴を取り外し、溶液を、室温で、反応の終了まで攪拌し(約2時間)(TLCで観察)。次いで、溶液を、分液ろうとに定量的に移し、水で2回、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)した後、溶媒の蒸発を行なった。生成物である混合物は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.78-3.88 (m, 1H, C17-H), 4.17 (AB doublet, 1H, J=10.0 Hz, C18-H2), 4.31 (AB doublet, 1H, J=10.0 Hz, C18-H2), 5.85 (s, 1H, C4-H), 7.75 (AB doublet, 2H, J=8.7 Hz,
Ar-H), 7.84 (AB doublet, 2H, J=8.7 Hz, Ar-H).
化合物13の調製
粗製生成物12、LiI(ビーズ、4.00g、30.0mmol)および12−クラウン−4(97μL、0.60mmol)を3−ペンタノン(80mL、bp 102℃)中に含む混合物を、還流下で3時間加熱し、反応の終了をTLC分析により確認した。大部分の溶媒を真空にて蒸発させ、残留物を175mLのEtOAc中に入れ、この溶液をチオ硫酸塩ナトリウムの5%水溶液(2×15mL)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。生成物である混合物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 EtOAc/ヘキサン)後、得られた油状物を、ヘキサンから沈殿させ、この固形物を、20%EtOAc含有ヘキサンで粉砕した。化合物13が、わずかに着色した固形物として得られた(重量809mg)(8から全部で34%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.30-3.40 (m, 2H, C18- H2), 3.90-4.00 (m, 1H, C17-H), 5.86 (s, 1H, C4-H).
スキーム3
13(772mg、1.93mmol)およびヨードメチルベンゾエート(2.51g、9.58mmol)(既報のようにして調製(R. P. Iyerら、Synth.
Commun. 25:2739−2749, 1995))を30mLのTHF中に含む溶液に、20mLの水を添加した後、CuCl2(260mg、1.93mmol)およびマンガン(1.06g、19.3mmol)を添加した。混合物を、アルゴン下、一晩、激しく攪拌し、次いで、EtOAcで希釈し、セライトで濾過した。有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液(5%)、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)および溶媒の蒸発後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(アセトン−トルエン)の反復により生成物である混合物を一部分離し、14と19−ノルテストステロン(約1/1)の混合物0.40gを得た。1H NMR of 14 (400 MHz, CDCl3) d: 3.80 (t, 1H, C17-H), 4.38-4.48 (m, 1H, OCH2), 4.80-4.90 (m, 1H, OCH2), 5.86 (s, 1H, C4-H), 7.42-7.63 (m, 3H, Ar-H), 8.05-8.11 (m, 2H, Ar-H).
化合物15の調製
14(0.40g)を20mLのベンゼン中に含む混合物に、エチレングリコール(4mL)および触媒量のp−トルエンスルホン酸一水和物を添加した。反応混合物を、ディーン・スターク管を用い、還流下で一晩加熱した。ベンゼンの蒸発後、混合物をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)、溶媒の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%EtOAc含有ヘキサン)後、15(2つの異性体:Δ5,6およびΔ5,10)ならびに対応する19
−ノルテストステロン誘導体の混合物を得た。
化合物16の調製
15を含有する混合物50mgを、室温で、4−メチルモルホリンN−オキシド(40mg、0.34mmol)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(5mg、0.014mmol)と5mLのCH2Cl2中で、4Åモレキュラーシーブ(活性化したもの、粉末状、55mg)の存在下で反応させた。1時間後、反応混合物を、セライトで濾過した。溶媒のストリッピング後、残留物のフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%EtOAc含有ヘキサン)により、生成物16(2つの異性体)および前の工程で得られた19−ノルテストステロンの保護された誘導体の混合物46mgが得られた。1H NMR of 16 (400 MHz, CDCl3) d: 3.92-4.03 (m, 4H, OCH2CH2O), 4.16-4.26 (m, 1H, OCH2), 4.38- 4.48 (m, 1H, OCH2), 4.51 (s, <1H, C6-H), 7.40-7.60 (m, 3H, Ar-H), 7.98-8.03 (m, 2H, Ar-H).
化合物17の調製
16を含有する混合物15mgを、2.5mLのメタノールに溶解し、2滴の3N NaOHで処理した。1時間室温で攪拌後、15mLのEtOAcを添加し、得られた溶液をブラインで洗浄し、Na2SO4を乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、30〜50% EtOAc含有ヘキサン)後、6mgの17(2つの異性体:Δ5,6およびΔ5,10)が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.60-4.07
(m, 6H, OCH2CH2O, OCH2), 5.50 (d, <1H, J=5.4 Hz, C6-H).
化合物18の調製
基剤17(6mg、0.017mmol)を含む2mLのCH2Cl2中に、四臭化炭素(合計31mg、0.093mmol6時間で3分割で)およびトリフェニルホスフィン(合計28mg、0.11mmol6時間で3分割で)を添加した。室温で約6時間の反応後、10mLのEtOAcを添加し、得られた溶液を水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、40%EtOAc含有ヘキサン)により、3mg(約50%)の18を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.17-3.29 (m, 1H, BrCH2), 3.30-3.42
(m, 1H, BrCH2), 5.89 (s, 1H, C4-H).
化合物19の調製
10mg(0.027mmol)の18、10mg(0.052mmol)の22b(実施例IIに記載の一般方法にしたがって調製)および35mg(0.11mmol)の炭酸セシウムを1mLのDMF中に含む溶液を80℃で2時間加熱した。5mLの飽和NaHCO3水溶液と5mLブラインの混合物の添加後、生成物を3分割量のCH2Cl2で抽出した。乾燥(Na2SO4)および溶媒の蒸発の後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 アセトン−トルエン)を行なった。生成物19を含有する混合物9mgが得られ、直接、次の工程に使用した。1H NMR of 19 (400 MHz, acetone-d6) d: 3.40 (s, 2H, ArCH2N), 3.81-3.93 (m, 1H, OCH2), 3.95-4.07 (m, 1H, OCH2), 5.75 (s, 1H, C4-H).
化合物20の調製
生成物19を3mLの冷却(0℃)MeOH中に含む混合物9mgに、5mg(0.13mmol)の水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応混合物を室温まで30分かけて加温し、次いで、化合物19の調製の場合で記載したようにして処理(work−up)し、8mgの粗製20を得た。この試料を9mgの別のバッチの非精製20と合わせた後、逆相カラムクロマトグラフィー(LiChroprep RP−18ゲル、EM Science製、溶出系:アセトニトリル−メタノール−水)により精製し、6mgの化合物20を得た。1H NMR (400 MHz, acetone- d6) d: 3.35-3.45 (m, 2H, ArCH2N), 3.72-3.80 (m, 1H, C17-H), 4.00-4.14 (m, 2H, C3-H, OCH2), 4.48-4.58 (m, 1H, OCH2), 5.38
(s, 1H, C4-H), 6.80-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.96 (s, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H).
化合物21の調製
基剤20(6mg、0.013mmol)を含む2.5mLのCH2Cl2を、MnO2(活性化したもの、11mg、0.13mmol)と、室温で16時間にわたって反応させた。この時点で、1H NMR分析により、反応の未終了が示され、したがって、混合物を、再度、前記反応条件に、さらに25時間供した。セライトでの濾過後、フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、25%〜50%アセトン含有ヘキサン)により、3.2mgの目的化合物21が得られた。1H NMR (300 MHz, acetone-d6) d: 3.40 (s, 2H, ArCH2N), 3.77 (t, 1H, C17-H), 3.90-4.20 (m, 2H, OCH2, OH), 4.47-4.60 (m, 1H, OCH2), 5.72 (s, 1H, C4-H), 6.76-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, Ar-H), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H).
実施例II
N−(3−ヒドロキシベンジル)−アミン(22)の合成の一般手順
この手順を、スキーム4に示す。
スキーム4
m−アニスアルデヒド(500mg、3.67mmol)およびシクロヘキシルアミン(420μL、3.67mmol)をアセトニトリル(30mL)中に含む溶液を4時間攪拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム(227mg、4.4mmol)でゆっくりと処理した。氷酢酸をpH約6(pH紙)まで添加し、溶液を16時間攪拌した。濃HCl(0.5mL)を添加し、アセトニトリルを減圧下で蒸発させた。粗製残留物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水相を、NaOH水溶液でpH>7まで塩基性化し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下、加熱せずに蒸発させ、670mgのN−(3−メトキシベンジル)−シクロヘキシルアミン(83%収率)をさらさらした(light)油状物として得た。1H NMR (300 MHz, acetone-d6) d: 1.05-1.30 (m, 5H), 1.58 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 3.77 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H), 6.77 (dd, J=2.1 and 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H) ppm.N−(3−ヒドロキシベンジル)−シクロヘキシルアミン(22)
アルゴン雰囲気下、BBr3(9.1mLの1M溶液、CH2Cl2中、9.1mmol)を、ゆっくりと、0℃で、N−(3−メトキシベンジル)−シクロヘキシルアミンをCH2Cl2(40mL)中に含む溶液に添加した。3時間室温で攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、314mgのシクロヘキシルアミン22(50%収率)を得、これを、さらに精製を行なわずに使用した。1H NMR (300 MHz,
acetone-d6) d: 1.12-1.31 (m, 5H), 1.59 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 3.77 (s, 2H) , 6.70 (dd, J=1.9 and 8.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H) ppm.N−(3−ヒドロキシベンジル)−ピペリジン22bを同様の手順を用いて得た(全収率25%)。1H NMR (300 MHz, acetone-d6) d: 1.50-2.30 (m, 6H), 2.80-3.50 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.24 (m,
2H), 7.34 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 11.24 (br s, 1H) ppm.
実施例III
19−ノルテストステロン誘導体の合成
この手順をスキーム5〜14に示す。
スキーム5
基剤13(1.00g、2.50mmol)を50mLのTHFに溶解した。
水(40mL)を添加し、アルゴンを溶液中で10〜15分間、起泡させた(反応の間、継続した)反応フラスコを水浴中に室温で浸漬させた状態で、およそ5当量のピバル酸ヨードメチル(Synth. Commun. 25(18):2739, 1995に従って調製)を添加した後、CuCl2(336mg、2.50mmol)およびマンガン(1.37g、24.9mmol)を添加した。1時間の間に、さらに2.5当量(合計4.5g、18.6mmol)のピバル酸ヨードメチルを、数回に分割して添加した。さらに2時間後、混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液(5%)、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)および溶媒の蒸発後、生成物である混合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20〜30%EtOAc含有ヘキサン)により分離し、0.44g(約45%)の23(許容純度)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.23 (s, 9H, C(CH3)3), 3.74 (t, 1H, J=8.5 Hz, C17-H), 4.10-4.20 (m, 1H, OCH2), 4.50-4.60 (m, 1H, OCH2), 5.85 (s, 1H, C4-H).
化合物24の調製
ディーン・スタークトラップを取り付けた反応フラスコ内で、エノン23(0.44g、1.1mmol)をエチレングリコール(4mL)と、触媒量のp−トルエンスルホン酸とともに、ベンゼン(20mL)中での還流下で反応させた。反応終了後(約4時間、TLCで判断)、溶媒を蒸発させ、粗製混合物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で2回、およびブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、30〜40%EtOAc含有ヘキサン)により、0.46g(94%)の24および少量の未反応23を得た。
化合物25の調製
アルコール24(0.46g、1.1mmol)を20mLのジクロロメタン中に含む溶液に、粉末状モレキュラーシーブ(4Å、530mg)および4−メチルモルホリンN−オキシド(379mg、3.24mmol)を添加したこの溶液を0℃に冷却後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(19mg、0.054mmol)を添加し、5
分間後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。固形物をセライトでの濾過によって除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、20〜30%EtOAc含有ヘキサン)により、0.41g(89%)の25が白色固形物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.18 (s, 9H, C(CH3)3, 5.51 (d, J=5.9 Hz, C6-H of the major D5,6 isomer).
化合物17の調製
ピバル酸エステル25(0.54g、1.25mmol)の加水分解を、3N NaOH(3mL)を25mLのメタノール中で用い、室温で22時間にわたって行なった。次いで、溶媒を一部エバポレートし、粗製生成物をEtOAcで(50mL)希釈し、ブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。化合物17(白色固形物、383mg、89%)を、少量の未反応出発材料(約8%回収)からフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50%EtOAc含有ヘキサン)によって分離した。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 3.60-4.00 (m, 6H, OCH2, OCH2CH2O), 5.35-5.42 (m, C6-H of the major D5,6 isomer).
化合物26の調製
ラクトール17(107mg、0.309mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、以下の試薬:イミダゾール(106mg、1.56mmol)、トリフェニルホスフィン(244mg、0.930mmol)およびヨウ素(227mg、0.894mmol)を順に添加した。混合物を70℃で25分間加熱し、室温まで冷却後、これをEtOAcで希釈し、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液(5%)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)後、溶媒の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、10〜30%EtOAc含有ヘキサン)により、129mg(91%)のヨウ化物26が得られた。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 2.90-3.02 (m, 1H, ICH2), 3.17-3.29 (m, 1H, ICH2), 3.80-3.98 (m, 4H, OCH2CH2O), 5.37-5.44
(m, C6-H of the major D5,6 isomer).
スキーム6
フェノール22b(62mg、0.324mmol)および炭酸セシウム(200mg、0.614mmol)を2.5mLのジメチルホルムアミド中に含む混合物を70℃で15分間加熱した後、ヨウ化物26(70mg、0.153mmol)を含む2.5mLのDMFの滴下を10分かけて行なった。混合物を、さらに1時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液およびブライン洗浄し、乾燥し(Na2SO4)た。シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶出液として、アセトン−ヘキサン(2
0〜35%)を使用)による部分精製により、72mgの非精製カップリング生成物が得られ、これを、3mLのTHFに溶解し、続いて、合計0.80mLの1.6Mメチルリチウムエーテル溶液で0℃にて処理した。冷却浴を取り外し、約1時間後、反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。酢酸エチルでの希釈および前記と同様の処理により、粗製17α−メチル化生成物が得られ、これを、1N HCl(水溶液、1.5mL)含有アセトン(3mL)により4時間、室温で脱保護した。標準処理後、逆相カラムクロマトグラフィーによる精製(LiChroprep RP−18ゲル、EM Science製、溶出系:アセトニトリル−メタノール−水)により、30mg(3工程で40%)の目的化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 1.26 (s, 3H, C17-CH3), 3.40 (s, 2H, NCH2Ar) , 4.01-4.13 (m, 1H, OCH2), 4.49-4.61 (m, 1H, OCH2), 5.73 (m,
1H, C4- H), 6.78-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (s, 1H, Ar-H), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz,
Ar-H).
スキーム7
Cs2CO3(100mg、0.31mmol)を用いたヨウ化物26(34mg、0.075mmol)とフェノール27(29mg、0.15mmol)のカップリングを、EM−6654の場合で記載したようにして行なった。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの反復により、27mgの非精製生成物が得られた。C17ケトンを、NaBH4(15mg、0.40mmol)を含む3mLのメタノールにて、0℃から室温まで20分かけて還元した後、標準処理(EtOAcでの希釈、および水性洗浄)した。酸性条件でC3位の脱保護の後、逆相カラムクロマトグラフィー(EM−6654の場合で記載のとおり)により、14.7mg(3工程で38%)の目的化合物が得られた。1H
NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.65- 0.73 (m, 3H, CH3), 0.75-0.90 (m, 6H, 2x CH3), 2.12 (two s, 3H, NCH3), 3.38-3.47 (m, 1H, NCHAr), 3.73-3.85 (m, 1H, C17-H), 4.00-4.18 (m, 2H, OCH2, OH), 4.50-4.62 (m, 1H, OCH2), 5.73 (m, 1H, C4-H), 6.78-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.93-6.98 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H).
スキーム8
フェノール27(41mg、0.18mmol)および炭酸セシウム(114mg、0.35mmol)を2.5mLのジメチルホルムアミド中に含む混合物を70℃で15分間加熱した後、ヨウ化物26(40mg、0.088mmol)を含む2.5mLのDMFを10分かけて滴下した。混合物をさらに1時間40分攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水(3回)、飽和NaHCO3水溶液およびブライン洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶出液として、酢酸エチル−ヘキサン(20〜50%)を使用)による部分精製により、22mgの非精製カップリング生成物28が得られた。
EM−6902の調製
塩化セリウム(104mg、0.422mmol)を、THF中で20時間、室温で攪拌することにより活性化した。この懸濁液を−78℃まで冷却し、メチルリチウムを添加した(1.6M/THF、0.281mL、0.422mmol)。35分間後、ステロイド28(22mg、0.042mmol)をTHF(2mL)中に含む溶液を滴下した。混合物をさらに45分間、攪拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機相を、水、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィーによる部分精製(シリカゲル、1〜10%MeOH−CH2Cl2に0.5%のEt3N含有)により、0.13mg(60%)の17α−メチル化生成物が得られ、これを、85%H3PO4(0.5mL)を含むメタノール(1mL)にて1時間かけて室温で脱保護した。反応液を飽和NaHCO3水溶液(pH9)で中和し、EtOAc(3回)抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、3〜10%MeOH−CH2Cl2)により、8mg(67%)の目的化合物が得られた。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.66-0.73 (m, 3H, CH3), 0.79-0.90 (m, 6H, 2CH3), 1.26 (s, 3H, CH3), 2.12 (s, 3H, NCH3), 3.38-3.47 (m, 1H, NCHAr), 3.70-3.75 (s, 1H, OH), 4.00-4.18
(m, 1H, OCH2), 4.50-4.60 (m, 1H, OCH2), 5.73 (m, 1H, 4-CH), 6.78-6.90 (m, 2H, Ar), 6.93-6.98 (m, 1H, Ar), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar).
スキーム9
アミン29([0273]に記載のもの)(615mg、2.75mmol)を乾燥アセトニトリル(30mL)中に含む溶液に、パラホルムアルデヒド(330mg、11.0mmol)を添加した。混合物を90分間、室温で攪拌した。その後、水素化ホウ素シアノナトリウム(345mg、5.5mmol)を添加した後、酢酸(0.236mL、4.13mmol)を添加した。乳白色の反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃塩酸でクエンチした。アセトニトリルを蒸発させ、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテル(2回)で洗浄した。水相を水酸化ナトリウムの溶液(10%)で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、アミン27(626mg、95%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.68 (t, 3H,
J=7.4 Hz), 0.80-0.84 (m, 6H), 1.16-1.91 (m, 6H), 2.09 (s, 3H, NCH3), 2.38-2.45 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 1H, NCHAr), 6.69-6.77 (m, 2H, Ar), 6.82 (s, 1H, Ar), 7.12
(t, 1H, J=7.8 Hz, Ar).
スキーム10
30(36mg、0.15mmol)をDMF(0.5mL)に溶解した攪拌溶液に、Cs2CO3(100mg、0.30mmol)を添加し、70℃で15分間、加熱した。次いで、1mLのDMFに溶解した3−オン−3−エチレン−ケタール−18−(ヨード−メチレン)−19−ノル−アンドロステンジオン26(35mg、0.076mmol)を滴下し、混合物を1時間70℃で加熱した。次いで、冷却した混合物をAcOEtで希釈し、有機相を、NaHCO3水溶液、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で
乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5容積%メタノール/ジクロロメタン(0.5%のEt3N含有)で溶出し、28mgの生成物31(65%収率)を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.78-0.92 (m, 9H, 3CH3), 2.53-2.62 (m, 1H, 16-CH), 3.70 (t, 1H, J=6.8 Hz, -CH-Ar), 3.84-3.96 (m, 5H, one H of -CH2-O-Ar and 4H of -O-CH2-CH2-O-), 3.98-4.06 (m, 1H of -CH2-O-Ar), 5.42 (s br, 1H, 4-CH), 6.70-6.75 (m, 1H, Ar-H), 6.88-6.95 (m, 2H, Ar-H), 7.16-7.22 (m, 1H, Ar-H) ppm.
