JP2007508238A - マロンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
A−D−B (I)
のマロンアミド誘導体であって、
式中、
Dは、置換または非置換の二価のマロンアミド部分であって、AおよびBに直接、好ましくはN窒素原子を介して1つの結合相手に、N’窒素原子を介して他の結合相手に結合しており、メチレン部分、N窒素原子および/またはN’窒素原子は、非置換であるかまたは1つまたは複数の置換基によって置換されており、前記置換基は、アルキル、アルキレン、ハロアルキル、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキレン、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、メルカプト、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、ヘテロアリールスルファニル、アルキルスルフェニル、ハロアルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、ヘテロアリールスルフェニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、シアノ、シアノアルキル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、アロイル、ヘテロアロイル、ヘテロアロイルオキシ、非置換アミノ基および置換アミノ基からなる群から好ましくは選択され、前記マロンアミド部分の片方または両方のカルボニル基は、好ましくはC=S、C=NR5、C=C(R5)−NO2、C=C(R5)−CNまたはC=C(CN)2基に誘導体化することができる。
Rzは、水素あるいは30個までの炭素原子の炭素系部分であって、N、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、さらに、N、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有しかつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基が場合により置換されており;
Rxは、RzまたはNRaRbである。
a)独立に、水素であり、N、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基によって場合により置換された30個までの炭素原子の炭素系部分、または
−OSi(Rf)3、(水素あるいは24個までの炭素原子の炭素系部分であって、N、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、さらに、N、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有しかつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基が場合により置換されており)であり;または
b)RaおよびRbは一緒になって、N、SおよびOから選択された1〜3個のへテロ原子の5〜7員の複素環構造、あるいは、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、またはN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基により置換されているN、SおよびOから選択された1〜3個のヘテロ原子の置換された5〜7員の複素環構造であり;または
c)RaまたはRbの1つは、−C(O)−、C1〜C5二価アルキレン基または少なくとも5員の環状構造を形成するようにL部分に結合した置換C1〜C5二価アルキレン基であって、該置換C1〜C5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基からなる群から選択され;Bが置換されている場合、Lは置換されているかまたはL’がさらに置換されており、その置換基はハロ1個当たりハロゲンおよびWγからなる群から選択され、γは0〜3である。
Qは、−O−、−S−、−N(R5)−、−(CH2)β−、−C(O)−、−CH(OH)−、−(CH2)β−O−、−(CH2)β−S−、−(CH2)βN(R5)−、−O(CH2)β−CHHal−、−CHal2−、−S−(CH2)−および−N(R5)(CH2)β−(式中β=1〜3、Halはハロゲンである)であり;
Arは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された0〜2個を含有する5または6員の芳香族構造であり、それは、ハロ1個当たりハロゲンにより場合により置換されており、δ1が0から3であるZδ1により場合により置換されており、各Zは、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5、ならびにN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつ、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−SO2R5、−SO3H、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5からなる群から選択された1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている24個までの炭素原子の炭素系部分からなる群から独立に選択され、R5は、上で定義したものであり、
薬学的に許容されるすべての割合のその混合物を含むそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、より好ましくは、それらの塩および/または溶媒和物、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物である。
Ryは、水素、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、C2〜10アルケニル、C1〜10アルケノイル、C6〜12アリール、N、SおよびOから選択される1〜3個のへテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、C7〜24アラルキル、C7〜24アルカリル、置換C1〜10アルキル、置換C1〜10アルコキシ、N、SおよびOから選択される0〜3個のへテロ原子を有する置換C3〜10シクロアルキル、置換C6〜C14アリール、N、SおよびOから選択される1〜3個のへテロ原子を有する置換C3〜12ヘタリール、置換C7〜24アルカリルまたは置換C7〜24アラルキルであり、Ryが、置換されている基である場合、それはハロ1個当たりハロゲンにより置換されている。
