JP2007519630A - ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用 - Google Patents
ピラゾール誘導体およびオレキシン受容体拮抗薬としてのこれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(式中、
Arは、フェニル基を表すか、1から3個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有する5または6員ヘテロ芳香族環(この場合、これらの環は、いずれも、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、トリハロゲノメチル基、アミノ基、または1個もしくは2個のC1−4アルキル基で置換されているアミノ基で、場合により一または多置換されていてもよい。)を表し;
Yは、−CH2−基を表し;
Xは、硫黄原子、酸素原子、−NH−基、−N(C1−4アルキル)基、−CH2−基、−(S=O)−または−SO2−基を表すか;XとYが一緒に、シスまたはトランス配置を有する−CH=CH−基を表し;
Aは、オルト−、メタ−またはパラ位に2つの遊離原子価を有し、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基で場合により一または多置換されている5または6員芳香族環を有する部分、またはハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基で場合により一もしくは多置換されている部分飽和または完全飽和5または6員シクロアルキル環を有する部分、または1から3個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有し、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基で場合により一または多置換されているヘテロ芳香族または部分飽和もしくは完全飽和複素環を有する部分を表し;
R1は、1個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、ベンジル基、C1−4−アルキル−、C1−4−ヒドロキシアルキル−、C3−8−アルコキシカルボニルアルキル−、C2−7−アルキルカルボニル−、C2−7−カルボキシアルキル−、アミノカルボニル−(C1−4)−アルキル、C1−3−アルキルアミノカルボニル−(C1−4)−アルキル、アミノ−(C1−4)−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−(C1−4)−アルキル−、モルホリノ−(C1−4)−アルキル−、もしくはモルホリノカルボニル−(C1−4)−アルキル基またはフェニル基を表し;
R2は、1個またはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−4アルキル基、トリハロゲノメチル基、チオ−C1−4−アルキル基、アミノ基、−(C=O)−NH−C1−4−アルキルまたはシクロアルキル基で場合により置換されている、次の基:フェニル基、フェニルエチル基、ナフチル基、インダニル−またはインデニル基、1から3個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有する5もしくは6員ヘテロ芳香族環または部分飽和もしくは完全飽和環式の基、1個または2個または3個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を有する二環式へテロ芳香族部分または部分飽和もしくは完全飽和二環式へテロ環を含有する基、のうちの一つを表し;
R3は、水素原子またはC1−4アルキル基を表し;
R2およびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒に、置換フェニルまたはベンジル基で場合により置換されている部分飽和または完全飽和6員環を表すこができ;
R5は、ハロゲン原子、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4チオアルキル基、C1−4アルコキシ基を表す。)
の化合物ならびにこれらの塩、異性体および溶媒和物が、有意なオレキシン−1およびオレキシン−2受容体拮抗活性、第一にオレキシン−1拮抗活性を発揮し、これらが創薬に適することを発見した。
Arが、フェニル基を表すか、1または2個の窒素原子有する6員ヘテロ芳香族環(この場合、前記芳香族環は、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基で場合により一または多置換されていてもよい。)を表し;
Yが、メチレン基を表し;
Xが、硫黄原子、酸素原子、メチレン基、−N(メチル)基を表し;
Aが、オルト−フェニレン基、またはオルト位に2の遊離原子価を有するヘテロ芳香族部分を表し;
R1が、C1−4−アルキル−、C1−5−ヒドロキシアルキル−、C3−8−アルコキシカルボニルメチル、C2−6−カルボキシアルキル−もしくはメチルアミノカルボニル基を表すか、1もしくは2個のC1−4アルキルで置換されているアルキルアミノカルボニル基を表し;
R2が、0、1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1個またはそれ以上のC1−4アルキル基、ハロゲン原子またはアミノ基で場合により置換されている、芳香族または部分飽和二環式基を表し;
R3が、水素原子を表し;
R5が、水素原子、C1−4アルキル−、またはC1−4アルキルチオ基を表す、
一般式(I)のものである。
Arが、ハロゲン原子で場合により置換されているフェニル基を表すか、1または2個の窒素原子有し、ハロゲン原子で場合により置換されている6員ヘテロ芳香族環を表し;
Yが、メチレン基を表し;
Xが、メチレン基、硫黄原子または酸素原子を表すか、C1−4アルキル基を有する窒素原子を表し;
Aが、オルト−フェニレン基、またはオルト位に2の遊離原子価を有するヘテロ芳香族部分を表し;
R1が、直鎖または分枝鎖C1−4−アルキル基、C1−3−ヒドロキシアルキル基またはC3−6−アルコキシカルボニルメチル基を表し;
R2が、C1−4アルキル基またはハロゲン原子で場合により置換されている芳香族または部分飽和二環式部分を表すか、1から3個のヘテロ原子、好適には窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有する芳香族または部分飽和二環式部分を表し;
R3が、水素原子を表し;
R5が、塩素原子、メチル基またはチオメチル基を表す、
化合物である。
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−ナフタリン−2−イルベンズアミド;
塩酸2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−6−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−インダン−5−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−ナフタリン−2−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−6−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
N−(1−ブロモイソキノリン−3−イル)−2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)ベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−イソキノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−ナフタリン−2−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−6−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−(1−メチルイソキノリン−3−イル)ベンズアミド;
