JP2007284416A - Process for producing optically active piperazine compound - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine, and a salt thereof which are useful for producing pharmaceutical products such as optically active mirtazapine, and a production process therefor, as well as an intermediate product thereof. <P>SOLUTION: The optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine, and a salt thereof are produced through a process shown by following process drawing (A). <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、新規な光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンおよびその塩、その製造方法およびその中間体、並びに、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンおよびその塩の製造方法およびその中間体に関する。   The present invention relates to a novel optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine and a salt thereof, a production method and an intermediate thereof, and an optically active 1- () useful for the production of a pharmaceutical such as optically active mirtazapine. The present invention relates to a method for producing 3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine and a salt thereof, and an intermediate thereof.

ミルタザピンは抗鬱薬として有用な薬物である。最近、光学活性なミルタザピンが不眠症等の治療薬として開発が進められており、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンからの製造方法が特許文献１に開示されている。   Mirtazapine is a useful drug as an antidepressant. Recently, optically active mirtazapine has been developed as a therapeutic agent for insomnia and the like, and a production method from (S) -1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine Is disclosed in Patent Document 1.

特許文献１には、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、不斉合成法、ラセミ体のキラル酸による光学分割法等の方法により製造できることが開示されているが、その具体的な製造に関しては何ら開示されていない。   In Patent Document 1, optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine is obtained by an asymmetric synthesis method, an optical resolution method using a racemic chiral acid, or the like. Although it is disclosed that it can be manufactured, there is no disclosure regarding its specific manufacture.

ところで、ラセミ体の１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンから、ラセミ体の２−（４−メチル−２−フェニルピペラジニル）−３−ピリジンカルボン酸を経由して、製造することが知られている（例えば、特許文献２、３参照）。   By the way, racemic 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine is converted from racemic 1-methyl-3-phenylpiperazine to racemic 2- (4-methyl). It is known to produce via 2-phenylpiperazinyl) -3-pyridinecarboxylic acid (see, for example, Patent Documents 2 and 3).

なお、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンは、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−α−ヒドロキシ−β−フェネチルアミンから製造することが知られている（例えば、特許文献４参照）。   It is known that racemic 1-methyl-3-phenylpiperazine is produced from N- (2-hydroxyethyl) -N-methyl-α-hydroxy-β-phenethylamine (for example, Patent Document 4). reference).

また、ラセミ体の１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンは、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンから、ラセミ体の２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドを経由して、製造することも知られている（例えば、特許文献５参照）。
国際公開第２００５／００５４１０号パンフレット 米国特許４０６２８４８号明細書 米国特許６８５２８５５号明細書 米国特許６４９５６８５号明細書 特開２００１−１２２８７４号公報 Also, racemic 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine is obtained from racemic 1-methyl-3-phenylpiperazine to racemic 2- (4-methyl). It is also known to produce via 2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (see, for example, Patent Document 5).
International Publication No. 2005/005410 Pamphlet US Pat. No. 4,062,848 US Pat. No. 6,852,855 US Pat. No. 6,495,685 JP 2001-122874 A

本発明者らは、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを用いれば、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを有利に合成することができるのではないかと考えた。しかし、上記文献には、ラセミ体の１−メチル−３−フェニルピペラジンの開示があるものの、その光学活性体に関してはいずれの文献にも何ら開示されていない。その光学活性体は、ラセミ体を光学分割して得ることがまず考えられる。しかし、この方法では望まない鏡像体が半分できるため、経済的に不利であり、さらにラセミ化回収という手段がとられる場合もあるが、工程数が増加する等、やはり経済的に不利である。   The present inventors advantageously synthesize optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine by using optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine. I thought I could do it. However, although the above document discloses a racemic 1-methyl-3-phenylpiperazine, no optically active substance is disclosed in any document. The optically active substance is first considered to be obtained by optical resolution of a racemate. However, this method is economically disadvantageous because half of the undesired enantiomers can be formed, and further means of racemization recovery may be taken, but it is also economically disadvantageous, such as an increase in the number of steps.

従って、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを簡便でかつ経済的に有利に製造することができれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造には経済的に非常に有利になると考えられる。   Therefore, if optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine can be produced conveniently and economically advantageously, it will be very advantageous economically for the production of pharmaceuticals such as optically active mirtazapine.

また、本発明者らは、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを用いて光学活性なミルタザピンを製造するにあたり、特許文献２、３の記載の方法（ラセミ体における方法）と同様の方法により、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから新規な光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を行ったところ、その立体配置が保持されず異性化してしまうという知見を得た。   In addition, the present inventors have prepared a method similar to the method described in Patent Documents 2 and 3 (method in a racemate) in producing optically active mirtazapine using optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine. Was used to produce a novel optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine from optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine. It was found that isomerization occurs without being retained.

従って、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから、立体配置を保持できるような方法で光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを製造することができれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造には非常に有利になると考えられる。   Therefore, optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine is produced from optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine by a method capable of maintaining the configuration. If possible, it would be very advantageous for the production of pharmaceuticals such as optically active mirtazapine.

本発明は、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、新規な光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンおよびその塩、その製造方法およびその中間体、並びに、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンおよびその塩の製造方法およびその中間体を提供することを課題とする。   The present invention relates to a novel optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine and a salt thereof, a production method and an intermediate thereof, and an optically active 1- () useful for the production of a pharmaceutical such as optically active mirtazapine. An object of the present invention is to provide a method for producing 3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine and a salt thereof and an intermediate thereof.

本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討した結果、光学活性なフェニルグリシン化合物を出発原料とすれば、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンおよびその塩を簡便でかつ経済的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。   As a result of intensive studies on the above problems, the present inventors have found that optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine and a salt thereof can be easily and economically obtained by using an optically active phenylglycine compound as a starting material. The inventors have found that it can be manufactured, and have completed the present invention.

また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を、新規な光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドを経由する方法により行えば、立体配置を保持できることを見出し、本発明を完成するに至った。   In addition, the production of optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine from optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine is carried out using a novel optically active 2- ( It was found that the configuration can be maintained by a method via 4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde, and the present invention has been completed.

即ち、本発明は以下の通りである。
［１］光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。
［２］還元が水素化金属化合物を用いて行われる、上記［１］に記載の製造方法。
［３］水素化金属化合物が水素化アルミニウムリチウムである、上記［２］に記載の製造方法。
［４］光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンおよび光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンが共にＳ体である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。 That is, the present invention is as follows.
[1] A method for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof, which comprises reducing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione.
[2] The production method according to [1], wherein the reduction is performed using a metal hydride compound.
[3] The production method according to the above [2], wherein the metal hydride compound is lithium aluminum hydride.
[4] Any one of [1] to [3] above, wherein both the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione and the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine are in the S form. The manufacturing method as described in.

