JP2007518782A - スポンゴシンの合成 - Google Patents
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Abstract
1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースの2−メトキシアデニンとの反応により、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンが形成され、次に、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの脱保護により、スポンゴシンが形成されることが記載される。スポンゴシンの合成において使用するための中間体の合成もまた記載される。
Description
本発明は、スポンゴシン(9−(β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニン、または2−メトキシアデノシンとしても知られている)の合成、およびスポンゴシンの合成において用いるための中間体の合成に関するものである。
天然物のスポンゴシンは、1945年、フロリダ沿岸部から集められた海綿動物であるクリプトテシア・クリプタ(Cryptotethia crypta)から最初に単離された(Bergmann and Feeney, J.Org. Chem. 1951, 16, 981;Ibid 1956, 21, 226)。スポンゴシンは、それが天然で見出された最初のメトキシプリンであっただばかりでなく、動物組織から単離された最初のO−メチル化合物の1つであったという点で珍しいヌクレオシドと考えられた。
スポンゴシンの合成方法は、BergmannおよびStempien(J. Org. Chem. 1957, 22, 1575)によって記載されている。この方法は、クロロメルクリ−2−メトキシアデニンをキシレン中の2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシルクロライドと還流して、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを形成させ、クロロホルムで抽出し、次に、メタノール中のナトリウムメトキシドで還流する工程を含む:
製造されたスポンゴシンは粗収率31%で得られ、次に、温水から再結晶されて、融点191〜191.5℃、旋光度−43.5℃(NaOH)を示すスポンゴシンを生じた。
この方法の欠点は、スポンゴシンが高収率で製造されないことである。さらなる欠点は、水銀残渣の安全な除去に付随する問題のため、その方法はスポンゴシンのラージスケールの合成に適していないようである。
この方法にいくつかの改良が成され、高収率かつ高純度、ならびにラージスケールでのスポンゴシンの合成が可能になった。
9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンは、2−メトキシアデニンを1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースと反応させることにより得られ得ることが見出された。この反応は、BergmannおよびStempienにより記載された方法より高収率で9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを製造することができる。さらに、該反応は、水銀残渣を全く生成せず、かつ室温で行われ得る。これにより、該反応はBergmannおよびStempienの方法より容易にスケールアップされ得る。
従って、本発明の第1の態様により、スポンゴシンの合成方法が提供され、該方法は、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースを2−メトキシアデニンと反応させ、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを形成させること、および9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを脱保護して、スポンゴシンを形成させることを含む。
本発明により、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの合成方法がまた提供され、該方法は、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースを2−メトキシアデニンと反応させることを含む。
本発明により、スポンゴシン、または9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの合成における1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースの使用がさらに提供される。
