JP2007508318A - チオフェンおよびベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

チオフェンおよびベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ベンゾチオフェンまたはチオフェン主鎖を有する新規分野のヒドロキサム酸誘導体に関する。ヒドロキサム酸化合物は、癌の治療に使用することができる。ヒドロキサム酸化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、そして、新生物細胞の最終分化および細胞増殖停止および/またはアポプトーシスの選択的誘導、それによるそのような細胞の増殖阻害に使用するのに適している。従って、本発明の化合物は、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有する患者を治療するのに有効である。本発明の化合物は、TRX媒介疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性および炎症性疾患の予防および治療、ならびに中枢神経系（CNS）疾患、例えば神経変性疾患の予防および/または治療にも有効である。本発明は、ヒドロキサム酸誘導体を含む薬学的組成物、および従い易く、かつ、インビボでのヒドロキサム酸誘導体の治療有効量を生じる、これらの薬学的組成物の安全な投薬計画もさらに提供する。

Description

発明の分野
本発明は、ベンゾチオフェンまたはチオフェン主鎖を有する新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。ヒドロキサム酸化合物は、癌の治療に使用することができる。ヒドロキサム酸化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、そして、新生物細胞の最終分化および細胞増殖停止および/またはアポプトーシスの選択的誘導、それによるそのような細胞の増殖阻害に使用するのに適している。従って、本発明の化合物は、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有する患者を治療するのに有効である。本発明の化合物は、TRX媒介疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性および炎症性疾患の予防および治療、ならびに中枢神経系（CNS）疾患、例えば神経変性疾患の予防および/または治療にも有用である。
発明の背景
ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、有用な生物活性を有することが示されている。例えば、ヒドロキサム酸部分を有する多くのペプチジル化合物は、亜鉛エンドペプチダーゼの一種であるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を阻害することが公知である。MMPは、生理学的および病理学的組織分解の両方において重要な役割をしている。従って、MMPの作用を阻害する能力を有するペプチジル化合物は、組織分解および炎症を伴う症状の治療または予防に有効性を示す。さらに、ヒドロキサム酸部分を有する化合物は、ヒドロキサム酸基の亜鉛結合特性に少なくとも部分的に基づいて、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）を阻害することが示されている。
HDACの阻害は、癌抑制に関連した遺伝子の発現を含む遺伝子発現を抑制し得る。ヒストンデアセチラーゼの阻害は、癌抑制遺伝子のヒストンデアセチラーゼ媒介転写抑制を生じ得る。例えば、ヒストンデアセチラーゼの阻害は、癌、血液疾患、例えば造血、および遺伝子関連代謝障害の治療法を提供し得る。より具体的には、転写調節は、細胞分化、増殖およびアポプトーシスにおける主要事象である。ヒストンアセチル化および脱アセチル化は、細胞における転写調節が行われるメカニズムであることを示すいくつかの証拠がある（Grunstein, M., Nature, 389:349-52(1997)）。これらの作用は、ヌクレオソームにおけるらせんDNAへのヒストンタンパク質の親和性を変化させることによるクロマチン構造の変化によって生じると考えられる。同定されている5種類のヒストンが存在する。ヒストンH2A、H2B、H3およびH4はヌクレオソームに見出され、H1はヌクレオソーム間に存在するリンカーである。各ヌクレオソームは、ヌクレオソーム構造の外側部分に単独で存在するH1を除いて、各ヒストン型2個をその核内に含有する。ヒストンタンパク質が低アセチル化された場合、DNAホスフェート主鎖へのヒストンのより高い親和性が存在すると考えられる。この親和性は、DNAをヒストンに堅く結合させ、DNAを転写調節成分および機構に利用できないようにする。
アセチル化状態の調節は、2つの酵素複合体、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）とヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の活性のバランスによって起こる。低アセチル化状態は、関連DNAの転写を阻害すると考えられる。この低アセチル化状態は、HDAC酵素を含む大きい多重タンパク質複合体(large multiprotein complexes)によって触媒される。特に、HDACは、クロマチン核ヒストンからのアセチル基の除去を触媒することが示されている。
HATまたはHDAC活性の破壊は、悪性表現型の発生に関与していることがいくつかの例で示されている。例えば、急性前骨髄球性白血病において、PMLおよびRARαの融合によって生じた腫瘍性タンパク質が、HDACの漸増によって特異的遺伝子転写を抑制すると考えられる（Lin, R. J. et al., Nature 391:811-14(1998)）。このようにして、新生物細胞は、分化を完了できず、白血球細胞系の過剰増殖を生じる。
米国特許第5,369,108号、第5,932,616号、第5,700,811号、第6,087,367号および第6,511,990号（これらの内容は参照により本明細書に組み入れられる）は、新生生物の最終分化、細胞増殖停止、またはアポプトーシスを選択的に誘発するのに有効なヒドロキサム酸誘導体を開示している。抗癌剤としてのそれらの生物活性に加えて、これらのヒドロキサム酸誘導体は、広範囲のチオレドキシン（TRX）媒介疾患および症状、例えば、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、酸化ストレスに関連した疾患または細胞過剰増殖を特徴とする疾患の治療または予防に有効であることが最近確認された（2003年2月15日に出願された米国特許出願第10/369,094号；その全内容は参照により本明細書に組み入れられる）。さらに、これらのヒドロキサム酸誘導体は、中枢神経系（CNS）疾患、例えば神経変性疾患の治療、および脳癌の治療に有効であることも確認されている（2002年10月16日出願の米国特許出願第10/273,401号参照；その全内容は参照により本明細書に組み入れられる）。
前記米国特許に開示されているヒドロキサム酸含有化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）によるHDACの阻害は、X線結晶解析研究によって示される酵素の触媒部位との直接的相互作用によって生じると考えられる（Finnin, M.S. et al., Nature 401:188-193(1999)）。HDAC阻害の結果は、ゲノムへの広汎作用を有するとは考えられず、むしろ、ゲノムの小さいサブセットに影響するにすぎない（Van Lint, C. et al., Gene Expression 5:245-53(1996)）。HDAC阻害剤を用いて培養した悪性細胞系を使用し、DNA微細配列（microarray）によって得た証拠は、その産物が変化している有限数（1〜2%）の遺伝子が存在することを示している。例えば、HDAC阻害剤を用いた培養において処理された細胞は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターp21の一貫性誘発を示す（Archer, S. Shufen, M. Shei, A., Hodin, R. PNAS 95:6791-96(1998)）。このタンパク質は、細胞周期停止に重要な役割を果たしている。HDAC阻害剤は、p21遺伝子の領域におけるヒストンの高アセチル化状態を増加させ、それによってその遺伝子を転写機構に利用できるようにすることによって、p21の転写速度を増加させると考えられる。その発現がHDAC阻害剤によって影響されない遺伝子は、領域関連ヒストンのアセチル化における変化を示さない（Dressel, U. et al., Anticancer Research 20(2A):1017-22(2000)）。
さらにSAHAのようなヒドロキサム酸誘導体は、腫瘍細胞増殖停止、分化および/またはアポプトーシスを誘発する能力を有する（Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 93:5705-5708(1996)）。これらの化合物は、動物における腫瘍増殖の阻害に有効な投与量において毒性を有さないと考えられるので、新生物細胞が悪性になる能力に固有のメカニズムを標的としている（Cohen, L.A. et al. Anticancer Research 19:4999-5006(1999)）。
ヒドロキサム酸部分を含有する化合物の広範囲な用途に鑑みて、向上した特性、例えば、増加した有効性または増加した生物学的利用能を有する新規ヒドロキサム酸誘導体の開発が極めて望まれている。
発明の概要
本発明は、ベンゾチオフェンまたはチオフェン主鎖を有する新規分野のヒドロキサム酸誘導体に関する。ヒドロキサム酸化合物は、癌の治療に使用することができる。ヒドロキサム酸化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することもでき、そして、新生物細胞の最終分化および細胞増殖停止および/またはアポプトーシスの選択的誘発、それによるそのような細胞の増殖阻害に使用するのに適している。従って、本発明の化合物は、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有する患者を治療するのに有効である。本発明の化合物は、TRX媒介疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性および炎症性疾患の予防および治療、ならびに中枢神経系（CNS）疾患、例えば神経変性疾患の予防および/または治療にも有効である。本発明は、ヒドロキサム酸誘導体を含む薬学的組成物、および従い易く、かつ、インビボでのヒドロキサム酸誘導体の治療有効量を生じる、これらの薬学的組成物の安全な投薬計画もさらに提供する。
チオフェンまたはベンゾチオフェン主鎖を有する特定ヒドロキサム酸誘導体が、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤として、向上した活性を示すことが意外にも見出された。
従って、本発明は、以下に詳しく記載する式Iで示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒化合物および水化物に関する。
Figure 2007508318
前記および他の本発明の目的、特徴および利点は、本発明のより好ましい態様についての下記のより詳しい記載から明らかである。
発明の詳細な説明
本発明は、ベンゾチオフェンまたはチオフェン主鎖を有する新規分野のヒドロキサム酸誘導体に関する。1つの態様において、ヒドロキサム酸誘導体は、ヒストンデアセチラーゼを阻害することができ、そして、新生物細胞の最終分化および細胞増殖停止および/またはアポプトーシスの選択的誘導、それによるそのような細胞の増殖阻害に使用するのに適している。従って、本発明の化合物は、被験体における癌を治療するのに有効である。本発明の化合物は、TRX媒介疾患、例えば、自己免疫性、アレルギー性および炎症性疾患の予防および治療、ならびに中枢神経系（CNS）疾患、例えば神経変性疾患の予防および/または治療にも有効である。
意外にも、チオフェンまたはベンゾチオフェン主鎖を有する特定のヒドロキサム酸誘導体が、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤として向上した活性を示すことを見出した。
化合物
本発明は、式Iで示される化合物、即ち、ベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体、またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、もしくは多形体に関する。
Figure 2007508318
式中、
Aは、アルキル、アリール、または下記から選択される基であり、
Figure 2007508318
ここで、R1〜R16は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり；または、R1およびR2、R6およびR7、ならびにR11およびR12の一つまたは複数は、それらが結合している窒素原子と一緒に窒素含有複素環を形成し；
m、p、およびqは、互いに独立して、0、1、または2である。
本発明は、さらに、下記のような式Iの化合物、即ち、ベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体、またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、もしくは多形体にも関する。
Figure 2007508318
式中、Aは、アルキル、アリール、または下記から選択される基であり、
Figure 2007508318
ここで、R1〜R16は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり；または、R1およびR2、R6およびR7、ならびにR11およびR12の一つまたは複数は、それらが結合している窒素原子と一緒に窒素含有複素環を形成し；
m、p、およびqは、互いに独立して、0、1、または2である。
本発明は、さらに、Aが下記から選択される式Iの化合物にも関する。
Figure 2007508318
1つの特定の態様において、式Iの化合物は、下記の構造式によって示される。
Figure 2007508318
本発明は、式IIで示される化合物、即ち、チオフェンヒドロキサム酸誘導体、またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、もしくは多形体にも関する。
Figure 2007508318
式中、
Aは、アルキル、アリール、または下記から選択される基であり、
Figure 2007508318
ここで、R1〜R17は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アシル、スルホニルまたはアルキルヘテロシクリルであり；または、R1およびR2、R6およびR7、ならびにR11およびR12の一つまたは複数は、それらが結合している窒素原子と一緒に窒素含有複素環を形成し；
Bは、
Figure 2007508318
であり；
nは、0または1であり；
mおよびpは、互いに独立して、0、1、または2である。
本発明は、さらに、下記のような式IIの化合物、即ち、チオフェンヒドロキサム酸誘導体、またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、もしくは多形体にも関する。
Figure 2007508318
式中、
Aは、アルキル、アリール、または下記から選択される基であり、
Figure 2007508318
ここで、R1〜R16は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり；または、R1およびR2、R6およびR7、ならびにR11およびR12の一つまたは複数は、それらが結合している窒素原子と一緒に窒素含有複素環を形成し；
Bは、
Figure 2007508318
であり；
nは、0または1であり；
m、p、およびqは、互いに独立して、0、1、または2である。
式Iまたは式IIの1つの態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R1およびR2は、上記の通りである。特定の態様において、R1およびR2の少なくとも1つは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R3およびR4は、上記の通りである。特定の態様において、R3およびR4の少なくとも1つは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R5は、上記の通りである。特定の態様において、R5は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R6およびR7は、上記の通りである。特定の態様において、R6およびR7の少なくとも1つは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R8は上記の通りである。特定の態様において、R8は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R9は上記の通りである。特定の態様において、R9は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R10は上記の通りである。特定の態様において、R10は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R11およびR12は、上記の通りである。特定の態様において、R11およびR12の少なくとも1つは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R1およびR2は、上記の通りである。特定の態様において、R1およびR2の少なくとも1つは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、R3およびR4は、上記の通りである。特定の態様において、R3およびR4の少なくとも1つは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
である。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
である。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、p、R13およびR14は、上記の通りである。特定の態様において、R13およびR14の少なくとも1つは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。特定の態様において、pは0である。他の特定の態様において、pは1である。他の特定の態様において、pは2である。
式Iまたは式IIの他の態様において、Aは、
Figure 2007508318
であり、式中、q、R15およびR16は、上記の通りである。特定の態様において、R15およびR16の少なくとも1つは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。特定の態様において、qは0である。他の特定の態様において、qは1である。他の特定の態様において、qは2である。
式Iまたは式IIの1つ態様において、R1およびR2、R6およびR7、ならびにR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に窒素含有複素環を形成する。前記複素環は単環、または縮合二環もしくは三環であってよい。さらに、前記複素環は、窒素の他に、一つまたは複数のヘテロ原子、例えば、O、S、NおよびPを含んでよい。
さらに、式IIの1つの特定の態様において、Bは、
Figure 2007508318
である。
式IIの他の特定の態様において、Bは、
Figure 2007508318
である。
式IIの他の特定の態様において、Bは、
Figure 2007508318
である。
式Iのベンゾチオフェンヒドロキサム酸誘導体の非限定的実施例を示す特定の態様は、下記の実験セクションにおける表1に提供されている。式IIのチオフェンヒドロキサム酸誘導体の非限定的実施例を示す特定の態様は、下記の実験セクションにおける表2に提供されている。
化学定義
本明細書において使用される「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「C1〜C10アルキル」におけるようなC1〜C10は、直鎖または分岐鎖に1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「C1〜C10アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等を含む。「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル-シクロプロピル、2,2-ジメチル-シクロブチル、2-エチル-シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。本発明の態様において、「シクロアルキル」という用語は、直ぐ前に記載した基を含み、さらに単環式不飽和脂肪族炭化水素基も含む。例えば、この態様において定義される「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル-シクロプロピル、2,2-ジメチル-シクロブチル、2-エチル-シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。ある態様において、炭素原子の数が指定されない場合、「アルキル」はC1〜C12アルキルを意味し、さらなる態様において「アルキル」はC1〜C6アルキルを意味する。ある態様において、炭素原子の数が指定されない場合、「シクロアルキル」はC3〜C10シクロアルキルを意味し、さらなる態様において「シクロアルキル」はC3〜C7シクロアルキルを意味する。ある態様において、「アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチルおよびi-ブチルを含む。
「アルキレン」という用語は、指定数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」は、-CH2-、-CH2CH2-等を含む。ある態様において、炭素原子の数が指定されない場合、「アルキレン」はC1〜C12アルキレンを意味し、さらなる態様において「アルキレン」はC1〜C6アルキレンを意味する。
「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」および「アルキルヘテロシクリル」という語において使用される「アルキル」という用語は、その部分のアルキル部分を意味し、その部分のアリールおよびヘテロアリール部分における原子の数を示すものではない。ある態様において、炭素原子の数が指定されない場合、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」および「アルキルヘテロシクリル」の「アルキル」は、C1〜C12アルキルを意味し、さらなる態様において「アラルキル」はC1〜C6アルキルを意味する。
炭素原子の数が指定されない場合、「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子、および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖または環式の非芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは1個の炭素-炭素二重結合が存在し、4個までの非芳香族炭素-炭素二重結合が存在し得る。従って、「C2〜C6アルケニル」は、炭素原子2〜6個を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、2-メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖または環式部分が二重結合を含有してよく、置換アルケニル基が示されている場合は置換されていてよい。
「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する直鎖、分子鎖または環式炭化水素基を意味する。3個までの炭素-炭素三重結合が存在してよい。従って「C2〜C6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、3-メチルブチニル等を含む。アルキニル基の直鎖、分岐鎖または環式部分が三重結合を含有してよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてよい。
特定の場合に、置換基は、（C0〜C6）アルキレン-アリールのように、0を含む炭素の範囲で限定し得る。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自体、ならびに-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等を包含する。