a)独立に、水素、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルケノイル、C6〜12アリール、O、NおよびSから選択される1〜3個のへテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、N、SおよびOから選択される0〜3個のへテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、C7〜24アラルキル、C7〜C24アルカリル、置換C1〜10アルキル、置換C1〜10アルコキシ、N、SおよびOから選択される0〜3個のへテロ原子を有する置換C3〜10シクロアルキル、置換C6〜12アリール、N、SおよびOから選択される1〜3個のへテロ原子を有する置換C3〜12ヘタリール、置換C7〜24アラルキル、置換C7〜24アルカリルからなる群から選択される炭素系部分であり;RaおよびRbが、置換されている基である場合、それらはハロ1個当たりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C10アルキル、O、SおよびNから選択される0〜3個のへテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、N、SおよびOから選択される1〜3個のへテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、C1〜10アルコキシ、C6〜12アリール、ハロアルキル1個当たりハロ置換されたC1〜6アルキル、ハロアリール1個当たりハロ置換されたC6〜C12アリール、N、SおよびOから選択される0〜3個のへテロ原子を有するハロシクロアルキル1個当たりハロ置換されたC3〜C12シクロアルキル、ハロヘテラリール1個当たりハロ置換されたC3〜C12ヘタリール、ハロアラルキル1個当たりハロ置換されたC7〜C24アラルキル、ハロアルカリル1個当たりハロ置換されたC7〜C24アルカリル、および−C(O)Rgで置換され;または
Rfが水素である−OSi(Rf)3、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルケノイル、C6〜12アリール、O、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、N、SおよびOから選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、C7〜24アラルキル、C7〜24アルカリル、置換C1〜10アルキル、置換C1〜10アルコキシ、N、SおよびOから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜12シクロアルキル、置換C6〜12アリール、N、SおよびOから選択される1〜3個のへテロ原子を有する置換C3〜12ヘタリール、置換C7〜24アラルキル、置換C7〜24アルカリルである。
b)RaおよびRbは一緒になって、N、SおよびOから選択される1〜3個のへテロ原子の5〜7員の複素環構造、または、ハロ1個当たりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C1〜10アルケノイル、C6〜12アリール、O、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、N、SおよびOから選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、C7〜24アラルキル、C7〜24アルカリル、置換C1〜10アルキル、置換C1〜10アコキシ、N、SおよびOから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する置換C3〜10シクロアルキル、置換C6〜12アリール、N、SおよびOから選択される1〜3個のへテロ原子を有する置換C3〜12ヘタリール、置換C7〜24アラルキル、置換C7〜24アルカリルからなる群から選択される置換基と一緒になってN、SおよびOから選択される1〜3ヘテロ原子の置換5〜7員複素環構造を形成しており、RaおよびRbが、置換されている基である場合、それらは、ハロ1個当たりハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C10アルキル、O、SおよびNから選択される0〜3個のへテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、N、SおよびOから選択される1〜3個のへテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、C1〜10アルコキシ、C6〜12アリール、ハロアルキル1個当たりハロ置換されたC1〜6アルキル、ハロアリール1個当たりハロ置換されたC6〜C12アリール、N、SおよびOから選択される0〜3個のへテロ原子を有するハロシクロアルキル1個当たりハロ置換されたC3〜C12シクロアルキル、ハロヘテラリール1個当たりハロ置換されたC3〜C12ヘタリール、ハロアラルキル1個当たりハロ置換されたC7〜C24アラルキル、ハロアルカリル1個当たりハロ置換されたC7〜C24アルカリル、および−C(O)Rgで置換される。
c)RaまたはRbの1つは、−C(O)−、C1〜C5二価アルキレン基または部分Lに結合して少なくとも5員の環状構造を形成している置換C1〜C5二価アルキレン基であって、その置換C1〜C5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、S、OおよびNから選択される0〜3個のへテロ原子を有するC3〜12シクロアルキル、N、SおよびOから選択される1〜3個のへテロ原子を有するC3〜12ヘタリール、C1〜10アルコキシ、C6〜12アリール、C7〜C24アルカリル、C7〜C24アラルキル、ハロアルキル1個当たりハロ置換されたC1〜6アルキル、ハロアリール1個当たりハロ置換されたC6〜C12アリール、N、SおよびOから選択される0〜3個のへテロ原子を有するハロシクロアルキル1個当たりハロ置換されたC3〜C12シクロアルキル、ハロヘテラリール1個当たりハロ置換されたC3〜C12ヘタリール、ハロアラルキル1個当たりハロ置換されたC7〜C24アラルキル、ハロアルカリル1個当たりハロ置換されたC7〜C24アルカリル、および−C(O)Rgからなる群から選択される。
Zは、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−SO2R5、−SO3H、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、C2〜C10アルケニル、C1〜C10アルケノイル、O、SおよびNから選択される0〜3個のへテロ原子を有するC3〜C10シクロアルキル、C6〜C14アリール、C7〜C24アルカリル、C7〜C24アラルキル、O、NおよびSから選択される1〜3個のへテロ原子を有するC3〜C12ヘテロアリール、O、NおよびSから選択される1〜3個のへテロ原子を有するC4〜C23アルクヘテロアリール、置換C1〜C10アルキル、置換C1〜C10アルコキシ、置換C2〜C10アルケニル、置換C1〜C10アルケノイル、O、NおよびSから選択される0〜3個のへテロ原子を有する置換C3〜C10シクロアルキル、置換C6〜C12アリール、O、NおよびSから選択される1〜3個のへテロ原子を有する置換C3〜C12ヘタリールからなる群から独立に選択され、ただしZが置換されている基である場合、1つまたは複数のその置換基は、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−SO2R5、−SO3H、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5からなる群から選択される。
Qは、O、S、N−R5、(CHal2)j、(O−CHR5)j、(CHR5−O)j、CR5=CR5、(O−CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5−O)j、C=O、C=S、C=NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(=O)O、OC(=O)、OC(=O)O、C(=O)N(R5)、N(R5)C(=O)、OC(=O)N(R5)、N(R5)C(=O)O、CH=N−O、CH=N−NR5、OC(O)NR5、NR5C(O)O、S=O、SO2、SO2NR5およびNR5SO2からなる群から選択され、ただし
R5は、各場合において上記の意味から独立に選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルであり、