3−オン−3−エチレン−ケタール−18−[N−(3’−ペンチル)−1’−フェニル−ブチルアミノ−3’−オキシ−メチレン)]−19−ノルテストステロン(32)
31(28mg、0.049mmol)をMeOH(4mL)に溶解した氷***液に、NaBH4(4mg、0.10mmol)を添加した。混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。次いで、透明な溶液をジクロロメタンで希釈し、有機相を、NaHCO3水溶液、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた粗製(brut)化合物32(28mg)を、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。
18−[N−(3’−ペンチル)−1’−フェニル−ブチルアミノ−3’−オキシ−メチレン]]−19−ノル−テストステロン(EM−6928)
固形物32(28mg、0.049mmol)に、85%H3PO4(1mL)を室温で添加し、20分間攪拌した。次いで、混合物をAcOEtで希釈し、NaHCO3水溶液で中和し、有機相を、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた粗製化合物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5〜40%アセトン/ヘキサンでの緩徐な溶出)により精製し、13mgの生成物(3工程で33%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.80-0.93 (m, 9H, 3CH3),
3.69 (t, 1H, J=6.8 Hz, -CH-Ar), 3.83 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17-CHa), 4.06-4.18 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 4.50-4.62 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 5.73 (s, 1H, 4-CH) , 6.78-6.82 (m, 1H, Ar-H), 6.84-6.90 (m, 1H, Ar-H), 7.01-7.07 (m, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J=7.7 Hz, Ar-H) ppm.
1−(3’−ヒドロキシフェニル)−N−(3’−ペンチル)−ブチルアミン(30)
スキーム42(R1=プロピル、R2=3−ペンチル、R3=H)に示すように、1−(3’−ヒドロキシフェニル)−N−(3’−ペンチル)−ブチルアミン(30)を3工程で、3−メトキシベンゾニトリルから合成した。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.78-0.88 (m, 9H, 3CH3), 1.18-1.68 (m, 8H), 2.20-2.23 (m, 1H), 3.64 (t, 1H, J=6.8 Hz, -CH-Ar), 6.67-6.70 (m, 1H, Ar-H), 6.80-6.84 (m, 1H, Ar-H), 6.83- 6.84 (m, 1H, Ar-H), 7.12 (t, 1H, J=7.7 Hz, Ar-H) ppm.
スキーム11
Cs2CO3(200mg、0.60mmol)を用いたヨウ化物26mg(70mg、0.15mmol)とフェノール33(72mg、0.30mmol)のカップリングを、EM−6680の場合で記載したようにして行なった。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%MeOH含有CH2Cl2)により、88mgの非精製生成物が得られた。C17ケトンを、NaBH4(50mg、1.3mmol)を含む10mLのメタノールにて、0℃から室温まで20分かけて還元した後、標準処理(EtOAcでの希釈、および水性洗浄)した。酸性条件(85%H3PO4)でC3位の脱保護の後、逆相カラムクロマトグラフィーにより、32mg(3工程で40%)の目的化合物EM−6753が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.03 (t, J=7.5 Hz, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.68-6.81 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H).
スキーム12
3−メトキシフェニルアセチルクロリド(2.0mL、12.8mmol)およびCuI(185mg、1.0mmol)を無水THF(40mL)中に含む氷***液に、EtMgBr(1M/THF、12.8mL、12.8mmol)の溶液を滴下した。混合物1時間0℃で攪拌した。反応終了後(TLC)、反応を飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出した(3回)。合わせた有機相をH2Oおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10%EtOAc含有ヘキサン)により精製し、1.87gの純粋な36を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.05 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.52 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.77 (s, 1H),
6.82 (m, 2H), 7.26 (t, J=7.8 Hz, 1H).
化合物33の調製
化合物33を、ケトン36(1.84g、10.3mmol)およびシクロペンチルアミンから、スキーム42に記載の手順を用いて調製した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%MeOH含有CH2Cl2)により精製し、890mg(40%、2工程)のアミノフェノール33を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d:
1.05 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.23-1.95 (m, 10H), 2.53 (m, 10H), 2.94 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H).
スキーム13
EM−6847およびEM−6881は、キラルヨード誘導体26を、対応するフェノール38および39でのアルキル化の後、還元および脱保護(EM−6680の場合で記載した一般的手順により)によって調製した。
EM−6847(4mg、21%)白色固形物。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 3.75
(m, 1H, H-17a), 4.05 (m, 2H, -CH2O- and OH), 4.14 (m, 2H, -CH2SO-), 4.5 (m, 1H,
-CH2O-), 5.73 (s, 1H, H-4), 6.68 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar), 6.78 (bs, 1H, Ar), 6.9 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H, Ar), 7.55 (s, 5H, Ar).
EM−6881(3mg、20%)油状物。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.92 (t,
J=7.4 Hz, 3H, Me), 1.44 (m, 2H, -CH2-), 1.76 (m, 2H, -CH2-), 3.0 (m, 2H,-CH2SO2-), 3.80 (m, 1H, H-17a), 4.15 (m, 2H, -CH2O- and OH), 4.35 (s, 2H, -CH2SO2-), 4.6 (m, 1H, -CH2O-), 5.73 (s, 1H, H-4), 7.01 (m, 2H, Ar), 7.11 (s, 1H, Ar), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1H, Ar).
スキーム14
チオフェノール(0.41mL、4.0mmol)、K2CO3(1.13g、8.0mmol)およびNaI(2mg)をアセトン(7mL)中に含む攪拌混合物に、3−メトキシメトキシベンジルクロリド(40)(757mg、4.0mmol)を含むアセトン(3mL)を添加した。混合物を12時間還流し、次いで、室温まで冷却した。水を添加し、生成物をエーテルで抽出した。合わせた相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(1%AcOEt−ヘキサンで溶出)により精製し、スルフィド41(904mg、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.48 (s, 3H, OMe), 4.11 (s, 2H, -CH2-S), 5.16 (s, 2H, -CH2-O), 6.92-6.98 (m, 2H, Ar), 6.98 (s, 1H, Ar), 7.2-7.35 (m, 6H, Ar).
スルホキシド38の調製
スルフィド41(600mg、2.3mmol)をMeOH(75mL)中に含む氷***液に、オキソン(登録商標)(708mg、1.15mmol)を水(25mL)中に含む溶液を滴下した。混合物を1時間攪拌し、次いで、MeOHを蒸発させ、残留物をエーテル(3回)で抽出した。合わせた有機相を、20%NaHSO3、水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、スルホキシド(640mg、94%)を得、直接、次の工程で使用した。上記のスルホキシドをEtOH(3mL)中に含む溶液を濃HCl(0.5mL)とともに60℃で2時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を除去し、得られた固形物をジクロロメタン−エーテル中で再結晶させ、フェノール38(200mg、37%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 4.02 (s, 2H, -CH2-SO), 6.46 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar), 6.47 (bs, 1H, OH), 6.76 (s, 1H, Ar), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H, Ar), 7.10 (bt, J=7.8 Hz, 1H, Ar), 7.48 (m, 5H, Ar).
スルフィド42の調製
n−ブタンチオール(0.69mL、6.4mmol)を、NaH(60%油状物分散液、307mg、7.7mmol)をDMF(10mL)中に含む冷却懸濁液に滴下した。30分間後、得られた溶液を、3−メトキシメトキシベンジルクロリド(40)(595mg、3.2mmol)で処理し、さらに1時間、室温で攪拌した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、エーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(1%AcOEt−ヘキサンで溶出)により精製し、n−ブチルスルフィド42(248mg、32%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H, -CH3), 1.40 (m, 2H, -CH2-CH2), 1.56 (m, 2H, -CH2-CH2), 2.44 (t, J=7.5 Hz, 2H, -CH2-S), 3.50 (s, 3H, OMe) 3.69 (s, 2H, -CH2-S), 5.20 (s, 2H,-CH2-O), 6.96 (d, J=7.2 Hz, 1H, Ar), 6.98 (d, J=7.3 Hz, 1H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar).
スルホン39の調製
スルフィド42(160mg、0.66mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む溶液に、m−CPBA(575mg、3.33mmol)を添加した。混合物を12時間、室温で攪拌し、飽和NaHCO3(3回)およびブラインで洗浄した。Na2SO4での乾燥後、溶媒を蒸発させ、粗スルホンを得、これを、直接、次の工程で使用した。脱保護を、スルホキシド38の調製の場合で記載したようにして行なった。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(20%AcOEt−ヘキサンで溶出)により精製し、スルホン39(103mg、78%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H, -CH3), 1.43 (m, 2H, -CH2-CH2), 1.81 (m, 2H, -CH2-CH2), 2.88 (m, 2H, -CH2-SO2), 4.19 (s, 2H, -CH2-SO2), 5.10 (bs, 1H, OH), 6.90 (m, 1H, Ar), 6.94 (m,
2H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar), 7.29 (m, 1H, Ar).
実施例IV
(+/−)−19−ノルテストステロン誘導体の合成
この手順を、スキーム15〜18に示す。
スキーム15
アルゴン雰囲気下、3−ブロモ−1−プロパノール(200g、1.44mol)およびMEM塩化物(214mL、1.87mol)をトルエン(1.6L)中に含む溶液を0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(326ml、1.87mol)で処理し(このアミンは、内部温度を5℃未満に維持するため、2時間かけて滴下した)、16時間攪拌して室温にした。反応混合物を水(1L)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3×1L)。合わせた有機相を、5%HCl水溶液(2×400mL)およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、314gの粗製生成物43を得た。粗製油状物(bp74〜77℃/0.9mm)の蒸留により、化合物43(234g
、75%)が無色油状物として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 2.12 (quintuplet, J=6.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.52 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H) ppm.
メチル−4−((2−メトキシエトキシメチル)−プロピル)−4−オキソブチレート(44)
5L容3ツ口丸底フラスコに熱電対プローブ、2L容滴下ろうと、アルゴン供給口、およびメカニカルスターラーを取り付けた。マグネシウム(65.6g、2.7mmol)の添加後、系全体をフレーム乾燥した。次いで、100mLの乾燥THFおよび5mLの純粋(neat)43を、激しく攪拌しながら、5分間にわたって滴下した。温度が30℃まで上昇(arise)したとき、フラスコを氷浴中入れ、43(234g、1.08mol)をTHF(1L)中に含む溶液を滴下し、温度を15℃未満に維持した。混合物を1時間、室温で攪拌した。グリニャール溶液を、0.71M(0.71mol、66%)に滴定(titrate)した。新たなグリニャール溶液を1L容滴下ろうとに移した。5L容3ツ口丸底フラスコに、投入物を含むこの滴下ろうと、アルゴン供給口およびマグネチックスターラーを取り付けた。乾燥THF(0.8L)、塩化銅(3.5g、0.036mol)およびメチル4−クロロ−4−オキソブチレート(88mL、0.71mol)を5L容フラスコ内に導入し、混合物を0℃で冷却した。グリニャール溶液を1.5時間にわたって0℃で滴下した。滴下後、混合物を0.5時間、0℃で攪拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×1L)。合わせた有機相を5%NH4OH水溶液(2×1L)およびブライン(3×1L)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、121g(65%)の粗製生成物44を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.91 (quintuplet, J=7.1 Hz, 2H), 2.56-2.66 (m, 4H), 2.76 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.70 (m, 5H), 4.71 (s, 2H) ppm.
2−((2−メトキシエトキシメチル)−エチル)−シクロペンタン−1,3−ジオン(45)
メカニカルスターラー、蒸留システム、2L容滴下ろうとおよびアルゴン供給口を取り付けた5L容3ツ口丸底フラスコ内に、ナトリウムメトキシド溶液(25wt%溶液、メタノール中、200mL)を注入した。トルエン(1.0L)を添加し、メタノールを蒸留により、加熱マントルを用いて除去した。このナトリウムメトキシド懸濁液に、メチルスルホキシド(13.4mL、0.4当量)を添加し、44(121.0g、0.46mol)をトルエン(2.0L)中に含む溶液をゆっくりと2時間かけて添加した。蒸留は、添加中およびさらに30分間(残留トルエン0.5Lまで)継続した。反応混合物を冷却し、水(1L)を添加した。トルエンを抽出し、廃棄した。水相を10%HClでpH1まで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した(4×800mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、シクロペンタンジオン45(81.3g、75%)を褐色のぼってりした(heavy)油状物として得た。1H
NMR (400 MHz, CD3OD) d: 2.42 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 4.68 (s, 2H) ppm.
6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1α−ビニル−1β−ナフトール(46)
臭化ビニルマグネシウム(1.0M、THF中、1700mL)の溶液を、熱電対プローブ、2L容滴下ろうと、アルゴン供給口およびメカニカルスターラーを取り付けた12L容3ツ口丸底フラスコ内に移した。室温で、6−メトキシ−1−テトラロン(250g、1.42mol)を830mLのTHF中に含む溶液を2.5時間かけて滴下し、内部温度は30℃未満に維持した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。室温で、飽和NH4Cl水溶液(1L)を、内部温度を30℃未満に維持することにより、ゆっくりと添加した。THFをデカンテーションし、回転型濃縮した。残留水相を酢酸エチルで抽出した(3×1L)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、269g(93%)の粗テトラロール46を得た。lH NMR (400 MHz, CDCl3
) d: 1.80-2.05 (m, 4H), 2.70-2.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.21 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J=17.1 Hz, 1H), 6.04 (dd, J1=17.1 Hz, J2=10.6 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H) ppm (Tetrahedron、18, 1355(1962)に記載))。
2−(3,4−ジヒドロ−6−メトキシ−1(2H)−ナフチリデン)エチルイソチウロニウムアセテート(47)
0℃で、粗テトラロール46(269g、1.32mol)およびチオウレア(100g、1.32mol)の攪拌混合物に、370mLの氷酢酸を添加した。反応混合物室温でおよそ1時間攪拌した。チオウレアを完全に溶解したら、反応混合物をジエチルエーテル(8L)に注入し、2時間攪拌し、沈殿した塩を濾過し、285g(6−メトキシ−1−テトラロンから62%)の化合物47を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) 1.82 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.04 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H) ppm (JOC, 33,3126(1968)に記載)。
2−[2−(3,4−ジヒドロ−6−メトキシ−1(2H)−ナフチリデン)エチル]−2−(2−メトキシエトキシメチル)−エチル−シクロペンタン−1,3−ジオン(48)
アセテート(47)(113.8g、0.35mol)およびシクロ−ペンタン−1,3−ジオン(45)(81.3g、0.35mol)の攪拌混合物に、エタノール(1.7L)および水(640mL)を添加した。反応混合物を、アルゴン下、3時間還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発乾固した。
(±)−13−(2−(2−メトキシエトキシメチル)−エチル)−3−メトキシゴナ−1,3,5(10),8,14−ペンタエン−17−オン(49)
アルゴン雰囲気下、室温で、ジオン(48)(粗製、0.35mol最大)をジクロロメタン(1.4L)中に含む溶液を、トリフルオロ酢酸(81mL、1.05mol)(ジクロロメタン(200mL)中に希釈)で、0.5時間かけて処理し、2時間攪拌した(TLCによりモニター)。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(1L)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(2×500mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、145gの粗製生成物(49)を得た。粗製生成物を、フリットろうと(SiO2)での濾過およびSiO2でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン−酢酸エチル/8〜2)により精製し、52g(37%、2工程で)のジエン(49)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 1.55
(m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.60-2.90 (m, 6H), 3.28 (m, 4H), 3.40-3.55 (m, 4H), 3.59 (t, J=3.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.56 (m, 2H), 6.06
(m, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.29 (d, J=9.3 Hz, 1H) ppm.
(±)−13−(2−(2−メトキシエトキシメチル)−エチル)−3−メトキシゴナ−1,3,5(10),8−テトラエン−17−オン(50)
49(9.7g、24.4mmol)およびラネー(登録商標)ニッケル(26mL)をジオキサン(220mL)中に含む混合物を、H2(g)(1気圧)下、室温で25分間攪拌した。混合物をセライトパッドにより濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。溶媒を蒸発によって除去し、定量的に(9.7g)所望の化合物を得た。
(±)−13−(2−(2−メトキシエトキシメチル)−エチル)−3−メトキシゴナ−1,3,5(10),8−テトラエン−17−オール(51)
ケトン50(58.0g、0.145mol)含むメチルアルコール(1L)に、分割してNaBH4(5.5g、0.145mol)を0℃で添加した。溶液を20分間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl水溶液(500mL)でクエンチし、メタノールを蒸発させた。残留物を酢酸エチル(1L)で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転式蒸発により、55.6g(95%)の粗製生成物51を得た。
(±)−13−(2−(2−メトキシエトキシメチル)−エチル)−3−メトキシゴナ−1,3,5(10)−トリエン−17−オール(52)
51(46.9g、0.12mol)をアニリン(250mL)および乾燥THF(2
L)中に含む溶液を、アンモニア(800mL)に添加した。金属リチウム(4.9g、0.72mol)を小片にして添加し、得られた青色混合物を−20℃で攪拌した。−78℃で、リチウムが消失したとき飽和NH4Cl水溶液を添加し、アンモニアを蒸発させた。溶液を酢酸エチル(3×500mL)、水(500mL)およびブラインで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空にて除去し、生成物52を、SiO2でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサンからヘキサン−アセトン/8〜3)により精製し、48.3g(82%、49から3工程で)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 1.11-2.36 (m, 14H), 2.85 (m, 2H), 3.25-4.00 (m, 15H), 4.63 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.6 Hz, 1H) ppm.
スキーム16
メカニカルスターラーおよびドライアイス式濃縮器を取り付けた乾燥2L容3ツ口丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、52(18.75g、0.046mol)を200mLの2−メチル−2−プロパノールおよび200mLのTHF中に含む溶液を、125mLの液体アンモニアに添加した。金属リチウム(2.95g、0.425mol)を小片にして添加し、得られた青色混合物を−33℃で1時間攪拌した。塩化アンモニウム(45g、0.840mol)を分割して混合物に添加した後、注意深く100mLの水を添加した。アンモニアを22℃で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出した(3×250
mL)。有機相を合わせ、水(3×250mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮した。粗製生成物を、275mLのTHFおよび100mLの水に0℃で溶解した。濃硫酸(18M、18mL、0.324mol)を分割して混合物に添加し、15分間攪拌した。混合物をトリエチルアミン(100mL)で中和し、酢酸エチルで抽出した(3×300mL)。合わせた有機相を水(250mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて濃縮した。粗製生成物53の一部を次の工程で使用した。
化合物54の調製
化合物53(10.6g、27mmol)をアセトン(400mL)中に含む冷却溶液(0℃)に、ジョーンズ試薬(15mL;41mmol)の2.7M溶液を滴下した。TLC分析により、30分間で反応の終了が示された。次いで、過剰の酸化剤を2−プロパノールの添加により崩壊させた。溶媒を除去し、緑色の残渣を得、これをEtOAcに溶解し、水(2×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、定量的に所望の化合物54(10.5g)を得た。
化合物55の調製
化合物55は、54(10.5g、27mmol)から、化合物67の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜30%アセトン含有ヘキサン)により精製し、3.7g(45%)の55を得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.81-3.98 (m, 2H, -CH2OH), 5.86 (s, 1H, 4-CH).
化合物56(化合物17のラセミ化合物)の調製
エノン55(2.82g、9.33mmol)を含有する攪拌トルエン(235mL)溶液に、エチレングリコール(21mL、373mmol)、オルトギ酸トリメチル(3.1mL、28mmol)およびPTSA(88mg、0.93mmol)を室温で添加した。攪拌を40分間継続し、次いで、混合物をEt3N(pH 7〜8)でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機相をH2O(3回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜30%アセトン含有ヘキサンに0.5%のEt3N含有)により部分精製し、2.3gのジオキソラン56を黄色泡状物質として得た(71%)。
化合物57(化合物26のラセミ化合物)の調製
化合物56(2.3g、6.6mmol)をTHF(200mL)に溶解し、以下の試薬を順に添加した:イミダゾール(1.8g、26.4mmol)、トリフェニルホスフィン(3.5g、13.2mmol)およびヨウ素(2.5g、9.9mmol)を順に添加した。混合物を室温で40分間攪拌し、EtOAcで希釈し、水、チオ硫酸ナトリウム水溶液(5%)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)後、溶媒の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製(シリカゲル、1〜15%アセトン含有ヘキサンに0.5%のEt3N含有)により、2.2g(73%)のヨウ化物57を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 2.45-2.58 (m, 1H, CH2I), 3.17-3.28 (m, 1H, CH2I), 3.85-3.97 (m, 4H, OCH2CH2O), 5.31 (s, 4-CH of the major D4,5 isomer).
