JP2007314554A - Piperidine derivative as neurokinin antagonist - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel compound useful as a neurokinin receptor antagonist. <P>SOLUTION: A compound of formula I is disclosed. In formula I, i and j are each 1 or 2; n=0-3, n'=1-3; A and A' are each H or may be combined with each other to form =O, =S, or the like; X is O, CO, C(R, R<SB>1</SB>), or the like; and R<SB>2</SB>and R<SB>3</SB>are various specified groups such as H, halogens, and optionally substituted alkyl groups, provided that R<SB>1</SB>is a specified alkyl group. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、ニューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な化合物の
属に関する。詳細には、これらは、ニューロキニン-１レセプター（NK₁）アンタ
ゴニスト、ニューロキニン-２レセプター（NK₂）アンタゴニスト、およびニュー
ロキニン-３レセプター（NK₃）アンタゴニストであり得る。 The present invention relates to a genus of compounds useful as antagonists of neurokinin receptors. In particular, they can be neurokinin-1 receptor (NK ₁ ) antagonists, neurokinin-2 receptor (NK ₂ ) antagonists, and neurokinin-3 receptor (NK ₃ ) antagonists.

ニューロキニンレセプターは、哺乳動物の神経系および循環系ならびに末梢組
織に見出され、それゆえ、種々の生物学的プロセスに関与する。従って、ニュー
ロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳動物の疾患状態、例えば、喘
息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患（関節炎など）、片頭痛、痛覚（nociception
）、および種々の胃腸障害（クローン病など）の治療または予防に有用であるこ
とが期待される。 Neurokinin receptors are found in the mammalian nervous and circulatory systems and peripheral tissues and are therefore involved in various biological processes. Therefore, neurokinin receptor antagonists are found in various mammalian disease states, such as asthma, cough, bronchospasm, inflammatory diseases (such as arthritis), migraine, nociception.
) And various gastrointestinal disorders (such as Crohn's disease) are expected to be useful in the treatment or prevention.

詳細には、NK₁レセプターは、微小血管漏出および粘液分泌に関与しているこ
とが報告されており、そしてNK₂レセプターは、平滑筋収縮に関連している。こ
のことから、NK₁およびNK₂レセプターアンタゴニストは、喘息の処置および予防
において特に有用である。 Specifically, the NK ₁ receptor has been reported to be involved in microvascular leakage and mucus secretion, and the NK ₂ receptor is associated with smooth muscle contraction. Thus, NK ₁ and NK ₂ receptor antagonists are particularly useful in the treatment and prevention of asthma.

本発明の目的は、特に喘息などの処置および予防において有用であり得る、ニ
ューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な新規化合物を提供するこ
とにある。 It is an object of the present invention to provide novel compounds useful as neurokinin receptor antagonists that may be particularly useful in the treatment and prevention of asthma and the like.

本発明は、以下の式の化合物に関する。   The present invention relates to compounds of the following formula:

ここで、各iおよびjは、１および２からなる群より独立して選択され；
各ｎは、０、１、２および３からなる群より独立して選択され；そして各ｎ’
は、１、２および３からなる群より独立して選択され；
ここで、ＡおよびＡ’はＨであるか、またはＡおよびＡ’は一緒になって＝Ｏ
、＝Ｓ；または＝N-R₄であり；
ＸはＯ、CO、C(R,R₁)、C＝C(R₁, R₈)、NR₁、およびS(0)_e（ここで、eは０、
１、または２である）からなる群より選択され；
ＲはＨ、OR₈、CON(R₈)₂、CN、S(O)_eR₈、SO_eN(R₈)₂、CO₂R₈、およびNR₄COR₈か
らなる群より選択され；
R₁は、Ｈ、(C₁-C₆)-アルキル、(C₃-C₈)-シクロ-アルキル、 Where each i and j is independently selected from the group consisting of 1 and 2;
Each n is independently selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3; and each n ′
Are independently selected from the group consisting of 1, 2 and 3;
Where A and A ′ are H or A and A ′ together are ═O
, = S; or = NR ₄ ;
X is O, CO, C (R, R ₁ ), C = C (R ₁ , R ₈ ), NR ₁ , and S (0) _e (where e is 0,
Selected from the group consisting of 1 or 2;
R is selected from the group consisting of H, OR ₈ , CON (R ₈ ) ₂ , CN, S (O) _e R ₈ , SO _e N (R ₈ ) ₂ , CO ₂ R ₈ , and NR ₄ COR ₈ ;
R ₁ is H, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, (C ₃ -C ₈ ) -cyclo-alkyl,

からなる群より選択され；
R₂、R₃、R₅、R₆およびR₇は、Ｈ、ハロゲン、(C₁-C₆)-アルキル、CF₃、C₂F₅、O
R₈、COR₈、CO₂R₈、CON(R₈,R₈)、N(R₈,R₈)、N(R₈)COR₈、S(O)_eR₈、OC(O)R₄、OC
(O)N(R₈, R₄)、NR₈CO₂R₄、NR₈(CO)N(R₈,R₈)、R₁₅-フェニル、R₁₅-ベンジル、NO
₂、NR₈SO₂R₄、-S(O)₂N(R₈)₂からなる群より独立して選択され、もしくはR₂およ
びR₃、またはR₅、R₆およびR₇のうちのいずれか２つが隣接した炭素上にある場合
、これらは-O-CH₂-O-基を形成し得；
各R₄は、アルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、および置換さ
れたベンジルからなる群より独立して選択され；
各R₈は、Ｈ，アルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、および置
換されたベンジルからなる群より独立して選択され；
各R₁₅は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシからなる群より独立
して選択され；そして
Ｕは、 Selected from the group consisting of:
R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₆ and R ₇ are H, halogen, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, CF ₃ , C ₂ F ₅ , O
R ₈ , COR ₈ , CO ₂ R ₈ , CON (R ₈ , R ₈ ), N (R ₈ , R ₈ ), N (R ₈ ) COR ₈ , S (O) _e R ₈ , OC (O) R ₄ , OC
(O) N (R ₈ , R ₄ ), NR ₈ CO ₂ R ₄ , NR ₈ (CO) N (R ₈ , R ₈ ), R ₁₅ -phenyl, R ₁₅ -benzyl, NO
₂ , NR ₈ SO ₂ R ₄ , —S (O) ₂ N (R ₈ ) ₂ is independently selected from the group consisting of R ₂ and R ₃ , or R ₅ , R ₆ and R ₇ If any two are on adjacent carbons, they can form a —O—CH ₂ —O— group;
Each R ₄ is independently selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, substituted aryl, and substituted benzyl;
Each R ₈ is independently selected from the group consisting of H, alkyl, substituted alkyl, substituted aryl, and substituted benzyl;
Each R ₁₅ is independently selected from the group consisting of H, halogen, lower alkyl, lower alkoxy; and U is

であり；
ｎ”は、０、１、２および３からなる群より独立して選択され；
破線は、任意の炭素-炭素結合であり；
R₁₆は、Ｈ、(C₁-C₆)-アルキル、-S(O)₂R₄、COR₈、CO₂R₄、CON(R₈)₂、R₁₅-フェ
ニル、またはR₁₅-ベンジルである。 Is;
n ″ is independently selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;
The dashed line is any carbon-carbon bond;
R ₁₆ is H, (C ₁ -C ₆ ) -alkyl, —S (O) ₂ R ₄ , COR ₈ , CO ₂ R ₄ , CON (R ₈ ) ₂ , R ₁₅ -phenyl, or R ₁₅ -benzyl It is.

ここで「置換された」は、Ｈ、(C₁-C₆)アルキル、OCF₃、CF₃、およびC₂F₅から
なる群より選択される置換基により置換されることを意味する。 As used herein, “substituted” means substituted with a substituent selected from the group consisting of H, (C ₁ -C ₆ ) alkyl, OCF ₃ , CF ₃ , and C ₂ F ₅ .

iが１であり、そしてjが１である式Iの化合物もまた、好ましい。   Also preferred are compounds of formula I, wherein i is 1 and j is 1.

ｎが１であり、ｎ”が０、１、または２であり、そしてｎ'が１である式Iの化
合物もまた、好ましい。 Also preferred are compounds of formula I, wherein n is 1, n ″ is 0, 1, or 2 and n ′ is 1.

ｎ、ｎ'、およびｎ”が全て１である式Iの化合物もまた、好ましい。   Also preferred are compounds of formula I, wherein n, n ′, and n ″ are all 1.

ｎおよびｎ'が両方とも１であり、そしてｎ”が０である式Iの化合物もまた、
好ましい。 Compounds of formula I wherein n and n ′ are both 1 and n ″ is 0 are also
preferable.

ｎおよびｎ'が両方とも１であり、そしてｎ”が２である式Iの化合物もまた、
好ましい。 Compounds of formula I wherein n and n ′ are both 1 and n ″ is 2 are also
preferable.

ＡおよびＡ'が両方ともＨである式Iの化合物もまた、好ましい。   Also preferred are compounds of formula I, wherein A and A ′ are both H.

ＡおよびＡ'が一緒になって＝Ｏである式Iの化合物もまた、好ましい。   Also preferred are compounds of formula I, wherein A and A ′ together are ═O.

ＸがC(R, R₁)である式Iの化合物もまた、好ましい。 Also preferred are compounds of formula I, wherein X is C (R, R ₁ ).

RがOR₈、CON(R₈)₂、CN、またはNR₈COR₈である式Iの化合物もまた、好ましい。 Also preferred are compounds of formula I, wherein R is OR ₈ , CON (R ₈ ) ₂ , CN, or NR ₈ COR ₈ .

ＸがNR₁である式Iの化合物もまた、好ましい。 Also preferred are compounds of formula I, wherein X is NR ₁ .

R₁が R ₁ is

である式Iの化合物もまた、好ましい。   Also preferred are compounds of formula I which are

ｎが０または１であり、そしてR₈がＨである式Iの化合物もまた、好ましい。 Also preferred are compounds of formula I, wherein n is 0 or 1 and R ₈ is H.

R₂、R₃、R₅、R₆およびR₇がＨ、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、CF₃、OR₈、COR₈、C
O₂R₈、CONR₈,R₈、またはNR₈,R₈である式Iの化合物もまた、好ましい。 R ₂ , R ₃ , R ₅ , R ₆ and R ₇ are H, halogen, C ₁ -C ₆ alkyl, CF ₃ , OR ₈ , COR ₈ , C
Also preferred are compounds of formula I which are O ₂ R ₈ , CONR ₈ , R ₈ , or NR ₈ , R ₈ .

R₁₆がＨまたはアルキルである式Iの化合物もまた、好ましい。 Also preferred are compounds of formula I, wherein R ₁₆ is H or alkyl.

各R₈が、Ｈ、C₁-C₆アルキル、またはR₁₅-フェニルである式Iの化合物もまた、
好ましい。 Compounds of formula I, wherein each R ₈ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, or R ₁₅ -phenyl are also
preferable.

R₈がＨまたは置換されたアルキルである式Iの化合物もまた、好ましい。 Also preferred are compounds of formula I, wherein R ₈ is H or substituted alkyl.

Ｕが、   U

である式Iの化合物もまた、好ましい。 Also preferred are compounds of formula I which are

本発明の典型的な化合物は以下の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩
である： Exemplary compounds of the present invention are the following compounds, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof:

本発明はまた、ニューロキニン拮抗に有効な量の式Iの化合物、および薬学的
に受容可能なキャリア物質を含有する組成物に関する。本発明はまた、治療的に
有効な量の式Iの化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有す
る薬学的組成物に関する。 The present invention also relates to compositions containing a compound of formula I in an amount effective for neurokinin antagonism and a pharmaceutically acceptable carrier material. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula I in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明はまた、ニューロキニン拮抗に有効な量の式Iの化合物を、それが必要
な哺乳動物に投与する工程を包含する、ニューロキニン拮抗作用を誘導するため
の方法に関する。本発明はまた、喘息およびアレルギーなどの慢性気道疾患；炎
症性腸疾患、乾癬、変形性関節症、および慢性関節リウマチなどの炎症性疾患；
片頭痛；うつ病、精神病、痴呆、およびアルツハイマー病などの中枢神経系疾患
；ダウン症候群；神経障害；多発性硬化症；眼疾患；結膜炎；自己免疫疾患；移
植片拒絶；全身性エリテマトーデス；クローン病および潰瘍性大腸炎などの胃腸
障害；膀胱機能障害；狭心症などの循環器疾患；レーノー病；咳および疼痛を処
置するための方法に関する。詳細には、本発明はまた、このような目的のために
抗喘息に有効な量の式Iの化合物を、このような処置が必要な哺乳動物に投与す
る工程を包含する、喘息を処置するための方法に関する。 The present invention also relates to a method for inducing neurokinin antagonism comprising administering to a mammal in need thereof an effective amount of a compound of formula I for neurokinin antagonism. The invention also includes chronic airway diseases such as asthma and allergies; inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease, psoriasis, osteoarthritis, and rheumatoid arthritis;
Central nervous system diseases such as migraine; depression, psychosis, dementia, and Alzheimer's disease; Down syndrome; neuropathy; multiple sclerosis; eye disease; conjunctivitis; autoimmune disease; graft rejection; And methods for treating gastrointestinal disorders such as ulcerative colitis; bladder dysfunction; cardiovascular diseases such as angina; Reno's disease; cough and pain. In particular, the present invention also treats asthma, comprising administering an anti-asthma effective amount of a compound of formula I for such purposes to a mammal in need of such treatment. Related to the method.

本明細書中用いられる用語アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数は、指定され得る。例えば、
「C₁-C₆アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化
水素鎖を示す。 The term alkyl, as used herein, means a straight or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. The number of carbon atoms can be specified. For example,
“C ₁ -C ₆ alkyl” denotes a straight or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms.

用語アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル
を意味する。炭素原子の数は、指定され得る。例えば、「C₂-C₆アルケニル」は
、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニルを示す。 The term alkenyl means a straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms. The number of carbon atoms can be specified. For example, “C ₂ -C ₆ alkenyl” refers to a straight or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.

本発明の式Iの化合物中には不斉中心が存在する。従って、式Iの化合物は立体
異性体を含む。全てのこのような異性体の形態およびそれらの混合物は、本発明
の範囲内にある。他に示さない限り、本明細書中に開示された調製法は全ての可
能な構造異性体を含む生成物の分布を生じ得る。しかし、生理学的応答は立体化
学構造によって変化し得ることが理解される。異性体は分別結晶作用、シリカ、
アルミナまたは逆相の担体を用いた分取プレートクロマトグラフィーあるいはカ
ラムクロマトグラフィー、あるいはHPLC（高速液体クロマトグラフィー）などの
従来の手段によって分離され得る。 There are asymmetric centers in the compounds of formula I according to the invention. Accordingly, compounds of formula I include stereoisomers. All such isomeric forms and mixtures thereof are within the scope of the invention. Unless otherwise indicated, the preparation methods disclosed herein can result in a product distribution that includes all possible structural isomers. However, it is understood that the physiological response can vary with the stereochemical structure. Isomers are fractional crystallization, silica,
It can be separated by conventional means such as preparative plate chromatography or column chromatography using alumina or reversed phase support, or HPLC (high performance liquid chromatography).

鏡像異性体は、適切な場合、光学的に純粋な試薬を用いて誘導体または塩を形
成し、次いで上記の方法の１つにより分離することにより、分離され得る。ある
いは、鏡像異性体はキラル担体によるクロマトグラフィーにより分離され得る。 Enantiomers, where appropriate, can be separated by forming derivatives or salts with optically pure reagents and then separating by one of the methods described above. Alternatively, enantiomers can be separated by chromatography on chiral carriers.

式Iの化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態（例えば、半水和物（hemih
ydrate））を含む溶媒和形態で存在し得る。一般的に、水、エタノールなどのよ
うな薬学的に受容可能な溶媒による溶媒和形態は、本発明の目的のためには、非
溶媒和形態と等価である。 Compounds of formula I can be used in unsolvated forms as well as hydrated forms (eg, hemih
ydrate)) and may exist in solvated form. In general, the solvated forms with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol and the like are equivalent to the unsolvated forms for the purposes of the present invention.

-CH₂NH₂などの塩基性基を有する式Iの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成
する。好ましい薬学的に受容可能な塩は、ほぼ化学量論量の、HCl、HBr、H₂SO₄
またはH₃PO₄などの鉱酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、パラトルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸などの
有機酸を、それぞれ本発明の適切な化合物に添加することによって形成される無
毒の酸付加塩である。 Compounds of formula I having a basic group such as —CH ₂ NH ₂ form pharmaceutically acceptable salts. Preferred pharmaceutically acceptable salts are approximately stoichiometric amounts of HCl, HBr, H ₂ SO ₄
Or mineral acids such as H ₃ PO ₄ , or acetic acid, propionic acid, valeric acid, oleic acid,
Organic acids such as palmitic acid, stearic acid, lauric acid, benzoic acid, lactic acid, paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid are added to the appropriate compounds of the present invention Is a non-toxic acid addition salt.

（一般的な調製方法）
本発明の化合物は、以下の一般的な方法のうちの１つにより調製され得る。特
に他に指示がない場合には、以下の構造式の変数は、上記に定義した通りである
。 (General preparation method)
The compounds of the present invention can be prepared by one of the following general methods. Unless otherwise indicated, the variables in the following structural formulas are as defined above.

本発明の化合物は、スキーム１に示されるように適切に置換されたベンズアル
デヒドから、またはスキーム２に示されるように適切に置換されたフェニル酢酸
から、調製され得る。 The compounds of the present invention can be prepared from an appropriately substituted benzaldehyde as shown in Scheme 1 or from an appropriately substituted phenylacetic acid as shown in Scheme 2.

本発明の化合物の調製方法を、以下のスキームおよび実施例において説明する
。本発明の化合物は、スキーム１に示されるように適切に置換されたベンズアル
デヒドから、またはスキーム２に示されるように適切に置換されたフェニル酢酸
から、調製され得る。 Methods for preparing the compounds of the present invention are illustrated in the following schemes and examples. The compounds of the present invention can be prepared from an appropriately substituted benzaldehyde as shown in Scheme 1 or from an appropriately substituted phenylacetic acid as shown in Scheme 2.

したがって、スキーム１に示されるように、ベンズアルデヒドＡを、エチルア
セトアセテートとともに塩基（例えば、ピペリジンのようなアミン塩基）の存在
下で、適切な溶媒（例えば、エタノールのようなアルコール）中で、J.Indian C
hem.Soc.、1976、53、1122に記載のように縮合して、ビスアセトアセテートＢを得
る。水性アルコール溶媒中の水酸化ナトリウムを用いた強塩基条件下でのＢの加
水分解により、二酸Ｃを得る。次いで、適切な脱水剤（例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはアセチルクロライド）を使用するＣの脱水により、置換
されたグルタル酸無水物Ｄを得る。無水物Ｄをアニリンまたはアリールアルキル
アミンＥとともに適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン溶媒）
中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはN,N-ジメチルアミノピリジ
ン（DMAP））存在下で処理し、酸Ｆを得る。Ｆのカルボン酸基を、適切な還元手
順（例えば、対応するイミダゾリドまたは炭素混合無水物（carbonic mixed anh
ydride）による）を使用する還元、ならびに水素化ホウ素ナトリウム水溶液との
処理により、アルコールＧを得る。次いで、アルコールＧを、例えば、塩基（例
えばピリジン）の存在下でのスルホニルハライドとの処理により、対応するハラ
イドまたはスルホネートＨに変換させ得る。所望であれば、次いで中間体Ｈが、
ヘテロ環式アミンＩとともに、適切な溶媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド
）中で、塩基（例えば、炭酸カリウムまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミン）
の存在下で縮合され得、Ｊを得る。別の実施態様では、アルコールＧは、例えば
、Tetrahedron,1978,34,1651に記載のSwern手順により酸化され得、アルデヒド
Ｋを得る。次いで、アルデヒドＫは、ヘテロ環式アミンＩとともに、還元的アミ
ノ化反応にて、例えば、メタノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用し
、脱水剤（例えば、J.Amer.Chem.Soc.,1971,93,2897に記載されたモレキュラー
シーブと同様のモレキュラーシーブ）の存在下で縮合され得、Ｊを得る。Ｊのア
ミド官能性は、例えば、テトラヒドロフラン中でボランジメチルスルフィドを使
用して還元され得、アミンＬを得る。 Thus, as shown in Scheme 1, benzaldehyde A is combined with ethyl acetoacetate in the presence of a base (eg, an amine base such as piperidine) in a suitable solvent (eg, an alcohol such as ethanol). .Indian C
Condensation as described in hem. Soc., 1976, 53, 1122, gives bisacetoacetate B. Diacid C is obtained by hydrolysis of B under strong base conditions with sodium hydroxide in aqueous alcoholic solvent. Subsequent dehydration of C using a suitable dehydrating agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide or acetyl chloride) provides the substituted glutaric anhydride D. Anhydride D together with aniline or arylalkylamine E in a suitable solvent (eg halogen solvent such as dichloromethane)
Treatment in the presence of a suitable base (eg triethylamine or N, N-dimethylaminopyridine (DMAP)) gives acid F. The carboxylic acid group of F can be reduced by a suitable reduction procedure (eg, the corresponding imidazolide or carbonic mixed anh
alcohol) is obtained by reduction using ydride) and treatment with aqueous sodium borohydride solution. Alcohol G can then be converted to the corresponding halide or sulfonate H, for example, by treatment with a sulfonyl halide in the presence of a base (eg, pyridine). If desired, intermediate H is then
A base (eg potassium carbonate or N, N-diisopropylethylamine) in a suitable solvent (eg N, N-dimethylformamide) together with a heterocyclic amine I
To give J. In another embodiment, alcohol G can be oxidized to give aldehyde K by, for example, the Swern procedure described in Tetrahedron, 1978, 34, 1651. Aldehyde K is then used with a heterocyclic amine I in a reductive amination reaction using, for example, sodium cyanoborohydride in methanol and a dehydrating agent (eg, J. Amer. Chem. Soc., 1971 , 93, 2897, in the presence of a molecular sieve similar to the molecular sieve described in US Pat. The amide functionality of J can be reduced using, for example, borane dimethyl sulfide in tetrahydrofuran to give amine L.

別の合成であるスキーム２においては、フェニル酢酸Ｍを、（例えば、Bioorg
anic Med.Chem.Letts.,1993,3,319に記載のように）アリル酸Ｎに変換し得る。
酸Ｎを、（例えば、Chem.Pharm.Bull.,1981,29,3249に記載のように）Arndt-Eis
tert手順により酸Ｐに同族体化（homologate）し得、そして酸Ｐを、アニリンま
たはアリールアルキルアミンＥとともに縮合してＯ（n=1）を得る。酸Ｐの縮合
は、対応する酸の塩化物を経て達成され得、オキサリルクロライドおよび触媒の
N,N-ジメチルホルムアミド（Ｅがアニリンまたはアリールアルキルアミンである
場合に使用され得る）との処理によりＰから調製され得、そしてＥがアニリンを
表す場合には好ましい方法である。別の手順では、Ｅがアリールアルキルアミン
である場合、Ｐとの縮合は、カルボジイミドの使用により（例えば、ジクロロメ
タン中の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの使用により
）行われ得る。Ｏのアリル基は、例えば、メタノール中のオゾンでの処理により
、酸化的に開裂され得、アルデヒドＫを得る。次いで、アルデヒドＫは、スキー
ム１に示されるように、ヘテロ環式アミンＩとの還元的アミノ化反応に使用され
得、化合物Ｊを得る。 In another synthesis, Scheme 2, phenylacetic acid M is (eg, Bioorg
can be converted to N-allylic acid (as described in anic Med. Chem. Letts., 1993, 3,319).
Acid N can be obtained from Arndt-Eis (as described, for example, in Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3249).
It can be homologated to acid P by the tert procedure, and acid P is condensed with aniline or arylalkylamine E to give O (n = 1). The condensation of the acid P can be achieved via the corresponding acid chlorides of the oxalyl chloride and the catalyst.
This is a preferred method when it can be prepared from P by treatment with N, N-dimethylformamide (which can be used when E is aniline or arylalkylamine) and E represents aniline. In another procedure, when E is an arylalkylamine, condensation with P is performed by use of a carbodiimide (eg, by use of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide in dichloromethane). obtain. The allyl group of O can be cleaved oxidatively, for example by treatment with ozone in methanol, to give aldehyde K. Aldehyde K can then be used in the reductive amination reaction with heterocyclic amine I as shown in Scheme 1 to give compound J.