好ましくは、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースの2−メトキシアデニンとの反応は、これらの反応物を無水アセトニトリル中に懸濁または混合し、次に、該懸濁液または混合物を、好ましくは室温にてトリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート(TMSOTf)で処理することで行われる。
得られた9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンは、好ましくは次に単離される。これは、反応混合物をジクロロメタンと接触させ、好ましくは次に該混合物を(例えば、水酸化ナトリウム水溶液および塩水で)洗浄し、(好ましくは、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過した後)有機相から9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを沈殿させることで、達成され得る。沈殿物は好ましくは次に濾過され(例えば、メチルt−ブチルエーテルで)洗浄され、次に、乾燥される。
9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの好ましい形成方法が、以下のスキーム2のステージ3において示される。9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの好ましい形成および単離方法が、以下の実施例に記載される。
好ましくは、9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンは、ナトリウムメトキシド/メタノールでの処理により脱保護されて、スポンゴシンが形成される。
BergmannおよびStempienの方法において、クロロメルクリ−2−メトキシアデニンと2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシルクロライドのカップリング生成物が、メタノール中のナトリウムメトキシドで処理され、次に、還流される。しかしながら、9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンのベンゾイル基は、周囲温度にてナトリウムメトキシドのメタノール溶液で処理されることで、除去され得ることが見出された。所望の生成物は、この方法を用いて高収率および高純度で得られ得る。以下の実施例において、純度は98%(範囲LCによる)であり、収率は86%である。
従って、好ましくは、9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンが、室温にてナトリウムメトキシド/メタノールで処理されることで脱保護されて、スポンゴシンが形成される。
本発明の第2の態様により、スポンゴシンの合成方法が提供され、該方法は、室温にて9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンをナトリウムメトキシド/メタノールで処理して、スポンゴシンを得ることを含む。
BergmannおよびStempienの方法により、クロロメルクリ−2−メトキシアデニンと2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシルクロライドの結合反応生成物が、単離され、無水エタノール中に溶解され、次に、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液と還流された。次に、溶液が減圧乾燥され、半固体の残渣がエーテルと共に粉砕された。次に、残りの粗スポンゴシンが温水中に溶解され、該溶液が水酸化ナトリウムでわずかに塩基性化され、次に、茶色の油状残渣からデカントされた。次に、抽出物が塩酸で酸性化され、全ての液体が凍結乾燥により除去された。残渣である茶色固形物がクロロホルムで抽出され、抽出物が蒸発により乾燥され、スポンゴシン(収率 31%)の白色残渣が生じた。
ナトリウムメトキシド/メタノールでの処理による9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの脱保護により製造されるスポンゴシンは、該スポンゴシンを(好ましくは、室温で)酢酸と接触させるか、あるいは酢酸中に懸濁させ、次に、該スポンゴシンを単離すると、該スポンゴシンが高収率かつ高純度で得られることが見出された。
従って、好ましくは、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの脱保護により製造されるスポンゴシンは、該スポンゴシンを酢酸と接触させるか、あるいは該スポンゴシンを酢酸中に懸濁し、次に、該スポンゴシンを単離することにより、得られる。
本発明の第3の態様により、スポンゴシンの合成方法が提供され、該方法は、9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを脱保護して、スポンゴシンを形成し、該スポンゴシンを酢酸と接触させ、あるいは該スポンゴシンを酢酸中に懸濁し、次に、該スポンゴシンを単離することにより、スポンゴシンを得ることを含む。
