JP2007518794A - ラミプリルの結晶化方法およびその水和された形態の調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、(2S,3aS,6aS)−1−[(S)−2−[[(S)−1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]−アミノ] プロパノイル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸、すなわち、ラミプリル(Ramipril)(I)を高い光学純度にて、他の立体異性体を含まず、高い嵩密度にて得るための新規な方法に関する。
本発明はまた、ラミプリル(I)の新規な水和形態およびその製造法に関する。
式(I)で示される、ラミプリル(I)、(2S,3aS,6aS)−1−[(S)−2−[[(S)−1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]−アミノ] プロパノイル] オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸は、価値のあるアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、高血圧およびある型の心不全の治療に使用される一連の薬物である。
式(I)のラミプリル(I)は米国特許第5061722号(ヘキスト・エイ・ジイ(Hoechst AG)に付与)に開示されており、それはラミプリル(I)の製造方法であって、式(II)のシス,エンド−2−アザビシクロ−[3.3.0]−オクタン−3−S−カルボン酸ベンジル塩酸塩を式(III)のN−(1−S−カルボエトキシ−3−フェニル−プロピル)−S−アラニンと、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で縮合させることを含む方法を記載する。こうして得られたラミプリル(I)の(S,S,S,S,S)と(R,R,R,S,S)ベンジルエステルの異性体のジアステレオマー混合物をこの段階で溶出溶媒として酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離する。この光学的に純粋な(S,S,S,S,S)ベンジルエステルを水素添加分解あるいは酸または塩基で処理して脱保護し、式(I)のラミプリル(I)を得、それをさらにエーテルから再結晶させ、融点が110−112℃の生成物を得る。
米国特許第6407262号(ブランフォード・ケミカルズ・インコーポレイテッド(Brantford Chemicals Inc.)に付与)は、(2S,3aS,6aS)−1−[(S)−2−[[(S)−1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル] アミノ]プロパノイル]オクタヒドロ−シクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸またはその誘導体と(2R,3aR,6aR)−1−[(S)−2−[[(S)−1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]アミノ] プロパノイル]オクタヒドロ シクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸またはその誘導体のジアステレオマー混合物を、そのジアステレオマー混合物を溶媒または溶媒の混合液で処理することで分離する方法を開示する。その使用される溶媒または溶媒の混合溶媒は、C2−C4ニトリル、C1−C6アルコール、C6−C8芳香族炭化水素、C3−C10エーテル、C3−C6ケトン、C2−C7エステル、C1−C3塩素化化合物およびC5−C10炭化水素溶媒からなる群より選択される。
したがって、従来技術の方法に伴う欠点を克服する、高光学純度のラミプリル(I)を得る方法に対する要求が存在する。
報告されているラミプリル(I)の形態と異なる、特徴のあるX−線(粉末)回折パターン、特徴のあるDSCサーモグラム、特徴のある熱重量曲線および特徴のあるIRスペクトルを有するラミプリル(I)の新規な含水形態を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