本明細書中に開示される発明は、以下の実施例により例示されるが、開示の範
囲に限定して解釈されるべきではない。当業者にとっては、本発明の範囲内で、
別の機構的経路および類似の構造が明らかである。 The invention disclosed herein is exemplified by the following examples, which should not be construed as limited to the scope of the disclosure. For those skilled in the art, within the scope of the present invention,
Alternative mechanistic pathways and similar structures are apparent.

実施例１
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペリ
ジンペンタミド
工程Ａ ジエチル-3,4-ジクロロベンザル-ビス-アセトアセテート
95％エタノール（120mL）中の3,4-ジクロロベンズアルデヒド（100g）をエチ
ルアセトアセテート（146mL）で処理し、そして均一な溶液が得られるまで撹拌
した。この溶液をピペリジン（8mL）で処理し、そして18時間放置した。粗生成
物を95％エタノールから再結晶して、標題化合物（230g）を得た。 Example 1
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-N, 4-diphenyl-1-piperidinepentamide Step A Diethyl-3,4-dichlorobenzal-bis-acetoacetate
3,4-Dichlorobenzaldehyde (100 g) in 95% ethanol (120 mL) was treated with ethyl acetoacetate (146 mL) and stirred until a homogeneous solution was obtained. This solution was treated with piperidine (8 mL) and left for 18 hours. The crude product was recrystallized from 95% ethanol to give the title compound (230 g).

工程Ｂ 3-(3,4,-ジクロロフェニル）グルタル酸
エタノール（2L）中のジエチル-3,4-ジクロロベンザル-ビス-アセトアセテー
ト（155g）を、50％NaOH（2L）で処理し、そして還流温度にて４時間加熱した。
水（1L）を反応混合物に加え、そして約1.5Lの溶媒を蒸留により除去した。残存
する溶液を氷（1kg）の上に注ぎ、そして十分なHClを加えてpHを１に調整した。
得られた溶液を、EtOAc（3x1.5L）で抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾
燥し、濾過し、そして濃縮して100gの標題化合物を得た。 Step B 3- (3,4, -Dichlorophenyl) glutaric acid Diethyl-3,4-dichlorobenzal-bis-acetoacetate (155 g) in ethanol (2 L) is treated with 50% NaOH (2 L) and Heat at reflux temperature for 4 hours.
Water (1 L) was added to the reaction mixture and about 1.5 L of solvent was removed by distillation. The remaining solution was poured onto ice (1 kg) and enough HCl was added to adjust the pH to 1.
The resulting solution was extracted with EtOAc (3 × 1.5 L) and the combined extracts were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give 100 g of the title compound.

工程Ｃ 3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸無水物
3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸（100g）を、アセチルクロライド（300
mL）で処理し、そして得られた混合物を５時間還流温度で加熱した。次いで、冷
却した反応混合物をトルエンと共沸させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をジエ
チルエーテル（250mL）でスラリー化し、そして濾過して標題化合物（86g）を得
た。 Step C 3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric acid (100 g) was converted to acetyl chloride (300
mL) and the resulting mixture was heated at reflux for 5 hours. The cooled reaction mixture was then azeotroped with toluene and concentrated under reduced pressure. The residue was slurried with diethyl ether (250 mL) and filtered to give the title compound (86 g).

工程Ｄ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベ
ンゼンプロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（20mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸無水物を、N
-メチルアニリン（0.518g）、トリエチルアミン（0.489g）、およびDMAP（微量
）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、
そして12時間撹拌した。反応混合物を1N HCl（2x20mL）および水（20mL）で洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（1.2g）を
得た。 Step D 3,4-Dichloro-β- [2-[(phenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid 3- (3,4-Dichlorophenyl) glutar in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) at 0 ° C. Acid anhydride, N
-Treated sequentially with methylaniline (0.518 g), triethylamine (0.489 g), and DMAP (trace amount). The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature,
And it stirred for 12 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (2 × 20 mL) and water (20 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (1.2 g).

工程Ｅ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼ
ンプロパンアミド
EtOAc（25mL）中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソ
エチル]ベンゼンプロパン酸（0.98g）を、CDI（0.653g）およびDMAP（微量）で
処理した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃で２時間加熱した
。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてH₂O（10mL）中のNaBH₄（0.668g）の溶液
で処理し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。次いで、反応混合
物をEt₂Oを用いて希釈し、そして1N HCl（20mL）、飽和NaHCO₃（20mL）および水
（20mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て標題化合物（0.908g）を得た。マススペクトル（CI）：352。 Step E 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide
Treat 3,4-dichloro-β- [2-[(phenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (0.98 g) in EtOAc (25 mL) with CDI (0.653 g) and DMAP (trace). did. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and treated with a solution of NaBH ₄ (0.668 g) in H ₂ O (10 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was then diluted with Et ₂ O and washed with 1N HCl (20 mL), saturated NaHCO ₃ (20 mL) and water (20 mL). The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.908 g). Mass spectrum (CI): 352.

工程Ｆ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フ
ェニルベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂（25mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェ
ニルベンゼンプロパンアミド（0.9g）を-5℃から-10℃に冷却し、そしてEt₃N（0
.332g）、およびメタンスルホニルクロライド（0.365g）で順に処理した。２時
間後、反応混合物を水（3×20mL）で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾
燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（1.1g）を得た。 Step F 3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide
Cool 3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (0.9 g) in CH ₂ Cl ₂ (25 mL) from -5 ° C to -10 ° C, And Et ₃ N (0
.332 g) and methanesulfonyl chloride (0.365 g). After 2 hours, the reaction mixture was washed with water (3 × 20 mL) and the organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (1.1 g).

工程Ｇ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル
-1-ピペリジンペンタミド
DMF（10mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチ
ル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド（1.1g）を、4-フェニル-4-ヒドロキシピ
ペリジン（1.14g）で処理し、そして混合物を60℃にて18時間加熱した。冷却し
た反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、そして水相を除去した。水層をEtOAc
（2×100mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（100mL）で洗浄し、MgSO₄で乾
燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。95:5（CH₂Cl₂:MeOH）を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（0.4g）を得た。融
点67〜72℃、マススペクトル（FAB）：513（70％）、511（100％)。 Process G β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-N, 4-diphenyl
-1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (1.1 g) in DMF (10 mL) was added to 4-phenyl-4-hydroxypiperidine (1.14 g). ) And the mixture was heated at 60 ° C. for 18 hours. The cooled reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and the aqueous phase was removed. The aqueous layer is EtOAc
Extracted with (2 × 100 mL) and the combined organic extracts were washed with water (100 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. Elution with silica gel chromatography using 95: 5 (CH ₂ Cl ₂ : MeOH) gave the title compound (0.4 g). Melting point 67-72 ° C., mass spectrum (FAB): 513 (70%), 511 (100%).

工程Ｈ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプ
ロパンアミド
CH₂Cl₂（80mL）中のオキサリルクロライド（7.74g）を、-78℃のCH₂Cl₂（30mL
）中のDMSO（9.5g）の溶液に、15分にわたって加えた。この混合物を15分間撹拌
し、そこに、3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベン
ゼンプロパンアミド（17.15g）のCH₂Cl₂（50mL）溶液を20分間にわたって加えた
。混合物を30分間撹拌し、次いで、CH₂Cl₂（20mL）中のEt₃N（14.76g）の溶液で
処理し、そしてさらに30分間、-78℃にて撹拌し、その後室温にて1.5時間撹拌し
た。反応混合物を水（100mL）で洗浄し、有機画分を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、そして減圧下で濃縮してオイル（20g）を得た。5％〜15％EtOAc／Hexを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（15.2g）を得た。 Step H 3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide
Oxalyl chloride (7.74 g) in CH ₂ Cl ₂ (80 mL) was added to CH ₂ Cl ₂ (30 mL at -78 ° C
To a solution of DMSO (9.5 g) in) over 15 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes, where a solution of 3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (17.15 g) in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added. Added over 20 minutes. The mixture was stirred for 30 minutes and then treated with a solution of Et ₃ N (14.76 g) in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) and stirred for an additional 30 minutes at −78 ° C., followed by 1.5 hours at room temperature. Stir. The reaction mixture was washed with water (100 mL) and the organic fraction was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil (20 g). Elution with silica gel chromatography using 5-15% EtOAc / Hex gave the title compound (15.2 g).

工程Ｉ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル
-1-ピペリジンペンタミド
MeOH（20mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベ
ンゼンプロパンアミド（0.43g）を、モレキュラーシーブ3A（2.0g）、4-フェニ
ル-4-ヒドロキシピペリジン HCl（0.34g）、およびNaBH₃CN（0.32g）で順に処理
した。得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を、celite（登録
商標）パッドを通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、10％NH₄OH溶
液とCH₂Cl₂（25mL）との間で分配した。有機層を分離し、そして水層をCH₂Cl₂（
2×25mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮して粗製オイル（0.7g）を得た。1％〜2％MeOH／CH₂Cl₂を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（0.42g）を得た。マススペクトル
（CI）：524。 Step I β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-N, 4-diphenyl
-1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (0.43 g) in MeOH (20 mL) was added to molecular sieve 3A (2.0 g), 4-phenyl-4- Treated sequentially with hydroxypiperidine HCl (0.34 g) and NaBH ₃ CN (0.32 g). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered through a celite® pad and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between 10% NH ₄ OH solution and CH ₂ Cl ₂ (25 mL). The organic layer is separated and the aqueous layer is separated by CH ₂ Cl ₂ (
2 × 25 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil (0.7 g). Elution by silica gel chromatography using 1% to 2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (0.42 g). Mass spectrum (CI): 524.

実施例２
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[(メチル)フェニルアミノ]ペンチル]-4-フェニ
ル-4-ピペリジノール
THF（25mL）中のβ-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジ
フェニル-1-ピペリジンペンタミド（0.22g）を、BH₃:DMS（0.212mL；10M）で処
理し、18時間還流温度で加熱した。次いで、冷却した反応混合物をMeOH（2.0mL
）で処理し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。残渣をEtOH（20mL）に溶
解し、炭酸カリウム（##.#g）で処理し、そして３時間還流温度で加熱した。反
応混合物を減圧下で濃縮し、そしてCH₂Cl₂（20mL）と飽和NaHCO₃溶液（20mL）と
の間で分配した。有機部分を分離し、そして水性部分をCH₂Cl₂（2×20mL）で再
抽出した。合わせた有機部分をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートし
て、標題化合物（0.20g）を得た。マススペクトル（FAB）：515。 Example 2
1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5-[(methyl) phenylamino] pentyl] -4-phenyl-4-piperidinol
Β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-N, 4-diphenyl-1-piperidinepentamide (0.22 g) in THF (25 mL) was added to BH ₃ : DMS (0.212 mL; 10 M ) And heated at reflux for 18 hours. The cooled reaction mixture was then added MeOH (2.0 mL
) And the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in EtOH (20 mL), treated with potassium carbonate (##. # G) and heated at reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and partitioned between CH ₂ Cl ₂ (20 mL) and saturated NaHCO ₃ solution (20 mL). The organic portion was separated and the aqueous portion was re-extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 20 mL). The combined organic portions were dried over MgSO ₄ , filtered and evaporated to give the title compound (0.20 g). Mass spectrum (FAB): 515.

実施例３
β-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシ-Ｎ-メチル-Ｎ,4-ジフェニ
ル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ ジエチル-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-ビス-アセトアセテー
ト
95％エタノール（30mL）中のピペロナール（25g）をエチルアセトアセテート
（42.5mL）で処理し、そして均一な溶液が得られるまで撹拌した。ピペリジン（
2.3mL）を加え、そして得られた溶液を18時間撹拌した。濾過により粗生成物を
得、続いて95％エタノールから再結晶して、標題化合物（35g）を得た。 Example 3
β- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-hydroxy-N-methyl-N, 4-diphenyl-1-piperidinepentamide Step A Diethyl- (1,3-benzodioxole- 5-yl) -bis-acetoacetate
Piperonal (25 g) in 95% ethanol (30 mL) was treated with ethyl acetoacetate (42.5 mL) and stirred until a homogeneous solution was obtained. Piperidine (
2.3 mL) was added and the resulting solution was stirred for 18 hours. Filtration gave the crude product, followed by recrystallization from 95% ethanol to give the title compound (35 g).

工程Ｂ 3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)グルタル酸
エタノール（300mL）中のジエチル-3,4-メチレンジオキシベンザル-ビス-アセ
トアセテート（30g）を、50％NaOH（300mL）で処理し、そして４時間還流温度で
加熱した。約250mLの溶媒を蒸留により除去した。残存する溶液を０℃まで冷却
し、そして十分なHClを滴下して、pHを１に調整した。得られた溶液を、EtOAc（
3×500mL）で抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮して標題化合物（19g）を白色固体として得た。 Step B 3- (1,3-Benzodioxol-5-yl) glutaric acid Diethyl-3,4-methylenedioxybenzal-bis-acetoacetate (30 g) in ethanol (300 mL) was added to 50% NaOH. (300 mL) and heated at reflux for 4 hours. About 250 mL of solvent was removed by distillation. The remaining solution was cooled to 0 ° C. and enough HCl was added dropwise to adjust the pH to 1. The resulting solution was washed with EtOAc (
3 × 500 mL) and the combined extracts were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (19 g) as a white solid.

工程Ｃ 3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）グルタル酸無水物
3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）グルタル酸（3.2g）を、アセチルクロラ
イド（15mL）で処理し、そして得られた混合物を５時間還流温度で加熱した。次
いで、冷却した反応混合物をトルエン（2×100mL）と共沸させ、そして減圧下で
濃縮した。残渣をジエチルエーテルでスラリー化し、そして濾過して標題化合物
（2.91g）を得た。 Step C 3- (1,3-Benzodioxol-5-yl) glutaric anhydride
3- (1,3-benzodioxol-5-yl) glutaric acid (3.2 g) was treated with acetyl chloride (15 mL) and the resulting mixture was heated at reflux for 5 hours. The cooled reaction mixture was then azeotroped with toluene (2 × 100 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was slurried with diethyl ether and filtered to give the title compound (2.91 g).

工程Ｄ β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾジオ
キソール-5-イル-プロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（100mL）中の3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）グルタル酸
無水物（2.91g）を、N-メチルアニリン（1.68mL）、トリエチルアミン（2.16mL
）およびDMAP（150mg）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次い
で、室温まで加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂（300mL）で
希釈し、そして1N HCl（1×150mL）および水（1×150mL）で洗浄した。有機層を
MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（4.2g）を得た。 Step D β- [2-[(Phenyl) methylamino] -2-oxoethyl] -1,3-benzodioxol-5-yl-propanoic acid 3- (3) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) at 0 ° C. 1,3-benzodioxol-5-yl) glutaric anhydride (2.91 g), N-methylaniline (1.68 mL), triethylamine (2.16 mL)
) And DMAP (150 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ (300 mL) and washed with 1N HCl (1 × 150 mL) and water (1 × 150 mL). Organic layer
Dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (4.2 g).

工程Ｅ β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニル-1,3-ベンゾジオキソ
ール-5-イル-プロパンアミド
EtOAc（100mL）中のβ-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-1,3-
ベンゾジオキソール-5-イル-プロパン酸（4.2g）を、CDI（2.51g）およびDMAP（
146mg）で処理した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃で２時
間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてH₂O（50mL）中のNaBH₄（2.34
g）の溶液で処理し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。反応混
合物をEtOAc（200mL）で希釈し、そして1N HCl（1×150mL）、飽和NaHCO₃（1×1
50mL）および水（1×150mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮して粗製化合物をオイルとして得た。0％〜10％MeOH／CH₂Cl₂
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（2.36g）を得た
。マススペクトル（CI）：328。 Step E β- (2-Hydroxyethyl) -N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodioxol-5-yl-propanamide
Β- [2-[(Phenyl) methylamino] -2-oxoethyl] -1,3- in EtOAc (100 mL)
Benzodioxol-5-yl-propanoic acid (4.2g), CDI (2.51g) and DMAP (
146 mg). The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and NaBH ₄ (2.34 in H ₂ O (50 mL)).
g), warmed slowly to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture is diluted with EtOAc (200 mL) and 1N HCl (1 × 150 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 1).
50 mL) and water (1 × 150 mL). The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound as an oil. 0% to 10% MeOH / CH ₂ Cl ₂
Elution by silica gel chromatography using gave the title compound (2.36 g). Mass spectrum (CI): 328.

工程Ｆ β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニル-1,3-ベンゾジオキソール
-5-イル-プロパンアミド
CH₂Cl₂（10mL）中のβ-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニル-1,3-ベン
ゾジオキソール-5-イル-プロパンアミド（500mg）の溶液を、PDC（570mg）およ
びモレキュラーシーブ（4A、570mg）で処理し、そして室温で２時間撹拌した。
反応混合物をEtOAc（100mL）ですすいだシリカゲルのパッドを通して濾過し、減
圧下で濃縮してオイルを得た。50％〜75％のEtOAc／ヘキサンを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで溶出し、所望の標題化合物（374mg）を得た。 Step F β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodioxole
-5-yl-propanamide
A solution of β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-phenyl-1,3-benzodioxol-5-yl-propanamide (500 mg) in CH ₂ Cl ₂ (10 mL) was added to PDC ( 570 mg) and molecular sieves (4A, 570 mg) and stirred at room temperature for 2 hours.
The reaction mixture was filtered through a pad of silica gel rinsed with EtOAc (100 mL) and concentrated under reduced pressure to give an oil. Elution with silica gel chromatography using 50% -75% EtOAc / hexanes afforded the desired title compound (374 mg).

工程Ｇ β-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-
ジフェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH／THF（1:1、10mL）中のβ-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニル-1,3-
ベンゾジオキソール-5-イル-プロパンアミド（370mg）を、モレキュラーシーブ3
A（480mg）、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl（480mg）、およびNaBH₃C
N（72mg）で順に処理した。得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混
合物を水（10mL）でクエンチし、そしてCH₂Cl₂（50mL）で希釈した。有機層を分
離し、そして水層をCH₂Cl₂（３×20mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で
乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製オイルを得た。1％〜2％MeOH／CH
₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（310mg）を
得た。マススペクトル（CI）：487。 Process G β- (1,3-benzodioxol-5-yl) -4-hydroxy-N-methyl-N, 4-
Diphenyl-1-piperidinepentamide
Β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-phenyl-1,3-in MeOH / THF (1: 1, 10 mL)
Benzodioxol-5-yl-propanamide (370 mg), molecular sieve 3
A (480 mg), 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (480 mg), and NaBH ₃ C
Treated sequentially with N (72 mg). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with water (10 mL) and diluted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 20 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. 1% to 2% MeOH / CH
Elution with silica gel chromatography using ₂ Cl ₂ gave the title compound (310 mg). Mass spectrum (CI): 487.

実施例４
β-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペ
リジンペンタミド
工程Ａ ジエチル-3,4-ジフルオロベンザル-ビス-アセトアセテート
95％エタノール（20mL）中の3,4-ジフルオロベンズアルデヒド（5g）をエチル
アセトアセテート（18mL）で処理し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。ピペ
リジン（1mL）を加え、そして得られた溶液を18時間撹拌した。濾過して粗生成
物を得、続いて95％エタノールから再結晶して、標題化合物（11g）を得た。 Example 4
β- (3,4-Difluorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-N, 4-diphenyl-1-piperidinepentamide Step A Diethyl-3,4-difluorobenzal-bis-acetoacetate
3,4-Difluorobenzaldehyde (5 g) in 95% ethanol (20 mL) was treated with ethyl acetoacetate (18 mL) and stirred until a homogeneous solution was obtained. Piperidine (1 mL) was added and the resulting solution was stirred for 18 hours. Filtration gave the crude product, followed by recrystallization from 95% ethanol to give the title compound (11 g).

工程Ｂ 3-(3,4,-ジフルオロフェニル）グルタル酸
エタノール（150mL）中のジエチル-3,4-ジフルオロベンザル-ビス-アセトアセ
テート（11g）を、50％NaOH（150mL）で処理し、そして４時間還流温度で加熱し
た。約100mLの溶媒を蒸留により除去した。残存する溶液を０℃まで冷却し、そ
して十分なHClを滴下してpHを１に調整した。得られた溶液を、EtOAc（3×300mL
）で抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して標題化合物（7.4g）を白色固体として得た。 Step B 3- (3,4, -Difluorophenyl) glutaric acid Diethyl-3,4-difluorobenzal-bis-acetoacetate (11 g) in ethanol (150 mL) was treated with 50% NaOH (150 mL) And it heated at reflux temperature for 4 hours. About 100 mL of solvent was removed by distillation. The remaining solution was cooled to 0 ° C. and enough HCl was added dropwise to adjust the pH to 1. The resulting solution was washed with EtOAc (3 × 300 mL
) And the combined extracts were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (7.4 g) as a white solid.

工程Ｃ 3-(3,4-ジフルオロフェニル）グルタル酸無水物
3-(3,4-ジフルオロフェニル）グルタル酸（7.4g）を、アセチルクロライド（5
0mL）で処理し、そして得られた混合物を５時間還流温度で加熱した。次いで、
冷却した反応混合物をトルエン（3×100mL）と共沸させ、そして減圧下で濃縮し
た。残渣をジエチルエーテルでスラリー化し、そして濾過して標題化合物（6.5g
）を得た。 Step C 3- (3,4-Difluorophenyl) glutaric anhydride
3- (3,4-Difluorophenyl) glutaric acid (7.4 g) was converted to acetyl chloride (5
0 mL) and the resulting mixture was heated at reflux for 5 hours. Then
The cooled reaction mixture was azeotroped with toluene (3 × 100 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue is slurried with diethyl ether and filtered to give the title compound (6.5 g
)

工程Ｄ 3,4-ジフルオロ-β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]
ベンゼンプロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（75mL）中の3-(3,4-ジフルオロフェニル）グルタル酸無水物（3
.61g）を、N-メチルアニリン（2.16mL）、トリエチルアミン（2.78mL）、および
DMAP（195mg）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温
まで加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂（300mL）で希釈し、
そして1N HCl（1×100mL）および水（1×100mL）で洗浄した。有機層をMgSO₄で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（4.3g）を得た。 Step D 3,4-Difluoro-β- [2-[(phenyl) methylamino] -2-oxoethyl]
Benzenepropanoic acid 3- (3,4-Difluorophenyl) glutaric anhydride (3 mL in CH ₂ Cl ₂ (75 mL) at 0 ° C.
.61 g), N-methylaniline (2.16 mL), triethylamine (2.78 mL), and
Treated sequentially with DMAP (195 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. Dilute the reaction mixture with CH ₂ Cl ₂ (300 mL),
It was then washed with 1N HCl (1 × 100 mL) and water (1 × 100 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (4.3 g).