スポンゴシンは、(好ましくは、反応混合物を濃縮させた後)濾過され、(例えば、メチルt−ブチルケトンで)洗浄され、次に、乾燥されることにより、単離され得る。
9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの好ましい脱保護方法が、以下のスキーム2のステージ4に示される。9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを脱保護し、生成したスポンゴシンを得る好ましい方法が、以下の実施例に記載される。
スポンゴシンの収率および純度はまた、スポンゴシンを有機酸中に溶解し、次に、溶解されたスポンゴシンを該有機酸から結晶化させることにより、改良されることが見出された。
従って、好ましくは、9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの脱保護の後に得られたスポンゴシンは、有機酸中に溶解され、次に、該有機酸から結晶化される。
本発明の第4の態様により、スポンゴシンの合成方法が提供され、該方法は、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを脱保護して、スポンゴシンを形成させること、該スポンゴシンを有機酸中に溶解すること、次に、溶解されたスポンゴシンを該有機酸から結晶化させることを含む。
好ましくは、スポンゴシンは有機酸中に溶解され、酢酸と接触させるか、あるいは酢酸中に懸濁されて、結晶化され、次に、本発明の第3の態様の方法により単離される。しかしながら、本発明のある実施態様において、所望に応じて、有機酸中の9−(2’,3’,5’,−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの脱保護により製造されたスポンゴシンを溶解し、次に、本発明の第3の態様の方法を最初に行うことなくスポンゴシンを結晶化させてもよい。
スポンゴシンは、スポンゴシンが一部溶解する有機アルコールと有機酸を接触させることにより、有機酸から結晶化されてもよい。好ましい有機アルコールはエタノールであるが、イソプロパノールが別法として用いられ得ると考えられる。適当な有機酸は酢酸である。
スポンゴシンは、酢酸中のスポンゴシン懸濁液を形成し、該懸濁液を(例えば、70℃まで)加熱し、次に必要なら、さらに酢酸を、溶液が形成されるまで加熱した懸濁液と接触させることにより、酢酸中に溶解させてもよい。次に、スポンゴシンは、溶液をエタノールと接触させ、次に、室温まで冷却されることにより、溶液から結晶化されてもよい。
結晶化されたスポンゴシンは、酢酸/有機アルコールから任意の適当な方法を用いて単離されてもよい。好ましい方法は、濾過、メチルt−ブチルケトンでの洗浄、次に乾燥によるものである。
スポンゴシンの好ましい結晶化方法が、以下のスキーム2のステージ5に示される。スポンゴシンを酢酸中に溶解し、結晶化し、次に、スポンゴシンを単離する好ましい方法が以下の実施例に記載される。
BergmannおよびStempienの方法によると、2−メトキシアデニンは、2−クロロアデニン、無水メタノール中のナトリウム溶液、およびさらなる量の無水メタノールの混合物を150℃で5時間加熱し、次に、得られた2−メトキシアデニンを抽出することで形成される。しかしながら、2−メトキシアデニンの収率は、比較的低かった(50%)。
改良された後処理が開発され、これは、pHを9.5(±0.5)に調節すること、および生成物を濾過することを含む。
従って、好ましくは、2−クロロアデニンとナトリウムメトキシド/メタノールの混合物が加熱されて、2−メトキシアデニンが形成され、次に、該混合物のpHがpH9.5(±0.5)に調節され、次に、2−メトキシアデニンが単離される。
本発明の第5の態様により、スポンゴシンの合成方法が提供され、該方法は、2−クロロアデニンとナトリウムメトキシド/メタノールの混合物を加熱して、2−メトキシアデノニンを形成させること、次に、該混合物のpHをpH9.5(±0.5)に調節すること、2−メトキシアデニンを単離すること、次に、単離された2−メトキシアデニンからスポンゴシンを形成させることを含む。
本発明により、2−メトキシアデニンの合成方法も提供され、該方法は、2−クロロアデニンとナトリウムメトキシド/メタノールの混合物を加熱して、2−メトキシアデニンを形成させること、該混合物のpHをpH9.5(±0.5)に調節すること、次に、2−メトキシアデニンを単離することを含む。
好ましくは、2−クロロアデニンとナトリウムメトキシド/メタノールの混合物は、150℃未満、より好ましくは、100℃まで加熱される。好ましくは、混合物は冷却され、次に、水で希釈される。好ましくは、混合物のpHは、塩酸を用いてpH9.5(±0.5)に調節される(好ましくは、混合物は60℃まで加熱される)。2−メトキシアデニンは、濾過、(例えば、水、次に、メタノールでの)洗浄、次に、乾燥により単離されてもよい。
2−メトキシアデニンの好ましい合成方法が、以下のスキーム2のステージ2に示される。2−メトキシアデニンの好ましい合成および単離方法が、以下の実施例に記載される。この方法は、2−メトキシアデニンを高収率で製造し、かつラージスケールの合成(150gまで)に適している。
