JP2007504259A - エポチロンでの癌処置 - Google Patents

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Abstract

本発明は、エポチロンを負荷量、続いて少なくとも１維持量で投与することを含む、増殖性疾患、好ましくはエポチロン以外の１種またはそれ以上の化学療法剤に抵抗性である腫瘍の処置のためのインビボレジメンに関する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、とりわけエポチロン、とりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを使用したある種の処置レジメンに従った、増殖性疾患；好ましくは消化管腫瘍、より好ましくは(１)結腸および／または直腸の腫瘍(結腸直腸腫瘍)、とりわけそれがタキサンクラスの抗癌剤の(少なくとも１つを意味する)代表に、特にタキソール(登録商標)(臨床使用のために製剤されたパクリタキセル)、および／または少なくとも１つの他の化学療法剤での標準的処置、特に５−フルオロウラシルに抵抗性であるとき；(２)原発および転移腫瘍を含む、尿生殖路の腫瘍、好ましくは前立腺の腫瘍、とりわけホルモン処置に(“ホルモン抵抗性前立腺癌”)および／または他の標準化学療法剤処置に抵抗性であるとき；(３)類表皮腫瘍、より好ましくは類表皮頭頚部腫瘍、最も好ましくは口腔腫瘍；(４)肺腫瘍、より好ましくは非小細胞肺腫瘍、とりわけ１種またはそれ以上の他の化学療法剤での処置に(とりわけ多剤耐性のために)、とりわけ抗癌剤のタキサン類のメンバー、特にタキソール(登録商標)での処置に抵抗性である全てのこれらの腫瘍；または(５)***腫瘍、より好ましくは多剤耐性、とりわけ抗癌剤のタキサン類のメンバー、特にタキソール(登録商標)での処置に抵抗性であるもの；の処置に関し、とりわけまた多剤耐性肺腫瘍(好ましくは非小細胞肺腫瘍)、多剤耐性***腫瘍、または多剤耐性類表皮腫瘍の処置、または本発明のより広い意味で上記の処置のための処置スケジュールまたは、(本発明のより広い意味で)黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、またはより広い意味で腎臓癌、脳腫瘍(cancer)または胃癌のような任意の他の腫瘍、とりわけそれが１種またはそれ以上の化学療法剤に抵抗性である、とりわけ多剤耐性および／またはタキソール(登録商標)抵抗性であるとき；細胞毒性剤としエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを投与することによる；処置に関し；
“処置”なる用語はまた(ｉ)該細胞毒性剤(好ましくはエポチロン、とりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、いずれの場合も好ましくは薬学的に許容される担体と共に)を温血動物に、とりわけこのような処置を必要とするとき、少なくとも１つの処置に治療的有効量を投与することを含む、該疾患を処置するための方法(＝処置法)；(ii)増殖性疾患の処置のための該細胞毒性剤の使用；(iii)増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための該細胞毒性剤の使用(該細胞毒性剤と薬学的に許容される担体の混合を含む)；(iv)該増殖性疾患の処置に適当である用量の該細胞毒性剤を含む医薬製剤を含む。本発明は、好ましい態様において、(ヒト)患者または、他の処置、とりわけ他の化学療法剤、とりわけ５−フルオロウラシルでの標準的処置；またはタキソール(登録商標)のような抗癌剤のタキサン類のメンバーでの治療が失敗している患者の群の処置に関する。また増殖性疾患の、とりわけ該疾患が標準療法剤での処置に抵抗性であるときの、処置のために使用するエポチロン、とりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンにも関する。
背景技術
癌はまだ医学的要請が充足されていない重要疾患の代表である。本疾患の最初の処置は、たいてい手術、放射線処置またはそれらの組み合わせであるが、再発(転移)疾患がよく起こる。ほとんどの癌に対する化学療法的処置は一般に治癒ではなく、疾患進行を遅らせるだけである。一般に、腫瘍およびそれらの転移は、多剤耐性の獲得として知られている事象において、化学療法剤に抵抗性となる。多くの場合、腫瘍はいくつかの種の化学療法剤に対して本質的に耐性である[DeVita V.T., Principles of Cancer Management: Chemotherapy. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita V.T. et al (eds.), 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, New York (1977), pp. 333-347;またはCleton, F.J., Chemotherapy: general aspects. In: Oxford Textbook of Oncology;Peckham, M., et al, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo (1995), Vol. 1, pp. 445-453参照]。これは、例えば、肺腫瘍、とりわけ非小細胞肺癌腫の場合、または類表皮頭頚部腫瘍、とりわけ口腔腫瘍のような類表皮腫瘍、または***腫瘍のときにも当てはまる。腫瘍がなぜ処置不可能となる(処置に抵抗性となる)かの他の機構は、例えば、チュービリン変異またはグルタチオン介在機構の存在であり得る。
腸、とりわけ結腸直腸癌は、癌処置の医学的要請が充足されていない特定の例である。該疾患の最初の処置はたいてい手術、放射線処置またはそれらの組み合わせであるが、再発(転移)疾患がよく起こる。再発した結腸直腸癌の第一選択化学療法的処置は５−フルオロウラシルを含む。この処置は、該腫瘍が処置に抵抗性となるため、最良で疾患進行の遅延を提供するに過ぎない。疾患のこの抵抗性段階の化学療法は、他の伝統的細胞毒性剤を含むが、全て不適切であると考えられている[Cohen et al., Cancer of the colon. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology;DeVita et al. (eds.), 5th edition, Lippincott Raven. Philadelphia, New York 1997, pp. 1144-1197;またはRowinsky, Ann. Rev. Med. 48, 353-74 (1997)参照]。さらに医学的要請が充足されていない尿生殖路の癌、とりわけ卵巣および前立腺癌に関して、最初の処置は結腸直腸癌に関して上記の通りであり、同様の問題を示す。再発した前立腺癌の第一選択化学療法的処置は、抗アンドロゲンを含み、再発はしばしばアンドロゲン依存性である。該腫瘍が６ヶ月から２年以内に常に抗アンドロゲンに抵抗性となるため(ホルモン−抵抗性前立腺腫瘍)、この処置は疾患進行の遅延を提供するのみに過ぎない。疾患のこの抗アンドロゲン抵抗性段階での処置は、ミトキサントロンまたは他の伝統的抗癌細胞毒性剤を含むが、全て不適切であると考えられている[Oesterling et al., Cancer of the prostate. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita, V.T., et al. (eds.), 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, New York 1997, pp 1322-86;Sternberg, Cancers of the genitourinary tract. In: Cavalli et al. (eds.), Textbook of Medical Oncology;またはRoth, B. J., Semin. Oncol. 23(6 Suppl. 14), 49-55 (1996)参照]。
腫瘍の処置のための細胞毒性剤の中で、微小管安定化剤であるタキソール(登録商標)(パクリタキセル)は著しい経済的成功を収め、非常に重要な化合物となってきている[Rowinsky E.K., The developmentおよびclinical utility of the taxane class of antimicrotubule chemotherapy agents;Ann. Rev. Med. 48, 353-374 (1997)参照]。
しかしながら、タキソール(登録商標)は多くの欠点を有する。とりわけそれの水への非常に低い溶解性が重要な問題となる。タキソール(登録商標)を、重篤な副作用を有し、とりわけ一例では患者を死亡させたとさえ報告されているアレルギー反応を誘発するCremophor EL(登録商標)(ポリオキシエチル化ヒマシ油；BASF, Ludwigshafen, Germany)との製剤で投与する必要がある。より重大には、ある種の腫瘍型が、薬剤を第一選択治療として投与したときでさえタキソール(登録商標)での処置に抵抗性であるか、または腫瘍が複数サイクルの暴露後にタキソール(登録商標)に対する耐性を獲得することが既知である。
抗微小管抗癌剤のタキサン類は“過去数十年にわたる癌に対する化学療法の道具へのおそらく最も重要な追加”として歓迎されており[Rowinsky E.K., Ann. Rev. Med. 48, 353-374 (1997)参照]、かつ、タキソール(登録商標)の商業的成功にもかかわらず、タキソール(登録商標)の効果にはまだ限界がある。タキソール(登録商標)処置は多くの顕著な副作用があり、固形腫瘍のある重要な種類、すなわち結腸および前立腺はこの化合物にあまり反応しない(Rowinsky E.K.、前掲参照)。特に、単剤として、タキソール(登録商標)は結腸直腸癌、腎臓癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌および脳腫瘍(cancer)に臨床的に活性が乏しいと考えられている[Rowinsky E.K., 前掲;Bitton, R.J., et al., Drug Saf. 12, 196-208 (1995);またはArbuck, S.G., et al., J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 15, 11-24 (1993)参照]。例えば、タキソール(登録商標)の効果は、薬物排出ポンプとして機能するホスホグリコプロテインの過剰発現のような種々の機構を介して起こる後天的な薬剤耐性機構により、ひどく限定され得る。