2−(1−エチル−3−フェニル−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(1−ブチル−3−フェニル−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
エチル−{3−フェニル−5−クロロ−4−[2−(キノリン−3−イルカルバモイル)−フェニルスルファニルメチル]−1H−ピラゾール−1−イル}−アセテート;
2−[3−フェニル−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−1−メチル−5−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
3−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−チオフェン−2−カルボン酸ナフタリン−2−イルアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−ナフタリン−2−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[3−(4−フルオロフェニル)−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[3−(4−フルオロフェニル)−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)メチルアミノ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)ベンズアミド;
2−[5−クロロ−1−メチル−3−(2−チエニル)−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)メチルアミノ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−(6,7−ジフルオロキノリン−3−イル)ベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−ナフタリン−2−イルベンズアミド
Orex−1 IC50 33nM、Orex−2 IC50 156nM
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド
Orex−1 IC50 51nM、Orex−2 IC50 1100nM
2−[2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド
Orex−1 IC50 57nM、Orex−2 IC50 680nM
一般式(VIIa)とは、YおよびXが一緒に−CH=CH−基を形成する一般式(VII)を意味し;
一般式(IIa)とは、YおよびXが一緒に−CH=CH−基を形成する一般式(II)を意味し;
一般式(IIb)とは、Yが−CH2−基を表し、Xが−CH2−基を表す一般式(II)を意味する。
一般式(I)の化合物の調製
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)Ar=Ph、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=S、Y=CH2、A=o−フェニレン
3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(2.20g、0.01mol)および20mLのエタノールで作った溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム(1.89g、0.05mol)を添加し、この混合物を3時間攪拌する。この反応混合物に、100mLの水を添加し、10%塩酸で中和し、ジクロロメタン(3x40mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテル(10mL)で処理し、この白色結晶質材料を濾過して取り出す。1.76g(79%)の白色結晶を得る。融点:125から126℃。
(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(1.11g、0.005mol)、塩化チオニル(0.51mL、0.007mol)およびクロロホルム(15mL)の混合物を1.5時間、還流条件下で加熱する。真空下で溶媒を除去し、1.11g(92%)の薄い暗褐色の固体材料を得る。
2−メルカプト安息香酸(1.54g、0.01mol)、乾燥炭酸カリウム(1.66g、0.012mol)および水(15mL)の溶液に、エタノール(45mL)中の3−フェニル−5−クロロ−4−クロロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール(2.41g、0.01mol)の溶液を添加する。この反応混合物を攪拌し、2時間、還流条件下で加熱し、真空下で蒸発させる。この白色固体残留物に、水(100mL)を添加し、この混合物を10%塩酸でpH=2に酸性化する。この白色結晶質材料を濾過して取り出し、水(2x25mL)で洗浄して、3.56g(99%)の表題の酸を得る。融点:192から193℃。エタノール(130mL)から再結晶後、融点:195から196℃。
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)安息香酸(1.79g、0.005mol)と塩化チオニル(7mL)の混合物を攪拌し、1時間、還流条件下で加熱する。得られた黄色溶液を室温に冷却し、ジイソプロピルエーテル(50mL)をこれに添加し、この混合物を10分間攪拌し、沈殿した白色結晶を濾過して取り出し、ジイソプロピルエーテル(15mL)で洗浄する。1.59g(84%)の表題の酸塩化物を得る。融点:182から183℃。
方法A(図1)
塩化2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)ベンゾイル(0.60g、0.0016mol)、3−アミノキノリン(0.12g、0.0016mol)、トリエチルアミン(0.17g、0.00175mol)およびジクロロメタン(25mL)の混合物を攪拌し、3時間、還流条件下で加熱する。得られた黄色溶液を水(3x25mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてCHCH3/MeOH 100/1混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。0.13g(17%)の薄黄色の2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド・半水和物を得る。融点:84から85℃。
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−ナフタレン−2−イルベンズアミド(I)Ar=Ph、R1=Me、R2=2−ナフチル、R3=H、R5=Cl、X=S、Y=CH2、A=o−フェニレン基
方法B(図1)
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)安息香酸(0.36g、0.001mol)、2−アミノナフタレン(0.16g、0.00112mol)、塩酸1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(0.22g、0.00114mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(0.014g、0.0001mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を室温で18時間攪拌する。この反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてn−ヘプタン/酢酸エチル 7/1から3/1混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。生成物をジイソプロピルエーテル中で結晶させて、0.21g(43%)の表題アミドを得る。融点:76℃。