スポンゴシンは、単離された2−メトキシアデニンから任意の適当な方法により形成されてもよい。好ましくは、スポンゴシンは、上述の本発明の方法により、2−メトキシアデニンを1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースと反応させて、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを製造し、次に、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを脱保護して、スポンゴシンを得て、好ましくは次に、得られたスポンゴシンを結晶化させることにより、形成される。
本発明により、スポンゴシンの合成方法がまた提供され、該方法は、2−クロロアデニンをナトリウムメトキシド/メタノールと共に150℃未満(好ましくは、100℃)で加熱して、2−メトキシアデニンを形成させること、次に、スポンゴシンを2−メトキシアデニンから形成させることを含む。
本発明により、2−メトキシアデニンの合成方法がさらに提供され、該方法は、2−クロロアデニンをナトリウムメトキシド/メタノールと共に150℃未満(好ましくは、100℃)で加熱することを含む。
好ましくは、2−クロロアデニンは、2,6−ジクロロプリンから、例えば、アミノ化により合成される。2,6−ジクロロプリンの2−クロロアデニンへのアミノ化は、BrownおよびWeliky(J.O.C. 1958 Vol. 23, page 125)により記載されている。2,6−ジクロロプリンは、アンモニアで飽和されたメタノール 50容量と共に、100℃で17時間加熱された。冷却後、結晶が観察された。上清が蒸発させられ、残渣および結晶が1N NaOH中に溶解された。溶液が濾過され、酢酸で酸性化されて、所望の生成物が得られた。しかしながら、この方法を繰り返してみたところ、乏しい収率となり、これは残渣を1N NaOH中に溶解する際の困難さに起因するものであった。本発明により、2−クロロアデニンの改良された合成方法が開発された。
本発明により、2−クロロアデニンの合成方法が提供され、該方法は、2,6−ジクロロプリンを飽和メタノール性アンモニアで処理して、2−クロロアデニンを形成させること、水で希釈すること、次に、生じた2−クロロアデニンを単離することを含む。
本発明の第7の態様により、スポンゴシンの合成方法がまた提供され、該方法は、2,6−ジクロロプリンを飽和メタノール性アンモニアで処理することにより2,6−ジクロロプリンを2−クロロアデニンに変換すること、水で希釈すること、製造された2−クロロアデニンを単離すること、次に、単離された2−クロロアデニンからスポンゴシンを形成させることを含む。
スポンゴシンは、単離された2−クロロアデニンから、任意の適当な方法を用いて、しかし好ましくは、本発明の方法を用いて、形成され得る。
本発明のさらなる態様により、2−メトキシアデニンの合成方法が提供され、該方法は、2,6−ジクロロプリンを飽和メタノール性アンモニアで処理することにより、2,6−ジクロロプリンを2−クロロアデニンに変換すること、水で希釈すること、製造された2−クロロアデニンを単離すること、次に、単離された2−クロロアデニンから2−メトキシアデニンを形成させることを含む。
本発明のさらなる態様により、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの合成方法が提供され、該方法は、2,6−ジクロロプリンを飽和メタノール性アンモニアで処理することにより、2,6−ジクロロプリンを2−クロロアデニンに変換すること、水で希釈すること、得られた2−クロロアデニンを単離すること、次に、単離された2−クロロアデニンから9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを形成させることを含む。
好ましくは、2,6−ジクロロプリンおよび飽和メタノール性アンモニアは、好ましくは100℃まで加熱される。
好ましくは、2,6−ジクロロプリンは、50容量未満、好ましくは10容量未満の飽和メタノール性アンモニアで処理される。
2−クロロアデニンの好ましい合成方法が、以下のスキーム2のステージ1に示される。
2−クロロアデニンは、濾過、(例えば、メタノールでの)洗浄、次に、乾燥により単離されてもよい。2−クロロアデニンの好ましい合成および単離方法が、以下の実施例に記載される。この方法は、2,6−ジクロロアデノシン 877gにて上手く行われ、純度 96%(ピーク面積LC)の生成物725g(92mol%)を生じる。
本発明により、スポンゴシンの合成方法も提供され、該方法は、2,6−ジクロロプリンを2−クロロアデニンに変換すること、次に、スポンゴシンを2−クロロアデニンから形成させることを含む。
本発明により、スポンゴシンの合成における2,6−ジクロロプリンの使用がさらに提供される。
以下のスキーム1は、2,6−ジクロロプリンからのスポンゴシンの合成における連続工程を示す。スキームの各合成工程の後の括弧内の数字は、その工程に対する改良と関連する本発明の具体的な態様に対応する。