本発明のさらなる目的は、上記にて得られたラミプリルモノ水和物を、約40℃の温度、2ないし5mmHgの減圧下で乾燥させることを含む、ラミプリル(I)の無水形態を提供することであり、その操作により高嵩密度(0.3−0.35g/ml)の無水ラミプリル(I)が得られる。
本発明のさらなる目的は、光学的に純粋なラミプリル(I)を水から結晶化させることを含む、ラミプリル(I)のモノ水和物の製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、光学的に純粋なラミプリル(I)を水から結晶化させることを含む、ラミプリル(I)のモノ水和物の製造方法を提供することである。
すなわち、本発明は、(2S,3aS,6aS)−1−[(S)−2−[[(S)−1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]−アミノ]プロパノイル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−2−カルボン酸、すなわち、ラミプリル(I)を高い光学純度にて、他の立体異性体を含まず、得る新規な方法であって、光学的に純粋でないラミプリルを、ギ酸メチル、ニトロアルカン、アセタールおよびエーテルからなる群より選択される溶媒または混合溶媒から結晶化させることを含む、方法に関する。
本願明細書の目的のため、光学的に純粋なラミプリル(I)は、キラル中心がすべてS−配置であり、望ましくない立体異性体を含まない、少なくとも99.9%の光学純度を有するラミプリル(I)として定義される。
したがって、本発明は、光学純度が少なくとも99.9%の光学的に純粋なラミプリル(I)の製法を提供する。
光学的に純粋でないラミプリルを極性の高いヒドロキシル溶媒から結晶化させる場合、それはメタノールであっても水和物を形成せず、あるいはニトロメタンなどの双極子モーメントの高い溶媒とも溶媒和物を形成しないが、意外にも、水と水非混和性溶媒との混合液から結晶化させると、炭素がすべてS−配置のラミプリル(I)の1:1の溶媒和物、すなわち、水和物の形態を晶出し、他の立体異性体はすべて溶媒中、すなわち濾液中に残ることが見出された。
本発明のもう一つ別の態様において、報告されているラミプリル(I)の形態と異なる、特徴のあるX−線(粉末)回折パターン、特徴のあるDSCサーモグラム、特徴のある熱重量曲線および特徴のあるIRスペクトルを有する新規な水和された形態のラミプリル(I)が提供される。
さらなる態様において、本発明は、新規なモノ水和物の形態のラミプリル(I)に、および光学的に純粋でないラミプリルを水および水非混和性溶媒の混合液から結晶化させることを含む、その製法に関する。
図1a:本発明の方法により得られるラミプリル水和物のX−線(粉末)回折パターンを示す。
図1b:本発明の方法により得られるラミプリル水和物のIRスペクトルを示す。
図1c:本発明の方法により得られるラミプリル水和物のDSCサーモグラムを示す。
図1d:本発明の方法により得られるラミプリル水和物のTGAサーモグラムを示す。
図2:本発明の方法により得られるラミプリル水和物の結晶構造を示す。
本発明は、高い光学純度にて、他の立体異性体を含まず、そして高い嵩密度を有するラミプリル(I)を得るための新規な方法であって、光学的に純粋でないラミプリルを溶媒またはその混合液から結晶化させることを含む、方法を提供する。
該溶媒は、ギ酸メチルなどの脂肪族エステル、ニトロメタンなどのニトロアルカン、およびアセタール、例えばジメトキシメタン、ジエトキシメタンおよび2,2−ジメトキシプロパンからなる群より選択される。
典型的には、上記した溶媒の一つ、またはその混合液を、20%までの望ましくないジアステレオマーの混合物からなる光学的に純粋でないラミプリルに添加し、その溶液を20−25℃で20−50分間攪拌し、−10ないし10℃に冷却し、再び2−5時間攪拌する。析出する固形生成物を濾過し、***媒で洗浄して乾燥させる。そうして得られた生成物は99.9%の光学純度を有する。
嵩密度は経済的、商業的および機能的に重要な特性である。活性な医薬化合物の高嵩密度は錠剤の打錠およびカプセルの充填を容易にする。加えて、極めて良好な流動性が高嵩密度の粉末で得られうる。その上、粉末を長距離輸送する場合、高嵩密度であれば出荷量を減少させることができる。高嵩密度の化合物はまた、充填材料および保管能力をセーブする。
もう一つ別の態様において、本発明は、ラミプリル(I)の新規な水和物、および光学的に純粋でないラミプリルを水および水非混和性の混合溶媒から結晶化させることからなる、その製法に関する。