工程Ｅ 3,4-ジフルオロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベン
ゼンプロパンアミド
EtOAc（100mL）中の3,4-ジフルオロ-β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキ
ソエチル]ベンゼンプロパン酸（4.3g）を、CDI（3.24g）およびDMAP（195mg）で
処理した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃にて２時間加熱し
た。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてH₂O（50mL）中のNaBH₄（3.02g）の溶
液で処理し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をEt
OAc（200mL）を用いて希釈し、そして1N HCl（1×100mL）、飽和NaHCO₃（1×100
mL）、および水（1×100mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮して粗製化合物をオイルとして得た。０％〜10％MeOH／CH₂Cl₂
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出して、標題化合物（3.64g）を得
た。マススペクトル（CI）：320。 Step E 3,4-Difluoro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide
3,4-Difluoro-β- [2-[(phenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (4.3 g) in EtOAc (100 mL) was treated with CDI (3.24 g) and DMAP (195 mg). did. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and treated with a solution of NaBH ₄ (3.02 g) in H ₂ O (50 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. Et reaction mixture
Dilute with OAc (200 mL) and 1N HCl (1 × 100 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 100
mL) and water (1 × 100 mL). The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound as an oil. 0% to 10% MeOH / CH ₂ Cl ₂
Elution with silica gel chromatography using gave the title compound (3.64 g). Mass spectrum (CI): 320.

工程Ｆ 3,4-ジフルオロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼン
プロパミド
CH₂Cl₂（10mL）中のオキサリルクロライド（0.171mL）を、-78℃のCH₂Cl₂中の
DMSO（0.278mL）の溶液に、15分にわたって加えた。この混合物を15分間撹拌し
た。そこに、3,4-ジフルオロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベ
ンゼンプロパンアミド（500mg）のCH₂Cl₂溶液を20分間にわたって加えた。混合
物を30分間撹拌し、次いで、CH₂Cl₂中のEt₃N（0.655mL）の溶液で処理し、そし
て-78℃にてさらに30分間、その後室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を0.1N
HCl（1×50mL）およびブライン（1×50mL）で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。5％〜15％EtOAc／Hexを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（388mg）を得た。 Step F 3,4-Difluoro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropamide
Oxalyl chloride (0.171 mL) in CH ₂ Cl ₂ (10 mL) was added to CH ₂ Cl ₂ at −78 ° C.
To a solution of DMSO (0.278 mL) was added over 15 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes. Thereto was added a CH ₂ Cl ₂ solution of 3,4-difluoro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (500 mg) over 20 minutes. The mixture was stirred for 30 minutes, then treated with a solution of Et ₃ N (0.655 mL) in CH ₂ Cl ₂ and stirred at −78 ° C. for an additional 30 minutes and then at room temperature for 1.5 hours. 0.1N reaction mixture
Washed with HCl (1 × 50 mL) and brine (1 × 50 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. Elution with silica gel chromatography using 5-15% EtOAc / Hex gave the title compound (388 mg).

工程Ｇ β-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニ
ル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH／THF（1:1、15mL）中の3,4-ジフルオロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-
N-フェニルベンゼンプロパミド（520mg）を、モレキュラーシーブ3A（700mg）、
4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl（700mg）、およびNaBH₃CN（103mg）で
順に処理した。得られた混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を水（20
mL）でクエンチし、そしてCH₂Cl₂（50mL）で希釈した。有機層を分離し、そして
水層をCH₂Cl₂（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し
、そして減圧下で濃縮して粗製オイルを得た。1％〜2％MeOH／CH₂Cl₂を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（570mg）を得た。マススペ
クトル（FAB）：479.2498。 Step G β- (3,4-Difluorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-N, 4-diphenyl-1-piperidinepentamide
3,4-Difluoro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-in MeOH / THF (1: 1, 15 mL)
N-phenylbenzenepropamide (520 mg), molecular sieve 3A (700 mg),
Treated sequentially with 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (700 mg) and NaBH ₃ CN (103 mg). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is water (20
and was diluted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. Elution with silica gel chromatography using 1% to 2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (570 mg). Mass spectrum (FAB): 479.2498.

実施例５
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタ
ミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[(2-フェニルアミノ)-2-オキソエチル]-ベンゼンプ
ロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（100mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸無水物（5g
、実施例１、工程Ｃ）を、アニリン（2.19mL）、トリエチルアミン（3.3mL）、
およびDMAP（236mg）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで
、室温まで加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂（300mL）で希
釈し、そして1N HCl（1×150mL）および水（1×150mL）で洗浄した。有機層をMg
SO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（5.4g）を得た。 Example 5
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N, 4-diphenyl-1-piperidinepentamide Step A 3,4-Dichloro-β-[(2-phenylamino) -2-oxoethyl] -benzenepropane Acid 3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (5 g) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) at 0 ° C.
, Example 1, Step C) was converted to aniline (2.19 mL), triethylamine (3.3 mL),
And DMAP (236 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ (300 mL) and washed with 1N HCl (1 × 150 mL) and water (1 × 150 mL). Mg organic layer
Dried over SO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (5.4 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-フェニルベンゼンプロパ
ミド
EtOAc（100mL）中の3,4-ジクロロ-β-[(2-フェニルアミノ)-2-オキソエチル]
ベンゼンプロパン酸（4.5g）を、CDI（2.6g）およびDMAP（156mg）で処理した。
得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃にて２時間加熱した。反応混
合物を-10℃まで冷却し、そしてH₂O（50mL）中のNaBH₄（2.42g）の溶液で処理し
、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（200mL
）を用いて希釈し、そして1N HCl（1×150mL）、飽和NaHCO₃（1×150mL）、およ
び水（1×150mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮して粗製化合物をオイルとして得た。０％〜10％MeOH／CH₂Cl₂を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出して、標題化合物（2g）を得た。マススペク
トル（CI）：338。 Process B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-phenylbenzenepropamide
3,4-Dichloro-β-[(2-phenylamino) -2-oxoethyl] in EtOAc (100 mL)
Benzenepropanoic acid (4.5 g) was treated with CDI (2.6 g) and DMAP (156 mg).
The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to −10 ° C. and treated with a solution of NaBH ₄ (2.42 g) in H ₂ O (50 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was washed with EtOAc (200 mL
) And washed with 1N HCl (1 × 150 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 150 mL), and water (1 × 150 mL). The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound as an oil. Elution by silica gel chromatography using 0-10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (2 g). Mass spectrum (CI): 338.

工程Ｃ 3,4-ジフルオロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-フェニル
ベンゼンプロパミド
CH₂Cl₂中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-フェニルベンゼンプロ
パミド（340mg）を-5℃から-10℃まで冷却し、そしてEt₃N（0.278mL）およびメ
タンスルホニルクロライド（0.097mL）で順に処理した。１時間後、反応混合物
をCH₂Cl₂（75mL）で希釈し、そして飽和NaHCO₃（1×50mL）で洗浄した。有機層
を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物（480mg
）を得た。 Step C 3,4-Difluoro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-phenylbenzenepropamide
3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-phenylbenzenepropamide (340 mg) in CH ₂ Cl ₂ was cooled from −5 ° C. to −10 ° C. and Et ₃ N (0.278 mL) And methanesulfonyl chloride (0.097 mL). After 1 hour, the reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ (75 mL) and washed with saturated NaHCO ₃ (1 × 50 mL). The organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (480 mg
)

工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N,4-ジフェニル-1-ピペリ
ジンペンタミド
DMF（5mL）中の3,4-ジフルオロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-フ
ェニルベンゼンプロパンアミド（480mg）を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジ
ン（177mg）で処理し、そして混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物をE
tOAc（50mL）で希釈し、そして水相を除去した。水層をEtOAcで抽出し、そして
合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮してオイルを得た。95:5（CH₂Cl₂：MeOH）を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで溶出し、標題化合物（246mg）を得た。マススペクトル（CI）：497。 Step D β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N, 4-diphenyl-1-piperidinepentamide
3,4-Difluoro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-phenylbenzenepropanamide (480 mg) in DMF (5 mL) is treated with 4-phenyl-4-hydroxypiperidine (177 mg) and The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. E reaction mixture
Dilute with tOAc (50 mL) and remove the aqueous phase. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic extracts were washed with water, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. Elution with silica gel chromatography using 95: 5 (CH ₂ Cl ₂ : MeOH) gave the title compound (246 mg). Mass spectrum (CI): 497.

実施例６
N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-フェニル-1
-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]
ベンゼンプロパン酸
０℃のCH₂Cl₂（75mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸無水物を、4
-クロロアニリン（2.25g）、トリエチルアミン（1.79g）、およびDMAP（微量）
で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、そ
して12時間撹拌した。反応混合物を1N HCl（3×50mL）および水（50mL）で洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物（4.9g）を
得た。 Example 6
N- (4-Chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-4-phenyl-1
-Piperidinepentamide Step A 3,4-Dichloro-β- [2-[(4-chlorophenyl) amino] -2-oxoethyl]
Benzenepropanoic acid 3- (3,4-dichlorophenyl) glutaric anhydride in CH ₂ Cl ₂ (75 mL) at 0 ° C.
-Chloroaniline (2.25g), triethylamine (1.79g), and DMAP (trace)
In order. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (3 × 50 mL) and water (50 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (4.9 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-クロロフェニル)ベン
ゼンプロパンアミド
EtOAc（75mL）中の3,4-ジクロロ-β-[2-(4-クロロフェニル)アミノ]-2-オキソ
エチル]ベンゼンプロパン酸（4.0g）を、CDI（2.52g）およびDMAP（微量）で処
理した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃にて２時間加熱した
。反応混合物を０℃まで冷却し、そしてH₂O（40mL）中のNaBH₄（2.59g）の溶液
で処理し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。次いで、反応混合
物をEt₂Oで希釈し、そして1N HCl（100mL）、飽和NaHCO₃（100mL）、および水（
100mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して
、標題化合物（3.81g）を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N- (4-chlorophenyl) benzenepropanamide
Treatment of 3,4-dichloro-β- [2- (4-chlorophenyl) amino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (4.0 g) in EtOAc (75 mL) with CDI (2.52 g) and DMAP (trace) did. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and treated with a solution of NaBH ₄ (2.59 g) in H ₂ O (40 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was then diluted with Et ₂ O and 1N HCl (100 mL), saturated NaHCO ₃ (100 mL), and water (
100 mL). The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.81 g).

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-(4-クロロフ
ェニル)ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂（60mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-クロロフェ
ニル)ベンゼンプロパンアミド（3.5g）を-5℃から-10℃まで冷却し、そしてEt₃N
（1.19g）、およびメタンスルホニルクロライド（1.35g）で順に処理した。２時
間後、反応混合物を水（3×50mL）で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾
燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物（3.8g）を得た。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N- (4-chlorophenyl) benzenepropanamide
Cool 3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N- (4-chlorophenyl) benzenepropanamide (3.5 g) in CH ₂ Cl ₂ (60 mL) from -5 ° C to -10 ° C, And Et ₃ N
(1.19 g) and methanesulfonyl chloride (1.35 g) were sequentially treated. After 2 hours, the reaction mixture was washed with water (3 × 50 mL) and the organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.8 g).

工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-
フェニル-1-ピペリジンペンタミド
DMF（50mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-フェ
ニルベンゼンプロパンアミド（3.8g）を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン
（3.74g）で処理し、そして混合物を60℃にて18時間加熱した。冷却した反応混
合物をEtOAc（100mL）および水（100mL）で希釈し、そして水相を除去した。水
層をEtOAc（2×100mL）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（100mL）で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。5％MeOH
：CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（1.2g）
を得た。マススペクトル（FAB）：386。 Step D N- (4-Chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-4-
Phenyl-1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-phenylbenzenepropanamide (3.8 g) in DMF (50 mL) was treated with 4-phenyl-4-hydroxypiperidine (3.74 g). And the mixture was heated at 60 ° C. for 18 hours. The cooled reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and water (100 mL) and the aqueous phase was removed. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 100 mL) and the combined organic extracts were washed with water (100 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. 5% MeOH
Eluting with silica gel chromatography using CH ₂ Cl ₂ to give the title compound (1.2 g)
Got. Mass spectrum (FAB): 386.

実施例７
1-[5-(4-クロロフェニル)アミノ]-3-(3,4-ジクロロフェニル)ペンチル]-4-フェ
ニル-4-ピペリジノール
実施例２の手順に従い、N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4
-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジン-ペンタミドから標題化合物を調製した。
マススペクトル（FAB）：517。 Example 7
1- [5- (4-Chlorophenyl) amino] -3- (3,4-dichlorophenyl) pentyl] -4-phenyl-4-piperidinol According to the procedure of Example 2, N- (4-chlorophenyl) -β- ( 3,4-dichlorophenyl) -4
The title compound was prepared from -hydroxy-4-phenyl-1-piperidine-pentamide.
Mass spectrum (FAB): 517.

実施例８
4-ヒドロキシ-N-メチル-N,β,4-トリフェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ 3-フェニルグルタル酸無水物
CH₂Cl₂(800mL)中の3-フェニルグルタル酸(100g)をCH₂Cl₂(400mL)中のジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(104g)で30分かけて処理した。得られた混合物を、48時
間、周囲温度で撹拌した。次いで、この反応混合物をヘキサン(800mL)で希釈し
、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル／ヘキ
サンから結晶化して、表題化合物(53g)を得た。 Example 8
4-Hydroxy-N-methyl-N, β, 4-triphenyl-1-piperidinepentanamide Step A 3-Phenylglutaric anhydride
3-Phenylglutaric acid (100 g) in CH ₂ Cl ₂ (800 mL) was treated with dicyclohexylcarbodiimide (104 g) in CH ₂ Cl ₂ (400 mL) over 30 minutes. The resulting mixture was stirred for 48 hours at ambient temperature. The reaction mixture was then diluted with hexane (800 mL) and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (53 g).

工程Ｂ β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル］ベンゼンプロパ
ン酸
０℃のCH₂Cl₂(100mL)中の3-フェニルグルタル酸無水物(8.0g)を、N-メチルア
ニリン(5.63g)、トリエチルアミン(5.32g)およびDMAP(1.0g)で順に処理した。こ
の混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し、そして12時間撹拌し
た。この反応混合物を1N HCl(２×50mL)および水(100mL)で洗浄した。有機層をM
gSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(11.5g)を得た。 Step B β- [2-[(Phenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid 3-phenylglutaric anhydride (8.0 g) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) at 0 ° C. Treated sequentially with aniline (5.63 g), triethylamine (5.32 g) and DMAP (1.0 g). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (2 × 50 mL) and water (100 mL). M organic layer
Dry over gSO ₄ , filter and concentrate to give the title compound (11.5 g).

工程Ｃ β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンア
ミド
EtOAc(225mL)中のβ-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼン
プロパン酸(11.5g)を、CDI(11.68g)およびDMAP(1.0g)で処理した。得られた溶液
を、15分間室温で撹拌し、次いで50℃で２時間加熱した。この反応混合物を、０
℃まで冷却し、そしてNaBH₄(9.74g)のH₂O(150mL)溶液で処理し、ゆっくりと室温
まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、Et₂Oで希釈し、そし
て1NHCl(100mL)、飽和NaHCO₃(100mL)および水(100mL)で洗浄した。有機相をMgS
O₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(10.4g)を得た。 Process C β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide
Β- [2-[(Phenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (11.5 g) in EtOAc (225 mL) was treated with CDI (11.68 g) and DMAP (1.0 g). The resulting solution was stirred for 15 minutes at room temperature and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is
Cool to 0 ° C. and treat with NaBH ₄ (9.74 g) in H ₂ O (150 mL), slowly warm to room temperature and stir for 12 h. The reaction mixture was then diluted with Et ₂ O and washed with 1N HCl (100 mL), saturated NaHCO ₃ (100 mL) and water (100 mL). MgS organic phase
Dried over O ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (10.4 g).

工程Ｄ β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼ
ンプロパンアミド
CH₂Cl₂(100mL)中のβ-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロ
パンアミド(5.0g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、Et₃N(2.23g)、およびメタンス
ルホニルクロライド(2.53g)で順に処理した。２時間後、この反応混合物を水(３
×50mL)で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮して、表題化合物(6.4g)を得た。 Process D β- (2-Methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide
Β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (5.0 g) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) was cooled to −5 ° C. to −10 ° C. and Et ₃ N (2.23 g) and methanesulfonyl chloride (2.53 g) in order. After 2 hours, the reaction mixture was washed with water (3
X50 mL) and the organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.4 g).

工程Ｅ 4-ヒドロキシ-N-メチル-N,β,4-トリフェニル-1-ピペリジンペンタン
アミド
DMF(10mL)中のβ-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベン
ゼンプロパンアミド(2.0g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.44g)で処
理し、そしてこの混合物を60℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc(
100mL)および水(100mL)で希釈し、水相を取り除いた。この水層をEtOAc(２×100
mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を、水(100mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより
、表題化合物(0.8g)を得た。マススペクトル(FAB):443。 Step E 4-Hydroxy-N-methyl-N, β, 4-triphenyl-1-piperidinepentanamide
Β- (2-Methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (2.0 g) in DMF (10 mL) is treated with 4-phenyl-4-hydroxypiperidine (1.44 g) and The mixture was heated at 60 ° C. for 18 hours. The cooled reaction mixture was washed with EtOAc (
Dilute with 100 mL) and water (100 mL) and remove the aqueous phase. This aqueous layer was washed with EtOAc (2 × 100
The combined organic extracts were washed with water (100 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. Silica gel chromatography gave the title compound (0.8 g). Mass spectrum (FAB): 443.

実施例９ 1-[5-[(フェニル)メチルアミノ]-3-フェニルペンチル]-4-フェニル-4
-ピペリジノール
表題化合物を、実施例２の手順に従って4-ヒドロキシ-N-メチル-N,β,4-トリフ
ェニル-1-ピペリジンペンタンアミドから調製した。マススペクトル(CI):429。 Example 9 1- [5-[(Phenyl) methylamino] -3-phenylpentyl] -4-phenyl-4
-Piperidinol title compound was prepared from 4-hydroxy-N-methyl-N, β, 4-triphenyl-1-piperidinepentanamide according to the procedure of Example 2. Mass spectrum (CI): 429.

実施例１０ N-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-β,4-ジフェニル-1
-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼン
プロパン酸
０℃のCH₂Cl₂(25mL)中の3-フェニルグルタル酸無水物(2.0g)を、4-クロロ-N-メ
チルアニリン(1.86g)、トリエチルアミン(1.33g)およびDMAP(微量)で順に処理し
た。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し、12時間撹拌した。反
応混合物を1N HCl(２×50mL)および水(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、濃縮して、表題化合物(2.7g)を得た。 Example 10 N- (4-Chlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-β, 4-diphenyl-1
-Piperidinepentanamide Step A β- [2-[(4-Chlorophenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid 3-phenylglutaric anhydride (2.0 g in CH ₂ Cl ₂ (25 mL) at 0 ° ) Was treated sequentially with 4-chloro-N-methylaniline (1.86 g), triethylamine (1.33 g) and DMAP (trace). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (2 × 50 mL) and water (100 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (2.7 g).

工程Ｂ N-(4-クロロフェニル)-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベンゼン
プロパンアミド
EtOAc(25mL)中のβ-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベ
ンゼンプロパン酸(1.3g)を、CDI(0.957g)およびDMAP(微量)で処理した。得られ
た溶液を室温で15分間撹拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃
まで冷却し、そしてNaBH₄(0.983g)のH₂O(15mL)溶液で処理し、室温までゆっくり
と加温し、12時間撹拌した。次いで反応混合物を、Et₂Oで希釈し、1N HCl(20mL)
、飽和NaHCO₃(20mL)、および水(20mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.25g)を得た。 Process B N- (4-Chlorophenyl) -β- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzenepropanamide
Β- [2-[(4-Chlorophenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (1.3 g) in EtOAc (25 mL) was treated with CDI (0.957 g) and DMAP (trace). The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is at 0 ° C
And was treated with NaBH ₄ (0.983 g) in H ₂ O (15 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 h. The reaction mixture was then diluted with Et ₂ O and 1N HCl (20 mL).
, Washed with saturated NaHCO ₃ (20 mL), and water (20 mL). The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.25 g).

工程Ｃ N-(4-クロロフェニル)-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メ
チルベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(25mL)中のN-(4-クロロフェニル)-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルベ
ンゼンプロパンアミド(1.25g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、そして、Et₃N(0.49
7g)およびメタンスルホニルクロライド(0.563g)で順に処理した。２時間後、反
応混合物を水(３×25mL)、飽和NaHCO₃(20mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO₄
で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.44g)を得た。 Process C N- (4-Chlorophenyl) -β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methylbenzenepropanamide
N- (4-Chlorophenyl) -β- (2-hydroxyethyl) -N-methylbenzenepropanamide (1.25 g) in CH ₂ Cl ₂ (25 mL) is cooled to −5 ° C. to −10 ° C. and , Et ₃ N (0.49
7g) and methanesulfonyl chloride (0.563g) in turn. After 2 hours, the reaction mixture was washed with water (3 × 25 mL), saturated NaHCO ₃ (20 mL), the organic layer was separated and MgSO _4.
, Filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.44 g).

工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-β,4-ジフェニル-1-
ピペリジンペンタンアミド
DMF(10mL)中のN-(4-クロロフェニル)-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-
メチルベンゼンプロパンアミド(1.44g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン
(1.61g)で処理し、そして混合物を80℃で２時間加熱した。この冷却した反応混
合物をEtOAc(50mL)および水(50mL)で希釈し、そしてこの水相を取り除いた。こ
の水層をEtOAc(２×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を水(50mL)で洗浄し、M
gSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。10％MeOH:CH₂Cl₂で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(0.7g)を得た。マス
スペクトル(FAB):477。 Step D N- (4-Chlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-β, 4-diphenyl-1-
Piperidine pentanamide
N- (4-Chlorophenyl) -β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N- in DMF (10 mL)
Methylbenzenepropanamide (1.44 g) was converted to 4-phenyl-4-hydroxypiperidine
(1.61 g) and the mixture was heated at 80 ° C. for 2 hours. The cooled reaction mixture was diluted with EtOAc (50 mL) and water (50 mL) and the aqueous phase was removed. The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 50 mL) and the combined organic extracts were washed with water (50 mL) and M
dried MgSO _4, filtered, and concentrated under reduced pressure to give an oil. Silica gel chromatography eluting with 10% MeOH: CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (0.7 g). Mass spectrum (FAB): 477.

実施例１１
1-[5-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-3-フェニルペンチル]-4-フェニル-4-
ピペリジノール
表題化合物を、実施例２の手順に従ってN-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-
N-メチル-β,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンアミドから調製した。マスス
ペクトル(FAB):463.3。 Example 11
1- [5-[(4-Chlorophenyl) methylamino] -3-phenylpentyl] -4-phenyl-4-
Piperidinol The title compound is prepared according to the procedure of Example 2 with N- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-
Prepared from N-methyl-β, 4-diphenyl-1-piperidinepentanamide. Mass spectrum (FAB): 463.3.