1つの態様において、本明細書に使用される「アリール」は、少なくとも1個の環が芳香環であり、各環に7個までの原子を有する任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味するものとする。そのようなアリール成分の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルである。アリール置換基が二環式であり、1個の環が非芳香環である場合、結合は芳香環を介するものと理解される。
他の態様において、「アリール」は5〜14個の炭素原子の芳香環であり、インダンのような5員または6員のシクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基を包含する。炭素環式芳香族基の例は、フェニル、ナフチル、例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチル；アントラセニル、例えば、1-アントラセニル、2-アントラセニル；フェナントレニル；フルオレノニル、例えば、9-フルオレノニル、インダニル等であるが、それに限定されない。炭素環式芳香族基は、指定数の、下記に示す置換基で置換されてもよい。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環が芳香環であり、O、NおよびSからなる群より選択されるヘテロ原子1〜4個を含有し、各環に7個までの原子の安定な単環式または二環式環を意味する。他の態様において、ヘテロアリールという用語は、炭素の環原子5〜14個およびO、NまたはSから選択されるヘテロ原子1〜4個を含有する単環式、二環式または三環式芳香環を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを包含するが、それに限定されない。下記の複素環の定義のように、「ヘテロアリール」は、任意の窒素含有ヘテロアリールのN-オキシド誘導体も包含するものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、1個の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含有しない場合、結合は、それぞれ、芳香環またはヘテロ原子含有環を介するものと理解される。
他の態様において「ヘテロアリール」は、炭素の環原子5〜14個およびO、NまたはSから選択されるヘテロ原子1〜4個の単環式、二環式または三環式芳香環である。ヘテロアリールの例は、ピリジル、例えば、2-ピリジル（α-ピリジルとも称す）、3-ピリジル（β-ピリジルとも称す）および4-ピリジル（γ-ピリジルとも称す）；チエニル、例えば、2-チエニルおよび3-チエニル；フラニル、例えば、2-フラニルおよび3-フラニル；ピリミジル、例えば、2-ピリミジルおよび4-ピリミジル；イミダゾリル、例えば、2-イミダゾリル；ピラニル、例えば、2-ピラニルおよび3-ピラニル；ピラゾリル、例えば、4-ピラゾリルおよび5-ピラゾリル；チアゾリル、例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリルおよび5-チアゾリル；チアジアゾリル；イソチアゾリル；オキサゾリル、例えば、2-オキサゾイル、4-オキサゾイルおよび5-オキサゾイル；イソオキサゾイル；ピロリル；ピリダジニル；ピラジニル等を包含するが、それに限定されない。前記のように定義される複素環式芳香族基（またはヘテロアリール）は、指定数の、芳香族基に関して以下に記載する置換基で置換されてもよい。
ある態様において「ヘテロアリール」は、「縮合多環式芳香族基」も包含し、それは、一つまたは複数の他のヘテロアリールまたは非芳香族複素環と縮合したヘテロアリールである。その例は、キノリニルおよびイソキノリニル、例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニルおよび8-キノリニル、1-イソキノリニル、3-キノリニル、4-イソキノリニル、5-イソキノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニルおよび8-イソキノリニル；ベンゾフラニル、例えば、2-ベンゾフラニルおよび3-ベンゾフラニル；ジベンゾフラニル、例えば、2,3-ジヒドロベンゾフラニル；ジベンゾチオフェニル；ベンゾチエニル、例えば、2-ベンゾチエニルおよび3-ベンゾチエニル；インドリル、例えば、2-インドリルおよび3-インドリル；ベンゾチアゾリル、例えば、2-ベンゾチアゾリル；ベンゾオキサゾリル、例えば、2-ベンゾオキサゾリル；ベンゾイミダゾリル、例えば、2-ベンゾイミダゾリル；イソインドリル、例えば、1-イソインドリルおよび3-イソインドリル；ベンゾトリアゾリル；プリニル；チアナフテニル、ピラジニル等である。縮合多環式芳香環系は、指定数の、本明細書に記載する置換基で置換されてもよい。
本明細書に使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、O、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子1〜4個を含有する3〜10員の芳香族または非芳香族複素環を意味するものとし、二環式基を含む。従って、「ヘテロシクリル」は、前記のヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。「ヘテロシクリル」の他の例は以下のものを包含するが、それに限定されない：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダソリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン-2-オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそれらのN-オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して得られる。
ある態様において「複素環」（本明細書において「ヘテロシクリル」とも称す）は、炭素の還原子5〜14個、およびO、N、SまたはPから選択されるヘテロ原子1〜4個を有する単環式、二環式または三環式飽和または不飽和環である。複素環の例は、以下のものであるが、それに限定されない：ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル等。
「アルキルアリール基」（アリールアルキル）は、芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアリキルアリール基はベンジル基である。好適な芳香族基は本明細書に記載され、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。アルキルアリール基に好適な置換基は、本明細書に記載されている。
「アルキルヘテロシクリル基」は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基である。好適なヘテロシクリル基は本明細書に記載され、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。アルキルヘテロシクリル基に好適な置換基は、本明細書に記載されている。
「アルキルシクロアルキル基」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。好適なシクロアルキル基は本明細書に記載され、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。アルキルシクロアルキル基に好適な置換基は、本明細書に記載されている。
「アリールオキシ基」は、酸素を介して化合物に結合しているアリール基である（例えばフェノキシ）。
本明細書において使用される「アルコキシ基」（アルキルオキシ）は、酸素原子を介して化合物に結合している直鎖または分岐鎖C1〜C12または環状C3〜C12アルキル基である。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシおよびプロポキシであるが、それに限定されない。
「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）は、アリールアルキルのアルキル部分上の酸素を介して化合物に結合しているアリールアルキル基である（例えば、フェニルメトキシ）。
本明細書において使用される「アリールアミノ基」は、窒素を介して化合物に結合しているアリール基である。
本明細書において使用される「アリールアルキルアミノ基」は、アリールアルキルのアルキル部分上の窒素を介して化合物に結合しているアリールアルキル基である。
本明細書において使用される多くの部分または基は、「置換または非置換」であるものとして示される。部分が置換されているものとして示されている場合、置換に使用できることが当業者に既知である部分の任意の部分を置換し得ることを意味する。「一つまたは複数の置換基で置換されてもよい」という語句は、1つの態様において、「0〜5個の置換基」を意味し、他の態様において、1個の置換基、2個の置換基、3個の置換基、4個の置換基または5個の置換基を意味する。例えば、置換可能な基は、水素以外の基（即ち置換基）で置き換えられる水素原子であり得る。多くの置換基が存在してよい。多くの置換基が存在する場合、置換基は同じでも異なってもよく、置換基は任意の置換可能部位に存在し得る。置換に関するそのような意味は、当技術分野において周知である。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでなく、例示する目的で、いくつかの置換基の例を以下に示す：アルキル基（これも一つまたは複数の置換基で置換されていてよい）、アルコキシ基（置換されていてよい）、ハロゲンまたはハロ基（F、Cl、Br、I）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、-CN、-COH、-COOH、アミノ、アジド、N-アルキルアミノまたはN,N-ジアルキルアミノ（この中のアルキル基も置換されていてよい）、N-アリールアミノまたはN,N-ジアリールアミノ（この中のアリール基も置換されていてよい）、エステル（-C(O)-OR（ここでRはアルキル、アリール等の基である）；これも置換されていてよい）、アリール（置換されていてよい）、シクロアルキル（置換されていてよい）、アルキルアリール（置換されていてよい）、アルキルヘテロシクリル（置換されていてよい）、アルキルシクロアルキル（置換されていてよい）、およびアリールオキシ。
立体化学
多くの有機化合物が、平面偏光の平面を旋回させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物の記載において、接頭部DおよびLまたはRおよびSは、そのキラル中心のまわりの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭部dおよびlまたは(＋)および(-)は、化合物による平面偏光の旋回の符号(sign)を指定するために使用され、(-)または は化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞(＋)またはdの付いた化合物は右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と称されるこれらの化合物は、互いに重ね合わすことができない鏡像である以外は同じである。特定の立体異性体は鏡像異性体とも称され、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と称されることが多い。鏡像異性体の50：50混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物の多くは一つまたは複数のキラル中心を有することができ、従って、種々の鏡像異性形で存在することができる。必要であれば、キラル炭素をアステリスク(＊)で指定することができる。キラル炭素への結合が本発明の式において直線で示されている場合、キラル炭素の(R)および(S)配置の両方、従って鏡像異性体およびその混合物の両方が、その式に包含される。当技術分野において使用されているように、キラル炭素のまわりの絶対配置を指定することが所望される場合、キラル炭素への結合の1つをくさび形で表すことができ（平面より上の原子への結合）、他の結合を一連のまたはくさび形の短い平行線として表すことができる（平面より下の原子への結合）。Cahn-Inglod-Prelogシステムを使用して、キラル炭素への(R)または(S)配置を指定することができる。
本発明のHDAC阻害剤が1個のキラル中心を含有する場合、化合物は2つの鏡像異性形で存在し、本発明は両方の鏡像異性体および鏡像異性体混合物、例えばラセミ混合物と称される特定の50：50混合物を含む。鏡像異性体は、以下に示すような当業者に既知の方法によって分離することができる。例えば結晶化によって分離し得るジアステレオマー塩の形成（CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma(CRC Press, 2001)参照）；例えば結晶化、気体-液体または液体クロマトグラフィーによって分離し得るジアステレオマー誘導体または複合体の形成；1つの鏡像異性体と鏡像異性体特異性試薬との選択的反応、例えば酵素的エステル化；または、キラル環境、例えば、結合キラルリガンドを有するかまたはキラル溶媒の存在下のキラル支持体、例えばシリカ上での、気体-液体または液体クロマトグラフィー。前記の分離法の1つによって、所望の鏡像異性体を別の化学存在物に変換する場合、所望の鏡像異性形を遊離する付加的工程が必要とされることが理解される。または、光学活性試薬、基質(substrates)、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または不斉変換によって1つの鏡像異性体をもう1つの鏡像異性体に変換することによって、特定の鏡像異性体を合成し得る。
本発明の化合物のキラル炭素における特定の絶対配置の指定は、化合物の指定鏡像異性形が鏡像異性体過剰（ee）にあるか、または換言すれば、もう1つの鏡像異性体を実質的に含まないことを意味するものと理解される。例えば、化合物の「R」形が化合物の「S」形を実質的に含まず、従って、「S」形の鏡像異性体過剰にある。その反対に、化合物の「S」形が化合物の「R」形を実質的に含まず、従って、「R」形の鏡像異性体過剰にある。本明細書において使用される鏡像異性体過剰は、50%以上の特定鏡像異性体の存在である。例えば、鏡像異性体過剰は約60%以上、例えば約70%以上、例えば約80%以上、例えば90%以上である。特定の絶対配置が指定されている特定の態様において、示されている化合物の鏡像異性体過剰は少なくとも約90%である。さらに特定の態様において、化合物の鏡像異性体過剰は、少なくとも約95%、例えば少なくとも約97.5%であり、例えば、少なくとも99%鏡像異性体過剰である。
本発明の化合物が2個以上のキラル炭素を有する場合、化合物は2個より多くの光学異性体を有することができ、ジアステレオ異性形で存在することができる。例えば、2個のキラル炭素が存在する場合、化合物は4個までの光学異性体および2対の鏡像異性体（(S,S)/(R,R)および(R,S)/(S,R)）を有することができる。鏡像異性体の対（例えば、(S,S)/(R,R)）は、互いに鏡像の立体異性体である。鏡像でない立体異性体（例えば、(S,S)および(R,S)）はジアステレオマーである。ジアステレオマー対は、当業者に既知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離でき、各対における各鏡像異性体は前記のように分離し得る。本発明は、そのような化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物を含む。
本明細書において使用される「a」、「an」および「the」は、文脈がそうでないことを明確に示していなければ、単数および複数の指示物を包含する。従って、例えば、「活性物質」または「薬理学的活性物質」という場合、単一の活性物質、および組み合わせた2種以上の異なる活性物質を包含し、「担体」という場合、2つ以上の担体の混合物、および単一の担体などを包含する。
本発明は、本明細書に開示されるヒドロキサム酸誘導体のプロドラッグも包含するものとする。周知の薬理学的方法を使用して、任意の化合物のプロドラッグを製造することができる。
本発明は、前記の化合物の他に、そのような化合物の同族体および類似体の使用も包含するものとする。これに関して、同族体は、前記の化合物に実質的な構造類似性を有する分子であり、類似体は、構造類似性に関係なく実質的な生物学的類似性を有する分子である。
薬学的に許容される塩
本明細書に記載するヒドロキサム酸誘導体は、前記のように、薬学的に許容される塩の形態で調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒物学的作用を付与しない塩である。そのような塩の例は、有機および無機酸の酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、燐酸等であり得る酸付加塩である。薬学的に許容される塩は、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは第二鉄、および有機塩基、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等での処理によって調製することもできる。薬学的に許容される塩は、塩素、臭素および沃素のような元素イオンから形成される塩であってもよい。
開示される活性化合物は、前記のように、それらの水化物の形態で調製することもできる。「水化物」という用語は、半水化物、一水化物、二水化物、三水化物、四水化物等を包含するが、それに限定されない。
開示される活性化合物は、前記のように、任意の有機または無機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、芳香族溶媒等を使用して、溶媒化合物の形態で調製することもできる。
開示される活性化合物は、固体または液体の物理的形態で調製することもできる。例えば、化合物を、結晶形態、非晶質形態にすることができ、任意の粒度を有することができる。さらに、化合物粒子を超微粉砕してよく、または凝集させてよく、細粒、粉末、油、油状懸濁液、または任意の他の固体または液体物理形態にしてよい。
本発明の化合物は、多形性を示してもよい。本発明は、本発明化合物の種々の多形も包含する。「多形」という用語は、X線回折、IRスペクトル、融点等のような特定の物理的性質を有する物質の特定結晶状態を意味する。
本明細書に使用される「a」、「an」および「the」は、文脈がそうでないことを明確に示していなければ、単数および複数の指示物を包含する。従って、例えば、「活性物質」または「薬理学的活性物質」という場合、単一の活性物質、および組み合わせた2種以上の異なる活性物質を包含し、「担体」という場合、2つ以上の担体の混合物、および単一の担体などを包含する。
治療法
本発明は、本明細書に記載するヒドロキサム酸誘導体を使用する方法にも関する。本明細書に示すように、本発明のヒドロキサム酸誘導体は、癌の治療に有効である。さらに、ヒドロキサム酸誘導体が有効であることが見出された他の種々の疾患が存在する。非限定的な例は、本明細書に記載するチオレドキシン（TRX）媒介疾患、および本明細書に記載する中枢神経系（CNS）疾患である。
1. 癌の治療
本明細書に示すように、本発明のヒドロキサム酸誘導体は癌の治療に有効である。従って、1つの態様において、本発明は、本明細書に記載するヒドロキサム酸誘導体の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、治療を必要とする被験体における癌の治療法に関する。
「癌」という用語は、新生物細胞の増殖によって生じる任意の癌、例えば、固形腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫等を意味する。例えば、癌は、以下のものを包含するが、それに限定されない：急性白血病および慢性白血病を包含する白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性リンパ球性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）およびヘアリーセル白血病；リンパ腫、例えば、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）、非皮膚末梢T細胞リンパ腫、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV）に関連したリンパ腫、例えば、成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、広汎性大B細胞リンパ腫（DLBCL）；バーキットリンパ腫；原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟部組織肉腫、成人の総固形腫瘍（common solid tumors）、例えば頭部および頚部癌（例えば、口腔、喉頭および食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫、ならびに他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、および甲状腺癌。
2. チオレドキシン（TRX）媒介疾患の治療
他の態様において、治療を必要とする被験体におけるチオレドキシン（TRX）媒介疾患または障害を治療する方法にヒドロキサム酸誘導体を使用し、前記方法は、本明細書に記載する一つまたは複数のヒドロキサム酸化合物の治療有効量を被験体に投与する工程を含む。
TRX媒介疾患の例は、急性および慢性の炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスに関連した疾患、および細胞の過剰増殖を特徴とする疾患を包含するが、それに限定されない。
非限定的な例は、以下の疾患である。慢性関節リウマチ（RA）および乾癬性関節炎を包含する関節の炎症状態；炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（T細胞媒介乾癬を包含する）および炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；血管炎（例えば、壊死性、皮膚および過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を有する癌；脳虚血（例えば、それぞれ神経変性を生じ得る外傷、テンカン、出血または脳卒中の結果としての脳傷害）を包含する虚血性傷害；HIV、心不全、慢性、急性または悪性肝疾患、自己免疫性甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ARDS）；急性膵炎；筋萎縮性側索硬化症（ALS）；アルツハイマー病；悪液質/食欲不振；喘息；アテローム性動脈硬化症；慢性疲労症候群、発熱、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病または若年性糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶（例えば、移植における）；出血性ショック；痛覚過敏；炎症性腸疾患；多発性硬化症；ミオパシー（例えば、筋タンパク質代謝、特に敗血症における）；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早産；乾癬；再灌流障害；サイトカイン誘発毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック）；放射線治療による副作用、側頭顎関節疾患、腫瘍転移；または挫傷、捻挫、軟骨損傷、熱傷のような外傷、整形外科手術、感染または他の疾患過程によって生じる炎症状態。アレルギー性疾患および症状は、以下のものを包含するが、それに限定されない：喘息のような呼吸性アレルギー疾患、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ILD）（例えば、特発性肺線維症、または、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬直性脊椎炎、全身性硬化症、シューグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎に関連したILD）；全身アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、虫さされアレルギー等。
3. 中枢神経系（CNS）疾患の治療
他の態様において、治療を必要とする被験体における中枢神経系疾患を治療する方法にヒドロキサム酸誘導体を使用し、前記方法は、本明細書に記載する任意の一つまたは複数のヒドロキサム酸化合物の治療有効量を被験体に投与する工程を含む。