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピラジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)Ar=ピラジン−2−イル、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=S、Y=−CH2−、A=o−フェニレン
方法C(図1)
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピラジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)安息香酸(0.81g、0.00224mol)をテトラヒドロフラン(35mL)に溶解し、この溶液に、5分攪拌後に3−アミノキノリン(0.35g、0.00246mol)を、5分攪拌後にN−メチルモルホリン(0.25g、0.00246mol)を、および2分攪拌後に塩化4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム(0.68g、0.00246mol)を添加する。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、1時間、還流温度で加熱する。真空下で溶媒を除去し、この反応混合物に水(100mL)を添加し、ジクロロメタン(3x50mL)で抽出し、水(3x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物を、溶離剤としてn−へキサン/酢酸エチル 100/5から100/200混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。0.44g(40%)の白色表題アミドをこの半水和物の形態で得る。融点:67から69℃。
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−(1−メチルイソキノリン−3−イル)ベンズアミド(I)Ar=ピリジン−3−イル、R1=Me、R2=1−メチル−3−イソキノリニル、R3=H、R5=Cl、X=S、Y=−CH2−、A=o−フェニレン
方法E(図2)
3−(5−クロロ−4−クロロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン(0.22g、0.9mmol)、2−メルカプト−N−(1−メチルイソキノリン−3−イル)ベンズアミド(0.2g、0.7mmol)、乾燥炭酸カリウム(0.124g、0.9mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で17時間攪拌する。この反応混合物を氷−水混合物に注入し、沈殿した材料を濾過した取り出し、水で洗浄し、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 99/1混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。0.04g(11%)の表題アミドを得る。融点:112℃。
2−[3−フェニル−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)Ar=フェニル、R1=CH2CH2OH、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=S、Y=−CH2−
エタノール(70mL)中の{3−フェニル−5−クロロ−4−[2−(キノリン−3−イルカルバモイル)フェニルスルファニルメチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸エチル(0.34g、0.6mmol)の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.048g、1.3mmol)を添加し、この混合物を室温で40時間攪拌し、氷水を添加しこの混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を真空下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 99/1混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。0.068g(22%)の表題アミドを得る。融点:95℃。
{3−フェニル−5−クロロ−4−[2−(キノリン−3−イルカルバモイル)フェニルスルファニルメチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸(I)Ar=フェニル、R1=CH2COOH、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=S、Y=−CH2−
水酸化リチウム(0.045g、1.07mmol)を、エタノール(25mL)中の{3−フェニル−5−クロロ−4−[2−(キノリン−3−イルカルバモイル)フェニルスルファニルメチル]−1H−ピラゾール−1−イル}酢酸エチル(0.235g、0.42mmol)の溶液に添加する。この反応混合物を40℃で2時間攪拌し、真空下で溶媒を除去する。残留物に水を添加し、この混合物を酢酸でpH=4に酸性化する。沈殿した結晶質材料を濾過して取り出し、CH2Cl2/MeOH混合物で抽出する。濾液を真空下で蒸発させて、0.12g(53%)の表題化合物を得る。融点:145℃。
2−[3−フェニル−5−クロロ−1−(2−プロピルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)Ar=フェニル、R1=CH2CH2NHCH2CH2CH3、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=S、Y=−CH2−
塩化トシル(0.067g、0.36mmol)を、2−[3−フェニル−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド(0.152g、0.29mmol)、ピリジン(0.029mL、0.36mmol)およびジクロロメタン(50mL)の混合物に添加する。この反応混合物を18時間攪拌し、溶媒を真空下で除去する。残留物にプロピルアミン(0.5mL)を添加し、この混合物を封管内で5時間、40℃で加熱し、次いで、蒸発させる。
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)Ar=Ph、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=S、Y=−CH2−
a)エチル−2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−ベンゾエート(VII)Ar=Ph、R1=Me、R5=Cl、X=O
3−フェニル−5−クロロ−4−クロロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール(8.44g、0.035mol)、2−ヒドロキシ安息香酸メチル(5.82g、0.035mol)、炭酸セシウム(11.40g、0.035mol)およびアセトニトリル(200mL)の混合物を4時間攪拌しながら加熱する。この反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物に水(300mL)を添加し、クロロホルム(3x150mL)で抽出し、真空下で蒸発させる。有機相を水(3x100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で溶媒を除去する。エタノール(10mL)の添加でこの橙色の残留油を結晶させる。結晶を回収し、エタノール(2x5mL)で洗浄して5.48g(42%)の白色結晶質エステルを得る。融点:77℃。