従って、特にタキサンおよび他の抗癌化合物での処置が長期生存率と相関しない多くの症例において、癌処置の道具を拡大するための化合物およびそれらの化合物での適当な投与レジメンを発見するための緊急の必要性が存在する。
エポチロン類、とりわけエポチロンＡおよびＢは微小管安定化細胞毒性剤の新規クラスを示し(Gerth, K. et al., J. Antibiot. 49, 560-3 (1996);またはHoefle et al., DE 41 38 042参照)、例えば式：
Figure 2007504259
 〔式中、Ｒは水素(エポチロンＡ)またはメチル(エポチロンＢ)である。〕
を有する。
これらの化合物は下記の利点を有する：
(ｉ)それらはタキソール(登録商標)よりも良好な水溶性を示し、従って、製剤により適する；および
(ii)それらは、細胞培養実験において、細胞に多剤耐性を付与するＰ−グリコプロテイン排出ポンプの活性化のために他の化学療法剤、例えばタキソール(登録商標)での処置に耐性を示す細胞の増殖に対しても活性であることが報告されている[Bollag, D. M., et al., “Epothilones, new class of microtubule-stabilizing agents with Taxol-like mechanism of action”, Cancer Research 55, 2325-33 (1995);およびBollag D.M., Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 867-73 (1997)参照]；および
(iii)微小管上の同じ結合部位または立体配置が近位の結合部位を共有しているように見えるにもかかわらず、エポチロンは、β−チューブリンが変えられたタキソール(登録商標)−耐性卵巣癌腫細胞系に対して活性であることが示されている[Kowalski, R. J., et al., J. Biol. Chem. 272(4), 2534-2541 (1997)参照]。
他方、それらは非常に毒性であり、従ってインビボでの癌の処置における使用は事実上不可能であるとみなされていた[例えば、PNAS 95, 9642-7 (1998)参照]。従って、本発明は、一方ではエポチロン、とりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンで腫瘍の処置を可能にし；そして他方では、多剤耐性のためにおよび／または何らかの他の機構のために、タキサン、例えばタキソール(登録商標)抵抗性である場合を含め、多剤耐性のために他の種の処置に不応である、ある患者群の処置を実際に可能にする投与レジメンを予測を超えて示す。
本発明は、腫瘍疾患、例えば黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍(cancer)、胃癌または好ましくは結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、肺癌(とりわけ非小細胞肺)または類表皮、例えば類表皮頭頚部癌、とりわけ口腔癌の処置を可能にする、エポチロン、とりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンでの処置に有用なインビボレジメンを初めて提供するとの目的を有している。
一般的処置スケジュールが最前線の処置で既に種々の腫瘍型の処置を可能にしているが、本発明は、好ましくは他の化学療法剤、例えば１種またはそれ以上の化学療法剤での標準的処置、とりわけ５−フルオロウラシルおよび／またはタキサン、例えばタキソール(登録商標)処置に抵抗性を示すことが予期できるまたは抵抗性を示している腫瘍の処置に関する。
驚くべきことに、他の化学療法剤、例えば５−フルオロウラシルでの標準的に処置に抵抗性の；および／またはタキサン類化合物のメンバー、最もとりわけタキソール(登録商標)での処置に抵抗性の腫瘍細胞および腫瘍、とりわけ結腸直腸腫瘍、とりわけまた標準的処置、例えば５−フルオロウラシルでの処置に抵抗性のもの；または肺腫瘍、とりわけ非小細胞性肺癌；類表皮、より好ましくは口腔腫瘍のような類表皮頭頚部腫瘍；または***腫瘍；および／またはそれらの転移の増殖でさえ、減少または停止でき、退行または腫瘍の消失でさえ可能であることが、本発明により判明した。
本発明の好ましい態様の詳細な記載
本発明は、好ましくは本発明の一部として下記主題を扱う：
明細書全体を通して“増殖性疾患の処置”または腫瘍の処置、癌の処置などが記載されているとき、それらは
ａ)(少なくとも一処置に関して)(好ましくは薬学的に許容される担体物質中)のエポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンをこのような処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに該疾患の処置を可能にする用量(＝治療的有効量)で、好ましくは、上記および下記で好ましいと明記した投与量(量)で投与する工程を含む、増殖性疾患を処置するための方法(＝処置法)；
ｂ)(とりわけヒトにおける)増殖性疾患の処置のための、エポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの使用、または該疾患の処置に使用するためのエポチロン、とりわけエポチロンＢ；
ｃ)増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、エポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの使用；および／または
ｄ)増殖性疾患の処置に適当な用量のエポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを含む医薬製剤；または本出願が出願される国において特許を可能とするための対象に従った、ａ)、ｂ)、ｃ)およびｄ)の任意の組み合わせ；
ｅ)エポチロンと薬学的に許容される担体を混合することを含む、増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のためにエポチロンを使用する方法。ある腫瘍疾患または特定の腫瘍(例えば結腸腫瘍、結腸癌腫または結腸癌；または前立腺腫瘍、前立腺癌腫または前立腺癌)が“増殖性疾患”なる表現に代えて記載されている場合、ａ)からｅ)のカテゴリーがまた包含され、各々の腫瘍疾患が、特許可能な主題に対応して、“増殖性疾患”に代えて上記のａ)からｅ)を満たし得ることを意味し；好ましくは、ａ)からｅ)の下の任意の処置は、ヒトの処置に関するものである。
第一の局面において、本発明は、エポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、負荷量で投与し、続いて少なくとも１回、好ましくは１回から１２回、より好ましくは１回から７回または３回から１２回、よりさらに好ましくは１回から５回または６回から１２回、および最も好ましくは２回から３回または８回から１２回の維持量を投与することによる、増殖性疾患、とりわけ１種またはそれ以上の他の化学療法剤、とりわけタキソール(登録商標)のようなタキサン類、および／または５−フルオロウラシルでの処置に抵抗性の癌の処置のためのインビボレジメンに関する。
負荷量は、１mg／ｍ２から１８mg／ｍ２、より好ましくは１mg／ｍ２から１２mg／ｍ２、さらに好ましくは１mg／ｍ２から１０mg／ｍ２、よりさらに好ましくは１.５mg／ｍ２から１０mg／ｍ２そして最も好ましくは２mg／ｍ２から１０mg／ｍ２の投与路油で投与する。
維持量は、負荷量より低い用量であり、好ましくは維持量は負荷量の１／６から２／３、より好ましくは１／５から２／３、よりさらに好ましくは１／４から２／３、最も好ましくは１／３から２／３である。
最初の維持量を負荷量の投与約１から３週間後に投与し、その後の維持量を約１から３週間毎に投与する。
好ましくは、投与は前記の通りであるが、処置サイクルが負荷量の投与、その後の少なくとも１回、好ましくは１回から１０回、より好ましくは１回から７回、よりさらに好ましくは１回から５回そして最も好ましくは１回から３回維持量投与を含み、維持量投与の後に少なくとも１週間、より好ましくは２から１０週間、より好ましくは３から６週間の休薬期が続く。処置サイクルの、１回以上(好ましくは２回から７回)の処置サイクルに従って行う。
好ましくは、負荷／維持レジメンは、負荷量投与、その後１から３週間毎の１から１２回の維持量投与、その後１から１０週間の休薬(無投薬)期間があるものである。負荷／維持レジメンを１から１０回繰り返し得る。
第二の局面において、本発明は、エポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンをを温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、１種またはそれ以上の他の化学療法剤、とりわけ５−フルオロウラシルまたはタキサンクラスの微小管安定化剤、とりわけタキソール(登録商標)に抵抗性である増殖性疾患、例えば多剤耐性腫瘍の処置のための、インビボレジメンに関する。
第三の局面において、本発明は、エポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを他の既知の療法、例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入またはこれらの組み合わせと苦味泡留組み合わせ処置による、増殖性疾患、とりわけ１種またはそれ以上の他の化学療法剤に抵抗性であるものの処置のためのインビボレジメンに関する。長期治療が、上記の他の治療戦略との関係においてアジュバント療法であるために、等しく可能である。他の可能性のある処置は、腫瘍緩解後の患者の状態を維持するための治療、または、例えば、危険のある患者における、化学予防的治療でさえある。