特定の態様において、CNS疾患は神経変性疾患である。さらなる態様において、神経変性疾患は、遺伝性神経変性疾患、例えばポリグルタミン伸長疾患(polyglutamine expansion disease)である遺伝性神経変性疾患である。一般に、神経変性疾患は以下のように分類することができる。
I. 他の顕著な神経性徴候の非存在下の進行性認知症を特徴とする疾患、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年認知症、およびピック病（葉性萎縮症）。
II. 進行性認知症と他の顕著な神経性異常との組合せの症候群、例えば、A）主に成人に現れる症候群（例えば、ハンチントン病、認知症と運動失調および/またはパーキンソン病の徴候との組合せの多系統萎縮症、進行性核上性麻痺（スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー）、びまん性レヴィー小体病、およびコルチコデンタトニグラル(corticodentatonigral)変性）；およびB）主に若年成人に現れる症候群（例えば、ハレルフォルデン-シュパッツ病および進行性家族性ミオクローヌスてんかん）。
III. 姿勢および運動の徐々に現れる異常の症候群、例えば、振戦麻痺（パーキンソン病）、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、捻転ジストニー（捻転痙攣、変形性筋失調症）、痙性斜頚および他の運動障害、家族性振戦、およびジル・ド・ラ・ツレット症候群。
IV. 進行性運動失調の症候群、例えば、小脳変性（例えば、小脳皮質変性およびオリーブ橋小脳萎縮（OPCA））、および脊髄小脳変性（フリートライヒ運動失調および関連障害）。
V. 中枢自律神経系不全の症候群（シャイ-ドレーガー症候群）。
VI. 感覚変化を伴わない筋肉虚弱および消耗の症候群（運動ニューロン疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症（例えば、小児脊髄性筋萎縮症（ヴェルドニッヒ-ホフマン）、若年性脊髄性筋萎縮症（ヴォールファルト-クーゲルベルグ-ヴェランデル）および他の形態の家族性脊髄性筋萎縮症）、原発性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺）。
VII. 筋肉虚弱および消耗と感覚変化（進行性神経筋萎縮症、慢性家族性多発性神経障害）との組合せの症候群、例えば腓骨筋萎縮（シャルコー-マリー-ツース）、肥厚性間質性多発性神経障害（ドゥジュリーネ-ソッタ）、および種々の形態の慢性進行性神経障害。
VIII. 進行性視力喪失の症候群、例えば、網膜の色素性変性（色素性網膜炎）および遺伝性視神経萎縮症（レーバー病）。
定義
本発明に関連する種々の文法形の「治療」という用語は、疾患状態、疾患進行、疾患原因物質（例えば、細菌またはウイルス）および他の異常状態の有害な作用を、予防し（即ち、化学的予防）、治療し、後退させ、減じ、緩和し、最小限にし、抑制し、または停止させることを意味する。例えば、治療は、疾患の症状（即ち、必ずしも全ての症状ではない）を減じるか、または疾患の進行を緩和することを含み得る。いくつかの本発明の方法は病因物質の物理的除去を含むので、病因物質への暴露前または暴露と同時に本発明の化合物を投与する場合（予防的処置）、および病因物質への暴露後に本発明の化合物を投与する場合において（かなり後に投与する場合でさえも）、本発明の方法は同様に有効であることを当業者は認識する。
本明細書において使用される「癌の治療」という語は、癌転移を包含する癌の進行を部分的にまたは完全に阻止し、遅延させまたは予防し；癌転移を包含する癌の再発を阻止し、遅延させまたは予防し；または、哺乳動物、例えばヒトにおける、癌の開始または発症を予防する（化学的予防）ことを意味する。
本明細書において使用される「治療有効量」という語は、所望の治療的または生物学的効果を生じる任意の量を意味するものとする。治療効果は、治療されている疾患もしくは障害、または所望される生物学的効果に依存する。従って、治療効果とは、疾患または障害に関連した症状の重症度の減少、および/または疾患の進行の阻止（部分的または完全な阻止）である。治療反応を誘発するのに必要とされる量は、被験体の年齢、健康、体格および性別に基づいて決定することができる。治療に対する被験体の反応のモニタリングに基づいて、適量を決定することもできる。
本発明において、化合物を癌の治療または予防に使用する場合、所望される生物学的反応は、癌転移を包含する癌の進行の部分的または全体的な阻止、遅延または予防；癌転移を包含する癌の再発の阻止、遅延または予防；または、哺乳動物、例えばヒトにおける、癌の開始または発症の予防（化学的予防）である。
さらに、本発明において、化合物をチオレドキシン（TRX）媒介疾患および症状の治療および/または予防に使用する場合、治療有効量は、所望の治療効果を誘発するために、治療を必要とする被験体において、生理学的に好適なTRXレベルを調節する、例えば、増加させる、減少させるまたは維持する量である。治療効果は、治療されている特定のTRX媒介疾患または症状に依存する。従って、治療効果は、疾患または障害に関連した症状の重症度の減少、および/または疾患または障害の進行の阻止（部分的または完全な阻止）であり得る。
さらに、本発明において、化合物を中枢神経系（CNS）の疾患または障害の治療および/または予防に使用する場合、治療有効量は、治療されている特定の疾患または障害に依存する。従って、治療効果は、疾患または障害に関連した症状の重症度の減少、および/または疾患または障害の進行の阻止（部分的または完全な阻止）であり得る。
さらに、治療有効量は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する量でもある。
さらに、治療有効量は、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止、および/またはアポプトーシスを選択的に誘発する量、または腫瘍細胞の最終分化を誘発する量でもある。
本発明の方法は、癌を有するヒト患者の治療または化学的予防を目的としている。しかし、前記方法は、他の被験体における癌の治療にも有効である可能性が高い。本明細書において使用される「被験体」は、動物、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、マウス、または他のウシ科、ヒツジ科、ウマ科、イヌ科、ネコ科、齧歯類またはネズミ科を包含するが、それに限定されない哺乳動物を意味する。
ヒストンデアセチラーゼおよびヒストンデアセチラーゼ阻害剤
本明細書において示される本発明のヒドロキサム酸誘導体は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤として向上した活性を示す。1つの態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は1000nm未満である。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は500〜1000nmである。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は100〜500nmである。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は100nm未満である。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は10〜100nmである。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は50nm未満である。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は10〜50nmである。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は10nm未満である。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は1〜10nmである。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は1nm未満である。他の態様において、ヒストンデアセチラーゼの50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度は0.1〜1nmである。
本明細書において示される本発明のヒドロキサム酸誘導体は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤として向上した活性を示す。従って、1つの態様において、本発明は、ヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する方法に関し、前記方法は、本明細書に記載する一つまたは複数のヒドロキサム酸化合物の有効量にヒストンデアセチラーゼを接触させる工程を含む。
1つの態様において、ヒドロキサム酸誘導体は、クラスIヒストンデアセチラーゼ（クラスI HDAC）の強力な阻害剤である。クラスI HDACは、ヒストンデアセチラーゼ1（HDAC-1）、ヒストンデアセチラーゼ2（HDAC-2）、ヒストンデアセチラーゼ3（HDAC-3）、およびヒストンデアセチラーゼ8（HDAC-8）を包含する。特定の態様において、ヒドロキサム酸誘導体は、ヒストンデアセチラーゼ1（HDAC-1）の強力な阻害剤である。他の態様において、ヒドロキサム酸誘導体は、クラスII ヒストンデアセチラーゼ（クラスII HDAC）の強力な阻害剤である。クラスII HDACは、ヒストンデアセチラーゼ4（HDAC-4）、ヒストンデアセチラーゼ5（HDAC-8）、ヒストンデアセチラーゼ6（HDAC-6）、ヒストンデアセチラーゼ7（HDAC-7）、およびヒストンデアセチラーゼ9（HDAC-9）を包含する。
本明細書において使用される用語「ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）」は、ヌクレオソームのコアヒストンのアミノ末端尾におけるリシン残基からのアセチル基の除去を触媒する酵素である。従って、HDACは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）と共に、ヒストンのアセチル化状態を調節する。ヒストンアセチル化は遺伝子発現に影響を及ぼし、HDACの阻害剤、例えば、ヒドロキサム酸に基づくハイブリッド極性化合物スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）は、インビトロで形質転換細胞の増殖停止、分化および/またはアポプトーシスを誘発し、インビボで腫瘍増殖を阻害する。HDACは、構造相同性に基づいて3種類に分けることができる。クラスI HDAC（HDAC1、2、3および8）は、酵母RPD3タンパク質への類似性を有し、核に位置し、転写補抑制物質と会合した複合体に見出される。クラスII HDAC（HDAC4、5、6、7および9）は、酵母HDA1タンパク質に類似し、核および細胞質非細胞局在の両方を有する。クラスIおよびII HDACの両方が、ヒドロキサム酸に基づくHDAC阻害剤、例えばSAHAによって阻害される。クラスIII HDACは、酵母SIR2タンパク質に関連した構造的に遠い種類のNAD依存性酵素を形成し、ヒドロキサム酸に基づくHDAC阻害剤によって阻害されない。
本明細書において使用される用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤またはHDAC阻害剤」は、インビボ、インビトロまたはその両方において、ヒストンの脱アセチル化を阻害することができる化合物である。従って、HDAC阻害剤は、少なくとも1つのヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。少なくとも1つのヒストンの脱アセチル化を阻害した結果として、アセチル化ヒストンの増加が生じ、アセチル化ヒストンの蓄積は、HDAC阻害剤の活性を評価する好適な生物学的マーカである。従って、アセチル化ヒストンの蓄積を分析し得る方法を、関心対象の化合物のHDAC阻害活性を測定するのに使用し得る。ヒストンデアセチラーゼ活性を阻害することができる化合物は、他の基質にも結合することができ、従って、酵素のような他の生物活性分子を阻害することができると理解される。本発明の化合物は、任意の前記ヒストンデアセチラーゼ、または任意の他のヒストンデアセチラーゼを阻害し得ることも理解される。
例えば、HDAC阻害剤を投与されている患者において、HDAC阻害剤で処置された組織ばかりでなく周辺単核細胞においても、アセチル化ヒストンの蓄積を好適な対照に対して測定できる。
特定化合物のHDAC阻害活性は、例えば、少なくとも1つのヒストンデアセチラーゼの阻害を示す酵素的アッセイを使用して、インビトロで測定することができる。さらに、特定組成物で処置された細胞におけるアセチル化ヒストンの蓄積の測定も、化合物のHDAC阻害活性を決定することができる。
アセチル化ヒストンの蓄積のアッセイは、文献において周知である。例えば、Marks, P.A. et al., J. Natl. Cancer Inst., 92:1210-1215, 2000, Butler, L.M. et al., Cancer Res. 60:5165-5170(2000), Richon, V.M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 95:3003-3007, 1998, and Yoshida, M. et al., J. Biol. Chem., 265:17174-17179, 1990参照。
例えば、HDAC阻害化合物の活性を測定する酵素的アッセイは、以下のように行うことができる。簡単に言えば、アフィニティ精製ヒトエピトープ標識（フラグ）HDAC1におけるHDAC阻害化合物の作用は、指定量の阻害化合物を使用して約20分間にわたって氷上で、基質の非存在下に酵素調製物を培養することによって評価できる。基質（[3H]アセチル標識マウス赤白血病細胞由来ヒストン）を添加し、試料を、全容量30μLにおいて37℃で20分間培養し得る。次に、反応を停止し、放出アセテートを抽出し、放射能放出をシンチレーション計数によって測定し得る。HDAC阻害化合物の活性を測定するのに有用な他のアッセイは、BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PAから入手可能な「HDAC蛍光活性アッセイ；Drug Discovery Kit-AK-500」である。
インビボ試験は、以下のように行うことができる。動物、例えばマウスに、HDAC阻害化合物を腹腔内注射することができる。選択した組織、例えば、脳、脾臓、肝臓等を、投与後の所定時刻に単離することができる。ヒストンは、本質的にYoshida et al., J. Biol. Chem. 265:17174-17179, 1990に記載されている組織から単離し得る。同量のヒストン（約1μg）を、15%SDS-ポリアクリルアミドゲルで電気泳動させ、Hybond-Pフィルター（Amershamから入手可能）に移すことができる。フィルターを3%ミルクでブロックし、ウサギ精製ポリクローナル抗アセチル化ヒストンH4抗体（αAc-H4）および抗アセチル化ヒストンH3抗体（αAc-H3）（Upstate Biotechnology, Inc.）で探索し得る。アセチル化ヒストンのレベルを、西洋わさび過酸化酵素共役ヤギ抗ウサギ抗体（1：5000）およびSuperSignal化学発光基質（Pierce）を使用して可視化し得る。ヒストンタンパク質の負荷管理として、平行ゲルをランさせ、クーマシーブルー（CB）で染色し得る。
さらに、ヒドロキサム酸に基づくHDAC阻害剤は、p21WAF1遺伝子の発現をアップレギュレートすることが示されている。p21WAF1タンパク質は、標準法を使用して、種々の形質転換細胞中でHDAC阻害剤を用いた2時間以内の培養で誘発される。p21WAF1遺伝子の誘発は、この遺伝子のクロマチン領域におけるアセチル化ヒストンの蓄積に関係している。従って、p21WAF1の誘発は、形質転換細胞においてHDAC阻害剤によって生じるG1細胞周期停止に関係していることが分かる。
一般に、HDAC阻害剤は、5つの一般分類に分けられる。1）ヒドロキサム酸誘導体；2）短鎖脂肪酸（SCFA）；3）環状テトラペプチド；4）ベンズアミド；および5）求電子ケトン。そのようなHDAC阻害剤の例を以下に示す。
A. ヒドロキサム酸誘導体：
例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）（Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 3003-3007(1998)）；m-カルボキシ桂皮酸ビスヒドロキシアミド（CBHA）（前記Richon et al.）；ピロキサミド；トリコスタチン類似体、例えばトリコスタチンA（TSA）およびトリコスタチンC（Koghe et al., 1998. Biochem. Pharmacol. 56:1359-1364）；サリチルヒドロキサム酸（Andrews et al., International J. Parasitology 30, 761-768(2000)）；スベロイルビスヒドロキサム酸（SBHA）（米国特許第5,608,108号）；アゼラインビスヒドロキサム酸（ABHA）（前記Andrews et al.）；アゼライン-1-ヒドロキサメート-9-アニリド（AAHA）（Qiu et al., Mol. Biol. Cell 11, 2069-2083(2000)）；6-(3-クロロフェニルウレイド)カプロンヒドロキサム酸（3Cl-UCHA）；オキサムフラチン[(2E)-5-[3-[(フェニルスルホニル)アミノフェニル]-ペンタ-2-エン-4-イノヒドロキサム酸（Kim et al. Oncogene, 18:2461-2470(1999)）；A-161906, Scriptaid（Su et al., 2000 Cancer Research, 60:3137-3142）；PXD-101（Prolifix）；LAQ-824；CHAP；MW2796（前記Andrews et al.）；MW2996（前記Andrews et al.）；または米国特許第5,369,108号、第5,932,616号、第5,700,811号、第6,087,367号および第6,511,990号に開示されている任意のヒドロキサム酸。
B. 環状テトラペプチド：
例えば、トラポキシンA(TPX)-環状テトラペプチド（シクロ-(L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-D-ピペコリニル-L-2-アミノ-8-オキソ-9,10-エポキシデカノイル)）（Kijima et al., J. Biol. Chem. 268, 22429-22435(1993)）；FR901228（FK 228、デプシペプチド）（Nakajima et al., Ex. Cell Res. 241, 126-133(1998)）；FR225497環状テトラペプチド（H. Mori et al., PCT出願第WO 00/08048号(2000年2月17日)）；アピシジン環状テトラペプチド[シクロ(N-O-メチル-L-トリプトファニル-L-イソロイシニル-D-ピペコリニル-L-2-アミノ-8-オキソデカノイル)]（Darkin-Rattray et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1314313147(1996)）；アピシジンIa、アピシジンIb、アピシジンIc、アピシジンIIaおよびアピシジンIIb（P. Dulski et al., PCT出願第WO 97/11366号）；CHAP、HC-トキシン環状テトラペプチド（Bosch et al., Plant Cell 7, 1941-1950(1995)）；WF27082環状テトラペプチド（PCT出願第WO 98/48825号）；およびクラミドシン（前記Bosch et al.）。
C. 短鎖脂肪酸（SCFA）誘導体：
例えば、酪酸ナトリウム（Cousens et al., J. Biol. Chem. 254, 1716-1723(1979)）；イソバレレート（McBain et al., Biochem. Pharm. 53:1357-1368(1997)）；バレレート（前記McBain et al.）；4-フェニルブチレート（4-PBA）（Lea and Tulsyan, Anticancer Research, 15, 879-873(1995)）；フェニルブチレート（PB）（Wang et al., Cancer Research, 59, 2766-2799(1999)）；プロピオネート（前記McBain et al.）；ブチルアミド（前記Lea and Tulsyan）；イソブチルアミド（前記Lea and Tulsyan）；フェニルアセテート（前記Lea and Tulsyan）；3-ブロモプロピオネート（前記Lea and Tulsyan）；トリブチリン（Guan et al., Cancer Research, 60, 749-755(2000)）；バルプロ酸、バルプロエートおよびPivanex(商標)。
D. ベンズアミド誘導体：
例えば、CI-994；MS-275[N-(2-アミノフェニル)-4-[N-(ピリジン-3-イルメトキシカルボニル)アミノメチル]ベンズアミド]（Saito et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4592-4597(1999)）；およびMS-275の3'-アミノ誘導体(前記Saito et al.)。
E. 求電子ケトン誘導体：
例えば、トリフルオロメチルケトン（Frey et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett.(2002), 12, 3443-3447；U.S. 6,511,990）、およびα-ケトアミド、例えばN-メチル-α-ケトアミド。
F. その他のHDAC阻害剤：
例えば、天然物、プサマプリンおよびデプデシン（Kwon et al., 1998. PNAS95:3356-3361）。
併用療法
本発明のヒドロキサム酸化合物は、単独か、または治療されている疾患または障害に好適な他の治療と併用して投与できる。分離投与製剤を使用する場合、ヒドロキサム酸化合物および他の治療薬を、本質的に同時に（同時的）、または別々に時間をずらして（逐次的）投与することができる。薬学的併用は、全てのこれらの投与計画を包含するものと理解される。これらの種々の方法での投与は、ヒドロキサム酸化合物および他の治療薬の有利な治療効果が実質的に同時に患者によって示される限りは、本発明に好適である。そのような有利な効果は、好ましくは、各活性薬の目標血中濃度が実質的に同時に維持される場合に得られる。
ヒドロキサム酸誘導体は、HDAC阻害剤、アルキル化剤、抗生物質、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来物質、抗血管形成剤、分化誘導剤、細胞増殖停止誘発剤、アポプトーシス誘導剤、細胞傷害性物質、生物学的物質、遺伝子療法剤の任意の一つまたは複数、または任意のそれらの組合せと併用して投与することができる。
アルキル化剤
アルキル化剤は、求核残基、例えば、DNA生成用のヌクレオチド先駆物質上の化学成分と反応する。アルキル化剤は、これらのヌクレオチドをアルキル化し、それらのDNAへの集合を防止することによって、細胞***の過程に影響を及ぼす。
アルキル化剤の例は、以下のものであるが、それに限定されない：ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えばチオテパ）、アルキルアルコンスルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジンおよびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチンおよびシスプラチン）。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフィヒドリル、カルボキシルおよびイミダゾール基と反応する。
生理学的条件下に、これらの薬剤はイオン化し、陽荷電イオンを生成し、前記イオンが感受性核酸およびタンパク質に結合して、細胞周期停止および/または細胞死を生じる。アルキル化剤は、細胞周期の特定の期(phase)に関係なく活性を発揮するので、細胞周期の期に非特異性の薬剤である。ナイトロジェンマスタードおよびアルキルアルコンスルホネートは、G1またはM期の細胞に対して最も有効である。ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタードおよびアジリジンは、G1およびS期からM期への進行を阻害する。Chabner and Collins eds. (1990)「Cancer Chemotherapy：Principles and Practice」, Philadelphia：JB Lippincott.