実施例１２
4-(アセチルアミノ)-N-メチル-N,β,4-トリフェニル-1-ピペリジンペンタンアミ
ド
表題化合物を、実施例８の工程Ｅと類似の手順において、4-アセチルアミノ-4
-フェニルピペリジン塩酸塩を用いて、（実施例８の工程Ｄからの）β-(2-メタ
ンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミドから
調製した。マススペクトル(FAB):484.4。 Example 12
4- (Acetylamino) -N-methyl-N, β, 4-triphenyl-1-piperidinepentanamide The title compound was prepared in a procedure analogous to Step E of Example 8 in 4-acetylamino-4
Prepared from β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (from Step D of Example 8) using -phenylpiperidine hydrochloride. Mass spectrum (FAB): 484.4.

実施例１３
4-(アセチルアミノ)-N-(4-クロロフェニル)-N-メチル-β,4-ジフェニル-1-ピペ
リジンペンタンアミド
表題化合物を、実施例１０の工程Ｄと同様の手順において、4-アセチルアミノ
-4-フェニルピペリジン塩酸塩を用いて、(実施例１０の工程Ｃからの）N-(4-ク
ロロフェニル)-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロ
パンアミドから調製した。マススペクトル(FAB):518.3。 Example 13
4- (Acetylamino) -N- (4-chlorophenyl) -N-methyl-β, 4-diphenyl-1-piperidinepentanamide The title compound was prepared in the same manner as in Step D of Example 10 in 4-acetylamino
Prepared from N- (4-chlorophenyl) -β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-benzenepropanamide (from Step C of Example 10) using 4-phenylpiperidine hydrochloride . Mass spectrum (FAB): 518.3.

実施例１４
N-メチル-N,β-ジフェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタンアミド
表題化合物を、実施例８の工程Ｅと同様の手順を用いて、(実施例８の工程Ｄ
からの）β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼン
プロパンアミドから調製した。マススペクトル(FAB):441.1。 Example 14
N-methyl-N, β-diphenyl-4- (phenylmethyl) -1-piperidinepentanamide The title compound is prepared using a procedure similar to step E of Example 8 (Step D of Example 8).
(From) β- (2-Methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide. Mass spectrum (FAB): 441.1.

実施例１５
N-(4-クロロフェニル)-N-メチル-b-フェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジン
ペンタミド
表題化合物を、実施例１０の工程Ｄと同様の手順において、4-ベンジルピペリ
ジンを用いて、(実施例１０の工程Ｃからの）N-(4-クロロフェニル)-β-(2-メタ
ンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミドから調製した。
マススペクトル(FAB):475.2。 Example 15
N- (4-Chlorophenyl) -N-methyl-b-phenyl-4- (phenylmethyl) -1-piperidinepentamide Using the title compound in the same procedure as in Example 10, Step D, using 4-benzylpiperidine. Prepared from N- (4-chlorophenyl) -β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-benzenepropanamide (from Step C of Example 10).
Mass spectrum (FAB): 475.2.

実施例１６
N-メチル-N,β-ジフェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペラジンペンタンアミド
表題化合物を、実施例８の工程Ｅと同様の手順において、N-フェニルメチルピ
ペリジンを用いて、(実施例８の工程Ｄからの）β-(2-メタンスルホニルオキシ
エチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミドから調製した。マススペ
クトル(FAB):442.1。 Example 16
N-methyl-N, β-diphenyl-4- (phenylmethyl) -1-piperazinepentanamide The title compound was prepared in the same procedure as in Example 8, step E, using N-phenylmethylpiperidine (Example Prepared from β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (from step D of 8). Mass spectrum (FAB): 442.1.

実施例１７
N-(4-クロロフェニル)-N-メチル-β-フェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペラジ
ンペンタンアミド
表題化合物を、実施例１０の工程Ｄと同様の手順において、N-フェニルメチル
ピペラジンを用いて、(実施例１０の工程Ｃからの）N-(4-クロロフェニル)-β-(
2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミドから調製
した。マススペクトル(FAB):476.3。 Example 17
N- (4-Chlorophenyl) -N-methyl-β-phenyl-4- (phenylmethyl) -1-piperazinepentanamide The title compound was prepared in a manner similar to Example 10, Step D, with N-phenylmethylpiperazine Using N- (4-chlorophenyl) -β- (from step C of Example 10).
Prepared from 2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-benzenepropanamide. Mass spectrum (FAB): 476.3.

実施例１８
β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-N-フェニル-2-イ
ソキノリンペンタミド
MeOH(35mL)中の(実施例１の工程Ｈからの）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル
)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド(0.53g)を、モレキュラーシーブ
３Ａ(5.5g)、イソキノリンHCl(0.33g)およびNaBH₃CN(0.4g)で順に処理した。得
られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を、セライト(商標)のパッド
で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、10％NH₄OH溶液とCH₂Cl₂(25mL)との間で
分配した。有機層を分離し、そして水層をCH₂Cl₂(２×25mL)で抽出した。合わせ
た有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗オイル(0.7g)を得た
。２％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合
物(0.27g)を得た。マススペクトル(FAB):467。 Example 18
β- (3,4-Dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-N-phenyl-2-isoquinolinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) (from Step H of Example 1) in MeOH (35 mL)
) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (0.53 g) was sequentially treated with molecular sieve 3A (5.5 g), isoquinoline HCl (0.33 g) and NaBH ₃ CN (0.4 g). The resulting mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of Celite ™ and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between 10% NH ₄ OH solution and CH ₂ Cl ₂ (25 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 25 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil (0.7 g). Silica gel chromatography eluting with 2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (0.27 g). Mass spectrum (FAB): 467.

実施例１９
3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-N-フェニル-2-イソ
キノリンペンタナミン
表題化合物を、実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,
4-テトラヒドロ-N-メチル-N-フェニル-2-イソキノリンペンタミドから調製した
。マススペクトル(FAB):453。 Example 19
3- (3,4-Dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-N-phenyl-2-isoquinolinepentanamine The title compound is prepared according to the procedure of Example 2, β- (3,4 -Dichlorophenyl) -1,2,3,
Prepared from 4-tetrahydro-N-methyl-N-phenyl-2-isoquinoline pentaamide. Mass spectrum (FAB): 453.

実施例２０
β-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-N-フ
ェニル-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4',-ピペリジン]-1'-ペンタミド
表題化合物を、実施例１８と同様の手順において、3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-
4-オキソ-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4'-ピペリジン]HClを用いて、（実施例
１の工程Ｈからの）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベ
ンゼンプロパンアミドから調製した。マススペクトル(FAB):581。 Example 20
β- (3,4-Dichlorophenyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-N-methyl-4-oxo-N-phenyl-spiro [2H-1-benzopyran-2,4 ',-piperidine] -1 '-Pentamide The title compound is prepared in a similar procedure as in Example 18 with 3,4-dihydro-6-methoxy-
3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N— (from Step H of Example 1) using 4-oxo-spiro [2H-1-benzopyran-2,4′-piperidine] HCl Prepared from methyl-N-phenylbenzenepropanamide. Mass spectrum (FAB): 581.

実施例２１
1'-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(メチルフェニルアミノ)ペンチル]-3,4-ジヒ
ドロ-6-メトキシ-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4',-ピペリド]-4-オール
表題化合物を、実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジ
ヒドロ-6-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-N-フェニル-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-
2,4',-ピペリジン]-1'ペンタミドから調製した。マススペクトル(FAB):569。 Example 21
1 '-[3- (3,4-dichlorophenyl) -5- (methylphenylamino) pentyl] -3,4-dihydro-6-methoxy-spiro [2H-1-benzopyran-2,4',-piperide] -4-ol The title compound was prepared according to the procedure of Example 2 using β- (3,4-dichlorophenyl) -3,4-dihydro-6-methoxy-N-methyl-4-oxo-N-phenyl-spiro [2H -1-Benzopyran-
Prepared from 2,4 ',-piperidine] -1' pentaamide. Mass spectrum (FAB): 569.

実施例２２
β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-オキソ-N-フェニル-1-ピペリジンペン
タミド
表題化合物を、（実施例１の工程Ｈからの）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパミドから調製した。マススペクトル(FA
B):433.1457。 Example 22
β- (3,4-Dichlorophenyl) -N-methyl-4-oxo-N-phenyl-1-piperidinepentamide The title compound is obtained from 3,4-dichloro-β- (from Step H of Example 1). Prepared from 2-oxoethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropamide. Mass spectrum (FA
B): 433.1457.

実施例２３
β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-N-フェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペ
リジンペンタミド
表題化合物を、実施例１８と同様の手順を用いて、（実施例１の工程Ｈからの
）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンア
ミドから調製した。マススペクトル(FAB):509。 Example 23
β- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl-N-phenyl-4- (phenylmethyl) -1-piperidinepentamide The title compound was prepared using a procedure similar to Example 18 (of Example 1 Prepared from 3,4-dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-phenylbenzenepropanamide (from Step H). Mass spectrum (FAB): 509.

実施例２４
N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-
フェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエ
チル]ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10.0g)
を、4-クロロ-N-メチルアニリン(6.8g)、トリエチルアミン(4.87g)およびDMAP(0
.5g)で順に処理した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し、
12時間撹拌した。この反応混合物を、1N HCl(３×100mL)および水(100mL)で洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(14.9g)を得た。 Example 24
N- (4-Chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-
Phenyl-1-piperidinepentanamide Step A 3,4-Dichloro-β- [2-[(4-chlorophenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid 3 in CH ₂ Cl ₂ (150 mL) at 0 ° C. -(3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (10.0 g)
4-chloro-N-methylaniline (6.8 g), triethylamine (4.87 g) and DMAP (0
.5g) in order. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours and then warmed to room temperature,
Stir for 12 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (3 × 100 mL) and water (100 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (14.9 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-クロロフェニル)-N-メ
チルベンゼンプロパンアミド
EtOAc(270mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-
オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(14.9g)を、CDI(9.1g)およびDMAP(微量)で処
理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で２時間加熱した。
この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(9.32g)のH₂O(140mL)溶液で処
理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を
Et₂Oで希釈し、そして1N HCl(３×100mL)、飽和NaHCO₃(250mL)および水(250mL)
で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(
12.64g)を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N- (4-chlorophenyl) -N-methylbenzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[(4-chlorophenyl) methylamino] -2-in EtOAc (270 mL)
Oxoethyl] benzenepropanoic acid (14.9 g) was treated with CDI (9.1 g) and DMAP (trace). The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours.
The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and treated with a solution of NaBH ₄ (9.32 g) in H ₂ O (140 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture is then
Dilute with Et ₂ O and 1N HCl (3 × 100 mL), saturated NaHCO ₃ (250 mL) and water (250 mL)
Washed with. The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (
12.64 g) was obtained.

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-(4-クロロフ
ェニル)-N-メチルベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(40mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(4-クロロフェニ
ル)-N-メチルベンゼンプロパンアミド(2.1g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、Et₃N
(0.69g)、およびメタンスルホニルクロライド(0.78g)で順に処理した。２時間後
、この反応混合物を水(３×50mL)で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.3g)を得た。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N- (4-chlorophenyl) -N-methylbenzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N- (4-chlorophenyl) -N-methylbenzenepropanamide (2.1 g) in CH ₂ Cl ₂ (40 mL) was added at −5 ° C. to −10 Cool to ° C and Et ₃ N
(0.69 g) and methanesulfonyl chloride (0.78 g) were sequentially treated. After 2 hours, the reaction mixture was washed with water (3 × 50 mL) and the organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.3 g). .

工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-
メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
DMF(10mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル
-N-フェニルベンゼンプロパンアミド(1.6g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリ
ジン(0.61g)およびK₂CO₃(0.476g)で処理した。この混合物を周囲温度で撹拌し、
次いでEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(２×100mL)で洗浄した。有機抽出液を
MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。95:5(CH₂Cl₂:MeOH)
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(0.56g)を得た。
マススペクトル(FAB):545.3。 Step D N- (4-Chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-
Methyl-4-phenyl-1-piperidinepentanamide
3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl in DMF (10 mL)
-N-phenylbenzenepropanamide (1.6 g) was treated with 4-phenyl-4-hydroxypiperidine (0.61 g) and K ₂ CO ₃ (0.476 g). The mixture is stirred at ambient temperature and
It was then diluted with EtOAc (100 mL) and washed with H ₂ O (2 × 100 mL). Organic extract
Dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. 95: 5 (CH ₂ Cl ₂ : MeOH)
Silica gel chromatography eluting with gave the title compound (0.56 g).
Mass spectrum (FAB): 545.3.

実施例２５
1-[5[(4-クロロフェニル)(メチル)アミノ]-3-[3,4-ジクロロフェニル]-ペンチル
]-4-フェニル-4-ピペリジノール
表題化合物を、実施例２の手順に従って、N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジ
クロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタンア
ミドから調製した。マススペクトル(FAB):531.1。 Example 25
1- [5 [(4-Chlorophenyl) (methyl) amino] -3- [3,4-dichlorophenyl] -pentyl
] -4-Phenyl-4-piperidinol The title compound is prepared according to the procedure of Example 2 with N- (4-chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl- Prepared from 1-piperidinepentanamide. Mass spectrum (FAB): 531.1.

実施例２６
N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-オキソ-1-ピペ
リジンペンタンアミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-(2-ブロモエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェニル)
ベンゼンプロパンアミド
THF(50mL)中の(実施例２７の工程Ｃからの)3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホ
ニルオキシエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド(6.
3g)を、炭酸リチウム(2.0g)および臭化リチウム(2.34g)で処理した。混合物を、
還流温度で２時間加熱した。冷却した反応混合物をCH₂Cl₂(100mL)で希釈し、そ
してH₂O(２×100mL)で洗浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して、表題化合物(5.6g)を黄色オイルとして得た。 Example 26
N- (4-Chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl-4-oxo-1-piperidinepentanamide Step A 3,4-Dichloro-β- (2-bromoethyl) -N-methyl -N- (4-Chlorophenyl)
Benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N- (4-chlorophenyl) benzenepropanamide (from Example 27, Step C) in THF (50 mL).
3 g) was treated with lithium carbonate (2.0 g) and lithium bromide (2.34 g). The mixture
Heat at reflux temperature for 2 hours. The cooled reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ (100 mL) and washed with H ₂ O (2 × 100 mL). The organic extract was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.6 g) as a yellow oil.

工程Ｂ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-オキ
ソ-1-ピペリジンペンタンアミド
DMF(60mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ブロモエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェ
ニル)ベンゼンプロパンアミド(4.6g)を、4-ピペリドン塩酸塩一水和物(3.94g)お
よびK₂CO₃(5.3g)で処理した。混合物を、周囲温度で120時間激しく撹拌した。こ
の反応混合物をH₂O(100mL)に注ぎ、EtOAc(２×100mL)で抽出した。有機抽出液を
MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。95:5(CH₂Cl₂:MeOH)
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(2.25g)を得た。
マススペクトル(FAB):467.1。 Step B N- (4-Chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl-4-oxo-1-piperidinepentanamide
3,4-Dichloro-β- (2-bromoethyl) -N-methyl-N- (4-chlorophenyl) benzenepropanamide (4.6 g) in DMF (60 mL) was added to 4-piperidone hydrochloride monohydrate ( 3.94 g) and K ₂ CO ₃ (5.3 g). The mixture was stirred vigorously for 120 hours at ambient temperature. The reaction mixture was poured into H ₂ O (100 mL) and extracted with EtOAc (2 × 100 mL). Organic extract
Dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. 95: 5 (CH ₂ Cl ₂ : MeOH)
Silica gel chromatography eluting with gave the title compound (2.25 g).
Mass spectrum (FAB): 467.1.

実施例２７
N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(フェニルメチ
ル)-1-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエ
チル]ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(5.0g)
を、4-クロロ-N-メチルアニリン(2.92mL)、トリエチルアミン(3.36mL)およびDMA
P(0.24g)で順に処理した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温
し、12時間撹拌した。この反応混合物を、1N HCl(２×100mL)および水(２×100m
L)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(6.63g)
を得た。 Example 27
N- (4-Chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl-4- (phenylmethyl) -1-piperidinepentanamide Step A 3,4-Dichloro-β- [2-[(4 -Chlorophenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid 3- (3,4-dichlorophenyl) glutaric anhydride (5.0 g) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) at 0 ° C.
4-chloro-N-methylaniline (2.92 mL), triethylamine (3.36 mL) and DMA
Treated sequentially with P (0.24 g). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was diluted with 1N HCl (2 × 100 mL) and water (2 × 100 m).
Washed with L). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (6.63 g)
Got.

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェ
ニル)-ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-
オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(4.0g)を、CDI(2.43g)およびDMAP(0.122g)で
処理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で１時間加熱した
。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(2.45g)のH₂O(50mL)溶液で
処理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物
をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(100mL)、1N HCl(100mL)、および飽和NaHCO
₃(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表
題化合物(3.69g)を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N- (4-chlorophenyl) -benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[(4-chlorophenyl) methylamino] -2-in EtOAc (75 mL)
Oxoethyl] benzenepropanoic acid (4.0 g) was treated with CDI (2.43 g) and DMAP (0.122 g). The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and treated with NaBH ₄ (2.45 g) in H ₂ O (50 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 h. The reaction mixture was then diluted with EtOAc (100 mL) and H ₂ O (100 mL), 1N HCl (100 mL), and saturated NaHCO 3.
Washed with ₃ (100 mL). The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.69 g).

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-(4
-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(4-ク
ロロフェニル)-ベンゼンプロパンアミド(3.6g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、Et
₃N(1.62mL)、およびメタンスルホニルクロライド(0.9mL)で順に処理した。２時
間後、この反応混合物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、そして有機層を
分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(4.3g)を得た
。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N- (4
-Chlorophenyl) benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N- (4-chlorophenyl) -benzenepropanamide (3.6 g) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) was added at −5 ° C. to − Cool to 10 ° C, Et
Treated sequentially with ₃ N (1.62 mL) and methanesulfonyl chloride (0.9 mL). After 2 hours, the reaction mixture was washed with water (100 mL), brine (100 mL), and the organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.3 g). Got.

工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(フ
ェニルメチル)-1-ピペリジンペンタンアミド
DMF(10mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル
-N-(4-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド(1.6g)を、4-フェニル-4-ヒドロ
キシピペリジン(1.14g)およびK₂CO₃(0.476g)で処理した。この混合物を60℃で18
時間加熱した。冷却した反応混合物を、EtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(２×
100mL)で洗浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、
オイルを得た。95:5(CH₂Cl₂:MeOH)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
より、表題化合物(0.56g)を得た。M.p.67〜72°、マススペクトル(CI):543。 Step D N- (4-Chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl-4- (phenylmethyl) -1-piperidinepentanamide
3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl in DMF (10 mL)
-N- (4-chlorophenyl) benzenepropanamide (1.6 g) was treated with 4-phenyl-4-hydroxypiperidine (1.14 g) and K ₂ CO ₃ (0.476 g). This mixture is heated at 60 ° C for 18
Heated for hours. The cooled reaction mixture is diluted with EtOAc (100 mL) and H ₂ O (2 ×
100 mL). The organic extract was dried over MgSO ₄ , filtered, concentrated under reduced pressure,
I got oil. Silica gel chromatography eluting with 95: 5 (CH ₂ Cl ₂ : MeOH) gave the title compound (0.56 g). Mp67-72 °, mass spectrum (CI): 543.

実施例２８
N-(4-クロロフェニル)-γ-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(フェニルメチ
ル)-1-ピペリジンペンタナミン
表題化合物を、実施例２の手順を用いて、N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジ
クロロフェニル)-N-メチル-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタンアミドか
ら調製した。マススペクトル(CI):529。 Example 28
N- (4-Chlorophenyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl-4- (phenylmethyl) -1-piperidinepentanamine The title compound was prepared using the procedure of Example 2 and N- ( Prepared from 4-chlorophenyl) -β- (3,4-dichlorophenyl) -N-methyl-4- (phenylmethyl) -1-piperidinepentanamide. Mass spectrum (CI): 529.

実施例２９
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)-4
-フェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-2-オキソ
エチル]ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(5.0g)
を、4-メトキシ-N-メチルアニリン(3.3g)、トリエチルアミン(3.36mL)およびDMA
P(0.24g)で順に処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し
、12時間撹拌した。この反応混合物を、1N HCl(100mL)および水(２×100mL)で洗
浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(7.3g)を得た
。 Example 29
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-N- (4-methoxyphenyl) -4
-Phenyl-1-piperidinepentanamide Step A 3,4-Dichloro-β- [2-[(4-methoxyphenyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) at 0 ° C. 3- (3,4-dichlorophenyl) glutaric anhydride (5.0 g)
4-methoxy-N-methylaniline (3.3 g), triethylamine (3.36 mL) and DMA
Treated sequentially with P (0.24 g). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (100 mL) and water (2 × 100 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (7.3 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(4-メトキシフ
ェニル)-ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(125mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-メトキシフェニル)メチルアミノ]-
2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(7.2g)を、CDI(4.4g)およびDMAP(0.22g)で
処理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で１時間加熱した
。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(4.46g)のH₂O(75mL)溶液で
処理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応混合物
をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(100mL)、1N HCl(100mL)、およびH₂O(100mL
)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得
た。60〜100％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより
、表題化合物(5.43g)を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N- (4-methoxyphenyl) -benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[(4-methoxyphenyl) methylamino]-in EtOAc (125 mL)
2-Oxoethyl] benzenepropanoic acid (7.2 g) was treated with CDI (4.4 g) and DMAP (0.22 g). The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and treated with NaBH ₄ (4.46 g) in H ₂ O (75 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 h. The reaction mixture was then diluted with EtOAc (100 mL) and H ₂ O (100 mL), 1N HCl (100 mL), and H ₂ O (100 mL).
). The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. Silica gel chromatography eluting with 60-100% EtOAc / hexanes afforded the title compound (5.43 g).

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-(4
-メトキシフェニル)ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(50mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(4-メ
トキシフェニル)-ベンゼンプロパンアミド(2.0g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、
Et₃N(0.911mL)、およびメタンスルホニルクロライド(0.64mL)で順に処理した。
２時間後、この反応混合物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、そして有機
層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.56g)を
得た。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl-N- (4
-Methoxyphenyl) benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N- (4-methoxyphenyl) -benzenepropanamide (2.0 g) in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added at −5 ° C. Cool to -10 ℃,
Treated sequentially with Et ₃ N (0.911 mL) and methanesulfonyl chloride (0.64 mL).
After 2 hours, the reaction mixture was washed with water (100 mL), brine (100 mL) and the organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.56 g). Got.

工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-N-(4-メトキシ
フェニル)-4-フェニル-1-ピペリジンペンタンアミド
DMF(20mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル
-N-(4-メトキシフェニル)ベンゼンプロパンアミド(4.2g)を、4-フェニル-4-ヒド
ロキシピペリジン(1.53g)およびK₂CO₃(1.19g)で処理した。この混合物を60℃で1
8時間加熱した。冷却した反応混合物を、EtOAc(200mL)で希釈し、そしてH₂O(３
×150mL)で洗浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して
、オイルを得た。90:10(CH₂Cl₂:MeOH)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
により、表題化合物(0.58g)を得た。マススペクトル(CI):541。 Step D β- (3,4-Dichlorophenyl) -N-hydroxy-N-methyl-N- (4-methoxyphenyl) -4-phenyl-1-piperidinepentanamide
3,4-Dichloro-β- (2-methanesulfonyloxyethyl) -N-methyl in DMF (20 mL)
-N- (4-methoxyphenyl) benzenepropanamide (4.2 g) was treated with 4-phenyl-4-hydroxypiperidine (1.53 g) and K ₂ CO ₃ (1.19 g). This mixture is
Heated for 8 hours. The cooled reaction mixture is diluted with EtOAc (200 mL) and H ₂ O (3
X150 mL). The organic extract was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil. Silica gel chromatography eluting with 90:10 (CH ₂ Cl ₂ : MeOH) gave the title compound (0.58 g). Mass spectrum (CI): 541.