［５］式（４）： [5] Formula (4):

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（４）ともいう）を環化させることを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの製造方法。
［６］環化が、加熱、減圧、塩基処理および酸処理から選ばれる少なくとも１つの方法により行われる、上記［５］に記載の製造方法。 (In the formula, R ¹ has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
An optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5 characterized by cyclizing an optically active compound represented by the following formula or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as a compound (4)): -A method for producing dione.
[6] The production method according to [5], wherein the cyclization is performed by at least one method selected from heating, reduced pressure, base treatment and acid treatment.

［７］式（３）： [7] Formula (3):

（式中、Ｚ^１は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物（以下、化合物（３）ともいう）の保護基Ｚ^１を除去することを特徴とする、光学活性な化合物（４）の製造方法。 (Wherein, Z ¹ represents an amino-protecting group, R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent group, carbon atoms which may have a substituent group 3 A cycloalkyl group of ˜7 or an aralkyl group of 7 to 12 carbon atoms that may have a substituent, and the carbon atom indicated by * is an asymmetric carbon atom)
A method for producing an optically active compound (4), comprising removing the protecting group Z ¹ of the optically active compound (hereinafter also referred to as compound (3)).

［８］式（１）： [8] Formula (1):

（式中、Ｚ^１は、アミノ基の保護基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩（以下、これらをまとめてサルコシン化合物（１）ともいう）と、式（２）： (In the formula, Z ¹ represents an amino-protecting group)
Or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as sarcosine compound (1)), and a formula (2):

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩（以下、これらをまとめてフェニルグリシン化合物（２）ともいう）を反応させることを特徴とする、光学活性な化合物（３）の製造方法。 (In the formula, R ¹ has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
A process for producing an optically active compound (3), which comprises reacting an optically active phenylglycine compound represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as a phenylglycine compound (2)).

［９］以下の工程１〜工程４を包含することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程１）サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を反応させて、光学活性な化合物（３）を製造する工程；
（工程２）光学活性な化合物（３）の保護基Ｚ^１を除去して、光学活性な化合物（４）を製造する工程；
（工程３）光学活性な化合物（４）を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；および
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
［１０］化合物がすべてＳ体である、上記［５］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。 [9] A method for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof, comprising the following steps 1 to 4:
(Step 1) A step of producing an optically active compound (3) by reacting a sarcosine compound (1) with an optically active phenylglycine compound (2);
(Step 2) a step of producing an optically active compound (4) by removing the protecting group Z ¹ of the optically active compound (3);
(Step 3) cyclizing optically active compound (4) to produce optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione; and (Step 4) optically active 1-methyl. A process for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof by reducing -3-phenylpiperazine-2,5-dione.
[10] The production method according to any one of the above [5] to [9], wherein the compounds are all in S form.

［１１］式（８）： [11] Formula (8):

（式中、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（８）ともいう）を環化させることを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの製造方法。
［１２］環化が、加熱、減圧、塩基処理および酸処理から選ばれる少なくとも１つの方法により行われる、上記［１１］に記載の製造方法。 (In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
An optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5 characterized by cyclizing an optically active compound represented by the following formula or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as a compound (8)): -A method for producing dione.
[12] The production method according to the above [11], wherein the cyclization is performed by at least one method selected from heating, reduced pressure, base treatment and acid treatment.

［１３］式（７）： [13] Formula (7):

（式中、Ｚ^２は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物（以下、化合物（７）ともいう）の保護基Ｚ^２を除去することを特徴とする、光学活性な化合物（８）の製造方法。 (Wherein, Z ² represents an amino-protecting group, R ² is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent group, carbon atoms which may have a substituent group 3 A cycloalkyl group of ˜7 or an aralkyl group of 7 to 12 carbon atoms that may have a substituent, and the carbon atom indicated by * is an asymmetric carbon atom)
A method for producing an optically active compound (8), comprising removing a protecting group Z ² of an optically active compound represented by formula (hereinafter also referred to as compound (7)).

［１４］式（５）： [14] Formula (5):

（式中、Ｚ^２は、アミノ基の保護基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩（以下、これらをまとめてフェニルグリシン化合物（５）ともいう）と、式（６）： (In the formula, Z ² represents an amino-protecting group, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
And an optically active phenylglycine compound or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as phenylglycine compound (5)), and a formula (6):

（式中、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩（以下、これらをまとめてサルコシン化合物（６）ともいう）を反応させることを特徴とする、光学活性な化合物（７）の製造方法。 (In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An optionally substituted aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms)
A method for producing an optically active compound (7), comprising reacting a sarcosine compound represented by the formula (I) or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as a sarcosine compound (6)).

［１５］以下の工程５〜工程７および工程４を包含することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程５）光学活性なフェニルグリシン化合物（５）とサルコシン化合物（６）を反応させて、光学活性な化合物（７）を製造する工程；
（工程６）光学活性な化合物（７）の保護基Ｚ^２を除去して、光学活性な化合物（８）を製造する工程；
（工程７）光学活性な化合物（８）を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；および
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
［１６］化合物がすべてＳ体である、上記［１１］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。 [15] A process for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof, comprising the following steps 5 to 7 and step 4:
(Step 5) A step of reacting the optically active phenylglycine compound (5) with the sarcosine compound (6) to produce an optically active compound (7);
(Step 6) by removing the protecting group Z ² of an optically active compound (7), to produce an optically active compound (8) step;
(Step 7) cyclizing optically active compound (8) to produce optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione; and (Step 4) optically active 1-methyl. A process for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof by reducing -3-phenylpiperazine-2,5-dione.
[16] The production method according to any one of the above [11] to [15], wherein the compounds are all in S form.