例えば、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンが、本発明の第1の態様の方法により形成され、次に、この保護された中間体がBergmannおよびStempienに記載の方法を用いて脱保護され得る。次に、脱保護により生じたスポンゴシンが、本発明の第3の態様の方法により得られ、所望により、本発明の第4の態様の方法により結晶化され得る。
他の実施態様において、2,6−ジクロロプリンよりむしろ2−クロロアデニン、2−メトキシアデニン、または9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンから出発するスポンゴシンの合成を行うことが好ましい。同様に、スポンゴシンの合成の連続工程(スキーム1に示す)が、本発明の適当な態様により全て行われることが好ましい。しかしながら、本発明の異なる態様のいずれか1つ、あるいは本発明の異なる態様の2つ以上のいずれかの組合せが用いられ、残りの工程は、BergmannおよびStepmienにより記載される通り、あるいは別法により行われてもよい。
従って、本発明の異なる態様は、次の組合せ:
第1工程+第2工程;第1工程+第3工程;第1工程+第4工程;第1工程+第5工程;第1工程+第6工程;第2工程+第3工程;第2工程+第4工程;第2工程+第5工程;第2工程+第6工程;第3工程+第4工程;第3工程+第5工程;第3工程+第6工程;第4工程+第5工程;第4工程+第6工程;または第5工程+第6工程;
第1工程+第2工程+第3工程;第1工程+第2工程+第4工程;第1工程+第2工程+第5工程;第1工程+第2工程+第6工程;第1工程+第3工程+第4工程;第1工程+第3工程+第5工程;第1工程+第3工程+第6工程;第1工程+第4工程+第5工程;第1工程+第4工程+第6工程;第1工程+第5工程+第6工程;第2工程+第3工程+第4工程;第2工程+第3工程+第5工程;第2工程+第3工程+第6工程;第2工程+第4工程+第5工程;第2工程+第4工程+第6工程;第2工程+第5工程+第6工程;第3工程+第4工程+第5工程;第3工程+第4工程+第6工程;第3工程+第5工程+第6工程;または第4工程+第5工程+第6工程;
第1工程+第2工程+第3工程+第4工程;第1工程+第2工程+第3工程+第5工程;第1工程+第2工程+第3工程+第6工程;第1工程+第2工程+第4工程+第5工程;第1工程+第2工程+第4工程+第6工程;第1工程+第2工程+第5工程+第6工程;第1工程+第3工程+第4工程+第5工程;第1工程+第3工程+第4工程+第6工程;第1工程+第3工程+第5工程+第6工程;第1工程+第4工程+第5工程+第6工程;第2工程+第3工程+第4工程+第5工程;第2工程+第3工程+第4工程+第6工程;第2工程+第3工程+第5工程+第6工程;第2工程+第4工程+第5工程+第6工程;または第3工程+第4工程+第5工程+第6工程;
第1工程+第2工程+第3工程+第4工程+第5工程;第1工程+第2工程+第3工程+第4工程+第6工程;または第1工程+第3工程+第4工程+第5工程+第6工程
のいずれかで用いられ得る。
第1工程+第2工程;第1工程+第3工程;第1工程+第4工程;第1工程+第5工程;第1工程+第6工程;第2工程+第3工程;第2工程+第4工程;第2工程+第5工程;第2工程+第6工程;第3工程+第4工程;第3工程+第5工程;第3工程+第6工程;第4工程+第5工程;第4工程+第6工程;または第5工程+第6工程;
第1工程+第2工程+第3工程;第1工程+第2工程+第4工程;第1工程+第2工程+第5工程;第1工程+第2工程+第6工程;第1工程+第3工程+第4工程;第1工程+第3工程+第5工程;第1工程+第3工程+第6工程;第1工程+第4工程+第5工程;第1工程+第4工程+第6工程;第1工程+第5工程+第6工程;第2工程+第3工程+第4工程;第2工程+第3工程+第5工程;第2工程+第3工程+第6工程;第2工程+第4工程+第5工程;第2工程+第4工程+第6工程;第2工程+第5工程+第6工程;第3工程+第4工程+第5工程;第3工程+第4工程+第6工程;第3工程+第5工程+第6工程;または第4工程+第5工程+第6工程;
第1工程+第2工程+第3工程+第4工程;第1工程+第2工程+第3工程+第5工程;第1工程+第2工程+第3工程+第6工程;第1工程+第2工程+第4工程+第5工程;第1工程+第2工程+第4工程+第6工程;第1工程+第2工程+第5工程+第6工程;第1工程+第3工程+第4工程+第5工程;第1工程+第3工程+第4工程+第6工程;第1工程+第3工程+第5工程+第6工程;第1工程+第4工程+第5工程+第6工程;第2工程+第3工程+第4工程+第5工程;第2工程+第3工程+第4工程+第6工程;第2工程+第3工程+第5工程+第6工程;第2工程+第4工程+第5工程+第6工程;または第3工程+第4工程+第5工程+第6工程;
第1工程+第2工程+第3工程+第4工程+第5工程;第1工程+第2工程+第3工程+第4工程+第6工程;または第1工程+第3工程+第4工程+第5工程+第6工程