実施例３０
N-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)アミ
ノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(300mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、
実施例１の工程Ｃ)を、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)アニリン(7.5mL)、トリ
エチルアミン(6.7mL)およびDMAP(470mg)で順に処理した。混合物を０℃で２時間
撹拌し、次いで室温まで加温し、12時間撹拌した。この反応混合物を、CH₂Cl₂(5
00mL)で希釈し、1N HCl(１×200mL)および水(１×200mL)で洗浄した。有機層をM
gSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(18g)を得た。 Example 30
N- [3,5-bis- (trifluoromethyl) phenyl] -β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide Step A 3,4- Dichloro-β- [2-[(3,5-bis-trifluoromethylphenyl) amino] -2-oxoethyl] -benzenepropanoic acid 3- (3,4- in CH ₂ Cl ₂ (300 mL) at 0 ° C. (Dichlorophenyl) glutaric anhydride (10 g,
Step C) of Example 1 was treated sequentially with 3,5-bis- (trifluoromethyl) aniline (7.5 mL), triethylamine (6.7 mL) and DMAP (470 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. This reaction mixture was added to CH ₂ Cl ₂ (5
Dilute with 00 mL) and wash with 1N HCl (1 × 200 mL) and water (1 × 200 mL). M organic layer
Dried over gSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (18 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)メチ
ルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸
水素化ナトリウム(2.16g、95％)を、THF(100mL)に懸濁し、０℃まで冷却した
。THF(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル
)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸(18g)を滴下した。添加後
、混合物を室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、混合物を１時間加熱還流
した。この混合物を、室温まで冷却し、そしてヨウ化メチル(2.6mL)を滴下した
。得られた混合物を、24時間加熱還流した。０℃まで冷却し、H₂O(100mL)で注意
深くクエンチした。EtOAc(３×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。０〜50％MeOH/CH₂Cl₂で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(8.5g)を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- [2-[(3,5-bis-trifluoromethylphenyl) methylamino] -2-oxoethyl] -benzenepropanoic acid sodium hydride (2.16 g, 95%) Suspended in THF (100 mL) and cooled to 0 ° C. 3,4-Dichloro-β- [2-[(3,5-bis-trifluoromethylphenyl) in THF (100 mL)
) Methylamino] -2-oxoethyl] -benzenepropanoic acid (18 g) was added dropwise. After the addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The mixture was then heated to reflux for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and methyl iodide (2.6 mL) was added dropwise. The resulting mixture was heated to reflux for 24 hours. Cool to 0 ° C. and carefully quench with H ₂ O (100 mL). Extracted with EtOAc (3 × 200 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product. Silica gel chromatography eluting with 0-50% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (8.5 g).

工程Ｃ N-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジクロロ-β-(2-ヒ
ドロキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニ
ル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸(7.8g)を、CDI(3.16g)
およびDMAP(190mg)で処理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで5
0℃で２時間加熱した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(2.95g
)のH₂O(50mL)溶液で処理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。この
反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、そして1N HCl(１×200mL)、飽和NaHCO₃(１
×200mL)および水(１×200mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮して、粗化合物をオイルとして得た。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(６g)を得た。マススペク
トル(CI):488。 Step C N- (3,5-Bis-trifluoromethylphenyl) -3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[(3,5-bis-trifluoromethylphenyl) methylamino] -2-oxoethyl] -benzenepropanoic acid (7.8 g) in EtOAc (100 mL) was added to CDI ( 3.16g)
And treated with DMAP (190 mg). The resulting solution was stirred for 15 minutes at room temperature and then 5
Heated at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and NaBH ₄ (2.95 g
) In H ₂ O (50 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (300 mL) and 1N HCl (1 × 200 mL), saturated NaHCO ₃ (1
X200 mL) and water (1 x 200 mL). The organic phase was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound as an oil. Silica gel chromatography eluting with 0-10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (6 g). Mass spectrum (CI): 488.

工程Ｄ N-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジクロロ-β-(2-オ
キソエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパミド
CH₂Cl₂(20mL)中のN-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジクロロ-
β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド(1.3g)とモレキュ
ラーシーブ(4A、624mg)との混合物を、TPAP(47mg)および4-メチルモルホリン-N-
オキシド(624mg)で処理し、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc
(100mL)でリンスしたシリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮してオイルを
得た。50〜75％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより
、所望の表題化合物(810mg)を得た。 Step D N- (3,5-Bis-trifluoromethylphenyl) -3,4-dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-benzenepropamide
N- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) -3,4-dichloro- in CH ₂ Cl ₂ (20 mL)
A mixture of β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-benzenepropanamide (1.3 g) and molecular sieves (4A, 624 mg) was added to TPAP (47 mg) and 4-methylmorpholine-N-
Treated with oxide (624 mg) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is washed with EtOAc
Filtration through a pad of silica gel rinsed with (100 mL) and concentration under reduced pressure gave an oil. Silica gel chromatography eluting with 50-75% EtOAc / hexanes afforded the desired title compound (810 mg).

工程Ｅ N-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]-β-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(1:1,20mL)中のN-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジク
ロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパミド(810mg)を、モレキュ
ラーシーブ3A(534mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジンHCl(534mg)およびNa
BH₃CN(104mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。この反
応混合物を水(20mL)でクエンチし、そしてCH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分
離し、水層をCH₂Cl₂(３×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、
濾過し、減圧下で濃縮して、粗オイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(700mg)を得た。マススペク
トル(FAB):647.1663。 Step E N- [3,5-Bis- (trifluoromethyl) phenyl] -β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide
N- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) -3,4-dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-benzenepropamide (810 mg) in MeOH / THF (1: 1, 20 mL) ), Molecular sieve 3A (534 mg), 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (534 mg) and Na
Treated sequentially with BH ₃ CN (104 mg). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and diluted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers are dried over MgSO ₄
Filtration and concentration under reduced pressure gave a crude oil. Silica gel chromatography eluting with 1-2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (700 mg). Mass spectrum (FAB): 647.1663.

実施例３１
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチル-4
-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-2-オキソエチル
]ベンゼンプロパン酸
０℃でCH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、
実施例１の工程Ｃ)を、o-アニシジン(６mL)、トリエチルアミン(6.7mL)およびDM
AP(440mg)で順に処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温
し、12時間撹拌した。この反応混合物を、CH₂Cl₂(500mL)で希釈し、1N HCl(１×
200mL)および水(１×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮
して、表題化合物(14g)を得た。 Example 31
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N- (2-methoxyphenyl) -N-methyl-4
-Phenyl-1-piperidinepentamide Step A 3,4-Dichloro-β- [2-[(2-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl
Benzenepropanoic acid 3- (3,4-dichlorophenyl) glutaric anhydride (10 g, in CH ₂ Cl ₂ (150 mL) at 0 ° C.
Step C) of Example 1 was carried out using o-anisidine (6 mL), triethylamine (6.7 mL) and DM.
Treated sequentially with AP (440 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ (500 mL) and 1N HCl (1 ×
200 mL) and water (1 × 200 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (14 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフェニル)メチルアミノ]-2-オキソ
エチル]-ベンゼンプロパン酸
水素化ナトリウム(1.94g、95％)を、THF(100mL)に懸濁し、０℃まで冷却した
。THF(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-2-オキソ
エチル]-ベンゼンプロパン酸(14g)を滴下した。添加後、混合物を室温まで加温
し、12時間撹拌した。次いで、混合物を１時間加熱還流した。この混合物を室温
まで冷却し、そしてヨウ化メチル(2.40mL)を滴下した。得られた混合物を、24時
間加熱還流した。０℃まで冷却し、H₂O(100mL)で注意深くクエンチした。EtOAc(
３×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮して、粗生成物を得た。０〜50％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーにより、表題化合物(10g)を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- [2-[(2-methoxyphenyl) methylamino] -2-oxoethyl] -benzenepropanoic acid Sodium hydride (1.94 g, 95%) was suspended in THF (100 mL). It became cloudy and cooled to 0 ° C. 3,4-Dichloro-β- [2-[(2-methoxyphenyl) amino] -2-oxoethyl] -benzenepropanoic acid (14 g) in THF (150 mL) was added dropwise. After the addition, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The mixture was then heated to reflux for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and methyl iodide (2.40 mL) was added dropwise. The resulting mixture was heated to reflux for 24 hours. Cool to 0 ° C. and carefully quench with H ₂ O (100 mL). EtOAc (
3 × 200 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product. Silica gel chromatography eluting with 0-50% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (10 g).

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メトキシフェニル)-N-
メチルベンゼンプロパンアミド
EtOAc(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフェニル)メチルアミノ]-
2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸(7.8g)を、CDI(3.16g)およびDMAP(190mg)
で処理した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で２時間加熱し
た。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(2.95g)のH₂O(50mL)溶液で
処理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。この反応混合物を、EtOA
c(300mL)で希釈し、そして1N HCl(１×200mL)、飽和NaHCO₃(１×200mL)および水
(１×200mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、
粗化合物をオイルとして得た。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより、表題化合物(８g)を得た。マススペクトル(CI):382。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N- (2-methoxyphenyl) -N-
Methylbenzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[(2-methoxyphenyl) methylamino]-in EtOAc (100 mL)
2-Oxoethyl] -benzenepropanoic acid (7.8 g), CDI (3.16 g) and DMAP (190 mg)
Was processed. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and treated with NaBH ₄ (2.95 g) in H ₂ O (50 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 h. This reaction mixture was added to EtOA.
c (300 mL) and diluted with 1N HCl (1 × 200 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 200 mL) and water
Wash with (1 × 200 mL). The organic phase is dried over MgSO ₄ , filtered, concentrated under reduced pressure,
The crude compound was obtained as an oil. Silica gel chromatography eluting with 0-10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (8 g). Mass spectrum (CI): 382.

工程Ｄ 3,4-ジクロロ-β-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチル-(2-オキソエチ
ル)-ベンゼンプロパミド
オキサリルクロライド(1.14mL)のCH₂Cl₂(50mL)溶液を、-78℃まで冷却し、こ
れにDMSO(1.85mL)を15分以上かけて滴下した。この混合物を15分間撹拌した。こ
れに3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチル
ベンゼンプロパンアミド(1.0g)のCH₂Cl₂(10mL)溶液を20分かけて滴下した。混合
物を30分間撹拌し、次いでEt₃N(7.3mL)で処理して、さらに-78℃で30分間、続い
て室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈
した。有機画分を分離し、1N HCl(１×50mL)、飽和NaHCO₃(１×50mL)およびブラ
イン(１×50mL)で順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オ
イルを得た。５〜15％EtOAc/Hexで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、表題化合物(950mg)を得た。 Step D A solution of 3,4-dichloro-β-N- (2-methoxyphenyl) -N-methyl- (2-oxoethyl) -benzenepropamide oxalyl chloride (1.14 mL) in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) After cooling to 78 ° C., DMSO (1.85 mL) was added dropwise over 15 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes. To this was added a solution of 3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N- (2-methoxyphenyl) -N-methylbenzenepropanamide (1.0 g) in CH ₂ Cl ₂ (10 mL) over 20 minutes. It was dripped. The mixture was stirred for 30 minutes, then treated with Et ₃ N (7.3 mL) and further stirred at −78 ° C. for 30 minutes followed by 1.5 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with water and diluted with CH ₂ Cl ₂ (100 mL). The organic fraction was separated and washed sequentially with 1N HCl (1 × 50 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 50 mL) and brine (1 × 50 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. Got the oil. Silica gel chromatography eluting with 5-15% EtOAc / Hex gave the title compound (950 mg).

工程Ｅ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキシフェニル)-
N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(1:1,20mL)中の3,4-ジクロロ-β-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチル-
(2-オキソエチル)-ベンゼンプロパミド(950mg)を、モレキュラーシーブ3A(800mg
)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジンHCl(800mg)およびNaBH₃CN(156mg)で順に
処理した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)
でクエンチし、そしてCH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂
(３×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で
濃縮して、粗オイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより、表題化合物(720mg)を得た。マススペクトル(CI):541。 Step E β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N- (2-methoxyphenyl)-
N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β-N- (2-methoxyphenyl) -N-methyl-in MeOH / THF (1: 1, 20 mL)
(2-Oxoethyl) -benzenepropamide (950 mg) was added to molecular sieve 3A (800 mg
), 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (800 mg) and NaBH ₃ CN (156 mg). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was water (20 mL)
Quench with and dilute with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). The organic layer is separated and the aqueous layer is CH ₂ Cl ₂
Extracted with (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. Silica gel chromatography eluting with 1-2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (720 mg). Mass spectrum (CI): 541.

実施例３２
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1
-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
工程Ａ β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-δ-オキソ-キノ
リンペンタン酸
CH₂Cl₂(300mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、実施例
１、工程Ｃ)を、０℃で、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(5.6mL)、トリエチルア
ミン(6.3mL)およびDMAP(472mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌
し、次いで室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(500mL)で希
釈し、1N HCl(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(14.3g)を得た。 Example 32
1- [3- (3,4-dichlorophenyl) -5- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -1
-Oxopentyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline Step A β- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-δ-oxo-quinolinepentanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (10 g, Example 1, Step C) in CH ₂ Cl ₂ (300 mL) was added 1,2,3,4-tetrahydroquinoline (5.6 mL), triethylamine (6.3 mL) and DMAP (472 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ (500 mL) and washed with 1N HCl (1 × 200 mL) and water (1 × 200 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (14.3 g).

工程Ｂ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2
,3,4-テトラヒドロキノリン
EtOAc(300mL)中のβ-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-δ-オキ
ソ-キノリンペンタン酸(14.3g)を、CDI(7.42g)およびDMAP(450mg)で処理した。
得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反応混合物
を０℃まで冷却し、H₂O(100mL)中のNaBH₄(5.5g)溶液で処理し、室温まで徐々に
加温し、そして12時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、1N HCl(1
×200mL)、飽和NaHCO₃(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO
₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルとして粗製化合物を得た。
０〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化
合物(11.5g)を得た。マススペクトル(CI)：378。 Step B 1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5-hydroxy-1-oxopentyl] -1,2
, 3,4-Tetrahydroquinoline
Β- (3,4-Dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-δ-oxo-quinolinepentanoic acid (14.3 g) in EtOAc (300 mL) was added with CDI (7.42 g) and DMAP (450 mg). Processed.
The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., treated with a solution of NaBH ₄ (5.5 g) in H ₂ O (100 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture is diluted with EtOAc (500 mL) and washed with 1N HCl (1
× 200 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 200 mL) and water (1 × 200 mL). MgSO organic layer
Dried over ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound as an oil.
Elution with silica gel chromatography using 0-10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (11.5 g). Mass spectrum (CI): 378.

工程Ｃ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチル]-1,2,3,4-テト
ラヒドロキノリン
CH₂Cl₂(30mL)中の塩化オキサリル(1.15mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いでDMS
O(1.87mL)を15分かけて滴下した。混合物を15分間攪拌した。次いで1-[3-(3,4-
ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキ
ノリン(1.0g)のCH₂Cl₂(30mL)溶液を、20分かけて加えた。混合物を30分間攪拌し
、次いでEt₃N(7.4mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時間さらに攪
拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有機画分を
分離し、1N HCl(1×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で順
に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。５
〜15％EtOAc/Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(
900mg)を得た。 Step C 1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -1,5-dioxopentyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
A solution of oxalyl chloride (1.15 mL) in CH ₂ Cl ₂ (30 mL) was cooled to −78 ° C. and then DMS
O (1.87 mL) was added dropwise over 15 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes. Then 1- [3- (3,4-
A solution of (dichlorophenyl) -5-hydroxy-1-oxopentyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (1.0 g) in CH ₂ Cl ₂ (30 mL) was added over 20 minutes. The mixture was stirred for 30 minutes, then treated with Et ₃ N (7.4 mL) and stirred further at −78 ° C. for 30 minutes followed by 1.5 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with water and diluted with CH ₂ Cl ₂ (100 mL). The organic fraction was separated and washed sequentially with 1N HCl (1 × 50 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 50 mL) and brine (1 × 50 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. I got oil. 5
Elute by silica gel chromatography with -15% EtOAc / Hex to give the title compound (
900 mg) was obtained.

工程Ｅ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペ
リジニル)-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
MeOH/THF(1:1、20mL)中の1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(900mg)を、モレキュラーシーブ3A(767mg)、
4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(767mg)およびNaBH₃CN(150mg)で順に処
理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエ
ンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で
抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して
粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで溶出し、標題化合物(750mg)を得た。マススペクトル(FAB)：537.2081。 Step E 1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -1-oxopentyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -1,5-dioxopentyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (900 mg) in MeOH / THF (1: 1, 20 mL) Sheave 3A (767mg),
Treated sequentially with 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (767 mg) and NaBH ₃ CN (150 mg). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and diluted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. Elution by silica gel chromatography with 1-2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (750 mg). Mass spectrum (FAB): 537.2081.

実施例３３
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(フェニルメ
チル)-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニルメチル)メチルアミノ]-2-オキソエチ
ル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(5.0g)を、０
℃で、N-メチル-N-(フェニルメチル)アミン(3.0mL)、トリエチルアミン(3.36mL)
およびDMAP(0.26)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室
温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(100mL)および水(2×100mL
)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(6.9
g)を得た。 Example 33
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-N- (phenylmethyl) -1-piperidinepentamide Step A 3,4-Dichloro-β- [2-[(phenyl Methyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (5.0 g) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL)
At ° C, N-methyl-N- (phenylmethyl) amine (3.0 mL), triethylamine (3.36 mL)
And DMAP (0.26) in order. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (100 mL) and water (2 × 100 mL)
). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (6.9
g) was obtained.

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(フェニルメチ
ル)ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニルメチル)メチルアミノ]-2-オ
キソエチル]ベンゼンプロパン酸(6.9g)を、CDI(4.4g)およびDMAP(0.22g)で処理
した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加熱した。反応
混合物を０℃まで冷却し、H₂O(75mL)中のNaBH₄(4.46g)溶液で処理し、室温まで
徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈
し、1NHCl(250mL)、水(250mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧
下で濃縮して標題化合物(6.29g)を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N- (phenylmethyl) benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[(phenylmethyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (6.9 g) in EtOAc (150 mL) was added to CDI (4.4 g) and DMAP (0.22 g). Was processed. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., treated with a solution of NaBH ₄ (4.46 g) in H ₂ O (75 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was then diluted with EtOAc (250 mL), washed with 1N HCl (250 mL), water (250 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.29 g). .

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベ
ンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(10mL)中の塩化オキサリル(1.11mL)溶液を、CH₂Cl₂(75mL)中のDMSO(1.8
mL)溶液(-78℃)に15分かけて加えた。混合物を15分間攪拌し、次いで3,4-ジクロ
ロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベンゼンプロパンア
ミド(3.72g)のCH₂Cl₂(20mL)溶液を滴下した。混合物を30分間攪拌し、次いでCH₂
Cl₂(10mL)中のEt₃N(4.24mL)溶液で処理し、-78℃でさらに30分間攪拌し、一晩か
けて室温まで加温した。反応混合物を水(100mL)で洗浄し、有機画分を分離し、M
gSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(4.3g)を得た。1:1/EtOA
c:Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(3.09g)を得
た。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N- (phenylmethyl) benzenepropanamide
A solution of oxalyl chloride (1.11 mL) in CH ₂ Cl ₂ (10 mL) was added to DMSO (1.8 mL in CH ₂ Cl ₂ (75 mL).
mL) to the solution (−78 ° C.) over 15 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes and then a solution of 3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N- (phenylmethyl) benzenepropanamide (3.72 g) in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) was added. It was dripped. The mixture is stirred for 30 minutes and then CH ₂
Treated with a solution of Et ₃ N (4.24 mL) in Cl ₂ (10 mL), stirred at −78 ° C. for an additional 30 minutes and allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture is washed with water (100 mL), the organic fraction is separated and M
Dried over gSO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure to give an oil (4.3 g). 1: 1 / EtOA
Elution by silica gel chromatography using c: Hex gave the title compound (3.09 g).

工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(
フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタミド
MeOH(10mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-(フェニルメ
チル)ベンゼンプロパンアミド(1.21g)を、モレキュラーシーブ3A(0.5g)、4-フェ
ニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.92g)およびNaBH₃CN(0.88g)で順に処理した
。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃溶液(10mL)
で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl₂(100mL)とで分配した。
有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物
(0.77g)を得た。マススペクトル(CI)：525。 Step D β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-N- (
Phenylmethyl) -1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N- (phenylmethyl) benzenepropanamide (1.21 g) in MeOH (10 mL) was added to molecular sieve 3A (0.5 g), 4-phenyl Treated sequentially with 4-hydroxypiperidine HCl (0.92 g) and NaBH ₃ CN (0.88 g). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was saturated NaHCO ₃ solution (10 mL)
And concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between H ₂ O (50 mL) and CH ₂ Cl ₂ (100 mL).
The organic layer is separated, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound
(0.77 g) was obtained. Mass spectrum (CI): 525.

実施例３４
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[メチル(フェニルメチル)アミノ]ペンチル]-4-
フェニル-4-ピペリジノール
実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチ
ル-4-フェニル-N-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタミドから標題化合物を
調製した。マススペクトル(FAB)：511.4。 Example 34
1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5- [methyl (phenylmethyl) amino] pentyl] -4-
Phenyl-4-piperidinol The title compound is obtained from β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-N- (phenylmethyl) -1-piperidinepentamide according to the procedure of Example 2. Prepared. Mass spectrum (FAB): 511.4.

実施例３５
2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1
-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
工程Ａ β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-δ-オキソ-イソ
キノリンペンタン酸
CH₂Cl₂(300mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、実施例
１、工程Ｃ)を、０℃で、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(6.0mL)、トリエチ
ルアミン(6.7mL)およびDMAP(472mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間
攪拌し、次いで室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(500mL)
で希釈し、1N HCl(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(14g)を得た。 Example 35
2- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -1
-Oxopentyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Step A β- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-δ-oxo-isoquinoline pentanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (10 g, Example 1, Step C) in CH ₂ Cl ₂ (300 mL) at 0 ° C. with 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (6.0 mL), triethylamine (6.7 mL) and DMAP (472 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was CH ₂ Cl ₂ (500 mL)
Dilute with and wash with 1N HCl (1 × 200 mL) and water (1 × 200 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (14 g).

工程Ｂ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2
,3,4-テトラヒドロイソキノリン
EtOAc(300mL)中のβ-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-δ-オキ
ソ-イソキノリンペンタン酸(14g)を、CDI(7.25g)およびDMAP(440mg)で処理した
。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反応混合
物を０℃まで冷却し、H₂O(150mL)中のNaBH₄(6.7g)溶液で処理し、室温まで徐々
に加温し、そして12時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、1N HCl
(1×200mL)、飽和NaHCO₃(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMg
SO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルとして粗製化合物を得た
。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題
化合物(12.4g)を得た。マススペクトル(CI)：378。 Step B 2- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5-hydroxy-1-oxopentyl] -1,2
, 3,4-Tetrahydroisoquinoline
Treatment of β- (3,4-dichlorophenyl) -1,2,3,4-tetrahydro-δ-oxo-isoquinoline pentanoic acid (14 g) in EtOAc (300 mL) with CDI (7.25 g) and DMAP (440 mg) did. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., treated with a solution of NaBH ₄ (6.7 g) in H ₂ O (150 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture is diluted with EtOAc (500 mL) and washed with 1N HCl.
(1 × 200 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 200 mL) and water (1 × 200 mL). Mg organic layer
Dry over SO ₄ , filter and concentrate under reduced pressure to give the crude compound as an oil. Elution with silica gel chromatography using 0-10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (12.4 g). Mass spectrum (CI): 378.