第四の局面において、本発明は
(ａ)エポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、(ｂ)別の抗腫瘍化学療法剤と組み合わせて投与ことにより増殖性疾患、とりわけ１種またはそれ以上の他の化学療法剤での処置に抵抗性であるものを処置するためのインビボレジメンに関し、好ましくは該組み合わせ処置は、成分(ａ)および(ｂ)を(とりわけこのような処置を必要とする)温血動物、とりわけヒトに、好ましくはエポチロン、より好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの投与により処置できる増殖性疾患に対して併用で治療的に有効である量を組み合わせて投与するようにされている；該投与は、好ましくは他の化学療法剤処置、例えばとりわけ５−フルオロウラシルまたはとりわけタキソール(登録商標)のような抗癌剤のタキサン類のメンバーでの処置に抵抗性の腫瘍を有するヒトに対して行う。
この点で、本発明はまた前段落で定義の成分(ａ)および(ｂ)を含む、組み合わせ製剤にも関する。
本発明はまた“第四の局面において”で開始する２つ前の段落で定義した成分(ａ)および成分(ｂ)を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体物質の存在下または非存在下に含む、成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物に関して、(とりわけ増殖している細胞に対する)抗増殖活性を該温血動物内で相互に増強させるために十分に短い時間間隔内で、同時にまたは時間的にずらして温血動物、とりわけヒトに投与するための組み合わせとしての、増殖性疾患の処置のための製品に関する。
前記および後記で使用する一般的用語は、特記しない限り、下記の意味を有する：
増殖性疾患は主に腫瘍疾患(または癌)(および／または全ての転移癌)(腫瘍または転移癌がどこに位置していても)、よりとりわけ乳癌、尿生殖器癌、肺癌癌、消化管癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌(この用語は、使用するときは全て、頭部および／または頚部の癌を意味し、頭部および頚部の癌だけではなく、頭部または頚部の癌も意味する)または膀胱癌、またはより広い意味では、腎臓癌、脳腫瘍(cancer)または胃癌からなる群から選択される腫瘍；より好ましくは(ｉ)***腫瘍；類表皮腫瘍、とりわけおよび類表皮頭頚部腫瘍、好ましくは口腔腫瘍；および肺腫瘍、とりわけ非小細胞肺腫瘍から；または消化管腫瘍、とりわけ結腸直腸腫瘍；および尿生殖器腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍(とりわけホルモン−抵抗性前立腺腫瘍)から選択される腫瘍；または(ii)(より好ましくは)他の化学療法剤での処置に抵抗性の増殖性疾患、とりわけ対応する腫瘍(および／または全ての転移)、よりとりわけ１個またはそれ以上の他の化学療法剤での、とりわけ５−フルオロウラシルおよび／または(好ましくは)微小管安定化剤のタキサン類、最もとりわけタキソール(登録商標)での処置に抵抗性である腫瘍から成る群から選択される腫瘍、さらにより好ましくは消化管、例えば結腸直腸(とりわけ標準、例えば５−フルオロウラシル、および／またはタキソール(登録商標)処置に抵抗性のもの)；および尿生殖器、例えば前立腺腫瘍および卵巣腫瘍(および／またはそれらの転移、とりわけそれらの転移)；最も好ましくは消化管腫瘍、とりわけ結腸直腸癌から選択される腫瘍；または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤での処置に抵抗性である、とりわけ微小管安定化剤のタキサン類のメンバー、好ましくはタキソール(登録商標)に抵抗性である、最もとりわけ多剤、とりわけタキソール(登録商標)、耐性肺腫瘍(とりわけ非小細胞肺腫瘍)、多剤耐性***腫瘍、または多剤耐性類表皮、好ましくは類表皮頭頚部腫瘍、最も好ましくは口腔腫瘍である。
本発明のより広い意味で、増殖性疾患は、さらに、過形成、繊維症(とりわけ肺であるが、腎臓繊維症のような他のタイプの繊維症も)、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症ならびに、狭窄または血管形成術後の再狭窄のような血管内の平滑筋増殖のような過増殖性状態から選択され得る。
前記および後記で腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を記載するときはまた、腫瘍および／または転移の位置がどこでも、原発臓器または組織のおよび／または任意の他の位置の転移がまたそれに変えてまたはそれに加えて意図される。
“抵抗性”なる用語は、各増殖性疾患(とりわけ腫瘍および／またはその全ての転移)が、エポチロン以外の(少なくとも１種の)化学療法剤での処置に際し、このような薬剤での処置後に抗増殖反応を示さないかわずかにしか示さず(腫瘍増殖の阻害がないかわずかな阻害のみ)、すなわち、温血動物、とりわけヒトにおいて他の(好ましくは標準)化学療法剤(好ましくは上記の通り)、とりわけ５−フルオロウラシル(とりわけ結腸癌のような結腸直腸癌の場合)、抗アンドロゲンまたは好ましくはミトキサントロン(とりわけ前立腺癌の場合)、またはレトロゾールのような抗エストロゲン(とりわけ乳癌の場合)；またはとりわけ化学療法剤のタキサン類のメンバー、例えばタキソテール(登録商標)またはタキソール(登録商標)では全く処置できないか不満足な結果のみである；例えば腫瘍増殖が止まらないか、わずかにしか遅延しないかまたは緩解が見られない腫瘍を意味する。本発明は抵抗性腫瘍などを記載しているとき、(ａ)１種またはそれ以上の化学療法剤が患者の処置中に既に失敗している腫瘍(複数もある)だけでなく、(ａ)他の手段、例えば生検サンプルおよび化学療法剤の存在下での培養により抵抗性を示すことができる腫瘍(複数もある)も包含すると理解すべきである。“タキソール(登録商標)に抵抗性”のような用語が前記および後記で使用されているとき、この用語は、最終製品に加えて、また、タキソール(登録商標)の活性物質であるパクリタキセルを意味することを意図する。“ホルモン処置に抵抗性”または“ホルモン抵抗性”は、尿生殖路の腫瘍、とりわけ前立腺腫瘍の場合、抗アンドロゲンでの処置に抵抗性であることを意味する。
タキソール(登録商標)は、好ましくはパクリタキセルを含む完成した製品を意味するが、より広い意味では、また、１個またはそれ以上の担体物質との任意の他のパクリタキセル製剤のパクリタキセル自体も包含することを意味する。
好ましくは、抵抗性なる用語は、例えばインビボまたはインビトロ測定により、化学療法剤なしのコントロールと比較して、標準投与量で腫瘍増殖の５０％より少ない腫瘍増殖の減少(すなわち５０％以上のＴ／Ｃ％値)が得られることを意味する。
多剤耐性腫瘍疾患は、タキサン類、とりわけタキソール(登録商標)、またはアントラサイクリン類、とりわけアドリアマイシン(登録商標)を含む、１種またはそれ以上の化学療法剤に対する耐性が見られるものである。この耐性の基礎は、各腫瘍の細胞表面に位置するエネルギー(とりわけＡＴＰ)−依存性ポンプを介した、とりわけＰ−グリコプロテインファミリー、とりわけＰ−グリコプロテイン(Ｐ−ｇｐ)自体の輸送である。本発明において、代替的なまたは付加的な他の機構が、エポチロン以外の化学療法剤での処置に腫瘍を抵抗性とし得る。例えば、薬剤標的(とりわけ本件の場合微小管)の改変、化合物を不活性化し得る細胞内代謝の変化、または薬剤作用の機序の迂回または無効を促進する細胞の生理学の変化がこのような耐性をもたらし得る。
“他の化学療法剤”または“標準化学療法剤”なる用語は、とりわけエポチロン以外の任意の化学療法剤；好ましくは導入部で定義した、とりわけ５−フルオロウラシル(とりわけ結腸癌のような結腸直腸癌の場合)、抗アンドロゲンまたはミトキサントロン(とりわけ前立腺癌の場合)、またはレトロゾールのような抗エストロゲン(とりわけ乳癌の場合)を意味する；とりわけ、本用語は５−フルオロウラシルまたは(より好ましくは)微小管安定化剤のタキサン類(とりわけ卵巣癌の場合)、例えば好ましくはタキソテール(登録商標)またはより好ましくはタキソール(登録商標)を意味する。“他の化学療法剤での標準的処置”、“他の化学療法剤処置”または“標準化学療法”は、少なくとも１種のこのような“他の”または“標準化学療法剤”での処置を意味する。
エポチロンなる用語は、任意のエポチロンまたはエポチロン誘導体を意味する。好ましくは、“エポチロン”なる用語は、エポチロンＡまたはエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、もしくはＷＯ９８／２５９２９に記載の任意のエポチロン誘導体(引用により包含させる)、またはそれらの任意の混合物を意味する；より好ましくは、それはエポチロンＡまたはエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを意味し、最も好ましくはそれはエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを意味する。
上記および下記に記載の全ての投与は、非経腸的、特に静脈内に、例えば、注射(infusion)または注入(injection)により成し得る。続いて“注射”を使用するとき、これは好ましくは静脈内または皮下注射を意味し、静脈内が最も好ましい投与形態である。
続いて、成人に関するデータが説明の基礎である。しかしながら、本発明はまた小児における増殖性疾患の処置に関することは言うまでもない。次いで、投与量を標準法および患者の年齢、状態ならびに他の特徴に従い補正すべきである。
より好ましくは、処置を、３回目から８回目の、とりわけ３回目から５回目の処置サイクルの後に停止し、さらなる処置サイクルを再開する前に、１から５週間の休薬期間が続く。
成分(ａ)、すなわちエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最も特にはエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの投与は、好ましくは上記の通り、とりわけ上記の具体的処置レジメンの一つを使用して行う。
成分(ｂ)の投与は、好ましくは当業者に既知の処置スケジュールに従い行う。