エタノール(35mL)中のエチル−2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)ベンゾエート(5.40g、0.0145mol)の溶液に、水(35mL)中の水酸化カリウム(1.63g、0.029mol)の溶液を添加し、この反応混合物を攪拌し、3時間、還流させながら加熱する。この溶液を冷却し、真空下で蒸発させる。残留物を水(30mL)に溶解し、10%塩酸でpH=3に酸性化する。この白色結晶を濾過して取り出し、水(2x10mL)で洗浄し、乾燥させ、エタノール(35mL)から再結晶させる。3.43g(69%)の白色結晶質材料を得る。融点:110から111℃。
方法D(図式1)
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)安息香酸(1.37g、0.004mol)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、この溶液に、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウム(PyBOP)(2.08g、0.004mol)、3−アミノ−キノリン(0.58g、0.004mol)およびエチルジイソプロピルアミン(0.90g、0.007mol)を添加する。この溶液を攪拌し、50時間、還流温度で加熱し、室温に冷却し、水(50mL)、10%炭酸水素ナトリウム(20mL)、水(3x50mL)で抽出し、真空下で蒸発させる。残留物にエタノール(10mL)を添加し、得られた白色結晶質材料を濾過して取り出し、エタノール(2x10mL)で洗浄する。1.51g(80.7%)の表題アミド(融点:169から170℃)を得る。エタノールからの再結晶後、融点:170℃。
2−[3−(4−フルオロフェニル)−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)Ar=4−F−C6H4、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=O、Y=−CH2−
方法E(図2)
3−(4−フルオロフェニル)−5−クロロ−4−クロロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール(0.39g、0.0015mol)、2−ヒドロキシ−N−(キノリン−3−イル)ベンズアミド(0.40g、0.0015mol)、炭酸セシウム(0.49g、0.0015mol)およびアセトン(15mL)の混合物を攪拌し、6時間、還流させながら加熱する。真空下で溶媒を除去し、残留物に水(25mL)を添加する。得られた白色結晶質材料を濾過して取り出し、水(20mL)で洗浄する。0.70g(96%)の表題アミドを得る。エタノールからの再結晶後、融点:199から200℃。
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルフィニル)−N−ナフタレン−2−イルベンズアミド(I)Ar=フェニル、R1=Me、R2=2−ナフチル、R3=H、R5=Cl、X=S=O、Y=−CH2−、A=o−フェニレン
3−クロロ過安息香酸を5℃でジクロロメタン(20mL)中の2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−ナフタレン−2−イルベンズアミド(0.226g、0.47mmol)の溶液に添加する。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、エーテルで希釈し、10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で蒸発させる。残留物にジイソプロピルエーテルを添加し、結晶を濾過して取り出す。0.12g(51%)の表題化合物を得る。融点:195℃。
2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)
Ar=フェニル、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=CH=、Y=CH=、A=o−フェニレン
a)塩化(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(X)
3−フェニル−5−クロロ−4−クロロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール(3.63g、0.015mol)、トリフェニルホスフィン(3.93g、0.015mol)およびトルエン(75mL)の混合物を攪拌し、24時間、還流させながら加熱する。冷却後、得られた結晶質材料を濾過して取り出し、ジイソプロピルエーテル(2x15mL)で洗浄し、乾燥させる。5.36g(71%)のホスホニウム塩を得る。融点:>265℃。
塩化(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)トリフェニルホスホニウム(7.86g、0.0156mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、これに、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(1.25g、0.0312mol)、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−ホルミル安息香酸エチル(2.78g、0.0156mol)の溶液を添加する。この反応混合物を室温で3時間攪拌し、氷水(150mL)に注入し、10%塩酸で中和し、酢酸エチル(3x150mL)で抽出し、水(2x100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。エーテルのほかに不純物として酸化トリフェニルホスフィンを含有する、9.81gの粗生成物を得る。この生成物を、事前精製なしで酸に加水分解する。
エタノール(30mL)中の2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル]安息香酸エチル(9.81g、酸化トリフェニルホスフィンで汚染されているもの)の混合物に、水(30mL)中の水酸化カリウム(1.75g、0.0312mol)の溶液を添加する。この反応混合物を攪拌し、2時間、還流させながら加熱し、真空下で蒸発させる。残留物に水(30mL)を添加し、この混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出する。pH=3になるまで水性相に10%塩酸を添加し、ジクロロメタン(3x35mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテル(30mL)から結晶させる。エタノールからの再結晶後に2.40(45%)のオフホワイトの結晶を得る(E異性体)。融点161から163℃。
方法A(図1)
2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル]安息香酸(E異性体、1.01g、0.003mol)と塩化チオニル(7mL)の混合物を攪拌し、2時間、還流させながら加熱する。この溶液を真空下で蒸発させ、残留物に3−アミノキノリン(0.43g、0.003mol)、トリエチルアミン(0.607g、0.006mol)およびジクロロメタン(30mL)を添加する。この溶液を攪拌し、5時間、還流させながら加熱し、水(50mL)、10%炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)および水(2x50mL)で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶離剤としてCHCH3/MeOH 100/1混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。0.35g(25%)の橙色結晶質アミドを得る。融点:197から201℃。(E異性体)