［１７］光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩。
［１８］（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩。
［１９］１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン。
［２０］（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン。
［２１］化合物（３）。
［２２］Ｓ体である、化合物（３）。
［２３］化合物（４）。
［２４］Ｓ体である、化合物（４）。
［２５］化合物（７）。
［２６］Ｓ体である、化合物（７）。
［２７］化合物（８）。
［２８］Ｓ体である、化合物（８）。
［２９］光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。
［３０］還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、上記［２９］に記載の製造方法。
［３１］光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元することを特徴とする、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩の製造方法。
［３２］還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、上記［３１］に記載の製造方法。
［３３］光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合することを特徴とする、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。
［３４］以下の工程１１〜工程１３を包含することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；および
（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。
［３５］以下の工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；
（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。
［３６］化合物がすべてＳ体である、上記［２９］〜［３５］のいずれかに記載の製造方法。
［３７］光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩。
［３８］（Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩。
［３９］光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩。
［４０］（Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩。
［４１］以下の工程１〜工程４および工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程１）サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を反応させて、光学活性な化合物（３）を製造する工程；
（工程２）光学活性な化合物（３）の保護基Ｚ^１を除去して、光学活性な化合物（４）を製造する工程；
（工程３）光学活性な化合物（４）を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。
［４２］以下の工程５〜工程７、工程４および工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程５）光学活性なフェニルグリシン化合物（５）とサルコシン化合物（６）を反応させて、光学活性な化合物（７）を製造する工程；
（工程６）光学活性な化合物（７）の保護基Ｚ^２を除去して、光学活性な化合物（８）を製造する工程；
（工程７）光学活性な化合物（８）を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。
［４３］化合物がすべてＳ体である、上記［４１］または［４２］に記載の製造方法。 [17] Optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof.
[18] (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof.
[19] 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione.
[20] (S) -1-Methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione.
[21] Compound (3).
[22] Compound (3), which is an S form.
[23] Compound (4).
[24] Compound (4), which is an S form.
[25] Compound (7).
[26] Compound (7), which is an S form.
[27] Compound (8).
[28] Compound (8) which is S form.
[29] An optically active 1- (3, characterized by reducing an optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof with a reducing agent. -Hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof.
[30] The production method of the above-mentioned [29], wherein the reducing agent is sodium borohydride.
[31] An optically active 2- (4-methyl) characterized by reducing optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof with a reducing agent. A process for producing 2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof.
[32] The production method according to the above [31], wherein the reducing agent is diisobutylaluminum hydride.
[33] Optically active 1- (3-cyano, characterized by condensing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine in the presence of a base. -2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof.
[34] A process for producing optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof, comprising the following steps 11 to 13:
(Step 11) Optically active 1- (3-cyano-2-phenylpiperazine or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine are condensed in the presence of a base. A step of producing pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof;
(Step 12) Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is reduced with a reducing agent to give optically active 2- (4-methyl-2- (Phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof; and (Step 13) optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarba A step of reducing aldehyde or its salt with a reducing agent to produce optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof.
[35] A method for producing an optically active mirtazapine or a salt thereof, comprising the following steps 11 to 14:
(Step 11) Optically active 1- (3-cyano-2-phenylpiperazine or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine are condensed in the presence of a base. A step of producing pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof;
(Step 12) Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is reduced with a reducing agent to give optically active 2- (4-methyl-2- A process for producing phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof;
(Step 13) Optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof is reduced with a reducing agent to give optically active 1- (3-hydroxymethyl 2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof; and (Step 14) optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenyl A step of cyclizing piperazine or a salt thereof to produce an optically active mirtazapine or a salt thereof.
[36] The production method according to any one of the above [29] to [35], wherein the compounds are all in S form.
[37] Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof.
[38] (S) -1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof.
[39] Optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof.
[40] (S) -2- (4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof.
[41] A method for producing an optically active mirtazapine or a salt thereof, comprising the following steps 1 to 4 and steps 11 to 14:
(Step 1) A step of producing an optically active compound (3) by reacting a sarcosine compound (1) with an optically active phenylglycine compound (2);
(Step 2) a step of producing an optically active compound (4) by removing the protecting group Z ¹ of the optically active compound (3);
(Step 3) A step of cyclizing the optically active compound (4) to produce optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione;
(Step 4) a step of producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof by reducing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione;
(Step 11) Optically active 1- (3-cyano-2-phenylpiperazine or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine are condensed in the presence of a base. A step of producing pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof;
(Step 12) Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is reduced with a reducing agent to give optically active 2- (4-methyl-2- (Phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof; (Step 13) Optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde Or a salt thereof is reduced with a reducing agent to produce optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof; and (Step 14) optical activity 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is cyclized to produce optically active mirtazapine or a salt thereof Degree.
[42] A method for producing an optically active mirtazapine or a salt thereof, comprising the following steps 5 to 7, step 4, and steps 11 to 14:
(Step 5) A step of reacting the optically active phenylglycine compound (5) with the sarcosine compound (6) to produce an optically active compound (7);
(Step 6) by removing the protecting group Z ² of an optically active compound (7), to produce an optically active compound (8) step;
(Step 7) A step of cyclizing the optically active compound (8) to produce optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione;
(Step 4) a step of producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof by reducing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione;
(Step 11) Optically active 1- (3-cyano-2-phenylpiperazine or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine are condensed in the presence of a base. A step of producing pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof;
(Step 12) Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is reduced with a reducing agent to give optically active 2- (4-methyl-2- (Phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof; (Step 13) Optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde Or a salt thereof is reduced with a reducing agent to produce optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof; and (Step 14) optical activity 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is cyclized to produce optically active mirtazapine or a salt thereof Degree.
[43] The production method of the above-mentioned [41] or [42], wherein all the compounds are in S form.

本発明によれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を簡便でかつ経済的に有利に製造することができる。
また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を、その立体配置を保持して製造することができる。 According to the present invention, optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof useful for the production of pharmaceuticals such as optically active mirtazapine can be conveniently and economically advantageously produced.
In addition, production of optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine from optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine is carried out while maintaining its configuration. can do.

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いられている各記号の定義は以下のとおりである。
Ｒ^１またはＲ^２は、それぞれ置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The definition of each symbol used in the present invention is as follows.
R ¹ or R ² has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present.

「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」における「炭素数１〜６のアルキル基」は、直鎖または分枝鎖であってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。当該アルキル基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、Ｃ_１−３アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、当該置換基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。 The “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” in the “optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, Examples include propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like. The alkyl group may have a substituent at a substitutable position. Examples of such a substituent include a C _1-3 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.) and the like. Is mentioned. The number of the substituents is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and the substituents may be the same or different.

「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」における「炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。当該シクロアルキル基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、Ｃ_１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、Ｃ_１−４アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ_６−１０アリール基（例、フェニル、ナフチル等）等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、当該置換基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。 Examples of the “C3-C7 cycloalkyl group” in the “C3-C7 cycloalkyl group optionally having a substituent” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Can be mentioned. The cycloalkyl group may have a substituent at a substitutable position. Examples of such a substituent include a C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.). ), C _1-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy etc.), C _6-10 aryl groups (eg, phenyl, naphthyl etc.) and the like. The number of the substituents is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and the substituents may be the same or different.