スキーム17
EM−7133は、ヨウ化物57(65mg、0.15mmol)およびフェノール58(50mg、0.25mmol)から、化合物EM−6902の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を逆相クロマトグラフィー(30〜0%H2O含有MeOH)により精製し、13.1mg(16%、3工程)のEM−7133を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.87 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92-0.98 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 3.67 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 6.79-6.87 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H).
スキーム18
化合物58は、市販の3−シアノフェノールから、4工程でスキーム42に記載の手順を用いて調製した(イソプロポキシ基をメトキシ基の代わりに使用した)。粗製化合物を、次の工程に、さらに精製を行なわずに使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92-1.20 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.4 Hz, 6H), 1.66-1.79 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 3H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H).
実施例V
(+/−)−4,9−エストラジエン誘導体の合成
この手順を、スキーム19に示す。
スキーム19
粗製生成物53(スキーム16のもの)を乾燥ピリジン(80mL)に溶解し、0℃に冷却した。三臭化ピリジニウム(19.3g、0.060mol)を分割して添加し、混合物を22℃で16時間攪拌した。溶液を水(150mL)で希釈し、濃HCl(水溶液)でpH2および3に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し(3×250mL)、合わせた有機相を、逐次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)、水(250mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて蒸発させ、18.7gの褐色固形物(化合物65)を得、これを、さらに精製を行なわずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.42 (s, 3H, CH3O-), 3.58-3.89 (m, 6H,-OCH2CH2O- and -CH2O-), 3.65 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17a-H), 4.79 (s, 2H, -OCH2O-), 5.70 (s, 1H, 4-H) ppm.
化合物66の調製
マグネチックスターラーを取り付けた500mL容丸底フラスコ内で、18.7gの粗製化合物65をアセトン(150mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジョーンズ試薬(15mL)の8N溶液を、この混合物に滴下した。次いで、イソプロパノール(50mL)を、この反応液に添加して酸化剤を中和した。混合物を真空にて蒸発させ、残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解し、逐次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)、水(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空にて除去し、12.7gの褐色油状物を得た。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(5:95〜25:75アセトン:ヘキサン)により精製し、6.1gの黄色油状物(52から4工程で34%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.41 (s, 3H, CH3O-), 3.54-3.71 (m, 6H, -OCH2CH2O- and -CH2O-), 4.67 (s, 2H, -OCH2O-), 5.73 (s, 1H, 4-H) ppm.
化合物67の調製
粗製66を、マグネチックスターラーを取り付けた250mL容丸底フラスコ内入れ、30mLのリン酸(85wt%水溶液)で処理した。次いで、混合物を1時間22℃で激しく攪拌した。次いで、溶液を酢酸エチル(150mL)および水(150mL)で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出した(5×100mL)。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(150mL)、水(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空にて蒸発させ、4.5gの黄色固形物を得、これを、さらに精製を行なわずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.87 (bs,
2H, -CH2O-), 5.72 (s, 1H, 4-H) ppm.
化合物68の調製
粗製67(1.6g、5.33mmol)を、マグネチックスターラーを取り付けた250mL容丸底フラスコ内に入れ、トルエン(80mL)とTHF(20mL)の混合物に溶解し、エチレングリコール(18.2mL、293mmol)およびオルトギ酸トリメチル(3.2mL、29.3mmol)で処理した後、p−トルエンスルホン酸(0.139g、0.73mmol)で処理した。溶液を30分間、室温で攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した(3×100mL)。合わせた有機相を、水(3×100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、2.34gの粗アセタールを得た。マグネチックスターラーおよびアルゴン供給口を取り付けた乾燥500mL容丸底フラスコ内で、粗アセタールをTHF(200mL)に溶解した。溶液を0℃で冷却し、イミダゾール(2.31g、34.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(5.35g、20.4mmol)で、完全に溶解するまで処理した。次いでヨウ素(4.83g、19.0mmol)を分割して添加した。氷浴を取り外し、混合物を2時間、攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し(100mL)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(40mL)を、紫色が消失するまで添加した。相分離させ、有機相を、水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製物質(9.0g)を、カラムクロマトグラフィー(5:95〜30:70 酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、0.92gの黄色固形物(66から3工程で19%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 2.93 (m, 1H, -CH2I), 3.12 (m, 1H, CH2I), 4.00 (s, 4H, -OCH2CH2O-), 5.54 (s, 1H, 11-H) ppm.
化合物69の調製
Cs2CO3(128mg、0.39mmol)の存在下でのヨウ化物68(75mg、0.165mmol)とフェノール27(81mg、0.34mmol)のカップリングを、EM−6654の場合で記載のとおりに行なった。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーの反復により、32mgの純粋な69(35%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.67 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH3CH2CHAr-), 0.81 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH3CH2CHN-), 0.84 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH3CH2CHN-), 3.17 (bs, 1H, ArCH-), 3.32 (s, 3H,
CH3N-), 3.42 (m, 1H, -NCH-), 3.93 (s, 4H, -OCH2CH2O-), 3.87-4.08 (m, 2H, -CH2O-), 5.57 (m, 1H, 11-H), 6.69 (dd, 1H, J=1.7 Hz and 8.1 Hz, Ar-H), 6.83 (s, 1H, Ar
- H), 6.85 (d, 1H, J=7.6 Hz, Ar-H), 7.19 (t, 1H, J=7.9 Hz, Ar-H) ppm.
EM−6860の調製
化合物69のNaBH4(4mg、0.11mmol)による還元を、3mLのメタノール中で0℃にて15分間行なった後、標準処理(酢酸エチルでの希釈および水性洗浄)を行なった。粗製物質を85%H3PO4(1mL)と22℃で15分間反応させた。混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(25mL)の添加により塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗製生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し(EM−6654の場合で記載のとおり)、18mgの白色固形物(69から60%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.68 (t, 3H, J=7.3 Hz, CH3CH2CHAr-), 0.82 (t, 3H,
J=7.4 Hz, CH3CH2CHN-), 0.84 (t, 3H, J=7.4 Hz, CH3CH2CHN-), 2.88-3.01 (m, 4H, CH3N- and ArCH), 3.43 (m, 1H, -NCH- ), 3.80 (m, 1H, C17:-CH(OH)), 4.22 (m, 2H, -CH2O- and -OH), 4.58 (m, 1H, - CH2O-), 5.58 (s, 1H, 4-H), 6.84 (m, 2H, Ar-H), 6.95
(s, 1H, Ar-H), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz, Ar-H) ppm.
実施例VI
(+/−)−4,9,11−エストラトリエン誘導体の合成
この手順をスキーム20に示す。
スキーム20
基剤68(0.90g、2.0mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、以下の試薬:ピリジン(100μL)、ヘキサフルオロアセトン三水和物(100μL)および過酸化水素溶液(50%溶液、0.50mL)を添加した。混合物を暗所で約18時間、激しく攪拌し、次いで0℃まで冷却した後、1mLの5%チオ硫酸塩ナトリウム水溶液を添加した。10分間後、混合物を水で希釈し、3回、ジクロロメタンで希釈した。乾燥(Na2SO4)および蒸発乾固の後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20〜30%EtOAc含有ヘキサンに数滴のトリエチルアミンを含有する)を行なった。0.74g(79%)の化合物70が、Δ5,10エポキシドのαおよびβ異性体の5/1混合物として得られた。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 2.90-3.05 (m, 1H, ICH2),
3.18-3.33 (m, 1H, ICH2), 3.80-3.98 (m, 4H, OCH2CH2O), 5.86-5.93 (m, a-H5), 6.03-6.10 (m, b-H5).
化合物72の調製
化合物71を、エポキシ−ヨウ化物70(90mg、0.19mmol)およびフェノール64(100mg、0.33mmol)から、化合物28の場合で記載した手順を用
いて調製した。粗製化合物を、次の工程に、さらに精製を行なわずに使用した。化合物72は、71から、化合物55の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を逆相クロマトグラフィー(30〜0%H2O含有MeOH)により精製し、70mg(60%、2工程)のトリエノン72を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.83-1.02 (m, 3H), 1.38 (m, 6H), 3.55 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.55 (d, J=10 Hz, 1H), 6.72 (d, J=10 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.07 (m, 2H) , 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H).
化合物EM−7164の調製
化合物73を、トリエノン72(70mg、0.12mmol)から、化合物56の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を、次の工程に、さらに精製を行なわずに使用した。化合物EM−7164は、ケタール73(70mg、0.12mmol)から、化合物EM−6902の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を逆相クロマトグラフィー(30〜0%H2O含有MeOH)により精製し、20mg(35%、3工程)のEM−7164を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.85 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.90-0.97 (m, 6H), 1.29 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.49 (d, J=10 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.17 (t, J=7.9 Hz, 1H).
化合物64の調製
アミン58(スキーム18)(102mg、0.49mmol)を乾燥ジクロロメタン(8.0mL)中に含む氷***液に、無水トリフルオロ酢酸(0.22mL、1.5mmol)、Et3N(0.37mL、2.5mmol)およびDMAP(6.0mg、0.05mmol)を添加した。混合物を2時間、室温で攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜30%EtOAc含有ヘキサン)により精製し、130mg(87%)のトリフルオロアセタミド64を得た。1H NMR major conformation (400 MHz, acetone-d6) d: 1.00 (m, 3H), 1.39 (m, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.53 (s, 1H).
実施例VII
(+/−)−7α−メチル−19−ノルテストステロン誘導体の合成
この手順をスキーム21〜23に示す。
スキーム21
エノン55(5.15g、17.0mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)中に含む攪拌溶液に、逐次、トリエチルアミン(8.65mL、62.3mmol)および4−(ジメチルアミノピリジン)(190mg、1.55mmol)を添加した後、トリメチルアセチルクロリド(5.75mL、46.7mmol)を添加した。混合物を室温で5時間攪拌し、0℃で10%HCl溶液によりクエンチした。ジクロロメタンでの抽出後、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して油状残渣を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(5%アセトン−ヘキサンで溶出)により、ピバロエート(pivaloate)75(4.75g、72%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 1.16 (s, 9H, tert-butyl), 3.98 (m, 1H,
-CH2-O), 4.04 (m, 1H, -CH2-O), 5.75 (s, 1H, H-4).
化合物76の調製
75(4.75g、12.0mmol)をAcOEt(450mL)中に含む攪拌溶液に、無水酢酸(11.5mL、120mmol)および70%HClO4水溶液(105μL)を添加した。室温で10分間後、MeOH(12mL)を添加し、混合物をさらに10分間攪拌した。次いで溶液を飽和NaHCO3でクエンチし、AcOEtで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、エノールアセテート76(5.2g、100%)を得、これは、次の工程のために充分純粋であった。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 1.15 (s, 9H, tert-butyl), 2.10 (s, 3H, OAc), 3.97 (m, 1H, -CH2-O), 4.04 (m, 1H, -CH2-O), 5.52 (bt, J=2.5 Hz, 1H, H-6), 5.77 (d, J=1.9 Hz, 1H, H-4).
化合物77の調製
エノールアセテート76(5.2g、12.0mmol)をDMF(70mL)中に含む氷***液に、逐次、水(1.4mL)およびN−ブロモスクシンイミド(2.34g、13.2mmol)を添加した。0℃で1時間、暗所にて攪拌後、Li2CO3(2.13g、28.8mmol)を添加した後、LiBr(1.14g、13.2mmol)を添加した。次いでフラスコを、予備加熱した油浴(120℃)中に入れ、攪拌を2時間維持した。混合物を室温まで冷却し、10%HClの氷***液に注入した。褐色沈殿物を濾
過し、水で洗浄し、AcOEtに再溶解した。飽和NaHCO3およびブラインで1回洗浄した後、有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%アセトン−ヘキサンで溶出)により精製し、ジエノン77(2.54g、55%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 1.16 (s, 9H, tert-butyl), 3.99 (m,
1H, -CH2-O), 4.05 (m, 1H, -CH2-O), 5.73 (s, 1H, H-4), 6.35 (bt, J=1.8 Hz, 2H, H-6 and H-7).
化合物78の調製
ジメチル銅酸リチウムを乾燥エーテル(20mL)中に含む溶液を、まず、アルゴン下、ヨウ化銅(I)(99.999%純度、2.47g、13.0mmol)およびMeLi(1.6 Mエーテル溶液、14.6mL、23.4mmol)から調製した。−30℃で冷却後、ジエノン77(1.0g、2.6mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中に含む溶液を、カニューレにより添加した。攪拌を40分間継続し、混合物を−78℃に冷却した後、10%HCl(10mL)を添加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温まで加温した。1時間攪拌後(完全な異性化をTLCにより評価)、反応混合物を、飽和NaHCO3と飽和NH4Clの混合物に注入した。2相を、固形物がすべて消失するまで激しく攪拌した。AcOEtでの抽出後、合わせた相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。非晶質(amorphous)残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10%アセトン−ヘキサンで溶出)により精製し、エノン78(820mg、79%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.85 (d, J=7.2 Hz, 3H, Me), 1.16 (s, 9H, tert-butyl), 3.98 (m, 1H, -CH2-O), 4.07 (m, 1H, -CH2-O), 5.75 (s, 1H, H-4).
化合物79の調製
エノン78(2.2g、5.5mmol)の保護は、56の調製の場合で記載したようにして行なったが、終了には、室温で5時間の攪拌が必要であった。粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(5%アセトン−ヘキサン+1%Et3Nで溶出)により精製し、ケタール79(1.93g、79%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.81
(d, J=7.2 Hz, 3H, Me), 1.16 (s, 9H, tert-butyl), 3.81-4.02 (m, 6H), 5.30 (s, 1H, H-4).
ヨードケタール80の調製
79(2.0g、4.4mmol)をMeOH(15mL)中に含む攪拌溶液に、水酸化n−テトラブチルアンモニウム(1M、MeOH中、8.8mL、8.8mmol)を添加した。攪拌を16時間継続した後、水を添加した。MeOHを蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出した(3回)。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、粗製ラクトール(1.6g)を得、これを直接、次の工程に使用した。ヨウ素化を、57の調製の場合で記載したようにして行なった。粗製残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(2%AcOEt−トルエン+1%Et3Nで溶出)により精製し、ヨードケタール80(1.85g、79%)を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.81 (d, J=7.2 Hz, 3H, Me), 2.85 (m, 1H, -CH2-I), 3.2 (m, 1H, -CH2-I), 3.81-3.93 (m, 4H), 5.31 (s, 1H, H-4).
スキーム22
これらのアミンはすべて、ラセミ化合物ヨード80および対応するフェノールから、EM−6680およびEM−6902の合成手順に従って調製した。
1H, H-4), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1H, Ar), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H, Ar), 7.01 (s, 1H, Ar), 7.22 (dd, J=7.3 Hz and 8.2 Hz, 1H, Ar).
EM−6733(フェノール81から、12.5mg、44%)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d: 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3H, Me), 0.83 (d, J=7.1 Hz, 3H, Me-7a), 1.27 (s, 3H, Me-17a), 2.85 (m, 1H, -CHN), 3.55 (m, 1H, -CHN), 4.10 (m, 1H, -CH2O-), 4.45 (m, 1H, -CH2O-), 5.83 (s, 1H, H-4), 6.85 (m, 2H, Ar), 6.93 (s, 1H, Ar), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar).
EM−7127(フェノール27から、18mg、39%)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d: 0.68 (m, 3H, Me), 0.82 (m, 9H, 3Me), 1.27 (s, 3H, Me-17a), 2.17 (bs, 3H, N-Me), 3.42 (m, 1H, -CHN-), 4.07 (m, 1H, -CH2O-), 4.56 (m, 1H, -CH2O-), 5.83 (s,
1H, H-4), 6.85 (m, 2H, Ar), 6.91 (s, 1H, Ar), 7.19 (t, J=7.8 Hz 1H, Ar).
EM−7128(フェノール30から、13.3mg、43%)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d: 0.83 (m, 9H, 3Me), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, Me), 3.42 (m, 1H, - CHN-), 3.76 (t, J=8.5 Hz, 1H, H-17a), 4.12 (m, 1H, -CH2O), 4.45 (m, 1H, -CH2O), 5.83 (s, 1H, H-4), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ar), 6.92 (s, 1H, Ar), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H,
Ar).
EM−7129(フェノール30から、14mg、29%)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) d: 0.82 (m, 9H, 3Me), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H, Me), 1.27 (s, 3H, Me-17a), 3.65
(m, 1H, -CHN-), 4.08 (m, 1H, -CH2O-), 4.46 (m, 1H, -CH2O-), 5.83 (s, 1H, H-4), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 2H, Ar), 6.91 (s, 1H, Ar), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar).
スキーム23
この化合物は3工程で80から、EM−6902の場合で記載したようにして調製した。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.82 (d, 3H, J=7.1 Hz, C7-CH3), 1.28 (s, 3H, C17-CH3), 3.90-4.20 (m, 3H, ArCH2, OCH2), 4.45-4.55 (m, 1H, OCH2), 5.75 (br.s, 1H, C4-H), 6.62-6.92 (m, 3H, Ar-H), 7.12-7.20 (m, 1H, Ar-H), 7.48-7.60 (m, 5H, S(O)Ph).
実施例VIII
(+/−)−6,6−ジメチル−19−ノルテストステロン誘導体の合成
この手順を、スキーム24および25に示す。
スキーム24
化合物82(27.6g、0.14mol)は、市販の7−メトキシ−l−テトラロン(26.5g、0.15mol)から2工程で(87%粗製)、US6313107特許の手順に従って調製した。粗製化合物をさらに精製を行なわずに次の工程で使用した。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.39 (s, 6H), 2.02 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.9 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 8.04 (m, 1H).
化合物83の調製
化合物83は、テトラロン82(27.6g、0.14mol)から9工程で、化合物55の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜70%アセトン含有ヘキサン)により精製し、4.1g(9%、9工程)のアルコール83を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 1.17 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 5.99 (m, 1H).
スキーム25
化合物84は、83(310mg、0.94mmol)から、化合物57の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、1〜15%アセトン含有ヘキサン)により精製し、330mg(80%)の純粋なヨウ化物84を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 1.19 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 5.84 (m, 1H).
化合物85の調製
化合物85は、ヨウ化物84(170mg、0.39mmol)およびフェノール30(170mg、0.80mmol)(スキーム42に記載の手順を用いることにより調製)から、化合物28の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物を逆相カラムクロマトグラフィー(30〜0%H2O含有MeOH)により精製し、77mg(36%)の純粋な85を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.80-0.89 (m, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1H).
化合物86の調製
化合物85(77mg、0.14mmol)を10mLの無水メタノール中に含む溶液
に、1,2−エタンジチオール(11.7μL、0.14mmol)およびBF3Et2O(53.4μL、0.42mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了後(TLCで判断)、2.0mLのNaOH(10%)溶液を添加し、溶媒を蒸発させた。粗製混合物をEtOAcに溶解し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜10%MeOH含有CH2Cl2)により精製し、35mg(36%)のチオケタール86を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.80-0.89 (m, 9H), 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 3.17-3.41 (m, 4H), 3.70 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1H).
化合物EM−7075の調製
化合物87を、チオケタール86(35mg、0.05mmol)から、化合物EM−6902の場合で記載した手順を用いて調製した。粗製化合物(35mg)を次の工程に、さらに精製を行なわずに使用した。チオケタール基(酸性条件において安定)を、次いで、MeI(1.0mL、16mmol)を含むMeOH/H2O(95:5)溶液を用いて脱保護した。混合物を16時間還流した。反応終了後(TLCで判断)、溶媒を蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗製化合物を逆相クロマトグラフィー(30〜0%H2O含有MeOH)により精製し、15.4mg(41%)のEM−7075を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 0.80-0.89 (m, 9H), 1.16 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 3.70 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.79-7.17 (m, 3H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 1H).