2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)
Ar=フェニル、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=CH2、Y=CH2、A=o−フェニレン;
a)2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]安息香酸(IIb)
96%エタノール(50mL)に溶解した2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル]安息香酸(0.70g、0.00207mol)を10%Pd/C触媒(0.15g)の存在下、35℃、1bar圧のもとで水素化する。触媒を濾過して取り出し、真空下で溶媒を除去する。0.70gの酸を淡黄色の油の形態で得る。
方法C(図1)
2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]安息香酸(IIc、0.70g、0.002mol)をテトラヒドロフラン(35mL)に溶解し、この溶液に、3−アミノキノリン(0.29g、0.002mol)を添加し、次いで3分攪拌した後に、N−メチルモルホリン(0.2g、0.002mol)を添加し、次いで5分攪拌した後に、塩化4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム(0.55g、0.002mol)を添加する。この白色懸濁液を室温で2.5時間攪拌し、次いで、3時間、還流温度で加熱し、真空下で蒸発させる。残留物に水(100mL)およびクロロホルム(100mL)を添加し、有機層を10%炭酸ナトリウム溶液(75mL)、水(75mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。黄色の残留油(0.95g)を、溶離剤としてn−ヘキサン/酢酸エチル 100/10から100/140 溶媒混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。0.38g(41%)の白色結晶質アミドを得る。融点:139から140℃。
2−[2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)
Ar=3−ピリジル、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=CH2、Y=CH2、A=o−フェニレン
a)塩化(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)トリフェニルホスホニウム塩酸塩(X)
塩酸3−(5−クロロ−4−クロロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン(2.78g、0.01g)、トリフェニルホスフィン(2.75g、0.0105mol)およびキシレン(50mL)の混合物を攪拌し、18時間、還流条件下で加熱する。冷却後、沈殿した結晶を濾過して取り出し、ジイソプロピルエーテル(2x10mL)で洗浄し、乾燥させる。4.0g(68.2%)の白色のホスホニウム塩を得る。
塩化(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)トリフェニルホスホニウム塩酸塩(X、5.68g、0.0105mol)をN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、これに、窒素雰囲気下で60%水素化ナトリウム(1.04g、0.026mol)を添加する。得られた懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−ホルミル安息香酸エチル(1.87g、0.0105mol)を添加し、この混合物を室温で3時間攪拌し、次いで、氷水(150mL)に注入する。沈殿した結晶を濾過して取り出し、水(25mL)で洗浄する。1.59g(40.7%)の表題エステルを得る。エタノールからの再結晶後、融点:102から103℃(E−異性体)。
2−[2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル]−安息香酸エチル(VIIb、0.94g、0.0025mol)とエタノール(10mL)の混合物に、水(10mL)中の水酸化カリウム(0.28g、0.005mol)の溶液を添加する。この反応混合物を攪拌し、2時間、還流させながら加熱し、真空下で蒸発させる。残留物に水(15mL)を添加し、この混合物を10%塩酸溶液でpH=3に酸性化する。得られた結晶を濾過して取り出し、水(2x10mL)で洗浄する。0.66g(77.6%)の表題の酸を得る。融点183から185℃(E異性体)。
2−[2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)ビニル]−安息香酸(IIb、0.66g、0.00194mol)を、実施例84a)において説明した方法に従って水素化する。0.50gの表題の酸を淡黄色の油の形態で得る。Rf 0.45(CHCl3/MeOH 9/1)。
方法C(図1)
2−[2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]安息香酸(IIc、0.97g、0.0028mol)および3−アミノキノリン(0.40g、0.0028mol)から出発し、実施例84b)において説明した方法に従って、0.25g(18.4%)の白色結晶質表題アミドを得る。融点:142から144℃。
2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]−N−ナフタレン−2−イルベンズアミド(I)Ar=フェニル、R1=Me、R2=2−ナフチル、R3=H、R5=Cl、X=NH、Y=CH2、A=o−フェニレン;
a)エチル−2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]ベンゾエート(VII)
エタノール(40mL)中の3−フェニル−5−クロロ−4−クロロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール(2.03g、0.00844mol)の溶液に、2−アミノ安息香酸エチル(1.39g、0.00844mol)、乾燥炭酸カリウム(1.38g、0.01mol)および水(10mL)を添加し、この反応混合物を攪拌し、2時間、還流させながら加熱する。真空下で溶媒を除去し、残留物に水(50mL)を添加し、この混合物を10%塩酸溶液で中和し、酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、有機層を水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物をエタノールから再結晶させる。0.5(16%)の白色結晶質エステルを得る。融点:123℃。
エチル−2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]ベンゾエート(VIIa、1.02g、0.00276mol)を、実施例65b)において説明した方法に従って加水分解する。0.80g(85%)の白色で結晶質の酸を得る。エタノールから再結晶後、融点:192から193℃。
方法C(図1)
2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]安息香酸(IIa、0.96g、0.0028mol)および2−アミノナフタレン(0.44g、0.0031mol)から出発し、実施例84b)において説明した方法に従って、0.30g(23%)の白色結晶質アミドを得る。融点:83から85℃。