「置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基」における「炭素数７〜１２のアラルキル基」は、上記で定義された「炭素数１〜６のアルキル基」の任意の位置にフェニル基またはナフチル基が置換した総炭素数７〜１２のアラルキル基であり、例えば、ベンジル、１−または２−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニルプロピル、１−、２−、３−または４−フェニルブチル、１−、２−、３−、４−または５−フェニルペンチル、１−、２−、３−、４−、５−または６−フェニルへキシル、１−または２−ナフチルメチル、１−または２−（１−ナフチル）エチル、１−または２−（２−ナフチル）エチル等が挙げられる。当該アラルキル基は、置換可能な位置に置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、上記アルキル基が有していてもよい置換基と同様の基等が挙げられる。当該置換基の数は特に限定はなく、１〜３個が好ましく、当該置換基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。   The “aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms” in the “aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may have a substituent” is any of the “alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms” defined above. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms substituted with a phenyl group or a naphthyl group at the position, such as benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 1-, 2- or 3-phenylpropyl, 1-, 2- 3-, 4-phenylbutyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 5-phenylpentyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- or 6-phenylhexyl, 1- or Examples include 2-naphthylmethyl, 1- or 2- (1-naphthyl) ethyl, 1- or 2- (2-naphthyl) ethyl, and the like. The aralkyl group may have a substituent at a substitutable position, and examples of such a substituent include the same groups as the substituent that the alkyl group may have. . The number of the substituents is not particularly limited and is preferably 1 to 3, and the substituents may be the same or different.

Ｒ^１およびＲ^２としては、それぞれメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ベンジル等が好ましい。但し、後述するように、アミノ基の保護基であるＺ^１またはＺ^２を接触還元にて除去する場合、Ｒ^１またはＲ^２が除去されないようにするには、ベンジルは好ましくない。 R ¹ and R ² are each preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, benzyl or the like. However, as will be described later, when Z ¹ or Z ² which is an amino-protecting group is removed by catalytic reduction, benzyl is not preferred so that R ¹ or R ² is not removed.

Ｚ^１またはＺ^２は、それぞれアミノ基の保護基を示す。
「アミノ基の保護基」としては、一般的にペプチド合成に使用される従来公知のアミノ基の保護基が挙げられるが、除去が容易に行え、除去の際にラセミ化がされにくい保護基が好ましい。そのような保護基としては、例えば、置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としては、例えば、メチル基、メトキシ基等が挙げられる）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられ、中でも、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。 Z ¹ or Z ² represents an amino-protecting group.
Examples of the “amino-protecting group” include conventionally known amino-protecting groups that are generally used for peptide synthesis. However, a protective group that can be easily removed and is not easily racemized during the removal. preferable. Examples of such a protecting group include a benzyloxycarbonyl group which may have a substituent (such as a methyl group and a methoxy group), a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group and the like. Among them, benzyloxycarbonyl group and tert-butoxycarbonyl group are preferable.

＊は、それで示した炭素原子が不斉炭素原子であることを示し、当該不斉炭素原子上の置換基がＲ配置であるものとＳ配置であるものの割合が、０：１００〜１００：０まで任意の割合を意味する。但し、化合物が「光学活性な化合物」である場合は、５０：５０は除かれる。   * Indicates that the carbon atom shown is an asymmetric carbon atom, and the ratio of the substituents on the asymmetric carbon atom in the R configuration to those in the S configuration is 0: 100 to 100: 0. Means any ratio up to. However, 50:50 is excluded when the compound is an “optically active compound”.

以下、本発明の製造方法について説明する。
本発明においては、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩は、以下の方法１により製造することができる。
方法１ Hereinafter, the production method of the present invention will be described.
In the present invention, optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof can be produced by the following method 1.
Method 1

（式中の各記号は前記と同義である）。
以下、各工程について説明する。 (Each symbol in the formula is as defined above).
Hereinafter, each step will be described.

（工程１）
サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を反応させることにより、光学活性な化合物（３）を製造することができる。
ここで、フェニルグリシン化合物（２）は光学活性であり、その鏡像体過剰率は０％ｅｅより大きいが、１００％ｅｅまで任意の値である。但し、目的とする光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を光学純度よく得るためには、上記の光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の鏡像体過剰率は、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上、特に好ましくは１００％ｅｅである。 (Process 1)
The optically active compound (3) can be produced by reacting the sarcosine compound (1) with the optically active phenylglycine compound (2).
Here, the phenylglycine compound (2) is optically active, and its enantiomeric excess is greater than 0% ee, but is an arbitrary value up to 100% ee. However, in order to obtain the target optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof with high optical purity, the enantiomeric excess of the optically active phenylglycine compound (2) is preferably 95%. ee or more, more preferably 99% ee or more, particularly preferably 100% ee.

上記の反応は、（ｉ）サルコシン化合物（１）のカルボキシル基における反応性誘導体と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を反応させる、（ｉｉ）サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を縮合剤の存在下で反応させる、等の方法により行うことができる。以下、それぞれ説明する。   In the above reaction, (i) a reactive derivative at the carboxyl group of the sarcosine compound (1) is reacted with the optically active phenylglycine compound (2), (ii) the sarcosine compound (1) and the optically active phenylglycine compound ( 2) can be performed by a method of reacting in the presence of a condensing agent. Each will be described below.

（ｉ）の方法
この方法では、サルコシン化合物（１）のカルボキシル基における反応性誘導体と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を塩基の存在下で反応させる。
サルコシン化合物（１）のカルボキシル基における反応性誘導体としては、従来公知のものが使用でき、例えば、酸ハライド、酸無水物（対称酸無水物、混合酸無水物）、活性エステル、活性アミド等が挙げられる。 Method (i) In this method, the reactive derivative at the carboxyl group of the sarcosine compound (1) is reacted with the optically active phenylglycine compound (2) in the presence of a base.
As the reactive derivative at the carboxyl group of the sarcosine compound (1), conventionally known derivatives can be used, for example, acid halides, acid anhydrides (symmetric acid anhydrides, mixed acid anhydrides), active esters, active amides, and the like. Can be mentioned.