実施例IX
19−ノルジヒドロテストステロン誘導体の合成
この手順を、スキーム26〜30に示す。
スキーム26
粗製ジオール11(4.82g、<16.6mmol)を60mLのDMF中に含む溶液を0℃に冷却した後、イミダゾール(1.69g、24.8mmol)を添加した。tert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.25g、21.6mmol)を含むDMF(15mL)を10分間かけて滴下した。さらに40分後、溶液を400mLのEtOAcで希釈し、50mL分割量の1N HCl(2回)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)および溶媒の蒸発により、橙色油状物(7.35g)(大部分の異性体88により、ある程度の89および微量のジオール11を一緒に伴って構成される)を得た。
90+91混合物の調製
アンモニア(約200mL)を、ドライアイス式濃縮器を取り付け、ドライアイス−アセトン浴中に浸漬した500mL容3ツ口フラスコ内で濃縮した。リチウムワイヤの小さな(1〜2cm)切片(約0.41mol)(ヘキサン中でリンスしたもの)を液体アンモニアに添加した。添加を終了した後、青色溶液を少なくとも5分間攪拌させた後、88および89をTHF(40mL)およびtert−ブタノール(16mL、0.17mol)中に含有する混合物をゆっくり添加した。反応終了後(1.5〜2.5時間)(TLCで判断)、混合物をクエンチし、化合物10の場合で記載したようにして処理した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc含有ヘキサン)により、90と91の混合物3.2gをゴム状物として得た。注:いくつかの場合において、アルコール92および93への過剰還元が起こり、これらの生成物は、以下に記載のようにして再利用した。
スキーム27
90と91の混合物(3.2g、7.9mmol)を50mLのTHFに溶解した。この冷却(0℃)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、THF中、9.5mL、9.5mmol)を添加した。20分間0℃で攪拌後、100mLのEtOAcを添加し、溶液を2回1N HClで洗浄し、次いで、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)および溶媒の蒸発後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(30%アセトン含有トルエンで溶出)により、2.12gの94が白色固形物として生じた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.74-3.99 (m, 3H, C17-H, C18-H2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d: 23.31, 25.14, 30.37, 30.50, 30.74, 31.09, 33.67, 40.84, 41.26, 43.65, 45.62, 45.67, 47.75, 48.54, 49.49, 60.54 (C18), 83.56 (C17), 211.97 (C3).
化合物95の調製
2.12g(7.25mmol)の94を150mLのCH2Cl2中に含む冷却(0℃)溶液に、逐次、トリエチルアミン(1.6mL、11mmol)、4−塩化ブロモベンゼンスルホニル(2.59g、10.1mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(88mg、0.72mmol)を添加した。5分後、冷却浴を取り外し、溶液を室温で、反応の終了(TLCにより観察)まで攪拌した(約3時間)。次いで、溶液を分液ろうとに定量的に移し、水、1N HCL、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで2回洗浄した。乾燥(Na2SO4)後、溶媒の蒸発を行なった。粗製生成物である、95を大部分含有する混合物(ある程度の17β−OSO2Ar異性体を有する)を、直接、次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.79 (t, 1H, J=8.6 Hz, C17-H), 4.11 (AB d, 1H, J=10.0 Hz, C18-H2), 4.27 (AB d, 1H, J=10.0 Hz, C18-H2), 7.64-7.92 (m, 4H, Ar-H).
化合物96の調製
粗製生成物95、LiI(ビーズ、4.84g、36.2mmol)および12−クラウン−4(0.12mL、0.74mmol)を3−ペンタノン(100mL、bp 102℃)中に含む混合物を、還流下で3時間加熱した。反応の終了をTLC分析により確認した。大部分の溶媒を真空にて蒸発させ、残渣を175mLのEtOAc中に入れた。この溶液を5%チオ硫酸塩ナトリウム水溶液(2×15mL)、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)および溶媒のストリッピングにより、
固形物が得られ、これを、30%EtOAc含有ヘキサンで粉砕した。化合物96が白色固形物(重量1.458g)として得られた。さらなる96が、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc含有ヘキサン)および前記のような粉砕後の母液から、合計収量1.49g(22.5%、8からの全収率)で回収された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.34 (s, 2H, C18-H2), 3.94 (t, lH, J=8.5 Hz, C17-H).
化合物92と93の混合物からの化合物94の調製
スキーム28
92と93の混合物を含むTHFを、フッ化テトラブチルアンモニウムで、94の調製について前記のとおりに処理した。粗製生成物97は、精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) d: 3.48-3.62 (m, 1H, C3-H), 3.64-3.93 (m, 3H, C17-H, C18-H2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3 + CD3OD) d: 23.07, 24.84, 28.26, 30.18, 30.56, 30.97, 33.18, 35.29, 40.98, 41.04, 42.84, 45.18, 45.99, 47.92, 49.50, 60.45 (C18), 70.07 (C3), 83.17 (C17).
化合物98の調製
アセトニド98に対するジオール97の保護を、9の合成の場合で記載したようにして行なった。化合物98をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、20〜40%EtOAc含有ヘキサンを溶出液として用いて精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d:1.37 (s, 3H, CH3), 1.40 (s, 3H, CH3), 3.52-3.73 (m, 3H, C3-H, C18-H2), 3.86-3.93 (m, 1H, C17-H).
化合物99の調製
98(1.94g、5.80mmol)を50mLのCH2Cl2中に含む溶液に、4Åモレキュラーシーブ(活性化したもの、粉末状、2.9g、0.50g/mmolの基剤)および4−メチルモルホリンN−オキシド(2.04g、17.4mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(102mg、0.29mmol)を添加した。数分間後、冷却浴を取り外し、混合物を室温で1時間攪拌した。セライトでの濾過およびフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%EtOAc含有ヘキサン)により、1.76g(91%)の99を得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) d: 1.38 (s, 3H, CH3), 1.40 (s, 3H, CH3), 3.61-3.73 (m, 2H, C18-H2), 3.89
-3.96 (m, 1H, C17-H).
99からの化合物94の調製
アセトニド99(1.86g、5.59mmol)(50mLのアセトンに溶解)を5mLの1N HClで2時間にわたって室温で処理し、11の場合で記載したような処理およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製(20%〜30%アセトン含有トルエン)の後、1.26g(77%)のジオール94を得た。
スキーム29
THF(35mL)に溶解した18−ヨード−19−ノルDHT96(1085mg、2.69mmol)に、安息香酸ヨードメチル(3540mg、13.48mmol)をTHF(5mL)中に含む溶液を、室温で、攪拌しながらアルゴン下にて添加した。この溶液に、H2O(30mL)およびCuCl2(365mg、2.69mmol)を添加し、系に3回アルゴンをパージした。マンガン(1500mg、26.9mmol)を一気に添加した。反応物を攪拌したまま、24時間放置し、次いで混合物をセライトで濾過し、THFを蒸発させ、水相をAcOEtで希釈した。有機相を、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、5%AcOEt/Hex〜30%AcOEt/Hexを用いた勾配溶出によって精製し、化合物100と19−ノルDHTの混合物475mgを得た。1H−NMR分析により、この混合物の組成は、53mol%の生成物100(296mg、27%収率)および47mol%の19−ノルDHT(179mg)であった。
安息香酸ヨードメチルと18−ヨード−19−ノルDHTのホモカップリング生成物もまた、副生成物として単離し、特性付けした。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.78 (t, 1H, J=8.4 Hz, 17-CHa) , 4.39-4.43 (m, 1H, -CH2- O-CO-Ar), 4.79-4.83 (m, 1H, -CH2-O-CO-Ar), 7.42-7.50 (m, 2H, Ar-H), 7.57- 7.61 (m, 1H, Ar-H), 8.08 (d, 2H, J=7.3 Hz,
Ar-H) ppm.
4,5α−ジヒドロ−18−(ヒドロキシメチレン)−19−ノルテストステロン(101)
4,5α−ジヒドロ−18−(ベンゾイルオキシメチレン)−19−ノルテストステロン(100)(234mg、0.57mmol)と19−ノルDHTの混合物をMeOH(10mL)中に含む攪拌溶液に、3N NaOH(570μL、1.71mmol)の水溶液を室温で添加した。攪拌を16時間継続し、次いでMeOHを蒸発させ、残渣をAcOEtに溶解した。有機相を、H2O(2回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、10%アセトン/Hex〜40%アセトン/Hexを用いた勾配溶出によって精製し、141mgのジオール101(81%収率)および140mgの19−ノルDHTを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.14 (br s, 2H, 2x -OH), 3.72 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17-CHa), 3.77-3.80 (m, 2H, -CH2-OH) ppm.
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(ヒドロキシメチレン)−19−ノルテストステロン(102)
4,5α−ジヒドロ−18−(ヒドロキシメチレン)−19−ノルテストステロン(101)(96mg、0.31mmol)を無水ベンゼン(12mL)中に含む攪拌溶液に、エチレングリコール(700μL、12.5mmol)、オルトギ酸トリメチル(105μL、0.94mmol)およびPTSA(6mg、0.03mmol)を室温で添加した。攪拌を90分間継続し、次いで混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、CH2Cl2で希釈した。有機相を、H2O(3回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、10%アセトン/CHCl3〜40%アセトン/CHCl3(0.5%Et3N含有)を用いた勾配溶出によって精製し、90mgのアセタール−ジオール102(82%収率)白色固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 2.30 (br s, 2H, 2x -OH), 3.73 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17-CHa), 3.72-3.80 (m, 2H, -CH2-OH), 3.958 (s, 2H, -CH2-O-ketal), 3.963 (s, 2H, -CH2-O-ketal) ppm; IR (KBr) 3200-3350 (-OH) cm-1.
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(tert−ブチルジメチルシリル−オキシメチレン)−19−ノルテストステロン(103)
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(ヒドロキシメチレン)−19−ノルテストステロン(102)(85mg、0.24mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)中に含む攪拌溶液に、イミダゾール(50mg、0.73mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(30mg、0.24mmol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロリド(50mg、0.31mmol)を室温で添加した。攪拌を30分間継続し、次いで混合物をAcOEtで希釈した。有機相を、H2O(5回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.11 (s, 6H, 2x -CH3), 0.93 (s, 9H, tert-butyl) 3.58 (t, 1H, J=8.2 Hz, 17-CHa), 3.76 (t, 2H, -CH2- OTBDMS), 3.949 (s, 2H, -CH2-O-ketal), 3.953 (s, 2H, -CH2-O-ketal) ppm;
IR (KBr) 3416 (17-bOH) cm-1.
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(tert−ブチルジメチルシリル−オキシメチレン)−19−ノルアンドロステンジオン(104)
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(tert−ブチルジメチルシリル−オキシメチレン)−19−ノルテストステロン(103)(125mg、0.27mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)中に含む攪拌溶液に、粉末状4Åモレキュラーシーブ(135mg)、4−メチルモルホリンN−オキシド(95mg、0.8
0mmol)および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(10mg、0.02mmol)を室温で添加した。攪拌を2時間継続し、次いで混合物をセライトで濾過し、直接、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン〜20%AcOEt/ヘキサン(0.5%Et3N含有)を用いた勾配溶出によって精製し、87mgの生成物104(70%収率)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.043 (s, 3H, -CH3), 0.050 (s, 3H, -CH3), 0.89 (s, 9H, tert-butyl) 2.00-2.14 (m, 1H, 16-CH), 2.41-2.50 (m, 1H, 16-CH), 3.42-3.53 (m, 1H, -CH2-OTBDMS), 3.58-3.65 (m, 1H, -CH2-OTBDMS), 3.961 (s, 2H, -CH2-O-ketal), 3.966 (s, 2H, -CH2-O-ketal) ppm; IR (NaCl) 1736 (C=O) cm-1.
スキーム30
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(tert−ブチルジメチルシリル−オキシメチレン)−19−ノルアンドロステンジオン(104)(99mg、0.21mmol)をTHF(3mL)中に含む攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(640μL、0.64mmol)の1M THF溶液を添加し、室温で50分間還流した。次いで混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、10%AcOEt/ヘキサン〜40%AcOEt/ヘキサン(0.5%のEt3N含有)を用いた勾配溶出によって精製し、64mgの生成物105(86%収率)を白色固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 2.02-2.15 (m, 1H, 16-CH), 2.42-2.54 (m, 1H, 16-CH), 3.68-3.86 (m, 2H, -CH2-OH), 3.963 (s, 2H, -CH2-O-ketal), 3.967 (s, 2H, -CH2-O-ketal) ppm; IR (KBr) 33
87 (-OH) cm-1; LRMS calc. for C21H32O4 348.48, found [M+H]+349.2 m/z.
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(インドメチレン)−19−ノルアンドロステンジオン(106)
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(ヒドロキシメチレン)−19−ノルアンドロステンジオン(105)(43mg、0.12mmol)を無水トルエン(3mL)中に含む攪拌溶液に、イミダゾール(42mg、0.62mmol)、Ph3P(98mg、0.37mmol)およびヨウ素(88mg、0.34mmol)を室温で添加し、25分間70℃で加熱した。次いで混合物を冷却し、AcOEtで希釈し、有機相を、5%Na2S2O3水溶液、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、5%AcOEt/ヘキサン〜20%AcOEt/ヘキサン(0.5%のEt3N含有)を用いた勾配溶出によって精製し、51mgの生成物106(90%収率)を白色固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 2.02-2.15 (m, 1H, 16-CH), 2.42-2.54 (m, 1H, 16-CH), 2.90-3.00 (m, 1H, -CH2-I), 3.08-3.18 (m, 1H, -CH2-I), 3.961 (s, 2H, -CH2-O-ketal), 3.967 (s, 2H, -CH2-O-ketal) ppm.
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(ピペリジン−N−ベンジル−3’−オキシメチレン)−19−ノルアンドロステンジオン(107a)
N−(3−ヒドロキシベンジル)ピペリジン(22b)(13mg、0.065mmol)をDMF(0.5mL)中に含む攪拌溶液に、Cs2CO3(43mg、0.13mmol)を添加し、70℃で15分間加熱した。次いで、4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(ヨードメチレン)−19−ノルアンドロステンジオン(106)(15mg、0.032mmol)をDMF(1mL)中に含む溶液をゆっくり添加し、混合物を2時間、70℃で加熱した。次いで、冷却した混合物をAcOEtで希釈し、有機相を、NaHCO3水溶液、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた白色固形物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、10%アセトン/ヘキサン〜30%アセトン/ヘキサン(0.5%のEt3N含有)を用いた勾配溶出によって精製し、12mgの生成物107a(70%収率)を白色固形物として得た。2mgのアルケンもまた単離した。1H-NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 2.34 (br s, 4H, 2x a-CH2- of piperidine), 2.48-2.60 (m, 1H, 16-CH), 3.39 (s, 2H, Ar-CH2-), 3.78-3.92 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 3.89 (s, 4H, 2x -CH2-O-ketal), 3.94-4.02 (m, 1H, -CH2-O-Ar) , 6.68-6.74 (m, 1H, Ar-H), 6.83-6.90 (m, 2H, Ar-H), 7.14-7.22 (m, 1H, Ar-H) ppm.
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(ピペリジン−N−ベンジル−3’−オキシメチレン)−19−ノルテストステロン(108a)
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(ピペリジン−N−ベンジル−3’−オキシメチレン)−19−ノルアンドロステンジオン(107a)(12mg、0.023mmol)を、MeOH(2mL)とジクロロメタン(1mL)の混合物中に含む氷***液に、NaBH4(2mg、0.05mmol)を添加した。混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。次いで、透明な溶液をジクロロメタンで希釈し、有機相を、NaHCO3水溶液、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた粗製化合物108a(12mg)は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。
4,5α−ジヒドロ−18−(ピペリジン−N−ベンジル−3’−オキシメチレン)−19−ノルテストステロン(109a)
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(ピペリジン−N−ベンジル−3’−オキシメチレン)−19−ノルテストステロン(108a)(12mg、0.023mmol)をアセトン(2mL)中に含む攪拌溶液に、塩酸(600μL)の1M溶液を室温で添加し、2時間攪拌した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を、NaHCO3水溶液(2回)、H2O(2回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去し、得られた粗製化合物109a(10mg、91%収
率)は、さらに精製を行なわずに生物学的試験に供した。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d: 3.54 (s, 2H, Ar-CH2-), 3.72 (t, 1H, J=8.7 Hz, 17-CHa), 4.02-4.14 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 4.38-4.50 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 6.84- 6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.91-6.97 (m, 1H, Ar-H), 7.20-7.29 (m, 1H, Ar-H) ppm.
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(シクロヘキシルアミン−N−ベンジル−3’−オキシメチレン)−19−ノルアンドロステンジオン(107b)
化合物107bは、化合物107aの手順に従って、N−(3−ヒドロキシベンジル)シクロヘキサミン(22a)を用いて調製した。化合物107bは、57%収率で白色固形物として得られた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d: 3.73 (s, 2H, Ar-CH2-), 3.80-3.91 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 3.90 (s, 4H, 2x -CH2-O-ketal), 3.92-4.02 (m, 1H, -CH2-O-Ar),
6.70-6.78 (m, 1H, Ar-H), 6.82-6.91 (m, 2H, Ar-H), 7.13-7.22 (m, 1H, Ar-H) ppm.
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(シクロヘキシルアミン−N−ベンジル−3’−オキシメチレン)−19−ノルテストステロン(108b)
化合物108bは、化合物108aの手順に従って調製した。
4,5α−ジヒドロ−18−(シクロヘキシルアミン−N−ベンジル−3’−オキシメチレン)−19−ノルテストステロン(109b)
化合物109bは、化合物109aの手順に従って調製し、定量的収率で得られた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d: 3.72 (t, 1H, J=8.6 Hz, 17-CHa), 3.79 (s, 2H, Ar-CH2), 4.00-4.13 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 4.38-4.48 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 6.82-6.91 (m, 2H, Ar-H), 6.92-6.99 (m, 1H, Ar-H), 7.19-7.28 (m, 1H, Ar-H) ppm.
4,5α−ジヒドロ−3−,3−(エチレンジオキシ)−18−(1’,2’−ジメチルプロピルアミン−N−ベンジル−3’’−オキシ−メチレン)−19−ノルアンドロステンジオン(107c)
化合物107cは、化合物107aの手順に従って、N−(3’−ヒドロキシベンジル)−1,2−ジメチルプロピルアミン(1,2−ジメチルプロピルアミンおよび3−ヒドロキシベンジルアルコールから得たもの)を用いて調製した。得られた化合物107cには、いくらかのアミノフェノールが混在していた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d: 0.87 (d, 3H, J=6.7 Hz, -CH3), 0.89 (d, 3H, J=6.8 Hz, -CH3), 1.00 (d, 3H, J=6.3 Hz, -CH3), 2.43-2.54 (m, 1H, CH3-CH-NH-), 3.58-3.80 (m, 4H, -CH2-O-Ar and ArCH2-), 3.90 (s, 4H, 2x -CH2-O-ketal), 6.64-6.70 (m, 1H, Ar-H), 6.73-6.82 (m, 1H, Ar-H), 7.10-7.19 (m, 1H, Ar-H) ppm.
4,5α−ジヒドロ−3,3−(エチレンジオキシ)−18−(1’,2’−ジメチルプロピルアミン−N−ベンジル−3’’−オキシ−メチレン)−19−ノルテストステロン(108c)
化合物108cは、化合物108aの手順に従って調製した。
4,5α−ジヒドロ−18−(1’,2’−ジメチルプロピルアミン−N−ベンジル−3’’−オキシメチレン)−19−ノルテストステロン(109c)
化合物109cは、化合物109aの手順に従って調製した。粗製化合物109cを逆相クロマトグラフィーにより、2−2−1 CH3CN−MeOH−H2Oを溶出液として精製し、所望の生成物(50%収率)を白色固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) d: 0.88 (d, 3H, J=6.9 Hz, -CH3), 0.90 (d, 3H, J=6.8 Hz, -CH3), 1.01 (d, 3H, J=6.4 Hz, -CH3), 2.46-2.58 (m, 1H, CH3-CH-NH-), 3.60-3.78 (m, 1H, 17-CHa), 4.01-4.17 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 4.38-4.47 (m, 1H, -CH2-O-Ar), 6.80-6.90 (m, 2H, Ar-H), 6.91-6.98 (m, 1H, Ar-H), 7.19-7.28 (m, 1H, Ar-H) ppm.
