CN102811743B - 冻干治疗颗粒的稳定制剂 - Google Patents

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Abstract

本说明书一般涉及包含聚合物纳米颗粒的冻干的药物组合物，在重构时，它们具有大于10微米为粒度的低水平。本发明的其他方面包括这种纳米颗粒的制备方法。

Description

冻干治疗颗粒的稳定制剂
相关申请的交叉参考
本申请请求2009年12月11日提交的美国临时专利申请号61/285,722的利益和优先权，将该文献完整引入本文参考。
背景技术
长期以来，将一些药物递送给患者(例如靶向至特定组织或细胞类型或靶向至特定患病组织、但不是正常组织)或控制药物释放的***被视为有益的。
例如，包括活性药物和例如靶向至特定组织或细胞类型或靶向至特定患病组织、但不是正常组织的治疗剂可以减少无需治疗的身体组织的药物用量。当治疗例如癌症这样的病症时特别重要，其中期望将药物的细胞毒性剂量递送至癌细胞，而不杀伤周围的非癌性组织。此外，这种治疗剂可以减少在抗癌疗法中常见的不期望和有时威胁生命的副作用。此外，这种治疗剂可以使得药物达到它们在另外的情况下不能达到的一些组织。
可以通过胃肠外注射纳米颗粒的重构（reconstituted）悬浮液递送治疗纳米颗粒。冻干即冷冻干燥原始的纳米颗粒悬浮液，在重构前贮存。冷冻干燥纳米颗粒悬浮液可能产生贮存稳定性远优于其冷冻悬浮液对应物的重构产品。此外，冷冻干燥可以提供更便利的贮存，可能无需恒定、极低的温度。然而，重构的冻干物必须具有与原始悬浮液相差无几或优于原始悬浮液的物化和性能属性。再分散成相同大小的颗粒（而无因微量聚集导致的痕量颗粒或未分散的颗粒）是纳米颗粒悬浮液冻干的最富有挑战性的方面。
因此，对纳米颗粒治疗剂和这种纳米颗粒的制备方法存在需求，它们能够递送治疗水平的药物以治疗例如癌症这样的疾病并且具有优良的贮存能力。
发明内容
在一个方面中，本发明提供了包含聚合物纳米颗粒(polymericnanoparticle)的冻干的药物组合物，其中在用小于或约100mL水性介质重构该冻干的药物组合物时，适合于胃肠外给药的重构的组合物包含：低于6000个大于或等于10微米的微粒；和低于600个大于或等于25微米的微粒。在一个实施方案中，重构的组合物包含：低于3000个大于或等于10微米的微粒；和低于300个大于或等于25微米的微粒。在一些实施方案中，纳米颗粒浓度约为50mg/mL。
可以借助于例如USP32<788>、通过光阻粒子计数试验(lightobscurationparticlecounttest)，USP32<788>、微观粒子计数试验(microscopicparticlecounttest)、激光衍射和/或单粒光学传感这样的方式测定微粒数量。
纳米颗粒可以包含活性剂或治疗剂，例如紫杉烷和一种、两种或三种生物相容性聚合物。例如，本文公开了治疗纳米颗粒，其包含约0.2-约35重量百分比的治疗剂；约10-约99重量百分比的聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物；和约0-约50重量百分比的聚乳酸或聚乙醇酸-共聚-聚乙醇酸。典型的治疗剂包括抗肿瘤药，例如紫杉烷类，例如多西他赛，且可以包含约10-约30重量百分比的治疗剂，例如紫杉烷药剂。
例如，共聚物的聚乳酸部分可以具有约16kDa的重均分子量且共聚物的聚乙二醇部分可以具有约5kDa的重均分子量。
所关注的冻干的药物组合物还可以包含糖例如二糖、单糖或多糖和离子卤盐。二糖可以是，例如蔗糖或海藻糖或其混合物。离子卤盐可以选自氯化钠、氯化钙和氯化锌或其混合物。在其他实施方案中，冻干的药物组合物还可以包含环糊精。例如，冻干的药物组合物还可以包含糖例如二糖、离子卤盐和环糊精。或者，冻干的药物组合物还可以包含二糖和环糊精，但不含离子卤盐。环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其混合物。
重构的组合物与不含离子卤盐和/或环糊精的重构的组合物相比可以具有最低的聚集（aggregation）。重构的组合物可以具有小于0.2的多分散性指数。在一些实施方案中，纳米颗粒可以具有约10-100mg/mL、例如40-60mg/mL或约50mg/mL的浓度。
在一个方面中，本说明书提供了重构时适合于胃肠外应用的药物组合物，其包含多个治疗颗粒，其各自包含具有疏水性聚合物链节和亲水性聚合物链节的共聚物；和活性剂；二糖；和离子卤盐和/或环糊精例如β-环糊精(例如羟丙基环糊精(HPbCD)。药物组合物也可以包含环糊精。在另一个方面中，本说明书提供了重构时适合于胃肠外应用的药物组合物，其包含多个治疗颗粒，其各自包含具有疏水性聚合物链节和亲水性聚合物链节的共聚物；和活性剂；二糖；和环糊精。
离子卤盐可以选自氯化钠、氯化钙和氯化锌或其混合物。环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其混合物。例如，共聚物可以是聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物。重构时，100mL水性样品可以包含具有大于或等于10微米大小的低于6000个的颗粒；和具有大于或等于25微米大小的低于600个的颗粒。
在另一个方面中，本发明提供了用于胃肠外给药的药学可接受的制剂，其通过一种方法制备，该方法包括：
a)提供包含多个治疗颗粒的组合物，所述治疗颗粒各自包含具有疏水性聚合物链节和亲水性聚合物链节的共聚物；和活性剂；
b)向所述组合物中添加二糖、离子卤盐和任选的环糊精；
c)冻干该组合物以形成冻干的组合物；
d)重构冻干的组合物以形成适合于胃肠外给药的制剂。该制剂还可以包含环糊精。
在另一个方面中，本发明提供了用于胃肠外给药的药学可接受的制剂，其通过一种方法制备，该方法包括：
a)提供包含多个治疗颗粒的组合物，所述治疗颗粒各自包含具有疏水性聚合物链节和亲水性聚合物链节的共聚物；和活性剂；
b)向所述组合物中添加二糖和环糊精；
c)冻干该组合物以形成冻干的组合物；
d)重构冻干的组合物以形成适合于胃肠外给药的制剂。
冻干的组合物可以具有大于约40mg/mL的治疗颗粒浓度。适合于胃肠外给药的制剂可以在10mL剂量中具有低于约600个具有大于10微米的大小的颗粒。
添加二糖和/或离子卤盐的步骤可以包含添加约5-约15重量百分比的蔗糖或约5-约20重量百分比的(例如约10-约20重量百分比)海藻糖和约10-约500mM离子卤盐。该步骤还可以包含添加约1-约25重量百分比的环糊精。
在另一个实施方案中，添加二糖和环糊精的步骤可以包含添加约5-约15重量百分比的蔗糖或约10-约20重量百分比的海藻糖和约1-约25重量百分比的环糊精。
冻干步骤可以包含在高于约-40℃的温度或低于-30℃的温度冻干组合物，例如约-40℃至约-30℃或约-40℃至约-25℃，形成冷冻的组合物；和通过例如升华干燥冷冻的组合物，形成冻干的组合物。
在另一个方面中，本说明书提供了防止药物纳米颗粒组合物中颗粒显著聚集的方法，包括：将糖和盐添加到冻干的制剂中，以防止重构时纳米颗粒聚集。在一个实施方案中，还向冻干的制剂中加入环糊精。在另一个方面中，本说明书提供了防止重构的药物纳米颗粒组合物中颗粒显著聚集的方法，包括：将糖和环糊精添加到包含纳米颗粒的冻干的制剂中；重构冻干的制剂，其中重构的组合物不具有显著的纳米颗粒聚集。本文还提供了防止药物纳米颗粒组合物中颗粒显著聚集的方法，包括：将糖和环糊精添加到冻干的制剂中，以防止重构时纳米颗粒聚集。
附图说明
图1是形成所公开的纳米颗粒的乳液（emulsion）加工的流程图。
图2是所公开的乳液加工的流程图。
图3描述了盐浓度和蔗糖对重构的纳米颗粒悬浮液中粒度的效应。
图4描述了用于不同冻干制剂的温度循环。
图5描述了通过本文公开的不同重构的纳米颗粒悬浮液的动态光散射(DLS)得到的大小。
图6描述了本文公开的不同重构的纳米颗粒悬浮液的颗粒计数。
图7描述了不同冻干制剂的温度循环。
图8描述了本文公开的不同重构的纳米颗粒悬浮液的纳米颗粒大小(使用DLS测定)。
图9描述了本文公开的不同重构的纳米颗粒悬浮液的颗粒计数。
图10描述了本文公开的不同重构的纳米颗粒悬浮液的颗粒计数。
图11描述了本文公开的不同重构的纳米颗粒悬浮液的颗粒计数。
图12描述了本文公开的不同纳米颗粒悬浮液的多西他赛的体外释放。
图13描述了具有5%海藻糖和10%羟丙基环糊精的纳米颗粒悬浮液的示差扫描量热法(DSC)测定。
图14描述了具有10%海藻糖和10%羟丙基环糊精的纳米颗粒悬浮液的DSC特性。
图15描述了具有20%海藻糖和15%羟丙基环糊精的纳米颗粒悬浮液的DSC特性。
图16描述了具有10%海藻糖和10%羟丙基环糊精的纳米颗粒悬浮液的DSC特性。
发明详述
本发明一般涉及冻干的聚合物纳米颗粒组合物和这种治疗组合物的制备和使用方法。这种组合物可以从冻干的组合物重构并且可以包含最少的纳米颗粒和/或其他材料的大聚集物（aggregate）。因此，公开了可以适合于胃肠外应用的组合物。
纳米颗粒
一般而言，组合物可以包含纳米颗粒，该纳米颗粒包含活性剂。本文所公开的"纳米颗粒"是指具有小于1000nm、例如约10nm-约200nm的直径的任意颗粒。所公开的治疗纳米颗粒可以包含具有约60nm-约120nm或约70nm-约130nm或约60nm-约140nm直径的纳米颗粒。
所公开的纳米颗粒可以包含约0.2-约35重量百分比、约3-约40重量百分比、约5-约30重量百分比、10-约30重量百分比、15-25重量百分比乃至约4-约25重量百分比的活性剂，例如抗肿瘤药，例紫杉烷药剂(例如多西他赛)。
本文公开的纳米颗粒包含一种、两种、三种或更多种生物相容性和/或生物可降解的聚合物。例如，所关注的纳米颗粒可以包含约10-约99重量百分比的一种或多种嵌段共聚物，其包括生物可降解的聚合物和聚乙二醇和约0-约50重量百分比的生物可降解的均聚物。
典型的治疗纳米颗粒可以包含约40-约90重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或约40-约80重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物。这种聚乳酸-嵌段聚乙二醇共聚物可以包含具有约15-20kDa(或例如15-约100kDa，例如约15-约80kDa)数均分子量的聚乳酸和具有约2-约10kDa例如约4-约6kDa数均分子量的聚乙二醇。例如，所公开的治疗纳米颗粒可以包含约70-约95重量百分比的PLA-PEG和约5-约25重量百分比的多西他赛。在另一个实例中，所公开的治疗纳米颗粒可以包含约30-约50重量百分比的PLA-PEG、约30-约50重量百分比的PLA或PLGA和约5-约25重量百分比的多西他赛。这种PLA(聚乳酸)可以具有约5-约10kDa的数均分子量。这种PLGA(聚乳酸-共聚-乙醇酸)可以具有约8-约12kDa的数均分子量。
在一个实施方案中，所公开的治疗纳米颗粒可以包含靶向配体，例如有效治疗有此需要的受试者的疾病或障碍例如***癌低分子量PSMA配体。在一些实施方案中，低分子量配体与聚合物缀合，且纳米颗粒包含一定比例的配体-缀合的聚合物(例如PLA-PEG-配体)与非官能化聚合物(例如PLA-PEG或PLGA-PEG)。纳米颗粒可以具有最佳比例的这两种聚合物，使得有效量的配体与纳米颗粒结合以治疗疾病或障癌，例如癌症。
在一些实施方案中，所公开的纳米颗粒还可以包含约0.2-约10重量百分比的被靶向配体官能化的PLA-PEG和/或可以包含约0.2-约10重量百分比的被靶向配体官能化的聚乳酸-共聚聚乙醇酸嵌段-PEG。在一些实施方案中，这种靶向配体可以是与PEG共价结合，例如与PEG通过亚烷基连接基共价结合，例如PLA-PEG-亚烷基-GL2。例如，所公开的纳米颗粒可以包含约0.2-约10摩尔百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚聚乙醇酸-PEG-GL2。应理解所涉及的PLA-PEG-GL2或PLGA-PEG-GL2是指可以包含连接PEG与GL2的亚烷基连接基(例如C1-C20，例如(CH2)5)的部分。