のいずれかで用いられ得る。
本発明の方法は、BergmannおよびStempienの方法より実施がかなり簡単であり、スポンゴシンを高収率で提供し、かつスポンゴシン(または、スポンゴシンの合成のための中間体)のラージスケールの合成のために用いられ得る。
本発明の実施態様を、例示のみの目的で、本発明の好ましい態様によるスポンゴシンの合成を示すスキームを参照して、ここで記載する。
2−クロロアデニンの製造:
2,6−ジクロロプリン(0.877kg、4.64mol)を20Lのオートクレーブに入れ、メタノール性アンモニア(7.0N、6.95kg)で処理した。オートクレーブを密閉した際、攪拌を開始し、混合物を内部温度100℃まで加熱した。反応混合物を100℃で17時間維持し、周囲温度まで冷却させた。完全に冷却させ後、オートクレーブの容器を開き、反応混合物を水(3.5kg)で希釈した。生じた固体懸濁液を吸引濾過により回収し、濾過ケーキをメタノール(2×0.7kg)で洗浄し、恒量まで真空オーブン中、40℃にて乾燥させた。2−クロロアデニンを淡黄色固形物(0.725kg、4.28mol、92%)として単離した。
δH (250 MHz; d6-DMSO); 7.67 (2H, s, NH2), 8.15 (1H, s, CH), 12.40 (1H, br s, NH)
LC 96%(ピーク面積による)
2,6−ジクロロプリン(0.877kg、4.64mol)を20Lのオートクレーブに入れ、メタノール性アンモニア(7.0N、6.95kg)で処理した。オートクレーブを密閉した際、攪拌を開始し、混合物を内部温度100℃まで加熱した。反応混合物を100℃で17時間維持し、周囲温度まで冷却させた。完全に冷却させ後、オートクレーブの容器を開き、反応混合物を水(3.5kg)で希釈した。生じた固体懸濁液を吸引濾過により回収し、濾過ケーキをメタノール(2×0.7kg)で洗浄し、恒量まで真空オーブン中、40℃にて乾燥させた。2−クロロアデニンを淡黄色固形物(0.725kg、4.28mol、92%)として単離した。
δH (250 MHz; d6-DMSO); 7.67 (2H, s, NH2), 8.15 (1H, s, CH), 12.40 (1H, br s, NH)
LC 96%(ピーク面積による)
2−メトキシアデニンの製造:
2−クロロアデニン(100g、0.59mmol)を、無水トルエン(2×200mL)との同時蒸発により乾燥させ、次に、2.0Lのオートクレーブに入れ、ナトリウムメトキシド(25%w/w、1000ml、4.63mol)で処理した。オートクレーブを密閉した際、攪拌を開始し、混合物を内部温度100℃まで加熱した。反応混合物を100℃で24時間維持し、周囲温度まで冷却させた。完全に冷却したら、オートクレーブの容器を開き、懸濁液を水(1000mL)で希釈した。生じた溶液を減圧蒸発させ、最終容量1400mLを得;この溶液に水(600mL)を添加し、最終容量2000mLのものを得た。溶液を、攪拌器、pHメーター、および温度計を頭上に備えた3.0Lの3口フラスコに移した。溶液を60℃(内部温度)まで加熱し、pHを9.5(±0.5)に調節するよう50% 塩酸水溶液を管理された速度で添加した。生じた懸濁液を60℃にて1時間攪拌し、室温までゆっくり冷却させ、さらに16時間攪拌した。懸濁液をWhatman 3番の濾紙を用いて濾過し、濾過ケーキを水(200mL)およびメタノール(2×200mL)で洗浄した。固体を50℃にて減圧乾燥させ、2−メトキシアデニン(71g、73mol%)をオフホワイトの固形物として得た。
δH (250 MHz; d6-DMSO); 3.79 (3H, s, OCH3), 7.18 (2H, br s, NH2), 7.92 (1H, br s, CH)
LC 97%(ピーク面積による)
δH (250 MHz; d6-DMSO); 3.79 (3H, s, OCH3), 7.18 (2H, br s, NH2), 7.92 (1H, br s, CH)
LC 97%(ピーク面積による)
9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの製造:
2−メトキシアデニン(11g、68mmol)と1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノース(41g、81mmol)の混合物を無水アセトニトリル(2×60mL)との同時蒸発により乾燥させた。この無水アセトニトリル中の混合物(328ml)に、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート(29ml、36g、162mmol)を10分かけて(わずかな発熱反応24〜27℃を認めた)滴下した。添加中、懸濁物質を徐々に溶解するよう注意した。添加した後、反応混合物を周囲温度にて4時間攪拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン(328mL)で希釈し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(200mL)および塩水(200mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム(20g)で乾燥させ、濾過した。次に、溶液を、沈殿物が形成し始めるポイントでそのオリジナルの容量の4分の1まで減圧濃縮した。1時間置いた後、沈殿物を濾取し、濾過ケーキをメチルt−ブチルエーテル(2×100mL)で洗浄した。固形物を室温で乾燥させ、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニン(31g、75mol%)を白色固形物として得た。