実施例X
ジヒドロテストステロン誘導体の合成
この手順を、スキーム31に示す。
スキーム31
a)Ac2O、ピリジン;b)1)TMSCN、ZnI2、CH2Cl2、2)10%HCl、アセトン;c)Pb(OAc)4、CaCO3、I2、hn、シクロヘキサン/ベンゼン;d)m−CPBA、1,2−ジクロロエタン、50℃;e)1)NaOMe、MeOH、2)10%HCl;f)ジョーンズ試薬、アセトン;g)HC(OMe)3、TsOH、(CH2OH)2/ベンゼン;h)LAH、THF;i)TBDMSCl、Et3N、DMAP、DCM;j)TPAP、N−Me−モルホリン−N−オキシド、DCM;k)TBAF、THF;l)Ph3P、CBr4、DCM;m)置換(sub)−フェノール、Cs2CO3、DMFまたはアセトン;n)1)NaBH4、MeOH、0℃〜室温、2)10%HCl水溶液、アセトン、室温
3β−アセトキシ−5α−プレグナン−20−オン(111)
5α−プレグナン−3β−オール−20−オン(110)(200g;0.628mol)をピリジン(1750mL)中に含む攪拌懸濁液に、無水酢酸(593mL;6.28mol)を添加した。2時間後に固形物が溶解し、反応物を一晩、室温で放置した。反応混合物をジエチルエーテル(5L)で希釈し、12L溶分液ろうと内に移した。混合物を攪拌し、その間、10%HCl(150mL)を、温度氷浴によって温度を注意深くモニターすることにより(最大温度35℃)、添加した。有機相を氷冷却10%HCl(8×500mL)、飽和NaHCO3で洗浄し乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。薄黄色の固形物を40℃で一晩乾燥し、3−アセチル化化合物111(223g;99%
)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 0.58 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.51 (t, 1H, J=9 Hz), 4.67 (sept, 1H, J=5 Hz).
3β−アセトキシ−5α−プレグナン−20−シアノ−20−オール(112)
化合物111(223g;0.619mol)をCH2Cl2(4L)中に含む冷却溶液(0℃)に、ZnI2(9.89g;0.031mol)を添加した後、TMSCN(165mL;1.238mol)を添加した。反応物を室温まで加温し、1時間30分後、TLCにより、反応の終了が示された。揮発性物質を減圧下で除去し(加水分解中において2相系を回避するため)、残渣を、3Lのアセトンおよび500mLの10% HClに溶解した。1時間後、4Lの氷水を、激しく攪拌しながら添加した。沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥し、シアノヒドリン112(232g;97%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 0.83 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.67 (sept, 1H, J=5 Hz).
3β−アセトキシ−5α−プレグナン−18−シアノ−20−オン(113)
シアノヒドリン112(15g;0.039mol)を一部、シクロヘキサン(1L)およびベンゼン(500mL)中に、5L容3ツ口R.B.フラスコ(濃縮器を備える)内で溶解した。アルゴンを用いて15分間、混合物から酸素を除去した。次いで、炭酸カルシウム(11.6g;0.116mol)、四酢酸鉛(34.3g;0.077mol)およびヨウ素(9.8g;0.039mol)を逐次添加し、混合物に、2つの250W IRランプで照光した。紫色の反応混合物を最初に、温度が50℃に達するまで、熱線銃で直接加熱した。反応は1時間で終了した。反応混合物を700mLの氷水で冷却し、EtOAc(1L)で希釈し、6L容ろうと内に移した。有機相を水(2×500mL)、5%チオ硫酸塩ナトリウム溶液(1×500mL)、ブライン(1×500mL)で洗浄し、乾燥し、減圧にて濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(hex:EtOAc;8:2)により精製し、18−シアノ化合物113(9.08g;61%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.84 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (d, 1H, J=17 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.53 (d, 1H, J=17 Hz), 2.35 (dt, 1H, J=13&2 Hz),
2.72 (t, 1H, J=9 Hz), 4.70 (sept, 1H, J=5 Hz).
3β−17β−ジアセトキシ−18−シアノ−5α−アンドロスタン(114)
化合物113(1g;0.0026mol)を1,2−ジクロロエタン(8mL)中に含む溶液を、3−クロロペルオキシ安息香酸(2.9g;0.013mol)で処理し、50℃で6時間加熱した。さらなる分割量のm−CPBA(2.9g)を添加し、反応物を50℃で一晩放置した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、5%Na2S2O3溶液、5%K2CO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:hex 7:3)により精製し、化合物114(742mg;71%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.84 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.25 (d, 1H, J=17 Hz), 2.44 (d, 1H,
J=17 Hz), 4. 69 (sept, 1H, J=5 Hz), 4.85 (dd, 1H, J=7&2 Hz).
3β−ヒドロキシ−5α−アンドロスタン−17β−18β−(17−オキサ−テトラヒドロフラン−20−オン)(115)
化合物114(15.5g;0.038mol)をMeOH(500mL)に溶解し、NaOMe(20.7g;0.38mol)を分割して5分間にわたって添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。10%HCl(200mL)をゆっくり添加し、溶液を60℃でさらに2時間加熱し、イミデートの加水分解を確実にした。大部分のメタノールを減圧除去し、粗製物(crude)をCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、目的化合物115(11.7g;97%)を得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 0.79 (s, 3H), 2.27 (d, 1H, J=18 Hz), 2.41 (d, 1H, J=18 Hz), 3.61 (sept, 1H, J=5Hz), 4.54 (dd, 1H, J=8&2 Hz).
3−ケト−5α−アンドロスタン−17β−18β−(17−オキサ−テトラヒドロフラン−20−オン)(116)
化合物115(11.7g;0,036mol)を700mLのアセトン中に含む冷却溶液(0℃)に、ジョーンズ試薬(20.3mL;0.055mol)の2.7M溶液を滴下した。15分間後に、TLCにより反応の終了が示され、過剰の酸化剤を、2−プロパノールの添加によって崩壊させた。溶媒を除去し、緑色の残渣を得、これを、CH2Cl2に溶解し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物116(9.1g;78%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d: 0.98 (s, 3H), 4.53 (dd, 1H, J=8&2 Hz).
ジオキソラン117
ラクトン116(6.34g、20mmol)を120mLのベンゼン/エチレングリコール(3/1、v/v)中に含有する溶液に、オルトギ酸トリメチル(6.56mL、60mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(190mg、1mmol)を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で2時間攪拌し、100mLの飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。酢酸エチルでの抽出後、洗浄、乾燥、および有機相の濃縮により、7.35gの粗製ジオキソラン117を黄色油状物として得た。IR(KBr):1769(C=O、ラクトン)cm−1;1H NMR (acetone-d6) d: 0.84 (s, 3H, 19-CH3), 2.22 and 2.49 (two d, 2H, J=8.4 Hz, CH 2COO), 3.88 (s, 4H, 3-dioxolane), 4.50 (dd 1H, J=8.4&1.7 Hz, 17a-CH).
ジオール118
ジオキソラン117(7.2g、20mmol)をTHF(100mL)中に含む溶液に、注意深くLiAlH4(760mg、20mmol)を分割して、攪拌しながらアルゴン下0℃で添加した。反応混合物を室温まで一晩加温した。反応終了後、混合物を0℃まで冷却し、300mLのロシェル塩を注意深く添加することによってクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を、水(3×200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、6.67gのジオール118を白色固形物として得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。IR(KBr):3540(OH)cm−1;1H NMR (acetone-d6) d: 0.84 (s, 3H, 19-CH3) 3.62 (m, 2H, CH 2OH), 3.78 (m, 1H, 17a-H), 3.87 (s, 4H, 3-dioxolane), 4.42 (s, 1H, OH-diol), 4.83 (t, 1H, J=4.8Hz, OH-diol).
シリルエーテル119
ジオール118(6.67g)を乾燥ジクロロメタン(100mL)中に含む攪拌溶液に、アルゴン下で、逐次、トリエチルアミン(6.5mL、46mmol)、TBDMSCl(2.76g、18.3mmol)およびDMAP(108mg、0.91mmol)を室温で添加した。混合物を4時間室温で攪拌した。反応物を、水(300mL)の添加によりクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を、減圧下で濃縮し、粗製生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で数回洗浄し、次いで綿栓で濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発により、8.97gのシリルエーテル119を白色固形物として得、これを、次の工程で使用した。IR(KBr):3540(OH)cm−1;1H NMR (acetone-d6) d: 0.09 (s, 6H, - Si(CH 3)2, TBDMS), 0.86 (s, 3H, 19-CH3), 0.92 (s, 9H, tBu, TBDMS), 3.59-3.62 and 4.03-4.06 (m, 2H, CH 2OSi), 3.74-3.80 (m, 1H, 17a-H), 3.88 (s, 4H, 3-dioxolane), 4.07-4.10 (m, 1H, OH-diol).
ケトン120
粗製シリルエーテル119(8.94g)を乾燥ジクロロメタン(100mL)中に可溶化した溶液に、アルゴン下、逐次、モレキュラーシーブ(5.6g)、N−メチル−モルホリン−N−オキシド(6.56g、56.02mmol)および触媒として過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(352mg、1mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下で濃縮し、シリカ上でヘキサン:アセトン(80:20)により濾過し、8gのケトン120を泡状物質として得た。生成物を、精製を行なわずに次の工程で使用した。IR(NaCl、フィルム):1738(C=O)cm−1;1H NMR (acetone-d6) d: 0.06 (s, 6H, -Si(CH 3)2, TBDMS), 0.89 (s, 9H, tBu, TBDMS),
0.90 (s, 3H, 19-CH3), 3.50-3.58 and 3.63-3.72 (m, 2H, CH 2OSi), 3.88 (s, 4H, 3-d
ioxolane).
ヘミケタール121
ケトン120(8g、16.78mmol)をTHF(100mL)中に含む攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの1.0M THF溶液(34ml)を滴下した。反応混合物を室温で一晩、攪拌し、次いで、水(100mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相を水(3×150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン(80:20)を使用)により、4.71gのヘミケタール121を白色泡状物質として得た。1H NMR (acetone-d6) d: 0.90 (s, 3H, 19-CH3), 3.60-3.66 and 3.68-3.76 (m, 2H, CH 2O), 3.88 (s, 4H, 3-dioxolane), 4.52 (s, 1H, 17a-OH).
18β−ブロモメチル−17−ケトン122
ヘミケタール121(4.71g、11.03mmol)を乾燥ジクロロメタン(100mL)中に含む溶液に、逐次、トリフェニルホスフィン(4.45g、16.55mmol)および四臭化炭素(9,15g、27.58mmol)を添加した。反応混合物を15分間、室温で攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)でクエンチした。ジクロロメタンでの抽出後、合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗製生成物のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン(85:15)を使用)により、5.16gのブロモ化合物122を得た。6工程での全収率は60.6%であった。1H NMR (acetone-d6) d: 0.88 (s, 3H, 19-CH3), 2.40-2.60 (m, 1H, 16-CH2) 3.13-3.22 and 3.40-3.49
(m, 2H, CH 2Br), 3.87 (s, 4H, 3-dioxolane).
18−(アミノ−ベンジル−3−オキシメチレン)−17β−ヒドロキシ−3−ケトン 124:
EM−6470(化合物59、R1=H;R2=エキソ−ノルボルナン−2−イル)の合成は、これらの一連の化合物の代表的な手順である。ブロモステロイド122(32mg、0.075mmol)を、炭酸セシウム(73mg、0.225mmol)、触媒としてヨウ化ナトリウム(1mg)、アミノフェノール(40mg、0.184mmol)およびアセトン(7mL)の混合物に添加した。混合物を一晩還流し、室温まで放冷した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×15mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(2×10mL)、乾燥し、濃縮し、粗製生成物123を得た。この粗製生成物をMeOH(5mL)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.264mmol)を0℃で添加した。氷浴を取り外し、混合物を2時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×15mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(2×10mL)、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これをアセトン(10mL)で希釈し、10%HCl(2mL)を攪拌しながら添加した。混合物を室温で1時間攪拌しながら維持した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×15mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(2×10mL)、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、EM−6470(124)(13.3mg、3工程で33%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.05
(s, 1H), 6.90 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.80-6.84 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 3H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
実施例XI
18−(モノアルキルアミノ−ベンジル−3−オキシメチレン)−5α−アンドロスタン−17β−ヒドロキシ−3−ケトンの合成:
この合成を、スキーム32〜38に示す。
スキーム32
m)置換−フェノール、Cs2CO3、DMFまたはアセトン;n)1)NaBH4、MeOH、0℃〜室温、2)10%HCl水溶液、アセトン、室温;o)RNH2、NaBH3CN、AcOH、p)RCHOまたはR1R2CO、NaBH3CN、AcOH
3−アルコキシベンズアルデヒド125
ブロモステロイド122(180mg、0.423mmol)および炭酸セシウム(551mg、1.69mmol)を、3−ヒドロキシベンズアルデヒド(78mg、0.634mmol)をDMF(21mL)中に含む混合物に添加した。混合物を80℃で30分間攪拌した。混合物を室温まで放冷した。水(50mL)を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相を水およびブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物125(136mg、69%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 10.01 (s, 1H), 7.51=7.53 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.92-4.00 (m,1H), 3.88-3. 90 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 1H), 0. 89 (s, 3H).
EM−6511(化合物62、R1=1,2−ジメチルプロピル)
アルデヒド125(20mg、0.0429mmol)および1,2−ジメチルプロピ
ルアミン(7.5μL、0.0643mmol)をエタノール(2mL)で希釈した。触媒量の酢酸を混合物に添加した後、水素化ホウ素シアノナトリウム(4mg、0.0643mmol)を添加した。混合物を一晩、室温で攪拌した。10%水酸化ナトリウム溶液(10mL)を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(2×10mL)、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、MeOH(5mL)で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム(10mg、0.264mmol)を0℃で添加した。氷浴を取り外し、混合物を2時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×15mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(2×10mL)、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、アセトン(10mL)で希釈し、10%HCl(2mL)を攪拌しながら添加した。混合物を室温で1時間、攪拌しながら維持した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×15mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(2×10mL)、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋なEM−6511(11mg、3工程で52%)を得た。1H NMR
(400 MHz, acetone-d6) d: 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.01 (s, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.80-6.82 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.71-3. 82 (m, 3H), 1.09 (s, 3H).
EM−6339(化合物59、R1=C2H5、R2=ジエチルメチル)
スキーム33
2.52 (d, 1H,J=18Hz), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 6H), 3.99-4.03 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J=7 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, 8Hz), 7.24 (t, 1H, 8Hz).
ケトン(35mg、0.0679mmol)を含むメタノール(2mL)の溶液に、00℃で、水素化ホウ素ナトリウム(2mg、0.0679mmol)を添加した。反応物を室温まで加温し、30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、アセトン中の残渣(1mL)および10%塩酸水溶液(0.5mL)を90分間、室温で攪拌し、次いで、5%炭酸カリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した(3×l0mL)。有機相を乾燥し、
濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィー(30〜50%アセトン含有ヘキサンの勾配を使用)により、EM−6339(24mg、67%)を得た。1H
NMR (400 MHz, methanol-d4) d: 0.76-0.86 (m, 9H), 1.08 (2s, 3H), 2.39 (t, 1H, J=17 Hz) 2.46 (td, 1H, J=17 & 7 Hz), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.73 (t, 1H, J=6 Hz), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 1H), 6.85 (d, 2H, 7.5 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, 7.8 Hz).
EM−6415(化合物59、R1=C2H5、R2=シクロヘキシル)
スキーム34
7 Hz), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.72 (t, 1H), 4.15-4.17 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, 7.9 Hz).
EM−6445(化合物59、R1=C3H7、R2=ジエチルメチル)
スキーム35
12H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.53 (2d, 1H, J=8.8 Hz), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 5H), 3.97-4.01 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.82 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.23 (t, 1H,7.8Hz).EM−6445を99%収率で得た。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) d: 0.82-0.93 (m, 9H), 1.07 (s, 3H), 2. 39 (t, 1H, J=17Hz), 2.52 (td, 1H, J=17 & 7 Hz), 3.68-3.79 (m, 2H), 4.08-4.19 (m, 1H), 4.42-4.55 (m, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.88-6.92 (m, 1H), 7.24 (t, 1H, J=8 Hz).
EM−6495(化合物62、R1=ジエチルメチル)
スキーム36
(400 MHz, acetone d6) d: 0.88-0.92 (m, 9H), 2.39 (pent 1H, J=6 Hz), 2.62 (q, 1H, J=9Hz), 3.85 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 4.05 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=7.8 Hz).EM−6495は、3工程で、化合物122から38%収率(35mg)で白色固体として得た。1H RMN (400 MHz, acetone
d6) d: 0.90 (two t, 6H, J=7.5 Hz), 1.11 (s, 3H), 3.80 (t, 1H, J=8.2 Hz), 3.85 (s, 2H), 4.18 (d, 1H, J=3.8 Hz), 4.38 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=7.8 Hz).
スキーム37
J=8 and 11 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 8.5 Hz).EM−6449は、56%収率で調製した。1H RMN (300 MHz, acetone d6) d: 0.81 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.82 (t, 6H, J=7.5 Hz), 1.07 (s, 3H), 3.59 (td, 1H, J=2, 5 and 6.7 Hz), 3.76 (t, 1H, J=8. 3 Hz), 4.18 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H, J=8 and 11.5 Hz), 7.26 (td, 1H, J=2 and 8.8 Hz).
EM−6534(化合物59、R1=ジメチル、R2=イソブチル)
スキーム38
1H J=16, 7 Hz), 3.55 (t, 1H, J=6 Hz), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J=8 Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, J=8 Hz).
実施例XIII
18−(ジアルキルアミノ−ベンジル−3−オキシメチレン)−5α−アンドロスタン−17β−ヒドロキシ−3−ケトンの合成:
この合成を、スキーム39に示す。
スキーム39
N−イソブチルピペリジン
前記アミン(66mg、0.1265mmol)をアセトニトリル(5mL)中に含む攪拌混合物に、続けて、i−ブチルアルデヒド(70μL、0.9mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(56mg、0.26mmol)および氷酢酸(pH5に調整するために数滴)を添加した。反応混合物を3時間、室温で攪拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム(2mL)でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、78mgの粗製生成物を得、これを、次の工程で使用した。1H NMR (acetone-d6) d: 0.69 and 0.86 (2d, 6H, J=6.6 Hz, (CH 3 )2CH-), 0.89 (s, 1H, 19-CH3), 2.53-2.60 (2m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H, masked under solvent peak), 3.20 (d, 1H, J=9.8 Hz), 3.80-2.87 and 3.96-4.10 (m, 2H, CH 2OPh) , 3.88 (s, 4H, dioxolane), 6.72 (dd, 1H, J=7.6 & 2.2 Hz), 6.89 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J=8.0 Hz).
EM−6493は、23%収率で、ケトンから3工程で調製した。1H NMR (acetone-d6) d: 0.69 and 0.86 (2d, 6H, J=6.6 Hz, (CH 3 )2CH-), 1.09 (s, 1H, 19-CH3), 2.34 (t,
1H, J=14.3 Hz), 2.44 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H, J=10.9 & 2.6 Hz), 3.18 (d, 1H, J=9.8 Hz), 3.76 (m, 1H, 17 -H), 4.07 (m, 1H, 17b-OH), 4.11 and 4.55 (m, 2H, CH 2OPh),
6.79 (dd, 1H, J=7.6 & 2.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.98 (d, 1H, J=6.6 Hz), 7.20 (t, 1H, J=7.8 Hz)
実施例XIV
18−(モノアルキルアミノ−ベンジル−3−オキシメチレン)−5α−アンドロスタン−17β−メトキシ−3−ケトンの合成:
この合成を、スキーム40に示す。
スキーム40
EM−6271(40mg、0.07mmol)をCH2Cl2(2mL)中に含む溶液に、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチル−ピリジン(63mg、0.3mol)、銀トリフレート(59mg、0.2mmol)およびヨウ化メチル(6μL、0.09mmol)を添加した。反応物を、室温で12時間攪拌し、混合物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでの精製(アセトン:hex;2:8)により生成物(21mg、51%)を、ジアステレオ異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, acetone d6) d 1.08 (2 s, 3H), 1.25 (2 d, 3H, J=7 Hz), 2.45 (td, 1H, J1=7 & 15 Hz), 3.34 (2 s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 4. 13 (m, 1H),
6. 80 (2 d, 1H, J=8 Hz), 6.90 (t, 1H J=8 Hz), 7.01 (2 d, 1H, J=8 Hz) 7.20 (2 t,
1H, J=8 Hz).