在一个实施方案中，治疗纳米颗粒可以包含约0.2-约35重量百分比的治疗剂；约30-约99重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物；约0-约50重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸；和约0.2-约10重量百分比的或约0.2-约30重量百分比的PLA-PEG-GL2或聚乳酸-共聚聚乙醇酸-PEG-GL2。例如，PLA-PEG-GL2可以包含具有约10,000Da-约20,000Da数均分子量的聚乳酸和具有约4,000-约8,000数均分子量的聚乙二醇。
聚合物
在一些实施方案中，本发明的纳米颗粒包含聚合物基质和治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂和/或靶向部分(即低分子量PSMA配体)可以与至少部分聚合物基质结合。例如，在一些实施方案中，靶向部分(例如配体)可以与聚合物基质表面共价结合。在一些实施方案中，共价结合通过连接基介导。治疗剂可以结合在聚合物基质表面、包囊在其中和/或遍布在其中分散。
各种聚合物和由它们形成颗粒的方法是递药领域公知的。在一些实施方案中，本说明书涉及至少两种大分子的纳米颗粒，其中第一种大分子包含结合低分子量配体(例如靶向部分)的第一聚合物；和第二种大分子包含不与靶向部分结合的第二聚合物。纳米颗粒可以任选包含一种或多种另外的未官能化的聚合物。
可以根据本发明使用任意的聚合物。聚合物可以是天然或非天然的(合成的)聚合物。聚合物可以是包含两种或多种单体的均聚物或共聚物。就顺序而言，共聚物可以是随机的、嵌段或包含随机和嵌段顺序的组合。典型地，本发明的聚合物是有机聚合物。
本文所用的术语"聚合物"根据其在本领域中使用的一般性含义使用，即包含一个或多个重复单元(单体)的通过共价键连接的分子结构。重复单元可以均相同或在一些情况中，在聚合物内可以存在一种类型以上的重复单元。在一些情况中，聚合物可以是生物衍生的，即生物聚合物。非限制性实例包括肽类或蛋白质。在一些情况中，聚合物中还可以存在另外的部分，例如生物部分，例如如下所述的那些。如果聚合物存在一种类型以上的重复单元，则认为该聚合物是"共聚物"。应理解，在使用聚合物的任意的实施方案中，所用的聚合物在一些情况中可以是共聚物。形成共聚物的重复单元可以以任意的方式排列。例如，重复单元可以以随机顺序、交替顺序或作为嵌段共聚物排列，即含有各自包含第一重复单元(例如第一嵌段)的一个或多个区和各自包含第二重复单元(例如第二嵌段)的一个或多个区等。嵌段共聚物可以具有两个(二嵌段共聚物)、三个(三嵌段共聚物)或多个成员的不同嵌段。
所公开的颗粒可以包含共聚物，在一些实施方案中，其描述的是两种或多种聚合物(例如本文所述的那些)，它们通常通过两种或多种聚合物共同的共价键合彼此结合。因此，共聚物可以包含第一聚合物和第二聚合物，它们彼此缀合成嵌段共聚物，其中第一聚合物可以是嵌段共聚物的第一嵌段，第二聚合物可以是嵌段共聚物的第二嵌段。当然，本领域技术人员可以理解，在一些情况中，嵌段共聚物包含聚合物的多个嵌段，且本文所用的"嵌段共聚物"不仅限于仅具有单一第一嵌段和单一第二嵌段的嵌段共聚物。例如，嵌段共聚物可以包含含有第一聚合物的第一嵌段、含有第二聚合物的第二嵌段和包含第三聚合物或第一聚合物的第三嵌段等。在一些情况中，嵌段共聚物可以包含任意数量的第一聚合物的第一嵌段和第二聚合物的第二嵌段(在一些情况中，还包含第三嵌段、第四嵌段等)。此外，应注意，在一些情况中，还可以由其他嵌段共聚物形成嵌段共聚物。例如，第一嵌段共聚物可以与另一聚合物(可以是均聚物、生物聚合物、另一嵌段共聚物等)缀合，形成新的包含多种类型的嵌段的嵌段共聚物；和/或与其他部分(例如与非聚合物的部分)缀合。
在一些实施方案中，聚合物(例如共聚物，例如嵌段共聚物)可以是两亲的，即具有亲水性部分和疏水性部分或相对亲水性部分和相对疏水性部分。亲水性聚合物可以是一般吸引水的聚合物，疏水性聚合物可以是一般排斥水的聚合物。例如，可以通过制备聚合物样品并且测定其与水的接触角(典型地，聚合物具有小于60°的接触角，而疏水性聚合物具有大于约60°的接触角)鉴定亲水性聚合物或疏水性聚合物。在一些情况中，测定两种或多种聚合物彼此的亲水性，即第一聚合物的亲水性可以高于第二聚合物。例如，第一聚合物可以具有小于第二聚合物的接触角。
在一组实施方案中，本文所关注的聚合物(例如共聚物，例如嵌段共聚物)包括生物相容性聚合物，即在***或注入有生命的受试者时不典型地诱导不良反应，例如无明显的炎症和/或免疫***对聚合物的急性排斥，例如通过T-细胞应答。因此，本文所关注的治疗颗粒可以是非免疫原性的。本文所用的术语非免疫原性是指在其天然状态下通常不引起或仅引起最低水平的循环抗体、T-细胞或反应性免疫细胞且通常在个体中对其自身不引起免疫应答的内源性生长因子。
生物相容性典型地指至少部分免疫***对材料的急性排斥，即植入受试者的非生物相容性材料在受试者中引起免疫应答，它可能足够严重，使得免疫***排斥该材料不能得到充分控制且通常具有必须将该材料从受试者中除去的程度。测定生物相容性的一种简单的试验可以是使聚合物在体外接触细胞；生物相容性聚合物是在中等浓度例如在50微克/106细胞的浓度下典型地不导致显著的细胞死亡的聚合物。例如，即使吞噬或以其它方式被这种细胞摄入，但是生物相容性聚合物在接触细胞例如成纤维细胞或上皮细胞时可以导致低于约20%的细胞死亡。可以用于本发明不同实施方案的生物相容性聚合物的非限制性实例包括聚二噁烷酮(PDO)、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯、聚(癸二酸甘油酯)、聚乙醇酸交酯（polyglycolide）、聚丙交酯（polylactide）、PLGA、聚己酸内酯或包含这些和/或其他聚合物的共聚物或衍生物。
在一些实施方案中，所关注的生物相容性聚合物可以是生物可降解的，即该聚合物能够在生理环境中、例如在体内以化学和/或生物学方式降解。本文所用的"生物可降解"聚合物是这样的聚合物，在导入细胞时，它们被细胞器(生物可降解的)和/或被化学过程例如水解(可化学降解)分解成可以再利用或处理的成分，而对细胞无显著的毒性效应。在一个实施方案中，生物可降解聚合物及其降解副产物可以是生物相容性的。
例如，所关注的聚合物可以是在接触水时(例如在受试者体内)自发水解的聚合物，该聚合物可以在接触热(例如在约37℃温度)时降解。聚合物降解可以以不同速率进行，这取决于所用的聚合物或共聚合物。例如，聚合物的半衰期(50%的聚合物可以降解成单体和/或其他非聚合物部分的时间)可以约为数天、数周、数月或数年，这取决于聚合物。例如，聚合物可以通过酶活性或细胞器被生物降解，在一些情况中，例如通过接触溶菌酶(例如具有相对低的pH)。在一些情况中，聚合物可以分解成单体和/或细胞可以再利用或处理而对细胞无显著的毒性效应的其他非聚合物部分(例如，聚丙交酯可以水解成乳酸，聚乙醇酸交酯可以水解成乙醇酸等)。
在一些实施方案中，聚合物可以是聚酯类，包括：共聚物，其包含：乳酸和乙醇酸单元，例如聚(乳酸-共聚-乙醇酸)和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)（poly(lactide-co-glycolide)），其在本文中共同称作"PLGA"；和均聚物，其包含乙醇酸单元，本文称作"PGA"，和乳酸单元，例如聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D,L-乳酸、聚-L-丙交酯（lactide）、聚-D-丙交酯和聚-D,L-丙交酯，它们在本文中共同称作"PLA"。在一些实施方案中，典型的聚酯类包括，例如，多羟基酸类；聚乙二醇化聚合物和丙交酯和乙交酯的共聚物(例如聚乙二醇化PLA、聚乙二醇化PGA、聚乙二醇化PLGA及其衍生物。在一些实施方案中，聚酯类包括，例如，聚酐类、聚(原酸酯)聚乙二醇化聚(原酸酯)、聚(己内酯)、聚乙二醇化聚(己内酯)、聚赖氨酸、聚乙二醇化聚赖氨酸、聚(乙烯亚胺)、聚乙二醇化聚(乙烯亚胺)、聚(L-丙交酯-共聚-L-赖氨酸)（poly(L-lactide-co-L-lysine)）、聚(丝氨酸酯)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)、聚[α-(4-氨基丁基)-L-乙醇酸]及其衍生物。
在一些实施方案中，聚合物可以是PLGA。PLGA是乳酸和乙醇酸的生物相容性和生物可降解的共聚物，且PLGA的不同形式的特征可以在于乳酸:乙醇酸之比。乳酸可以是L-乳酸、D-乳酸或D,L-乳酸。可以通过改变乳酸-乙醇酸之比调整PLGA的降解速率。在一些实施方案中，本发明所用的PLGA的特征可以在于约85:15、约75:25、约60:40、约50:50、约40:60、约25:75或约15:85的乳酸:乙醇酸之比。在一些实施方案中，可以选择颗粒聚合物(例如，PLGA嵌段共聚物或PLGA-PEG嵌段共聚物)中乳酸与乙醇酸单体之比，以优化不同参数，例如可以优化水摄取、治疗剂释放和/或聚合物降解动力学。
在一些实施方案中，聚合物可以是一种或多种丙烯酸聚合物。在一些实施方案中，丙烯酸聚合物包括，例如，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯（cyanoethylmethacrylate）、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚合物、聚氰基丙烯酸酯类和包含上述聚合物的一种或多种的组合。丙烯酸聚合物可以包含具有低含量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的完全聚合的共聚物。
在一些实施方案中，聚合物可以是阳离子聚合物。一般而言，阳离子聚合物能够缩合和/或保护核酸(例如DNA、RNA或其衍生物)的带负电荷的链。在一些实施方案中，关注包含胺的聚合物例如聚(赖氨酸)、聚乙烯亚胺(PEI)和聚(酰氨基胺)树状聚合物（dendrimer）在所公开的颗粒中的应用。
在一些实施方案中，聚合物可以是带有阳离子侧链的可降解的聚酯类。这些聚酯类的实例包括聚(L-丙交酯-共聚-L-赖氨酸)、聚(丝氨酸酯)、聚(4-羟基-L-脯氨酸酯)。
本文公开的颗粒可以包含PEG，也可以不含PEG。此外，一些实施方案可以涉及包含聚(酯-醚)的共聚物，例如具有通过酯键(例如R-C(O)-O-R'键)和醚键(例如R-O-R'键)连接的重复单元的聚合物。在本发明的一些实施方案中，包含羧酸基团的生物可降解的聚合物例如可水解的聚合物可以与聚(乙二醇)重复单元缀合，形成聚(酯-醚)。包含聚(乙二醇)重复单元的聚合物(例如共聚物，例如嵌段共聚物)也可以称作"聚乙二醇化"聚合物。
关注，例如，当PEG不与配体缀合时，PEG可以是封端的（terminated）且包含端基。例如，PEG可以端接羟基、甲氧基或其他烷氧基、甲基或其他烷基、芳基、羧酸、胺、酰胺、乙酰基、胍基或咪唑。其他所关注的端基包括叠氮化物、炔、马来酰亚胺、醛、酰肼、羟基胺、烷氧基胺或巯基部分。
本领域技术人员了解使聚合物聚乙二醇化的方法和技术，例如，通过使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)使聚合物向端接胺的PEG基团反应；通过开环聚合技术(ROMP)等来进行。
在一个实施方案中，可以如本文所公开的为有效治疗优化聚合物的分子量。例如，聚合物的分子量可以影响颗粒降解速率(例如当生物可降解聚合物的分子量可以调整时)、溶解度、水摄取和药物释放动力学。例如，可以调整聚合物的分子量，使得颗粒在治疗的受试者体内在合理时间期限内(几小时到1-2周、3-4周、5-6周、7-8周等)降解。所公开的颗粒可以例如包含PEG和PL(G)A的二嵌段共聚物，其中，例如，PEG部分具有约1,000-20,000、例如约2,000-20,000、例如约2-约10,000的数均分子量，且PL(G)A部分可以具有约5,000-约20,000或约5,000-100,000、例如约20,000-70,000、例如约15,000-50,000的数均分子量。