h、iは、互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6、好ましくは0、1、2または3であり、
jは、0、1、2、3、4、5、または6、好ましくは0、1、2または3である。
a)非置換フェニル基、非置換ピリジル基、非置換ピリミジニル基、ハロゲンおよびWγ(Wおよびγは請求項1で定義したものである)からなる群から選択された置換基によって置換されているフェニル基、ハロゲンおよびWγ(Wおよびγは請求項1で定義したものである)からなる群から選択された置換基によって置換されているピリミジニル基、あるいはハロゲンおよびWγ(Wおよびγは請求項1で定義したものである)からなる群から選択された置換基によって置換されている置換ピリジル基、あるいは置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または、−CN、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C1〜C10アルコキシ、−OH、ハロ1個当たり置換されたC1〜C10アルキル、ハロ1個当たり置換されたC1〜C10アルコキシもしくはハロ1個当たりハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択された1つまたは複数の置換基によって1〜3回置換されている置換ピリジル基であるか;あるいは
b)置換フェニル基、置換ピリミジニル基、または、CN、ハロゲン、アルキル、特にC1〜C4アルキル、アルコキシ、特にC1〜C4アルコキシ、OH、ハロ1個当たり置換されたアルキル、特にハロ1個当たり置換されたC1〜C4アルキル、ハロ1個当たり置換されたアルコキシ、特にハロ1個当たり置換されたC1〜C4アルコキシまたはハロ1個当たりハロゲンにより置換されているフェニルからなる群から選択される1つまたは複数の置換基によって1〜3回置換されている置換ピリジル基である。
式中、AおよびBは、上文/下文で定義されているものであり、各Yは、O、S、NR5、C(R5)−NO2、C(R5)−CNおよびC=C(CN)2から独立に選択され、R6およびR7は、H、アルキル、アルキレン、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、C3〜C7−シクロアルキル、C3〜C7−シクロアルキレン、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、カルボキシ、シアノアルキル、アシルおよびヘテロアリールであるもの、ならびに薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体であって、それらのすべての割合の混合物を含み、より好ましくはそれらの塩および/または溶媒和物、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物からなる群から独立して選択される。
式中、
Ar1、Ar2は、互いに独立に、6から14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および3から10個の炭素原子と、N、OおよびSから独立に選択された1個または2個のへテロ原子とを含有するエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
R6、R7は、R8、R9およびR10に対して示した意味から独立して選択され、
またはR6、R7は一緒になって、3から7個の炭素原子を含む炭素環残基または、O、NおよびSからなる群から選択された、1、2または3個のへテロ原子、および2から6個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、前記炭素環または複素環残基は、非置換であるかまたはR8、R9およびR10に対して示した意味から選択した1、2または3個の置換基を含み、
R8、R9、R10は、H、A、3から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nOR11、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR12、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH=N−OA、CH2CH=N−OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH=N−R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、C(R13)HCOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH=CHCOOR11、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR11)COOR12、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR11、(CH2)nCHR13COOR11、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCNおよび(CH2)nNCO
からなる群から独立に選択され、ただし
R11、R12は、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetからなる群から独立に選択され、またはNR11R12において、
R11、R12は、それらが結合しているN原子と共に、N、OおよびSから選択された1個または2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する5、6または7員の複素環を形成しており、
R13、R14は、H、Hal、A、(CH2)mAr4および(CH2)mHetからなる群から独立に選択される。
Ar3、Ar4は、互いに独立に、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択された1つまたは複数の置換基により場合により置換されている、5から12個、好ましくは5から10個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Hetは、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択された1つまたは複数の置換基により場合により置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
R15、R16は、H、A、および(CH2)mAr6からなる群から独立に選択され、ただし
Ar6は、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、t−ブチル、Hal、CN、OH、NH2およびCF3からなる群から選択された1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている5または6員の芳香族炭化水素である。
Xは、結合を表すかまたは(CR11R12)h、もしくは(CHR11)h−Q−(CHR12)iであって、ただし
Qは、O、S、N−R15、(CHal2)j、(O−CHR18)j、(CHR18−O)j、CR18=CR19、(O−CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19−O)j、C=O、C=S、C=NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(=O)O、OC(=O)、OC(=O)O、C(=O)N(R15)、N(R15)C(=O)、OC(=O)N(R15)、N(R15)C(=O)O、CH=N−O、CH=N−NR15、S=O、SO2、SO2NR15およびNR15SO2からなる群から選択され、ただし