実施例XV
アミンの合成
これらの合成をスキーム41および42に示す。
A. 3−(エキソ−ノルボルナン−2イル−アミノメチル)−フェノール
スキーム41
ヨウ化(シアノメチル)トリメチルホスホニウム(782mg、3.22mmol)およ
びジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.02mmol)を、3−ヒドロキシベンジルアルコール(100mg、0.80mmol)および(±)エキソ−2−アミノノルボルナン(0.47mL、4.02mmol)をプロピオニトリル(2.0mL)中に含む混合物に添加した。混合物を90℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで放冷した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×30mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し(2×20mL)、乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得、これを、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物(145mg、83%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 7.10 (t, 1H, J=7.8
Hz) , 6.85 (d, 1H, J=1.8), 6.79 (d, 1H, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, 1H, J=2.4 & 6.0 Hz), 3.65 (d, 2H, J=3.3 Hz), 2.6 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.61 (m, 1H) , 1.40-1.50 (m, 3H), 1.00-1.20 (m, 4H).
B. 3−[1−(1−エチル−プロピルアミノ)−プロピル]−フェノール:
以下は、代表的な手順である。
スキーム42
フレームドライした250mL容R.B.フラスコ(還流濃縮器を備える)に、アルゴン下、3−メトキシベンゾニトリル(2g、15mmol)および乾燥THF(33.5mL)を投入した。次いで、臭化エチルマグネシウム(1 M)を含むTHF(16.5mL、16.5mmol)を添加した後、臭化銅(I)(43mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物を30分間還流し、次いで、0℃に冷却した後、MeOH(0.61mL、15mmol)を添加した。反応混合物を10分間攪拌した後、LAH(1M)を含むTHF(30mL、30mmol)を添加し、60分間、室温で攪拌し、反応物を、ロシェル塩の2M水溶液(200mL)でクエンチし、60分間、室温で攪拌し、ジエチルエーテルで抽出し(4×30mL)、有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物(2.37g、96%)を得、これは、次の工程のために充分純粋であった。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) d: 0.85 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.68-1.77 (m, 2H), 3.70 (dd, 1H, J=6.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 6.81 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6. 90 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.91 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, J=7.8 Hz).
(1−エチルプロピル)−[1−(3−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミン
アミン(150mg、0.908mmol)を乾燥アセトニトリル(2mL)中に含む溶液に、3−ペンタノン(0.1mL、0.999mmol)を添加した。混合物を10分間、室温で攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(69mg、1.09mmol)を添加した後、酢酸(0.06mL、1.09mmol)を添加した。乳白色の反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃塩酸でクエンチし、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を水(15mL)で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した(2×8mL)。水相を水酸化カリウム
で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した(4×8mL)。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、アミン(100mg、47%)を得、これを、次の工程で使用した。1H
NMR (400 MHz, methanol-d4) d: 0.77 (t, 3H, J=7.4 Hz), 0.83 (m, 6H), 1.25-1.85 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J=8.2 Hz), 6.86 (d, lH, J=8.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 7.24 (t, 1H, J=7.8 Hz).
3−[1−(1−エチル−プロピルアミノ)−プロピル]−フェノール
第二級アミン(98mg、0.416mmol)を乾燥ジクロロメタン(1mL)中に含む溶液に、アルゴン下、−100℃で、三臭化ホウ素の1Mジクロロメタン(1.25mL、1.25mmol)溶液をゆっくり添加した。反応混合物が室温に達した後、90分間、室温で攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(3×l0mL)、有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、フェノール(64mg、70%)を得た。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) d: 0.76 (t, 3H, J=7.4 Hz),
0.79-0.86 (m, 6H), 1.29-1.91 (m, 6H), 2.23 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H, 4.9 Hz), 6.69
(d, 1H, J=7.7 Hz), 6.73 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.8 Hz).
C. 4−[(1−エチルプロピルアミノ)−メチル]−2−ヒドロキシベンゾニトリルスキーム43
バニリン(500mg、3.286mmol)をDMF(10mL)中に含む溶液に、室温で、炭酸カリウム(908mg、6,572mmol)および4−ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(1.34g、4,929mmol)を添加し、反応混合物を3時間攪拌した。Et2Oを反応混合物に添加し、有機相を水で3回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン/1:9〜3:7)により精製し、スルホネート(880mg、94%)を得た。1H RMN (400 MHz, CDCl3): 4.03 (s, 3H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, 1H,
J=1.7 and 8.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J=1.7 Hz), 10.02 (s, 1H).
4−ホルミル−2−メトキシベンゾニトリル
オーブン乾燥してアルゴンをパージしたフラスコ内で、スルホネート(880mg、3,096mmol)、シアン化亜鉛(1,454g、12,385mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(537mg、0,464mmol)をDMF(30ml)中に含む混合物を110℃で4時間攪拌した。Et2Oを反応混合物に添加し、有機相を水で3回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン/3:7)により精製し、ニトリル(280mg、56%)を得た。1H RMN (400 MHz, acetone d6) d: 4.11 (s, 3H), 7.68 (dd, 1H, J=1.2 and 7.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.95 (d, 1H, I=7.7 Hz), 10.14 (s, 1H).
4−ホルミル−2−ヒドロキシベンゾニトリル
ニトリル(280mg、1,737mmol)とピリジン塩酸塩(過剰)の混合物を攪拌し、30分間還流した。水を反応混合物に添加し、3回酢酸エチルで抽出した。有機相を3回10%HClで洗浄し、乾燥し、濾過し、粗ヒドロキシニトリル(230mg、9
0%)を得た。1H RMN (400 MHz, acetone d6) d: 7.58 (d, 1H, J=6.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.88 (dd, 1H, J=2.1 and 6.2 Hz), 10.07 (s, 1H), 10.4 (s, 1H).
4−[(1−エチルプロピルアミノ)−メチル]−2−ヒドロキシベンゾニトリル
1−エチルプロピルアミン(729μL、6.253mmol)およびNaBH3CN(196mg、3.126mmol)を、ヒドロキシニトリル(230mg、1.563mmol)をCH3CN(12mL)中に含む溶液に、室温で添加した。溶液のpHを、AcOHで5〜6に調整し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3に注入し、CH2Cl2で3回抽出し、乾燥し、濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(アセトン−ヘキサン/4:6)により精製し、アミノ化合物(107mg、31%)を得た。1H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 0.97 (t, 6H, J=7.5 Hz), 1.65 (dt,
4H, J=6 and 7.5 Hz), 2.73 (tt, 1H, J=6 Hz), 3.89 (s, 2H), 6.72 (dd, 1H, J=1.3 and 8.0 Hz), 6.83 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz).
スキーム44
D. 3−(1−イソブチルアミノ−1−メチルエチル)−フェノール
フレームドライした25mL容R.B.フラスコ(還流濃縮器を備える)に、アルゴン下、3−メトキシアセトフェノン(1g、6.66mmol)を0℃で投入した。次いで、ヨウ化メチルマグネシウムを含むジエチルエーテル(4.4mL、13.3mmol、3M)を添加した。反応混合物を60分間還流し、次いで、0℃に冷却し、水(5mL)および飽和塩化アンモニウム(25mL)の逐次添加でクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し(3×20mL)、有機抽出物を、逐次、20%重亜硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(15%アセトン含有ヘキサンを使用)により、プロパン−2−オール(0.832g、75%)を得る。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 1.51 (s, 6H), 3.79 (s, 3H), 6.77 (d, 1H, J=8. 1 Hz), 7.07 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.22 (t, 1H, J=7.9 Hz).
1−(1−アジド−1−メチルエチル)−3−メトキシベンゼン
プロパン−2−オール(1.16g、6.97mmol)およびアジ化ナトリウム(904mg、13.9mmol)を乾燥クロロホルム(7mL)中に含む混合物に、アルゴン下、−5℃で、トリフルオロ酢酸(2.8mL、36.3mmol)をクロロホルム(7mL)中に含む溶液を滴下した。混合物をメカニカルスターラーで室温にて一晩攪拌し、次いで、ジクロロメタン(15mL)で希釈し、アンモニア水(30mL)でクエンチし、有機相を分離し、水相を別の分割量のジクロロメタン(15mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(10%アセトン含有ヘキサンを使用)により、アジド(1.3g、97%)を得る。IR(フィルム):2101(N3)cm−1;1H NMR (400 MHz, methanol-d4) d: 1.62 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 6.87 (d, 1H, J=8. 0 Hz), 7.02 (s, 1H,), 7.13 (d,
1H, J=7.7 Hz), 7.29 (I, 1H, J=7.9 Hz)
1−(3−メトキシフェニル)−1−メチルエチルアミン
アジド(1.3g、6.8mmol)を、2−プロパノール中に入れ、70℃まで加熱した。ラネーニッケル(およそ1.2g)をゆっくり添加し、ガスの発生が停止したら、混合物をメタノールで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を10%塩酸水溶液で酸性化し、溶媒を減圧下で蒸発させ、含水残渣をジエチルエーテルで洗浄し(2×15mL)、水酸化カリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した(4×15mL)。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、アミン(638mg、57%)を得、これは、次の工程のために充分純粋であった。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) d: 1.49 (s, 6H), 3.81 (s, 3H),
6.79 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.05-7.07 (m, 2H), 7.25 (t, 1H, J=8. 3 Hz).
イソブチル−[1−(3−メトキシフェニル)−1−メチルエチル]−アミン
アミン(50mg、0.303mmol)を乾燥アセトニトリル(1mL)中に含む溶液に、イソブチルアルデヒド(0.03mL、0.333mmol)を添加した。混合物を10分間、室温で攪拌した。水素化ホウ素シアノナトリウム(23mg、0.363mmol)を添加した後、酢酸(3〜4滴)を添加した。乳白色の反応混合物を室温で一晩、攪拌し、濃塩酸でクエンチし、アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、残渣を水(l0mL)で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する(2×5mL)。水相を水酸化カリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した(4×5mL)。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、イソブチルアミン(67mg、100%)を得、これを、次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) d: 0.88 (d, 6H, J=6.6 Hz), 1.49 (s, 6H), 1.63-1.69 (m, 1H), 2.11 (d, 2H, J=6.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 6.78 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.23 (I, 1H, J=8.1 Hz).
3−(1−イソブチルアミノ−1−メチルエチル)−フェノール
三臭化物ホウ素の1Mジクロロメタン溶液(0.95mL、0.95mmol)をゆっくりイソブチルアミン4(70mg、0.316mmol)を乾燥ジクロロメタン(1mL)中に含む溶液に、アルゴン下、−10℃で添加し、反応混合物を室温に達するまで放置し、90分間この温度で攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し(3×l0mL)、有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、フェノール(49mg、75%)を得、これを、次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, methanol-d4) d: 0.89 (d, 6H, J=6.7 Hz), 1.49 (s, 6H), 1.62-1.70 (m, 1H), 2.14 (d, 2H, J=6.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.17 (t, 1H, J=7.9 Hz).
スキーム45
E. 3−ピペリジン−2−イル−フェノール酢酸塩
バイアル内で、リン酸カリウム(1.28g、6mmol)、2−ブロモ−ピリジン(0.2mL、2mmol)、3−ヒドロキシフェニルホウ酸(338mg、2.4mmol)をDMF(4mL)中に含む混合物に、攪拌しながら15分間、アルゴンをパージし
た。Pd(PPh3)4(235mg、0.1mmol)を添加した後、バイアルを密封した。混合物を12時間80℃および室温で加熱し、混合物を水(1mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタンで1回抽出し、pHを10%HClで7〜8に調整した。合わせた有機相を濃縮した。酢酸エチル(35mL)中の残渣をブライン(5×20mL)および水(25mL)で洗浄し、次いで、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物(300mg、88%)を得た。1H NMR (acetone-d6) d: 6.92 (ddd, 1H, J=8.0, 2.5 & 0.9 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.59 (ddd, 1H, J=7.8, 2.5 & 1.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=2.3 & 1.9 Hz), 7.88 (m, 2H), 8.49 (s, 1H, OH), 8.66 (ddd, 1H, J=4.8, 1.7 & 1.0 Hz).
3−ピペリジン−2−イル−フェノール酢酸塩
ピリジン(300mg、1.75mmol)を含む酢酸(10mL)および酸化白金(60mg、20%w/w)を、室温にて水素雰囲気で攪拌し、5時間後、混合物をセライトで濾過した。次いで、濾液を濃縮し、396mgの粗製塩を得た。ジクロロメタン:メタノール(90:10)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸塩(300mg、72%)を得た。1H NMR (acetone-d6) d: 2.75 (dt, 1H, J=11.5 & 2.4 Hz), 3.13 (dd, 1H, J=9.8 & 2.4 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=10.5 & 2.3 Hz), 6.68 (dd, 1H, J=8.0 & 2.4 Hz), 6.84 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.91 (s, 1H), 7.10 (t, 1H, J=7.8 Hz).
実施例XVI
4−アザ−ジヒドロテストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム46に示す。
スキーム46
ジブロモケトン65
ラクトン116(529mg、1.67mmol)を氷酢酸(30mL)中に含む溶液に、数滴の30%臭化水素含有酢酸を添加した後、臭素(0.18mL、3.49mmol)含有酢酸(5mL)を室温でゆっくり添加した。1時間後、数滴の30%臭化水素を添加し、再度、混合物を攪拌し、24時間攪拌した。混合物を氷水に注入した。固形物を濾過により回収し、真空下で乾燥した。粗製化合物をさらに精製を行なわずに使用した(793mg)。1H NMR (400 MHz, actone-d6) d: 1.29 (s, 3H), 2.27 (d, 1H, J=18 Hz), 2.55 (d, 1H, JAB=18 Hz), 2.65-2.75 (m, 1H), 4.06 (d, 1H, J=7 Hz), 5.12 (d, 1H,
J=13 Hz), 5.20-5.30 (m, 1H).
エノン66
粗製化合物129(793mg、1.67mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.0g、6.67mmol)をアセトン(30mL)中に含む混合物を2時間還流した。臭化ナトリウムを濾過し、濾液を沸点で24時間加熱した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで希釈した。有機相を5%NaHSO3、ブラインで洗浄し乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン;アセトン:8:2)により精製し、282mg(2工程で54%)の化合物130を得た。1H NMR (400 MHz, actone-d6) d: 1.24 (s, 3H), 2.31 (d, 1H, JAB=18 Hz), 2.56 (d, 1H, JAB=18 Hz), 4.54 (dd, 1H, J=8.4 & 1.6 Hz), 5.65 (s, 1H).
ジオール131
エノン130(146mg、0.46mmol)をCH2Cl2(5mL)中に含む冷却溶液(0℃)に、LAH(60mg、1.58mmol)を添加し、混合物を室温まで加温した。一晩の後、反応物をロシェル塩の溶液(0.5M)で0℃にてクエンチした。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製物質は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した(148mg)。トリオール(148mg、0.46mmol)をジクロロメタン(10mL)中に含む攪拌溶液に、MnO2(400mg、4.6mmol)を室温で添加した。30分間後、過剰のMnO2(400mg、4.6mmol)を添加し、溶液を一晩攪拌した。セライトパッド上での濾過および濃縮により残渣を得、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン;7:3)により精製し、50mg(2工程で34%)のジオール131を得た。1H NMR (400 MHz, actone-d6) d: 1.24 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.88 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.63 (s, 1H).
ジアセトキシ−エノン132
ジオール131(195mg、0.61mmol)をCH2Cl2(12mL)中に含む攪拌溶液を、逐次、ピリジン(0.3mL、3.71mmol)および塩化アセチル(0.18mL、2.52mmol)で処理した。1時間後、混合物を飽和NH4Cl溶液に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製化合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン;8:2)により精製し、154mg(63%)の生成物132を得た。1H NMR (400 MHz,
actone-d6) d: 1.26 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 4.18-4.29 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 4.64 (t, 1H, J=8. 3 Hz), 4.88 (d, 1H, J=5.1 Hz), 5.64 (s, 1H).
セコ−酸133
化合物132(154mg、0.38mmol)を2−メチル−2−プロパノール(4mL)中に含む溶液に、Na2CO3(60mg、0.56mmol)および数滴の水を添加した。混合物を、70℃にて、KMnO4(5mg、0.03mmol)とNaIO4(410mg、1.91mmol)をH2O(4mL)中に含む混合物(予め70℃に加熱した)で処理した。混合物を10分間、この温度で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、10%HClで酸性化した(pH=4)。水相をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗製化合物133は、さらに精製を行なわずに使用した(156mg)。1H NMR (400 MHz, actone-d6) d: 1.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.62-2.73 (m, 1H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.66 (t, 1H,
J=8.3 Hz).
アザステロイド134
生成物133(156mg、0.37mmol)をエチレングリコール(4mL)中に含む攪拌溶液を、15分間起泡させた。混合物を徐々に175℃まで加熱し、この温度で15分間保持した。混合物を室温まで放冷し、水を添加した。溶液をジエチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空にて濃縮した。残渣をシリカゲルにより濾過し(ヘキサン;アセトン:6:4)、51mgの脱保護されたアザステロイドを固形物として得た。アザステロイドを、60℃にて、3mLの氷酢酸中、10%PtO2の存在下、50psiで水素化した。4時間後、溶液をセライトパッドにて濾過し、蒸発乾固した。
粗製生成物をCH2Cl2(3mL)およびEt3N(0.05mL、0.35mmol)に溶解した。触媒量のDMAPおよびtertブチルジメチルシリルクロリド(40mg、0.26mmol)を前記混合物に室温で添加した。1時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注入し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン;アセトン:5:5)により精製し、8.5mg(5工程で3%)の生成物134を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 0.12 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=12.6 & 3. 4 Hz), 3.62 (t, 1H, J=8.5 Hz), 3.77-3.82 (m, 1H), 4.00-4.04 (m, 1H).
ブロモアザステロイド135
アザステロイド134(8.5mg、0.02mmol)をCH2Cl2(1mL)中に含む攪拌溶液に、4−メチルモルホリン−N−オキシド(4mg、0.03mmol)および触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを室温で添加した。1時間後、混合物をシリカゲルカラム(ヘキサン:アセトン;6:4)で濾過し、17−ケト生成物を得た。この17−ケトアザステロイドをTHF(2mL)に溶解し、フッ化n−テトラブチルアンモニウム溶液(0.08mL、0.08mmol)で処理した。15分間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製化合物をCH2Cl2(2mL)に0℃で溶解し、逐次、トリフェニルホスフィン(15mg、0.05mmol)および四臭化炭素(20mg、0.06mmol)を添加した。反応は30分で終了し、化合物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン;7:3)により精製し、8mg(3工程で79%)のブロモ化合物135を得た。1H NMR (400 MHz, actone-d6) d: 0.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.10-3.25
(m, 2H), 3.40-3. 50 (m, 1H).
EM−6549
ブロモ化合物135(8mg、0.02mmol)、1−(3’−ヒドロキシフェニル)−N−(3−ペンチル)−プロピルアミン(13mg、0.05mmol)およびCsCO3(15mg)をDMF(1mL)中に含む混合物を80℃で2時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をMeOH(1mL)中に0℃で溶解し、1.5当量のNaBH4を添加した。混合物を室温まで加温した。30分間後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。EM−6549を2つの連続したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン;4:6およびCH2Cl2:MeOH;9.5:0.5)により精製し、5mg(2工程で46%)の純粋な化合物9をジアステレオ異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 0.90 (s, 3H),
0.91 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=12.6 & 3.2 Hz), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.74 (t, 1H, J=8.5 Hz), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 6.86 (d, 2H, J=7.6 Hz), 6.92 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J=7.8 Hz).