例如，本文公开了典型的治疗纳米颗粒，其包括约10-约99重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物或约20-约80重量百分比、约40-约80重量百分比的或约30-约50重量百分比或约70-约90重量百分比的聚乳酸-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物。典型的聚乳酸-聚乙二醇共聚物可以包含约15-约20kDa或约10-约25kDa数均分子量的聚乳酸和约4-约6或约2kDa-约10kDa数均分子量的聚乙二醇。
所公开的纳米颗粒可以任选包含约1-约50重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸(不包含PEG)或可以任选包含约1-约50重量百分比的或约10-约50重量百分比或约30-约50重量百分比的聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸。例如，聚乳酸或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸可以具有约5-约15kDa或约5-约12kDa的数均分子量。典型的PLA可以具有约5-约10kDa的数均分子量。典型的PLGA可以具有约8-约12kDa的数均分子量。
在一些实施方案中，纳米颗粒的聚合物可以与脂质（lipid）缀合。聚合物可以是，例如，脂质-封端的PEG。如下所述，聚合物的脂质部分可以用于与另一种聚合物自装配，从而有利于形成纳米颗粒。例如，亲水性聚合物可以与和疏水性聚合物自装配的脂质缀合。
在一些实施方案中，脂质是油。一般而言，本领域公知的任意油可以与本发明所用的聚合物缀合。在一些实施方案中，油可以包含一种或多种脂肪酸基团或其盐。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以包含可消化的长链(例如C8-C50)取代或未取代的烃类。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是C10-C20脂肪酸或其盐。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是C15-C20脂肪酸或其盐。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是不饱和的。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是单不饱和的。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是多不饱和的。在一些实施方案中，不饱和脂肪酸基团的双键可以是顺式构象。在一些实施方案中，不饱和脂肪酸的双键可以是反式构象。
在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是一种或多种丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或木蜡酸。在一些实施方案中，脂肪酸基团可以是一种或多种棕榈油酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、鳕烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或芥酸。
在一个实施方案中，使任选的小分子靶向部分与纳米颗粒的脂质成分键合，例如共价键合。例如，本文提供了纳米颗粒，其包含治疗剂、包含官能化和未官能化聚合物的聚合物基质、脂质和低分子量PSMA靶向配体，其中靶向配体与纳米颗粒的脂质成分键合，例如共价键合。在一个实施方案中，与低分子量靶向部分键合的脂质成分具有式V：
及其盐，其中R各自独立地是C1-C30烷基。在式V的一个实施方案中，脂质可以是1,2二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺(DSPE)及其盐，例如钠盐。在另一个实施方案中，本发明提供了靶标-特异性纳米颗粒，其包含治疗剂、聚合物基质、DSPE和低分子量PSMA靶向配体，其中配体与DSPE键合，例如共价键合。例如，本发明的纳米颗粒可以包含含有PLGA-DSPE-PEG-配体的聚合物基质。
所关注的纳米颗粒可以包含一定比列的有效治疗***癌的配体-结合的聚合物与未官能化的聚合物，其中亲水性配体-结合的聚合物与和疏水性聚合物自装配的脂质缀合，使得构成纳米颗粒的疏水性和亲水性聚合物非共价键合。"自装配"是指自发组装高次结构（higerorderstructure）的过程，所述的高次结构依赖于该高次结构(例如分子)的组成部分彼此的吸引力。它典型地通过分子的随机运动和键形成（基于大小、形状、组成或化学特性）来进行。例如，这种方法包括：提供第一聚合物，其与脂质反应，形成聚合物/脂质缀合物。聚合物/脂质缀合物随后与低分子量配体反应，以制备配体-结合的聚合物/脂质缀合物；并且混合配体-结合的聚合物/脂质缀合物与第二未官能化的聚合物和治疗剂；使得形成纳米颗粒。在一些实施方案中，所述的第一聚合物是PEG，使得形成脂质-封端的PEG。在一个实施方案中，脂质具有式V，例如2硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺(DSPE)及其盐，例如钠盐。然后可以使脂质-封端的PEG随后例如与PLGA混合，形成纳米颗粒。
靶向部分
本文提供了可以包含任选的靶向部分的纳米颗粒，所述的任选的靶向部分即能够结合生物本体或以其它方式结合其缔合的部分，所述生物学本体例如膜成分、细胞表面受体、***特异性膜抗原或诸如此类。存在于颗粒表面上的靶向部分能够使得颗粒变成定位于特定靶点，例如肿瘤、疾病部位、组织、器官、细胞类型等。照此，纳米颗粒随后可以是"靶向特异性的"。在一些情况中，药物或其他有效负荷随后可以从颗粒中释放并且能够在局部与特定靶点发生相互作用。
在一个具体的实施方案中，药物或其他有效负荷可以以控释方式从颗粒中释放并且能够在局部与特定靶点(例如肿瘤)发生相互作用。本文所用的术语"控释"(和该术语的变化形式)(例如在上下文中的"控释***")一般的含义是包括物质(例如药物)在选择的部位释放，或以其它方式以可控地比例、间隔和/或量释放。控释包括、但不限于基本上连续递送、模式递送(例如在定期或不定期间隔打断的时间期限内间歇式递送)和所选择的物质的弹丸（abolusof）递送(例如作为预定的分散量，条件是物质在相对短的时间期限内释放(例如几秒或几分钟))。
在一个实施方案中，所公开的纳米颗粒包括靶向部分，其为低分子量配体，例如低分子量PSMA配体。本文所用的术语"结合"是指相应分子对或其部分之间的相互作用，所述的相应分子对或其部分显示相互亲和力或结合能力，典型地是因特异性或非特异性结合或相互作用所致，包括、但不限于生化、生理和/或化学相互作用。"生物结合"定义了分子对之间出现的相互作用类型，所述分子包括蛋白质、核酸、糖蛋白、碳水化合物、激素等。术语"结合配偶体（bindingpartner）"是指可以经历与特定分子的结合的分子。"特异性结合"是指分子，例如聚核苷酸，它们对配偶体(或有限数量的结合配偶体)的结合或识别的程度基本上能够高于其他类似的生物本体。在一组实施方案中，靶向部分具有低于约1微摩尔、至少约10微摩尔或至少约100微摩尔的亲和力(正如通过解离常数所确定的)。
例如，靶向部分可以导致颗粒变成定位于受试者体内的肿瘤(例如实体瘤)、疾病部位、组织、器官、细胞类型等，视所用的靶向部分而定。例如，低分子量PSMA配体可以变成定位于实体瘤，例如乳腺或***肿瘤或癌细胞。受试者可以是人或非人的动物。受试者的实例包括、但不限于哺乳动物，例如狗、猫、马、驴、家兔、母牛、猪、绵羊、山羊、大鼠、小鼠、豚鼠、仓鼠、灵长类、人等。
例如，靶向部分可以是小的靶向***癌肿瘤抑制剂，例如靶向部分可以是PSMA肽酶抑制剂。这些部分也在本文中也称作"低分子量PSMA配体"。当与正常组织中的表达相比时，***特异性膜抗原(PSMA)的表达相对于正常组织在恶性***中的过表达至少是10-倍，且PSMA表达的水平在疾病发展进入转移期时进一步上调节(Silver等人，1997,Clin.CancerRes.,3:81)。
例如，低分子量PSMA配体是：或
及其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体。特别地，丁基-胺化合物具有易于合成的优点，尤其是因为其缺乏苯环。
例如，所公开的纳米颗粒可以包含如下表示的缀合物：
其中y约为222，z约为114。
例如，所公开的纳米颗粒包含选自下述的聚合物化合物：
其中R1选自H和任选被卤素取代的C1-C20烷基；
R2是键、酯连接基（linkage）或酰胺连接基；
R3是C1-C10亚烷基或键；
x是50-约1500，例如约170-约260；
y是0-约50，例如y是0；且
z约为30-约456或约30-约200，例如，z约为80-约130。
治疗剂
活性剂包括，例如，治疗剂(例如抗癌药)、诊断试剂(例如造影剂、放射性核素；和荧光、发光和磁部分)、预防剂(例如疫苗)和/或营养制品(例如维生素、矿物等)构成了所公开的纳米颗粒的组成部分。典型的根据本发明所递送的活性剂包括、但不限于小分子(例如细胞毒性剂)、核酸(例如siRNA、RNAi和microRNA剂)、蛋白质(例如抗体)、肽类、脂质、碳水化合物、激素、金属、放射性元素和化合物、药物、疫苗、免疫剂等和/或其组合。在一些实施方案中，所递送的活性剂是用于治疗癌症(例如***癌)的活性剂。
活性剂或药物可以是治疗剂(例如化疗剂)，例如mTor抑制剂(例如西罗莫司、坦罗莫司或依维莫司)、长春花生物碱类(例如长春瑞滨或长春新碱)、二萜衍生物、紫杉烷(例如紫杉醇或其衍生物，例如DHA-紫杉醇或PG-紫杉醇（paclitaxel）或多西他赛))、心血管药(例如利尿剂、血管舒张药、血管紧张素转化酶、β-阻断剂、醛固酮拮抗剂或血液稀释剂)、皮质类固醇、抗代谢物或抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤)、化疗剂(例如埃博霉素B)、烷化剂(例如苯达莫司汀)或活性剂或药物可以是siRNA。
在一个实施方案中，活性剂或治疗剂可以(也可以不)缀合例如所公开的形成所公开的纳米颗粒的组成部分的聚合物，例如，活性剂可以与PLA或PGLA或共聚物的PLA或PLGA部分例如PLA-PEG或PLGA-PEG缀合(例如共价结合，例如直接或通过连接部分)。
纳米颗粒的制备
本说明书的另一个方面涉及所公开的纳米颗粒的***和制备方法。在一些实施方案中，以不同比例使用两种或多种不同的聚合物(例如共聚物，例如嵌段共聚物)和由聚合物(例如共聚物，例如嵌段共聚物)生产颗粒，可控制颗粒的特性。例如，一种聚合物(例如共聚物，例如嵌段共聚物)可以包含低分子量PSMA配体，而可以根据其生物相容性和/或其控制得到颗粒的免疫原性的能力选择另一种聚合物(例如共聚物，例如嵌段共聚物)。
在一组实施方案中，通过提供包含一种或多种聚合物的溶液和使该溶液接触聚合物非溶剂以产生颗粒而形成颗粒。该溶液可以是与聚合物非溶剂可混溶的或不可混溶的。例如，水可混溶的液体例如乙腈可以包含聚合物且在乙腈接触水、聚合物非溶剂时形成颗粒，例如通过将乙腈以受控速率倾入水中进行。然后该溶液中包含的聚合物在接触聚合物非溶剂时可以沉淀以形成颗粒，例如纳米颗粒。认为两种液体是"不可混溶的"或不混溶的，此时在环境温度和压力下它们彼此是一种不溶于另一种达到至少10%重量的水平。典型地，有机溶液(例如二氯甲烷、乙腈、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲酰胺、二甲基酰胺、吡啶类、二噁烷、二甲亚矾等)和水性液体(例如水或包含溶解的盐或其他种类的水、细胞或生物介质、乙醇等)彼此不可混溶。例如，可以将第一种溶液倾入第二种溶液(以适合的速率或速度)。在一些情况中，当第一种溶液接触不可混溶的第二种液体时，可以形成颗粒，例如纳米颗粒，例如在接触时聚合物沉淀导致聚合物形成纳米颗粒，同时将第一种溶液倾入第二种液体，在一些情况中，例如，当导入速率谨慎受控且以相对缓慢速率保持时，纳米颗粒可以形成。控制这种颗粒形成易于由本领域技术人员仅使用常规实验优化。