アルキル化剤は、種々の新生物疾患に対して活性であり、白血病およびリンパ腫ならびに固形腫瘍の治療に有意な活性を有する。臨床的に、この種の薬剤は、急性および慢性白血病；ホジキン病；非ホジキンリンパ種；多発性骨髄腫；原発脳腫瘍；乳癌、卵巣癌、精巣癌、肺癌、膀胱癌、頸癌、頭部および頚部癌、ならびに悪性黒色腫の治療に慣例的に使用されている。
抗生物質
抗生物質（例えば、細胞傷害性抗生物質）は、DNAまたはRNA合成を直接的に阻害することによって作用し、細胞周期全体を通して有効である。抗生物質の例は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセンジオン）、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカトマイシンを包含する。これらの抗生物質は、種々の細胞成分を標的とすることによって細胞増殖を阻害する。例えば、アントラサイクリンは、転写活性DNAの領域においてDNAトポイソメラーゼIIの作用を阻害し、それによってDNA鎖切断を生じると一般に考えられている。
ブレオマイシンは、鉄をキレート化して活性錯体を形成し、次に、これがDNAの塩基に結合して、鎖切断および細胞死を生じると一般に考えられている。
抗生物質剤は、乳癌、肺癌、胃癌および甲状腺癌、リンパ腫、骨髄性白血病、骨髄腫および肉腫を包含する種々の新生物疾患の療法として使用されている。
抗代謝剤
抗代謝剤（即ち、アンチメタボライト）は、癌細胞の生理機能および増殖に重要な代謝過程を阻害する薬剤群である。活動的に増殖する癌細胞は、多量の核酸、タンパク質、脂質および他の重要な細胞構造成分の連続合成を必要とする。
多くの抗代謝剤は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、またはDNA複製の酵素を阻害する。いくつかの抗代謝剤は、リボヌクレオシドおよびRNAの合成、および/またはアミノ酸代謝、およびタンパク質合成も阻害する。重要な細胞構成成分の合成を阻害することによって、抗代謝剤は、癌細胞の増殖を遅延または阻止することができる。抗代謝剤の例は、フルオロウラシル（5-FU）、フロクスウリジン（5-FUdR）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（6-TG）、メルカプトプリン（6-MP）、シタラビン、ペントスタチン、燐酸フルダラビン、クラドリビン（2-CDA）、アスパラギナーゼおよびゲムシタビンであるが、それに限定されない。
抗代謝剤は、結腸癌、直腸癌、乳癌、肝臓癌、胃癌および膵臓癌、悪性黒色腫、急性および慢性白血病および毛細胞白血病を包含するいくつかの一般的形態の癌を治療するのに広く使用されている。
ホルモン剤
ホルモン剤は、標的器官の増殖および発生を調節する薬剤群である。大部分のホルモン剤は、性ステロイドならびにそれらの誘導体および類似体、例えば、エストロゲン、プロゲストゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲンおよびプロゲスチンである。これらのホルモン剤は、生体(vital)遺伝子の受容体発現および転写をダウンレギュレートする性ステロイド受容体拮抗薬として作用し得る。そのようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロールおよびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（バイカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンである。
ホルモン剤は、乳癌、前立腺癌、黒色腫および髄膜腫の治療に使用される。ホルモンの主要な作用はステロイド受容体によって媒介されるので、第一線ホルモン療法に60%の受容体陽性乳癌が反応し、10%未満の受容体陰性腫瘍が反応した。具体的には、子宮体癌は、プロゲストゲンによって対抗されない高レベルのエストロゲンに暴露された女性において発症するので、プロゲストゲンを子宮体癌に使用する。抗アンドロゲンは、ホルモン依存性である前立腺癌の治療に主として使用される。抗アンドロゲンはテストステロンのレベルを減少させるために使用され、それによって腫瘍の増殖を阻害する。
乳癌のホルモン治療は、腫瘍性***細胞におけるエストロゲン受容体のエストロゲン依存性活性化のレベルを減少させることを含む。抗エストロゲンは、エストロゲン受容体に結合することによって作用し、活性化補助因子の動員を防止し、それによってエストロゲンシグナルを阻害する。
LHRH類似体は、前立腺癌の治療に使用され、テストステロンのレベルを減少させ、それによって腫瘍の増殖を減少させる。
アロマターゼ阻害剤は、ホルモン合成に必要とされる酵素を阻害することによって作用する。閉経後の女性において、エストロゲンの主要源は、アロマターゼによるアンドロステンジオンの変換による。
植物由来物質
植物由来物質は、植物に由来するか、またはその物質の分子構造に基づいて改質された薬剤群である。植物由来物質は、細胞***に極めて重要な細胞成分の集合を防止することによって細胞複製を阻害する。
植物由来物質の例は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジンおよびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（VP-16）およびテニポシド（VM-26）、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）である。これらの植物由来物質は、チューブリンに結合し、有糸***を阻害する抗有糸***剤として一般に作用する。エトポシドのようなポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼIIと相互作用し、DNA鎖切断を生じることによって、DNA合成を阻害すると考えられている。
植物由来物質は、多くの形態の癌を治療するのに使用されている。例えば、ビンクリスチンは、白血病、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、および小児期腫瘍、神経芽腫、横紋筋肉腫およびウィルムス腫瘍の治療に使用される。ビンブラスチンは、リンパ腫、精巣癌、腎細胞癌、菌状息肉腫およびカポージ肉腫に使用される。ドセタキセルは、進行した乳癌、非小細胞肺癌（NSCLC）および卵巣癌に対する有望な活性が示されている。
エトポシドは、種々の新生物に活性であり、その中でも小細胞肺癌、精巣癌およびNSCLCが最も反応性である。
生物学的物質
生物学的物質は、単独で使用するか、または化学療法および/または放射線療法と併用した場合に、癌/腫瘍の退縮を誘発する生体分子群である。生物学的物質の例は、免疫調節タンパク質、例えばサイトカイン、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、癌抑制遺伝子および癌ワクチンである。
サイトカインは、強い免疫調節活性を有する。いくつかのサイトカイン、例えば、インターロイキン2（IL-2、アルデスロイキン）およびインターフェロン（IFN-a）は、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫患者の治療に承認されている。IL-2は、T細胞媒介免疫反応に中心的なT細胞増殖因子である。いくらかの患者におけるIL-2の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞媒介免疫反応の結果であると考えられる。
インターフェロン-αは、重複活性を有する23より多い関連サブタイプを包含する。IFN-aは、多くの固形および血液の悪性腫瘍に活性を示し、後者は特に感受性であると考えられる。
インターフェロンの例は、インターフェロン-α、インターフェロン-β（線維芽細胞型インターフェロン）およびインターフェロン-γ（線維芽細胞型インターフェロン）である。他のサイトカインの例は、エリトロポイエチン（エポイエチン-α）、顆粒球-CSF（フィルグラスチン）、および顆粒球、マクロファージ-CSF（サルグラモスチン）である。サイトカイン以外の免疫調節物質は、カルメット-ゲラン桿菌、レバミゾール、およびオクトレオチド、天然ホルモンであるソマトスタチンの作用を模倣する長時間作用性オクタペプチドである。
さらに、抗癌療法は、腫瘍ワクチン接種法に使用される抗体および試薬を使用する免疫療法による治療も含む。この療法における主要薬は抗体であり、前記抗体は、単独であるか、または癌細胞に対するトキシンのような化合物もしくは化学療法剤/細胞毒を含有する。腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは腫瘍特異抗原に対して誘発される抗体である。例えば、モノクローナル抗体HERCEPTIN(登録商標)（トラスツズマブ）は、転移性乳癌を包含するいくつかの***腫瘍において過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体2（HER2）に対して生じる。HER2タンパク質の過剰発現は、臨床における、より攻撃的な疾患およびより不良な予後に関係している。HERCEPTIN(登録商標)は、HER2タンパク質を過剰発現する転移性乳癌の患者を治療するための単独薬剤として使用される。
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の他の例は、RITUXAN(登録商標)（リツキシマブ）であり、これは、リンパ腫細胞におけるCD20に対して生じ、正常および悪性CD20＋前Bおよび成熟B細胞を選択的に除去する。
RITUXANは、再発または治療不応性、低悪性度または小胞状の、CD20＋、B細胞非ホジキンリンパ腫の患者の治療に、単独の薬剤として使用される。MYELOTARG(登録商標)（ゲムツズマブオゾガミシン）およびCAMPATH(登録商標)（アレムツズマブ）は、腫瘍抗原に対して使用し得るモノクローナル抗体のさらなる例である。
癌抑制遺伝子は、細胞増殖および細胞***周期を阻害し、それによって新生物の発生を防止する働きをする遺伝子である。癌抑制遺伝子における変異により、細胞が、抑制性シグナルのネットワークの一つまたは複数の成分を無視し、細胞周期チェックポイントを乗り越えて、より速い速度の制御細胞増殖-癌を生じる。癌抑制遺伝子の例は、Duc-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1およびBRCA2である。
DPC4は、膵臓癌に関係し、細胞***を阻害する細胞質経路に関与している。NF-1は、Rasを阻害するタンパク質、細胞形質阻害性タンパク質をコードする。NF-1は、神経系の神経線維腫および褐色細胞腫、ならびに骨髄性白血病に関与している。NF-2は、神経系の、髄膜腫、神経鞘腫および脳室上衣細胞腫に関与する核タンパク質をコードする。RBは、pRBタンパク質、細胞周期の主要阻害物質である核タンパク質をコードする。RBは、網膜芽腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌および乳癌に関与している。P53は、細胞***を調節し、アポプトーシスを誘発できるp53タンパク質をコードする。p53の変異および/または反応低下が、種々の癌に見られる。WT1は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与している。BRCA1は乳癌および卵巣癌に関与し、BRCA2は乳癌に関与している。癌抑制遺伝子は、腫瘍細胞に移動することができ、そこで、癌抑制作用を発揮する。
癌ワクチンは、腫瘍に対して体特異性(body's specific)免疫反応を誘発する薬剤群である。研究および開発ならびに臨床試験中の大部分の癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（TAA）である。TAAは、腫瘍細胞に存在し、正常細胞において相対的に存在しないかまたは減少している構造物（即ち、タンパク質、酵素または炭水化物）である。TAAは、腫瘍細胞にかなり独特であることにより、それらを認識し分解する免疫系のための標的を提供する。TAAの例は、ガングリオシド（GM2）、前立腺特異抗原（PSA）、α-フェトプロテイン（AFP）、癌胎児抗原（CEA）（結腸癌および他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌、および膵臓癌により産生）、黒色腫関連抗原（MART-1、gap100、MAGE 1,3チロシナーゼ）、パピローマウイルスE6およびE7フラグメント、自己腫瘍細胞および同種腫瘍細胞の全細胞または部分/溶解産物である。
他の治療法
最近の開発は、癌治療に使用されている従来の細胞傷害性療法およびホルモン療法に加えて、癌治療の付加的療法を導入している。
例えば、多くの形態の遺伝子療法は、臨床前または臨床試験中である。
さらに、腫瘍血管新生（新脈管形成）の阻害に基づく方法が最近開発されている。この概念の目的は、新たに形成された腫瘍脈管系による栄養および酸素供給から腫瘍を遮断することである。
さらに、癌治療は、新生物細胞の最終分化の導入によっても試みられている。好適な分化剤は、任意の一つまたは複数の下記文献（その内容は、参照により本明細書に組み入れられる）に開示されている化合物を包含する。
a） 極性化合物（Marks et al(1987)；Friend, C., Scher, W., Holland, J. W., and Sato, T. (1971)Proc. Natl. Acad. Sci.(USA)68:378-382；Tanaka, M., Levy, J., Terada, M., Breslow, R., Rifkind, R. A., and Marks, P. A. (1975) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 72:1003-1006；Reuben, R. C., Wife, R. L., Breslow, R., Rifkind, R. A., and Marks, P. A.(1976) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 73:862-866）；
b） ビタミンDおよびレチノイン酸の誘導体（Abe, E., Miyaura, C., Sakagami, H., Takeda, M. Konno, K., Yamazaki, T., Yoshika, S., and Suda, T.(1981) Proc. Natl. Acad. Sci(USA) 78：4990-4994；Schwartz, E. L., Snoddy, J. R., Kreutter, D., Rasmussen, H., and Sartorelli, A. C.(1983) Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 24:18；Tanenaga, K., Hozumi, M., and Sakagami, Y.(1980) Cancer Res. 40:914-919）；
c） ステロイドホルモン（Lotem, J. and Sachs, L.(1975) Int. J. Cancer 15:731-740）；
d） 成長因子（Sachs, L. (1978) Nature(Lond.）274:535, Metcalf, D.(1985) Science, 229:16-22)；
e） プロテアーゼ（Scher, W., Scher, B. M. and Waxman, S.(1983) Exp. Hematol. 11:490-498；Scher, W., Scher, B. M., and Waxman, S. (1982) Biochem. & Biophys. Res. Comm. 109:348-354）；
f） 発癌プロモーター（Huberman, E. and Callaham, M. F. (1979) Proc. Natl. Acad, Sci.(USA) 76:1293-1297；Lottem, J. and Sachs, L. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 76:5158-5162）；および
g） DNAまたはRNA合成の阻害剤（Schwartz, E. L. and Sartorelli, A. C. (1982) Cancer Res. 42:2651-2655, Terada, M., Epner, E., Nudel, U., Salmon, J., Fibach, E., Rifkind, R. A., and Marks, P. A.(1978) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA)75:2795-2799；Morin, M. J. and Sartorelli, A. C.(1984) Cancer Res. 44:2807-2812；Schwartz, E. L., Brown, B. J., Nierenberg, M., Marsh, J. C., and Sartorelli, A. C. (1983) Cancer Res. 43:2725-2730；Sugano, H., Furusawa, M., Kawaguchi, T., and Ikawa, Y.(1973) Bibl. Hematol. 39:943-954；Ebert, P.S., Wars, I., and Buell, D. N. (1976) Cancer Res. 36:1809-1813；Hayashi, M., Okabe, J., and Hozumi, M. (1979)Gann 70:235-238）。
本明細書に記載するヒドロキサム酸化合物と組み合わせたこれら全ての方法の使用は、本発明の範囲内である。
投与量および投薬計画
本発明のヒドロキサム酸誘導体を使用する投薬計画は、以下の要因を包含する種々の要因に応じて選択することができる。体型、種属、年齢、体重、性別および治療される癌のタイプ；治療すべき疾患の重症度（即ち、病期）；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用される特定化合物またはその塩。一般的技術を有する医師または獣医は、治療、例えば、疾患の進行の防止、阻害（完全または部分的）、または停止に必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
経口投与について、好適な1日量は、例えば約5〜4000mg/m2であり、これを1日1回、1日2回、または1日3回で、連続的に（毎日）または間欠的に（例えば、1週間に3〜5回）経口投与する。例えば、所望の疾患を治療するのに使用する場合、ヒドロキサム酸の用量は、約2mg〜約2000mg/日、例えば約20mg〜約2000mg/日、例えば約400mg〜約1200mgである。例えば、経口用量は、1日に約2mg、約20mg、約200mg、約400mg、約800mg、約1200mg、約1600mgまたは約2000mgである。
例えば、患者は、約2mg/日〜約2000mg/日、例えば約20〜2000mg/日、例えば約200mg/日〜約2000mg/日、例えば約400mg/日〜約1200mg/日を投与される。従って、1日1回の投与用に適切に調製された薬剤は、約2mg〜約2000mg、例えば約20mg〜約2000mg、例えば約200mg〜約1200mg、例えば約400mg〜約1200mgを含有する。従って、1日に2回の投与の場合、適切に調製された薬剤は、必要とされる1日量の半分を含有する。
ヒドロキサム酸誘導体を、1日1回（QD）で投与するか、または1日2回（BID）および1日3回（TID）のように多回1日量に分割する。従って、1日1回の投与の場合、適切に調製された薬剤は、必要とされる1日量の全部を含有する。1日2回の投与の場合は、適切に調製された薬剤は、必要とされる1日量の半分を含有する。1日3回の投与の場合は、適切に調製された薬剤は、必要とされる1日量の1/3を含有する。
好適な1日量は、全1日量800mgまで、例えば、150mg、200mg、300mg、400mg、600mgまたは800mgを包含し、これを1日1回で投与するか、または前記のように多回1日量に分割することができる。好ましくは、投与は、経口により行われる。化合物は、単独か、または前記化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物において、投与することができる。
1つの態様において、組成物を、1日1回で、約200〜600mgの用量で投与する。他の態様において、組成物を、1日2回で、約200〜400mgの用量で投与する。他の態様において、組成物を、1日2回で、約200〜400mgの用量で、間欠的に、例えば、1週間に3回、4回または5回で投与する。他の態様において、組成物を、1日に3回で、約100〜250mgの用量で投与する。
1つの態様において、1日量は200mgであり、これを、1日1回、1日2回、または1日3回で投与することができる。1つの態様において、1日量は300mgであり、これを、1日1回、1日2回、または1日3回で投与することができる。1つの態様において、1日量は400mgであり、これを1日1回または1日2回で投与することができる。1つの態様において、1日量は150mgであり、これを1日2回または1日3回で投与することができる。
さらに、投与は、連続的、即ち毎日でもよく、または間欠的でもよい。本明細書において使用される「間欠的」または「間欠的に」という用語は、規則的または不規則的間隔をあけて、停止および開始することを意味する。例えば、HDAC阻害剤の間欠投与は、1週間に1〜6日である場合もあり、または周期的投与（例えば、2〜8週連続の毎日投与、次に、1週間にわたって投与しない休止期間）を意味する場合もあり、または隔日投与を意味する場合もある。
1つの態様において、治療計画は、1日に1回、2回または3回で、合計1日量約200mg〜約600mgの連続投与（即ち、毎日）を含む。
他の態様において、治療計画は、1週間に3〜5日、1日に1回、2回または3回で、合計1日量約200mg〜約600mgの間欠投与を含む。
1つの特定の態様において、投与を、連続的に、1日1回、用量400mg、または1日2回、用量200mgで行う。
他の特定の態様において、投与を、間欠的に、1週間に3日、1日1回、用量400mg、または1日2回、用量200mgで行う。
他の特定の態様において、投与を、間欠的に、1週間に4日、1日1回、用量400mg、または1日2回、用量200mgで行う。
他の特定の態様において、投与を、間欠的に、1週間に5日、1日1回、用量400mg、または1日2回、用量200mgで行う。
他の特定の態様において、投与を、連続的に、1日1回、用量600mg、1日2回、用量300mg、または1日3回、用量200mgで行う。
他の特定の態様において、投与を、間欠的に、1週間に3日、1日1回、用量600mg、1日2回、用量300mg、または1日3回、用量200mgで行う。
他の特定の態様において、投与を、間欠的に、1週間に4日、1日1回、用量600mg、1日2回、用量300mg、または1日3回、用量200mgで行う。
他の特定の態様において、投与を、間欠的に、1週間に5日、1日1回、用量600mg、1日2回、用量300mg、または1日3回、用量200mgで行う。
さらに、任意の前記投薬計画に従って、数週間にわたって連続的に投与し、次に、休止期間を設けることができる。例えば、化合物または組成物を、前記投薬計画のいずれか1つに従って、2〜8週間にわたって投与し、次に、1週間休止するか、または1日2回、用量300mgで、1週間に3〜5日投与することができる。他の特定の態様において、化合物または組成物を、1日3回、2週間連続して投与し、次に、1週間休止することができる。
静脈内または皮下投与の場合、患者は、HDAC阻害剤を、1日に約5〜4000mg/m2、例えば、1日に約5、30、60、90、180、300、600、900、1200または1500mg/m2を送達するのに充分な量で、投与される。そのような量は、多くの好適な方法によって投与され、例えば、1回の長時間で、または1日に数回で、多容量の低濃度活性化合物を投与し得る。そのような量は、1週間(7日間)につき、一つまたは複数の連続日数、不連続日数、またはそれらの組合せで投与することができる。または、低容量の高濃度活性化合物を、短期間で投与することができ、例えば、1週間(7日間)につき、1日または複数の日数で1日1回、連続的に、間欠的に、またはそれらの組合せで投与することができる。例えば、1日につき300mg/m2の用量を、5日間連続して、1処置につき合計1500mg/m2で投与することができる。他の投薬計画において、連続する日数は同じく5日間であってよく、処置を2または3週間連続して行い、全処置につき合計3000mg/m2〜4500mg/m2を投与することができる。
一般に、約1.0mg/mL〜約10mg/mL、例えば、2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mLおよび10mg/mLの濃度のヒドロキサム酸誘導体を含有する静脈製剤を調製し、前記の用量を得る量で投与し得る。1つの例において、1日の全用量が約300〜約1500mg/m2になるように、充分な容量の静脈製剤を患者に1日で投与することができる。
当技術分野において周知の方法によってpH約5〜約12で調製するのが好ましい皮下製剤は、以下に示す好適な緩衝剤および等張剤も含有する。それらは、1日に一回または複数回、例えば、毎日1、2、または3回の皮下投与において、HDAC阻害剤の1日量を送達するように配合し得る。
化合物は、好適な鼻腔内溶剤の局所使用によるか、または当業者に周知の経皮パッチ形態を使用する経皮経路によって、鼻腔内形態において投与することもできる。経皮送達系の形態で投与するために、用量投与は、当然、投薬計画全体を通して間欠的ではなく連続的である。
本明細書に記載した種々の投与法、用量および投薬計画は、特定の態様を示すものにすぎないことは当業者に明らかであり、本発明の広い範囲を限定するものではいと理解すべきである。用量および投薬計画のどのような置き換え、変更および組合せも、本発明の範囲内に含まれる。
薬学的組成物
本発明の化合物、その誘導体、フラグメント、類似体、同族体、薬学的に許容される塩または水化物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、経口投与するのに好適な薬学的組成物に組み込むことができる。そのような組成物は一般に、治療有効量の任意の前記化合物、および薬学的に許容される担体を含む。好ましくは、有効量は、好適な新生物細胞の最終分化を選択的に誘発するのに有効な量であり、かつ、患者において毒性を生じる量より少ない量である。
担体または希釈剤として一般に使用されている任意の不活性賦形剤、例えば、ゴム、デンプン、砂糖、セルロース系物質、アクリレートまたはそれらの混合物を、本発明の製剤に使用し得る。好ましい希釈剤は、微結晶性セルロースである。組成物は、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）も含んでよく、さらに、下記から選択される一つまたは複数の添加剤も含み得る。結合剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定剤、粘度上昇剤、甘味剤、皮膜形成剤またはそれらの任意の組合せ。さらに、本発明の組成物は、制御放出または即時放出製剤の形態にし得る。
1つの態様において、薬学的組成物は、経口投与され、従って、経口投与に好適な形態、即ち、固体または液体製剤に配合し得る。好適な固定経口製剤は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、ペレット剤等を包含する。好適な液体経口製剤は、液剤、懸濁剤、分散剤、乳剤、油剤を包含する。本発明の1つの態様において、組成物をカプセルにおいて配合する。この態様によれば、本発明の組成物は、ヒドロキサム酸誘導体活性化合物および不活性担体または希釈剤に加えて、硬質ゼラチンカプセルを含む。
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、被覆剤、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、ならびに薬剤投与に適合性の物質、例えば滅菌発熱物質不含水の全てを包含するものとする。好適な担体は、この分野における標準的参考図書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。そのような担体または希釈剤の好ましい例は、水、生理食塩水、フィンガー溶液(finger's solution)、デキストロース溶液、および5%ヒト血清アルブミンであるが、それに限定されない。リポソームまたは非水性溶剤、例えば固定油も使用し得る。薬学的活性物質用のそのような媒質および物質の使用は、当技術分野において周知である。任意の一般的な媒質または物質が活性化合物に不適合性でない限りは、組成物におけるそれらの使用が考えられる。補足的活性化合物も組成物に組み込むことができる。
固定担体/希釈剤は、ゴム、デンプン（例えば、コーンスターチ、アルファ化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース系物質（例えば、微結晶性セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルクまたはそれらの混合物を包含するが、それに限定されない。
液体製剤の場合、薬学的に許容される担体は、水性または非水性溶液、懸濁液、乳濁液または油である。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体は、水、アルコール性/水性溶液、乳濁液または懸濁液を包含し、それらは生理食塩水および緩衝媒質を包含する。油の例は、石油、動物、植物または合成起源の油であり、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、オリーブ油、ヒマワリ油および魚肝油である。液剤または懸濁液は、以下の成分も含有し得る。滅菌希釈液、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；酸化防止剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩；および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。pHは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調節することができる。
さらに、組成物は、以下のものも含有し得る。結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアルゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアルゴム、デンプングリコール酸エステルナトリウム、プリモゲル）、種々のpHおよびイオン強度の緩衝剤（例えば、トリス-HCl、酢酸塩、燐酸塩）、表面への吸収を防止するアルブミンまたはゼラチンのような添加剤、洗浄剤（例えば、Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、浸透促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、グリダント(glidant)（例えば、コロイド状二酸化珪素）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度上昇剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化珪素、エチルセルロース、グアルゴム）、甘味料（例えば、スクロース、アスパルテーム、クエン酸）、香味剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味料）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動補助剤（例えば、コロイド状二酸化珪素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、高分子被覆剤（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）、被覆および皮膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）および/または佐剤。
1つの態様において、活性化合物が体から急速に排出される化合物を防止する担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出配合物を使用して、活性化合物を調製する。生物分解性、生物適合性ポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸を使用し得る。そのような配合物の調製法は、当業者に明らかである。そのような物質は、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から商業的に得ることもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体に感染させた細胞を標的とするリポソームを含む）を、薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、例えば米国特許第4,522,811号に開示されているような当業者に既知の方法によって調製することができる。
投与の容易性および投与量の均一性のために、用量単位形態の経口組成物を処方することが特に好都合である。本明細書において使用される用量単位形態は、治療される被験体のための単位用量として適した、物理的に分離した単位を意味し；各単位は、必要とされる薬学的担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位形態についての明細は、活性化合物の独自の特性および達成すべき特定の治療効果、ならびにそのような個体治療用活性化合物を配合する当技術分野において固有の制限によって規定され、それらに直接的に依存する。
薬学的組成物は、投与のための使用説明書と一緒に、容器、パックまたはディスペンサーに入れることができる。
本発明の化合物は、治療の第1日に静脈内投与し、第2日およびその後に続く全ての日に経口投与し得る。
本発明の化合物は、病気の進行を防止するかまたは腫瘍増殖を安定化させる目的で投与し得る。
活性成分を含有する薬学的組成物の調製は、当技術分野においてよく理解されており、例えば、混合、造粒または錠剤形成法によって行われる。活性治療成分を、薬学的に許容され、活性成分に適合性の賦形剤と混合する場合が多い。経口投与の場合、活性剤を、この目的に一般的な添加剤、例えば、溶剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、一般的方法によって、投与に好適な形態、例えば、先に記載した錠剤、コーティング錠剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性液剤等に変換する。