R18、R19、R20は、R8、R9およびR10に対して示した意味から独立に選択されて、好ましくは、H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nOR11、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOAおよび(CH2)nNR11COOR13からなる群から好ましくは独立に選択され、
h、iは、互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6であり、
jは、0、1、2、3、4、5、または6、好ましくは1、2、3または4であり、
Yは、O、S、NR21、C(R22)−NO2、C(R22)−CNおよびC(CN)2から選択され、ただし
R21は、R13、R14に対して示した意味から独立に選択され、
R22は、R11、R12に対して示した意味から独立に選択され、
p、rは、互いに独立に、0、1、2、3、4または5であり、
qは、0、1、2、3または4、好ましくは0、1または2であり、
uは、0、1、2または3、好ましくは0、1または2であり、
Halは、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択され、
およびそれの薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体とすべての割合のそれらの混合物を含むものであり、より好ましくはそれらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物である。
式中
Ar1、Ar2は、互いに独立に、6から10個、特に6個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および3から8個、特に4から6個の炭素原子と、N、OおよびS、から独立に選択された、特にNおよびOから選択された1個または2個のへテロ原子とを含有する、エチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
R6、R7は、R8、R9およびR10に対して示した意味から独立して選択され、より好ましくは、H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOAおよび(CH2)nNR11COOR13からなる群から独立に選択され、
または
R6、R7は一緒になって、3から7個の炭素原子を含む炭素環残基または、O、NおよびSからなる群から選択された、1、2または3個のへテロ原子、および2から6個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、前記炭素環または複素環残基は、非置換であるかまたはR8、R9およびR10に対して示した意味から選択した1、2または3個の置換基を含み、より好ましくは、H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOAおよび(CH2)nNR11COOR13からなる群から選択され、
R8、R9、R10は、H、A、シクロアルキル3から7個の炭素原子、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nOR11、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR8、(CH2)nN(R11)、C(R13)HCOR8、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14および(CH2)nCHR13CH2OR14
からなる群から独立に選択され、
R6、R7は、R8、R9およびR10に対して示した意味から独立して選択され、より好ましくは、H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOAおよび(CH2)nNR11COOR13からなる群から独立に選択され、
または
R6、R7は一緒になって、3から7個の炭素原子を含む炭素環残基または、O、NおよびSからなる群から選択された、1、2または3個のへテロ原子、および2から6個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、前記炭素環または複素環残基は、非置換であるかまたはR8、R9およびR10に対して示した意味から選択した1、2または3個の置換基を含み、より好ましくは、H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOAおよび(CH2)nNR11COOR13からなる群から選択される。
Qは、O、S、N−R15、(CHal2)j、(O−CHR18)j、(CHR18−O)j、CR18=CR19、(O−CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19−O)j、C=O、C=NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(=O)N(R15)、N(R15)C(=O)、CH=N−NR15、S=O、SO2、SO2NR15およびNR15SO2からなる群から選択され、ただし
h、iは、互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6、好ましくは0、1、2または3であり、
jは、0、1、2、3、4または5、好ましくは1、2または3であり、
pは、1、2、3または4、好ましくは1、2または3であり、
rは、0、1、2、または3、好ましくは0、1または2である化合物
および薬学的に許容されるそれらの誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体とすべての割合のそれらの混合物を含むものであり、より好ましくはそれらの塩および/または溶媒和物であり、特に好ましくは生理学的に許容されるそれらの塩および/または溶媒和物である。
好ましくは、hとIの和は0を超える。
II.1)Ar1は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリルまたはイミダゾリル、好ましくはフェニル、ピリジニルまたはイソキサゾリル、特にフェニルまたはオキサゾリルである。
pは、1、2または3である。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択される。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択される。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、
nは、0、1または2、好ましくは0または1である。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、
qは、0または1である。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、
qは、0または1であり、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択される。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、
qは、0または1であり、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択され、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルである。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、