在另一个实施方案中，提供了纳米乳化方法，例如图1和2中所示的方法。例如，治疗剂，第一聚合物(例如，二嵌段共聚物例如PLA-PEG或PLGA-PEG，它们其中的任一种可以任选结合配体，例如GL2)和任选的第二聚合物(例如(PL(G)A-PEG或PLA)与有机溶液形成第一有机相。这种第一相可以包含约5-约50%重量固体，例如约5-约40%固体或约10-约30%固体。第一种有机相可以与第一种水溶液合并以形成第二相。有机溶液可以包含，例如，甲苯、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、异丙醇、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、丙酮、苄醇、Tween80、Span80等及其组合。在一个实施方案中，有机相可以包含苄醇、乙酸乙酯及其组合。第二相可以是约1-50重量百分比的、例如约5-40重量百分比的固体。水溶液可以是水，任选合并一种或多种胆酸钠、乙酸乙酯、聚醋酸乙烯酯和苄醇。
例如，油或有机相可以使用仅部分与非溶剂(水)可混溶的溶剂。因此，当以足够低的比例混合和/或使用用有机溶剂预饱和水时，油相保持为液体。油相可以被乳化成水溶液，并且作为液滴，使用例如高能分散***例如均化器或超声处理器将其剪切成纳米颗粒。乳液的水性部分、以其它方式称作"水相"可以是由胆酸钠组成并且被乙酸乙酯和苄醇预饱和的表面活性剂溶液。
乳化第二相形成乳液相可以在一个或两个乳化步骤中进行。例如，可以制备初乳，然后将其乳化成细乳状液（fineemulsion）。例如，可以使用简单混合、高压均化器、探头超声处理器、搅棒或转子-定子式匀浆器形成初乳。可以通过使用例如探头超声处理器或高压均化器、例如通过使用经均化器1、2、3或更多的通过形成初乳。例如，当使用高压均化器时，所用的压力可以约为1000-约8000psi、约2000-约4000psi4000-约8000psi或约4000-约5000psi、例如约2000、2500、4000或5000psi。
可能需要溶剂蒸发或稀释完成溶剂提取和固化颗粒。为了更好地控制提取动力学和大小更为可控的方法，可以使用通过水猝灭（quench）的溶剂稀释。例如，可以将乳液稀释入冷水至足以溶解全部有机溶剂的浓度，以形成猝灭的相。猝灭可以至少部分在约5℃或更低的温度进行。例如，用于猝灭的水可以在低于室温的温度(例如约0-约10℃或约0-约5℃)。
在一些实施方案中，并非全部治疗剂(例如多西他赛)在该阶段被包囊在颗粒中，且将药物增溶剂加入到猝灭相中，以形成增溶的相。药物增溶剂可以是，例如Tween80、Tween20、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精、十二烷基硫酸钠或胆酸钠。例如，可以将Tween-80加入到猝灭的纳米颗粒悬浮液中以增溶游离的药物并且防止形成药物结晶。在一些实施方案中，药物增溶剂与治疗剂(例如多西他赛)之比约为100:1-约10:1。
可以过滤增溶的相以回收纳米颗粒。例如，超滤膜可以用于浓缩纳米颗粒悬浮液并且基本上除去有机溶剂、游离药物和其他加工助剂(表面活性剂)。可以使用正切流动过滤***进行典型过滤。例如，通过使用具有适合于保留纳米颗粒、同时使溶质、胶束和有机溶剂通过的膜，可以选择性地分离纳米颗粒。可以使用具有约300-500kDa的分子量截止值的典型膜(～5-25nm)。
可以使用定容法进行透析过滤（diafiltration），即可以以与从悬浮液中除去滤液相同的速率将透析过滤液(冷去离子水，例如约0-约5℃或0-约10℃)加入到进料悬浮液中。在一些实施方案中，过滤可以包括使用约0-约5℃或0-约10℃的第一种温度和约20-约30℃或15-约35℃的第二种温度的第一次过滤。例如，过滤可以包括在约0-约5℃加工约1-约6个透析过滤体积（diavolume）和在约20-约30℃加工至少1个透析过滤体积(例如约1-约3或约1-2个透析过滤体积)。
在纯化和浓缩纳米颗粒悬浮液后，可以使颗粒通过1、2或更多灭菌和/或厚度过滤器，例如使用～0.2μm深度预滤器。
在制备纳米颗粒的另一个实施方案中，形成由治疗剂例如多西他赛和聚合物(均聚物、共聚物和共聚物与配体)的混合物组成的有机相。将该有机相与水相以约1:5之比(油相:水相)混合，其中水相由表面活性剂和一些溶解的溶剂组成。初乳通过在简单混合下合并两相或通过使用转子-定子式匀浆器形成。然后可以通过使用高压均化器使初乳形成细乳状液。然后通过在混合下添加去离子水使细乳状液猝灭。猝灭物:乳液之比约为8.5:1。然后向猝灭物中加入Tween(例如Tween80)的溶液以达到总计约2%Tween。它用于溶解游离的未包囊的药物、然后通过离心或超滤/透析过滤分离纳米颗粒。
可以理解，用于制备制剂的聚合物和治疗剂或活性剂的量可以不同于最终制剂。例如，一些活性剂可能并非完全掺入纳米颗粒，且例如可以将这种游离的治疗剂过滤掉。例如，在一个实施方案中，约20重量百分比的活性剂(例如多西他赛)和约80重量百分比的聚合物(例如聚合物可以包含约2.5摩尔百分比的PLA-PEG-GL2和约97.5摩尔百分比的PLA-PEG)可以用于制备制剂，其导致例如最终纳米颗粒包含约10重量百分比的活性剂(例如多西他赛)和约90重量百分比的聚合物(其中聚合物可以包含约1.25摩尔百分比的PLA-PEG-GL2和约98.75摩尔百分比的PLA-PEG)。这种方法可以提供适合于对患者给药的最终纳米颗粒，其包括约2-约20重量百分比的治疗剂，例如约5、约8、约10、约15重量百分比的治疗剂。
冻干的药物组合物
根据本发明的另一个方面，可以将本文公开的纳米颗粒与药学可接受的载体合并，形成药物组合物。正如本领域技术人员可以理解的，载体可以基于如下所述的给药途径、靶组织的位置、所递送的药物、递药时程等选择。
可以通过本领域公知的任意方式给予本发明的药物组合物，包括口服和胃肠外途径。本文所用的术语"患者"是指人和非人，包括，例如，哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物和鱼。例如，非人可以是哺乳动物(例如啮齿类动物、小鼠、大鼠、家兔、猴子、狗、猫、灵长类或猪)。在一些实施方案中，胃肠外途径是期望的，因为它们避免了接触在消化道中发现的消化酶。根据这种实施方案，本发明的组合物可以通过注射(例如静脉内、皮下或肌内、腹膜内注射)、直肠、***、局部(如通过粉末、霜剂、软膏剂或滴剂)或通过吸入(如通过喷雾剂)给药。
在一个具体的实施方案中，对有此需要的受试者全身给予本发明的纳米颗粒，例如通过胃肠外或通过静脉内输注或注射。
在一些实施方案中，关注适合于冷冻的组合物，包括本文公开的纳米颗粒，且将适合于冷冻的溶液，例如糖，例如单糖、二糖或多糖，例如蔗糖和/或海藻糖，和/或盐和/或环糊精溶液加入到纳米颗粒悬浮液中。糖(例如蔗糖或海藻糖)可以作为例如冷冻保护剂起作用以防止在冷冻时颗粒聚集。例如，本文提供了包含多个所公开的纳米颗粒、蔗糖、离子卤化物（ionichalide）和水的纳米颗粒制剂；其中纳米颗粒/蔗糖/水/离子卤化物约为3-40%/10-40%/20-95%/0.1-10%(w/w/w/w)或约5-10%/10-15%/80-90%/1-10%(w/w/w/w)。例如，这种溶液可以包含本文公开的纳米颗粒、约5%-约20%重量的蔗糖和浓度约为10-100mM的离子卤化物例如氯化钠。在另一个实例中，本文提供了包含多个所公开的纳米颗粒、海藻糖、环糊精和水的纳米颗粒制剂，其中纳米颗粒/海藻糖/水/环糊精约为3-40%/1-25%/20-95%/1-25%(w/w/w/w)或约5-10%/1-25%/80-90%/10-15%(w/w/w/w)。例如，这种溶液可以包含本文公开的纳米颗粒、约1%-约25%重量的海藻糖或蔗糖(例如约5%-约25%海藻糖或蔗糖，例如约10%海藻糖或蔗糖或约15%海藻糖或蔗糖，例如约5%蔗糖)按重量计)和浓度约为1%-约25%重量的环糊精例如β-环糊精(例如约5%-约20%，例如10%或约20%重量或约15%-约20%重量的环糊精)。所关注的制剂可以包含多个所公开的纳米颗粒(例如具有PLA-PEG和活性剂的纳米颗粒)和约2%-约15重量%(或约4%-约6重量%，例如约5重量%)蔗糖和约5重量%-约20%(例如约7%重量%-约12重量%，例如约10重量%)HPbCD)。
本说明书部分涉及冻干的药物组合物，当重构时，其具有最少的大聚集物。这种大聚集物可以具有大于约0.5μm、大于约1μm或大于约10μm的大小并且在重构的溶液中可能是不期望的。可以使用各种技术测定聚集物大小，包括美国药典32<788>中所示的那些，将该文献引入参考。USP32<788>中概括的试验包括光阻粒子计数试验、微观粒子计数试验、激光衍射和单粒光学传感。在一个实施方案中，使用激光衍射和/或单粒光学传感测定指定样品中的粒度。
USP32<788>通过光阻粒子计数试验举出了用于悬浮液中粒度采样的指导原则。就小于或等于100mL的溶液而言，制剂符合试验，条件是存在颗粒的平均数量不超过6000个/容器（≥10μm）和不超过600个/容器（≥25μm）。
正如USP32<788>中概况的，微观粒子计数试验举出了使用调整至100±10x放大倍数、具有目镜测微计的双目显微镜测定颗粒量的指导原则。目镜测微计是圆形直径显微镜的计数线，其由分成具有黑色分度圆的象限的圆形组成，在以100x放大倍数观测时，表示10μm和25μm。在显微镜的计数线下提供线性标度。目视记录涉及10μm和25μm的颗粒数量。就具有小于或等于100mL的溶液而言，制剂符合试验，条件是存在的颗粒的平均数量不超过3000个/容器（≥10μm）和不超过300个/容器（≥25μm）。
在一些实施方案中，10mL所公开的组合物的水性样品在重构时包含低于600个颗粒（具有大于或等于10微米大小）/ml；和/或低于60个颗粒（具有大于或等于25微米大小）/ml。
动态光散射(DLS)可以用于测定粒度，但它依赖于布朗运动，由此该技术可能无法检测一些较大的颗粒。激光衍射依赖于颗粒与混悬介质之间的折射指数差异。该技术能够检测亚微米到毫米范围的颗粒。可以测定纳米颗粒悬浮液中相对少(例如约1-5重量%)量的较大颗粒。单粒光学传感(SPOS)对稀悬浮液使用光阻计数约0.5μm的各个颗粒。通过已知测定样品的颗粒浓度，可以计算聚集物的重量百分比或聚集物浓度(颗粒/mL)。
因颗粒表面脱水可以在冻干过程中形成聚集物。这种脱水可以通过在冻干前在悬浮液中使用冷冻保护剂例如二糖类得到避免。适合的二糖类包括蔗糖、乳果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖或纤维二糖和/或其混合物。其他所关注的二糖类包括曲二糖、黑曲霉糖、异麦芽糖、β,β-海藻糖、α,β-海藻糖、槐糖、昆布二糖、龙胆二糖、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、龙胆双糖（gentiobiulose）、甘露二糖（mannobiase）、蜜二糖、车前二糖、芸香糖、rutinulose和木二糖（xylobiose）。与起始悬浮液相比时，重构显示当相当的DLS大小分布。然而，激光衍射可以检测一些重构溶液中>10μm大小的颗粒。此外，SPOS还可以检测浓度高于FDA指导原则的>10μm大小的颗粒(104-105颗粒/mL，>10μm颗粒)。
本发明部分涉及一种或多种离子卤盐（ionichalidesalt）作为糖例如蔗糖、海藻糖或其混合物的附加的冷冻保护剂的应用。糖类可以包含二糖类、单糖类、三糖类和/或多糖类，且可以包含其他赋形剂，例如甘油和/或表面活性剂。任选地，可以包含环糊精作为另外的冷冻保护剂。可以加入环糊精以替代离子卤盐。或者，除离子卤盐外，还可以加入环糊精。
适合的离子卤盐可以包含氯化钠、氯化钙、氯化锌或其混合物。另外适合的离子卤盐包括氯化钾、氯化镁、氯化铵、溴化钠、溴化钙、溴化锌、溴化钾、溴化镁、溴化铵、碘化钠、碘化钙、碘化锌、碘化钾、碘化镁或氯化铵和/或其混合物。在一个实施方案中，约1-约15重量百分比的蔗糖可以与离子卤盐一起使用。在一个实施方案中，冻干的药物组合物可以包含约10-约100mM的氯化钠。在另一个实施方案中，冻干的药物组合物可以包含约100-约500mM的二价离子氯化物盐（chloridesalt），例如氯化钙或氯化锌。在另一个实施方案中，冻干的悬浮液还可以包含环糊精，例如，可以使用约1-约25重量百分比的环糊精。