患者に投与する化合物の量は、患者において毒性を生じる量より少ない量である。ある態様において、患者に投与される化合物の量は、化合物の毒性レベルに相当するかまたはそれを超える患者の血漿中の化合物濃度を生じる量より少ない。好ましくは、患者血漿中の化合物濃度は、約10nMに維持される。他の態様において、患者血漿中の化合物濃度は、約25nMに維持される。他の態様において、患者血漿中の化合物濃度は、約50nMに維持される。他の態様において、患者血漿中の化合物濃度は、約100nMに維持される。他の態様において、患者血漿中の化合物濃度は、約500nMに維持される。他の態様において、患者血漿中の化合物濃度は、約1000nMに維持される。他の態様において、患者血漿中の化合物濃度は、約2500nMに維持される。他の態様において、患者血漿中の化合物濃度は、約5000nMに維持される。本発明の実施において、患者に投与すべき化合物の至適量は、使用される特定化合物、および治療される癌のタイプに依存する。
インビトロ法
本発明は、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止、および/またはアポプトーシスを誘発し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するために、本発明のヒドロキサム酸誘導体を使用する方法も提供する。前記方法は、インビトロまたはインビボで行うことができる。
1つの態様において、本発明は、本明細書に記載するいずれか一つまたは複数のヒドロキサム酸誘導体の有効量に新生物細胞を接触させる工程によって、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止、および/またはアポプトーシスを選択的に誘発し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法を提供する。
特定の態様において、本発明は、新生物細胞の最終分化を選択的に誘発し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法に関する。前記方法は、細胞を、好適な条件下に、本明細書に記載する一つまたは複数のヒドロキサム酸化合物の有効量に接触させる工程を含む。
他の態様において、本発明は、新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘発し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法に関する。前記方法は、細胞を、好適な条件下に、本明細書に記載する一つまたは複数のヒドロキサム酸化合物の有効量に接触させる工程を含む。
他の態様において、本発明は、新生物細胞のアポプトーシスを選択的に誘発し、それによってそのような細胞の増殖を阻害するインビトロ法に関する。前記方法は、細胞を、好適な条件下に、本明細書に記載する一つまたは複数のヒドロキサム酸化合物の有効量に接触させる工程を含む。
他の態様において、本発明は、腫瘍における腫瘍細胞の最終分化を誘発するインビトロ法に関し、前記方法は、前記細胞を、本明細書に記載するいずれか一つまたは複数のヒドロキサム酸化合物の有効量に接触させる工程を含む。
本発明の方法はインビトロで行うことができるが、新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止、および/またはアポプトーシスを選択的に誘発する方法、およびHDACを阻害する方法の好ましい態様は、細胞をインビボで、即ち、治療を必要とする新生物細胞または腫瘍細胞を有する被験体に化合物を投与することによって、接触させる工程を含むことが考えられる。
従って、本発明は、本明細書に記載するいずれか一つまたは複数のヒドロキサム酸誘導体の有効量を被験体に投与することによって、被験体における新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止、および/またはアポプトーシスを選択的に誘発し、それによって被験体におけるそのような細胞の増殖を阻害するインビボ法を提供する。
特定の態様において、本発明は、新生物細胞の最終分化を選択的に誘発し、それによって、被験体におけるそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。前記方法は、本明細書に記載する一つまたは複数のヒドロキサム酸誘導体の有効量を、被験体に投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘発し、それによって、被験体におけるそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。前記方法は、本明細書に記載する一つまたは複数のヒドロキサム酸誘導体の有効量を、被験体に投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、新生物細胞のアポプトーシスを選択的に誘発し、それによって、被験体におけるそのような細胞の増殖を阻害する方法に関する。前記方法は、本明細書に記載する一つまたは複数のヒドロキサム酸誘導体の有効量を、被験体に投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療法に関する。前記方法は、本明細書に記載する一つまたは複数のヒドロキサム酸誘導体を患者に投与する工程を含む。化合物の量は、そのような新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止、および/またはアポプトーシスを選択的に誘発し、それによってそれらの増殖を阻害するのに有効な量である。
本発明を、以下の実験詳細セクションにおける実施例において例示する。このセクションは、本発明の理解を助けるために記載されるものであり、いかなる方法においても、請求の範囲に示されている本発明を限定するものではなく、そのように解釈すべきでもない。
実験詳細セクション
実施例1-合成
本発明の化合物を、以下に例示する合成反応式において概説される一般法によって調製した。
A. ベンゾチオフェン
A1. アミノベンゾチオフェン
反応式1は、5-アミノ-ベンゾチオフェンおよび6-アミノ-ベンゾチオフェンからの、アミド、スルホンアミド、尿素およびアルキル化アミンベンゾチオフェン誘導体の合成を示す。
スキーム1
Figure 2007508318
A2. カルボキシベンゾチオフェン
反応式2は、5-カルボキシベンゾチオフェンおよび6-カルボキシベンゾチオフェンからの、アミドおよびエステルベンゾチオフェン誘導体の合成を示す。
スキーム2
Figure 2007508318
A3. 5-ホルミルベンゾチオフェンからの化合物
反応式6は、1および2アミン、エーテル、アシル化アミノメチル化合物を生成するための、5-ホルミルベンゾチオフェンの使用を示す。
スキーム6
Figure 2007508318
A4. 6-ホルミルベンゾチオフェンからの化合物
反応式7は、1および2アミン、エーテル、アシル化アミノメチル化合物を生成するための、6-ホルミルベンゾチオフェンの使用を示す。
スキーム7
Figure 2007508318
B. チオフェン
B1. フェニルチオフェン
反応式3は、置換5-アリールチオフェンからの、アミドおよびエステル5-フェニル-チオフェン誘導体の合成を示す。

スキーム3
Figure 2007508318
B2. アルキルチオフェンおよびアルケニルチオフェン
反応式4は、置換5-アルキルチオフェンおよび5-アルケニルチオフェンからの、アミドおよびエステル5-アルキルチオフェンおよび5-アルケニルチオフェン誘導体の合成を示す。
スキーム4
Figure 2007508318
B3. アミノチオフェン
反応式5は、5-アミノチオフェンからの、アミドおよびエステルチオフェン誘導体の合成を示す。
スキーム5
Figure 2007508318
実験
ベンゾチオフェン
6-アミノベンゾチオフェンの生成手順
Figure 2007508318
6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
DMF（60mL）中の2,4-ジニトロベンズアルデヒド（6.45g、32.9mmol）およびK2CO3（5.45g、39.4mmol）の混合物に、メチルチオグリコレート（3.0mL、32.9mmol）をゆっくり添加した。混合物を、室温で1時間、次に、50℃で2時間撹拌した。得られた混合物をH2O/氷に注ぎ、沈殿物が形成されるまで撹拌した。固形物を濾過し、熱いMeOHですりつぶした。淡褐色固形物を濾過した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
DMF（120mL）中の6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（3.9g、15.8mmol）の撹拌溶液に、10%Pd/C（700mg、10wt%）を添加した。反応にH2を充填し、脱気し、水素を3回再充填した。スラリーをバルーン圧下に室温で4日間撹拌し、次に、セライトのプラグで濾過し、溶媒を減圧下に除去した。固形物をEtOAcで洗浄し、濾過して、所望のアミンを得た。
Figure 2007508318
アミド
Figure 2007508318
アシル化6-アミノ-ベンゾチオフェンの一般実験
6-フェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
THF/CH2Cl2（2/1mL）中の6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（75mg、0.36mmol）およびNMM（51.7μL、0.47mmol）の溶液に、酸塩化物（0.434mmol）を添加した。24時間後、溶媒を除去した。得られた混合物にDMA（2mL）およびNH2OH（50%水溶液、1mL）を添加した。LC/MSによって示される出発物質の消失まで、溶液を撹拌した。溶媒を除去した後、沈殿物が形成されるまでMeOH/H2Oを添加した。固形物を濾過して、所望のアミドを得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ベンゾイルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-イソブチリルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
キノリン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
N-(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-ニコチンアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ジフェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(3-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2-フェニル-ブチリルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(メチル-フェニルアセチル-アミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2-ピリジン-2-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2-ピリジン-3-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2-フェニル-プロピオニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニル]-アミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(1-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブタンカルボニル]-アミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2S-フェニル-ブチリルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2R-フェニル-ブチリルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
MS(EI)：cal'd 355.1（MH+）、exp 355.2（MH+）。
アミノメチル-ベンゾチオフェンからのアシル化化合物
Figure 2007508318
6-アミノメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル、ヒドロクロリド塩
無水THF（80mL）中の6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（2.52g、10.7mmol）およびトリエチルアミン（3.00mL、21.5mmol）の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル（1.24mL、16.0mmol）を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、EtOAc（400mL）で希釈し、飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥した。濾過した後、濾液を濃縮し、残渣を無水DMF（60mL）に溶解した。アジ化ナトリウム（1.41g、21.6mmol）を添加した後、混合物を50℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc（300mL）および水（60mL）で希釈した。有機相を水およびブラインでさらに洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をTHF（60mL）および水（6mL）に溶解した。トリフェニルホスフィン（3.64g、13.9mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、次に、濃縮した。残渣を、エーテル（400mL）に溶解し、ジオキサン中の4M HCl（6mL）を滴下した。形成された固形物をエーテル（5×30mL）で洗浄し、乾燥して、6-アミノメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル、ヒドロクロリド塩を淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
無水MeOH（200mL）中の6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（9.45g、40.0mmol）およびDBU（6.00mL、40.1mmol）の溶液を、2日間撹拌した。濃縮した後、残渣をEtOAc（800mL）に溶解し、1N HCl、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、乾燥して、6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルを灰色がかった白色の固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-アミノメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、ヒドロクロリド塩
標記化合物を、6-アミノメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル、ヒドロクロリド塩の調製について記載したのと同様の手順で、6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステルから調製した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(ベンゾイルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
無水THF（5mL）中の、6-アミノメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル、ヒドロクロリド塩（109mg、0.40mmol）、NMM（132μL、1.20mmol）およびDMAP（10mg、0.08mmol）の混合物に、塩化ベンゾイル（55.7μL、0.48mmol）およびDMF（2.0mL）を添加した。反応が終了した後、反応混合物を濃縮した。残渣にMeOH（1mL）および水（10mL）を添加した。形成された固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体残渣を無水MeOH（5mL）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（106mg、1.52mmol）を添加し、次に、NaOMe溶液（MeOH中4.37M、0.70mL、3.1mmol）を添加した。反応が終了するまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最少量の水に溶解した。得られた溶液を2N HClでpH約8に酸性化した。形成された固形物を濾過し、水で洗浄し、収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(ベンゾイルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを白色固形物として得た。
Figure 2007508318
以下の化合物を、6-(ベンゾイルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関して記載したのと同様の手順で調製した。
Figure 2007508318
6-(フェニルアセチルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
N-(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルメチル)-ニコチンアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(イソブチリルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
スルホンアミド
Figure 2007508318
6-フェニルメタンスルホニルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
6-フェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドの調製と同じ手順を使用した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ベンゼンスルホニルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
一般手順：
無水DMF（2.5mL）中の2-メトキシカルボニル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルメチル-アンモニウムクロリド（100mg、0.388mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（160μL、0.919mmol）の微細懸濁液を、塩化スルホニル（0.40mmol）を含有するガラス瓶に添加した。混合物を撹拌し、数秒後に透明になった。得られた溶液を1時間撹拌した。ヒドロキシルアミンの50%水溶液（1mL、16.7mmol）を、中間体の溶液にゆっくり添加した。沈殿物が形成された場合、充分なDMFを添加して透明溶液を得た。反応を室温で2日間撹拌した。水（4mL）およびブライン（2mL）の添加によって、生成物を沈殿させた。固形物を濾過によって収集し、飽和NaHCO3（1mL）およびEtOAc（0.5mL）ですりつぶし、水で洗浄した。濾過した後、生成物を高真空下に置き、粉末として分離した。
データ
Figure 2007508318
6-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(フェニルメタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(トルエン-4-スルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(3-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-ブロモ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(3-ブロモ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(3-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-ニトロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-1-スルホニルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
尿素/カルバメート
Figure 2007508318
6-(3-ベンジル-ウレイド)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
6-フェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドの調製と同じ手順を使用した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-カルバミン酸エチルエステル
Figure 2007508318
Figure 2007508318
(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(3-フェネチル-ウレイド)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(3-ベンジル-ウレイドメチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[3-(3-フェノキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
5-アミノベンゾチオフェンからのアシル化化合物
アミド
Figure 2007508318
5-ベンゾイルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
5-ベンゾイルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（102.9mg、0.32mmol）に、NH2OH・HCl（76.2mg、0.97mmol）および無水MeOH（5mL）を添加した。NaOMeの溶液（MeOH中4.37M、0.50mL、2.18mmol）を添加した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最少量の水に溶解した。ヘキサン/EtOAc（4：1）（5mL）で抽出した後、水性相をHClの2N水溶液でpH約7に酸性化した。沈殿物を濾過し、収集し、乾燥して、5-ベンゾイルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-フェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(3-フェニル-アクリロイルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
キノリン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-アミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
N-(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-ニコチンアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-ジフェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-イソブチリルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(3-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(2-フェニル-ブチリルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロペンタンカルボニル]-アミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
スルホンアミド
Figure 2007508318
5-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
5-ベンゾイルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドと同様の手順を使用して、5-（ナフタレン-2-スルホニルアミノ）-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（163.6mg、0.40mmol）を、淡色固形物の5-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドに変換した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-ベンゼンスルホニルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-フェニルメタンスルホニルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
尿素/カルバメート
Figure 2007508318
(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 2007508318
Figure 2007508318
(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-カルバミン酸エチルエステル
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(3-ベンジル-ウレイド)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
5-および6-アミノベンゾチオフェンからのアルキル化化合物
Figure 2007508318
5-ジベンジルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
エチル5-アミノベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（74mg、0.344mmol）を無水DMF（1mL）に溶解し、炭酸カリウム（97mg、0.70mmol）の存在下に、窒素雰囲気下に80℃で16時間にわたって臭化ベンジル（100μL、0.84mmol）と反応させた。反応混合物を、水および飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を高真空下に一晩置いた。それを、さらに精製せずに次の段階に使用した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-ジベンジルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
粗エチルエステルを、無水メタノール（1mL）とDMF（2mL）の混合物に溶解させた。その溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（175mg、2.52mmol）、次に、4.37M NaOMe溶液（1mL、4.37mmol）を添加した。反応を窒素雰囲気下に16時間撹拌した。水（5mL）を反応に添加し、1M HClの添加によってpHを6にした。沈殿物を収集し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：EtOAc 80：20〜20：80）によって精製し、油状物として分離した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ジベンジルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
メチル6-アミノベンゾチオフェン-2-カルボキシレート（29mg、0.140mmol）を無水DMF（1mL）に溶解し、炭酸カリウム（41mg、0.30mmol）の存在下に、窒素雰囲気下に80℃で16時間にわたって臭化ベンジル（40μL、0.38mmol）と反応させた。反応混合物を、さらに精製せずに次の段階に使用した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ジベンジルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
粗メチルエステルのDMF溶液を、50%ヒドロキシルアミン水溶液（0.7mL）で処理した。沈殿を防止するために、いくらかのDMA（0.5mL）を添加した。反応を室温で40時間撹拌し、次に、追加のヒドロキシルアミン（0.7mL）を添加した。全反応時間は5日間であった。溶媒を高真空下に除去し、油状残渣をメタノールですりつぶした。不溶生成物を、濾過によって、固形物として収集した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(ビス-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(ビス-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
6-アミノベンゾチオフェンからの塩化物置換手順および得られる化合物
Figure 2007508318
6-(2-クロロ-アセチルアミノ)- ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル
DMF（10mL）中の6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（1.0g、4.83mmol）およびNa2CO3（2.05g、19.3mmol）の混合物に、クロロアセチルクロリド（460μL、5.79mmol）を添加した。18時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（2：8、EtOAc：ヘキサン）によって精製して、淡白色固形物を得た。MS(EI)：cal'd (MH+)284.01、xp (MH+)284.15。約50.5%の不純画分も保持していた。
Figure 2007508318
アシル化6-アミノ-ベンゾチオフェンの一般実験（塩化物より）
6-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
DMF（2mL）中の6-(2-クロロ-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（75mg、0.26mmol）の溶液に、アミン（85.8mg、0.52mmol）を添加した。反応混合物を50℃に加熱した。24時間後、NH2OH（50%水溶液、1mL）をその溶液に添加した。出発物質が消失するまで、溶液を撹拌した。溶媒を除去した後、沈殿物が形成されるまでMeOH/H2Oを添加した。固形物を濾過して、所望のアミドを得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
4-[(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルカルバモイル)-メチル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2-ジベンジルアミノ-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル］-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[2-(ベンジル-フェネチル-アミノ)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
{tert-ブトキシカルボニルメチル-[(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-酢酸tert-ブチルエステル
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{2-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{2-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
4-[(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルカルバモイル)-メチル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2007508318
Figure 2007508318
4-[(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルカルバモイル)-メチル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
6-カルボキシベンゾチオフェンからの化合物
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル
DMF（70mL）中のメチル4-ホルミル-3-ニトロベンゾエート（6.68g、31.9mmol）およびK2CO3（5.55g、38.3mmol）の混合物に、メチルチオグリコレート（2.91mL、31.9mmol）をゆっくり添加した。混合物を、室温で1時間、次に、50℃で24時間撹拌した。得られた混合物をH2O/氷に注ぎ、沈殿物が形成されるまで撹拌した。緑色固形物を濾過した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-メチルエステル
THF/MeOH（2/2mL）中のベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル（139mg、0.56mmol）の溶液に、1N NaOH（555μL）を添加した。5時間後、溶液をCH2Cl2で希釈し、5%クエン酸で酸性化した。合わした有機画分を乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の酸を得、これを、さらに精製せずに使用した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸メチルエステル
DMA/MeOH（3/1mL）中のベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸ジメチルエステル（115mg、0.46mmol）の溶液に、NH2OH（50%水溶液、1.5mL）を添加した。LC/MSによって示される出発物質の消失まで、溶液を撹拌した。溶媒を除去した後、沈殿物が形成されるまでMeOH/H2Oを添加した。固形物を濾過して、所望の物質を得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸メチルエステル
DMF（100mL）中の、ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-メチルエステル（3.4g、14.4mmol）、HOBT（2.92g、21.6mmol）、トリチル保護ヒドロキシルアミン（4.76g、17.3mmol）の溶液に、EDCl（4.14g、21.6mmol）を添加した。18時間後、溶媒を除去した。残渣をEtOAc（200mL）で希釈し、H2O（100mL）および飽和NaHCO3（100mL）で洗浄した。有機画分を乾燥し、濾過し、濃縮した。MeOHを残渣に添加した際に、固形物が形成された。淡黄色固形物を濾過し、追加のMeOHで洗浄して、所望の保護ヒドロキサム酸を得、これを、さらに精製せずに使用した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸
THF/MeOH（50/10mL）中の2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸メチルエステル（4.12g、8.35mmol）の溶液に、2N NaOH（16mL）を添加した。1.5時間後、追加5mLの3N NaOHを添加した。さらに1時間後、追加16mLの2N NaOHを添加し、一晩撹拌した。溶液をEtOAc（100mL）およびH2O（100mL）で希釈し、EtOAcで洗浄した。水性画分を5%クエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わした有機画分を乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の酸を得、これを、さらに精製せずに使用した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-カルボキシベンゾチオフェンを使用したアミド形成の一般実験
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-{[2-(1H-インドール-2-イル)-エチル]-アミド}
CH2Cl2（3mL）中の2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸（130mg、0.271mmol）およびHOBT（55.0g、0.407mmol）の溶液に、EDCl（78.0mg、0.407mmol）を添加した。30分後、得られた溶液を、CH2Cl2（1mL）中のアミン（56.5mg、0.352mmol）の溶液に添加した。18時間後、TFA/CH2Cl2（1：1、0.5mL）の溶液を添加し、次に、退色するまで、Et3SiHを滴下した。溶媒を除去した。残渣をEtOAc（2mL）および飽和NaHCO3（1.5mL）で洗浄した。得られた固形物を濾過し、EtOAcで洗浄して、所望のヒドロキサム酸を得た。
Figure 2007508318
注：ある種のアミド形成反応において、トリチル脱保護の前に固形物を濾過した。さらに、ある場合には、最終ヒドロキサム酸をすりつぶすためにMeOHを使用した。
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-ベンジルアミド2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミド]
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-[(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミド]2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-[(2,2-ジフェニル-エチル)-アミド]2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-[(1,2-ジフェニル-エチル)-アミド]2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-ベンズヒドリル-アミド2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミド]2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド]
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド]
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(ピペリジン-1-カルボニル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-フェニルアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-インダン-1-イルアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(3-フェニル-プロピル)-アミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-(フェネチル-アミド)
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(4-ベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-キノリン-8-イルアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド]
Figure 2007508318
6-カルボキシベンゾチオフェンからの化合物
Figure 2007508318
3-ホルミル-4-ニトロ-安息香酸メチルエステル
3-メチル-4-ニトロ-安息香酸メチルエステル（24.99g、128.1mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（40.0mL、300mmol）の溶液を、140℃で22.5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHから結晶化して、紫色固形物を得た。この固形物をTHF(500mL)および水（500mL）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（62.62g、292.8mmol）を添加し、次に、追加の過ヨウ素酸ナトリウム（15.6g、72.9mmol）を2時間後に添加した。室温でさらに1時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、EtOAc（2L）で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3（600mL）で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥した。濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのパッドに通し、CH2Cl2/ヘキサン（75%〜100%）で洗浄した。濾液を濃縮し、乾燥して、3-ホルミル-4-ニトロ安息香酸メチルエステルを黄色がかった固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル5-メチルエステル
無水DMF（200mL）中の硫化ナトリウム（7.95g、102mmol）の懸濁液に、0℃で、酢酸（5.80mL、102mmol）および追加のDMF（100mL）を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、クロロ-酢酸tert-ブチルエステル（14.6mL、102mmol）、次に、追加のDMF（50mL）を添加した。得られた混合物を0℃で30分間、室温で30分間撹拌した。この混合物に、DMF（30mL）中のK2CO3（16.4g、119mmol）および3-ホルミル-4-ニトロ-安息香酸メチルエステル（17.68g、84.55mmol）を添加した。得られた混合物を55℃で22時間加熱し、室温に冷却し、水（1.2L）に注いだ。形成された固形物を濾過し、水（300mL）で洗浄し、MeOHから結晶化して、ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル5-メチルエステルを淡色固形物として得た。MS（EI）：cal'd 237.0（M-tブチル＋H+）、exp 237.1（M-tブチル＋H+）。
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-メチルエステル
CH2Cl2（50mL）中のベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-tert-ブチルエステル5-メチルエステル（3.018g、10.32mmol）およびTFA（20mL）の溶液を、室温で4日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下に乾燥して、ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-メチルエステルを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸メチルエステル
無水THF（100mL）中の、ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-メチルエステル（2.592g、10.97mmol）、O-トリチル-ヒドロキシルアミン（3.020g、10.97mmol）、EDC（3.150g、16.48mmol）、HOBt（1.482g、10.97mmol）およびDIEA（4.80mL、27.6mmol）の溶液を、室温で1週間撹拌し、次に、濃縮した。残渣にMeOH（10mL）および水（100mL）を添加した。得られたシロップ状物を水（10mL）で洗浄し、水（90mL）ですりつぶして、2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸メチルエステルを淡色固形物として得た。MS（EI）：cal'd 243.1（M-ベンゾチオフェン部分＋H+）、exp 243.2（M-ベンゾチオフェン部分＋H+）。
Figure 2007508318
2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシカルバモイル）-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸メチルエステル
無水THF（8mL）中の、ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-メチルエステル（191.3mg、0.81mmol）、O-(テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-ヒドロキシルアミン（93mg、0.79mmol）、EDC（231mg、1.20mmol）、HOBt（107mg、0.79mmol）およびDIEA（0.30mL、2.2mmol）の溶液を、室温で3日間撹拌し、次に、濃縮した。残渣にMeOH（1mL）および水（10mL）およびEt2O（5mL）を添加した。2時間撹拌した後、形成された固形物を水（2×3mL）およびEt2O（5mL）で洗浄し、乾燥して、2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシカルバモイル）-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸メチルエステルを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシカルバモイル）-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸
THF（2mL）および1M NaOH水溶液（4mL）中の、2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシカルバモイル）-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸メチルエステル（131.6mg、0.39mmol）の溶液を、室温で18時間撹拌した。THFを除去した後、水性相をHOAcでpH約3に酸性化した。形成された固形物を濾過し、収集し、乾燥して、2-（テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシカルバモイル）-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸を白色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸
THF（50mL）および2M NaOH水溶液（50mL）中の、2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸メチルエステル（4.439g、8.99mmol）の溶液を、室温で6日間撹拌した。THFを除去した後、水性相をHOAc/H2O（1：1）でpH約4に酸性化した。形成された固形物を濾過し、収集し、乾燥して、2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸を白色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(2-メトキシ-ベンジルアミド)
CH2Cl2（15mL）中の2-トリチルオキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸（960mg、2.00mmol）の懸濁液に、EDC（575mg、3.00mmol）およびHOBt（320mg、2.37mmol）を添加した。混合物を室温で40分間撹拌し、次に、10のアリコートに等分した。次に、アリコートを、CH2Cl2（0.5mL）中の2-メトキシ-ベンジルアミン（35μL、0.27mmol）に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をMeOH（1mL）に懸濁し、水（10mL）を添加した。形成された固形物を、濾過し、収集し、高真空下に乾燥した。得られた固形物をCH2Cl2（4mL）に懸濁し、TFA（0.20mL）を添加し、次に、黄色が消えるまでEt3SiHを添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、この間に固形物が形成された。CH2Cl2/ヘキサン（1：1、4mL）を添加した後、固形物を濾過し、CH2Cl2/ヘキサン（1：1、4×1mL）で洗浄し、乾燥して、ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(2-メトキシ-ベンジルアミド)を淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
以下の化合物を、ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(2-メトキシ-ベンジルアミド)の調製に関して記載したのと同様の手順で調製した。
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(3-メトキシ-ベンジルアミド)
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(4-メトキシ-ベンジルアミド)
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-(2-クロロ-ベンジルアミド)2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-(3-クロロ-ベンジルアミド)2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-(4-クロロ-ベンジルアミド)2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-インダン-1-イルアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド}
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-[(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド]2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(4-フェニル-ブチル)-アミド]
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-フェニルアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(フェネチル-アミド)
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-ベンジルアミド2-ヒドロキシアミド
THF（3mL）中の、2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシカルバモイル)-ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸（53mg、0.16mmol）、ベンジルアミン（25μL、0.23mmol）、EDC（50mg、0.26mmol）、HOBt（25mg、0.18mmol）およびDIEA（60μL、0.34mmol）の溶液を、室温で5日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をMeOH（0.5mL）に溶解し、水を添加した。形成されたシロップ状物を、MeOHおよび水でもう1回処理した。乾燥した後、得られた固形物をCH2Cl2（3mL）に溶解し、TFA（75μL）および水（30μL）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、この間に固形物が形成された。ヘキサン（6mL）を添加した後、固形物を濾過し、ヘキサン（2×3mL）で洗浄し、乾燥して、ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-ベンジルアミド2-ヒドロキシアミドを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(3-フェニル-プロピル)-アミド]
標記化合物を、ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-ベンジルアミド2-ヒドロキシアミドの調製に関して記載したのと同様の手順で調製した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-(ビス-フェニルカルバモイルメチル-アミド) 2-ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
5-ホルミルベンゾチオフェンを使用した化合物
Figure 2007508318
5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
無水DMF（330mL）中の2-クロロ-5-ニトロ-ベンズアルデヒド（31.01g、167.1mmol）の溶液に、0℃で、K2CO3（27.80g、201.1mmol）を添加し、次に、メルカプト-酢酸エチルエステル（18.5mL、168.7mmol）をゆっくり添加した。0℃で20分間撹拌した後、得られた混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（1.5L）に注いだ。形成された固形物を濾過し、水（600mL）で洗浄した。乾燥した後、5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
EtOH（450mL）中の5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（10.52g、41.89mmol）および10%Pd/C（1.1g）の懸濁液を、H2 1気圧下に、室温で4日間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥して、5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを緑色固形物として得た。平行反応を、10.61gの5-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルについて同様に行った。合計18.37gの5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
5-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（18.37g、83.02mmol）に、HCl水溶液（H2O 200mL中の濃HCl 21mL、252mmol）を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。NaNO2の溶液（H2O 60mL中6.02g、87.25mmol）を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。NaIの溶液（H2O 60 mL中13.07g、87.20mml）をゆっくり添加した。反応混合物は、NaIの添加中に撹拌しにくくなった。合計300mLの水を数回で添加した。添加終了後、反応を室温に温め、室温で2時間撹拌した。次に、混合物をCH2Cl2（800mL）および水（100mL）で希釈した。有機相を分離し、飽和NaHCO3（200mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのパッドで濾過し、EtOAc/ヘキサン（0%〜10%）で洗浄した。次に、濾液を濃縮し、残渣をMeOHから再結晶して、5-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを淡オレンジ色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-ホルミル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
5-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（14.09g、42.42mmol）の溶液に、-40℃で、イソプロピルマグネシウムブロミドの溶液（THF中0.7M、85mL、59.5mmol）をゆっくり添加した。混合物を-40℃で2時間撹拌し、N-メチル-N-ピリジン-2-イル-ホルミアミド（7.65mL、63.9mmol）をゆっくり添加した。室温に温めた後、混合物をさらに2.5時間撹拌した。混合物に、1N HCl（250mL）を注意深く添加した。10分間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2（800mL）で希釈した。有機相を分離し、飽和NaHCO3（200mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をMeOHから再結晶して、5-ホルミル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを黄色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
無水ジクロロエタン（5mL）中の5-ホルミル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（85mg、0.36mmol）および3-メトキシ-ベンジルアミン（60μL、0.46mmol）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（230mg、1.08mmol）および酢酸（20μL、0.35mmol）を添加した。反応の終了後、飽和NaHCO3（4mL）を添加した。有機相を分離し、水（4mL）で洗浄し、次に、濃縮した。高真空下に乾燥した後、残渣を無水MeOH（5mL）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（95mg、1.37mmol）を添加し、次に、NaOMe溶液（MeOH中4.37M、0.60mL、2.6mmol）を添加した。反応が終了するまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最少量の水に溶解した。得られた溶液を2N HClでpH約8に酸性化した。形成された固形物を濾過し、水で洗浄し、収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5-[(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを黄色がかったシロップ状物として得た。
Figure 2007508318
以下の化合物を、5-[(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関して記載したのと同様の手順で調製した。
Figure 2007508318
5-(ベンジルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-フェニルアミノメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(3-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(2-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(4-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(ベンズヒドリル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(フェネチルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{[2-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(3-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(3,3-ジフェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(4-フェニル-ブチルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(シクロヘキシルメチル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{[(2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
6-ホルミルベンゾチオフェンを使用した化合物
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-エチルエステル6-メチルエステル
無水DMF（140mL）中の、4-ホルミル-3-ニトロ-安息香酸メチルエステル（15.22g、72.78mmol）、メルカプト-酢酸エチルエステル（8.70mL、79.3mmol）およびK2CO3（12.87g、93.12mmol）の混合物を、50℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷-水（1L）に注ぎ、得られた混合物を40分間撹拌した。形成された固形物を濾過し、水（4×70mL）で洗浄した。乾燥後、ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-エチルエステル6-メチルエステルを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-エチルエステル
無水ピリジン（120mL）中のベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-エチルエステル6-メチルエステル（14.90g、56.38mmol）およびLiI（37.96g、283.6mmol）の混合物を、3時間還流した。室温に冷却した後、混合物を氷冷2N HCl（800mL）に注いだ。形成された固形物を濾過し、水（3×100mL）で洗浄した。乾燥した後、固形物をMeOHから結晶化して、ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-エチルエステルを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
無水THF（250mL）中のベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-エチルエステル（6.40g、25.57mmol）の溶液に、0℃で、BH3（THF中1.5M、80.0mL、120mmol）をゆっくり添加した。得られた混合物を、0℃で30分間、室温で一晩撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を1N HCl（30mL）で鎮めた。水（120mL）をさらに添加し、THFを真空下に除去した。形成された固形物を濾過し、水（2×20mL）で洗浄した。乾燥した後、6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ホルミル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
CH2Cl2（110mL）中の6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（2.651g、11.22mmol）の溶液に、MnO2（13.50g）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次に、セライトのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、乾燥して、6-ホルミル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
2°アミン
Figure 2007508318
一般手順：
6-(ベンジルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
無水ジクロロエタン（5mL）中の6-ホルミル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（85mg、0.36mmol）およびベンジルアミン（51μL、0.47mmol）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（230mg、1.08mmol）および酢酸（20μL、0.35mmol）を添加した。反応が終了した後、飽和NaHCO3（5mL）を添加した。有機相を分離し、水（5mL）で洗浄し、次に、濃縮した。高真空下に乾燥した後、残渣を無水MeOH（5mL）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（95mg、1.37mmol）を添加し、次に、NaOMe溶液（MeOH中4.37M、0.60mL、2.6mmol）を添加した。反応が終了するまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最少量の水に溶解した。得られた溶液を2N HClでpH約8に酸性化した。形成された固形物を濾過し、水で洗浄し、収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-(ベンジルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
以下の化合物を、6-(ベンジルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関して記載したのと同様の手順で調製した。
Figure 2007508318
6-[(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-フェニルアミノメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(フェネチルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(3-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(2-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-(インダン-1-イルアミノメチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(9H-フルオレン-9-イルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(1,2-ジフェニル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(シクロヘキシルメチル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
3°アミン
Figure 2007508318
6-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
無水ジクロロエタン（40mL）中の6-ホルミル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（1.05g、4.48mmol）および4-メトキシ-ベンジルアミン（0.76mL、5.86mmol）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（2.87g、13.5mmol）および酢酸（0.25mL、4.4mmol）を添加した。反応が終了した後、反応混合物をCH2Cl2（60mL）および飽和NaHCO3（40mL）で希釈した。有機相を分離し、水（50mL）、ブライン(50mL)で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルを白色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[シクロヘキシル-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
無水ジクロロエタン（5mL）中の6-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（122mg、0.34mmol）およびシクロヘキサノン（46μL、0.44mmol）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（216mg、1.02mmol）および酢酸（20μL、0.35mmol）を添加した。反応が終了した後、飽和NaHCO3（5mL）を添加した。有機相を分離し、水（5mL）で洗浄し、次に、濃縮した。高真空下に乾燥した後、残渣を無水MeOH（6mL）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（90mg、1.03mmol）を添加し、次に、NaOMe溶液（MeOH中4.37M、0.57mL、2.5mmol）を添加した。反応が終了するまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最少量の水に溶解した。得られた溶液を2N HClでpH約8に酸性化した。形成された固形物を濾過し、水で洗浄し、収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-{[シクロヘキシル-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを褐色がかった固形物として得た。