3−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルプロピオンアミド(I)Ar=フェニル、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=O、Y=CH2、A=CH2CH2
3−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)プロピオン酸(0.75g、0.0025mol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、この溶液に、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウム(PyBOP)(1.30g、0.0025mol)、3−アミノキノリン(0.36g、0.0025mol)およびエチルジイソプロピルアミン(0.56g、0.004375mol)を添加する。この溶液を攪拌し、24時間加熱し、室温に冷却し、水(50mL)、10%炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)、および水(2x50mL)で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物を、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH 100/1から100/10 溶媒混合物を使用するシリカゲルでのクロマトグラフに付す。得られた材料をジイソプロピルエーテル(30mL)から結晶させる。0.89g(84.7%)の表題アミドを半水和物の形態で得る。融点:156から157℃。
5−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ペンタンカルボン酸N−キノリン−3−イルアミド(I)Ar=フェニル、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=−CH2−、Y=−CH2−、A=−CH2CH2−
5−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ペンタンカルボン酸(0.88g、0.003mol)および3−アミノキノリン(0.43g、0.003mol)から、実施例87において説明した方法に従って、1.5molの結晶水を含有する0.73g(54%)の淡黄色アミドを得る。融点:53から55℃。
2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)メチルアミノ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド(I)Ar=Ph、R1=Me、R2=3−キノリニル、R3=H、R5=Cl、X=NMe、Y=−CH2−
a)2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)メチルアミノ]安息香酸エチル(VII) Ar=Ph、R1=Me、R5=Cl、X=NMe
10℃で攪拌しながら2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)アミノ]安息香酸エチル(1.28g、3.46mmol)、p−ホルムアルデヒド(1.04g、34.64mol)および酢酸(35mL)の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.09g、17.34mmol)を添加する。この反応混合物を25℃で20時間攪拌し、次いで、25%水酸化ナトリウム溶液(90mL)と氷水(110mL)の混合物に注入し、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出し、有機相を水(2x200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。1.09g(82%)の表題エステルを得る。[M−H]+ 384。
エタノール(5mL)中の2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)メチルアミノ]安息香酸エチル(0.99g、2.43mmol)の溶液に、水(5mL)中の水酸化カリウム(0.29g、5.17mmol)の溶液を添加し、この反応混合物を攪拌し、4時間、還流させながら加熱する。この混合物を冷却し、真空下で蒸発させる。残留物を水(15mL)に溶解し、10%塩酸でpH=3に酸性化し、クロロホルム(50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。0.79g(91.8%)の表題の酸を得る。[M−H]+ 356。
方法D(図1)
2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)メチルアミノ]安息香酸(0.79g、2.22mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、この溶液に、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウム(PyBOP)(1.555g、2.22mmol)、3−アミノキノリン(0.32g、2.22mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(0.50g、3.89mmol)を添加する。この溶液を攪拌し、88時間、還流させながら加熱し、室温に冷却し、水(50mL)、10%炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)、水(3x50mL)で順次抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物にエタノール(5mL)を添加し、この淡黄色結晶質材料を濾過して取り出し、エタノール(2x5mL)で洗浄する。0.69g(64.5%)の表題アミドを得る。融点:179から180℃。
オレキシン−1受容体とオレキシン−2受容体の両方に対する化合物の親和性を判定するために、インビトロ放射リガンド結合アッセイを使用した。
ヒト組換えオレキシン−1またはオレキシン−2受容体蛋白を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO−hr−OX−1細胞またはCHO−hr−OX−2細胞)の培養を細胞培養培地(40mg/L プロリン、20mg/L ゲンタマイシン、300mg/L ゲネチシンおよび10%透析ウシ胎仔血清を補足した、MEM培地)において行った。
125I−オレキシン−A競合結合試験のために、hr−オレキシン−1受容体またはhr−オレキシン−2受容体のいずれかを含有する細胞膜画分のアリコートを、結合アッセイバッファ中、25℃で60分間、125I−オレキシン−Aとともにインキュベートした。両ケースとも1μM hr−オレキシン−Aにより非特異的結合を規定した。
EGTA エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸
Tris トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン
HEPES N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
Claims (16)
- 一般式(I):
Arは、フェニル基を表すか、1から3個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有する5または6員ヘテロ芳香族環(この場合、これらの環は、いずれも、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、トリハロゲノメチル基、アミノ基、または1個もしくは2個のC1−4アルキル基で置換されているアミノ基で、場合により一または多置換されていてもよい。)を表し;
Yは、−CH2−基を表し;