适合的环糊精可以包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其混合物。所关注的用于本文公开的组合物的典型的环糊精包括羟丙基-β-环糊精(HPbCD)、羟乙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羧甲基乙基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精、三-O-烷基-β-环糊精、糖基（glocosyl）-β-环糊精和麦芽糖基（maltosyl）-β-环糊精。在一个实施方案中，约1-约25重量百分比的海藻糖(例如约10%-约15%，例如5-约20%，按重量计)可以与环糊精一起使用。在一个实施方案中，冻干的药物组合物可以包含约1-约25重量百分比的β-环糊精。典型的组合物可以包含纳米颗粒，其包含PLA-PEG、活性剂/治疗剂、约4%-约6%(例如约5%重量百分比)的蔗糖和约8-约12重量百分比的(例如约10重量%)HPbCD。
在一个方面中，本发明提供了包含聚合物纳米颗粒的冻干的药物组合物，其中在用小于或约100mL水性介质以约50mg/mL的纳米颗粒浓度重构冻干的药物组合物时，适合于胃肠外给药的重构组合物包含低于6000个、例如低于3000个大于或等于10微米的微粒；和/或低于600个、例如低于300个大于或等于25微米的微粒。
可以通过例如USP32<788>的光阻粒子计数试验、USP32<788>的微观粒子计数试验、激光衍射和单粒光学传感测定微粒数量。
纳米颗粒可以包含聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物。例如，共聚物的聚乳酸部分可以具有约16kDa的重均分子量且共聚物的聚乙二醇部分可以具有约5kDa的重均分子量。
重构的组合物与不含离子卤盐和/或环糊精的重构的组合物相比可以具有最少的聚集。重构的组合物可以具有小于0.2的多分散性指数。
在一个方面中，本发明提供了适合于重构时胃肠外使用的药物组合物，其包括：多个治疗颗粒，它们各自包含具有疏水性聚合物链节（segment）和亲水性聚合物链节的共聚物；活性剂；糖；和离子卤盐。该组合物还可以包含环糊精。
离子卤盐可以选自氯化钠、氯化钙和氯化锌或其混合物。在一个实施方案中，药物组合物可以包含约10-约100mM的氯化钠。在另一个实施方案中，药物组合物可以包含约100-约500mM的氯化钙或氯化锌。
在一个方面中，本发明提供了适合于重构时胃肠外使用的药物组合物，其包括：多个治疗颗粒，它们各自包含具有疏水性聚合物链节和亲水性聚合物链节的共聚物；活性剂；糖；和环糊精。
环糊精可以包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其混合物。在一个实施方案中，药物组合物可以包含约1-约25重量百分比的β-环糊精。
例如，共聚物可以是聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物。重构时，100mL水性样品可以包含低于6000个大于或等于10微米的颗粒；和低于600个大于或等于25微米的颗粒。
在另一个方面中，本发明提供了用于胃肠外给药的药学可接受的制剂，通过一种方法制备，该方法包括：a)提供包含多个治疗颗粒的组合物，所述治疗颗粒各自包含具有疏水性聚合物链节和亲水性聚合物链节的共聚物；和活性剂；b)向所述组合物中添加二糖和离子卤盐；c)冻干该组合物以形成冻干的组合物；d)重构冻干的组合物以形成适合于胃肠外给药的制剂。在一个实施方案中，该制剂中包含环糊精。在一些实施方案中，这种重构可以有利地使用简单的手工混合几分钟来处理。重构的产品属性(例如药物纯度和/或释放特性)从预冻干组合物(例如悬浮液)可以基本上不改变。
在另一个方面中，本发明提供了用于胃肠外给药的药学可接受的制剂，其通过一种方法制备，该方法包括：a)提供包含多个治疗颗粒的组合物，所述治疗颗粒各自包含具有疏水性聚合物链节和亲水性聚合物链节的共聚物；和活性剂；b)向所述组合物中添加二糖和环糊精；c)冻干该组合物以形成冻干的组合物；d)重构冻干的组合物以形成适合于胃肠外给药的制剂。在一些实施方案中，这种重构可以有利地使用简单的手工混合几分钟处理。重构的产品属性(例如药物纯度和/或释放特性)从预冻干组合物(例如悬浮液)可以基本上不改变。
冻干的组合物可以具有大于约40mg/mL的治疗颗粒浓度。适合于胃肠外给药的制剂可以在10mL剂量中具有低于约600个具有大于10微米的颗粒。
添加二糖和离子卤盐的步骤可以包括添加约5-约15重量百分比的蔗糖或约5-约20重量百分比的海藻糖(例如约10-约20重量百分比的海藻糖)和约10-约500mM离子卤盐。离子卤盐可以选自氯化钠、氯化钙和氯化锌或其混合物。在一个实施方案中，还加入约1-约25重量百分比的环糊精。
在另一个实施方案中，添加二糖和环糊精的步骤可以包括添加约5-约15重量百分比的蔗糖或约5-约20重量百分比的海藻糖(例如约10-约20重量百分比的海藻糖)和约1-约25重量百分比的环糊精。在一个实施方案中，加入约10-约15重量百分比的环糊精。环糊精可以选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其混合物。
冻干步骤可以包括在高于约-40℃或例如低于约-30℃的温度冷冻组合物，形成冷冻组合物；和干燥冷冻组合物，形成冻干的组合物。干燥步骤可以在约50mTorr、在约-25至约-34℃或约-30至约-34℃温度下进行。
在另一个方面中，本发明提供了防止药物纳米颗粒组合物中颗粒显著聚集的方法，包含将糖和盐添加到冻干的制剂中，以防止重构时纳米颗粒聚集。在一个实施方案中，还将环糊精加入到冻干的制剂中。在另一个方面中，本发明提供了防止药物纳米颗粒组合物中颗粒显著聚集的方法，包括将糖和环糊精添加到冻干的制剂中，以防止重构时纳米颗粒聚集。
具体实施方式
虽然一般性地描述了本发明，但是通过参照下列实施例更易于理解，包括这些实施例的目的仅在于示例本发明的一些方面和实施方案，但不预以任何方式限定本发明。
实施例1：PLA-PEG的制备
如下所示通过用α-羟基-ω-甲氧基聚(乙二醇)作为大-引发剂（macro-initiator）对d,l-丙交酯开环聚合进行合成并且在升温下使用2-乙基己酸锡(II)作为催化剂进行(PEGMn≈5,000Da；PLAMn≈16,000Da；PEG-PLAMn≈21,000Da)。
通过将聚合物溶于二氯甲烷并且使其在己烷和***的混合物中沉淀纯化聚合物。用烘箱干燥从该步骤中回收的聚合物。
实施例2:典型纳米颗粒制备-乳液加工
形成由多西他赛(DTXL)和聚合物(均聚物、共聚物和共聚物与配体)混合物组成的有机相。将有机相与水相以约1:2之比(油相:水相)混合，其中水相由表面活性剂(0.25%胆酸钠)和一些溶解的溶剂(4%乙酸乙酯、2%苄醇)组成。为了达到高载药量，使用有机相中约30%的固体。
通过在简单混合下合并两相或通过使用转子-定子式匀浆器形成粗乳状液。转子/定子产生均匀的乳状溶液，而搅棒产生明显非常粗的乳液。观察到，搅棒法导致油相液滴显著粘附进料容器侧壁，启示尽管粗乳状液大小并非对质量而言关键的参数，但是应使其适当细，以防止收率损耗或相分离。因此，转子-定子用作粗乳状液形成的标准法，不过，高速混合起可以适合于大规模。
然后通过使用高压均化器使初乳形成细乳状液。粗乳状液的大小不显著地影响连续通过(103)均化器后的粒度。
2-3次通过后，粒度没有显著减小，连续通道甚至可以导致粒度增加。使用标准水相乳化有机相5:1O:W，进行多次谨慎地通过，从而在每次通过后猝灭少部分乳液。指示的标度（scale）代表了制剂的总固体。
标度对粒度的影响显示标度依赖性。趋势显示在2-10g批次大小范围内，较大的批次产生较小的颗粒。已经证实这种标度依赖性在考虑到高于10g标度批次时得到消除。油相中使用的固体量约为30%。
表A概括了乳化过程的参数。
表A
参数 值
粗乳状液形成 高剪切混合器
均化器进料压力 2500psi/室
相互作用室 4x200μm Z-室
均化器经过次数 1次经过
水相[胆酸钠] 0.25-0.35%
W:O比 2:1
油相中的[固体] 30%
然后通过在混合下在指定温度下添加去离子水猝灭细乳状液。在猝灭装置操作中，将乳液在搅拌下加入到冷的水性猝灭物中。这用于提取大部分油相溶剂，从而有效地硬化纳米颗粒用于下游过滤。冷却猝灭物显著地改善了药物包囊。猝灭物：乳液之比约为5:1。
将35%(重量%)的Tween80溶液加入到猝灭物中以达到总计约4%Tween80。在猝灭乳液后，加入起药物增溶剂作用的Tween-80溶液，从而在过滤过程中有效地除去未包囊的药物。表B显示各猝灭过程参数。
表B：总结猝灭过程参数。
温度必须使用足够稀释的悬浮液(浓度足够低的溶剂)保持足够的冷，以保持在低于颗粒的Tg。如果Q:E之比不足够高，则较高浓度的溶剂增塑颗粒并且使得药物渗漏。相反，较冷的温度允许以低Q:E之比(至～3:1)的高药物包囊，使得更有效地运行该方法成为可能。
然后通过正切流动过滤法分离纳米颗粒，以浓缩纳米颗粒悬浮液并且用缓冲液将溶剂、游离药物和药物增溶剂从猝灭溶液交换入水。使用具有300分子量截止值(MWCO)的再生纤维素膜。
进行定容透析过滤(DF)以除去猝灭溶剂、游离药物和Tween-80。为了进行定容DF，以除去滤液相同的速率向渗余物容器中加入缓冲液。用于TFF操作的加工参数概述在表C中。错流速率（crossflowrate）是指溶液流过进料通道和通过膜的速率。这种流动提供了排空可能污染膜和限制滤液流量的分子的力。跨膜压是驱动可渗透分子通过膜的力。
表C：TFF参数
然后，在后处理过程中将过滤的纳米颗粒淤浆热循环至升高的温度。在第一次接触25℃后，小部分(典型地5-10%)的包囊药物从纳米颗粒中极为快速地释放。由于这种现象，所以在整个后处理过程中保持冷却的批次倾向于在递送或任意部分的未冷冻贮存过程中形成游离药物或药物结晶。在后处理过程中，通过纳米颗粒淤浆接触升高的温度，以在药物负荷中少量减少为代价，这种'松散包囊的'药物可以被除去并且改善了产品稳定性。表D概括了25℃加工的两个实例。其他实验已经证实产品在～2-4个透析过滤体积接触25℃后产品足够稳定，无大部分包囊药物损耗。使用5个透析过滤体积用作25℃处理前冷加工的量。
表D：
1至少5个透析过滤体积后25℃后处理亚批次接触25℃不同时间期限。因为存在使用25℃接触的多个亚批次，所以报道了范围。
2稳定性数据代表了淤浆中结晶形成前可以保持在25℃、10-50mg/ml纳米颗粒浓度的终产品的时间(通过显微镜检查法观察可试)。
3体外裂解（burst）代表了在第一时间点释放的药物(基本上立即)。
在过滤过程后，使纳米颗粒悬浮液通过无菌级滤器(0.2μm，绝对值)。预滤器用于保护无菌级滤器，以便为该过程使用合理的过滤面积/时间。将值概括在表E中。
表E：
预滤器具有在PallSUPRAcap或Stax过滤筒中的SeitzPDD1深度过滤介质。对厚度过滤器而言可以使用0.2m2过滤表面积/kg纳米颗粒，对灭菌级过滤器而言可以使用1.3m2过滤表面积/kg纳米颗粒。
实施例3：具有糖和盐的冻干的组合物
正如图3所示，在10%蔗糖和添加剂NaCl、CaCl2或PBS的存在下冻干具有>40mg/mL纳米颗粒浓度的纳米颗粒悬浮液(作为在实施例2中形成的纳米颗粒，其中16/5PLA-PEG作为聚合物)。该实验配制了高(>40mg/ml)纳米颗粒浓度的纳米颗粒悬浮液，其可以在无微量聚集（micro-aggregation）的情况下重构。全部三种CaCl2制剂产生具有<100个颗粒/ml(10μm+)的重构滤饼，甚至在产生已经塌陷的冻干物的适度(150mM)和高(200mM)浓度范围下也是如此。
较低浓度的盐的特性与没有盐存在的情况下类似。较高浓度的盐显示极高的颗粒浓度。
实施例4：具有糖和/或盐和/或环糊精的冻干的组合物
在糖(例如蔗糖或海藻糖)、盐(例如NaCl或CaCl2)和/或环糊精(例如羟丙基β环糊精-HPbCD)的存在下冻干纳米颗粒悬浮液。例如，使用250mM或500mMNaCl或CaCl2；和/或使用15%、20%或25%重量的蔗糖或海藻糖、例如20%重量的海藻糖、500mMCaCl2、5%HPbCd制备制剂。有代表性的制剂如表F所示。