Figure 2007508318
以下の化合物を、6-{[シクロヘキシル-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関して記載したのと同様の手順で調製した。
Figure 2007508318
6-{[(4-メトキシ-ベンジル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[(2-ヒドロキシ-エチル)-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[イソプロピル-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-{[(4-メトキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
アシル化アミン
Figure 2007508318
6-(ベンジルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、6-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルの調製に関して記載したのと同様の手順で調製した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(アセチル-ベンジル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
無水ジクロロメタン（5mL）中の、6-(ベンジルアミノ)-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（112mg、0.34mmol）、NMM（0.12mL、1.09mmol）およびDMAP（10mg、0.08mmol）の溶液に、0℃で、無水酢酸（48μL、0.51mmol）を添加した。反応混合物を室温に温めた。反応が終了した後、飽和NaHCO3（5mL）を添加した。有機層を分離し、水（5mL）で洗浄し、次に、濃縮した。高真空下に乾燥した後、残渣を無水MeOH（6mL）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（90mg、1.30mmol）を添加し、次に、NaOMe溶液（MeOH中4.37M、0.57mL、2.5mmol）を添加した。反応が終了するまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を最少量の水に溶解した。得られた溶液を2N HClでpH約8に酸性化した。形成された固形物を濾過し、水で洗浄し、収集し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6-[(アセチル-ベンジル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを淡色固形物(83.3mg, 69%)として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-[(ベンジル-メタンスルホニル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
標記化合物を、6-[(アセチル-ベンジル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドの調製に関して記載したのと同様の手順で調製した。この標記化合物の調製において、塩化メタンスルホニルを無水酢酸の代わりに使用した。
Figure 2007508318
スキーム8
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ベンジルオキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
6-ヒドロキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（103mg、0.44mmol）の溶液に、室温で、NaH（60%分散物、54mg、1.35mmol）を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、臭化ベンジル（60μL、0.50mmol）を添加した。室温でさらに30分間撹拌した後、混合物を、1N HCl（3mL）とH2O（30mL）の混合物に注ぎ、溶液をEtOAc（30mL）で抽出した。有機層をブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過した後、濾液を濃縮し、高真空下に乾燥し、残渣を無水MeOH（7mL）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（116mg、1.67mmol）を添加し、次に、NaOMe溶液（MeOH中4.37M、0.74mL、3.2mmol）を添加した。反応が終了するまで、混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（4mL）に溶解した。得られた溶液を2N HClでpH約8に酸性化した。形成された固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、6-ベンジルオキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを淡オレンジ色固形物として得た。
Figure 2007508318
他の置換を有する化合物
Figure 2007508318
3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸メチルエステルの調製と同様の手順を使用した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボン酸メチルエステルの調製と同様の手順を使用した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
N-ヒドロキシ-N'-(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-オキサルアミド
Figure 2007508318
チオフェン
5-フェニルチオフェンからの化合物
Figure 2007508318
5-(4-カルボキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
エチル5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート（318mg、1.35mmol）および4-カルボキシフェニルホウ素酸(boronic acid)（203mg、1.23mmol）を、窒素雰囲気下に、水（1mL）に懸濁させた。テトラブチルアンモニウムブロミド（403mg、1.25mmol）、酢酸パラジウム（2mg、0.009mmol）および炭酸カリウム（422mg、3.05mmol）を添加し、混合物を70℃で1時間撹拌した。溶液を、1M HClの添加によってpH2にし、生成物をEtOAc中の10%MeOHで抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を除去した。固形物を酢酸エチルですりつぶし、固体生成物を得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(4-ホルミル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、5-(4-カルボキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルに関して使用したのと同じ手順によって調製した。生成物をEtOAc：ヘキサン2：1ですりつぶし、固形物として分離した。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(3-ホルミル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、5-(4-カルボキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステルに関して使用したのと同じ手順によって調製した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：AEtOAc 100：0〜100：12）によって精製して、白色固形物を得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
（ホルミル-フェニル）-チオフェンを使用したアミン形成の一般実験
N-アルキル-5-(3-アミノメチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
5-(3-ホルミル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（0.6mmol）および第一級アミン（1.1当量）を、メタノール中で4時間還流した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（1.5当量）を添加し、溶液を窒素下に室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を除去し、生成物を油状物として定量的に得、さらに精製せずに次の段階に使用した。
Figure 2007508318
N,N-ジアルキル-5-(3-アミノメチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
先の段階からの第二級アミンを、ジクロロエタンに溶解した。この溶液に、アルデヒド（1.5当量）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（2.5当量）を添加した。得られた懸濁液を、窒素下に室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：EtOAc 100：0〜70：30）によって精製した。
Figure 2007508318
N,N-ジアルキル-5-(3-アミノメチル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
先の段階からの第三級アミンエチルエステルを、無水メタノールに溶解した。無水メタノール中の塩酸ヒドロキシルアミン（5〜10当量）の溶液を添加し、次に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（塩酸ヒドロキシルアミンに対して1.8当量）を添加した。沈殿物（NaCl）が直ぐに形成された。反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水に再び溶解した。溶液を1M HClの添加によって中和した。粗生成物を濾過によって分離するか、またはEtOAcで抽出した。それをカラムまたは分取-TLCクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン-EtOAc）によってさらに精製した。
Figure 2007508318
5-{3-[(ジベンジルアミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{3-[(ベンジル-キノリン-3-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-フェニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[3-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{3-[(ベンジル-キノリン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{3-[(ベンジル-フェネチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{3-[(ビス-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{3-[(フェネチル-キノリン-3-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-{3-[(フェネチル-キノリン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(3-{[(3-フェニル-プロピル)-キノリン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(3-{[(3-フェニル-プロピル)-キノリン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(3-{[ベンジル-(3-フェニル-プロピル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
(カルボキシ-フェニル)-チオフェンを使用したアミド形成の一般実験
5-(4-アルキルカルバモイル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル
1：1の無水アセトニトリル：DMF中の5-(4-カルボキシ-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（0.26mmol）の溶液に、アリール-またはアルキル-アミン（1.6当量）、次に、EDC（2当量）を添加した。溶液を室温で6時間、次に、40℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をEtOAc（20mL）に溶解し、1M HCl、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して、生成物を白色固形物として得た。
Figure 2007508318
5-(4-アルキルカルバモイル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
先の反応から得たアミドエステルを、無水メタノールに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（7当量）およびNaOMe（塩酸ヒドロキシルアミンに対して1.8当量）を使用して室温で一晩処理した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水に溶解した。溶液を、1M HClの添加によって中和し、生成物を濾過によって収集した。必要であれば、生成物を塩化メチレンですりつぶすことによってさらに精製した。
Figure 2007508318
5-(4-フェニルカルバモイル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(4-ベンジルカルバモイル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
5-アルキルチオフェンからの化合物
Figure 2007508318
5-(2-フェニルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
THF（5mL）中の、5-(2-カルボキシ-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（80mg、0.35mmol）、HOBt（50mg、0.37mmol）およびEDC（105mg、0.55mmol）の溶液に、アニリン（40μL、0.44mmol）を添加した。得られた混合物を室温で2日間撹拌した。濃縮した後、残渣にMeOH（1mL）および水（約10mL）を添加した。室温で2時間撹拌した後、形成された固形物を濾過し、収集し、乾燥して、次の反応に直接使用した。
無水MeOH（5mL）中の、先に得た固形物の溶液に、NH2OH・HCl（73mg、1.05mmol）、次に、NaOMe溶液（MeOH中4.37M、0.44mL、1.92mmol）を添加した。室温で20.5時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。次に、残渣を最少量の水に溶解し、2N HCl水溶液でpH約8に酸性化した。形成された固形物を濾過し、水（2×2mL）で洗浄し、収集し、高真空下に乾燥して、5-(2-フェニルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを褐色がかった固形物として得た。MS(EI)：cal'd 289.06（MH+）、exp 289.18（MH+）。
Figure 2007508318
5-(2-フェニルカルバモイル-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
5-(2-フェニルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドと同様の2段階手順を使用して、5-(2-カルボキシ-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル（THF中0.50M、0.70mL、0.35mmol）を、淡色固形物の5-(2-フェニルカルバモイル-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドに変換した。MS(EI)：cal'd 291.07（MH+）、exp 291.20（MH+）。
5-(2-フェニルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドと同様の2段階手順を使用して、以下のチオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
Figure 2007508318
5-(2-ベンジルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(2-フェネチルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(3-フェニル-プロピルカルバモイル)-ビニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-ビニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(2-シクロヘキシルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(2,2-ジフェニル-エチルカルバモイル)-ビニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(2-ベンジルカルバモイル-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(2-フェネチルカルバモイル-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(3-フェニル-プロピルカルバモイル)-エチル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[2-(2,2-ジフェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(2-シクロヘキシルカルバモイル-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
5-アミノチオフェンからの化合物
Figure 2007508318
5-フェニルアセチルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
5-フェニルアセチルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（92.7mg、0.34mmol）に、NH2OH・HCl（110.0mg、1.58mmol）および無水MeOH（5mL）を添加した。NaOMeの溶液（MeOH中4.37M、0.75mL、3.28mmol）を添加した。得られた混合物を、50℃で6時間、室温で14時間、再び50℃で3日間、次に、室温でさらに2日間撹拌した。水（5mL）を添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。次に、NaOMeの溶液（MeOH中4.37M、0.75mL、3.28mmol）を添加し、得られた混合物を室温でさらに3日間撹拌した。反応が終了した後、MeOHを除去し、水性層を2N HCl水溶液でpH約2に酸性化した。EtOAc（2×15mL）で抽出した後、合わせた有機層を濃縮し、高真空下に乾燥した。次に、残渣を無水DMF（6mL）に溶解し、混合物を0℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（0.20mL、1.15mmol）およびHBTU（210.7mg、0.56mmol）を添加した。0℃で1時間、室温でさらに1時間撹拌した後、50%のNH2OH水溶液（1.3mL）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。高真空下に濃縮した後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（70%EtOAc/ヘキサン→EtOAc→10%MeOH/EtOAc）によって精製して、5-フェニルアセチルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを淡色固形物として得た。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-ベンゼンスルホニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
5-フェニルアセチルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドと同様の手順を使用して、5-ベンゼンスルホニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル（110.0mg、0.37mmol）を、淡緑色固形物の5-ベンゼンスルホニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドに変換した。MS(EI)：cal'd 299.01（MH+）、exp 299.13（MH+）。
5-フェニルアセチルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドと同様の手順を使用して、以下のチオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミドを調製した。
Figure 2007508318
5-ベンゾイルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-[(ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-フェニルメタンスルホニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
Figure 2007508318
5-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド
Figure 2007508318
実施例2-新規化合物によるHDAC阻害
HDAC1-フラグアッセイ：
インビトロ脱アセチル化アッセイを使用して、ヒストンデアセチラーゼ、サブタイプ1（HDAC1）を阻害する能力について、新規化合物を試験した。このアッセイの酵素源は、安定に発現する哺乳動物細胞から免疫精製したエピトープ標識ヒトHDAC1複合体であった。基質は、アセチル化リシン側鎖を含有する市販製品であった（BIOMOL Research Laboratories, Inc., Plymouth Meeting, PA）。精製HDAC1複合体を使用した培養によって、基質を脱アセチル化した際に、脱アセチル化レベルに正比例する蛍光体が生成される。酵素製剤に関してKmでの基質濃度を使用して、脱アセチル化アッセイを、増加濃度の新規化合物の存在下に行って、脱アセチル化反応の50%阻害（IC50）に必要とされる化合物の濃度を半定量的に求めた。
結果：
本発明化合物のIC50値を、前記の方法によって求めた。全ての化合物は、約5000nm未満の濃度で、脱アセチル化反応の50%を阻害することができた。いくつかの化合物は、約1000nm未満の濃度で、脱アセチル化反応の50%を阻害することができた。いくつかの化合物は、約500nm未満の濃度で、脱アセチル化反応の50%を阻害することができた。いくつかの化合物は、約100nm未満の濃度で、脱アセチル化反応の50%を阻害することができた。いくつかの化合物は、約20nm未満の濃度で、脱アセチル化反応の50%を阻害することができた。いくつかの化合物は、約15〜20nmの濃度域で、脱アセチル化反応の50%を阻害することができた。いくつかの化合物は、約10〜15nmの濃度域で、脱アセチル化反応の50%を阻害することができた。いくつかの化合物は、約5〜10nmの濃度域で、脱アセチル化反応の50%を阻害することができた。いくつかの化合物は、約5nm未満の濃度で、脱アセチル化反応の50%を阻害することができた。
以下の表1は、本発明によって設計し合成したベンゾチオフェン主鎖を含有する新規化合物の選択物についての、化学構造およびHDAC酵素アッセイ結果を示す。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
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Figure 2007508318
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Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
以下の表2は、本発明によって設計し合成したチオフェン主鎖を含有する新規化合物の選択物についての、化学構造およびHDAC酵素アッセイ結果を示す。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
実施例3-細胞系におけるHDAC阻害
MTSアッセイ：
本発明の新規化合物を、マウス赤白血病細胞系SC9の増殖を阻害する能力について試験した。
MTSアッセイ（Cell Titer 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assayとも称される）は、増殖、細胞毒性または化学受容性アッセイにおける生細胞の数を測定する比色法である。MTS試薬は、新規テトラゾリウム化合物[3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、分子内塩]および電子結合試薬（フェナジンエトスルフェート；PES）を含有する。マウス赤白血病細胞（SC-9）を、溶剤または増加濃度の化合物を使用して、48時間培養した。少量のMTS試薬を培養穴に直接添加し、1〜4時間培養し、次に、96穴プレートリーダーを使用して490nMで吸収を読み取ることによって、細胞増殖を定量した。490nM吸収によって測定されるホルマザン生成物の量は、培養における生細胞の数に正比例する。
結果
新規化合物の選択群の、SC9-細胞に基づくMTSアッセイの結果は、化合物が1000nm未満の濃度で細胞増殖を阻害し得ることを示す。いくつかの化合物は、約500〜1000nmの濃度域で、細胞増殖を阻害することができる。いくつかの他の化合物は、約100〜500nmの濃度域で、細胞増殖を阻害することができる。いくつかの他の化合物は、100nm未満の濃度で、細胞増殖を阻害することができる。いくつかの他の化合物は、約50〜100nmの濃度域で、細胞増殖を阻害することができる。いくつかの他の化合物は、50nm未満の濃度で、細胞増殖を阻害することができる。いくつかの他の化合物は、約50〜100nmの濃度域で、細胞増殖を阻害することができる。いくつかの他の化合物は、10nm未満の濃度で、細胞増殖を阻害することができる。いくつかの他の化合物は、約1〜10nmの濃度域で、細胞増殖を阻害することができる。
新規化合物の選択群の、SC9-細胞に基づくMTSアッセイの結果を、以下の表3に要約する。
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
Figure 2007508318
本発明を、その好ましい態様に関して特に示し説明したが、記載した本発明の趣旨を逸脱せずに、形態および詳細における種々の変更をそれに加え得ることは当業者に理解される。正確に言えば、本発明の範囲は、請求の範囲によって定義される。

Claims (43)

  1. 下記の構造式で示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、もしくは多形体：
    Figure 2007508318
    式中、
    Aは、アルキル、アリール、または下記から選択される基であり、
    Figure 2007508318
    ここで、R1〜R17は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アシル、スルホニルまたはアルキルヘテロシクリルであり；または、R1およびR2、R6およびR7、ならびにR11およびR12の一つまたは複数は、それらが結合している窒素原子と一緒に窒素含有複素環を形成し；
    m、p、およびqは、互いに独立して、0、1、または2である。
  2. 下記式Iの請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、もしくは多形体：
    Figure 2007508318
    式中、
    Aは、アルキル、アリール、または下記から選択される基であり、
    Figure 2007508318
    ここで、R1〜R16は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり；または、R1およびR2、R6およびR7、ならびにR11およびR12の一つまたは複数は、それらが結合している窒素原子と一緒に窒素含有複素環を形成し；
    m、p、およびqは、互いに独立して、0、1、または2である。
  3. Aが下記から選択される、請求項1記載の化合物：
    Figure 2007508318
  4. Aが以下である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2007508318
    式中、mは0または1である。
  5. R1およびR2の少なくとも1つが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである、請求項4記載の化合物。
  6. Aが以下である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2007508318
  7. R5が、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである、請求項6記載の化合物。
  8. Aが以下である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2007508318
  9. R6およびR7の少なくとも1つが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである、請求項8記載の化合物。
  10. Aが以下である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2007508318
  11. R8が、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである、請求項10記載の化合物。
  12. Aが以下である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2007508318
  13. R9が、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、チオフェニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである、請求項13記載の化合物。
  14. Aが以下である、請求項1記載の化合物：
    Figure 2007508318
  15. R11およびR12の少なくとも1つが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、-CH2CH2Ph、-CH＝CHPh、シクロヘキシル、キノリニル、イソキノリニル、-CH2-シクロヘキシル、-CH2-キノリニル、-CH2-イソキノリニル、ピリジル、-CH(Ph)2、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである、請求項14記載の化合物。
  16. 下記の構造式で示される化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、もしくは多形体：
    Figure 2007508318
    式中、
    Aは、アルキル、アリール、または下記から選択される基であり、
    Figure 2007508318
    ここで、R1〜R17は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、アルキルシクロアルキル、アシル、スルホニルまたはアルキルヘテロシクリルであり；または、R1およびR2、R6およびR7、ならびにR11およびR12の一つまたは複数は、それらが結合している窒素原子と一緒に窒素含有複素環を形成し；
    Bは、
    Figure 2007508318
    であり；
    nは、0または1であり；
    mおよびpは、互いに独立して、0、1、または2である。
  17. 下記式IIの請求項16記載の化合物、またはその立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、もしくは多形体：
    Figure 2007508318
    式中、
    Aは、アルキル、アリール、または下記から選択される基であり、
    Figure 2007508318
    ここで、R1〜R16は、互いに独立して、水素、または非置換もしくは置換アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリルであり；または、R1およびR2、R6およびR7、ならびにR11およびR12の一つまたは複数は、それらが結合している窒素原子と一緒に窒素含有複素環を形成し；
    Bは、
    Figure 2007508318
    であり；
    nは、0または1であり；
    m、p、およびqは、互いに独立して、0、1、または2である。
  18. nが0である、請求項16記載の化合物。
  19. nが1である、請求項16記載の化合物。
  20. Aが以下である、請求項16記載の化合物：
    Figure 2007508318
  21. Aが以下である、請求項16記載の化合物：