qは、0または1であり、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択され、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択される。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、
qは、0または1であり、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択され、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択され、
kは、0、1または2、好ましくは0または2である。
pは、1、2または3であり、
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、
qは、0または1であり、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択され、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特に、フェニルまたはピリジニルであり、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択され、
kは、0、1または2、好ましくは0または2であり、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
R8は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、
qは、0または1であり、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択され、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択され、
kは、0、1または2、好ましくは0または2であり、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
nは、0、1または2、好ましくは0または1であり、
qは、0または1であり、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択され、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択され、
kは、0、1または2、好ましくは0または2であり、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択され、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択され、
kは、0、1または2、好ましくは0または2であり、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
qは、0または1であり、
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択され、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択され、
kは、0、1または2、好ましくは0または2であり、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
Xは、O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2Oからなる群、好ましくはO、SおよびCH2、特にOおよびSから選択され、
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択され、
kは、0、1または2、好ましくは0または2であり、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
Ar2は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジル、特にフェニルまたはピリジニルであり、
R10は、H、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択され、
kは、0、1または2、好ましくは0または2であり、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
R10は、1から4個の炭素原子を含むアルキル、1から4個の炭素原子を含むアルコキシ、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、1から4個の炭素原子を含むペルハロアルキル、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nSO2NR11R12および(CH2)nS(O)uR13からなる群から選択され、好ましくは、1から4個の炭素原子を含むアルキル、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12からなる群、特に(CH2)nCONR11R12から選択され、
kは、0、1または2、好ましくは0または2であり、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
kは、0、1または2、好ましくは0または2であり、
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
rは、0、1または2、好ましくは0または1である。
からなる群から選択される。
ただし、
R11、R12は、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetからなる群から独立に選択され、またはNR11R12において、
R11およびR12は、それらが結合しているN原子と共に、N、OおよびSから選択された1個または2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する5、6または7員の複素環を形成しており、
nは、1、2、3、4、5または6、好ましくは2、3または4である。
a)式III
式中、
L1が、Cl、Br、I、OH、エステル化されたOH基またはジアゾニウム部分であり、R8、p、Ar1、Yが、上および下で定義したものである化合物を、
b)式IV
式中、
L2、L3が、互いに独立に、Hまたは金属イオンであり、R9、q、X、Ar2、R10およびrが、上および下で定義したものである化合物と反応させ、
場合により
c)前記反応により得られた式IIの化合物を単離し、かつ/またはその塩を得るために酸で処理することを特徴とする方法に関する。
L8−X−Ar2−(R10)r VIII
(式中、L8は、Hまたは金属イオン、好ましくはアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンおよびアルミニウムイオンからなる群から選択された金属イオン、特に好ましくはアルカリ金属イオンであって、Li、NaおよびKが特に好ましく、さらにより好ましくはHであり、Ar2、R10、rおよびXは上文/下文で定義したものであって、特にその中でXは、(CHR11)h−Q−(CHR12)iであり、その中でR11、h、R12およびiは上文/下文で定義したものであり、好ましくはその中でhおよび/またはiは0であり、Qは、O、S、N−R17、(CHR18−O)j、(CHR18CHR19−O)j、CH=N−O、CH=N−NR17、SO2NR17からなる群から選択され、その中で、j、R17、R18およびR19は上文/下文で定義したものである)の化合物と反応させ、
場合によりその反応生成物を単離し、
得られた式IX
場合によりその反応生成物を単離し、
得られた式IXb
式XII
得られた式XIII
式XIにおいて、L9は、好ましくはHであるかまたはNaおよびKからなる群から選択され、特に好ましくはHである。