表F显示使用AccuSizer在较大大小范围内计数和排列颗粒并且计数较大大小的颗粒数量，以找到存在于制剂中的聚集物。表F显示使用蒸馏水进入冻干的滤饼重构溶液后颗粒数量。在表F中，F/T样品来自冷冻和仅解冻不干燥，而1-4编号的小瓶和高的小瓶1和2来自冻干的样品。除CaCl2500mM外的具有15%海藻糖的大部分制剂显示低数量的颗粒聚集物且进行随后的试验以优化制剂。
表F
实施例5:具有糖和/或盐和/或环糊精的冻干的组合物
在糖(例如海藻糖)、环糊精(例如羟丙基β环糊精-HPbCD)和/或盐(例如CaCl2)的存在下冻干纳米颗粒悬浮液。赋形剂和使用实验设计(DOE)筛选制剂的水平如下表G中所示。高小瓶用于具有5mL填充体积的全部制剂(n=5-6支小瓶/制剂)。在-37℃贮存温度下进行初步干燥。
表G
赋形剂 水平1 水平2 水平3 水平4
HPbCD 5% 10% N/A N/A
海藻糖 10% 20% N/A N/A
CaCl2 0mM 100mM 250mM 500mM
冻干制剂的外观及其重构特性如下表H中所示。在全部测试制剂中，制剂的外观至少部分是融解的。
表H
循环数据如图4中所示且显示冻干工艺参数：贮存温度、产品温度、室压力和时间。这些工艺参数从装载过程中第一次将产品置于冻干机装架上到取出产品的时间来控制。在图中反映出的条件示例了相应冻干运行以筛选HPbCD浓度的工艺参数。
通过动态光散射(DLS)测定不同冻干制剂中颗粒的大小且如图5中所示。在全部测试制剂中，冷冻/解冻和冻干后的纳米颗粒大小与预先冷冻样品相比增加。
通过微观粒子计数试验测定不同冻干制剂中大于10μm的微粒数量且如图6中所示。一般而言，包含较高浓度的环糊精的制剂显示更好的颗粒计数。
实施例5：具有糖和环糊精的冻干的组合物
在(例如海藻糖或蔗糖)和环糊精(例如羟丙基β环糊精-HPbCD的存在下冻干纳米颗粒悬浮液。测试制剂如下表H中所示。高小瓶用于具有5mL填充体积的全部制剂(n=10支小瓶/制剂)。
表H
冻干制剂的外观及其重构特性如下表I中所示。增加浓度的海藻糖和环糊精显然产生更差的重构特性。在全部测试制剂中，DLS大小在冷冻/解冻后增加，而冻干后减小。
表I
循环数据如图7中所示。通过动态光散射(DLS)测定不同冻干制剂中颗粒的大小且如图8中所示。
通过如图9中所示的微观粒子计数试验测定不同制剂中大于10μm的微粒数量/ml。几乎全部测试制剂低于USP32<788>极限。不同制剂中大于1μm的微粒数量如图10和11中所示。在大部分制剂中，当与预冷冻或冷冻/解冻样品相比时，大于1μm的微粒数量在冻干样品中增加。
在糖和环糊精的存在下对冻干得多西他赛纳米颗粒进行体外释放试验。结果如图12中所示。
还如图13-16中所示对不同纳米颗粒制剂进行示差扫描量热法。
等效方案
本领域技术人员将会认识到或能够使用不超过常规的实验确定与本文所述的本发明具体实施方案等效的许多方案。指定这种等效方案由如下权利要求包括。
参考文献的引入
特别将本文引述的全部专利、公布的专利申请、互联网址和其他参考文献的全部内容完整地引入本文参考。

Claims (28)

1.包含在水性介质中10-100mg/mL浓度的聚合物纳米颗粒的适合于胃肠外给药的重构的冻干的药物组合物，其中该聚合物纳米颗粒包含：
聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物和治疗剂；
4-6重量％蔗糖或海藻糖；和
7-12重量％羟丙基-β-环糊精。
2.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中在用小于或约100mL水性介质重构该冻干的药物组合物时，该重构的冻干的组合物包括：
低于6000个具有大于或等于10微米大小的微粒；和
低于600个具有大于或等于25微米大小的微粒。
3.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中在用小于或约100mL水性介质重构该冻干的药物组合物时，该重构的冻干的组合物包括：
低于3000个具有大于或等于10微米大小的微粒；和
低于300个具有大于或等于25微米大小的微粒。
4.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中10mL所述组合物的水性样品具有低于600个颗粒/mL水性样品，所述颗粒具有大于或等于10微米大小。
5.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中所述共聚物的聚乳酸部分具有约16kDa的重均分子量且所述共聚物的聚乙二醇部分具有约5kDa的重均分子量。
6.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中所述治疗剂是多西他赛。
7.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中该重构的冻干的药物组合物还包含离子卤盐。
8.权利要求7的重构的冻干的药物组合物，其中所述离子卤盐选自氯化钠、氯化钙和氯化锌或其混合物。
9.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，包含4-6重量％蔗糖。
10.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，包含4-6重量％的海藻糖。
11.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，包含10-100mM的氯化钠。
12.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，包含100-500mM的二价离子氯化物盐。
13.权利要求12的重构的冻干的药物组合物，二价离子氯化物盐是氯化钙或氯化锌。
14.权利要求7的重构的冻干的药物组合物，其中所述重构的组合物与不含离子卤盐的重构的组合物相比具有最低的聚集。
15.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中所述重构的组合物与不含环糊精的重构的组合物相比具有最低的聚集。
16.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中所述重构的组合物具有小于0.2的多分散性指数。
17.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中所述纳米颗粒具有40-60mg/mL的浓度。
18.权利要求1的重构的冻干的药物组合物，其中所述纳米颗粒具有60nm-140nm直径。
19.包含40-60mg/mL聚合物纳米颗粒的药学可接受的水溶液，其中该聚合物纳米颗粒包含：
聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物；和治疗剂
5-15重量％蔗糖或10-20重量％海藻糖；和
10-500mM离子卤盐；
其中所述药学可接受的水溶液还包含环糊精。
20.包含40-60mg/mL聚合物纳米颗粒的药学可接受的水溶液，其中该聚合物纳米颗粒包含：
聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物；和治疗剂；
4-6重量％蔗糖；和
7-12重量％羟丙基-β-环糊精。
21.权利要求20的药学可接受的水溶液，其中在用小于或约100mL水性介质重构该冻干的药物组合物时，包含低于6000个具有大于或等于10微米大小的颗粒；和低于600个具有大于或等于25微米大小的颗粒。
22.权利要求20的药学可接受的水溶液，其中在用小于或约100mL水性介质重构该冻干的药物组合物时，包含低于600个具有大于或等于10微米大小的颗粒/ml；和低于60个具有大于或等于25微米大小的颗粒/ml。
23.适用于胃肠外给药的重构的冻干的药物组合物，通过一种方法制备，该方法包括：
a)提供包含聚合物纳米颗粒的制剂，该聚合物纳米颗粒包含治疗剂和选自聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物的聚合物；
b)向所述制剂中添加羟丙基-β-环糊精和选自海藻糖和蔗糖的二糖，使得该制剂具有7-12重量％羟丙基-β-环糊精和4-6重量％蔗糖；
c)冻干该制剂以形成冻干的制剂；
d)在水性介质中重构冻干的制剂以形成重构的冻干的药物组合物，其中该重构的冻干的药物组合物具有10-100mg/mL浓度的聚合物纳米颗粒。
24.权利要求23的重构的冻干的药物组合物，其中所述冻干的组合物具有40-60mg/mL的治疗颗粒浓度。
25.权利要求23的重构的冻干的药物组合物，其中所述组合物在10mL剂量中具有低于约600个具有大于10微米的大小的颗粒。
26.权利要求23的重构的冻干的药物组合物，其中冻干包括：
在低于-30℃的温度下冷冻组合物；
形成冷冻的组合物；和
干燥冷冻的组合物以形成冻干的组合物。
27.权利要求26的重构的冻干的药物组合物，其中干燥在约50mTorr、在-30℃至-40℃的产品温度下进行。
28.防止重构的药物纳米颗粒组合物中颗粒显著聚集的方法，该药物纳米颗粒组合物包含由聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共聚-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物和治疗剂组成的纳米颗粒，该方法包括：
将选自海藻糖和蔗糖的糖和羟丙基-β-环糊精添加到包含纳米颗粒的制剂中，使得该制剂具有4-6重量％蔗糖和7-12重量％羟丙基-β-环糊精；
冻干该制剂以形成冻干的制剂；且
重构冻干的制剂，其中重构的组合物不具有显著的纳米颗粒聚集。
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Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US9267937B2 (en) 2005-12-15 2016-02-23 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
EP2136788B1 (en) 2007-03-30 2011-10-26 Bind Biosciences, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
WO2008124639A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Poly (amino acid) targeting moieties
EP3656403B1 (en) 2007-08-17 2022-05-11 Purdue Research Foundation Preparation process of psma binding ligand-linker conjugates
MX2010003642A (es) 2007-10-12 2010-08-09 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
WO2010005726A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
JP6363320B2 (ja) 2008-06-16 2018-07-25 ファイザー・インク 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
EA020753B1 (ru) 2008-06-16 2015-01-30 Бинд Терапьютикс, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
WO2010075072A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-01 Bind Biosciences Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents
TR201906255T4 (tr) 2009-12-11 2019-05-21 Pfizer Terapötik partiküllerin liyofilize edilmesine yönelik stabil formülasyonlar.