酸ハライドとしては、酸クロライド、酸ブロマイド等が挙げられる。これらは、ＳＯＣｌ_２、オキサリルクロリド、ＳＯ_２Ｃｌ_２、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＰＯＣｌ_３、ＰＢｒ_３等のハロゲン化剤で処理することにより調製される。
混合酸無水物としては、ジアルキル燐酸（例えば、ジＣ_１−６アルキル−燐酸）またはジフェニル燐酸混合酸無水物、ジアルキル亜燐酸（例えば、ジＣ_１−６アルキル−亜燐酸）混合酸無水物、アルキル炭酸（例えば、Ｃ_１−６アルキル−炭酸）混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（例えば、ピバル酸、トリクロロ酢酸等）混合酸無水物、スルホン酸（メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等）混合酸無水物等が挙げられる。
活性エステルとしては、ｐ−ニトロフェニルエステルや、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等とのエステル等が挙げられる。
活性アミドとしては、イミダゾール、ジメチルイミダゾール、トリアゾール等とのアミド等が挙げられる。これらは、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等と反応させることにより調製される。 Examples of the acid halide include acid chloride and acid bromide. These are prepared by treatment with _{SOCl 2,} oxalyl _{chloride, SO 2 Cl 2, PCl 3} , PCl 5, POCl 3, PBr halogenating agent such as _3.
Mixed acid anhydrides include dialkyl phosphoric acid (eg, diC _1-6 alkyl-phosphoric acid) or diphenyl phosphoric acid mixed acid anhydride, dialkyl phosphorous acid (eg, diC _1-6 alkyl-phosphorous acid) mixed acid anhydride, Alkyl carbonic acid (for example, C _1-6 alkyl-carbonic acid) mixed acid anhydride, aliphatic carboxylic acid (for example, pivalic acid, trichloroacetic acid, etc.) mixed acid anhydride, sulfonic acid (methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) ) Mixed acid anhydride and the like.
Examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, ester with N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole and the like.
Examples of the active amide include amides with imidazole, dimethylimidazole, triazole and the like. These are prepared, for example, by reacting with N, N′-carbonyldiimidazole (CDI) or the like.

以下、サルコシン化合物（１）のカルボキシル基における反応性誘導体がアルキル炭酸混合酸無水物の場合を例に挙げて説明する。
アルキル炭酸混合酸無水物は、サルコシン化合物（１）とクロルギ酸アルキルとを塩基の存在下で反応させることにより調製される。サルコシン化合物（１）が既に好適な塩（例えば、トリエチルアミンの塩）の状態である場合は、特に塩基を加えることなく反応させることができる。サルコシン化合物（１）、クロルギ酸アルキルおよび塩基の添加順序は特に限定はされないが、通常は、特開２００２−５３５４３号公報に記載のように、サルコシン化合物（１）と塩基の混合物をクロルギ酸アルキルに添加することにより行われる。 Hereinafter, the case where the reactive derivative in the carboxyl group of the sarcosine compound (1) is an alkyl carbonate mixed acid anhydride will be described as an example.
The alkyl carbonate mixed acid anhydride is prepared by reacting the sarcosine compound (1) with an alkyl chloroformate in the presence of a base. When the sarcosine compound (1) is already in a suitable salt state (for example, a salt of triethylamine), the reaction can be performed without adding a base. The order of addition of the sarcosine compound (1), the alkyl chloroformate and the base is not particularly limited, but usually, as described in JP-A-2002-53543, a mixture of the sarcosine compound (1) and the base is treated with an alkyl chloroformate. It is performed by adding to.

クロルギ酸アルキルとしては、例えば、クロルギ酸メチル、クロルギ酸エチル、クロルギ酸ブチル、クロルギ酸イソブチル等の炭素数２〜７のクロルギ酸アルキルが挙げられる。
クロルギ酸アルキルの使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．９〜１．１モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルである。クロルギ酸アルキルの使用量が０．９モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、１．１モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。 Examples of the alkyl chloroformate include alkyl chloroformates having 2 to 7 carbon atoms such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, butyl chloroformate, and isobutyl chloroformate.
The amount of alkyl chloroformate to be used is generally 0.9 to 1.1 mol, preferably 0.95 to 1.05 mol, per 1 mol of sarcosine compound (1). If the amount of alkyl chloroformate used is less than 0.9 mol, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. On the contrary, when it exceeds 1.1 mol, there is no improvement in yield corresponding to it, and it is not economical.

塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン等）、Ｎ−アルキルモルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン等）等の有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．９〜１．１モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルである。塩基の使用量が０．９モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、１．１モルを超えると、不純物を生じる、加えた塩基に見合う収率向上がない等、経済的でない。 Examples of the base include organic bases such as trialkylamine (eg, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethyldiisopropylamine), N-alkylmorpholine (eg, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, etc.), and the like. .
The usage-amount of a base is 0.9-1.1 mol normally with respect to 1 mol of sarcosine compounds (1), Preferably it is 0.95-1.05 mol. If the amount of the base used is less than 0.9 mol, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. On the other hand, when the amount exceeds 1.1 mol, it is not economical, for example, an impurity is produced or the yield is not improved corresponding to the added base.

この調製は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常１．０〜５．０Ｌ、好ましくは１．５〜３．０Ｌである。溶媒の使用量が１．０Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、５．０Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。 This preparation is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxymethane, dioxane, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether; toluene, xylene, heptane. And hydrocarbon solvents such as hexane; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as methyl isobutyl ketone; and mixed solvents thereof.
The usage-amount of a solvent is 1.0-5.0L normally with respect to 1 mol of sarcosine compounds (1), Preferably it is 1.5-3.0L. If the amount of the solvent used is less than 1.0 L, stirring may not be sufficient, while if it exceeds 5.0 L, the reaction may be delayed, which is not preferable.

反応温度は、通常−３０〜２５℃、好ましくは−２０〜１０℃である。反応温度が−３０℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、反応速度が遅くなり、逆に２５℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、各原料の使用量等にもよるが、通常５分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間である。   The reaction temperature is generally −30 to 25 ° C., preferably −20 to 10 ° C. When the reaction temperature is less than −30 ° C., it is difficult to implement industrially, and the reaction rate is slow. On the other hand, when it exceeds 25 ° C., by-products may be generated, which is not preferable. The reaction time is usually 5 minutes to 2 hours, preferably 10 minutes to 1 hour, although it depends on the reaction temperature and the amount of each raw material used.

なお、サルコシン化合物（１）を塩の形態で使用する場合、もしその塩が反応に好ましくないなら、酸を加えて予め遊離化しておくのがよい。   When the sarcosine compound (1) is used in the form of a salt, if the salt is not preferable for the reaction, it is preferable to liberate it in advance by adding an acid.