錠剤 活性成分(1つまたは複数)および助剤を混合し、前記混合物を錠剤に圧縮(直接圧縮)、場合により混合物の一部を粒子化した後圧縮する
カプセル 活性成分(1つまたは複数)および助剤を混合して流動する粉末を得、場合により粒子化し、粉末/粒子を口の開いたカプセルに充填し、カプセルにキャップをする
半固体(軟膏、ゲル、クリーム) 活性成分(1つまたは複数)を水性または脂肪質担体中に溶解/分散させる;その後水/脂肪質相を補充の脂肪質相、水相とそれぞれ混合し、均質化する(クリームのみ)
座薬(直腸および膣) 活性成分(1つまたは複数)を加熱して液化した担体材料(直腸:担体材料は、通常はワックス;膣:担体材料は、通常はゲル化剤の加熱溶液)中に溶解/分散させ、前記混合物を座薬の型に流し込み、徐冷し、その型から座薬を取り出す
エアロゾル 活性成分(1つまたは複数)を、噴霧剤中に分散/溶解し、前記混合物を噴霧器中に瓶詰めする。
フェニルアミン部分の合成
4−(4−ピリジニルオキシ)フェニルアミン
収量:75g(25%)の1、褐色結晶。
収量:50.94g(76%)の2、褐色結晶。
収量:131g(42%)の3、ベージュ色の結晶。
収量:98.08g(87%)の4、薄茶色の結晶。
収量:44.7g(22%)の5、褐色結晶。
収量:37.14g(95%)の6、薄茶色の結晶。
収量:98g(86%)の7、褐色油状物。
収量:77.7g(91%)の8、薄茶色の結晶。
収量:140g(33%)の15、無色結晶。
収量:2.88g(62%)の18、白黄色の結晶。
収量:2.29g(92%)の19、褐色がかった油状物。
3−[(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソープロピオン酸メチルエステル
収量:215mg(90%)の21、黄色油状物。
収量:26mg(48%)、無色の固体。
収量:22mg(43%)、無色の固体。
収量:261mg(98%)の21a、淡いベージュ色の結晶;282mg(96%)の21b、黄色の結晶;284mg(97%)の21c、黄色の結晶;226mg(90%)の21d、黄色の結晶;269mg(71%)の21e、黄色の結晶;307mg(88%)の21f、黄色の結晶;293mg(100%)の21g、黄色の結晶;253mg(96%)の21h、黄色の結晶。
100gの式Iの活性化合物と5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、二重に蒸留した3lの水中で、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、殺菌ろ過し、注射バイアル中に分配し、無菌状態の下で凍結乾燥し、無菌シールをする。各注射バイアルは5mgの活性化合物を含有する。
20gの式Iの活性化合物の混合物を、100gの大豆レシチンおよび1400gのカカオバターと共に融解し、型に注ぎ冷却した。各座薬は20mgの活性化合物を含有している。
1gの式Iの活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4 ・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンズアルコニウムの、940mlの二重に蒸留した水中の溶液を調製する。それをpH6.8に調整して1lとし、放射線により殺菌する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
500mgの式Iの活性化合物を99.5gのワセリンと無菌状態下で混合する。
1kgの式Iの活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が10mgの活性化合物を含有するように、通例のやり方で圧縮して錠剤を提供する。
実施例Eと同じように、錠剤を圧縮し、次いで、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび着色料のコーティングを用いて通例のやり方でコーティングを施す。
2kgの式Iの活性化合物を、硬質のゼラチンカプセルに、各カプセルが20mgの活性化合物を含有するように通例のやり方で分配する。
60lの二重に蒸留した水中の1kgの式Iの活性化合物の溶液を、殺菌ろ過し、アンプルに分配し、無菌状態の下で凍結乾燥し、無菌シールをする。各アンプルは10mgの活性化合物を含有する。
Claims (31)
- 式I
A−D−B (I)
のマロンアミド誘導体であって、
式中、
Dは、置換または非置換の二価のマロンアミド部分、またはその誘導体であり、
Aは、40個までの炭素原子の式:−L−(M−L’)αの非置換または置換部分であって、Lは、アリール、ヘテロアリール、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から好ましくは選択され、Dに直接結合した、5、6または7員の環状構造であり、L’は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択された少なくとも5員を有する場合により置換された環状部分を含み、Mは少なくとも1個の原子を有する結合基または橋かけ基であり、αは1から4の整数であり、LおよびL’の各環状構造は、窒素、酸素および硫黄からなる群の0〜4個を含有し、L’は−SOβRx、−C(O)Rxおよび−C(NRy)Rzからなる群から選択された少なくとも1つの置換基によって好ましくは置換されており、
Bは、窒素、酸素および硫黄からなる群の0〜4個を含有するDに直接結合している少なくとも1個の5、6または7員の環状構造、好ましくは5または6員の環状構造を含む30個までの炭素原子、好ましくは20個までの炭素原子の置換または非置換の三環式までのアリールまたはヘテロアリール部分であり、Dに直接結合している前記環状構造は、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から好ましくは選択され、
Ryは、水素あるいはN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロ1個当たり、場合によりハロ置換されている24個までの炭素原子の炭素系部分であり、
Rzは、水素あるいはN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基によって場合により置換された30個までの炭素原子の炭素系部分であり;
Rxは、RzまたはNRaRbであって、RaおよびRbは、
a)独立に、水素であり、N、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基によって場合により置換された30個までの炭素原子の炭素系部分、または
−OSi(Rf)3(Rfは、水素あるいはN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基によって場合により置換された24個までの炭素原子の炭素系部分である)であり;
または
b)RaおよびRbは一緒になって、N、SおよびOから選択された1〜3個のへテロ原子の5〜7員の複素環構造、あるいは、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、またはN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基により置換されているN、SおよびOから選択された1〜3個のへテロ原子の置換された5〜7員の複素環構造を形成し;または
c)RaまたはRbの1つは、−C(O)−、C1〜C5二価アルキレン基または少なくとも5員の環状構造を形成するようにL部分に結合した置換C1〜C5二価アルキレン基であって、該置換C1〜C5二価アルキレン基の置換基は、ハロゲン置換基、ヒドロキシ置換基、ならびにN、SおよびOから選択されたヘテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系置換基からなる群から選択され;