一つの好ましい態様において、好ましくは成分(ｂ)での処置が、成分(ａ)での処置の少なくとも２日、好ましくは５日から１０日、例えば約５日前に終わり、その後該成分(ａ)を１回またはそれ以上、好ましくは１回から５回、とりわけ１回または２回投与する処置のような、好ましくは成分(ａ)での処置を開始する前に成分(ｂ)の１回またはそれ以上の投与を含む処置において、成分(ｂ)を成分(ａ)の投与前に投与する。
より好ましい態様において、より好ましくは成分(ａ)での処置が、成分(ｂ)での処置の直前に終わり、その後該成分(ｂ)を投与する処置のような、好ましくは成分(ｂ)での処置開始前に成分(ａ)の１回投与を含む処置において、成分(ｂ)の前に、成分(ａ)を前記で定義の処置サイクルで投与する。
第二の好ましい態様において、成分(ａ)を前記で定義の処置サイクルに従って投与する。他方、成分(ｂ)を３または４週間毎のサイクルで投与し、各投与は成分(ａ)の投与の完了直後に開始する。
“他の化学療法剤”なる用語は、とりわけ、下記のクラスに由来する化学療法剤のような、腫瘍疾患の処置に使用されているまたは使用できる任意の化学療法剤を意味する：
(Ａ)アルキル化剤、好ましくは架橋化学療法剤、好ましくはビス−アルキル化剤、
(Ｂ)抗腫瘍抗生物質、好ましくドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、RUBEX(登録商標))；
(Ｃ)代謝拮抗剤；
(Ｄ)植物アルカロイド；
(Ｅ)ホルモン剤およびアンタゴニスト、
(Ｆ)生物学的反応修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン
(Ｇ)タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤；
(Ｈ)アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；または
(Ｉ)その他の薬剤または他のもしくは未知の作用機序を有する薬剤
(Ｊ)モノクローナル抗体。
“エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの投与により処置できる増殖性疾患に対して併用で治療的に有効”なる用語は、反応が好ましくはそれ自体増殖の減少、例えば、腫瘍増殖の減少または(より好ましくは)腫瘍緩解でさえまたは(最も好ましくは)腫瘍消失(“完全反応”)を表す、好ましくは上記の増殖性疾患、とりわけ腫瘍疾患を意味する。
好ましくは、“エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの投与により処置できる増殖性疾患に対して併用で治療的に有効である量”は、組み合わせで、記載の増殖性疾患のいずれかに関与する細胞、とりわけ腫瘍(転移を含む)細胞の増殖を減少させる(とりわけ減少した腫瘍増殖)または、好ましくは退行でさえ、より好ましくはこのような細胞の部分的または完全な消失でさえもたらす(とりわけ腫瘍緩解、好ましくは腫瘍(複数もある)の消失を意味する完全反応)、組み合わせの成分(ａ)および(ｂ)の任意の量を意味する。この用語は(ａ)および(ｂ)が組み合わせでなくても抗増殖に有効であるような方法で投与するだけでなく、単独では効果を示さないか限界効果であるが、組み合わせで、明らかな抗増殖効果をもたらす、すなわち、増殖を減少させるまたは好ましくは増殖している細胞の退行または増殖性疾患からの治癒でさえもたらす、任意のこのような成分の用量の、任意の成分(ａ)および(ｂ)の組み合わせも含む。加えて、本明細書で“組み合わせ”なる用語は、成分の固定された組み合わせを記載するためだけでなく、成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物に関して、抗増殖活性を、例えば、患者において、相互に増強させるために十分に短い時間間隔内で、同時にまたは時間的にずらして使用するための成分(ａ)および(ｂ)の任意の組み合わせを記載するために使用する。
“成分(ａ)および(ｂ)を含む組み合わせ製剤”なる用語は、医薬製品の形の成分(ａ)および(ｂ)の、複数部分のキットまたは単独の混合された組み合わせとして、任意の組み合わせ、すなわち、好ましくは薬学的に許容される担体物質が存在するときを意味する。好ましい担体物質に関して、下記“医薬製剤”の項目参照。
“成分(ａ)および成分(ｂ)を含む製品”なる用語は、好ましくは
(ａ)エポチロンＡ、エポチロンＢおよび７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、好ましくはエポチロンＢおよび７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンから選択される少なくとも１種の化合物、および
(ｂ)少なくとも１種の他の化学療法剤
を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体物質の存在下または非存在下に含む、成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物に関して、増殖している細胞に対する抗増殖活性を、とりわけ患者内で、相互に増強させるために十分に短い時間間隔内で、同時にまたは時間的にずらして使用するための、このような活性化合物に応答する増殖性疾患の処置のための組み合わせ製剤としての製品を意味し、組み合わせの有効成分(ａ)および(ｂ)を独立して投与でき、または任意の成分(ａ)および(ｂ)の区別できる用量の異なる固定された組み合わせの使用により異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数部分のキット”である。
複数部分のキットの“パーツ”を、次いで、同時にまたは時間的にずらして、すなわち異なる時点で、かつ複数部分のキットの任意のパーツに関して同じまたは異なる時間間隔で、好ましくはパーツの組み合わせた使用での増殖性疾患に対する効果が、成分成分(ａ)および(ｂ)の任意の一方単独の使用によりまたは、両方を各化合物が独立して作用するように使用することにより(例えば成分の各々の他への影響を避けるのに十分に長い期間で)得られるであろう効果より大きいように、すなわち、同じ投与量の成分(ａ)および(ｂ)の一方のみを、または成分(ａ)および(ｂ)の相互の効果を避けるのに十分に長い間隔の後に投与したときよりも増殖のより強い阻害、好ましくは、より強い退行または該増殖性疾患でさえ見られるように選択した時間間隔の条件で投与できる。“増殖している細胞に対する抗増殖活性を、とりわけ患者内で、相互に増強させるために”なる用語は；好ましくは、成分(ａ)および(ｂ)の作用の相互の増強、とりわけ相乗作用および／または増殖している細胞の完全な消失まで(完全な消失を含む)の退行を起こすこと、そしてとりわけ成分(ａ)および(ｂ)の間の強い相乗作用を意味する。
“増殖している細胞”なる用語は、腫瘍および／または転移腫瘍細胞、とりわけ本明細書で好ましいと定義した腫瘍の細胞のような、とりわけ病的にまたは異常に増殖している細胞を意味する。
好ましいのは、単独の成分のみと比較したとき、抗増殖活性が増強されている組み合わせ(相乗作用組み合わせ)、または増殖組織の退行および／または増殖性疾患の治癒を導く組み合わせである。
“相乗作用”なる用語は、相加より強い効果、すなわち、各(ａ)および(ｂ)自体を、単独であれ組み合わせであれ組み合わせなしの単回処置と同じ用量で投与したとき(これは、(ａ)の投与量が(ｂ)の投与量と同じでなければならないことを意味するものではないが、このような例もあり得る)、処置なしのコントロールと比較したとき、任意の(ａ)単独または任意の成分(ｂ)による増殖の減少の倍率を単に乗法して得られた増殖の減少の倍率から到達するよりも強い任意の成分(ａ)と任意の成分(ｂ)の効果である。単に説明のための理論的な例として、成分(ａ)単独が、腫瘍細胞の増殖を、処置なしのコントロールと比較して２倍減少させ、成分(ｂ)単独が１.５倍減少させるならば、相加効果は、成分(ａ)および成分(ｂ)の組み合わせ使用により、３倍(２×１.５)の増殖の減少が見られるものである。相乗作用は、例えば３倍より多い増殖の減少が見られるとき、存在する。相乗作用の存在は、この分数積法(fractional product method)により[Webb, in: “Enzymes and Metabolic Inhibitors”, Vol. 1, 66-73 and 488-512, Academic Press, New York]またはアイソボログラム法により[Berenbaum Pharmacol. Rev. 41, 99-141 (1984)の引用文献参照]、および／または組み合わせ指数(ＣＩ)計算法により[Chou et al., Trends Pharmacol. Sci. 4, 450-454 (1983);またはChou et al., New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy;Bristol-Myers Symposium Series, K.R. Harrap and I.A. Connors (eds.), 37-64, New York, Academic Press (1987)]示すことができる。
“薬学的に許容される担体物質”なる用語は、下記の医薬製剤の定義中で説明する。
各分子中に塩形成基が存在するならば、成分(ｂ)(他の化学療法剤(複数もある))はまた、上記および下記でそれらが記載されいる全てで、塩の形でも存在し得る。
処置の終了は好ましくは下記のいずれかが起こったときに行う：例えば、反応に関するＲＥＣＩＳＴ基準の下で疾患進行；許容できない毒性(例えば患者に、試験医に、または両方に)；例えばSouthwest Oncology Group(ＳＷＯＧ)反応基準の下、完全反応以降の処置２サイクル；または患者の同意の撤回。
成分の塩は特に酸付加塩、塩基との塩、または、数個の塩形成基が存在するとき、所望によりまた混合塩または分子内塩である。塩は、とりわけ薬学的に許容される、例えば実質的に非毒性の塩である。
塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシ、ホスホジエステルまたはホスホロチオエート基を有する化学療法剤から形成され、例えば、元素周期表のＩａ、Ｉｂ、IIａおよびIIｂ族由来の非毒性金属塩、とりわけ適当なアルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、またはアンモニウム塩のような適当な塩基との塩、また非置換またはヒドロキシ−置換モノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、とりわけモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミンのような有機アミンと、または４級アンモニウム化合物と、例えばＮ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンのようなモノ−、ビス−またはトリス−(２−ヒドロキシ−低級アルキル)アミン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンまたはトリ−(２−ヒドロキシエチル)−アミンのようなＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)−アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと形成される塩、またはテトラブチルアンモニウム塩のような４級アンモニウム塩である。塩基性基、例えばアミノまたはイミノ基を有する化学療法剤は、例えば無機酸、例えば塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸と、または、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸または安息香酸のような有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ(sulfo)またはホスホ酸(phospho acid)またはＮ−置換スルファミン酸と、またアミノ酸、例えば、α−アミノ酸と、およびまたメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸(シクラメートの形成を伴う)と、またはアスコルビン酸のような他の酸性有機化合物と、酸付加塩を形成できる。酸性および塩基性基を有する化合物はまた分子内塩を形成できる。１個以上の塩形成基が存在するとき、また混合塩が存在することも可能である。
前記および後記で数字を用いている場合、それらは上限および下限を示す数を含むことを意味する。例えば、“１から３の間”は“１を含む１から、３を含む３まで”、そして“１から３の範囲”はまた“１を含む１から、３を含む３まで”を意味する。数字(例えば３)の代わりに、数字を意味する語(例えば“三”)を使用しているときも同じことが当てはまる。
“含む”を使用しているとき、これは好ましくは“本質的にから成る”、より好ましくは“から成る”に置き換えることができる。
数字と関連して“約”を使用するとき、これは好ましくはその数字±１５％、より好ましくはその数字＋５％、最も好ましくは“約”がないその数字自体を意味する。例えば、“約１００”は“８５(８５を含む)から１１５(１１５を含む)”を意味する。“約”を数字の範囲と関連して使用するとき、例えば“約１から約３”、または“約１から約３の間”のとき、好ましくは前文で定義した“約”の定義を範囲の最初と終わりの各々を定義する各数字に適用する。好ましくは、“約”を任意の数字の値に関連して使用するとき、“約”を削除できる。
“週に１回”なる用語は、“週に約１回”を意味し、この約は、好ましくは±１日を意味する(すなわち、“６から８日毎”と言い換え得る)；最も好ましくは、“週に１回”は“７日毎に１回”を意味する。
下記の本発明の好ましい態様において、一般的な定義を、前記および後記で提供したより具体的な定義に、適当であれば置き換えてよい。
(１)本発明は、好ましくは、エポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを温血動物、とりわけヒトに投与することを含む；とりわけ５−フルオロウラシルおよび好ましくはタキサンクラスの微小管安定化剤、最もとりわけタキソール(登録商標)から選択される、他の化学療法剤での処置に抵抗性である腫瘍疾患の処置であり、ここで、該腫瘍は消化管、例えば結腸直腸；腎臓；尿生殖器管、例えば前立腺；膵臓；および脳腫瘍(および／またはその全ての転移)、最も好ましくはタキサンクラスの抗癌剤、とりわけタキソール(登録商標)での著医に抵抗性である消化管、とりわけ結腸直腸癌、または、非常にとりわけ、標準化学療法、例えば、標準化学療法剤、とりわけ５−フルオロウラシルでの処置に抵抗性であるこのような癌；または、尿生殖器管の腫瘍、とりわけ前立腺癌、よりとりわけホルモン抵抗性前立腺癌、よりさらにとりわけ卵巣癌および最もとりわけタキサンおよび／または白金処置に抵抗性の卵巣癌であり；エポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、処置に関する。
(２)本発明は、好ましくはまた腫瘍疾患、とりわけ肺腫瘍、とりわけ非小細胞肺癌腫、とりわけ抗癌剤のタキサン類のメンバー、とりわけタキソール(登録商標)での処置に抵抗性のこのような肺癌；***腫瘍、とりわけ多剤耐性であるもの；または類表皮腫瘍、好ましくは類表皮頭頚部腫瘍、とりわけ口腔腫瘍、とりわけ後者が多剤耐性および／または抗癌剤のタキサン類のメンバー、特にタキソール(登録商標)での処置に耐性であるときの処置であり；ここで、エポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、とりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを温血動物、とりわけヒトに投与する、処置に関する。
(３)本発明はまた好ましくは腫瘍疾患、とりわけ(ｉ)消化管の腫瘍、最もとりわけ結腸および／または直腸の腫瘍(結腸直腸腫瘍)；および／または(ii)尿生殖路の腫瘍、とりわけ前立腺卵巣腫瘍(好ましくはタキサンおよび／または白金抵抗性卵巣腫瘍)；とりわけこのような腫瘍が他の化学療法剤、とりわけ５−フルオロウラシルおよび／またはタキサン類の一つ、最もとりわけタキソール(登録商標)に抵抗性であるものの処置のためのインビボレジメンであって；ここで、エポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、前記の通りの投与量でヒトに投与し；そして、必要であれば、各々上記の投与範囲内の１回またはそれ以上の(好ましくは２回から７回の)さらなる投与をさらなる処置サイクルにおいて投与し、好ましくは各投与は、とりわけ先行処置の後１週間、よりとりわけ先行処置後１から６週間、さらによりとりわけ３から６週間、最もとりわけその処置後３から４週間の、先行する投与から処置個体を十分回復させるための期間後であるものに関する。
より好ましくは、該処置サイクルを、疾患の進行、許容できない毒性、完全反応の決定以降１または好ましくは２サイクル、または患者の任意の理由による同意の撤回に遭遇するまで、１から１０サイクル、好ましくは１から７サイクル繰り返す。
(４)本発明は、好ましくはまた(ａ)エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの、(ｂ)
(Ａ)アルキル化剤、好ましくは架橋化学療法剤、好ましくはビス−アルキル化剤、
(Ｂ)抗腫瘍抗生物質、好ましくドキソルビシン(アドリアマイシン(登録商標)、RUBEX(登録商標))；
(Ｃ)代謝拮抗剤；
(Ｄ)植物アルカロイド；
(Ｅ)ホルモン剤およびアンタゴニスト、
(Ｆ)生物学的反応修飾剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン
(Ｇ)タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤；
(Ｈ)アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；または
(Ｉ)その他の薬剤または他のもしくは未知の作用機序を有する薬剤；
｛該組み合わせ処置は、成分(ａ)および(ｂ)は、成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物に関して、抗増殖活性を、例えば患者において、相互に増強させるために十分に短い時間間隔内で、同時にまたは時間的にずらして使用するようにする。｝
(Ｊ)モノクローナル抗体。
からなる群から選択される他の化学療法剤と組み合わせた組み合わせ投与による、腫瘍疾患のインビボ処置に関する。
(５)本発明はまた上記(４)の下に定義の成分(ａ)および成分(ｂ)を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体物質の存在下または非存在下に含む、成分(ａ)および(ｂ)の両方の活性成分に関して、腫瘍疾患、とりわけ(ｉ)消化管の腫瘍、最もとりわけ結腸および／または直腸の腫瘍(結腸直腸腫瘍)；および／または(ii)尿生殖路の腫瘍、とりわけ卵巣腫瘍；とりわけ他の化学療法剤、とりわけタキサン類の一つ、最もとりわけタキソール(登録商標)での処置に抵抗性であるこのような腫瘍に対する活性を相互に増強するために十分に短い時間間隔内で、同時にまたは時間的にずらして投与するための組み合わせ製剤としての；該腫瘍疾患の処置のための製品に関する。
(１)から(５)または本発明のその後の態様の下、エポチロン、とりわけエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの投与は、好ましくは、注射、とりわけ静脈内注射により行う。
下記は、いくつかのとりわけ好ましい本発明の態様である：
Ａ１. 前記である適当な投与量を該温血動物に投与するのに適した、増殖性疾患、とりわけ他の化学療法剤での処置に抵抗性の増殖性疾患を処置するための、医薬製剤の製造のための、エポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの使用。
Ａ２. 増殖性疾患が腫瘍である、Ｂ１からＢ５のいずれかに記載の使用。
Ａ３. 増殖性疾患が、タキサン類の微小管安定化剤、とりわけタキソール(登録商標)に抵抗性の腫瘍疾患である、Ａ１に記載の使用。
Ａ４. 増殖性疾患が結腸直腸腫瘍および／またはそれらの転移である、Ａ１記載の使用。