Xは、硫黄原子、酸素原子、−NH−基、−N(C1−4アルキル)基、−CH2−基、−(S=O)−または−SO2−基を表すか;XとYが一緒に、シスまたはトランス配置を有する−CH=CH−基を表し;
Aは、オルト−、メタ−またはパラ位に2つの遊離原子価を有し、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基で場合により一または多置換されている5または6員芳香族環を有する部分、またはハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基で場合により一もしくは多置換されている部分飽和または完全飽和5または6員シクロアルキル環を有する部分、または1から3個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有し、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基で場合により一または多置換されているヘテロ芳香族または部分飽和もしくは完全飽和複素環を有する部分を表し;
R1は、1個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、ベンジル基、C1−4−アルキル−、C1−4−ヒドロキシアルキル−、C3−8−アルコキシカルボニルアルキル−、C2−7−アルキルカルボニル−、C2−7−カルボキシアルキル−、アミノカルボニル−(C1−4)−アルキル、C1−3−アルキルアミノカルボニル−(C1−4)−アルキル、アミノ−(C1−4)−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−(C1−4)−アルキル−、モルホリノ−(C1−4)−アルキル−、もしくはモルホリノカルボニル−(C1−4)−アルキル基またはフェニル基を表し;
R2は、1個またはそれ以上のハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−4アルキル基、トリハロゲノメチル基、チオ−C1−4−アルキル基、アミノ基、−(C=O)−NH−C1−4−アルキルまたはシクロアルキル基で場合により置換されている、次の基:フェニル基、フェニルエチル基、ナフチル基、インダニル−またはインデニル基、1から3個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有する5もしくは6員ヘテロ芳香族環または部分飽和もしくは完全飽和環式の基、1個または2個または3個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を有する二環式へテロ芳香族部分または部分飽和もしくは完全飽和二環式へテロ環を含有する基、のうちの一つを表し;
R3は、水素原子またはC1−4アルキル基を表し;
R2およびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒に、置換フェニルまたはベンジル基で場合により置換されている部分飽和または完全飽和6員環を表すこができ;
R5は、ハロゲン原子、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4チオアルキル基、C1−4アルコキシ基を表す。)
の化合物およびこれらの塩、異性体および溶媒和物。 - 一般式(I):
Arは、フェニル基を表すか、1から3個のヘテロ原子、好ましくは窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有する5または6員ヘテロ芳香族環(この場合、これらの環は、いずれも、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、トリハロゲノメチル基、アミノ基、または1個もしくは2個のC1−4アルキル基で置換されているアミノ基で、場合により一または多置換されていてもよい。)を表し;
Yは、−CH2−基を表し;
Xは、硫黄原子、酸素原子、−NH−基、−N(C1−4アルキル)基、−CH2−基、−(S=O)−または−SO2−基を表すか;XとYが一緒に、シスまたはトランス配置を有する−CH=CH−基を表し;
Aは、オルト−、メタ−またはパラ位に2つの遊離原子価を有し、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基で場合により一または多置換されている5または6員芳香族環を有する部分、またはハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基で場合により一もしくは多置換されている部分飽和または完全飽和5または6員シクロアルキル環を有する部分、または1から3個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有し、ハロゲン原子、C1−4アルキル基またはC1−4アルコキシ基で場合により一または多置換されているヘテロ芳香族または部分飽和もしくは完全飽和複素環を有する部分を表し;
R1は、1個またはそれ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、ベンジル基、C1−4−アルキル−、C1−4−ヒドロキシアルキル−、C3−8−アルコキシカルボニルアルキル−、C2−7−アルキルカルボニル−、C2−7−カルボキシアルキル−、アミノカルボニル−(C1−4)−アルキル、C1−3−アルキルアミノカルボニル−(C1−4)−アルキル、アミノ−(C1−4)−アルキル、C1−3−アルキルアミノ−(C1−4)−アルキル−、モルホリノ−(C1−4)−アルキル−、もしくはモルホリノカルボニル−(C1−4)−アルキル基またはフェニル基を表し;
R2は、1個またはそれ以上のハロゲン原子、C1−4アルキル基、トリハロゲノメチル基、チオ−C1−4−アルキル基、アミノ基、−(C=O)−NH−C1−4−アルキルまたはシクロアルキル基で場合により置換されている、次の基:フェニル基、フェニルエチル基、ナフチル基、インダニル−またはインデニル基、1から3個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を含有する5もしくは6員ヘテロ芳香族環または部分飽和もしくは完全飽和環式基、1個または2個または3個の同じまたは異なるヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素または硫黄原子を有する二環式へテロ芳香族部分または部分飽和もしくは完全飽和二環式へテロ環を含有する基、のうちの一つを表し;
R3は、水素原子またはC1−4アルキル基を表し;
R2およびR3は、これらが結合している窒素原子と一緒に、置換フェニルまたはベンジル基で場合により置換されている部分飽和または完全飽和6員環を表すことができ;
R5は、ハロゲン原子、水素原子、C1−4アルキル基、C1−4チオアルキル基、C1−4アルコキシ基を表す。)
の化合物およびこれらの塩、異性体および溶媒和物。 - Arが、フェニル基を表すか、1または2個の窒素原子有する6員ヘテロ芳香族環(この場合、前記芳香族環は、ハロゲン原子またはC1−4アルキル基で場合により一または多置換されていてもよい。)を表し;
Yが、メチレン基を表し;
Xが、硫黄原子、酸素原子、メチレン基、−N(メチル)基を表し;
Aが、オルト−フェニレン基、またはオルト位に2の遊離原子価を有するヘテロ芳香族部分を表し;
R1が、C1−4−アルキル−、C1−5−ヒドロキシアルキル−、C3−8−アルコキシカルボニルメチル、C2−6−カルボキシアルキル−もしくはメチルアミノカルボニル基を表すか、1もしくは2個のC1−4アルキルで置換されているアルキルアミノカルボニル基を表し;
R2が、0、1、2または3個のヘテロ原子を含有し、1個またはそれ以上のC1−4アルキル基、ハロゲン原子またはアミノ基で場合により置換されている、芳香族または部分飽和二環式基を表し;
R3が、水素原子を表し;