    Figure 2007508318
  22. Aが以下である、請求項16記載の化合物：
    Figure 2007508318
  23. Aが以下である、請求項16記載の化合物：
    Figure 2007508318
  24. 下記から選択される化合物、またはそれらの立体異性体、鏡像異性体、ラセミ化合物、薬学的に許容される塩、溶媒化合物、水化物、もしくは多形体：
    6-フェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-ベンゾイルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-イソブチリルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    キノリン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-アミド；
    N-(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-ニコチンアミド；
    6-ジフェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(-ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(3-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(2-フェニル-ブチリルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(メチル-フェニルアセチル-アミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(2-ピリジン-2-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(2-ピリジン-3-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(2-フェニル-プロピオニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロプロパンカルボニル]-アミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(1-フェニル-シクロプロパンカルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロブタンカルボニル]-アミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(2S-フェニル-ブチリルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(2R-フェニル-ブチリルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(ベンゾイルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(フェニルアセチルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(2-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-メチル-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    N-(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルメチル)-ニコチンアミド；
    6-(イソブチリルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-フェニルメタンスルホニルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-ベンゼンスルホニルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(ベンゼンスルホニルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(フェニルメタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(トルエン-4-スルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-フルオロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(3-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-ブロモ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(3-ブロモ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(3-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-ニトロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(チオフェン-2-スルホニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-プロパン-1-スルホニルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(3-ベンジル-ウレイド)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    (2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-カルバミン酸エチルエステル；
    (2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル；
    6-(3-フェネチル-ウレイド)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(3-ベンジル-ウレイドメチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    (2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル；
    6-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[3-(3-フェノキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-ベンゾイルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-フェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(3-フェニル-アクリロイルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    キノリン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-アミド；
    N-(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-ニコチンアミド；
    5-[(ビフェニル-4-カルボニル)-アミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-ジフェニルアセチルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-イソブチリルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(4-フルオロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(3-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(2-フェニル-ブチリルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{[1-(4-クロロ-フェニル)-シクロペンタンカルボニル]-アミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-ベンゼンスルホニルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-フェニルメタンスルホニルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(ビフェニル-4-スルホニルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    (2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル；
    (2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-カルバミン酸エチルエステル；
    5-(3-ベンジル-ウレイド)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-ジベンジルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-ジベンジルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル；
    6-ジベンジルアミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(ビス-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(ビス-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(2-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(4-ベンジル-ピペリジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    4-[(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルカルバモイル)-メチル]-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
    6-(2-ジベンジルアミノ-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{2-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{2-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(2-ピペリジン-1-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(2-モルホリン-4-イル-アセチルアミノ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[2-(ベンジル-フェネチル-アミノ)-アセチルアミノ]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    {tert-ブトキシカルボニルメチル-[(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-酢酸tert-ブチルエステル；
    6-{2-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{2-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    4-[(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルカルバモイル)-メチル]-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸ベンジルエステル；
    4-[(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イルカルバモイル)-メチル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル；
    6-{2-[4-(4-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-アセチルアミノ}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-{[2-(1H-インドール-2-イル)-エチル]-アミド}；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-ベンジルアミド2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミド]；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-[(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-アミド]2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-[(2,2-ジフェニル-エチル)-アミド]2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-[(1,2-ジフェニル-エチル)-アミド]2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-ベンズヒドリル-アミド2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸6-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミド]2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(2-ピリジン-2-イル-エチル)-アミド]；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル)-アミド]；
    6-(ピペリジン-1-カルボニル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-フェニルアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-インダン-1-イルアミド；
    6-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(3-フェニル-プロピル)-アミド]；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-(フェネチル-アミド)；
    6-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(4-ベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-キノリン-8-イルアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,6-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド6-[(4-フェニル-チアゾール-2-イル)-アミド]；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(2-メトキシ-ベンジルアミド)；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(3-メトキシ-ベンジルアミド)；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-(4-メトキシ-ベンジルアミド)；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-(2-クロロ-ベンジルアミド)2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-(3-クロロ-ベンジルアミド)2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-(4-クロロ-ベンジルアミド)2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-インダン-1-イルアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミド}；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-[(3,3-ジフェニル-プロピル)-アミド]2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(4-フェニル-ブチル)-アミド]；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-フェニルアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-（フェネチル-アミド）；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-ベンジルアミド2-ヒドロキシアミド；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸2-ヒドロキシアミド5-[(3-フェニル-プロピル)-アミド]；
    ベンゾ[b]チオフェン-2,5-ジカルボン酸5-(ビス-フェニルカルバモイルメチル-アミド)2-ヒドロキシアミド；
    5-[(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(ベンジルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-フェニルアミノメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(3-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(2-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(4-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(ベンズヒドリル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(フェネチルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(2,2-ジフェニル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{[2-(3,4-ビス-ベンジルオキシ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(3-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(3,3-ジフェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(4-フェニル-ブチルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(シクロヘキシルメチル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(ベンジルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(2-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(3-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-フェニルアミノメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(フェネチルアミノ-メチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(3-フェニル-プロピルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(2-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(3-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-クロロ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-(インダン-1-イルアミノメチル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(9H-フルオレン-9-イルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(1,2-ジフェニル-エチルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(シクロヘキシルメチル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(1-ベンジル-ピペリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[2-(1H-インドール-3-イル)-エチルアミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸エチルエステル；
    6-{[シクロヘキシル-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[(4-メトキシ-ベンジル)-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[(2-ヒドロキシ-エチル)-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[イソプロピル-(4-メトキシ-ベンジル)-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-{[(4-メトキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-メチル}-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(アセチル-ベンジル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-[(ベンジル-メタンスルホニル-アミノ)-メチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-ベンジルオキシメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    6-ニトロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    N-ヒドロキシ-N'-(2-ヒドロキシカルバモイル-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル)-オキサルアミド；
    5-{3-[(ジベンジルアミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{3-[(ベンジル-キノリン-3-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イルメチル)-フェニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[3-(4-フェニル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{3-[(ベンジル-キノリン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{3-[(ベンジル-フェネチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{3-[(ビス-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{3-[(フェネチル-キノリン-3-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-{3-[(フェネチル-キノリン-4-イルメチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(3-{[(3-フェニル-プロピル)-キノリン-4-イルメチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(3-{[(3-フェニル-プロピル)-キノリン-3-イルメチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(3-{[ベンジル-(3-フェニル-プロピル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(4-フェニルカルバモイル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(4-ベンジルカルバモイル-フェニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(2-フェニルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(2-フェニルカルバモイル-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(2-ベンジルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(2-フェネチルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(3-フェニル-プロピルカルバモイル)-ビニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(シクロヘキシルメチル-カルバモイル)-ビニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(2-シクロヘキシルカルバモイル-ビニル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(2,2-ジフェニル-エチルカルバモイル)-ビニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(3-ベンジルオキシ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(2-ベンジルカルバモイル-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(2-フェネチルカルバモイル-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(3-フェニル-プロピルカルバモイル)-エチル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[2-(2,2-ジフェニル-エチルカルバモイル)-エチル]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(2-シクロヘキシルカルバモイル-エチル)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-フェニルアセチルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-ベンゼンスルホニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-ベンゾイルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(ナフタレン-1-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-[(ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-フェニルメタンスルホニルアミノ-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；
    5-(ナフタレン-2-スルホニルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド；および
    5-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-チオフェン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド。
  25. クラスIヒストンデアセチラーゼ（クラスI HDAC）阻害剤である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
  26. クラスIヒストンデアセチラーゼが、ヒストンデアセチラーゼ1（HDAC-1）、ヒストンデアセチラーゼ2（HDAC-2）、ヒストンデアセチラーゼ3（HDAC-3）、またはヒストンデアセチラーゼ8（HDAC-8）である、請求項24記載の化合物。
  27. クラスIヒストンデアセチラーゼがヒストンデアセチラアーゼ1（HDAC-1）である、請求項24記載の化合物。
  28. クラスIIヒストンデアセチラーゼ（クラスII HDAC）阻害剤である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
  29. クラスIIヒストンデアセチラーゼが、ヒストンデアセチラーゼ4（HDAC-4）、ヒストンデアセチラーゼ5（HDAC-8）、ヒストンデアセチラーゼ6（HDAC-6）、ヒストンデアセチラーゼ7（HDAC-7）、またはヒストンデアセチラーゼ9（HDAC-9）である、請求項27記載の化合物。
  30. 薬学的有効量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
  31. HDAC-1の活性を阻害するために、HDAC-1を、有効量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物に接触させる工程を含む、ヒストンデアセチラーゼ1（HDAC-1）の活性を阻害する方法。
  32. 治療有効量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療を必要とする被験体における癌の治療法。
  33. 癌が、下記からなる群より選択される、請求項31記載の方法：急性白血病、例えば、急性リンパ球性白血病（ALL）および急性骨髄性白血病（AML）；慢性白血病、例えば、慢性リンパ球性白血病（CLL）および慢性骨髄性白血病（CML）、ヘアリーセル白血病、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）、非皮膚末梢T細胞リンパ腫、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV）に関連したリンパ腫、例えば、成人T細胞白血病／リンパ腫（ATLL）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、広汎性大B細胞リンパ腫（DLBCL）；バーキットリンパ腫；原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫；多発性骨髄腫；小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、軟部組織肉腫、頭部および頚部癌（例えば、口腔、喉頭および食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫、ならびに他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌、および甲状腺癌。
  34. 治療有効量の請求項1〜75のいずれか一項に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療を必要とする被験体におけるチオレドキシン（TRX）媒介疾患の治療法であって、該化合物の量が該被験体におけるTRX媒介疾患を治療するのに有効である治療法。
  35. TRX媒介疾患が、炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患、酸化ストレスに関連した疾患、または細胞過剰増殖を特徴とする疾患である、請求項33記載の方法。
  36. 治療有効量の請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物を被験体に投与する工程を含む、治療を必要とする被験体における中枢神経系疾患の治療法。
  37. 疾患がポリグルタミン伸長疾患(polyglutamine expansion disease)である、請求項35記載の方法。
  38. 被験体における新生物細胞の最終分化を選択的に誘発し、それによって該被験体における該細胞の増殖を阻害する方法であって、該被験体における新生物細胞の最終分化を誘発するのに有効な量の、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物を該被験体に投与する工程を含む方法。
  39. 被験体における新生物細胞の細胞増殖停止を選択的に誘発し、それによって該被験体における該細胞の増殖を阻害する方法であって、該被験体における新生物細胞の細胞増殖停止を誘発するのに有効な量の、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物を該被験体に投与する工程を含む方法。
  40. 被験体における新生物細胞のアポプトーシスを選択的に誘発し、それによって該被験体における該細胞の増殖を阻害する方法であって、該被験体における新生物細胞のアポプトーシスを誘発するのに有効な量の、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物を該被験体に投与する工程を含む方法。
  41. 新生物細胞の増殖を特徴とする腫瘍を有する患者の治療法であって、そのような新生物細胞の最終分化、細胞増殖停止、および/またはアポプトーシスを選択的に誘発し、それによってその増殖を阻害するのに有効な量の、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物を該患者に投与する工程を含む方法。
  42. 投与が、前記化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与する工程を含む、請求項30〜40のいずれか一項に記載の方法。
  43. 薬学的組成物が経口投与される、請求項41記載の方法。
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