上記した方法にて使用される水非混和性溶媒は、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル、ジエトキシメタンおよび2,2−ジメトキシプロパンなどのアセタール、シクロヘキサンなどの炭化水素、メチルイソブチルケトンなどのケトン、および酢酸エチルなどのエステルを包含するが、これに限定されるものではない。
そうして得られた4ないし4.5%の間の水含量のラミプリル(I)モノ水和物は、米国特許第5061722号(ヘキスト・エイ・ジーに付与された)の実施例1(第6欄、25行)に示される操作に従って調製された、嵩密度が0.09ないし0.12g/mlおよびタップ密度が0.15ないし0.17g/mlのサンプルと比べて、改良された物理特性、例えば、0.2ないし0.24g/mlの範囲にある改良された嵩密度および0.3ないし0.5g/mlの範囲にあるタップ密度を示す。改良された嵩密度を有する新規な水和物は良好な流動性を有し、そのため医薬製剤に最適である。
ラミプリル(I)の新規な水和された形態は、従来方法によるラミプリル(I)とははっきりと異なる、DSCサーモグラム、X−線(粉末)回折パターン、熱重量曲線およびIRスペクトルを有する。
本発明は、実質的に図1aに示されるような、表IIIにある回折角(2θ)および相対強度を有するX−線粉末回折パターンの特徴的なピークの、粉末X−線回折図を有するラミプリル(I)の新規な水和物を提供する。
ラミプリル(I)の新規な水和物の形態は、3372、3302、2961、2940、2871、2504、1961、1742、1718、1621、1456、1432、1246、1225、1190、1163、1028、743および704cm−1に有意なIRバンドを有する。そのIRスペクトルは図1bに示されるとおりである。IRスペクトルを島津FTIR8201PCを用いて記録した。
DSCによる分析は94℃と99℃の間に特徴的なピークを示す。DSCデータをMettler−Toledo DSC820を用いて作成した。一般に、サンプルは通気孔を設けた、密封したアルミニウムパンにて分析された。吸熱ピークは加熱速度および使用する加熱速度に依存するピーク変化の量と共に、装置の較正度および精度に応じて変化しうるため、本明細書におけるすべてのサーモグラムは、40mL/分の窒素パージの下、1℃/分で加熱する同じ一貫した条件下で行った。
図1dに示されるように新規な水和物の形態についての熱重量分析は、40℃と70℃の間に4.1%の質量喪失を示す。これはラミプリル(I)一分子量当たり水一分子に相当する。
実施例1
ラミプリル(I)の合成およびジエトキシメタンを利用することによるラミプリル(I)の結晶化
SSS:RRR比率が87:13である、シス,エンド−2−アザビシクロ−[3.3.0]−オクタン−3−S−カルボン酸ベンジルのエナンチオマー混合物(100g)およびジクロロメタン(500ml)を丸底フラスコに充填した。脱塩水(100ml)を該フラスコに加え、その混合物を25−30℃で15分間攪拌した。炭酸ナトリウムの10%水溶液を該溶液のpHが15−20℃で9.5−10.0に達し、該溶液が透明となるまで添加した。その混合物を60分間攪拌して固体を溶解させた。
有機層を合して脱塩水で洗浄する。有機層を分離し、N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンN−カルボキシ無水物(NEPA−NCA)のジクロロメタン(400ml)中溶液に、30−60分間にわたって20−25℃にてゆっくりと添加する。反応が終了するまで、反応混合物を120−180分間、20−25℃で攪拌した。
炭酸ナトリウムの10%溶液(300ml)およびトリエチルアミン(5ml)を反応混合物に添加し、該溶液を20−25℃で120−240分間攪拌し、未反応のNEPA−NCAを加水分解させた。
該混合物を真空下30ないし35℃で濃縮し、98%(SSSSS)および2%(RRRSS)のN−(2−S−カルボエトキシ−3−フェニル−プロピル)−S−アラニル−シス,エンド−2−アザビシクロ−[3.3.0]−オクタン−3−S−カルボン酸ベンジルの混合物を含有する、その残渣の10gをエタノール(30ml)に溶かし、0.5gの10%Pd/Cを添加し、50−55psi、20−25℃で水素添加を行った。反応の終了の際に、触媒を濾過し、エタノール(30ml)で洗浄した。