R5が、水素原子、C1−4アルキル−、またはC1−4アルキルチオ基を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物およびこれらの塩、異性体および溶媒和物。 - Arが、ハロゲン原子で場合により置換されているフェニル基を表すか、1または2個の窒素原子有し、ハロゲン原子で場合により置換されている6員ヘテロ芳香族環を表し;
Yが、メチレン基を表し;
Xが、メチレン基、硫黄原子または酸素原子を表すか、C1−4アルキル基を有する窒素原子を表し;
Aが、オルト−フェニレン基、またはオルト位に2の遊離原子価を有するヘテロ芳香族部分を表し;
R1が、直鎖または分枝鎖C1−4−アルキル基、C1−3−ヒドロキシアルキル基またはC3−6−アルコキシカルボニルメチル基を表し;
R2が、C1−4アルキル基またはハロゲン原子で場合により置換されている芳香族または部分飽和二環式部分を表すか、1から3個のヘテロ原子、好適には窒素、硫黄もしくは酸素原子を含有する芳香族または部分飽和二環式部分を表し;
R3が、水素原子を表し;
R5が、塩素原子、メチル基またはチオメチル基を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物およびこれらの塩、異性体および溶媒和物。 - 請求項1に記載の以下の化合物:
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−ナフタリン−2−イルベンズアミド;
塩酸2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−6−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−インダン−5−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−ナフタリン−2−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−6−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
N−(1−ブロモイソキノリン−3−イル)−2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)ベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−イソキノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−ナフタリン−2−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−6−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−(1−メチルイソキノリン−3−イル)ベンズアミド;
2−(1−エチル−3−フェニル−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(1−ブチル−3−フェニル−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
エチル−{3−フェニル−5−クロロ−4−[2−(キノリン−3−イルカルバモイル)−フェニルスルファニルメチル]−1H−ピラゾール−1−イル}−アセテート;
2−[3−フェニル−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−クロロ−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−1−メチル−5−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
3−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−チオフェン−2−カルボン酸ナフタリン−2−イルアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−ナフタリン−2−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[3−(4−フルオロフェニル)−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[3−(4−フルオロフェニル)−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[2−(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[(3−フェニル−5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)メチルアミノ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチルスルファニル)−N−(3,4−ジクロロフェニル)ベンズアミド;
2−[5−クロロ−1−メチル−3−(2−チエニル)−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−[(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)メチルアミノ]−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−(6,7−ジフルオロキノリン−3−イル)ベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド;
2−(5−クロロ−1−メチル−3−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イルメトキシ)−N−キノリン−3−イルベンズアミド
ならびにこれらの塩、異性体および溶媒和物。 - 一般式(I)(式中、Ar、Y、X、A、R1、R2、R3およびR5の意味は、請求項1において定義したとおりである。)の化合物またはこの塩、異性体もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項5に記載の一般式(I)の化合物またはこの塩、異性体もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする、請求項6に記載の医薬組成物。
- 一般式(I)(式中、Ar、Y、X、A、R1、R2、R3およびR5の意味は、請求項1において定義したとおりである。)の化合物またはこの塩、異性体もしくは溶媒和物ならびに医薬品分野で使用されている少なくとも1つの賦形剤を含有することを特徴とする医薬組成物。
- オレキシン−1受容体またはオレキシン−1およびオレキシン−2受容体への拮抗に適し、従って、オレキシン受容体の活性と関係がある疾病の治療および予防に適する医薬組成物を製造するための、一般式(I)(式中、Ar、Y、X、A、R1、R2、R3およびR5の意味は、請求項1において定義したとおりである。)の化合物の使用。
- a.)一般式(II):
b.)一般式(VI):
のクロロメチル誘導体を一般式(IX):
のアミドと反応させること、および
所望される場合には、得られた化合物をこの塩から遊離させる、またはこの塩に変換すること
を特徴とする、一般式(I)(式中、Ar、Y、X、A、R1、R2、R3およびR5の意味は、請求項1において定義したとおりである。)の化合物ならびにこれらの塩、異性体および溶媒和物の製造方法。 - 一般式(II)の化合物を、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドまたは塩化4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムまたはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウムの使用によりこの酸塩化物に変換することによって活性化し、この形態で一般式(II)のアミンと反応させることを特徴とする、請求項10に記載の工程a.)。
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