Ａ５. 増殖性疾患が卵巣腫瘍および／またはそれらの転移；とりわけタキサンおよび白金−抵抗性腫瘍である、Ａ１からＡ３のいずれかに記載の使用。
Ａ６. エポチロンがエポチロンＡおよび／またはエポチロンＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンである、Ａ１からＡ５のいずれかに記載の使用。
Ｂ１. 前記の投与に適し、かつ(ａ)エポチロン、好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンと、(ｂ)別の抗腫瘍療法剤と組み合わせて、他の化学療法剤での処置に抵抗性の増殖性疾患、とりわけ結腸直腸または前立腺腫瘍および／またはそれらの転移を有する温血動物に組み合わせ投与するのに適した、医薬製剤の製造のための、エポチロンの使用。
Ｂ２. (ａ)エポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンおよび(ｂ)１種またはそれ以上の他の抗腫瘍化学療法剤、および薬学的に許容される担体を含む、Ｂ２に記載の組み合わせ製剤。
Ｃ１.成分(ａ)としてエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、および成分(ｂ)として、任意の他の抗腫瘍化学療法剤を、１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体物質の存在下または非存在下に含む、温血動物、とりわけヒトへの、成分(ａ)および成分(ｂ)の両方の活性化合物に関して、該温血動物内で抗腫瘍活性を相互に増強させるために十分に短い時間間隔内で投与するための組み合わせ製剤としての、増殖性疾患の処置のための製品。
本発明は、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけ７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンでの下記の腫瘍／癌タイプの処置に関する：
(ｉ)抗癌剤のタキサン類の代表、特にタキソール(登録商標)に；またはよりとりわけ標準化学療法剤、とりわけ５−フルオロウラシル、および／またはタキソール(登録商標)での処置に抵抗性の消化管、とりわけ結腸直腸腫瘍。
(ii)原発およびとりわけ転移腫瘍を含む尿生殖路の腫瘍、とりわけ卵巣腫瘍；よりとりわけ５−フルオロウラシルに抵抗性であるとき；
(iii)類表皮、よりとりわけ類表皮頭頚部、最もとりわけ類表皮口腔腫瘍、とりわけ多剤耐性のために、とりわけ他の化学療法剤に、とりわけ抗癌剤のタキサン類のメンバー、とりわけタキソール(登録商標)での処置に抵抗性のもの；
(iv)とりわけ(主に)多剤耐性のために、他の化学療法剤に、とりわけ抗癌剤のタキサン類のメンバー、とりわけタキソール(登録商標)での処置に抵抗性の肺腫瘍、とりわけ非小細胞性肺癌；および／または
(ｖ)***腫瘍、とりわけ多剤耐性である***腫瘍、よりとりわけ抗癌剤のタキサン類のメンバー、とりわけタキソール(登録商標)での処置に抵抗性のもの。
好ましくは、本発明は、任意の上記の腫瘍タイプ(ｉ)から(ｖ)、最も好ましくは(ｉ)、(ii)、(iv)および(ｖ)の処置に関する。
より好ましくは、本発明は、(ｉ)から(ｖ)の下に記載の全ての腫瘍タイプ、とりわけそれらの中の任意の一つの、前記の処置スケジュールに従った処置による、処置に関する。
とりわけ好ましいのは、また、実施例に記載のものに準じた処置条件および製剤である。
医薬製剤
本発明はまた、上記腫瘍疾患に対して使用するための医薬製剤の製造のための、エポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの使用；またはエポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、および薬学的に許容される担体を含む、該腫瘍疾患の処置のための医薬製剤に関する。
本発明はまた、増殖性疾患、とりわけ上記で好ましいと定義した腫瘍疾患の処置のための、エポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを含む医薬組成物、および該処置のための医薬製剤の製造に関する。
エポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンは、例えば、有効量の活性成分を、十分な量の無機または有機、固体または液体の、薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の製造のために使用し得る。
本発明はまた、該増殖性疾患の処置に有効な量のポチロンＡおよび／またはＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、とりわけエポチロンＢを、少なくとも１個の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物、とりわけヒトへの投与に適した、前記で定義の増殖性疾患の処置のための医薬組成物にも関する。
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を、単独で、または顕著な量の薬学的に許容される担体と共に含む、温血動物(ヒトまたは動物)に筋肉内または静脈内のような非経腸投与するためのものである。活性成分の投与量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患よび投与の形態に依存する；好ましくは、投与量は、前記で定義の好ましい投与量の一つであり、小児処置を意図するとき、適当に対応する。
医薬組成物は、約０.００００２から約９５％、とりわけ(例えば使用できる状態の注射希釈剤の場合)０.０００１から０.０２％、または(例えば注射濃縮液の場合)約０.１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む(各場合、重量／重量)。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアルの形のような単位投与形であり得る。
好ましくは、投与量は、上記の投与範囲に基づいた処置レジメンが可能となるように選択する。
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により製造する。
活性成分の溶液、およびまた懸濁液、そしてとりわけ等張水溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば活性成分を単独で、または薬学的に許容される担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成物の場合、このような溶液または懸濁液を使用前に産生することが可能である。医薬組成物は滅菌できおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよく、それ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。該溶液または懸濁液はまたナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンのような増粘剤を含み得る。
油中の懸濁液は、油成分として、注射目的に一般的な植物油、合成油または半合成油を含む。特記できるのは、とりわけ酸成分として、８から２２個、とりわけ１２から２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸(brasidic acid)またはリノール酸を含む液体脂肪酸エステルであり、所望により、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記の例を従って特記すべきである：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(Ｃ８からＣ１２の鎖長の飽和脂肪酸、Huels AG, Germany)、とりわけ綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびよりとりわけ落花生油のような植物油。
注入または注射溶液は、滅菌条件下で慣用法で製造する；同じことが、また、組成物のアンプルまたはバイアルへの挿入および容器の密封にも当てはまる。
好ましいのは、エポチロンＡおよび／またはエポチロンＢおよび／または７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、および薬学的に許容される有機溶媒を含む、注射製剤である。
本製剤は界面活性剤の使用を必要としない。Cremophorのような界面活性剤はアレルギー反応の原因となり得て、それらはまた標準的ＰＶＣ容器、管系などからの可塑剤を浸出し得る。その結果、それらを用いるとき、特別な注射器具、例えばニトログリセリン管系およびガラス、管系などの非可塑性容器を使用する必要がある。
本発明の製剤に使用する薬学的に許容される有機溶媒は、当分野で既知の任意のこのような有機溶媒から選択し得る。好ましくは本溶媒はアルコール、例えば無水エタノールまたはエタノール／水混合物、より好ましくは７０％エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリプロピレングリコールまたはＮ−メチルピロリドン、最も好ましくはポリプロピレングリコールまたは７０％エタノールまたはとりわけポリエチレングリコール３００から選択する。
エポチロンは、好ましくは製剤中に約０.１から約１００mg／ml、より好ましくは約１から約１００mg／ml、さらにより好ましくは約１から約１０mg／ml(とりわけ注射濃縮液中)の濃度で存在し得る。
エポチロンＡまたはエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオン、最もとりわけエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンは純粋な物質として、またはエポチロンＡとＢまたはエポチロンＡと７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンまたはエポチロンＢと７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの混合物として使用し得る。