工程Ｃ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチル]-1,2,3,4-テト
ラヒドロイソキノリン
CH₂Cl₂(20mL)中の塩化オキサリル(0.460mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いでDM
SO(0.749mL)を15分かけて滴下した。混合物を15分間攪拌した。次いで2-[3-(3,4
-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイ
ソキノリン(1.0g)のCH₂Cl₂(10mL)溶液を、20分かけて加えた。混合物を30分間攪
拌し、次いでEt₃N(3mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時間さらに
攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有機画分
を分離し、1N HCl(1×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で
順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。
５〜15％EtOAc/Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合
物(800mg)を得た。 Step C 2- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -1,5-dioxopentyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
A solution of oxalyl chloride (0.460 mL) in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) was cooled to −78 ° C. and then DM
SO (0.749 mL) was added dropwise over 15 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes. Then 2- [3- (3,4
- dichlorophenyl) _{-5-hydroxy-1-oxopentyl] -1,2,3,4- CH 2 Cl 2 (10mL} ) solution of tetrahydroisoquinoline (1.0 g) was added over 20 minutes. The mixture was stirred for 30 minutes, then treated with Et ₃ N (3 mL) and further stirred at −78 ° C. for 30 minutes followed by 1.5 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with water and diluted with CH ₂ Cl ₂ (100 mL). The organic fraction was separated and washed sequentially with 1N HCl (1 × 50 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 50 mL) and brine (1 × 50 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. I got oil.
Elution with silica gel chromatography using 5-15% EtOAc / Hex gave the title compound (800 mg).

工程Ｄ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペ
リジニル)-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
MeOH/THF(1:1、20mL)中の2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチ
ル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(800mg)を、モレキュラーシーブ3A(900m
g)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(900mg)およびNaBH₃CN(130mg)で順
に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で
クエンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL
)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで溶出し、標題化合物(810mg)を得た。マススペクトル(FAB)：537.2075。 Step D 2- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -1-oxopentyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
2- [3- (3,4-dichlorophenyl) -1,5-dioxopentyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (800 mg) in MeOH / THF (1: 1, 20 mL) Sheave 3A (900m
g), 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (900 mg) and NaBH ₃ CN (130 mg) in turn. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and diluted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL
). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. Elution by silica gel chromatography with 1-2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (810 mg). Mass spectrum (FAB): 537.2075.

実施例３６
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-
メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-メトキシフェニル)メチル]メチルアミノ]-
2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(6.7g)を、０
℃で、N-メチル-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]アミン(4.7g)、トリエチルア
ミン(3.27g)およびDMAP(0.32)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌
し、次いで室温まで加温し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(75mL)および
水(2×75mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題
化合物(10.5g)を得た。 Example 36
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-[(3-methoxyphenyl) methyl] -N-
Methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide Step A 3,4-Dichloro-β- [2-[[(3-methoxyphenyl) methyl] methylamino]-
2-Oxoethyl] benzenepropanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (6.7 g) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL)
Treated sequentially with N-methyl-N-[(3-methoxyphenyl) methyl] amine (4.7 g), triethylamine (3.27 g) and DMAP (0.32) at ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (75 mL) and water (2 × 75 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (10.5 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(3-メトキシフ
ェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-メトキシフェニル)メチル]メチル
アミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(10.5g)を、CDI(6.22g)およびDMAP
(0.3g)で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加
熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(75mL)中のNaBH₄(6.3g)溶液で処理し
、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(25
0mL)で希釈し、1N HCl(250mL)、水(250mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、
そして減圧下で濃縮して粗製のオイル(13g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(9.35g)を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-[(3-methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[[(3-methoxyphenyl) methyl] methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (10.5 g) in EtOAc (150 mL), CDI (6.22 g) and DMAP
(0.3 g). The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., treated with a solution of NaBH ₄ (6.3 g) in H ₂ O (75 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was then washed with EtOAc (25
0 mL), washed with 1N HCl (250 mL), water (250 mL), dried over MgSO ₄ , filtered,
Then, it was concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil (13 g). Elution with silica gel chromatography using 5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (9.35 g).

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3-メトキシフェニ
ル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(100mL)中の塩化オキサリル(3.23g)溶液を、CH₂Cl₂(20mL)中のDMSO(4.1
4g)の溶液(-78℃)に15分かけて加えた。この混合物を15分間攪拌し、次いで3,4-
ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]ベンゼン
プロパンアミド(8.4g)のCH₂Cl₂(30mL)溶液を滴下した。混合物を30分間攪拌し、
次いでCH₂Cl₂(30mL)中のEt₃N(6.43g)溶液で処理し、-78℃でさらに30分間攪拌し
、室温まで加温した。反応混合物を水(100mL)で洗浄し、有機画分を分離し、MgS
O₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(11g)を得た。10％EtOAc/C
H₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(7.75g)を得
た。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-[(3-methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide
A solution of oxalyl chloride (3.23 g) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) was added to DMSO (4.1 mL in CH ₂ Cl ₂ (20 mL).
4 g) solution (−78 ° C.) over 15 minutes. The mixture is stirred for 15 minutes and then 3,4-
A solution of dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-[(3-methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide (8.4 g) in CH ₂ Cl ₂ (30 mL) was added dropwise. The mixture is stirred for 30 minutes
It was then treated with a solution of Et ₃ N (6.43 g) in CH ₂ Cl ₂ (30 mL), stirred at −78 ° C. for an additional 30 minutes and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was washed with water (100 mL) and the organic fraction was separated and MgS
Dried over O ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil (11 g). 10% EtOAc / C
Elution with silica gel chromatography using H ₂ Cl ₂ gave the title compound (7.75 g).

工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3-メトキシフェニル)
メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3-メトキ
シフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(1.23g)を、モレキュラーシーブ3A(
4g)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.87g)およびNaBH₃CN(0.83g)で
順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHC
O₃溶液(10mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl₂(100mL)と
で分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
てオイル(1.8g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーで溶出し、標題化合物(0.77g)を得た。マススペクトル(FAB)：555。 Step D β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-[(3-methoxyphenyl)
Methyl] -N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-[(3-methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide (1.23 g) in MeOH (100 mL) was added to molecular sieve 3A (
4g), 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (0.87 g) and NaBH ₃ CN (0.83 g) in turn. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is saturated NaHC
Treated with O ₃ solution (10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between H ₂ O (50 mL) and CH ₂ Cl ₂ (100 mL). The organic layer was separated, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil (1.8 g). Elution with silica gel chromatography using 5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (0.77 g). Mass spectrum (FAB): 555.

実施例３７
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[[3(メトキシフェニル)メチル]メチルアミノ]
ペンチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール
実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3-
メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミドから
標題化合物を調製した。マススペクトル(FAB)：541。 Example 37
1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5-[[3 (methoxyphenyl) methyl] methylamino]
Pentyl] -4-phenyl-4-piperidinol According to the procedure of Example 2, β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-[(3-
The title compound was prepared from methoxyphenyl) methyl] -N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide. Mass spectrum (FAB): 541.

実施例３８
N-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-β-(3,4-ジクロロフェニ
ル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニルメチ
ル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(50mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(3.1g、実施例
１、工程Ｃ)を、０℃で、3,5-ビス-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(3.4g)
、トリエチルアミン(1.83mL)およびDMAP(150mg)で順に処理した。この混合物を
０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物をCH
₂Cl₂(200mL)で希釈し、1N HCl(1×100mL)および水(1×100mL)で洗浄した。有機
層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(6.1g)を得た。 Example 38
N-[[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide Step A 3, 4-dichloro-β- [2-[[3,5-bis- (trifluoromethyl) phenylmethyl] methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (3.1 g, Example 1, Step C) in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) at 0 ° C. with 3,5-bis- (trifluoromethyl) Benzylamine (3.4g)
, Treated sequentially with triethylamine (1.83 mL) and DMAP (150 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. CH reaction mixture
Dilute with ₂ Cl ₂ (200 mL) and wash with 1N HCl (1 × 100 mL) and water (1 × 100 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (6.1 g).

工程Ｂ N-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3,4-ジクロロ
-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェ
ニルメチル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸(6.1g)を、CDI
(2.43g)およびDMAP(150mg)で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次
いで50℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(30mL)中のNaBH₄
(1.8g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪拌した。反応混合
物をEtOAc(150mL)で希釈し、1N HCl(1×100mL)、飽和NaHCO₃(1×100mL)および水
(1×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮
してオイルとして粗製化合物を得た。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(5.7g)を得た。マススペクトル(FAB)
：502.0791。 Process B N-[[3,5-Bis- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3,4-dichloro
-β- (2-Hydroxyethyl) -N-methyl-benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[[3,5-bis- (trifluoromethyl) phenylmethyl] methylamino] -2-oxoethyl] -benzenepropanoic acid (6.1 g) in EtOAc (75 mL). , CDI
(2.43 g) and DMAP (150 mg). The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and NaBH _{4 in} H ₂ O (30 mL).
Treated with (1.8 g) solution, gradually warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture is diluted with EtOAc (150 mL), 1N HCl (1 × 100 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 100 mL) and water.
Wash with (1 × 100 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound as an oil. Elution with silica gel chromatography using 0-10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (5.7 g). Mass spectrum (FAB)
: 502.0791.

工程Ｃ N-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニルメチル]-3,4-ジクロロ-
β-(2-オキソエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(20mL)中のN-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3,4-
ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド(1.0g)と
モレキュラーシーブ(4A、460mg)との混合物を、TPAP(36mg)および4-メチルモル
ホリン-N-オキシド(460mg)で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、シ
リカゲルのパッドで濾過し、EtOAc(100mL)ですすぎ、そして減圧下で濃縮してオ
イルを得た。50〜75％EtOAc／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
で溶出し、所望の標題化合物(615mg)を得た。 Step C N- [3,5-Bis- (trifluoromethyl) phenylmethyl] -3,4-dichloro-
β- (2-oxoethyl) -N-methyl-benzenepropanamide
N-[[3,5-bis- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -3,4- in CH ₂ Cl ₂ (20 mL)
A mixture of dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-benzenepropanamide (1.0 g) and molecular sieves (4A, 460 mg) was added to TPAP (36 mg) and 4-methylmorpholine-N-oxide (460 mg). ) And stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of silica gel, rinsed with EtOAc (100 mL), and concentrated under reduced pressure to give an oil. Elution with silica gel chromatography using 50-75% EtOAc / hexanes afforded the desired title compound (615 mg).

工程Ｄ N-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-β-(3,4-ジク
ロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(1:1、15mL)中のN-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)-3,4-ジ
クロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド(615mg)を、モ
レキュラーシーブ3A(525mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(525mg)
およびNaBH₃CN(104mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した
。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離
し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(500mg)を得た。マスス
ペクトル(FAB)：661.1811。 Step D N-[[3,5-Bis- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] -β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide
N- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) -3,4-dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-benzenepropanamide (615 mg in MeOH / THF (1: 1, 15 mL) ), Molecular sieve 3A (525 mg), 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (525 mg)
And NaBH ₃ CN (104 mg). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and diluted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. Elution with silica gel chromatography using 1-2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (500 mg). Mass spectrum (FAB): 661.1811.

実施例３９
β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキ
シ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]メチルアミ
ノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(60mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(6.45g)を、０
℃で、N-メチル-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]アミン(5.4g)、トリエチ
ルアミン(3.14g)およびDMAP(0.3g)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間
攪拌し、次いで室温まで加温し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(100mL)
および水(2×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮
して標題化合物(11.0g)を得た。 Example 39
β- (3,4-Dichlorophenyl) -N-[(3,5-dimethoxyphenyl) methyl] -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide Step A 3,4-Dichloro-β -[2-[[(3,5-Dimethoxyphenyl) methyl] methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (6.45 g) in CH ₂ Cl ₂ (60 mL)
Treated sequentially with N-methyl-N-[(3,5-dimethoxyphenyl) methyl] amine (5.4 g), triethylamine (3.14 g) and DMAP (0.3 g) at ° C. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (100 mL)
And washed with water (2 × 100 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (11.0 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(3,5-ジメトキ
シフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]メ
チルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(11.0g)を、CDI(6.08g)および
DMAP(0.3g)で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時
間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(50mL)中のNaBH₄(6.2g)溶液で処
理し、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOA
c(250mL)で希釈し、1N HCl(250mL)、水(250mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイル(13g)を得た。2.5％MeOH/CH₂Cl₂を用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(9.1g)を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-[(3,5-dimethoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[[(3,5-dimethoxyphenyl) methyl] methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (11.0 g) in EtOAc (150 mL) was added to CDI (6.08 g )and
Treated with DMAP (0.3 g). The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., treated with a solution of NaBH ₄ (6.2 g) in H ₂ O (50 mL), gradually warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture is then EtOA
Diluted with c (250 mL), washed with 1N HCl (250 mL), water (250 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil (13 g). Elution with silica gel chromatography using 2.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (9.1 g).

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3,5-ジメトキシフ
ェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(125mL)中の塩化オキサリル(3.2g)溶液を-78℃まで冷却し、CH₂Cl₂(20m
L)中のDMSO(4.12g)の溶液で15分かけて処理した。この混合物を15分間攪拌し、
次いで3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メ
チル]ベンゼンプロパンアミド(9.0g)のCH₂Cl₂(30mL)溶液を滴下した。混合物を3
0分間攪拌し、次いでCH₂Cl₂(25mL)中のEt₃N(6.4g)溶液で処理し、-78℃でさらに
30分間攪拌し、次いで室温まで加温した。反応混合物を水(125mL)で洗浄し、有
機画分を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(12g)
を得た。10％EtOAc/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標
題化合物(8.2g)を得た。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-[(3,5-dimethoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide
A solution of oxalyl chloride (3.2 g) in CH ₂ Cl ₂ (125 mL) was cooled to −78 ° C. and CH ₂ Cl ₂ (20 m
Treated with a solution of DMSO (4.12 g) in L) over 15 min. The mixture is stirred for 15 minutes
Then, a solution of 3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-[(3,5-dimethoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide (9.0 g) in CH ₂ Cl ₂ (30 mL) was added dropwise. Mix 3
Stir 0 min and then treat with a solution of Et ₃ N (6.4 g) in CH ₂ Cl ₂ (25 mL) at −78 ° C.
Stir for 30 minutes and then warm to room temperature. The reaction mixture was washed with water (125 mL) and the organic fraction was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to an oil (12 g)
Got. Elution with silica gel chromatography using 10% EtOAc / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (8.2 g).

工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]-4
-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3,5-ジメト
キシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(1.5g)を、モレキュラーシーブ3A
(5g)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.98g)およびNaBH₃CN(0.94g)で
順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHC
O₃溶液(10mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl₂(100mL)と
で分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
てオイル(2.1g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーで溶出し、標題化合物(1.2g)を得た。マススペクトル(FAB)：585。 Process D β- (3,4-dichlorophenyl) -N-[(3,5-dimethoxyphenyl) methyl] -4
-Hydroxy-N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-[(3,5-dimethoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide (1.5 g) in MeOH (75 mL) was added to molecular sieve 3A.
(5 g), 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (0.98 g) and NaBH ₃ CN (0.94 g) in that order. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is saturated NaHC
Treated with O ₃ solution (10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between H ₂ O (50 mL) and CH ₂ Cl ₂ (100 mL). The organic layer was separated, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil (2.1 g). Elution with silica gel chromatography using 5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (1.2 g). Mass spectrum (FAB): 585.

実施例４０
β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-4-ヒ
ドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]メ
チルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(4.15g)を、０
℃で、N-メチル-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]アミン(3.25g)、
トリエチルアミン(2.0g)およびDMAP(0.2g)で順に処理した。この混合物を０℃で
２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(7
5mL)および水(2×75mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃
縮して標題化合物(7.3g)を得た。 Example 40
β- (3,4-Dichlorophenyl) -N-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) methyl] -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide Step A 3,4-Dichloro -β- [2-[[(3-Fluoro-4-methoxyphenyl) methyl] methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (4.15 g) in CH ₂ Cl ₂ (150 mL)
At C, N-methyl-N-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) methyl] amine (3.25 g),
Treated sequentially with triethylamine (2.0 g) and DMAP (0.2 g). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was diluted with 1N HCl (7
5 mL) and water (2 × 75 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (7.3 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(3-フルオロ-4
-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メ
チル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(7.3g)を、CDI(4.15g)
およびN,N-ジメチルアミノピリジン(0.21g)で処理した。得られた溶液を室温で1
5分間攪拌し、次いで50℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O
(70mL)中のNaBH₄(4.2g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪
拌した。次いで反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、1N HCl(250mL)、水(250mL)
で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイル(12g)
を得た。2.5％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標
題化合物(6.35g)を得た。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-[(3-fluoro-4
-Methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) methyl] methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (7.3 g) in EtOAc (150 mL) was added to CDI ( 4.15g)
And treated with N, N-dimethylaminopyridine (0.21 g). The resulting solution is
Stir for 5 minutes and then heat at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is cooled to 0 ° C. and H ₂ O
Treated with a solution of NaBH ₄ (4.2 g) in (70 mL), gradually warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was then diluted with EtOAc (250 mL), 1N HCl (250 mL), water (250 mL)
Washed with MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil (12 g).
Got. Elution with silica gel chromatography using 2.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (6.35 g).

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3-メトキシフェニ
ル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(100mL)中の塩化オキサリル(1.44g)を-78℃まで冷却し、CH₂Cl₂(20mL)
中のDMSO(1.84g)溶液で15分かけて処理した。この混合物を15分間攪拌し、次い
で3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル
)メチル]ベンゼンプロパンアミド(3.9g)のCH₂Cl₂(30mL)溶液を滴下した。混合物
を30分間攪拌し、次いでCH₂Cl₂(20mL)中のEt₃N(2.85g)溶液で処理し、-78℃でさ
らに30分間攪拌し、室温まで加温した。反応混合物を水(100mL)で洗浄し、有機
画分を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(5.0g)
を得た。10％EtOAc/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標
題化合物(3.6g)を得た。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-[(3-methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide
Oxalyl chloride (1.44 g) in CH ₂ Cl ₂ (100 mL) was cooled to −78 ° C. and CH ₂ Cl ₂ (20 mL)
Treated with a solution of DMSO (1.84 g) in 15 min. The mixture was stirred for 15 minutes and then 3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl
) Methyl] benzenepropanamide (3.9 g) in CH ₂ Cl ₂ (30 mL) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes, then treated with a solution of Et ₃ N (2.85 g) in CH ₂ Cl ₂ (20 mL), stirred at −78 ° C. for an additional 30 minutes and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was washed with water (100 mL) and the organic fraction was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to an oil (5.0 g)
Got. Elution with silica gel chromatography using 10% EtOAc / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (3.6 g).

工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メ
チル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH(50mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(3-フルオロ
-4-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(1.05g)を、モレキュラー
シーブ3A(3g)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.71g)およびNaBH₃CN(
0.67g)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を
飽和NaHCO₃溶液(10mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl₂(
100mL)とで分配した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮してオイル(1.2g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマト
グラフィーで溶出し、標題化合物(0.92g)を得た。マススペクトル(FAB)：573。 Step D β- (3,4-Dichlorophenyl) -N-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl) methyl] -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-[(3-fluoro in MeOH (50 mL)
-4-methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide (1.05 g), molecular sieve 3A (3 g), 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (0.71 g) and NaBH ₃ CN (
0.67 g). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was treated with saturated NaHCO ₃ solution (10 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with H ₂ O (50 mL) and CH ₂ Cl ₂ (
100 mL). The organic layer was separated, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil (1.2 g). Elution with silica gel chromatography using 5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (0.92 g). Mass spectrum (FAB): 573.

実施例４１
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1
-オキソペンチル]-1H-インドール
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[[2-[1-(インドーリニル)]]-2-オキソエチル]ベン
ゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(10g、実施例
１、工程Ｃ)を、０℃で、インドール(5.6g)、トリエチルアミン(6.7mL)およびDM
AP(440mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで
加温し、12時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(200mL)で希釈し、1N HCl(1×100
mL)および水(1×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃
縮して標題化合物(14g)を得た。 Example 41
1- [3- (3,4-dichlorophenyl) -5- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -1
-Oxopentyl] -1H-indole Step A 3,4-Dichloro-β-[[2- [1- (indolinyl)]]-2-oxoethyl] benzenepropanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (10 g, Example 1, Step C) in CH ₂ Cl ₂ (150 mL) was added at 0 ° C. with indole (5.6 g), triethylamine (6.7 mL) and DM
Treated sequentially with AP (440 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was diluted with CH ₂ Cl ₂ (200 mL) and 1N HCl (1 × 100
mL) and water (1 × 100 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (14 g).

工程Ｂ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1H-
インドール
EtOAc(300mL)中の3,4-ジクロロ-β-[[2-[1-(インドーリニル)]]-2-オキソエチ
ル]ベンゼンプロパン酸(14g)を、CDI(12.5g)およびDMAP(470mg)で処理した。得
られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反応混合物を
０℃まで冷却し、H₂O(100mL)中のNaBH₄(7.3g)溶液で処理し、室温まで徐々に加
温し、そして12時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、1N HCl(1×
200mL)、飽和NaHCO₃(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄
で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルとして粗製化合物を得た。０
〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合
物(5.5g)を得た。 Step B 1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5-hydroxy-1-oxopentyl] -1H-
Indole
3,4-Dichloro-β-[[2- [1- (indolinyl)]]-2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (14 g) in EtOAc (300 mL) was added with CDI (12.5 g) and DMAP (470 mg). Processed. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., treated with a solution of NaBH ₄ (7.3 g) in H ₂ O (100 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture is diluted with EtOAc (300 mL) and washed with 1N HCl (1 ×
200 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 200 mL) and water (1 × 200 mL). The organic layer is MgSO ₄
, Filtered, and concentrated under reduced pressure to give the crude compound as an oil. 0
Elution with silica gel chromatography using ˜10% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (5.5 g).

工程Ｃ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチル]-1H-インドー
ル
CH₂Cl₂(40mL)中の1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペン
チル]-1H-インドール(4.25g)とモレキュラーシーブ(4A、2.75g)との混合物を、T
PAP(50mg)および4-メチルモルホリン-N-オキシド(2.75mg)で処理し、室温で２時
間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、EtOAc(100mL)ですすぎ
、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。50〜75％EtOAc／ヘキサンを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出し、所望の標題化合物(930mg)を得た。 Step C 1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -1,5-dioxopentyl] -1H-indole
1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5-hydroxy-1-oxopentyl] -1H-indole (4.25 g) and molecular sieve (4A, 2.75 g) in CH ₂ Cl ₂ (40 mL) T
Treated with PAP (50 mg) and 4-methylmorpholine-N-oxide (2.75 mg) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of silica gel, rinsed with EtOAc (100 mL), and concentrated under reduced pressure to give an oil. Elution with silica gel chromatography using 50-75% EtOAc / hexanes afforded the desired title compound (930 mg).