ラミプリル(I)の合成およびニトロメタンを利用することによるラミプリル(I)の結晶化
SSS:RRR比率が87:13である、シス,エンド−2−アザビシクロ−[3.3.0]−オクタン−3−S−カルボン酸ベンジルのエナンチオマー混合物(100g)およびジクロロメタン(500ml)を丸底フラスコに充填した。脱塩水(100ml)を該フラスコに加え、その混合物を25−30℃で15分間攪拌した。炭酸ナトリウムの10%水溶液を該溶液のpHが15−20℃で9.5−10.0に達し、該溶液が透明となるまで添加した。その混合物を60分間攪拌して固体を溶解させた。
有機層を合して脱塩水で洗浄する。有機層を分離し、N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニンN−カルボキシ無水物(NEPA−NCA)のジクロロメタン(400ml)中溶液に、30−60分間にわたって20−25℃にてゆっくりと添加する。
反応が終了するまで、反応混合物を120−180分間、20−25℃で攪拌した。炭酸ナトリウムの10%溶液(300ml)およびトリエチルアミン(5ml)を反応混合物に添加し、該溶液を20−25℃で120−240分間攪拌し、未反応のNEPA−NCAを加水分解させた。
該混合物を真空下30ないし35℃で濃縮し、97%(SSSSS)および3%(RRRSS)のN−(2−S−カルボエトキシ−3−フェニル−プロピル)−S−アラニル−シス,エンド−2−アザビシクロ−[3.3.0]−オクタン−3−S−カルボン酸ベンジルの混合物を含有する、その残渣の10gをエタノール(30ml)に溶かし、0.5gの10%Pd/Cを添加し、50−55psi、20−25℃で水素添加を行った。反応の終了の際に、触媒を濾過し、エタノール(30ml)で洗浄した。
水とジエトキシメタンの混合溶媒から結晶化させることによるラミプリル(I)モノ水和物の調製
98%の(SSSSS)および2%の(RRRSS)ラミプリル(I)(6.0g)のジアステレオマー混合物およびエタノール(60ml)を室温で攪拌し、透明な溶液を得た。エタノールを減圧下30−35℃で蒸発させる。粘性の油性残渣に、ジエトキシメタン(60ml)と水(4.98ml)の混合溶媒を添加する。該混合物を、ラミプリル(I)モノ水和物のすべてが晶出するまで、60ないし90分間ゆっくりと攪拌する。該スラリーを5−10℃に冷却し、この温度を30分間維持する。固体を濾過し、冷ジエトキシメタンで洗浄し、減圧下(2−5mmHg)25℃で18−20時間乾燥させる。収率:85%。該組成物の水含量は4.08%であった。HPLCによる純度は99.90%である。融点は94−98℃の範囲内にある。X−線粉末回折パターンは図1aにて要約されるとおりである。DSCサーモグラムは図1cに記載されるとおりである。TGAサーモグラムは図1dに要約されるとおりである。
水とジイソプロピルエーテルの混合溶媒から結晶化させることによるラミプリル(I)モノ水和物の調製
98%の(SSSSS)および2%の(RRRSS)ラミプリル(I)(6.0g)のジアステレオマー混合物およびエタノール(60ml)を室温で攪拌し、透明な溶液を得た。エタノールを減圧下30−35℃で蒸発させる。粘性の油性残渣に、ジイソプロピルエーテル(60ml)と水(0.87ml)の混合溶媒を添加する。該混合物を、ラミプリル(I)モノ水和物のすべてが晶出するまで、60ないし90分間ゆっくりと攪拌する。該スラリーを5−10℃に冷却し、この温度を30分間維持する。固体を濾過し、冷ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下(2−5mmHg)25℃で18−20時間乾燥させる。収率:85%。該組成物の水含量は4.1%であった。HPLCによる純度は99.90%である。融点は94−98℃の範囲内にある。X−線粉末回折パターンは図1aにて要約されるとおりである。DSCサーモグラムは図1cに記載されるとおりである。TGAサーモグラムは図1dに要約されるとおりである。
水からの結晶化によるラミプリル(I)モノ水和物の調製