このような製剤は、簡便にはバイアルまたはアンプル中に貯蔵する。典型的に、バイアルまたはアンプルはガラス製、例えばホウ珪酸またはソーダ石灰ガラス製である。バイアルまたはアンプルは当分野で慣用の任意の容量であってよく、好ましくはそれらは０.５から５mlの製剤の貯蔵に十分な大きさである。本製剤は、１２から２４ヶ月までの、少なくとも２から８℃の温度での貯蔵期間について安定である。
製剤は、エポチロンを患者に投与できる前に、静脈内投与に適した水性媒体中に希釈しなければならない。
注射溶液は、好ましくは体液と同じまたは本質的に同じ浸透圧を有しなければならない。故に、水性媒体は、好ましくは、体液と同じまたは本質的に同じ浸透圧を注射溶液に与える効果を有する等張剤を含む。
等張剤は当分野で既知の任意のもの、例えばマンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択し得る。好ましくは本等張剤はグルコースまたは塩化ナトリウムである。本等張剤は、注射溶液に体液と同じまたは本質的に同じ浸透圧を与える量で使用し得る。必要な厳密な量は、慣用の実験により決定でき、注射溶液の組成および等張剤の性質に依存するであろう。特定の等張剤の選択は、活性剤の特性を考慮して行う。
水性媒体中の等張剤の濃度は、使用する特定の等張剤の性質に依存するであろう。グルコースを使用するとき、それは好ましくは１から５％ｗ／ｖ、より特には５％ｗ／ｖの濃度で使用する。等張剤が塩化ナトリウムであるとき、それは好ましくは１％ｗ／ｖまで、特に０.９％ｗ／ｖまでの量で用いる。
注射製剤は水性媒体で希釈し得る。希釈剤として用いる水性媒体の量は、注射溶液中のエポチロンの所望の濃度に従って選択する。好ましくは、注射溶液は、上記の注射濃縮液のバイアルまたはアンプルと水性媒体を混合することにより製造し、水性媒体により２０mlから２００mlまで、好ましくは約５０および約１００mlまでの容量とする。
注射溶液は静脈内投与すべき製剤で一般的に用いる他の賦形剤を含み得る。賦形剤は抗酸化剤を含む。
抗酸化剤は、エポチロンを酸化的分解に対して保護するために用い得る。抗酸化剤は、当分野で既知のかつ静脈内製剤に適した任意のこのような抗酸化剤から選択し得る。抗酸化剤の量は通常の実験により決定し得る。抗酸化剤を添加する代わりに、またはそれに加えて、酸素(空気)を注射溶液との接触から離すことにより抗酸化効果を達成し得る。これは該注射溶液を保持する容器を、不活性ガス、例えば窒素でパージすることにより簡便には行う。
注射溶液は、製剤のアンプルまたはバイアルと、水性媒体、例えばＷＦＩ中の５％ｗ／ｖグルコース溶液またはとりわけ０.９％塩化ナトリウム溶液を、適当な容器、例えば輸液バッグまたは瓶中で混合することにより製造し得る。
注射溶液は、製造したら、好ましくは製造直後にまたは短時間以内に、例えば６時間以内に使用する。
注射溶液を保持するための容器は、注射溶液と非反応性である任意の慣用の容器から選択し得る。前記のガラスタイプのものから製造されたガラスが適しているが、プラスチック容器、例えばプラスチック輸液バッグの使用が好ましいことがある。
プラスチック容器は、原則として熱可塑性ポリマーから成るものである。プラスチック剤量はさらに添加剤、例えば可塑剤、増量剤、抗酸化剤、静電気防止剤および当分野で慣用の他の添加剤を含み得る。
本発明に適当なプラスチックは、熱殺菌に必要な高温に耐性でなければならない。好ましいプラスチック輸液バッグは当分野で既知のＰＶＣプラスチック材料製のものである。
広範囲の容器サイズを用い得る。容器サイズを選択するとき、水性媒体中へのエポチロンの溶解性、取り扱いの容易さ、および、適当であれば容器の貯蔵を考慮し得る。
約２５０から１０００mlの間の注射溶液、好ましくは約５０から約１２０mlの間の注射溶液を貯蔵できる容器の使用が好ましい。
注射溶液は、微小管相互作用剤パクリタキセルの注射溶液と類似の形態で作用し、パクリタキセルを使用できる状態の処置に遊離である。ある種の腫瘍に関して、エポチロンはパクリタキセルと比較して増強された有利な効果を提供する。
投与形は、１２mg／ｍ２までを静脈内投与するのに便利であり得る。必要な正確な投与量および投与期間は、状態の重症度ならびに投与の割合に依存し、好ましくは上記で定義の通りである。投与が静脈内により送達されるため、投与する用量および血中濃度を既知のインビボおよびインビトロ法に基づいて正確に決定できる。
他の化学療法剤との組み合わせのとき、２個またはそれ以上の上記で定義の成分(ａ)および(ｂ)の固定された組み合わせ、または２個またはそれ以上の個別の製剤(例えば、キットのパーツ中に)を上記のように製造でき、または他の化学療法剤(複数もある)を市販され、当業者に既知の標準製剤として使用する。
実施例
１. ＫＢ−８５１１腫瘍担持動物において試験した負荷量対維持量比レジメン実験
化合物溶液の製造
７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンをＰＥＧ３００に溶解し、直ぐに食塩水(０.９％ｗ／ｖ ＮａＣｌ)で希釈して、マウスに投与するのに適した所望の最終濃度とする。注射する容量は１０ml／kg ｉ.ｖ.である。製剤を使用直前に調製する。Adriablastin AEE(Pharmacia and Upjohn)を２mg／mL溶液として購入し、食塩水(０.９％ ＮａＣｌ)で希釈して、動物の処置に使用するための０.３mg／mLとする。タキソール(Bristol-Myers Squibb AG)を６mg／ml溶液として購入し、食塩水で希釈して、動物の処置に使用するための１.５mg／ml溶液とする。
細胞および細胞培養条件
ヒト類表皮癌腫ＫＢ−８５１１細胞をDr. R. M. Baker, Roswell, Park Memorial Institute (Buffalo, NY, USA)から得る。ｐｇｐ１７０過剰発現のため、これらの細胞は多剤耐性である(Akiyama, et al 1985)。ＫＢ−８５１１細胞を先に記載の通り培養する。
実験法
ヒト腫瘍異種移植片モデルに関する実験の詳細は先に記載されている。最大１０匹の雌マウスを、餌と水は自由に摂取させながら、滅菌条件下(タイプIIIケージ、ＯＨＣゾーン中)に保つ。ＫＢ−８５１１腫瘍を、細胞(１００μＬ ＰＢＳ中２×１０６細胞)の皮下注射により確立させる。得られた腫瘍(７００から１０００mm３のサイズ)を化学療法実験前にインビボで少なくとも３回継代し、腫瘍担持マウスを３mg／kg(１０mL／kg)のAdriablastin AEEで毎週処置し、高レベルのｐｇｐ１７０発現を維持する。約２５mgの腫瘍断片を、Forene AEE(Abbott, Switzerland)麻酔下、動物の左脇腹に１３ゲージのトロカール針で皮下にインプラントする。特記されない限り、処置を、各群の腫瘍容積が１００mm３に到達したときに開始する。各群は６〜８匹のマウスを含む。７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンをｉ.ｖ.で投与し、腫瘍容積および体重を週に２回測定する。腫瘍容積は、各腫瘍の長手方向(長さと見なす)および短い方向(直径とみなす)の測定のためにカリパスを使用し、式長さ×直径２×δ／６に従って測定する。腫瘍増殖および体重を週に２回測定する。抗腫瘍活性を記載する場合は、Ｔ／Ｃ％(処置動物の腫瘍容積の平均増加を対照動物の腫瘍容積の平均増加で割り、１００をかける)として、および／または((処置開始時の平均腫瘍容積−平均腫瘍容積)／処置開始時の平均腫瘍容積)×１００として計算する腫瘍緩解(Ｒｅｇ％)として示す。この実験法は、Basel Veterinaeramt(License number 1769)により認可された。
結果
本化合物の特定のＰＫ特性を考慮に入れて、このモデルから、７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンの、負荷量：維持量の３：１の投与レジメン下での投与が、古典的な固定された投与レジメンでの強い抗腫瘍活性を維持でき、一方でおそらく後者よりも耐容性を改善する可能性を有するとの仮説に至る。ＫＢ−８５１１異種腫瘍(２５０mm３の初期容積)を担持するＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを、様々な負荷および維持用量レジメンを使用して処置し、このようなレジメンの価値を証明し、かつ、ＰＫ−ＰＤモデルで得た予測を確認した。試験した全てのレジメンで(固定用量１.５mg／kg、１ｑ７ｄ、負荷量および維持量１.５mg／kg−０.５mg／kgまたは２.１mg／kg−０.７mg／kg、全て週に１回投与)、ＰＫプロファイルは、腫瘍以外、予測されたパターンと合った。負荷および維持レジメンの療法とも強い抗腫瘍活性および増加された耐容性(体重減少の安定化)を示した。試験した負荷／維持投与量(Ｌ／ＭＤＲ)のいくつかでの体重減少の変動は、対応する固定用量レジメン(ＦＤＲ)で見られたよりも良好(すなわち変動がすくない)であった。しかしながら、腫瘍緩解は、１.５／０.５mg／kg投与の動物の幾分かで見られた。同じ腫瘍モデルであるが、初期腫瘍容積１００mm３で行った用量最適化は、体重変化に基づいて評価した耐容性の改善が、常に、減少した抗腫瘍活性を犠牲にしていたとの結論に至った。負荷および維持用量概念は、ＮＶＰ−ＡＢＪ８７９の非常に遅い放出を考慮して、この薬剤を週に１回投与し得る代替的処置スキームを示すように見えることが結論付けられた。

Claims (41)

  1. 増殖性疾患の処置のための、エポチロンの使用；増殖性疾患の処置用医薬品の製造のためのエポチロンの使用；増殖性疾患の処置に適当である一定量のエポチロンを含む医薬製剤；または処置を必要とする温血動物に、負荷量、続いて少なくとも１維持量を、薬学的に許容される担体と共に投与する工程を含む、増殖性疾患を処置する方法。