このようにアルキル炭酸混合酸無水物を予め調製した後、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）と反応させることにより、光学活性な化合物（３）を製造することができる。通常は、上記のアルキル炭酸混合酸無水物の調製と、これに続く光学活性なフェニルグリシン化合物（２）との反応は、ワンポットで行われる。
上記のアルキル炭酸混合酸無水物および光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の添加順序は特に限定はされず、上記のアルキル炭酸混合酸無水物に光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を添加してもいいし、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）に上記のアルキル炭酸混合酸無水物を添加してもよい。 Thus, after preparing the alkyl carbonate mixed acid anhydride in advance, the optically active compound (3) can be produced by reacting with the optically active phenylglycine compound (2). Usually, the preparation of the above alkyl carbonate mixed acid anhydride and the subsequent reaction with the optically active phenylglycine compound (2) are carried out in one pot.
The order of addition of the alkyl carbonate mixed acid anhydride and the optically active phenylglycine compound (2) is not particularly limited, and the optically active phenylglycine compound (2) is added to the alkyl carbonate mixed acid anhydride. Alternatively, the above alkyl carbonate mixed acid anhydride may be added to the optically active phenylglycine compound (2).

光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．９〜１．１モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルである。光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の使用量がこの範囲外であると、一方の試剤を過剰に用いることになり、経済的に不利になるおそれがある。   The amount of the optically active phenylglycine compound (2) to be used is generally 0.9 to 1.1 mol, preferably 0.95 to 1.05 mol, per 1 mol of sarcosine compound (1). If the amount of the optically active phenylglycine compound (2) used is outside this range, one reagent will be used excessively, which may be economically disadvantageous.

この反応は、通常、溶媒の存在下で行われ、通常は、上記のアルキル炭酸混合酸無水物の調製で使用した溶媒と同じ溶媒が使用される。また、水の存在下で行うことも可能である。   This reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and usually the same solvent as that used in the preparation of the alkyl carbonate mixed acid anhydride is used. It can also be carried out in the presence of water.

反応温度は、通常−３０〜２５℃、好ましくは−２０〜１０℃である。反応温度が−３０℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、反応速度が遅くなり、逆に２５℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、各原料の使用量等にもよるが、通常５分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間である。   The reaction temperature is generally −30 to 25 ° C., preferably −20 to 10 ° C. When the reaction temperature is less than −30 ° C., it is difficult to implement industrially, and the reaction rate is slow. On the other hand, when it exceeds 25 ° C., by-products may be generated, which is not preferable. The reaction time is usually 5 minutes to 2 hours, preferably 10 minutes to 1 hour, although it depends on the reaction temperature and the amount of each raw material used.

なお、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。   When the optically active phenylglycine compound (2) is used in the form of a salt, if the salt is not preferable for the reaction, it is preferable to liberate it beforehand by adding a base.

（ｉｉ）の方法
この方法では、サルコシン化合物（１）と光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を縮合剤の存在下で反応させる。サルコシン化合物（１）、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）および縮合剤の添加順序は特に限定はされないが、通常は、サルコシン化合物（１）、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）、縮合剤の順に添加することにより行われる。 Method (ii) In this method, the sarcosine compound (1) and the optically active phenylglycine compound (2) are reacted in the presence of a condensing agent. The order of addition of the sarcosine compound (1), the optically active phenylglycine compound (2) and the condensing agent is not particularly limited. Usually, the sarcosine compound (1), the optically active phenylglycine compound (2), the condensing agent It is performed by adding in order.

縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．８〜１．５モル、好ましくは０．９〜１．３モルである。縮合剤の使用量が０．８モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、１．５モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。 Examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N-cyclohexyl-N′-morpholinoethylcarbodiimide, N, N′-diisopropylcarbodiimide and the like.
The usage-amount of a condensing agent is 0.8-1.5 mol normally with respect to 1 mol of sarcosine compounds (1), Preferably it is 0.9-1.3 mol. If the amount of the condensing agent used is less than 0.8 mol, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. On the other hand, when the amount exceeds 1.5 mol, there is no improvement in yield corresponding to that, which is not economical.

光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常０．９〜１．１モル、好ましくは０．９５〜１．０５モルである。光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の使用量がこの範囲外であると、一方の試剤を過剰に用いることになり、経済的に不利になるおそれがある。   The amount of the optically active phenylglycine compound (2) to be used is generally 0.9 to 1.1 mol, preferably 0.95 to 1.05 mol, per 1 mol of sarcosine compound (1). If the amount of the optically active phenylglycine compound (2) used is outside this range, one reagent will be used excessively, which may be economically disadvantageous.

この反応は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、サルコシン化合物（１）１モルに対して、通常１〜５．０Ｌ、好ましくは１．５〜３．０Ｌである。溶媒の使用量が１Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、５．０Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。 This reaction is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxymethane, dioxane, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether; toluene, xylene, heptane. And hydrocarbon solvents such as hexane; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as methyl isobutyl ketone; and mixed solvents thereof.
The usage-amount of a solvent is 1-5.0L with respect to 1 mol of sarcosine compounds (1), Preferably it is 1.5-3.0L. If the amount of the solvent used is less than 1 L, stirring may not be sufficient, and if it exceeds 5.0 L, the reaction may be delayed, which is not preferable.

反応温度は、通常−３０〜２５℃、好ましくは−２０〜０℃である。反応温度が−３０℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、反応速度が遅くなり、逆に２５℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、各原料の使用量等にもよるが、通常５分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間である。   The reaction temperature is generally −30 to 25 ° C., preferably −20 to 0 ° C. When the reaction temperature is less than −30 ° C., it is difficult to implement industrially, and the reaction rate is slow. On the other hand, when it exceeds 25 ° C., by-products may be generated, which is not preferable. The reaction time is usually 5 minutes to 2 hours, preferably 10 minutes to 1 hour, although it depends on the reaction temperature and the amount of each raw material used.

なお、サルコシン化合物（１）や光学活性なフェニルグリシン化合物（２）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくない場合は、酸または塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。   When the sarcosine compound (1) or the optically active phenylglycine compound (2) is used in the form of a salt, if the salt is not preferred for the reaction, it may be liberated beforehand by adding an acid or a base. Good.

なお、出発原料として使用したサルコシン化合物（１）は、市販品を使用してもよいし、サルコシンと保護基Ｚ^１を導入する試薬を用いて、従来公知の方法にて製造することができる。
また、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）は、市販品を使用してもよいし、光学活性なフェニルグリシンとＲ^１ＯＨ（例えば、メタノール、エタノール、ベンジルアルコール等）との反応により、従来公知の方法にて製造することができる。 Incidentally, sarcosine compound used as the starting material (1) may be a commercially available product, with a reagent for introducing the protecting group Z ¹ and sarcosine can be produced by a conventionally known method.
The optically active phenylglycine compound (2) may be a commercially available product, or conventionally known by reaction of optically active phenylglycine with R ¹ OH (eg, methanol, ethanol, benzyl alcohol, etc.). It can manufacture by the method of.