光学的に純粋なラミプリル(I)(6.0g)およびエタノール(60ml)を室温で攪拌し、透明な溶液を得た。エタノールを圧力下30−35℃で蒸発させる。粘性の油性残渣に、水(60ml)を添加した。該混合物を、ラミプリル(I)モノ水和物のすべてが晶出するまで、60ないし90分間ゆっくりと攪拌する。該スラリーを5−10℃に冷却し、この温度を30分間維持する。固体を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下(2−5mmHg)25℃で18−20時間乾燥させる。収率:86%。該組成物の水含量は4.18%であった。HPLCによる純度は99.90%である。融点は94−98℃の範囲内にある。X−線粉末回折パターンは図1aにて要約されるとおりである。DSCサーモグラムは図1cに記載されるとおりである。TGAサーモグラムは図1dに要約されるとおりである。
ラミプリル(I)無水物のラミプリル(I)モノ水和物からの調製
実施例5から得られたラミプリル(I)モノ水和物(6.0g)をペトリ皿に入れる。このラミプリル(I)モノ水和物を真空オーブンに保持し、減圧下(2mmHg)40℃で10−12時間乾燥させる。該物質を空気中に12時間開放し、アンロードさせた。得られた生成物はラミプリル(I)の無水形態である。収率:94%。得られた生成物の融点は105℃であった。
ジエトキシメタンから結晶化させたラミプリル(I)ならびにラミプリル(I)モノ水和物の溶解特性の比較
実施例1から得られる光学的に純粋なラミプリル(I)を糊化澱粉などの賦形剤と直接混合する従来の方法により固形医薬処方として処方する。
実施例5から得られるラミプリル(I)モノ水和物を糊化澱粉などの賦形剤と直接混合する従来の方法により固形医薬処方として処方する。
インビトロ薬剤放出特性をUSP装置I、500mlの0.1N HClを用い、50RPMで測定した。以下の表はジエトキシメタンから結晶化させたラミプリル(I)ならびにラミプリル(I)モノ水和物および従来の方法によるものの溶解特性を比較して示す。
Claims (15)
- 光学的に純粋でないラミプリルを精製し、光学純度が少なくとも99.9%のラミプリル(I)を得る方法であって、光学的に純粋でないラミプリルを有機溶媒から結晶化させることを含む、方法。
- 有機溶媒が脂肪族エステル、アセタール、ニトロアルカンまたはそれらの混合溶媒であるところの、請求項1記載の方法。
- 有機溶媒がギ酸メチル、ニトロメタン、ジメトキシメタン、ジエトキシメタンおよび2,2−ジメトキシプロパンおよびその混合溶媒から選択されるところの、請求項1記載の方法。
- 有機溶媒がジエトキシメタンであるところの、請求項1記載の方法。
- 特徴的ピーク(2θ):8.7、9.2、9.4、9.7、11.2、11.6、12.2、14.54、15.7、18.0、19.7、24.5および24.8のX−線粉末回折パターンを有する、ラミプリル(I)のモノ水和物。
- 図1aに示されるX−線回折図またはそれと実質的に同じX−回折図を有する請求項5記載のラミプリル(I)モノ水和物。
- 図1cに示されるDSCサーモグラムを有する請求項5記載のラミプリル(I)モノ水和物。
- 図1dに示されるTGAサーモグラムを有する請求項5記載のラミプリル(I)モノ水和物。
- 水と水非混和性溶媒の混合溶媒から光学的に純粋でないラミプリルを結晶化させることを含む、ラミプリル(I)モノ水和物の製造方法。
- 水非混和性溶媒の水に対する割合が2ないし98%w/wの範囲にあるところの、請求項9記載の方法。
- 水非混和性溶媒が脂肪族エステル、アセタール、炭化水素またはその混合溶媒から選択されるところの、請求項10記載の方法。
- 水非混和性溶媒がジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン、2,2−ジメトキシプロパン、シクロヘキサン、メチルイソブチルケトンおよび酢酸エチルならびにその混合溶媒から選択されるところの、請求項11記載の方法。
- 光学的に純粋なラミプリル(I)を水から結晶化させることを含む、ラミプリル(I)モノ水和物の製造方法。
- ラミプリル(I)の無水形態をラミプリル(I)モノ水和物より調製する方法であって、ラミプリル(I)モノ水和物を2mmHgから5mmHgの範囲にある減圧下40℃ないし42℃の範囲にある温度で加熱することを含む、方法。
- 上記した請求項のいずれかに記載のラミプリル(I)モノ水和物の有効なACE阻害量と1種またはそれ以上のそのための医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
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