工程Ｄ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペ
リジニル)-1-オキソペンチル]-1H-インドール
MeOH/THF(1:1、30mL)中の1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキソペンチ
ル]-1H-インドール(740mg)を、モレキュラーシーブ3A(880mg)、4-フェニル-4-ヒ
ドロキシピペリジン HCl(880mg)およびNaBH₃CN(130mg)で順に処理した。得られ
た混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH₂Cl₂
(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で抽出した。合わ
せた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイルを
得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、
標題化合物(600mg)を得た。マススペクトル(CI)：521。 Step D 1- [3- (3,4-Dichlorophenyl) -5- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidinyl) -1-oxopentyl] -1H-indole
1- [3- (3,4-dichlorophenyl) -1,5-dioxopentyl] -1H-indole (740 mg) in MeOH / THF (1: 1, 30 mL) was added to molecular sieve 3A (880 mg), 4 Treated sequentially with -phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (880 mg) and NaBH ₃ CN (130 mg). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and CH ₂ Cl ₂
Dilute with (50 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. Elute by silica gel chromatography with 1-2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ ,
The title compound (600 mg) was obtained. Mass spectrum (CI): 521.

実施例４２
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-N-
メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(2-メトキシフェニル)メチル]メチルアミノ]-
2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(80mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(5.9g)を、０℃
で、N-メチル-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]アミン(3.8g)、トリエチルアミ
ン(3.5mL)およびDMAP(278mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し
、次いで室温まで加温し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(1×100mL)およ
びブライン(1×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃
縮して標題化合物(9.3g)を得た。 Example 42
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-[(2-methoxyphenyl) methyl] -N-
Methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide Step A 3,4-Dichloro-β- [2-[[(2-methoxyphenyl) methyl] methylamino]-
2-Oxoethyl] benzenepropanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (5.9 g) in CH ₂ Cl ₂ (80 mL) was added at 0 ° C.
Were treated sequentially with N-methyl-N-[(2-methoxyphenyl) methyl] amine (3.8 g), triethylamine (3.5 mL) and DMAP (278 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (1 × 100 mL) and brine (1 × 100 mL). The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (9.3 g).

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフ
ェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(2-メトキシフェニル)メチル]メチル
アミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(9.3g)を、CDI(4.62g)およびDMAP(
345mg)で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加
熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(50mL)中のNaBH₄(3.45g)溶液で処理
し、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(
250mL)で希釈し、1N HCl(1×100mL)、水(1×100mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、
濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイル(13g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(8.7g)を得た。マス
スペクトル(FAB):396.1124。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-[(2-methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[[(2-methoxyphenyl) methyl] methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (9.3 g) in EtOAc (100 mL) was added CDI (4.62 g) and DMAP (
345 mg). The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., treated with a solution of NaBH ₄ (3.45 g) in H ₂ O (50 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture was then washed with EtOAc (
250 mL), washed with 1N HCl (1 × 100 mL), water (1 × 100 mL), dried over MgSO ₄ ,
Filtration and concentration under reduced pressure gave a crude oil (13 g). Elution with silica gel chromatography using 5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (8.7 g). Mass spectrum (FAB): 396.1124.

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフェニ
ル)メチル]ベンゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(30mL)中の塩化オキサリル(1.43mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いでDMS
O(2.32mL)を15分かけて滴下した。混合物を15分間攪拌した。次いで3,4-ジクロ
ロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ベンゼ
ンプロパンアミド(1.3g)のCH₂Cl₂(20mL)溶液を20分かけて加えた。混合物を30分
間攪拌し、次いでEt₃N(9.2mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時間
さらに攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有
機画分を分離し、1N HCl(1×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50
mL)で順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得
た。50〜100％EtOAc/Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題
化合物(950mg)を得た。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-[(2-methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide
A solution of oxalyl chloride (1.43 mL) in CH ₂ Cl ₂ (30 mL) was cooled to −78 ° C. and then DMS
O (2.32 mL) was added dropwise over 15 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes. Then a solution of 3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N-[(2-methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide (1.3 g) in CH ₂ Cl ₂ (20 mL) for 20 min. Added over. The mixture was stirred for 30 minutes, then treated with Et ₃ N (9.2 mL) and stirred further at −78 ° C. for 30 minutes followed by 1.5 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with water and diluted with CH ₂ Cl ₂ (100 mL). The organic fraction was separated and washed with 1N HCl (1 × 50 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 50 mL) and brine (1 × 50
mL), dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure to give an oil. Elution with silica gel chromatography using 50-100% EtOAc / Hex gave the title compound (950 mg).

工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(2-メトキシフェニル)
メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(30mL、1:1)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-[(2
-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(950mg)を、モレキュラーシ
ーブ3A(770mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(770mg)およびNaBH₃CN
(150mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物
を水(20mL)でクエンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH
₂Cl₂(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して粗製のオイルを得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーで溶出し、標題化合物(720mg)を得た。マススペクトル(FAB)：55
5.2181。 Step D β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-[(2-methoxyphenyl)
Methyl] -N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N-[(2 in MeOH / THF (30 mL, 1: 1)
-Methoxyphenyl) methyl] benzenepropanamide (950 mg), molecular sieve 3A (770 mg), 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (770 mg) and NaBH ₃ CN
(150 mg). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and diluted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). The organic layer is separated and the aqueous layer is CH
Extracted with ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. Elution with silica gel chromatography using 5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (720 mg). Mass spectrum (FAB): 55
5.2181.

実施例４３
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(2-フェニル
エチル)-1-ピペリジンペンタミド
工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-フェニルエチル)メチルアミノ]-2-オキソエ
チル]ベンゼンプロパン酸
CH₂Cl₂(50mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸無水物(3.4g)を、０℃
で、N-メチルフェネチルアミン(2.4mL)、トリエチルアミン(2.3mL)およびDMAP(1
62mg)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温
し、20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(1×100mL)およびブライン(1×100mL)
で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(4.6g
)を得た。 Example 43
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-N- (2-phenylethyl) -1-piperidinepentamide Step A 3,4-Dichloro-β- [2- [ (2-Phenylethyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid
3- (3,4-Dichlorophenyl) glutaric anhydride (3.4 g) in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added at 0 ° C.
N-methylphenethylamine (2.4 mL), triethylamine (2.3 mL) and DMAP (1
62 mg). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then warmed to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was washed with 1N HCl (1 × 100 mL) and brine (1 × 100 mL)
Washed with. The organic layer was dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give the title compound (4.6 g
)

工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)
ベンゼンプロパンアミド
EtOAc(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-フェネチル)メチルアミノ]-2-オキ
ソエチル]ベンゼンプロパン酸(4.6g)を、CDI(2.6g)およびDMAP(162mg)で処理し
た。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加熱した。反応混
合物を０℃まで冷却し、H₂O(30mL)中のNaBH₄(2.5g)溶液で処理し、室温まで徐々
に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、
1N HCl(1×100mL)、水(1×100mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して粗製のオイル(5g)を得た。2.5％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(3.5g)を得た。マススペクトル(FAB)
：380.1177。 Step B 3,4-Dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N- (2-phenethyl)
Benzenepropanamide
3,4-Dichloro-β- [2-[(2-phenethyl) methylamino] -2-oxoethyl] benzenepropanoic acid (4.6 g) in EtOAc (75 mL) was added CDI (2.6 g) and DMAP (162 mg). Was processed. The resulting solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then heated at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., treated with a solution of NaBH ₄ (2.5 g) in H ₂ O (30 mL), slowly warmed to room temperature and stirred for 12 hours. The reaction mixture is then diluted with EtOAc (250 mL),
Washed with 1N HCl (1 × 100 mL), water (1 × 100 mL), dried over MgSO ₄ , filtered, and concentrated under reduced pressure to give a crude oil (5 g). Elution with silica gel chromatography using 2.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (3.5 g). Mass spectrum (FAB)
: 380.1177.

工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)ベン
ゼンプロパンアミド
CH₂Cl₂(25mL)中の塩化オキサリル(1.25mL)溶液を-78℃まで冷却し、次いでDMS
O(2.03mL)を15分かけて滴下した。この混合物を15分間攪拌した。次いで3,4-ジ
クロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)ベンゼンプロパン
アミド(1.1g)のCH₂Cl₂(25mL)溶液を20分かけて加えた。混合物を30分間攪拌し、
次いでEt₃N(9.2mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時間さらに攪拌
した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有機画分を分
離し、1N HCl(1×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で順に
洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。50〜1
00％EtOAc/Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(90
0mg)を得た。 Step C 3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N- (2-phenethyl) benzenepropanamide
A solution of oxalyl chloride (1.25 mL) in CH ₂ Cl ₂ (25 mL) was cooled to −78 ° C. and then DMS
O (2.03 mL) was added dropwise over 15 minutes. The mixture was stirred for 15 minutes. Then a solution of 3,4-dichloro-β- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-N- (2-phenethyl) benzenepropanamide (1.1 g) in CH ₂ Cl ₂ (25 mL) was added over 20 minutes. . The mixture is stirred for 30 minutes
It was then treated with Et ₃ N (9.2 mL) and stirred further at −78 ° C. for 30 minutes followed by 1.5 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with water and diluted with CH ₂ Cl ₂ (100 mL). The organic fraction was separated and washed sequentially with 1N HCl (1 × 50 mL), saturated NaHCO ₃ (1 × 50 mL) and brine (1 × 50 mL), dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. I got oil. 50-1
Elute by silica gel chromatography with 00% EtOAc / Hex to give the title compound (90
0 mg) was obtained.

工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-(2-フェネチル)-N-メチ
ル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
MeOH/THF(30mL、1:1)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-(2-
フェネチル)ベンゼンプロパンアミド(900mg)を、モレキュラーシーブ3A(800mg)
、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(760mg)およびNaBH₃CN(150mg)で順に
処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でク
エンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)
で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
て粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで溶出し、標題化合物(680mg)を得た。マススペクトル(FAB)：539.2222。 Step D β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N- (2-phenethyl) -N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide
3,4-Dichloro-β- (2-oxoethyl) -N-methyl-N- (2-) in MeOH / THF (30 mL, 1: 1)
Phenethyl) benzenepropanamide (900 mg), molecular sieve 3A (800 mg)
, 4-phenyl-4-hydroxypiperidine HCl (760 mg) and NaBH ₃ CN (150 mg). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was quenched with water (20 mL) and diluted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). The organic layer is separated and the aqueous layer is CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL)
Extracted with. The combined organic layers were dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude oil. Elution by silica gel chromatography with 1-2% MeOH / CH ₂ Cl ₂ gave the title compound (680 mg). Mass spectrum (FAB): 539.2222.

式(I)の化合物のインビトロおよびインビボでの活性は、以下の手順により決
定され得る。 The in vitro and in vivo activity of compounds of formula (I) can be determined by the following procedure.

（NK₁活性を同定するためのインビトロにおける手順）
被験化合物を、単離したモルモット精管において、NK₁アゴニストであるサブ
スタンスＰの活性を阻害する能力について評価する。新鮮な切断した精管を雄性
ハートレー系モルモット（230〜350g）から取り出し、そして37℃に加温したKre
b's Henseleit溶液を含有する25mlの組織槽中で吊り下げ、そして95％O₂および
５％CO₂で常に曝気する。組織を0.5gに調整し、そして30分間、平衡化させる。
精管を、組織の最大能力の80％収縮を生じる強度で、電場刺激（Grass S48 Stim
ulator）に60秒毎に曝露する。全ての応答は、Grass力変位トランスデューサー
（FT03）およびHarvard電子レコーダーにより、等尺的に記録する。サブスタン
スＰはモルモット精管の電場刺激誘導性収縮を阻害する。対になっていない研究
では、全ての組織（コントロールまたは薬物処理）を、累積濃度のサブスタンス
Ｐ（１×10^-10M〜７×10^-7M）に曝露する。単一の対数濃度の被験化合物を、別
々の組織に与え、そしてサブスタンスＰ濃度応答曲線を作製する前に30分間平衡
化させる。各薬物アッセイについて、各コントロールおよび個々の薬物濃度に対
して少なくとも５つの別個の組織を用いる。 (In vitro procedure to identify NK ₁ activity)
Test compounds are evaluated for their ability to inhibit the activity of substance P, an NK ₁ agonist, in isolated guinea pig vas deferens. Freshly cut vas deferens from male Hartley guinea pigs (230-350g) and warmed to 37 ° C
Hanging in a 25 ml tissue bath containing b's Henseleit solution and constantly aerated with 95% O ₂ and 5% CO ₂ . Tissue is adjusted to 0.5 g and allowed to equilibrate for 30 minutes.
The vas deferens with an electric field stimulus (Grass S48 Stim) with an intensity that produces 80% contraction of the tissue's maximum capacity.
ulator) every 60 seconds. All responses are recorded isometrically with a Grass force displacement transducer (FT03) and a Harvard electronic recorder. Substance P inhibits electric field stimulation-induced contraction of the guinea pig vas deferens. In unpaired studies, all tissues (control or drug treatment) are exposed to cumulative concentrations of substance P (1 × 10 ⁻¹⁰ M to ⁷ × 10 ⁻⁷ M). A single log concentration of test compound is given to separate tissues and allowed to equilibrate for 30 minutes before generating a substance P concentration response curve. For each drug assay, use at least 5 separate tissues for each control and individual drug concentration.

サブスタンスＰの阻害は、濃度応答曲線の右方向へのシフトにより証明される
。これらのシフトを用いて、pA₂値を決定する。pA₂値は、選択された応答を誘導
するために、２倍のアゴニストの使用が必要な阻害剤のモル濃度の対数の負の値
として定義される。この値は、アンタゴニストの相対的な有効性を決定するため
に用いられる。 Inhibition of substance P is evidenced by a shift in the concentration response curve to the right. These shifts are used to determine the pA ₂ value. The pA ₂ value is defined as the negative logarithm of the molar concentration of inhibitor that requires the use of a 2-fold agonist to induce a selected response. This value is used to determine the relative effectiveness of the antagonist.

（単離したハムスター気管のNK₂アッセイ）
NK₂モノレセプターアッセイを提供するような、ニューロキニンアゴニストに
対するハムスター気管応答の一般的な方法論および特徴付けは、C.A. Maggiら、
Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435およびJ. L. Ellisら、J. Pharm. Exp. The
r. 267 (1993) 95に見出される。 (NK ₂ assay of isolated hamster trachea)
The general methodology and characterization of hamster tracheal responses to neurokinin agonists, such as providing an NK ₂ monoreceptor assay, is described by CA Maggi et al.
Eur. J. Pharmacol. 166 (1989) 435 and JL Ellis et al., J. Pharm. Exp. The
r. 267 (1993) 95.

連続的な等尺性の張力のモニタリングを、Graphtec Linearcorder Model WR 3
310に組み込んだBuxco Electronicsのプレアンプリファイアーに接続したGrass
FT-03力変位トランスデューサーを用いて達成する。 Continuous isometric tension monitoring with Graphtec Linearcorder Model WR 3
Grass connected to a Buxco Electronics preamplifier built into the 310
Achieved using FT-03 force displacement transducer.

雄性チャールズリバーLAK:LVG(SYR)ハムスター（給餌時体重（fed weight）10
0〜200g）を、頭部を激しく強打することにより気絶させ、角膜反射の喪失を確
実にする。このハムスターを開胸により屠殺し、そして心臓を切除する。頸部気
管のセグメントを室温のKrebs緩衝液（pH7.4）に取り出し、95％O₂-５％CO₂ガス
で曝気し、そして付着している組織を取り除く。セグメントを２つの３〜４mm長
さのリング状セグメントに切断する。気管リングをトランスデューサーから吊り
下げ、そしてステンレススチールフックおよび６-０絹糸を用いて15.0mlの水で
被覆した器官槽中にしっかり固定する。槽をKrebs緩衝液（pH7.4）で満たし、37
℃で維持し、そして95％O₂-５％CO₂ガスで連続的に曝気する。気管リングを1.0g
の初期張力下に配置し、そして４回の１μM NKAチャレンジでの90分の平衡期間
、20分間隔での洗浄、回復サイクルを与える。30分のビヒクル前処理の後、増加
用量のNKAの累積添加（３nM〜1μM最終濃度、添加の間５分間隔）を行う。最終
のNKA応答の後、15分の洗浄、および回復期間を与える。被験化合物またはビヒ
クルでの30分間の前処理の後、増加用量のNKAの累積添加（３nM〜必要ならば10
μM最終濃度、添加の間５分間隔）を行う。最終のNKA応答の後、１mMカルバコー
ルのチャレンジを行い、各組織の最大張力応答を得る。 Male Charles River LAK: LVG (SYR) Hamster (fed weight 10)
0-200 g) is stunned by striking the head vigorously to ensure loss of corneal reflex. The hamster is sacrificed by thoracotomy and the heart is excised. The cervical trachea segment is removed into room temperature Krebs buffer (pH 7.4), aerated with 95% O ₂ -5% CO ₂ gas, and the attached tissue is removed. Cut the segments into two 3-4 mm long ring segments. The tracheal ring is suspended from the transducer and secured in an organ bath covered with 15.0 ml water using a stainless steel hook and 6-0 silk. Fill the tank with Krebs buffer (pH 7.4), 37
Maintain at ° C and continuously aerate with 95% O ₂ -5% CO ₂ gas. 1.0g tracheal ring
And give 90 cycles of equilibration with four 1 μM NKA challenges, wash at 20 minute intervals, and a recovery cycle. After 30 minutes of vehicle pretreatment, cumulative additions of increasing doses of NKA (3 nM to 1 μM final concentration, 5 minute intervals between additions) are made. After the final NKA response, a 15 minute wash and recovery period is given. Cumulative addition of increasing doses of NKA (3 nM to 10 if necessary) after 30 minutes pre-treatment with test compound or vehicle
μM final concentration, 5 min interval between additions). After the final NKA response, 1 mM carbachol is challenged to obtain the maximum tension response of each tissue.

NKAに対する組織の応答は、ベースラインを越える正方向のペンの変位として
記録され、そして標準重量との比較によりグラム張力に変換される。応答は、最
大の組織張力の％として標準化される。コントロールおよび処理したNKA用量応
答から、NKAに対するED₅₀を計算し、そして比較する。１μMのスクリーニング濃
度でアゴニスト用量比２以上を生じる（すなわち、pA_2≧=6.0）被験化合物が活
性体（active）と考えられる。見かけのpA₂推定値が計算できるように、活性体
についてさらなる用量応答データを得る。データが十分な場合は、pA₂は、Furch
gott（ここで、pA₂＝-Log K_iである、R.F. Furchgott, Pharm. Rev.7[1995]183
）によって記載されたようなK_iの推定によって、またはShildプロット分析（O.
ArunlakshanaおよびH.O. Shild, Br. J. Phrmacol. 14[1959]48）のいずれかに
よって計算される。 The tissue response to NKA is recorded as a positive pen displacement over baseline and converted to gram tension by comparison with standard weight. Response is normalized as% of maximum tissue tension. From the control and treated NKA dose response, the ED ₅₀ against NKA is calculated and compared. A test compound that produces an agonist dose ratio of 2 or more at a screening concentration of 1 μM (ie, pA _{2 ≧} = 6.0) is considered active. Further dose response data is obtained for the active so that an apparent pA ₂ estimate can be calculated. If the data is sufficient, pA ₂ is Furch
gott (where pA ₂ = -Log K _i , RF Furchgott, Pharm. Rev.7 [1995] 183
The estimated K _i of as described by), or Shild Plot Analysis (O.
Arunlakshana and HO Shild, Br. J. Phrmacol. 14 [1959] 48).

（モルモットにおけるサブスタンスＰ誘導性気道微小血管漏出に対するNK₁アン
タゴニストの効果）
体重400〜650gの雄性ハートレー系モルモットにおいて研究を行う。動物に飼
料および水を自由に摂取させる。動物をジアルウレタン（0.1 g/mlジアリルバル
ビツル酸、0.4 g/mlエチル尿素および0.4 g/mlウレタンを含有する）の腹腔内注
入により麻酔する。喉頭の直ぐ下で気管にカニューレ挿入し、そして動物をHarv
ardローデントレスピレーターで換気する（V_T=４ml、f=45呼吸/分）。頸静脈に
薬物の注入のためにカニューレ挿入する。 (Effect of NK ₁ antagonists on Substance P-induced airway microvascular leakage in guinea pigs)
The study is conducted in male Hartley guinea pigs weighing 400-650 g. Give animals free access to food and water. Animals are anesthetized by intraperitoneal injection of dialurethane (containing 0.1 g / ml diallyl barbituric acid, 0.4 g / ml ethylurea and 0.4 g / ml urethane). The trachea is cannulated just below the larynx and the animal is Harv
Ventilate with an ard Roden trespirator (V _T = 4 ml, f = 45 breaths / min). The jugular vein is cannulated for drug injection.

気道微小血管漏出（AML）を測定するために、エバンスブルー色素技術（Danko
, G.ら、Pharmacol. Commun., 1, 203-209, 1992）を用いる。エバンスブルー（
30 mg/kg）を静脈内注入し、１分後、サブスタンスＰ（10μg/kg）の静脈内注入
を行う。５分後、開胸し、そして先を鈍くした13ゲージの針を大動脈中に通す。
右心房内に切り込みをいれ、そして大動脈カテーテルを通じて100 mlの生理食塩
水を流すことにより血液を放出させる。肺および気管をひとまとめにして取り出
し、次いで気管および気管支を濾紙で水分を吸い取って乾かし、そして計量する
。ストッパーを付けたチューブ内の２mlホルムアミド中で、37℃で18時間、組織
をインキュベートすることによりエバンスブルーを抽出する。色素のホルムアミ
ド抽出物の吸光度を620 nmで測定する。色素の量を、ホルムアミド中0.5〜10μg
/mlの範囲のエバンスブルーの標準曲線から補間法により計算する。色素濃度を
組織の湿重量１mg当たりの色素ngとして表す。被験化合物は、シクロデキストラ
ンビヒクル中に懸濁させ、そしてサブスタンスＰ注入５分前に静脈内注入した。 Evans Blue dye technology (Danko) to measure airway microvascular leakage (AML)
, G. et al., Pharmacol. Commun., 1, 203-209, 1992). Evans blue (
30 mg / kg) is injected intravenously, and one minute later, substance P (10 μg / kg) is injected intravenously. After 5 minutes, open a thoracotomy and pass a blunt 13 gauge needle through the aorta.
An incision is made in the right atrium and blood is released by flowing 100 ml of saline through the aortic catheter. The lungs and trachea are removed together, then the trachea and bronchus are dried with filter paper and dried and weighed. Evans blue is extracted by incubating the tissue in 2 ml formamide in a stoppered tube for 18 hours at 37 ° C. The absorbance of the formamide extract of the dye is measured at 620 nm. Dye amount is 0.5-10 μg in formamide
Calculate by interpolation from an Evans blue standard curve in the / ml range. The dye concentration is expressed as ng dye / mg tissue wet weight. Test compounds were suspended in cyclodextran vehicle and injected intravenously 5 minutes before substance P injection.

（インビボにおけるNK₂活性の測定）
飼料および水を自由に摂取させた雄性ハートレー系モルモット（400〜500g）
を、0.9ml/kgジアルウレタン（0.1g/mlジアリルバルビツル酸、0.4 g/mlエチ
ル尿素および0.4 g/mlウレタンを含有する）の腹腔内注入により麻酔する。麻酔
の外科的水準（surgical plane）の誘導の後、気管、食道および頸部静脈のカニ
ューレを差し込み、それぞれ機械的呼吸、食道圧の測定および薬物投与を容易に
する。 (Measurement of NK ₂ activity in vivo)
Male Hartley guinea pigs (400-500g) with free access to feed and water
Are anesthetized by intraperitoneal injection of 0.9 ml / kg dialurethane (containing 0.1 g / ml diallyl barbituric acid, 0.4 g / ml ethylurea and 0.4 g / ml urethane). After induction of the surgical plane of anesthesia, the trachea, esophagus and jugular vein cannulas are inserted to facilitate mechanical breathing, esophageal pressure measurement and drug administration, respectively.