δH (250 MHz; CDCl3); 3.92 (3H, s, OCH3), 4.64-4.72 (1H, m, CH), 4.79-4.88 (2H, m, 2 x CH), 5.79 (2H, br s, NH2), 6.29 (1H, d J 3.0, anomeric CH), 6.38-6.46 (2H, m, 2 x CH), 7.35-7.43 (6H, m, 6 x CH), 7.52-7.60 (3H, m, 3 x CH), 7.78 (1H, s, CH), 7.95-8.00 (6H, m, 6 x CH).
LC 97%(ピーク面積による)
δH (250 MHz; CDCl3); 3.92 (3H, s, OCH3), 4.64-4.72 (1H, m, CH), 4.79-4.88 (2H, m, 2 x CH), 5.79 (2H, br s, NH2), 6.29 (1H, d J 3.0, anomeric CH), 6.38-6.46 (2H, m, 2 x CH), 7.35-7.43 (6H, m, 6 x CH), 7.52-7.60 (3H, m, 3 x CH), 7.78 (1H, s, CH), 7.95-8.00 (6H, m, 6 x CH).
LC 97%(ピーク面積による)
9−(β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニン(スポンゴシン)の製造:
無水メタノール(400mL)中の9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニン(39.6g、65mmol)の懸濁液を、ナトリウムメトキシド(378mg、7mmol、0.1当量)で処理した。混合物を周囲温度で24時間攪拌し、次に、酢酸(1g)を添加し、懸濁液を10分間攪拌した。混合物を2分の1の容量まで減圧濃縮し、沈殿物を濾取した。濾過ケーキをメチルt−ブチルケトン(2×40mL)で洗浄し、乾燥させて、9−(β−D−フラノシル)−2−メトキシアデニン(16.7g 86mol%)を白色固形物として得た。
δH (250 MHz; CD3OD); 3.73 (1H, dd J 12.4, 3.4, CHab), 3.86 (1H, dd J 12.4, 3.4, CHab), 3.92 (3H, s, OCH3), 4.12 (1H, dd J 6.0, 3.0, CH), 4.34 (1H. dd J 5.0, 3.3, CH), 4.75 (1H, t J 5.5, CH), 5.90 (1H, d J 6.0, CH), 8.13 (1H, s, CH)
δH (250 MHz; d6-DMSO); 3.55 (1H, m, CH), 3.65 (1H, m, CH), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.94 (1H, m, CH), 4.16 (1H. m, CH), 4.63 (1H, m, CH), 5.19 (2H, m, OH), 5.43 (1H, d J 6.1, OH), 5.80 (1H, d J 6.1, CH), 7.35 (2H, bs, NH), 8.16 (1H, s, CH)
LC 98%より高い(ピーク面積による)
δH (250 MHz; CD3OD); 3.73 (1H, dd J 12.4, 3.4, CHab), 3.86 (1H, dd J 12.4, 3.4, CHab), 3.92 (3H, s, OCH3), 4.12 (1H, dd J 6.0, 3.0, CH), 4.34 (1H. dd J 5.0, 3.3, CH), 4.75 (1H, t J 5.5, CH), 5.90 (1H, d J 6.0, CH), 8.13 (1H, s, CH)
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LC 98%より高い(ピーク面積による)
9−(β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニン(スポンゴシン)の結晶化:
