JP2007502852A - 治療学的に有効なイミダゾピリジンの製造のための新規の中間体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩に関し、その本発明による化合物は治療学的に有効な化合物の製造のための有用な中間体である。

Description

技術分野
本発明は、有効化合物の製造のための有用な中間体として製薬工業において使用される新規化合物に関する。

従来技術
国際特許出願ＷＯ９８／４２７０７号、ＷＯ００／１７２００号、ＷＯ００／２６２１７号、ＷＯ００／６３２１１号、ＷＯ０１／７２７５６号、ＷＯ０１／７２７５４号、ＷＯ０１／７２７５７号、ＷＯ０２／３４７４９号、ＷＯ０３／０１６３１０号、ＷＯ０３／０１４１２０号及びＷＯ０３／０１４１２３号は、非常に特化された置換型を有し、胃疾患及び腸疾患の治療のために適しているべきである三環式のイミダゾピリジン誘導体並びにそれらの一定の製造方法を開示している。

発明の開示
本発明は、前記の三環式のイミダゾピリジン誘導体の新規の製造方法及び該方法で使用される有用な中間体に関する。

このように本発明は、第一の態様では、式１

の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩に関する。

本発明による化合物は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩の全ての溶媒和物、特に全ての水和物を含む。

本発明による式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩は、式２

の化合物から、反応式１に示されるように、式３の１，５−ナフタレンジスルホン酸と式４の２−メトキシエタノールとの反応によって製造できる。式２のジオールのシス／トランスのジオール混合物又は式２のジオールのシス化合物又はトランス化合物のいずれかの反応により、主に、式１の化合物の所望の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩の沈殿が生ずる。酸性反応条件下に、式２のジオール及び式１の化合物の７位におけるキラル中心はエピマー化し、そしてシス化合物とトランス化合物との平衡が確立される。式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩は、これらの反応混合物から沈殿する唯一の化合物である。

反応式１：

１，５−ナフタレンジスルホン酸と式１の化合物は、１，５−ナフタレンジスルホン酸と式１の化合物との種々のモル比で、本発明による酸付加塩を形成する。

本発明による有利な酸付加塩は、１，５−ナフタレンジスルホン酸と式１の化合物とのモル比が１：１〜２：１である酸付加塩である。

本発明による特に有利な酸付加塩は、１，５−ナフタレンジスルホン酸と式１の化合物とのモル比が１：１〜１．２：１である酸付加塩である。

反応式１に示される反応は、溶剤を使用しなくても、又は適当な溶剤又は適当な溶剤混合物中で実施される。該反応は、有利には適当な溶剤中で実施される。

該反応は、有利には水の不在下に実施される。

反応式１に示される反応のために有利な溶剤は、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はイソブチルメチルケトン又はエーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔ−ブチルエーテルである。

反応式１に示される反応のために特に有利な溶剤はイソブチルメチルケトンである。

更に本発明は、国際特許出願ＷＯ００／１７２００号から公知の式１

の化合物及びそれらの塩の製造のための、式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩の使用に関する。

この点に関して、式１の化合物の適当な塩は、殊に全ての酸付加塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水溶性及び水不溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。

式１の化合物のこれらの塩は、特許出願ＷＯ００／１７２００号に挙げられており、そしてこれらは反応式１に示される本発明による方法に不適である。

式１の化合物の製造のための、本発明による式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩の使用方法は、反応式２に示されるように、式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩と塩基とを反応させて、後処理することで行われる。

反応式２：

本発明による式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩の製造のための式２

の出発ジオール化合物は公知である（ＷＯ００／１７２００号を参照）。

特許出願ＷＯ００／１７２００号において、式２ａ

のトランスジオール化合物は、式２ａの化合物と２−メトキシエタノール及び硫酸との反応による式１の化合物の製造のために、使用される。硫酸を用いたＷＯ００／１７２００号に記載される前記反応により、不所望な式１ｂの化合物は、所望の式１の化合物と同量かそれより多量にさえ形成される。