モルモットを全身プレチスモグラフ内に配置し、そしてプレチスモグラフ壁の
排出口にカテーテルを連結する。気流を差圧トランスデューサー（Validyne, No
rthridge CA, モデルMP45-1, 範囲±２cmH₂O）を用いて測定する。この装置は、
プレチスモグラフ壁内の１インチの穴を覆う針金のメッシュスクリーンを横切る
圧力を測定する。気流のシグナルは、体積に比例したシグナルに電気的に積分さ
れる。肺内外圧差は、差圧トランスデューサー（Validyne, Northridge CA, モ
デルMP45-1,範囲±20 cmH₂O ）を用いて気管と食道との間の圧力の差として測
定する。体積、気流および肺内外圧差シグナルを肺解析コンピューター（Buxco
Electronics, Sharon, CT, モデル６）を用いてモニターし、そして肺抵抗（R_L
）および動肺コンプライアンス（C_Dyn）の導出のために用いる。 A guinea pig is placed in the whole body plethysmograph and a catheter is connected to the outlet of the plethysmograph wall. A differential pressure transducer (Validyne, No
rthridge CA, model MP45-1, range ± ₂ cmH ₂ O). This device
Measure the pressure across a wire mesh screen covering a 1 inch hole in the plethysmograph wall. The airflow signal is electrically integrated into a signal proportional to volume. Intrapulmonary and external pressure differences are measured as the pressure difference between the trachea and esophagus using a differential pressure transducer (Validyne, Northridge CA, model MP45-1, range ± 20 cmH ₂ O). Volume, airflow, and intra-pulmonary pressure difference signals are analyzed using a lung analysis computer (Buxco
Electronics, Sharon, CT, model 6) and lung resistance (R _L
) And pulmonary compliance (C _Dyn ).

（NKAによる気管支収縮）
静脈内注入用量のNKAを増加させて、半対数（half log）（0.01〜３μg/kg）
間隔で投与し、各用量間で肺力学をベースラインに回復させる。気管支収縮のピ
ークは各用量のアゴニストの後30秒内に生じる。用量応答を、C_Dynがベースライ
ンから80〜90％に減少した時に停止する。NKAに対する１つの用量応答を各動物
について行う。被験化合物を、シクロデキストランビヒクル中に懸濁し、そして
NKA用量応答の開始５分前に静脈内注入する。 (Bronchoconstriction by NKA)
Increase the intravenous infusion dose of NKA, half log (0.01-3 μg / kg)
Administer at intervals and restore pulmonary mechanics to baseline between doses. The peak of bronchoconstriction occurs within 30 seconds after each dose of agonist. Dose response, C _Dyn is stopped when decreased from baseline in 80-90%. One dose response to NKA is performed for each animal. A test compound is suspended in a cyclodextran vehicle; and
Infuse intravenously 5 minutes before the start of the NKA dose response.

各動物に対して、対数用量のアゴニストに対するR_Lの増加またはC_Dynの減少の
割合をプロットすることにより、NKAの用量応答曲線を描く。ベースラインの値
から100％までR_Lを上昇させるか（R_L100）、または40％までC_Dynを減少させる（
C_Dyn40）NKAの用量を、用量応答曲線の対数直線補間法により得る。 For each animal, a dose response curve of NKA is drawn by plotting the percentage of _RL increase or _CDyn decrease versus log dose agonist. Increase R _L from baseline value to 100% (R _L 100) or decrease C _Dyn to 40% (
The dose of C _Dyn 40) NKA is obtained by log linear interpolation of the dose response curve.

（ニューロキニンレセプター結合アッセイ）
ヒトニューロキニン２（NK₂）レセプターのヒトニューロキニン１（NK₁）に対
するコード領域を用いてトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（CH
O）細胞を、10％ウシ胎児血清、0.1 mM非必須アミノ酸、２mMグルタミン、100単
位/mlのペニシリンおよびストレプトマイシン、および１ml当たり0.8 mgのG418
を補充したDulbeccoの最小必須培地で、37℃で、５％CO₂を含有する加湿した雰
囲気中で増殖させる。 (Neurokinin receptor binding assay)
Chinese hamster ovary (CH) transfected with the human neurokinin 2 (NK ₂ ) receptor coding region for human neurokinin 1 (NK ₁ )
O) Cells were treated with 10% fetal bovine serum, 0.1 mM non-essential amino acids, 2 mM glutamine, 100 units / ml penicillin and streptomycin, and 0.8 mg G418 per ml.
Grown in a humidified atmosphere containing 5% CO ₂ at 37 ° C. in Dulbecco's minimal essential medium supplemented with

細胞をリン酸緩衝生理食塩水中に５mM EDTAを含有する無菌溶液を用いてT-175
フラスコから引き離す。細胞を遠心分離によって回収し、そして40℃で５分間、
RPMI培地中で洗浄する。ペレットを１μMホスホラミドンおよび４μg/mlキモス
タチンを含有するTris-HCl（pH7.4）中に30×10⁶細胞/mlの細胞密度で再懸濁す
る。次いで、懸濁物をBrinkman Polytron（目盛り５）中で30〜45秒間ホモゲナ
イズする。ホモゲネートを４℃で５分間、800×ｇで遠心分離し、壊れていない
細胞および核を収集する。上清を、Sorvall RC5Cで、４℃で30分間、19,000 rpm
（44,00×ｇ）で遠心分離する。ペレットを再懸濁し、アリコートをタンパク質
測定（BCA）のために取り去り、そして再度洗浄する。得られたペレットを-80℃
に保存する。 Cells are T-175 using a sterile solution containing 5 mM EDTA in phosphate buffered saline.
Pull away from the flask. Cells are harvested by centrifugation and 5 minutes at 40 ° C.
Wash in RPMI medium. The pellet is resuspended in Tris-HCl (pH 7.4) containing 1 μM phosphoramidon and 4 μg / ml chymostatin at a cell density of 30 × 10 ⁶ cells / ml. The suspension is then homogenized in a Brinkman Polytron (Scale 5) for 30-45 seconds. The homogenate is centrifuged at 800 × g for 5 minutes at 4 ° C., and unbroken cells and nuclei are collected. Supernatant on Sorvall RC5C for 30 minutes at 4 ° C, 19,000 rpm
Centrifuge at (44,000 xg). The pellet is resuspended and an aliquot is removed for protein determination (BCA) and washed again. The resulting pellet is -80 ° C
Save to.

レセプター結合をアッセイするため、50μlの[³H]-サブスタンスＰ（9-Sar, 1
1-Met[02]）（比活性41 Ci/mmol）（Dupont-NEN）（NK-1アッセイに対して0.8 n
M）または[³H]-ニューロキニンＡ（比活性114 Ci/mmol）（Zenca）（NK-2アッセ
イに対して1.0 nM）を、緩衝液（１mM MnCl₂および0.2％ウシ血清アルブミンを
含有する50 mM Tris-HCl(pH7.4)）、ならびにDMSOまたは被験化合物のいずれか
を含むチューブに添加する。結合を、ヒトNK-1またはNK-2レセプターを含有する
100μlの膜（10〜20μg）の添加（最終容量200μl）により開始する。室温での4
0分の後、0.3％ポリエチレンイミンに予め浸したWhatman GF/Cフィルター上で迅
速に濾過することにより、反応を停止する。フィルターを３mlの50mM Tris-HCl
（pH7.4）で２回洗浄する。フィルターに６mlのReady-Safe液体シンチレーショ
ンカクテルを加え、そしてLKB 1219 RackBetaカウンターで液体シンチレーショ
ン分光測定法により定量する。非特異的結合を、１μMのCP-99994（NK₁）または
１μMのSR-48968（NK₂）（両者はSchering-Plough Research Instituteの化学部
門により合成された）のいずれかの添加により、決定する。競合結合曲線からIC
₅₀値を決定し、そして実験的に決定した値（NK₁レセプターに対して0.8 nM、NK₂
レセプターに対して2.4 nM）を用いて、ChengおよびPrusoffに従い、K_i値を決定
する。 To assay for receptor binding, 50 μl of [ ³ H] -Substance P (9-Sar, 1
1-Met [02]) (specific activity 41 Ci / mmol) (Dupont-NEN) (0.8 n for NK-1 assay)
M) or [ ³ H] -neurokinin A (specific activity 114 Ci / mmol) (Zenca) (1.0 nM for NK-2 assay), buffer (1 mM MnCl ₂ and 0.2% bovine serum albumin) Add to a tube containing 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)) and either DMSO or test compound. Binding contains human NK-1 or NK-2 receptors
Start by the addition of 100 μl membrane (10-20 μg) (final volume 200 μl). 4 at room temperature
After 0 minutes, the reaction is stopped by rapid filtration on Whatman GF / C filters presoaked in 0.3% polyethyleneimine. Filter with 3 ml of 50 mM Tris-HCl
Wash twice at pH 7.4. Add 6 ml of Ready-Safe liquid scintillation cocktail to the filter and quantify by liquid scintillation spectrometry on an LKB 1219 RackBeta counter. Non-specific binding is determined by the addition of either 1 μM CP-99994 (NK ₁ ) or 1 μM SR-48968 (NK ₂ ), both synthesized by the Chemistry Department of Schering-Plough Research Institute. . IC from competitive binding curve
₅₀ values were determined and experimentally determined values (0.8 nM for NK ₁ receptor, NK ₂
K _i values are determined according to Cheng and Prusoff using 2.4 nM for the receptor).

上記の試験手順を用いて、式Iの代表的な化合物について以下のデータを得た
。 Using the above test procedure, the following data was obtained for a representative compound of formula I.

本発明の全ての化合物について、NK₁結合は１μMの濃度で約７〜97％阻害の範
囲にある。本発明の全ての化合物について、NK₂結合は１μMの濃度で約０〜90％
阻害の範囲にある。本発明の特定の化合物について、NK₂結合は１μMの濃度で０
％と低いが、この化合物はより高濃度でNK₂結合阻害活性を有し得ることが、理
解されるべきである。 For all compounds of the invention, NK ₁ binding is in the range of about 7-97% inhibition at a concentration of 1 μM. For all compounds of the invention, NK ₂ binding is about 0-90% at a concentration of 1 μM.
In the range of inhibition. For certain compounds of the invention, NK ₂ binding is 0 at a concentration of 1 μM.
Although it is as low as%, it should be understood that this compound may have NK ₂ binding inhibitory activity at higher concentrations.

上記のニューロキニンレセプター結合アッセイにおける本発明の代表的な化合
物の活性は以下の通りである：
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペ
リジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=150 nM; NK₂ K_i=5.2 nM
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(フェニル
メチル)-1-ピペリジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=6.8 nM; NK₂ K_i=108 nM
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-
N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=12 nM; NK₂ K_i=215 nM
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-
N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=7.5 nM; NK₂ K_i=33 nM
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(2-フェニ
ルエチル)-1-ピペリジンペンタミド
結合；NK₁ K_i=70 nM; NK₂ K_i=46 nM。 The activity of representative compounds of the present invention in the above neurokinin receptor binding assay is as follows:
β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-N, 4-diphenyl-1-piperidinepentamide bond; NK ₁ K _i = 150 nM; NK ₂ K _i = 5.2 nM
β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-N- (phenylmethyl) -1-piperidinepentamide bond; NK ₁ K _i = 6.8 nM; NK ₂ K _i = 108 nM
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-[(3-methoxyphenyl) methyl]-
N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide bond; NK ₁ K _i = 12 nM; NK ₂ K _i = 215 nM
β- (3,4-Dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-[(2-methoxyphenyl) methyl]-
N-methyl-4-phenyl-1-piperidinepentamide bond; NK ₁ K _i = 7.5 nM; NK ₂ K _i = 33 nM
β- (3,4-dichlorophenyl) -4-hydroxy-N-methyl-4-phenyl-N- (2-phenylethyl) -1-piperidinepentamide bond; NK ₁ K _i = 70 nM; NK ₂ K _i = 46 nM.

化合物のK_iは、化合物がNK₁またはNK₂のいずれかに対して50％の阻害を生じる
濃度である。50％よりも高いNK₁の阻害を有する本発明の化合物に対しては、NK₁
に対するK_i'を決定した。このような化合物のNK₁に対するK_i'は、約6.8 nM〜約2
15 nMの範囲内に入った。 The K _i of a compound is the concentration at which the compound produces 50% inhibition against either NK ₁ or NK ₂ . For compounds of the invention having an inhibition of NK ₁ higher than 50%, NK ₁
K _i 'against. The K _i ′ for NK ₁ of such compounds is about 6.8 nM to about 2
It was within the range of 15 nM.

50％よりも高いNK₂の阻害を有する本発明の化合物に対しては、NK₂に対するK_i
'を決定した。このような化合物のNK₂に対するK_i'は、約5.2 nM〜約215 nMの範
囲内に入った。 For compounds of the present invention having an inhibitory higher NK ₂ than 50%, K _i for NK ₂
'It was determined. The K _i ′ for NK ₂ for such compounds fell within the range of about 5.2 nM to about 215 nM.

式Iの化合物が、NK₁およびNK₂アンタゴニスト活性を異なる程度に示すことが
認識される。すなわち、特定の化合物は強力なNK₁アンタゴニスト活性を有する
が、NK₂アンタゴニスト活性はより弱い。他の化合物は強力なNK₂アンタゴニスト
活性を有するが、NK₁アンタゴニスト活性はより弱い。ほぼ等しい能力を有する
化合物が好ましいが、臨床的に適当であれば、等しいNK₁/NK₂アンタゴニスト活
性を有さない化合物の使用もまた、本発明の範囲の中にある。 It will be appreciated that compounds of Formula I exhibit NK ₁ and NK ₂ antagonist activity to different degrees. That is, certain compounds have strong NK ₁ antagonist activity but weaker NK ₂ antagonist activity. Other compounds have strong NK ₂ antagonist activity, but weaker NK ₁ antagonist activity. Although compounds with approximately equal potency are preferred, the use of compounds that do not have equal NK ₁ / NK ₂ antagonist activity is also within the scope of the invention if clinically appropriate.

式Iの化合物はNK₁およびNK₂レセプターの両方のアンタゴニストであることが
見出されており、それゆえ、NK₁およびNK₂レセプターの活性により発生するか、
または悪化する疾患状態を処置するために有用である。 Compounds of formula I have been found to be antagonists of both NK ₁ and NK ₂ receptors and are therefore generated by the activity of NK ₁ and NK ₂ receptors,
Or is useful for treating an exacerbating disease state.

本発明はまた、式Iの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬
学的組成物に関する。本発明の化合物はカプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁
剤または水剤のような従来の経口剤形で、あるいは、水剤、懸濁剤、または再構
成のための散剤のような注入可能な剤形で投与され得る。薬学的組成物は従来の
賦形剤および添加剤を用いて周知の処方技術により調製され得る。薬学的に受容
可能な賦形剤および添加剤は、無毒かつ化学的に適合性の充填剤、結合剤、崩壊
剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑剤、矯味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などを
含む。 The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the invention may be in conventional oral dosage forms such as capsules, tablets, powders, cachets, suspensions or solutions, or infusions such as solutions, suspensions or powders for reconstitution. It can be administered in possible dosage forms. The pharmaceutical compositions can be prepared by well-known formulation techniques using conventional excipients and additives. Pharmaceutically acceptable excipients and additives include non-toxic and chemically compatible fillers, binders, disintegrants, buffers, preservatives, antioxidants, lubricants, flavoring agents, thickeners, Contains colorants, emulsifiers and the like.

喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、片頭痛、痛覚、および胃腸疾患を処置す
るための式Iの化合物の日毎の用量は、１日当たり約0.1mg〜約20mg/kg体重であ
り、好ましくは約0.5mg〜約15mg/kgであり、より好ましくは0.5mg〜約5mg/kgで
ある。従って、70 kgの平均体重に対して、用量範囲は１日当たり薬物約１mg〜
約1500mgであり、好ましくは約50mg〜約100 mgであり、単回用量または２〜４
回の分割用量で投与される。しかし、厳密な用量は担当の臨床医によって決定さ
れ、そして投与される化合物の潜在能力、ならびに患者の年齢、体重、疾患状態
、および応答に依存する。 The daily dose of the compound of formula I for treating asthma, cough, bronchospasm, inflammatory diseases, migraine, nociception, and gastrointestinal diseases is about 0.1 mg to about 20 mg / kg body weight per day, preferably About 0.5 mg to about 15 mg / kg, more preferably 0.5 mg to about 5 mg / kg. Thus, for an average body weight of 70 kg, the dose range is about 1 mg of drug per day
About 1500 mg, preferably about 50 mg to about 100 mg, single dose or 2-4
It is administered in divided doses. However, the exact dose will be determined by the attending clinician and will depend on the potential of the administered compound, as well as the age, weight, disease state, and response of the patient.

（発明の効果）
本発明によれば、ニューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な新
規化合物が提供される。 (The invention's effect)
According to the present invention, novel compounds useful as neurokinin receptor antagonists are provided.

本発明は、式（I）の化合物に関する。ここで、Ｘ、i、ｊ、ｎ、ｎ'、Ａ、Ａ'
、R₂、R₃、およびＵは、本明細書中に記載の通りである。本発明の化合物は、NK
₁またはNK₂またはNK₃レセプターアンタゴニストであり、そしてそれ自体、喘息
などの疾患の処置に有用である。 The present invention relates to a compound of formula (I). Here, X, i, j, n, n ′, A, A ′
, R ₂ , R ₃ , and U are as described herein. The compound of the present invention is NK
_{It is a 1} or NK ₂ or NK ₃ receptor antagonist and is itself useful for the treatment of diseases such as asthma.

Claims (3)

以下の式の化合物であって、A compound of the formula:

ここで、各ｉおよびｊが、１および２からなる群より独立して選択され；  Where each i and j is independently selected from the group consisting of 1 and 2;
各ｎが、０、１、２および３からなる群より独立して選択され；そして各ｎ’が、１、２および３からなる群より独立して選択され；  Each n is independently selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3; and each n 'is independently selected from the group consisting of 1, 2, and 3;
ここで、ＡおよびＡ’は一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ；または＝Ｎ−Ｒ  Where A and A 'together = O, = S; or = N-R _４4 であり； ＸがＯ、ＣＯ、Ｃ（Ｒ，ＲX is O, CO, C (R, R _１1 ）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ), C = C (R _１1 ，Ｒ, R _８8 ）、ＮＲ), NR _１1 、およびＳ（Ｏ）And S (O) _ｅe （ここで、ｅは０、１、または２である）からなる群より選択され；(Wherein e is 0, 1, or 2);
ＲがＨ、ＯＲ  R is H, OR _８8 、ＣＯＮ（Ｒ, CON (R _８8 ）) _２2 、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）, CN, S (O) _ｅe ＲR _８8 、ＳＯ, SO _ｅe Ｎ（ＲN (R _８8 ）) _２2 、ＣＯ, CO _２2 ＲR _８8 、およびＮＲ, And NR _４4 ＣＯＲCOR _８8 からなる群より選択され；Selected from the group consisting of:
ＲR _１1 が、Ｈ、（ＣBut H, (C _１1 −Ｃ-C _６6 ）−アルキル、（Ｃ) -Alkyl, (C _３3 −Ｃ-C _８8 ）−シクロ−アルキル、) -Cyclo-alkyl,

からなる群より選択され；Selected from the group consisting of:
Ｒ  R _２2 、Ｒ, R _３3 、Ｒ, R _５5 、Ｒ, R _６6 およびＲAnd R _７7 は、Ｈ、ハロゲン、（ＣIs H, halogen, (C _１1 −Ｃ-C _６6 ）−アルキル、ＣＦ) -Alkyl, CF _３3 、Ｃ, C _２2 ＦF _５5 、ＯＲ, OR _８8 、ＣＯＲ, COR _８8 、ＣＯ, CO _２2 ＲR _８8 、ＣＯＮ（Ｒ, CON (R _８8 ，Ｒ, R _８8 ）、Ｎ（Ｒ), N (R _８8 ，Ｒ, R _８8 ）、Ｎ（Ｒ), N (R _８8 ）ＣＯＲ) COR _８8 、Ｓ（Ｏ）, S (O) _ｅe ＲR _８8 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ, OC (O) R _４4 、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ, OC (O) N (R _８8 ，Ｒ, R _４4 ）、ＮＲ), NR _８8 ＣＯCO _２2 ＲR _４4 、ＮＲ, NR _８8 （ＣＯ）Ｎ（Ｒ(CO) N (R _８8 ，Ｒ, R _８8 ）、Ｒ), R _１５15 −フェニル、Ｒ-Phenyl, R _１５15 −ベンジル、ＮＯ-Benzyl, NO _２2 、ＮＲ, NR _８8 ＳＯSO _２2 ＲR _４4 、−Ｓ（Ｏ）, -S (O) _２2 Ｎ（ＲN (R _８8 ）) _２2 からなる群より独立して選択され、もしくはＲIndependently selected from the group consisting of or R _２2 およびＲAnd R _３3 、またはＲOr R _５5 、Ｒ, R _６6 およびＲAnd R _７7 のうちのいずれか２つが隣接した炭素上にある場合、これらは−Ｏ−ＣＨWhen any two of them are on adjacent carbons, these are —O—CH _２2 −Ｏ−基を形成し得；-O-groups may be formed;
各Ｒ  Each R _４4 が、アルキル、置換されたアルキル、および置換されたベンジルからなる群より独立して選択され；Are independently selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, and substituted benzyl;
各Ｒ  Each R _８8 が、Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、ＲIs H, alkyl, substituted alkyl, R _１５15 −フェニル、および置換されたベンジルからなる群より独立して選択され；-Independently selected from the group consisting of phenyl and substituted benzyl;
各Ｒ  Each R _１５15 が、Ｈ、ハロゲン、ＣIs H, halogen, C _１1 −Ｃ-C _６6 アルキル、ＣAlkyl, C _１1 −Ｃ-C _６6 アルコキシからなる群より独立して選択され；Independently selected from the group consisting of alkoxy;
そしてAnd
Ｕが、  U

であり；Is;
ｎ”が、０、１、２および３からなる群より独立して選択され；  n ″ is independently selected from the group consisting of 0, 1, 2 and 3;
破線は、任意の炭素−炭素結合であり；  The dashed line is any carbon-carbon bond;
Ｒ  R _１６16 が、Ｈ、（ＣBut H, (C _１1 −Ｃ-C _６6 ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）) -Alkyl, -S (O) _２2 ＲR _４4 、ＣＯＲ, COR _８8 、ＣＯ, CO _２2 ＲR _４4 であり、ここでＲWhere R _４4 は、Ｈ、ＣＯＮ（ＲIs H, CON (R _８8 ）) _２2 、Ｒ, R _１５15 −フェニル、およびＲ-Phenyl, and R _１５15 −ベンジルのいずれでもなく；-None of the benzyl;
ここで「置換された」は、Ｈ、（Ｃ  Here, “substituted” means H, (C _１1 −Ｃ-C _６6 ）アルキル、ＯＣＦ) Alkyl, OCF _３3 、ＣＦ, CF _３3 、およびＣAnd C _２2 ＦF _５5 からなる群より選択される置換基により置換されることを意味する、化合物。A compound, which is meant to be substituted with a substituent selected from the group consisting of:

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。

The compound according to claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of: ニューロキニン拮抗に有効な量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア物質を含有する、組成物。A composition comprising an amount of the compound of claim 1 effective for neurokinin antagonism and a pharmaceutically acceptable carrier substance.