9−(β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニン(3g、10mmol)をAcOH(6mL)中に懸濁し、70℃まで加熱した。さらに、AcOH 6mLを添加し、透明なわずかに黄色の溶液を得;エタノール(48mL)を添加し、溶液を室温まで冷却させた。16時間置いた後、固形物を濾取し、メチルt−ブチルケトン(30mL)で洗浄した。固形物を室温にて乾燥させ、純度が99%より高く、単一不純物0.5%未満の9−(β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニン(2.6g、86mol%)を白色固形物として得た。
NB:1H nmrによる分析により、試料が残渣エタノール(0.24重量%)および酢酸(0.29重量%)を含有することが示された。
NB:1H nmrによる分析により、試料が残渣エタノール(0.24重量%)および酢酸(0.29重量%)を含有することが示された。
Claims (20)
- スポンゴシンの合成方法であって、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースを2−メトキシアデニンと反応させて、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを形成させること、次に、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを脱保護して、スポンゴシンを形成させることを含む、方法。
- 9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンが、室温におけるナトリウムメトキシド/メタノールでの処理により脱保護される、請求項1記載の方法。
- スポンゴシンを酢酸中に懸濁すること、次に、スポンゴシンを単離することをさらに含む、請求項1または2記載の方法。
- 単離したスポンゴシンを有機酸中に溶解すること、次に、溶解されたスポンゴシンを有機酸から結晶化させることをさらに含む、請求項3記載の方法。
- スポンゴシンを有機酸中に溶解すること、次に、溶解されたスポンゴシンを有機酸から結晶化させることをさらに含む、請求項1または2記載の方法。
- 有機酸が酢酸である、請求項4または5記載の方法。
- スポンゴシンが一部溶解する有機アルコールと有機酸を接触させることにより、スポンゴシンが有機酸から結晶化される、請求項4から6のいずれか記載の方法。
- 2−クロロアデニンをナトリウムメトキシド/メタノールと共に150℃未満、好ましくは100℃まで加熱して、2−メトキシアデニンを形成させることをさらに含む、請求項1から7のいずれか記載の方法。
- 2−メトキシアデニンの合成方法であって、2−クロロアデニンをナトリウムメトキシド/メタノールと共に150℃未満、好ましくは、100℃まで加熱することを含む、方法。
- 2−クロロアデニンとナトリウムメトキシド/メタノールの混合物を加熱して、2−メトキシアデニンを形成させること、該混合物のpHをpH9.5(±0.5)に調節すること、次に、2−メトキシアデニンを単離して、単離された2−メトキシアデニンを1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースと反応させることをさらに含む、請求項1から7のいずれか記載の方法。
- 2−メトキシアデニンの合成方法であって、2−クロロアデニンとナトリウムメトキシド/メタノールの混合物を加熱して、2−メトキシアデニンを形成させること、該混合物のpHをpH9.5(±0.5)に調節すること、次に、2−メトキシアデニンを単離することを含む、方法。
- 混合物が150℃未満、好ましくは、100℃まで加熱される、請求項10または11記載の方法。
- 2,6−ジクロロプリンを2−クロロアデニンに変換することをさらに含む、請求項8から12のいずれか記載の方法。
- 2,6−ジクロロプリンをメタノール性アンモニアで処理して、2−クロロアデニンを得て、得られた2−クロロアデニンを水で希釈し、次に、2−クロロアデニンを単離することにより、2,6−ジクロロプリンが2−クロロアデニンに変換される、請求項13記載の方法。
- 2−クロロアデニンの合成方法であって、2,6−ジクロロプリンをメタノール性アンモニアで処理して、2−クロロアデニンを得ること、得られた2−クロロアデニンを水で希釈すること、次に、2−クロロアデニンを単離することを含む、方法。
- スキーム2の工程を含む、スポンゴシンの合成方法。
- スキーム2に関連して実質的に記載されている、スポンゴシンの合成方法。
- 9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンの合成方法であって、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースを2−メトキシアデニンと反応させて、9−(2’,3’,5’−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−2−メトキシアデニンを形成させることを含む、方法。
- スポンゴシンの合成における2,6−ジクロロプリンの使用。
- 少なくとも99%純品である、スポンゴシン。
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