ＷＯ００／１７２００号に記載される式２の化合物のエーテル化反応における不所望な式１ｂの化合物の形成の欠点は本発明により克服できる。式２の化合物と２−メトキシエタノールとの反応において硫酸の代わりに１，５−ナフタレンジスルホン酸を使用することにより、高収率で、式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩が主に形成され、この塩は引き続いての工程で式１の化合物に変換できる。

以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。省略形のｍｉｎは分を表し、ｈは時間を表し、かつｍ．ｐ．は融点を表す。

実施例
［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２−ｈ］［１，７］−ナフチリジンの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩
１８．８ｇ（５２．２ミリモル）の１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物を１００ｍｌの２−メトキシエタノール中に溶解させた。７０ｍｌの２−メトキシエタノールを真空中（５０ミリバール）で留去して、結晶水を除去した。５．００ｇ（１６．２ミリモル）の（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］−ナフチリジンと（７Ｓ，８Ｒ，９Ｒ）−７，８−ジヒドロキシ−２，３−ジメチル−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］−ナフチリジンを２０ｍｌの２−メトキシエタノール中に溶かした溶液を添加した。該混合物を６０ｍｌのイソブチルメチルケトンで希釈し、次いで室温で３０時間撹拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、そしてその温度で２時間撹拌し、次いで濾過した。残留物を５０ｍｌのイソブチルメチルケトンで洗浄し、次いで真空中で乾燥させることで、８．９ｇ（１３．６ミリモル、収率：８４％）の表題化合物が得られた。

融点：１４７℃（半融）、１８０℃（分解）
^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝２，４０（ｓ，３Ｈ）；２，４３（ｓ，３Ｈ）；３，２７（ｓ，３Ｈ）；３，４６（ｍ，２Ｈ）；３，８６（ｍ，２Ｈ）；３，９６（ｍ，１Ｈ）；４，５３（ｄ，１Ｈ）；４，６６（ｄ，１Ｈ）；７，３５−７，４９（ｍ，８Ｈ）；７，９０−７，９８（ｍ，３Ｈ）；８，８６（ｄ，２Ｈ）

式１の化合物の製造のための、本発明による式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の使用
［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］−ナフチリジン］の１，５−ナフタレンジスルホン酸塩８．９ｇ（１３．６ミリモル）を水酸化ナトリウム（４０．４ミリモル）の希釈された水溶液に添加した。次いで遊離塩基をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨りつぶすことで、３．４ｇ（９．３ミリモル、収率：６８％）の［（７Ｒ，８Ｒ，９Ｒ）−２，３−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−９−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｈ］［１，７］ナフチリジン］が得られた。

商業的利用
式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩は、国際特許出願ＷＯ００／１７２００号に開示される、式１の有効化合物及びそれらの塩の製造のための有用な中間体である。

Claims (8)

1. 式１
   

   

   の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩。
2. １，５−ナフタレンジスルホン酸と式１の化合物とのモル比が１：１〜２：１である、請求項１記載の式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩。
3. １，５−ナフタレンジスルホン酸と式１の化合物とのモル比が１：１〜１．２：１である、請求項１記載の式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩。
4. 式１の化合物及びそれらの塩の製造のための、請求項１記載の式１の化合物の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩の使用。
5. 請求項１記載の１，５−ナフタレンジスルホン酸付加塩の製造方法において、式２
   

   

   の化合物と式３の１，５−ナフタレンジスルホン酸及び式４のアルコール
   

   

   とを反応させ、次いで後処理することを含む方法。
6. 適当な溶剤中で実施する、請求項５記載の方法。
7. 溶剤として、アセトン、メチルエチルケトン又はイソブチルメチルケトンから選択されるケトン又はジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はメチルｔ−ブチルエーテルから選択されるエーテル中で実施する、請求項５記載の方法。
8. 溶剤として、イソブチルメチルケトン中で実施する、請求項５記載の方法。