実施例XVII
テストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム47に示す。
スキーム47
化合物137
プレグネノロン136(25g、0.079モル)を、スキーム31の手順に従って処理し、アセチル化された化合物137(27.7g、98%)を得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) d: 5.36 (br. d, 1H J=5 Hz), 4.57-4.62 (m, 1H), 2.53 (t, 1H, J=9 Hz), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
化合物138は、スキーム31の手順に従って99%収率で調製した。1,4−ジオキサンを、アセトンの代わりに加水分解に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 5.36 (d, 1H, J=5 Hz), 4.56-4.63 (m, 1H,), 2.04 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
化合物139は、スキーム31の手順に従って51%収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 5.36 (d, 1H, J=5 Hz), 4.58 (m, 1H), 2. 72 (t, 1H, J=J=9 Hz), 2.54 (dt, 1H, J1=13 Hz, J2=3 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H).
化合物140
臭素(1.07mL、0.021モル)を含む酢酸(75mL)を、139(5g、0.013モル)および酢酸カリウム(14g、0.143モル)をEt2O(250mL)と酢酸(75mL)の混合物中に含む氷***液に滴下した。0℃で2時間の攪拌後、アリコートの1H NMRにより反応の終了が示された。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、大部分の固形物KOAcを濾過により取り出した。この固形物を酢酸エチルで充分リンスし、濾液を真空下で濃縮した。得られたシロップ状液を酢酸エチルに溶解し、5%Na2S2O3、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮し、7.1gのジブロモ化合物140を得、これを、精製を行なわずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 5.43-5.51 (m, 1H), 4.80 (dd, 1H, J1=4 Hz, J2=2 Hz), 2.30 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
化合物141
過酸化水素50%溶液(43.8mL、0.644モル)をエチルエーテルで抽出し(4×25mL)、MgSO4で乾燥し、無水トリフルオロ酢酸(91mL、0.644モル)を200mLのジクロロメタン中に含む冷却溶液に、温度を10〜12℃未満に維持する速度で滴下した。1時間熟成後、化合物140(7g、0.013モル)を、直接、混合物中に添加し、冷却浴を取り外し、温度を27〜28℃にした。1時間後、反応は、TLCで追跡し、2時間後に終了した。混合物を500mLのジクロロメタンで希釈し、冷却し、激しく攪拌しながら飽和NaHCO3溶液をゆっくり添加することにより中和した。相分離させ、有機相を、Na2S2O3の5%溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。有機相をペルオキシドの存在について試験した(Quantofixペルオキシド試験スティック、Aldrich)後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(hex/EtOAc 7:3)、4.65g(64%)の純粋な141を得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3) d:5.43-5.49(m, 1H), 4.89 (dd, 1H, J1=9 Hz, J2=7 Hz), 4.81(dd, 1H, J1=4 Hz, J2=2 Hz), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
化合物142
141(587mg、1.05×10−3モル)を酢酸(15mL)とエチルエーテル(15mL)の混合物中に含む攪拌溶液に、0℃で、亜鉛屑(137mg、2.1×10−3モル)を添加し、冷却浴を取り外した。2時間後、アリコートの1H NMRにより反応の終了が示された。セライトでの濾過、飽和NaHCO3溶液での中和、MgSO4での乾燥および濃縮により、粗製142(416mg、99%)を得、これを、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 5.34 (br. s, 1H), 4.85 (dd, 1H, J1=10 Hz, J2=7 Hz), 4.54-4.62 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
化合物143は、スキーム11の手順に従って定量的収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 5.35 (t, 1H, J=2 Hz) , 4. 55 (dd, 1H, J1=8 Hz, J2=2 Hz), 3.49-3.57 (m, 1H), 0.97 (s, 3H).
化合物144
化合物143(1.3g、3.16×10−3モル)およびシクロヘキサノン(3.2mL、0.032モル)を150mLのトルエンに溶解し、混合物を還流し、ディーン・スタークトラップを用いておよそ15mLのトルエンを除去した。溶液を沸点よりやや下に冷却してアルミニウムイソプロポキシド(775mg、3.79×10−3モル)を添加し、添加後、還流を3時間継続した。室温まで冷却後、60mLの10%HCl溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。油状残渣を激しく攪拌しながらヘキサンで希釈し、薄黄色固形物を得、これを、濾過により取り出し、ヘキサンでリンスし、乾燥し、1.27g(99%)の純粋な144を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 5.75 (s, 1H), 4.55 (dd, 1H, J1=8 Hz,J2=2 Hz
),1.16 (s, 3H).
化合物145は、化合物144から、スキーム31に報告した方法を用いることにより調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 5.30-5.32 (m, 1H), 5.2 (s, 1H), 3.8-3.9 (m,
4H), 3.2-3.3 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 1.09-1.10 (m, 1H).
スキーム48
化合物149
3−ブロモ−5−メトキシピリジン148(940mg、5.0mmol)を25mLのTHF中に含む溶液を、室温にて、5mLの塩化イソプロピルマグネシウム(2M)で処理した。2時間後、0.72mLのプロピオンアルデヒド(10.0mmol)を室温で添加した。10分間後、反応混合物を水でクエンチし、Et2Oで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。化合物149をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン(8:2))により精製し、476mg(57%)のアルコール149を得た。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) d: 8.16-8.14 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 4.66 (q, 1H, J=5.6 Hz), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz).
化合物150:
476mg(2.9mmol)の化合物149を25mLの塩化メチレン中に含む攪拌溶液に、0℃で、逐次、0.6mL(4.3mmol)のトリエチルアミンおよび0.3mL(3.9mmol)の塩化メタンスルホニルを添加した。10分間後、反応混合物を室温まで加温した。反応物をTLCによりモニターした。溶液を水に注入し、塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、次いで、溶液をNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗製メシラートは、さらに精製を行なわずに使用した(704mg)。704mg(2.9mmol)の粗製メシラート、0.66mL(5.8mmol)のシクロヘキシルアミンおよび795mg(5.8mmol)のK2CO3を10mLのDMA中に含む混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物をEt2Oで希釈し、H2Oおよびブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン(5:5))により精製し、210mg(30%)の化合物150を得た。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) d: 8.15-8.12 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, 1H, J=6.8 Hz), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.80-1.45 (m, 6H), 1.15-0.95 (m, 5H), 0.83 (t, 3H, J=7.4 Hz).
化合物151
210mg(0.85mmol)の化合物150を8mLの塩化メチレン中に含む溶液を、室温で、0.75mL(2.55mmol)のイオン性液(TMAH Al2Cl7)に添加した。この不均一溶液を一晩還流した。反応液を飽和NaHCO3溶液に移し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、濃縮した。粗製フェノール151は、さらに精製を行なわずに使用した(169mg(85%))。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 7.99 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=1.3 Hz) 7.20 (dd, 1H, J=2.1 Hz J=2.1 Hz), 3.80-3.75 (dd, 1H, J=9.6 Hz, J=4.8 Hz), 2.30-2.28 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.25-1.00 (m, 5H), 0.79 (t, 3H, J=7.4 Hz).
スキーム49
化合物152
65mg(0.15mmol)のブロモ化合物122と、54mg(0.23mmol)のフェノール151および99mg(0.30mmol)の炭酸セシウムとを1.5mLのDMF中に含む溶液を、80℃で一晩加熱した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、5%NaOH、H2Oおよびブライン溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/アセトン(7:3))により精製し、45mgの化合物152(51%)を得た。1H
NMR (400 MHz, CD3COCD3) d: 8.12-8.08 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 5H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.30-0.70 (m, 42H).
EM−7093
45mg(0.078mmol)の152を1.5mLのメタノール中に含む溶液を、0℃にて、1当量の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。30分間室温で攪拌後、1mLのアセトンおよび1mLの10%HClを添加した。30分間40℃で攪拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(95:5))により精製し、EM−7093を白色固形物として得た:収量33mg(79%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 8.17-8.15 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H),
4.35-4.18 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.30-0.70 (m, 41H).
スキーム50
2−シアノ−4−メトキシピリジン153
4−メトキシピリジン−N−オキシド水和物(1.25g、10mmol)をDCM(mL)中に含む溶液にモレキュラーシーブ(4A、3g、300mg/mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。次いで、得られた懸濁液を0℃で冷却し、シアン化トリメチルシリル(1.6mL、12mmol)およびN,N−ジメチルカルバモイルクロリド(1mL、10.5mmol)を逐次添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、最後に、混合物をセライトで濾過し、濾液をジクロロメタン(80mL)および炭酸カリウム水溶液(1M、70mL)で希釈した。混合物をpH10〜12にてジクロロメタン(3×80mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムでの濾過により乾燥し、濾液を濃縮し、1.2gの粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによるヘキサン:アセトン(95:05〜70:30、5%勾配)を用いた分離により、1.023g(76%収率)のシアノピリジン18を白色固形物として得た。1H NMR (acetone d6) d: 4.01 (s, 3H, OCH3), 7.27 (dd, 1H, J=5.8 & 2.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.54 (d,
1H, J=5.8 Hz).
2−プロパノイル−4−メトキシピリジン154
2−シアノ−4−メトキシピリジン153(503mg、3.75mmol)をベンゼン:エーテル(20mL、1:1、v/v)中に含む溶液(0℃に冷却したもの)に、EtMgBr(5mL、5mmol)の1M THF溶液を滴下し、混合物を攪拌しながら室温まで加温した。4時間後、反応フラスコを最後0℃まで冷却し、2.3mLの塩酸(10%)を、さらに5分間攪拌しながら滴下した。次いで、混合物をジクロロメタン(80mL)と水(60mL)に注入し、水相のpHを10%水酸化ナトリウム水溶液で10に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した(3×80mL)。合わせた有機相を無水MgSO4での濾過により乾燥し、濾液を濃縮し、694mgの粗製ケトン154を得た。生成物は、精製せずに工程に使用した。1H NMR (acetone d6) d: 1.14 (t, 3H, J=7.3 Hz), 3.20 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.97 (s, 3H), 7.16 (dd, 1H, J=5.6 & 2.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.52 (d, 1H, J=5.6 Hz).
2−プロピル−(1’−オール)−4−メトキシピリジン155
ケトン154(694mg)をメタノール中に含む攪拌溶液に、0℃で、NaBH4(
430mg、11.25mmol)を添加した。反応混合物を室温に戻し、2時間後、5mLのアセトンおよび3mLの10%HClでクエンチした。混合物を酢酸エチル(100mL)でpH=10(10%NaOHにより)にて抽出し、水で洗浄した(3×50mL)。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、694mgのアルコールを粗製生成物として得た。カラムクロマトグラフィーによるヘキサン:アセトン(95:05〜70:30、5%勾配)を用いた精製により、572mg(91%収率、2工程)の155を得た。1H NMR (acetone d6) d: 0.92 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1. 61-1.90 (2m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.51 (d, 1H, 7=5.2 Hz), 4.50-4.59 (m, 1H), 6. 81 (dd, 1H, J=5.7 & 2.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.52 (d, 1H, J=5.7 Hz).
2−プロピル−(1’−メチルスルホニル)−4−メトキシピリジン156
第二級アルコール155(195mg、1.17mmol)およびトリエチルアミン(250μL、1.80mmol)をジクロロメタン(5mL)中に含む溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(120μL、1.52mmol)を添加し、添加後、混合物を室温まで加温した。1時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3でpHを10に調整することによりクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し(20mL)、水で洗浄した(3×15mL)。有機相をMgSO4での濾過により乾燥し、次いで、濃縮し、メシラート156を定量的収率(313.4mg)で得た。1H NMR (acetone d6) d: 0.96 (t, 3H, J=7.4 Hz), 2.01-2.10 (m, 2H), 3.02 (s, OH), 3.93 (s, 3H), 5.48 (t, 1H, J=7.0 Hz,),
6.93 (dd, 1H, J=5.7 & 2.6 Hz), 7.10 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.40 (d, 1H, J=5.7 Hz).
アミン157
反応バイアル内のメシラート156(53mg、0.215mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、1−エチルプロピルアミン(165μL、1.37mmol)を添加した。反応バイアルを密封し、一晩70℃で攪拌した。バイアルを室温まで冷却し、反応混合物をジクロロメタン(80mL)と水に注入し、pHを飽和NaHCO3溶液で10に調整した。有機抽出物(3×80mLのジクロロメタン)を合わせ、MgSO4での濾過により乾燥した。濾液を濃縮し、32.3mgの所望のアミンを得た。生成物は、さらに精製を行なわずに次の工程で使用した。1H NMR (acetone d6) d: 0.79 and 0.86 (3t, 9H, J=7.4 Hz), 1.21-1. 40 (2m, 2H), 1.41-1.66 (2m, 4H), 2.06-2.08 (m, 1H), 3.65 (t, 1H, J=6.8 Hz), 3. 88 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H, J=5.7 & 2.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J=2.6 Hz), 8.33 (d, 1H, J=5.7 Hz).
フェノール158
反応バイアル内の157(33mg、0.136mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、新たに調製したイオン性液(CH3)3NH+Al2Cl7 −(125μL、0.41mmol)を添加した。反応バイアルを密封し、一晩45℃で攪拌した。バイアルを室温まで冷却し、反応混合物をジクロロメタン(80mL)と水に注入した。pHを飽和NaHCO3溶液で8に調整した。有機抽出物(8×80mLのジクロロメタン)を合わせ、MgSO4での濾過により乾燥した。濾液を濃縮し、25mgの所望のアミンを得た。生成物は、精製を行なわずに次の工程で使用した。1H NMR (acetone d6) d: 0.83,
0.85 and 0.90 (3t, 9H, J=7.4 Hz), 1.27-1.73 (4m, 6H), 2.25-2.28 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J=7.1 Hz), 6.28 (dd, 1H, J=6.9 & 1.9 Hz), 6.35 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J=6.9 Hz).
スキーム51
化合物159
マグネチックスターラーを備えた6mL容バイアルに、C13−ヨードエチルステロイド145(85mg、0.18mmol)、4−ヒドロキシピリジン158(25mg、0.112mmol)、炭酸セシウム(70mg、0.210mmol)および3.5mLのアセトンを投入した。バイアルをテフロンキャップで密封し、攪拌しながら12時間50℃で、グラファイトバス(graphite bath)にて加熱した。反応混合物を水(20mL)の入った抽出ろうとに移し、ジクロロメタンで抽出した(4×30mL)。合わせた有機相を綿栓および硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン(85:15〜65:35、5%勾配)を用いた)による生成物の分離により、40mgのフェノール−エーテル159(64%収率)を得た。1H NMR (acetone d6) d: 0.80, 0.84 and 0.86 (3t, 9H, J=7.4 Hz), 1.07 (s, 1H), 2.40-2.60 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J=7. 1 Hz), 3.82-4.20 (m, 6H), 5.2-5.40 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J=5. 6 & 1.9 Hz), 6.94 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J=5.6 Hz).
EM−7136
ケトン159(40mg、0.071mmol)をメタノール中に含む攪拌溶液に、0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(1〜2mg、過剰)を添加した。反応混合物を室温に戻し、2時間後、2mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、40mgのアルコールを得た。これを、5mLのアセトン中に可溶化し、10%塩酸(0.2mL)を添加した。1時間の攪拌後、反応混合物を、酢酸エチル(30mL)および10%水酸化ナトリウムの混合物に注入した。抽出および水での洗浄後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、20mg(54%収率)の純粋な化合物EM−7136を得た。白色泡状物質。1H NMR (acetone d6) d: 0.79, 0.84 and 0.86 (3t, 9H, J=7.4 Hz), 1.26 (s, lH), 2.45 (m, 1H), 3.61 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 1H) 4.60-4.78 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.03 (dd, 1H, J=5.6 & 2.4 Hz), 8.31 (d, 1H, J=5.6 Hz).
スキーム52
マグネチックスターラーを備えた6mL容バイアルに、対応するC13−ヨードエチルステロイド145(25mg、0.05mmol)、フェノール系アミン(19mg、0.08mmol)、炭酸セシウム(33mg、0.11mmol)および3.5mLのアセトンを投入した。バイアルをテフロンキャップで密封し、攪拌しながら12時間50℃で、グラファイトバスにて加熱した。この後、浴を取り外し、系を室温まで戻した。反応混合物を、水(20mL)を投入した抽出ろうとに移し、pHを10%NaOHでpH=12に調整し、ジクロロメタンで抽出した(4×15mL)。合わせた有機相を綿栓および硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮し、33mgのケトン160を得た。このケトン(33mg)を含むメタノールに水素化ホウ素ナトリウム(1〜2mg、過剰)を0℃で添加した。反応混合物を室温に戻し、2時間後、2mLの塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。次いで、溶液を10%NaOHでpH=12に調整し、ジクロロメタンで抽出した(4×15mL)。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、24mgのアルコールを得た。5mLのアセトン中に可溶化し、10%塩酸(0.2mL)を攪拌しながら添加した。1時間後、反応混合物を、酢酸エチル(30mL)と10%水酸化ナトリウムの入った抽出ろうとに注入した。抽出および水での洗浄後、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、10mg(38%収率、3工程で)の純粋なEM−6798を得た。1H NMR (acetone d6) d: 0.82 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1. 26 (s, 1H), 3.68 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.76 (t, 1H, J=8.4
Hz), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.55-4.60 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.82 (d, 1H J=7.4 Hz),
6.86(d, 1H, J=7.4 Hz), 7.03 (s, 1H), 7.21 (t 1H, J=7.4 Hz)
実施例XVIII
ジアミノジヒドロテストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム53に示す。
スキーム53
ケト−アミン161
2−ブロモ−3’−メトキシアセトフェノン(2.00g、8.73mmol)をテトラヒドロフラン(40.0mL)中に含む溶液に、テトラヒドロフラン(40.0mL、78.6mmol)中ジメチルアミンの2M溶液を添加した。混合物を室温で20分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物(1.52g、90%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) d: 7.56 (d, 1H, J=7 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.36 (t, 1H, J=7 Hz), 7.13 (d, 1H, J=7 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.43 (s, 6H).
ジアミン162
エチルプロピルアミン(0.800mL、6.83mmol)をエタノール(2.0mL)中に含む溶液に、酢酸(0.456mL、7.08mmol)を添加した。得られた溶液を65℃で15分間攪拌し、次いで、ケトン161(440mg、2.28mmol)を含むエタノール(1.0mL)を添加した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(429mg、6.83mmol)を添加した。反応混合物を還流下、一晩攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物162(240.0mg、40%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone-d6) d: 7.20 (t, 1H, J=7 Hz), 7.08 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=7 Hz), 6.77 (d, 1H, J=7 Hz), 3.89 (dd, 1H, J=6 Hz), 3
.78 (s, 1H), 2.39 (t, 1H, J=11 Hz), 2.10, (s, 6H), 2.052.10 (m, 2H), 1.4-1.6 (m,
2H), 1.18-1.35, (m, 2H), 0.88 (m, 3H), 0.81 (m, 3H).
フェノール系ジアミン163
ジアミン162(85.0mg、0.321mmol)をジクロロメタン(10.0mL)中に含む溶液に、三臭化ホウ素(0.964mL、0.964mmol)の1M溶液を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で20分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%〜10%メタノール含有ジクロロメタンの勾配を使用)により精製し、純粋な生成物163(23.0mg、29%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.13 (t, 1H, J=8 Hz), 6.83 (d, 1H, J=8 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.69 (d, 1H, J=8 Hz), 3.78-3.80 (m, 1H), 3.32 (t, 1H, J=11 Hz), 2.28 (s, 8H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1. 21-1.40 (m, 2H), 0.88 (t, 3H, J=7 Hz), 081 (t, 3H, J=7 Hz).
化合物164
フェノール163(22.0mg、0.0879mmol)をジメチルホルムアミド(1.0mL)中に含む溶液に、炭酸セシウム(86.0mg、0.264mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で10分間攪拌し、ブロモステロイド(86.0mg、0.131mmol)を添加した。反応物を60℃で3時間攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(1%〜5%メタノール含有ジクロロメタンの勾配を使用)により精製し、純粋な生成物164(31.0mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.21 (t, 1H, J=7 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.92 (d, 1H, J=7 Hz), 6.71 (d, 1H, J=7 Hz), 3.97-4.10 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.90-3.95 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 0.88 (s, 3H), 0.87 (t, 3H, J=7 Hz), 0.82 (t, 3H, J=7 Hz).