このように製造された光学活性な化合物（３）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な化合物（３）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。   Isolation of the optically active compound (3) thus produced can be carried out by subjecting the reaction solution to a post-treatment by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, crystallization, etc.). In addition, the optically active compound (3) can be purified by recrystallization, extraction purification, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc., and chromatographic methods such as silica gel column chromatography, but no particular purification is performed. For example, the extraction solution itself or the residue after evaporation of the solvent may be subjected to the next step without particular purification.

(工程２)
この工程では、光学活性な化合物（３）の保護基Ｚ^１を除去することにより、光学活性な化合物（４）を製造することができる。
保護基Ｚ^１の除去方法は、保護基により適宜選択され、従来公知の方法が採用される。例えば、（ｉ）保護基Ｚ^１が置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基等である場合、接触還元により除去することが好ましい。また、（ｉｉ）保護基Ｚ^１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である場合、酸処理により除去することが好ましい。 (Process 2)
In this step, the optically active compound (4) can be produced by removing the protecting group Z ¹ of the optically active compound (3).
The method for removing the protecting group Z ¹ is appropriately selected depending on the protecting group, and conventionally known methods are employed. For example, when (i) the protecting group Z ¹ is an optionally substituted benzyloxycarbonyl group or the like, it is preferably removed by catalytic reduction. Further, (ii) when the protecting group Z ¹ is a tert-butoxycarbonyl group or the like, it is preferably removed by acid treatment.

（ｉ）の接触還元は、通常、還元触媒の存在下で水素を吹き込むか、あるいは、オートクレーブ中で水素圧をかけて行われる。還元触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、塩化パラジウム、パラジウム黒等が挙げられ、経済性、試剤の安全性の観点から、パラジウム炭素が好ましい。
還元触媒の使用量はメタル換算量として、光学活性な化合物（３）１モルに対して、通常２〜３０ｇ、好ましくは５〜１５ｇである。還元触媒の使用量が２ｇ未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、３０ｇを超えると、それに見合う経済的効果がない。 The catalytic reduction (i) is usually performed by blowing hydrogen in the presence of a reduction catalyst or by applying hydrogen pressure in an autoclave. Examples of the reduction catalyst include palladium carbon, palladium hydroxide carbon, palladium chloride, palladium black and the like, and palladium carbon is preferable from the viewpoint of economy and safety of the reagent.
The amount of the reduction catalyst used is usually 2 to 30 g, preferably 5 to 15 g, based on 1 mol of the optically active compound (3), in terms of metal. If the amount of the reduction catalyst used is less than 2 g, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. Conversely, if it exceeds 30 g, there is no economic effect commensurate with it.

接触還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、酢酸、ギ酸等の酸溶媒；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（３）１モルに対して、通常２〜８Ｌ、好ましくは３〜５Ｌであるが、特に限定されない。 The catalytic reduction is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of the solvent include acid solvents such as acetic acid and formic acid; tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxymethane, dioxane, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether and the like. Ether solvents; hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, heptane, hexane; alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate; mixed solvents thereof.
Although the usage-amount of a solvent is 2-8L normally with respect to 1 mol of optically active compounds (3), Preferably it is 3-5L, It does not specifically limit.

接触還元の温度は、通常１６〜５０℃、好ましくは２０〜３５℃である。還元温度が１６℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、還元速度が遅くなり、逆に５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。還元時間は、還元温度、触媒の使用量等にもよるが、通常０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間である。   The temperature of the catalytic reduction is usually 16 to 50 ° C, preferably 20 to 35 ° C. When the reduction temperature is less than 16 ° C., it is difficult to implement industrially, and the reduction rate is slow. On the other hand, when the reduction temperature exceeds 50 ° C., a by-product may be generated, which is not preferable. The reduction time is usually 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 3 hours, depending on the reduction temperature, the amount of catalyst used, and the like.

なお、接触還元により保護基Ｚ^１を除去する場合、光学活性な化合物（３）中のＲ^１も同時に除去されると（例えば、ベンジルの場合）、次の工程３での環化が困難となるため、Ｒ^１として接触還元により除去されないような基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）を選択することが好ましい。 When removing the protective group Z ¹ by catalytic reduction, if R ¹ in the optically active compound (3) is also removed at the same time (for example, in the case of benzyl), cyclization in the next step 3 is difficult. Therefore, it is preferable to select a group that cannot be removed by catalytic reduction (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.) as R ¹ .

（ｉｉ）の酸処理の場合、酸としては、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸／酢酸、塩化水素／メタノール等が挙げられる。
酸の使用量は、光学活性な化合物（３）１モルに対して、通常５〜５０モル、好ましくは１０〜３０モルである。酸の使用量が５モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、５０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。 In the case of (ii) acid treatment, examples of the acid include trifluoroacetic acid, hydrobromic acid / acetic acid, hydrogen chloride / methanol, and the like.
The usage-amount of an acid is 5-50 mol normally with respect to 1 mol of optically active compounds (3), Preferably it is 10-30 mol. If the amount of acid used is less than 5 moles, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. On the contrary, when it exceeds 50 mol, there is no yield improvement corresponding to it and it is not economical.

酸処理では、上記の酸を溶媒として兼用してもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、酢酸等の酸溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（３）１モルに対して、通常１〜５Ｌ、好ましくは１．５〜３Ｌであるが、特に限定されない。 In the acid treatment, the above acid may be used as a solvent, or a solvent may be used separately. Examples of the solvent include acid solvents such as acetic acid, ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxymethane, dioxane, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, heptane, and hexane; methanol, ethanol, propanol, Examples include alcohol solvents such as isopropanol and butanol; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as methyl isobutyl ketone; and mixed solvents thereof.
Although the usage-amount of a solvent is 1-5L normally with respect to 1 mol of optically active compounds (3), Preferably it is 1.5-3L, It does not specifically limit.

酸処理の温度は、通常−２０〜４０℃、好ましくは０〜３０℃である。処理温度が−２０℃未満であると、工業的に実施が難しくなるのに加え、反応速度が遅くなり、逆に４０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。処理時間は、処理温度、酸の使用量等にもよるが、通常０．５〜５時間、好ましくは、１〜３時間である。   The temperature of acid treatment is -20-40 degreeC normally, Preferably it is 0-30 degreeC. When the treatment temperature is less than −20 ° C., it becomes difficult to implement industrially, and the reaction rate is slow. On the other hand, when it exceeds 40 ° C., by-products may be generated, which is not preferable. The treatment time is usually 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 3 hours, although it depends on the treatment temperature and the amount of acid used.

このように製造された光学活性な化合物（４）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化、無機酸または有機酸による造塩等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な化合物（４）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。   Isolation of the optically active compound (4) produced in this way is carried out by subjecting the reaction solution to post-treatment by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, crystallization, salt formation with an inorganic acid or organic acid, etc.). It can be done by attaching. In addition, the optically active compound (4) can be purified by recrystallization, extraction purification, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc., or chromatography methods such as silica gel column chromatography, but no particular purification is performed. For example, the extraction solution itself or the residue after evaporation of the solvent may be subjected to the next step without particular purification.