EP2515942B1 (en) * 2009-12-15 2020-02-12 Pfizer Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
WO2011119995A2 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
CN104531671A (zh) 2010-10-01 2015-04-22 现代治疗公司 设计核酸及其使用方法
AU2012206621B2 (en) * 2011-01-12 2017-04-27 Intervet International B.V. Use of liquid medium exchange by cross flow filtration in the preparation of drug suspensions
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2013044219A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Bind Biosciences Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
EP3682905B1 (en) 2011-10-03 2021-12-01 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
DK2790675T3 (da) * 2011-12-14 2019-09-09 Abraxis Bioscience Llc Anvendelse af polymerexcipienser til frysetørring eller frysning af partikler
ES2923757T3 (es) 2011-12-16 2022-09-30 Modernatx Inc Composiciones de ARNm modificado
IN2014MN01714A (zh) * 2012-03-05 2015-05-29 Staat Der Nederlanden Vert Door De Minister Van Vwsministerie Van Volksgezondheid Welzijn En Sport D
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
AU2013243953A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
WO2013151666A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
US20140017318A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Kevin O'Connell Method to produce a medicinal product comprising a biologically active protein and the resulting product
AU2013299641A1 (en) 2012-08-10 2015-03-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Drug delivery vehicle comprising conjugates between targeting polyamino acids and fatty acids
US9314519B2 (en) 2012-08-21 2016-04-19 Intervet Inc. Liquid stable virus vaccines
AU2013315118B2 (en) 2012-09-17 2017-10-05 Pfizer Inc. Process for preparing therapeutic nanoparticles
JP6892218B2 (ja) 2012-11-15 2021-06-23 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 薬物送達結合体およびｐｓｍａ発現細胞によって引き起こされる疾患の治療方法
DK2922554T3 (en) 2012-11-26 2022-05-23 Modernatx Inc Terminalt modificeret rna
US8974811B2 (en) * 2013-03-14 2015-03-10 Hikma Pharmaceuticals Stabilized pharmaceutical formulations comprising antineoplastic compounds
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9480739B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Intervet Inc. Bovine virus vaccines that are liquid stable
US9393298B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Intervet Inc. Liquid stable bovine virus vaccines
CA2917348A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CA2923029A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
WO2015051214A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
GEP20237496B (en) 2013-10-18 2023-04-10 Deutsches Krebsforsch Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
DK3071696T3 (da) 2013-11-22 2019-10-07 Mina Therapeutics Ltd C/ebp alfa kort aktiverings-rna-sammensætninger og fremgangsmåder til anvendelse
AR099470A1 (es) 2014-02-17 2016-07-27 Intervet Int Bv Vacunas de virus de aves de corral líquidas
TWI670085B (zh) 2014-02-19 2019-09-01 荷蘭商英特威國際公司 液體穩定之豬病毒疫苗
EP3116547B1 (en) 2014-03-14 2019-06-05 Pfizer Inc Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
EP3171895A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
WO2016149378A1 (en) * 2015-03-16 2016-09-22 Pdx Pharmaceuticals, Llc Cross-linked polymer modified nanoparticles
US10436056B2 (en) 2015-06-23 2019-10-08 General Electric Company Relative position measurement
CN108024957B (zh) * 2015-07-22 2021-08-24 日东电工株式会社 用于纳米粒冷冻干燥物形式的组合物及方法
LT3350157T (lt) 2015-09-17 2022-02-25 Modernatx, Inc. Junginiai ir kompozicijos terapinei medžiagai teikti intraceliuliniu būdu
US20180273948A1 (en) * 2015-09-25 2018-09-27 Tarveda Therapeutics, Inc. RNAi CONJUGATES, PARTICLES AND FORMULATIONS THEREOF
WO2017096361A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Disulfide-stabilized fabs
AU2016366978B2 (en) 2015-12-10 2022-07-28 Modernatx, Inc. Compositions and methods for delivery of therapeutic agents
EP4036079A3 (en) 2015-12-22 2022-09-28 ModernaTX, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
SI3394093T1 (sl) 2015-12-23 2022-05-31 Modernatx, Inc. Metode uporabe liganda OX40, ki kodira polinukleotid
WO2017120612A1 (en) 2016-01-10 2017-07-13 Modernatx, Inc. Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies
BR112018014998A2 (pt) * 2016-02-10 2018-12-18 Pfizer nanopartículas terapêuticas compreendendo um agente terapêutico e métodos de fabricação e uso das mesmas
BR112018068598A2 (pt) * 2016-03-25 2019-02-19 Pfizer Inc. formulações estáveis para liofilização de partículas terapêuticas
CN110099677A (zh) * 2016-10-28 2019-08-06 斯皮内特赫拉公司 药物组合物及其用途
EP3538067A1 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
JP2020501545A (ja) 2016-12-08 2020-01-23 キュアバック アーゲー 肝疾患の処置または予防のためのｒｎａ
TWI640328B (zh) * 2017-01-09 2018-11-11 國立成功大學 可供內視鏡治療術應用的即溶乾燥粉末
EP3595727A1 (en) 2017-03-15 2020-01-22 ModernaTX, Inc. Lipid nanoparticle formulation
DK3596042T3 (da) 2017-03-15 2022-04-11 Modernatx Inc Krystalformer af aminolipider
CN110520409A (zh) 2017-03-15 2019-11-29 摩登纳特斯有限公司 用于细胞内递送治疗剂的化合物和组合物
EP3638215A4 (en) 2017-06-15 2021-03-24 Modernatx, Inc. RNA FORMULATIONS
BR112020003956A2 (pt) * 2017-06-30 2021-08-03 Otomagnetics, Inc. nanopartículas magnéticas para entrega direcionada, composição e método de uso
MX2020002348A (es) 2017-08-31 2020-10-08 Modernatx Inc Métodos de elaboración de nanopartículas lipídicas.
AU2018330495A1 (en) 2017-09-08 2020-03-26 Mina Therapeutics Limited Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use
EP3679140B1 (en) 2017-09-08 2022-11-16 MiNA Therapeutics Limited Stabilized cebpa sarna compositions and methods of use
EP3775211B1 (en) 2018-04-12 2023-04-05 MiNA Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
JP2021534101A (ja) 2018-08-09 2021-12-09 ヴェルソー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２及びｃｓｆ１ｒを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用
WO2020077178A1 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago Plga-peg/pei nanoparticles and methods of use
WO2020208361A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Mina Therapeutics Limited Sirt1-sarna compositions and methods of use
CN114728887A (zh) 2019-09-19 2022-07-08 摩登纳特斯有限公司 用于治疗剂的细胞内递送的支链尾端脂质化合物和组合物
US11679163B2 (en) 2019-09-20 2023-06-20 Hdt Bio Corp. Compositions and methods for delivery of RNA
EP4048807A1 (en) 2019-09-23 2022-08-31 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein b (apob) gene expression
JP2022548399A (ja) 2019-09-23 2022-11-18 オメガ セラピューティクス， インコーポレイテッド 肝細胞核因子４－アルファ（ＨＮＦ４α）遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法
EP4048290A4 (en) * 2019-10-22 2023-12-06 Otomagnetics, Inc. LIPID-COATED IRON OXIDE NANOPARTICLES FOR OTITIS MEDIUM
WO2021183720A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression
GB2605538A (en) 2020-03-23 2022-10-05 Hdt Bio Corp Compositions and methods for delivery of RNA
GB2603454A (en) 2020-12-09 2022-08-10 Ucl Business Ltd Novel therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
US11524023B2 (en) 2021-02-19 2022-12-13 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle compositions and methods of formulating the same
AU2022246144A1 (en) 2021-03-26 2023-09-21 Mina Therapeutics Limited Tmem173 sarna compositions and methods of use
EP4367242A2 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
CA3225679A1 (en) * 2021-07-21 2023-01-26 Samyang Holdings Corporation Powder formulation for tissue repair, preparation method therefor, and injectable composition for tissue repair, comprising same
CA3171750A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Tim SONNTAG Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
AU2022352486A1 (en) * 2021-09-22 2024-04-11 Hdt Bio Corp. Dried nanoparticle compositions
WO2023099884A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mina Therapeutics Limited Pax6 sarna compositions and methods of use
GB202117758D0 (en) 2021-12-09 2022-01-26 Ucl Business Ltd Therapeutics for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023170435A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Mina Therapeutics Limited Il10 sarna compositions and methods of use
KR102640099B1 (ko) * 2022-11-17 2024-02-23 주식회사 삼양홀딩스 조직 수복용 분말 제형 및 이를 포함하는 조직 수복용 주사제 조성물
US11833224B1 (en) 2023-02-08 2023-12-05 Leuvian Llc Lyoprotectant compositions and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090170753A1 (en) * 2006-07-26 2009-07-02 Christian Welz Capsofungin formulations
WO2009084801A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE113468T1 (de) 1987-07-29 1994-11-15 Liposome Co Inc Verfahren zur trennung von teilchen nach grösse.