Bが置換されている場合、Lは置換されているかまたはL’がさらに置換されており、その置換基は、ハロ1個当たりハロゲン、およびWγからなる群から選択され、γは0〜3であり;
各Wは、独立に、−CN、−CO2R、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−SO2R5、−SO3H、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5、−Q−Ar、ならびにN、SおよびOから選択されたへテロ原子を場合により含有し、かつ−CN、−CO2R、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−SO2R5、−SO3H、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5およびハロ1個当たりハロゲンからなる群から独立に選択された1つまたは複数の置換基によって場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系部分からなる群から選択され;各R5は、HあるいはN、SおよびOから選択されたへテロ原子を場合により含有し、かつハロゲンにより場合により置換されている24個までの炭素原子の炭素系部分から独立に選択され、
Qは、−O−、−S−、−N(R5)−、−(CH2)β−、−C(O)−、−CH(OH)−、−(CH2)βO−、−(CH2)βS−、−(CH2)βN(R5)−、−O(CH2)β、−CHHal−、−CHal2−、−S−(CH2)−および−N(R5)(CH2)β−(式中β=1〜3、Halはハロゲンである)であり;
Arは、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択された0〜2個を含有する5または6員の芳香族構造であり、それは、ハロ1個当たりハロゲンにより場合により置換されており、δ1が0から3であるZδ1により場合により置換されており、各Zは、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−SO2R5、−SO3H、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5、ならびにN、SおよびOから選択されたへテロ原子を場合により含有し、かつ、−CN、−CO2R5、−C(O)NR5R5、−C(O)−R5、−NO2、−OR5、−SR5、−SO2R5、−SO3H、−NR5R5、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)R5からなる群から選択された1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている24個までの炭素原子の炭素系部分からなる群から独立に選択される、マロンアミド誘導体および生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。 - 互いに独立に結合ORを表す各Mが、(CR5R5)h、または(CHR5)h−Q−(CHR5)iからなる群から選択される橋かけ基であり、
Qは、O、S、N−R5、(CHal2)j、(O−CHR5)j、(CHR5−O)j、CR5=CR5、(O−CHR5CHR5)j、(CHR5CHR5−O)j、C=O、C=S、C=NR5、CH(OR5)、C(OR5)(OR5)、C(=O)O、OC(=O)、OC(=O)O、(C=O)N(R5)C(=O)、OC(=O)N(R5)、N(R5)C(=O)O、CH=N−NR5、S=O、SO2、SO2NR5およびNR5SO2からなる群から選択され、ただし
R5は、各場合において上記の意味から独立に選択され、好ましくは水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキルであり、
h、iは、互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6、好ましくは0、1、2または3であり、
jは、0、1、2、3、4、5、または6、好ましくは0、1、2または3であることを特徴とする請求項1に記載のマロンアミド誘導体。 - 式II
式中、
Ar1、Ar2は、互いに独立に、6から14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素および3から10個の炭素原子と、N、OおよびSから独立に選択された1個または2個のへテロ原子とを含有するエチレン性不飽和または芳香族複素環残基から選択され、
R6、R7は、R8、R9およびR10に対して示した意味から独立して選択され、
あるいはR6、R7は一緒になって、3から7個の炭素原子を含む炭素環残基または、O、NおよびSからなる群から選択された、1、2または3個のへテロ原子、および2から6個の炭素原子を含む複素環残基を形成し、前記炭素環または複素環残基は、非置換であるかまたはR8、R9およびR10に対して示した意味から選択した1、2または3個の置換基を含み、
R8、R9、R10は、H、A、3から7個の炭素原子を含むシクロアルキル、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nOR11、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR12、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH=N−OA、CH2CH=N−OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH=N−R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、C(R13)HCOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR12、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH=CHCOOR11、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2NR11R12、CH=CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR11)COOR12、(CH2)nN(CONH2)COOR11、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR11)COOR12、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR11、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR11、(CH2)nCHR13COOR11、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCNおよび(CH2)nNCO
からなる群から独立に選択され、ただし
R11、R12は、H、A、(CH2)mAr3および(CH2)mHetからなる群から独立に選択され、またはNR11R12において、
R11、R12は、それらが結合しているN原子と共に、N、OおよびSから選択された1個または2個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する5、6または7員の複素環を形成しており、
R13、R14は、H、Hal、A、(CH2)mAr4および(CH2)mHetからなる群から独立に選択され、
Aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルコキシおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、