EM−7118
ケトン164(45.0mg、0.00756mmol)をメタノール(2mL)中に含む溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(86.0mg、0.227mmol)を0℃で添加した。反応物を室温まで加温し、30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、アセトン(2mL)と10%塩酸水溶液(2mL)に溶解した。溶液を室温で3時間攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5%〜10%メタノール含有ジクロロメタンの勾配を使用)により精製し、純粋な生成物EM−7118(30.0mg、72%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.21 (t, 1H, J=7 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=7 Hz), 6.80 (d, 1H, J=7 Hz), 4.39-4.50 (m, 1H), 4.07-4.20 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.65 (t, 1H, J=7 Hz), 2.28 (s, 6H), 1.16 (s, 3H), 0.81-0.88 (m, 6H).
実施例XIX
アミノメトキシジヒドロテストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム54に示す。
スキーム54
ケトン 165
3−ブロモイソプロポキシベンゼン(1.33g、6.20mmol)をテトラヒドロフラン(12.0mL)中に含む溶液に、ヘキサン(2.72mL、6.82mmol)中n−ブチルリチウムの2.5M溶液を−78℃で添加した。得られた混合物を−78℃で15分間を攪拌した。次いで、ワインレブアミド(908mg、6.82mmol)を含むテトラヒドロフラン(2.0mL)を添加した。反応物を室温まで加温し、1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物165(761.0mg、60%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone) d: 7.53 (d, 1H, J=8 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J=7 Hz), 7. 20 (d, 1H, J=8 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.72-4.77 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J=6 Hz).
アルコール166
ケトン165(761mg、3.65mmol)をテトラヒドロフラン(12.0mL)中に含む溶液に、テトラヒドロフラン(5.50mL、15.5mmol)中水素化アルミニウムリチウムの1M溶液を0℃で添加した。反応物を0℃で30分間攪拌し、次い
で、ロシェル塩の溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、純粋な生成物166(670mg、75%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone) d: 7.21 (t, 1H, J=8 Hz), 6.98 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8 Hz), 4.78-4.82 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.26 (d, 1H, J=4 Hz), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.30 (d, 6H, J=6 Hz).
メシラート167
アルコール166(670mg、3.20mmol)をジクロロメタン(3.0mL)中に含む溶液に、トリエチルアミン(0.9mL、6.40mmol)および塩化メタンスルホニル(0.32mL、4.16mmol)を0℃で添加した。反応を0℃で3時間攪拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物167(957mg、99%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone) d: 7.32 (t, 1H, J=8 HZ), 6. 98 (s, 1H), 6.97
(d, 1H, J=8 Hz), 6.92 (d, 1H, J=8 Hz), 5.60-5.65 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 3.58-3.83 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.31 (d, 6H, J=6 Hz).
アミン168
メシラート167(100mg、0.350mmol)をジメチルホルムアミド(2.0mL)中に含む溶液に、シクロヘキシルアミン(0.120mL、1.05mmol)を添加した。得られた混合物を40℃で一晩攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な168(40.0mg、42%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.20 (t, 1H, J=8 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J=8 Hz), 6.78 (d, 1H, J=8 Hz), 4.58-4.63 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H, J=5 Hz), 3.31 (s, 3H) 3.20-3.37 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.30 (d, 7H,
J=6 Hz), 1.05 (m, 5H).
フェノール169
アミン168(40.0mg、0.137mmol)をジクロロメタン(2.0mL)中に含む溶液に、ジクロロメタン(0.288mL、0.289mmol)中三塩化物ホウ素の1M溶液を0℃で添加した。反応物を0℃で45分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、純粋な169(20.0mg、59%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) d: 7.12 (t, 1H, J=8 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=8 Hz), 6.66 (d, 1H, J=8 Hz), 4.01 (dd, 1H, J=5 Hz),
3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H) 1.60-1.45 (m, 4H), 1.20-0.95 (m, 5H).
化合物170
フェノール169(20.0mg、0.0778mmol)をジメチルホルムアミド(1.0mL)中に含む溶液に、炭酸セシウム(39.0mg、0.121mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で10分間攪拌し、ブロモステロイド(22.0mg、0.0517mmol)を添加した。反応物を60℃で3時間攪拌した。10%NaOH水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、純粋な生成物170(19.0mg、60%)を得た。
EM−6972
ケトン170(24.0mg、0.04mmol)をメタノール(2mL)中に含む溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(4.5mg、0.120mmol)を0℃で添加した。
反応物を室温まで加温し、30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、アセトン(2mL)と10%塩酸水溶液(2mL)に溶解した。溶液を室温で3時間攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)により精製し、純粋な生成物EM−6972(19.0mg、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, acetone) d: 7.21 (t, 1H, J=8 Hz), 7.07 (s, 1H), 6. 91 (d, 1H, J=8 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8 Hz), 4.43- 4.62 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.71 (t, 1H, J=7 Hz), 3.31 (s, 3H), 1.09 (s, 3).
実施例XX
モルホリノジヒドロテストステロン誘導体の合成
この合成を、スキーム5に示す。
スキーム55
200mL容RBフラスコ内に、4g(32.8mmol)の3−ヒドロキシベンズアルデヒド、4.3mL(36mmol)の臭化ベンジルおよび12.8g(39.3mmol)の炭酸セシウムを含む40mLのアセトニトリルを添加した。反応混合物を4時間、室温で攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を50mLの酢酸エチル中に入れ、逐次、20mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、20mLの1N水酸化ナトリウム水溶液および20mLのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、171を定量的収率で得た。これは、次の工程で使用するのに充分純粋であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d: 5.13 (s, 2H), 7.34-7.50 (m, 9H), 9.96 (s, 1H).
ベンジルアミン172
RBフラスコ内で、アルデヒド171(3g、22.0mmol)をCHC13(60mL)で希釈した。2−アミノブタン−1−オール(2.08mL、22mmol)を添
加し、混合物を室温で攪拌する。次いで、トリメチルシリルシアニド(5.5mL、44.1mmol)をゆっくり0℃で添加し、反応混合物をさらに2時間、室温で攪拌した。次いで、反応を40mLの10%HCl水溶液でクエンチし、1時間攪拌し、重炭酸ナトリウム中和した。水相を酢酸エチルで抽出し(3×30mL)、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(20〜40%アセトン含有ヘキサンを使用)により、3.65g(53%)の172を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 0.88-1.00 (2t, 3H), 1.50-1.72 (2m, 2H), 2.90-2.94 and 3.20-3.24 (2m, 1H), 3.34-3.71 (m, 2H), 5.03 and 5.10 (2s, 1H), 5.14 and 5.15 (2s, 2H), 7.04-7.53 (m, 9H).
メチルエステル173
化合物172(1.4g)をHCl(30mL)の飽和メタノール性溶液に入れ、3時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。水相をジクロロメタンで抽出し(3×20mL)、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(20〜40%アセトン含有ヘキサンを勾配として使用)により、860mg(56%)の173を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 0.87 and 0.89 (2t, 3H), 1.41-1.44 (m, 2H), 2. 40-2.46 (m, 1H), 3.39-3.69 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.57 and 4.61 (2s, 1H), 5.11 (s, 1H), 6.95-7.46 (m, 9H).
ジオール174
化合物173(860mg、2.50mmol)をl0mLのTHFで希釈し、0℃にした。LAH(5mL、5mmol、1M、THF中)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を15mLの20%酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチし、45分間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した(3×10mL)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗製ジオール174(844mg)をさらに精製を行なわずに次の工程で使用した。
モルホリン175
ジオール174(400mg)を4mLのメタンスルホン酸に入れ、140℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、15mLの水で希釈し、重炭酸ナトリウム中和し、酢酸エチルで抽出した(3×15mL)。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(30〜50%アセトン含有ヘキサンを勾配として使用)により、31mg(12%)の175を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 0.96 (t, 3H, J=7.5 Hz), 1.59-1.77 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H, J=8 Hz), 6.71
(d, 1H, J=8 Hz), 6.90-6. 92 (m, 2H), 7.17 (t, 1H, J=8 Hz).
ステロイド176
モルホリン175(1mg、0.141mmol)をブロモステロイド57(60mg、0.141mmol)と、先に記載の公知の手順に従ってカップリングさせ、48mg(62%)のステロイド176を得た。
EM−7111
ステロイド176(22mg)を、公知の手順に従って還元および脱保護し、フラッシュクロマトグラフィー(40〜50%アセトン含有ヘキサンの勾配を使用)により精製し、15mg(76%)のEM−7111を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) d: 0.97 (t, 3H, J=8 Hz), 1.08 (s, 3H), 2.39 (t, 1H, J=17 Hz), 2.48 (td, 1H, J=17 Hz),2.78-2.82 (m, 1H), 3.62-3.88 (m, 4H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.42-4.49 (n, 1H), 6.88 (d, 1H, J=8 Hz), 7.00 (d, 1H, J=8 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.26 (t, 1H, J=8 Hz).
医薬組成物の例
以下に、一例として、限定されない、好ましい活性化合物、全身使用のためのEM−6549および局所投与のためのEM−6445を用いたいくつかの医薬組成物を示す。他の本発明の化合物またはその組合せを、EM−6549またはEM−6445の代わりに
(またはこれらに加えて)使用してもよい。活性成分の濃度は、本明細書に記載するように、広範囲で異なり得る。含まれ得る他の成分の量および型は、当該技術分野でよく知られている。
実施例A
注射に適した組成物
局所用ローションとしての使用に適した組成物
局所用ゲルとしての使用に適した組成物
錠剤
ゼラチンカプセル
実施例F
注射に適した組成物
局所用ローションとしての使用に適した組成物
局所用ゲルとしての使用に適した組成物
錠剤
ゼラチンカプセル
注射に適した組成物
局所用ローションとしての使用に適した組成物
局所用ゲルとしての使用に適した組成物
錠剤
ゼラチンカプセル
注射に適した組成物
局所用ローションとしての使用に適した組成物
局所用ゲルとしての使用に適した組成物
錠剤
ゼラチンカプセル
Claims (53)
- 分子式:
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す;
式中、Aは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される;
式中、Bは、芳香族部分、複素環式部分、環式部分および多環式部分からなる群より選択される;
式中、R2、R4、R6、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R10は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはC2〜C20アシルである)からなる群より選択される
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基(function)に変換される基からなる群より選択される;
式中、Yは、1〜4個の原子を有するスペーサー(spacing)基である、
式中、Z1は、1〜4個の介在原子によってBから分断された少なくとも1個のスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、前記窒素原子は、アミン、アミド、N−オキシド、または第4級アンモニウム塩であり、Z1は、任意選択で、他の酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有する、
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される)
の化合物またはその塩。 - 式中、Yが、−ACH2CH2−、−CH2ACH2−、および−CH2CH2A−(式中、Aは、O、S、CH2、NRc(式中、Rcは、HもしくはC1〜C6アルキルである)またはSeからなる群より選択される)からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 式中、Yが−OCH2CH2−である、請求項2に記載の化合物。
- 式中、Bがフェニレンおよび一置換ピリジルからなる群より選択され、式中、Z1がY基に対してメタ位に位置し、Z1の窒素原子が1個の介在原子によって該フェニレンまたは一置換ピリジル環から分断されている、請求項1に記載の化合物。
- 式中、R7が、メチル、エチル、および2−プロペニルからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 下記分子式:
式中、Aは、炭素および窒素からなる群より選択される;
式中、R2、R4、R6、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R10は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C2〜C20アシルである)からなる群より選択される
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される;
式中、Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、C1〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C3〜C7飽和もしくは不飽和環式炭化水素部分、該分子の他の一部分と1個の環を形成するC3〜C7部分、アリール、ベンジル、および前記物質のいずれかのハロゲン化またはシアノ類縁化合物からなる群より選択される;またはRaおよび(an)Rbが窒素原子と一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);またはRbおよびRcが一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);式中、
Ra、RbおよびRcは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい)
を有する、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 下記分子式:
式中、R2、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C2〜C20アシルである)からなる群より選択される
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される;
式中、Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、C1〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C3〜C7飽和もしくは不飽和環式炭化水素部分、該分子の他の一部分と1個の環を形成するC3〜C7部分、アリール、ベンジル、および前記物質のいずれかのハロゲン化またはシアノ類縁化合物からなる群より選択される;またはRaおよびRbが窒素原子と一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);またはRbおよびRcが一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);式中、Ra、RbおよびRcは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい)
を有する、請求項7に記載の化合物またはその塩。 - 組織特異的抗アンドロゲン活性および組織特異的アンドロゲン活性を有する、請求項1に記載の化合物。
- 医薬的に許容され得る希釈剤または担体、および分子式:
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す;
式中、Aは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される;
式中、Bは、芳香族部分、複素環式部分、環式部分および多環式部分からなる群より選択される;
式中、R2、R4、R6、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R10は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはC2〜C20アシル)からなる群より選択される
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Yは、1〜4個の原子を有するスペーサー基である、
式中、Z1は、1〜4個の介在原子によってBから分断された少なくとも1個のスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、前記窒素原子は、アミン、アミド、N−オキシド、または第4級アンモニウム塩であり、Z1は、任意選択で、他の酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有する、
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される)
の少なくとも1種類の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物。 - 式中、Yが、−ACH2CH2−、−CH2ACH2−、および−CH2CH2A−(式中、Aは、O、S、CH2、NRc(式中、RcはHもしくはC1〜C6アルキルである)またはSeからなる群より選択される)からなる群より選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 式中、Yが−OCH2CH2−である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 式中、Bがフェニレンおよび一置換ピリジルからなる群より選択され、式中、Z1がY基に対してメタ位に位置し、Z1の窒素原子が1個の介在原子によって該フェニレンまたは一置換ピリジル環から分断されている、請求項12に記載の医薬組成物。
- R7が、メチル、エチル、および2−プロペニルからなる群より選択される、請求項12に記載の化合物。
- 下記分子式:
式中、Aは、炭素および窒素からなる群より選択される;
式中、R2、R4、R6、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R10は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C2〜C20アシル)からなる群より選択される
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される;
式中、Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、C1〜C10直鎖、もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C3〜C7飽和もしくは不飽和環式炭化水素部分、該分子の他の一部分と1個の環を形成するC3〜C7部分、アリール、ベンジル、および前記物質のいずれかのハロゲン化またはシアノ類縁化合物からなる群より選択される;またはRaおよびRbが窒素原子と一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);またはRbおよびRcが一緒に環を形成する(任意選択で
、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);式中、Ra、RbおよびRcは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい)
を有する、請求項12に記載の医薬組成物またはその塩。 - 下記分子式:
式中、R2、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アシル)からなる群より選択される;
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト−酸素、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される;
式中、Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、C1〜C10直鎖、もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C10直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、C3〜C7飽和もしくは不飽和環式炭化水素部分、該分子の他の一部分と1個の環を形成するC3〜C7部分、アリール、ベンジル、および前記物質のいずれかのハロゲン化またはシアノ類縁化合物からなる群より選択される;またはRaおよびRbが窒素原子と一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);またはRbおよびRcが一緒に環を形成する(任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはシアノで置換されている);式中、Ra、RbおよびRcは、任意選択で、酸素原子、イオウ原子もしくは窒素原子を有していてもよい)
を有する、請求項18に記載の医薬組成物またはその塩。 - 前記希釈剤または担体が局所投与に適したものである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤または担体が経口投与に適したものである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 活性化合物が、組織特異的抗アンドロゲン活性および組織特異的アンドロゲン活性を有する、請求項12に記載の医薬組成物。
- アンドロゲン刺激の低下と関連する疾患の処置、または発症リスクの低減方法であって、かかる処置または低減を必要とする患者に、請求項11または24のいずれか1項に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前立腺癌の処置、または発症リスクの低減方法であって、かかる処置または低減を必要とする患者に、請求項1〜8、10〜19、21または23のいずれか1項に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記患者に、5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤、5α−レダクターゼ抑制剤の抑制剤または前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ(Prostate Short−Chain Dehydrogenase Reductase)1の抑制剤およびアンドロゲン合成酵素の抑制剤を含む群から選択される少なくとも1種類の抑制剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤を投与する、請求項27に記載の方法。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与する、請求項27に記載の方法。
- 5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与する、請求項27に記載の方法。
- 前記患者に、治療有効量の5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤、5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 睾丸摘出か、またはLHRHアゴニストもしくはアンタゴニストまたは3 17β−HSD型の抑制剤を投与することをさらに含む、請求項26または27に記載の方法。
- 良性前立腺過形成の処置、または発症リスクの低減方法であって、かかる処置または低減を必要とする患者に、請求項1〜8、10〜19、21または23のいずれか1項に記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤、5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を含む群から選択される、前記患者に、少なくとも1種類の抑制剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤を投与する、請求項33に記載の方法。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与する、請求項33に記載の方法。
- 5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与する、請求項33に記載の方法。
- 前記患者に、治療有効量の5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤、5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 多嚢胞性卵巣症候群の処置、または発症リスクの低減方法であって、かかる処置または低減を必要とする患者に、請求項1〜8、10〜19、21または23のいずれか1項に
記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。 - 前記患者に、5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤、5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を含む群から選択される少なくとも1種類の抑制剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤を投与する、請求項39に記載の方法。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与する、請求項39に記載の方法。
- 5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与する、請求項39に記載の方法。
- 前記患者に、治療有効量の5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤、5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与することをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 座瘡、脂漏症、多毛またはアンドロゲン性脱毛症の処置、または発症リスクの低減方法であって、かかる処置またはリスクの低減を必要とする患者に、請求項1〜9、11〜20または22のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 前記患者に、5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤、5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を含む群から選択される少なくとも1種類の抑制剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項45に記載の方法。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤を投与する、請求項46に記載の方法。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与する、請求項46に記載の方法。
- 5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤、および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与する、請求項46に記載の方法。
- 前記患者に、治療有効量の5 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ型の抑制剤、5α−レダクターゼの抑制剤および前立腺短鎖デヒドロゲナーゼレダクターゼ1の抑制剤を投与することをさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 筋萎縮および虚弱、皮膚萎縮、骨量低下(bone loss)、貧血、動脈硬化、心血管疾患、精力低下、良好な健康状態(well−being)の低下、2型糖尿病、腹腔内(abdominal)脂肪蓄積の処置、または発症リスクの低減方法であって、かかる処置またはリスクの低減を必要とする患者に、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターまたは請求項1〜8、10〜19、21または23のいずれか1項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
- 分子式:
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す;
式中、Aは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される;
式中、Bは、芳香族部分、環式部分および多環式部分からなる群より選択される;
式中、R2、R4、R6、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R10は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはアシル)からなる群より選択される
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト官能基を形成する酸素原子、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Yは、1〜4個の原子を有するスペーサー基である、
式中、Z1は、1〜4個の介在原子によってBから分断された少なくとも1個のスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、前記窒素原子は、アミン、アミド、N−オキシド、または第4級アンモニウム塩である、
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される)
の化合物またはその塩。 - 医薬的に許容され得る希釈剤または担体、および分子式:
式中、点線は、任意選択のπ結合を表す;
式中、Aは、炭素原子および窒素原子からなる群より選択される;
式中、Bは、芳香族部分、環式部分および多環式部分からなる群より選択される;
式中、R2、R4、R6、R7およびR16は、独立して、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R10は、存在しないか、または、水素およびメチルからなる群より選択される;
式中、R17αは、水素、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、アリール、ベンジル、ピコリル、およびフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、または前記物質のシアノ類縁化合物からなる群より選択される;
式中、R17βは、水素、ヒドロキシル、OR’(式中、R’は、C1〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、C2〜C20直鎖もしくは分枝鎖アルキニル、またはアシル)からなる群より選択される
式中、Xは、水素、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シアン化物、ケト官能基を形成する酸素原子、ヒドロキシル、NOHおよびインビボでヒドロキシルまたはケト官能基に変換される基からなる群より選択される;
式中、Yは、1〜4個の原子を有するスペーサー基である、
式中、Z1は、1〜4個の介在原子によってBから分断された少なくとも1個のスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、前記窒素原子は、アミン、アミド、N−オキシド、または第4級アンモニウム塩である、
式中、Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、C1〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、およびC2〜C5直鎖もしくは分枝鎖アルキニルからなる群より選択される)
の少なくとも1種類の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物。
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