US5542935A (en) 1989-12-22 1996-08-06 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic delivery systems related applications
US5766635A (en) 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
US5563122A (en) * 1991-12-09 1996-10-08 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
GB9412273D0 (en) 1994-06-18 1994-08-10 Univ Nottingham Administration means
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
ATE252894T1 (de) 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
CA2214889C (en) 1995-03-10 2005-05-24 Hans Koll Polypeptide-containing pharmaceutical forms of administration in the form of microparticles and a process for the production thereof
US6902743B1 (en) 1995-05-22 2005-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
FR2742357B1 (fr) 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
US8038994B2 (en) 1996-05-15 2011-10-18 Quest Pharmatech Inc. Combination therapy for treating disease
JP2942508B2 (ja) 1997-01-14 1999-08-30 順也 藤森 温度感受性徐放性基剤及び温度感受性徐放性システム
US6201072B1 (en) 1997-10-03 2001-03-13 Macromed, Inc. Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties
US6254890B1 (en) 1997-12-12 2001-07-03 Massachusetts Institute Of Technology Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US6541606B2 (en) 1997-12-31 2003-04-01 Altus Biologics Inc. Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them
KR20010053259A (ko) 1998-06-30 2001-06-25 스티븐 엠. 오드레 생물학적 활성제의 서방성 수송을 위한, 열에 민감하며생분해가능한 히드로겔
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
KR100274842B1 (ko) 1998-10-01 2001-03-02 김효근 미립구를 이용한 레티노익산의 서방형 약물방출 시스템
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US7311924B2 (en) 1999-04-01 2007-12-25 Hana Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
AU6132700A (en) 1999-09-30 2001-04-05 Chienna B.V. Polymers loaded with bioactive agents
US6136846A (en) 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
US20050037086A1 (en) 1999-11-19 2005-02-17 Zycos Inc., A Delaware Corporation Continuous-flow method for preparing microparticles
KR100416242B1 (ko) 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US6890946B2 (en) 1999-12-23 2005-05-10 Indiana University Research And Technology Corporation Use of parthenolide to inhibit cancer
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
KR100418916B1 (ko) 2000-11-28 2004-02-14 한국과학기술원 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법
KR100446101B1 (ko) 2000-12-07 2004-08-30 주식회사 삼양사 수난용성 약물의 서방성 제형 조성물
WO2002049620A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
US6623761B2 (en) 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
DE60130791T2 (de) 2000-12-27 2008-07-17 Ares Trading S.A. Amphiphile lipid-nanopartikel zur peptid- und/oder proteininkorporation
CA2436408A1 (en) 2001-02-07 2002-12-12 Beth Israel Deaconess Medical Center Modified psma ligands and uses related thereto
AU2002338336A1 (en) 2001-04-03 2002-10-21 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
AU2002322295C1 (en) 2001-06-21 2008-12-18 Altus Pharmaceuticals Inc. Spherical protein particles and methods of making and using them
CN1325046C (zh) 2001-08-31 2007-07-11 麦吉尔大学 可生物降解的多聚纳米微囊及其应用
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
MXPA04003433A (es) 2001-10-10 2004-08-11 Pf Medicament Microesferas biodegradables de liberacion prolongada y metodo para preparar las mismas.
CA2461556A1 (en) 2001-10-15 2003-04-24 Crititech, Inc. Compositions and methods for delivery of microparticles of poorly water soluble drugs and methods of treatment
US20060177495A1 (en) 2001-12-21 2006-08-10 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
US20030235619A1 (en) 2001-12-21 2003-12-25 Christine Allen Polymer-lipid delivery vehicles
SI1472541T1 (sl) 2002-01-10 2010-12-31 Univ Johns Hopkins Prikazovalni agensi in postopek prikazovanja naaladase ali psma
US20060165987A1 (en) 2002-04-05 2006-07-27 Patrice Hildgen Stealthy polymeric biodegradable nanospheres and uses thereof
US20030232887A1 (en) 2002-04-10 2003-12-18 Johnson Douglas Giles Preparation and use of a stable formulation of allosteric effector compounds
US6890950B2 (en) 2002-04-23 2005-05-10 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
JP2003342168A (ja) 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
US7767803B2 (en) 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
US7879351B2 (en) 2002-10-29 2011-02-01 Transave, Inc. High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof
CA2504268A1 (en) * 2002-10-30 2004-11-18 Spherics, Inc. Nanoparticulate bioactive agents
CA2508279A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Vical Incorporated Method for freeze-drying nucleic acid/block copolymer/cationic surfactant complexes
US6841547B2 (en) 2003-02-28 2005-01-11 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshevia University Method for decreasing low density lipoprotein
US20040185170A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Shubha Chungi Method for coating drug-containing particles and formulations and dosage units formed therefrom
ATE399538T1 (de) 2003-03-26 2008-07-15 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
US20060233883A1 (en) 2003-03-26 2006-10-19 Tsutomu Ishihara Intravenous nanoparticles for targeting drug delivery and sustained drug release
WO2004089291A2 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Au Jessie L-S Tumor-targeting drug-loaded particles
US20040247624A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
US7727969B2 (en) 2003-06-06 2010-06-01 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release nanoparticle having bound oligonucleotide for targeted delivery
US20050256071A1 (en) 2003-07-15 2005-11-17 California Institute Of Technology Inhibitor nucleic acids
US20050142205A1 (en) 2003-07-18 2005-06-30 Julia Rashba-Step Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation
BRPI0412211A (pt) 2003-07-23 2006-08-22 Pr Pharmaceuticals Inc composições de liberação controlada
CN1870995A (zh) 2003-09-02 2006-11-29 诺瓦提斯公司 使用埃坡霉素的癌症治疗
US7311901B2 (en) 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
US7846412B2 (en) 2003-12-22 2010-12-07 Emory University Bioconjugated nanostructures, methods of fabrication thereof, and methods of use thereof
JP2007526322A (ja) 2004-03-02 2007-09-13 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ナノセル薬物送達系
US20070053845A1 (en) 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
US8043631B2 (en) 2004-04-02 2011-10-25 Au Jessie L S Tumor targeting drug-loaded particles
WO2006002365A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Angiotech International Ag Microparticles with high loadings of a bioactive agent
JP2008512350A (ja) 2004-07-01 2008-04-24 イェール ユニバーシティ 標的化され、そして高密度で薬物が負荷されるポリマー性物質
US7473678B2 (en) 2004-10-14 2009-01-06 Biomimetic Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor compositions and methods of use thereof
JP2006131577A (ja) 2004-11-09 2006-05-25 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 異なる粒子径を有する薬物封入ナノ粒子の作製方法および当該方法で得られたナノ粒子
WO2006069677A2 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
JP5247428B2 (ja) 2005-04-04 2013-07-24 インターセクト エント， インコーポレイテッド 副鼻腔の症状を治療するための装置および方法
JP2006321763A (ja) 2005-05-20 2006-11-30 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法
US20110182805A1 (en) 2005-06-17 2011-07-28 Desimone Joseph M Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials
PE20070505A1 (es) 2005-07-11 2007-05-15 Wyeth Corp Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
JP2009503105A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 イミュノジェン・インコーポレーテッド 免疫複合体製剤
BRPI0615292A8 (pt) 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
US8765181B2 (en) 2005-09-09 2014-07-01 Beijing Diacrid Medical Technology Co., Ltd Nano anticancer micelles of vinca alkaloids entrapped in polyethylene glycolylated phospholipids
US20090022806A1 (en) 2006-12-22 2009-01-22 Mousa Shaker A Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists and formulations and uses thereof
WO2007034479A2 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Yissum Research Development Company Nanoparticles for targeted delivery of active agents
EP1954252B1 (en) 2005-12-02 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Nanoparticles for use in immunogenic compositions
JP5131971B2 (ja) 2005-12-26 2013-01-30 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
KR20090006062A (ko) 2006-02-23 2009-01-14 에리모스 파마슈티컬스 엘엘씨 인플루엔자 바이러스 감염의 치료 방법
DE102006013531A1 (de) 2006-03-24 2007-09-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Polylactid-Nanopartikel
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
JP5630998B2 (ja) 2006-05-15 2014-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 機能的粒子のためのポリマー
US20080145439A1 (en) 2006-07-31 2008-06-19 Neurosystec Corporation Nanoparticle drug formulations
WO2008019142A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US20080057103A1 (en) 2006-08-21 2008-03-06 Wouter Roorda Methods of using medical devices for controlled drug release
WO2008038944A1 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Samyang Corporation Submicron nanoparticle of poorly water soluble camptothecin derivatives and process for preparation thereof
PL3699162T3 (pl) 2006-11-08 2022-10-31 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimery kwasu glutaminowego
US20100303723A1 (en) 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
CN1957911A (zh) 2006-12-01 2007-05-09 济南康泉医药科技有限公司 一种抗实体肿瘤缓释剂
CN101396342A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN1969818A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN1969816A (zh) 2006-12-12 2007-05-30 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素的抗癌缓释剂
CN1961864A (zh) 2006-12-12 2007-05-16 济南帅华医药科技有限公司 一种抗癌的组合物
CN101396340A (zh) 2006-12-12 2009-04-01 济南帅华医药科技有限公司 一种含埃坡霉素衍生物的抗癌缓释注射剂
CN101433520A (zh) 2006-12-12 2009-05-20 济南帅华医药科技有限公司 含埃坡霉素的抗癌缓释剂
US20100015050A1 (en) 2006-12-21 2010-01-21 Wayne State University Peg and targeting ligands on nanoparticle surface
PT2481409T (pt) 2007-03-07 2018-10-18 Abraxis Bioscience Llc Nanopartícula que compreende rapamicina e albumina como agente anticancerígeno
CN101053553B (zh) 2007-03-16 2011-04-20 吉林大学 一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法
EP2136788B1 (en) 2007-03-30 2011-10-26 Bind Biosciences, Inc. Cancer cell targeting using nanoparticles
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
WO2008124639A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Poly (amino acid) targeting moieties
EP2156848A4 (en) 2007-05-14 2012-11-28 Ltt Bio Pharma Co Ltd NANOPARTICLE CONTAINING A LOW MOLECULAR WEIGHT DRUG HAVING A NEGATIVELY PROLONGED RELEASE GROUP
EP2187968A4 (en) 2007-08-21 2013-02-20 Univ Texas THERMOKINETIC MIXING FOR PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
US20090061009A1 (en) 2007-08-29 2009-03-05 Joseph Schwarz Composition and Method of Treatment of Bacterial Infections
US20090306120A1 (en) 2007-10-23 2009-12-10 Florencia Lim Terpolymers containing lactide and glycolide
WO2009070302A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (psma) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2106806A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der Angewandten Forschung e.V. Nanoparticles for targeted delivery of active agents to the lung
SI2285350T1 (en) 2008-06-16 2018-03-30 Pfizer Inc. Methods for the preparation of diblock copolymers functionalized with targeting agent for use in the manufacture of therapeutic nanoparticles
EA020753B1 (ru) 2008-06-16 2015-01-30 Бинд Терапьютикс, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, содержащие алкалоиды vinca, и их применение
JP6363320B2 (ja) 2008-06-16 2018-07-25 ファイザー・インク 薬剤を装填したポリマーナノ粒子及びその製造方法と使用方法
WO2010005726A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same
RU2559525C2 (ru) 2008-07-08 2015-08-10 Эббви Инк Белки, связывающие простагландин е2, и их применение
US20100058286A1 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Vikas Vasudeo Joshi System and a method for rendering computer-based interactions as group activities
WO2010030763A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Bind Biosciences, Inc. High throughput fabrication of nanoparticles
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
WO2010075072A2 (en) 2008-12-15 2010-07-01 Bind Biosciences Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents
WO2010117668A1 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114770A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
HUE032426T2 (en) * 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations
TR201906255T4 (tr) 2009-12-11 2019-05-21 Pfizer Terapötik partiküllerin liyofilize edilmesine yönelik stabil formülasyonlar.
EA201290497A1 (ru) 2009-12-15 2013-01-30 Байнд Байосайенсиз, Инк. Терапевтические полимерные наночастицы, включающие кортикостероиды, и способы получения таковых
EP2515942B1 (en) 2009-12-15 2020-02-12 Pfizer Inc. Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers
JP5898627B2 (ja) 2009-12-15 2016-04-06 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド エポチロンを含む治療用ポリマーナノ粒子ならびにそれを製造および使用する方法
EP2515946B1 (en) 2009-12-23 2019-05-22 The Board of Trustees of the University of Illionis Nanoconjugates and nanoconjugate formulations
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
WO2012040513A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for the delivery of beta lapachone
EA201390600A1 (ru) 2010-10-22 2013-09-30 Байнд Терапьютикс, Инк. Терапевтические наночастицы с сополимерами с большим молекулярным весом
US20140308363A1 (en) 2011-05-31 2014-10-16 Bind Therapeutics, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
WO2013044219A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Bind Biosciences Methods of treating cancers with therapeutic nanoparticles
WO2013127490A1 (de) 2012-02-29 2013-09-06 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung wirkstoffbeladener nanopartikel
AU2013315118B2 (en) 2012-09-17 2017-10-05 Pfizer Inc. Process for preparing therapeutic nanoparticles
MX363147B (es) 2012-09-17 2019-03-11 Pfizer Inc Star Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico y metodos para realizarlas y usarlas.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090170753A1 (en) * 2006-07-26 2009-07-02 Christian Welz Capsofungin formulations
WO2009084801A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same

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Publication number Publication date
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