  2. エポチロンがエポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンである、請求項１記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  3. エポチロンを、１処置サイクルを超えて使用し、ここで、処置サイクルは、負荷量および少なくとも１維持量を含む、請求項１または２記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  4. エポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、１.０mg／ｍ２から１８mg／ｍ２の間であるヒトへの負荷量、ならび、負荷量の１／６から２／３である少なくとも１維持量で使用することを含む、請求項１から３のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  5. エポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、１mg／ｍ２から１８mg／ｍ２の間である、ヒトへの負荷量で使用する、請求項１から４のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  6. エポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、１mg／ｍ２から１２mg／ｍ２の間である負荷量で使用する、請求項１から５のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  7. エポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、１.５mg／ｍ２から１０mg／ｍ２の間である負荷量で使用する、請求項１から６のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  8. エポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、２mg／ｍ２および１０mg／ｍ２の間である負荷量で使用する、請求項１から６のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  9. エポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、負荷量の１／５から２／３である維持量で使用する、請求項１から８のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  10. エポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、負荷量の１／４から２／３である維持量で使用する、請求項１から８のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  11. エポチロンＢまたは７,１１−ジヒドロキシ−８,８,１０,１２,１６−ペンタメチル−３−[１−メチル−２−(２−メチルスルファニル−チアゾル−４−イル)−ビニル]−４,１７−ジオキサ−ビシクロ[１４.１.０]ヘプタデカン−５,９−ジオンを、負荷量の１／３から２／３である維持量で使用する、請求項１から８のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  12. 最初の維持量を負荷量の後１から３週間投与し、何らかのその後の維持量を１週間毎から３週間毎に投与する、請求項１から１１のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  13. 増殖性疾患がエポチロン以外の１種またはそれ以上の化学療法に抵抗性であり、エポチロン、とりわけエポチロンＢを、そのような処置を必要とするヒトに、該疾患の処置に適当である用量で投与する、請求項１から１２のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  14. 処置すべき抵抗性腫瘍が肺、結腸直腸、前立腺、卵巣、***または類表皮頭頚部腫瘍から成る群から選択される、請求項１３記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  15. 処置すべき腫瘍が５−フルオロウラシルに抵抗性である結腸直腸腫瘍である、請求項１３記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  16. 処置すべき結腸直腸腫瘍が、さらに少なくとも１種の他の標準化学療法に抵抗性である、請求項１５記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  17. 処置すべき腫瘍が、タキソールおよび５−フルオロウラシル処置に抵抗性の結腸直腸腫瘍である、請求項１６記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  18. 処置すべき腫瘍が、５−フルオロウラシルに抵抗性の卵巣腫瘍および／またはその全ての転移である、請求項１３記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  19. 処置すべき腫瘍が、少なくとも１種の他の化学療法での処置に抵抗性である類表皮頭頚部腫瘍である、請求項１３記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  20. 類表皮頭頚部腫瘍がタキソールでの処置に抵抗性である、請求項１９記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  21. 処置すべき腫瘍が、少なくとも１種の他の化学療法での処置に抵抗性である肺腫瘍である、請求項１３記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  22. 処置すべき腫瘍が非小細胞性肺癌である、請求項２１記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  23. 小細胞性肺癌がタキソールでの処置に抵抗性である、請求項２２記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  24. 処置すべき腫瘍が***腫瘍である、請求項１３記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  25. 処置すべき腫瘍が、標準化学療法に抵抗性である結腸直腸腫瘍である、請求項１３記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  26. 処置すべき腫瘍が、多剤耐性のために少なくとも１種の他の化学療法での処置に抵抗性である類表皮頭頚部腫瘍である、請求項１３記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  27. 処置すべき増殖性疾患が結腸直腸腫瘍、尿生殖器管の腫瘍、類表皮腫瘍、肺腫瘍および***腫瘍から成る群から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  28. 処置すべき増殖性疾患が、少なくとも５−フルオロウラシルおよび／または他の標準化学療法に抵抗性である結腸直腸腫瘍である、請求項２７記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  29. 処置すべき増殖性疾患が卵巣腫瘍である、請求項２７記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  30. 卵巣腫瘍が５−フルオロウラシルに抵抗性である、請求項２９記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  31. 増殖性疾患が類表皮頭頚部腫瘍である、請求項２７記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  32. 頭頚部腫瘍が多剤耐性である、請求項３１記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  33. 増殖性疾患が非小細胞肺腫瘍である、請求項２７記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  34. 非小細胞肺腫瘍が、タキサンクラスの抗癌剤のメンバーでの処置に抵抗性である、請求項３３記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  35. 増殖性疾患が***腫瘍である、請求項２７記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  36. ***腫瘍が、タキサンクラスの抗癌剤の少なくとも１種のメンバーでの処置に抵抗性である、請求項３５記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  37. 処置すべき増殖性疾患が、多剤耐性腫瘍である、請求項１から１３のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  38. 処置すべき増殖性疾患が、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌、膀胱癌、腎臓癌、脳腫瘍(brain cancer)および胃癌から成る群から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  39. さらに(ａ)エポチロンＢを、(ｂ)他の抗腫瘍治療と組み合わせて投与する工程を含み、本組み合わせ処置を、成分(ａ)および成分(ｂ)が、そのような処置を必要とするヒトに、該増殖性疾患に対する併用治療効果を得られるような組み合わせおよび量で投与するようにする、請求項１から３８のいずれかに記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  40. 増殖性疾患が、タキサンクラスの抗癌剤での処置に抵抗性の腫瘍であり、該腫瘍が結腸直腸、卵巣、膵臓および脳腫瘍から成る群から選択されるものである、請求項１または２に記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
  41. 増殖性疾患が多剤耐性非小細胞肺癌腫、多剤耐性***腫瘍、または多剤耐性類表皮頭頚部腫瘍である、請求項１または２に記載の処置のための使用；医薬製剤の製造のためのエポチロンの使用；医薬製剤；または増殖性疾患を処置する方法。
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