Ar3、Ar4は、互いに独立に、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択された1つまたは複数の置換基により場合により置換されている、5から12個、好ましくは5から10個の炭素原子を含む芳香族炭化水素残基であり、
Hetは、A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2R15R16、S(O)uAおよびOOCR15からなる群から選択された1つまたは複数の置換基により場合により置換されている飽和、不飽和または芳香族複素環残基であり、
R15、R16は、H、A、および(CH2)mAr6からなる群から独立に選択され、ただし
Ar6は、メチル、エチル、プロピル、2−プロピル、t−ブチル、Hal、CN、OH、NH2およびCF3からなる群から選択された1つまたは複数の置換基により場合によって置換されている5または6員の芳香族炭化水素であり、
k、mおよびnは、互いに独立して、0、1、2、3、4、または5であり、
Xは、結合を表すかあるいは(CR11R12)h、または(CHR11)h−Q−(CHR12)iであり、ただし
Qは、O、S、N−R15、(CHal2)j、(O−CHR18)j、(CHR18−O)j、CR18=CR19、(O−CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19−O)j、C=O、C=S、C=NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(=O)O、OC(=O)、OC(=O)O、C(=O)N(R15)、N(R15)C(=O)、OC(=O)N(R15)、N(R15)C(=O)O、CH=N−O、CH=N−NR15、S=O、SO2、SO2NR15およびNR15SO2からなる群から選択され、ただし
R18、R19、R20は、R8、R9およびR10に対して示した意味から独立に選択され、H、A、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nOR11、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOAおよび(CH2)nNR11COOR13からなる群から好ましくは独立に選択され、
h、iは、互いに独立に、0、1、2、3、4、5、または6であり、
jは、1、2、3、4、5、または6であり、
Yは、O、S、NR21、C(R22)−NO2、C(R22)−CNおよびC(CN)2から選択され、ただし
R21は、R13、R14に対して示した意味から独立に選択され、
R22は、R11、R12に対して示した意味から独立に選択され、
p、rは、互いに独立に、0、1、2、3、4または5であり、
qは、0、1、2、3または4で、好ましくは0、1または2であり、
uは、0、1、2または3で、好ましくは0、1または2であり、
Halは、F、Cl、BrおよびIからなる群から独立に選択されている
化合物から選択された請求項1または2に記載のマロンアミド誘導体、および薬学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。 - 表1の化合物(1)から(228)から選択される請求項1、2または3の一項に記載のマロンアミド誘導体、ならびに生理学的に許容されるその誘導体、塩および溶媒和物。
- 薬剤としての請求項1から5の一項に記載のマロンアミド誘導体。
- キナーゼ阻害薬としての請求項1から5の一項に記載のマロンアミド誘導体。
- 前記キナーゼが、rafキナーゼおよびVEGFRキナーゼから選択されることを特徴とする請求項7に記載のマロンアミド誘導体。
- 請求項1から5の一項に記載の1つまたは複数の化合物を含有することを特徴とする医薬品組成物。
- 生理学的に許容される、賦形剤、助剤、アジュバント、担体および請求項1から5の一項に記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された1つまたは複数のさらなる化合物を含有することを特徴とする請求項9に記載の医薬品組成物。
- 医薬品組成物を製造する方法であって、請求項1から5の一項に記載の1つまたは複数の化合物、ならびに、担体、賦形剤、助剤および請求項1から5の一項に記載の化合物以外の薬剤活性成分からなる群から選択された1つまたは複数の化合物を、患者に対する適用および/または投与のための剤形として適する医薬品組成物に機械的手段によって加工することを特徴とする方法。
- 医薬品としての請求項1から5の一項に記載の化合物の使用。
- 疾患の治療および/または予防における請求項1から5に記載の化合物の使用。
- 疾患の治療および/または予防のための医薬品組成物を製造するための請求項1から5の一項に記載の化合物の使用。
- 前記疾患は、rafキナーゼおよびVEGFRキナーゼから選択されたキナーゼが引き起こし、介在しかつ/または繁殖させるものであることを特徴とする請求項13または14に記載の使用。
- 前記疾患が高増殖性および非高増殖性疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項13、14または15に記載の使用。
- 前記疾患が癌であることを特徴とする請求項13、14、15または16に記載の使用。
- 前記疾患が非癌性であることを特徴とする請求項13、14、15または16に記載の使用。
- 前記非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺肥大症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択されることを特徴とする請求項13、14、15、16または18に記載の使用。
- 前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、へん平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択されることを特徴とする請求項13から17の一項に記載の使用。
- 前記疾患が、関節炎、再狭窄、線維症、メサンギウム細胞増殖症、糖尿病性ネフロパチー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、臓器移植拒否反応、糸球体症、代謝異常、炎症および神経変性病からなる群から選択されることを特徴とする請求項13から16の一項に記載の使用。
- 前記疾患が、関節リューマチ、炎症、自己免疫疾患、慢性閉塞性肺疾患、喘息、炎症性大腸炎、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管疾患、心疾患、炎症、腎疾患および血管新生障害からなる群から選択されることを特徴とする請求項13から17の一項に記載の使用。
- キナーゼ阻害薬としての請求項1から5の一項に記載の化合物の使用。
- 前記キナーゼが、A−Raf、B−RafおよびRaf−1からなる群から選択される、1つまたは複数のrafキナーゼであることを特徴とする請求項23に記載の使用。
- 請求項1から5の一項に記載の1つまたは複数の化合物を、治療を必要としている患者に投与することを特徴とする、疾患の治療および/または予防のための方法。
- 請求項1から5の一項に記載の1つまたは複数の化合物を、請求項9または10に記載の医薬品組成物として投与することを特徴とする請求項25に記載の方法。
- 前記疾患が請求項15から22の一項に記載のものであることを特徴とする、請求項26に記載の疾患を治療および/または予防するための方法。
- 前記疾患が、1つまたは複数のキナーゼによって媒介される癌性細胞増殖であることを特徴とする請求項27に記載の治療方法。
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