(工程３)
この工程では、光学活性な化合物（４）を環化させることにより、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造することができる。
環化方法としては、（ｉ）加熱により環化させる方法、（ｉｉ）減圧により環化させる方法、（ｉｉｉ）塩基処理により環化させる方法、（ｉｖ）酸処理により環化させる方法、あるいはこれらの組み合わせ等が挙げられる。 (Process 3)
In this step, optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione can be produced by cyclizing the optically active compound (4).
As the cyclization method, (i) a method of cyclization by heating, (ii) a method of cyclization by reduced pressure, (iii) a method of cyclization by base treatment, (iv) a method of cyclization by acid treatment, or these And the like.

（ｉ）の加熱による方法では、通常２０〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃で行われる。この温度が２０℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に１００℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度等にもよるが、通常１時間〜４日間、好ましくは２時間〜１日間である。この方法は、無溶媒で行うことができる。   In the method by heating of (i), it is normally performed at 20 to 100 ° C, preferably 25 to 80 ° C. If this temperature is less than 20 ° C., the reaction rate becomes slow, and if it exceeds 100 ° C., by-products may be generated, which is not preferable. Although depending on the reaction temperature and the like, the reaction time is usually 1 hour to 4 days, preferably 2 hours to 1 day. This method can be carried out without solvent.

（ｉｉ）の減圧による方法では、通常０．１３〜１３．３ｋＰａ、好ましくは０．７〜６．７ｋＰａで行われる。この減圧度が０．１３ｋＰａ未満であると、工業的に実施が難しくなり、逆に１３．３ｋＰａを超えると、反応速度が遅くなり、好ましくない。反応時間は、減圧度にもよるが、通常１時間〜４日間、好ましくは２時間〜１日間である。この方法は、無溶媒で行うことができる。   In the method (ii) using reduced pressure, the reaction is usually performed at 0.13 to 13.3 kPa, preferably 0.7 to 6.7 kPa. When the degree of vacuum is less than 0.13 kPa, it is difficult to implement industrially. On the other hand, when it exceeds 13.3 kPa, the reaction rate is decreased, which is not preferable. The reaction time is usually 1 hour to 4 days, preferably 2 hours to 1 day, depending on the degree of vacuum. This method can be carried out without solvent.

（ｉｉｉ）の塩基処理による方法では、有機塩基（例えば、トリエチルアミン等）、重曹水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等で処理が行われる。塩基の使用量は特に限定はないが、光学活性な化合物（４）を遊離させる量でよい。
この方法では、上記の塩基を溶媒として兼用してもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（４）１モルに対して、通常０．５〜５Ｌ、好ましくは１〜３Ｌであるが、特に限定されない。 In the method (iii) based on base treatment, treatment is performed with an organic base (for example, triethylamine), an aqueous sodium bicarbonate solution, an aqueous sodium carbonate solution, an aqueous potassium carbonate solution, or the like. The amount of the base used is not particularly limited, but may be an amount that liberates the optically active compound (4).
In this method, the above base may be used as a solvent, or a solvent may be used separately. Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxymethane, dioxane, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, heptane, hexane; methanol, ethanol, propanol, Examples include alcohol solvents such as isopropanol and butanol; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as methyl isobutyl ketone; and mixed solvents thereof.
Although the usage-amount of a solvent is 0.5-5L normally with respect to 1 mol of optically active compounds (4), Preferably it is 1-3L, It does not specifically limit.

反応温度は、通常２０〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃である。反応温度が２０℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に１００℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、塩基の使用量等にもよるが、通常１時間〜４日間、好ましくは２時間〜１日間である。   The reaction temperature is usually 20-100 ° C, preferably 25-80 ° C. If the reaction temperature is less than 20 ° C, the reaction rate becomes slow. Conversely, if the reaction temperature exceeds 100 ° C, a by-product may be generated, which is not preferable. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, the amount of base used, etc., it is generally 1 hour to 4 days, preferably 2 hours to 1 day.

（ｉｖ）酸処理により環化させる方法では、ポリリン酸、硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化アルミニウム等で処理が行われ、中でも、反応の選択性の観点から、ポリリン酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛等が好適に使用される。
酸の使用量は、光学活性な化合物（４）１モルに対して、通常０．１〜１．０モル、好ましくは０．２〜０．５モルである。酸の使用量が０．１モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、１．０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
この方法では、上記の酸を溶媒として兼用してもよく、あるいは別途溶媒を使用してよい。溶媒としては、例えば、酢酸等の酸溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル溶媒；メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な化合物（４）１モルに対して、通常２〜２０Ｌ、好ましくは４〜８Ｌであるが、特に限定されない。 (Iv) In the method of cyclization by acid treatment, treatment is performed with polyphosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, aluminum chloride, etc., among others, from the viewpoint of the selectivity of the reaction, Polyphosphoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, zinc chloride and the like are preferably used.
The usage-amount of an acid is 0.1-1.0 mol normally with respect to 1 mol of optically active compounds (4), Preferably it is 0.2-0.5 mol. If the amount of the acid used is less than 0.1 mol, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. On the contrary, when it exceeds 1.0 mol, there is no improvement in yield corresponding to it, and it is not economical.
In this method, the above acid may be used as a solvent, or a separate solvent may be used. Examples of the solvent include acid solvents such as acetic acid, ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxymethane, dioxane, and cyclopentyl methyl ether; hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, heptane, and hexane; methanol, ethanol, propanol, Examples include alcohol solvents such as isopropanol and butanol; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as methyl isobutyl ketone; and mixed solvents thereof.
Although the usage-amount of a solvent is 2-20L normally with respect to 1 mol of optically active compounds (4), Preferably it is 4-8L, It does not specifically limit.

反応温度は、通常０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃である。反応温度が０℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、酸の使用量等にもよるが、通常０．５時間〜５時間、好ましくは１時間〜２時間である。   The reaction temperature is usually 0 to 50 ° C., preferably 10 to 30 ° C. If the reaction temperature is less than 0 ° C., the reaction rate becomes slow. Conversely, if the reaction temperature exceeds 50 ° C., by-products may be generated, which is not preferable. While the reaction time varies depending on the reaction temperature, the amount of acid used, etc., it is generally 0.5 hr to 5 hr, preferably 1 hr to 2 hr.

なお、光学活性な化合物（４）の種類や、上記の工程２の反応条件、後処理条件等によっては、工程２に引き続いてこの工程３の反応が進行する場合がある。   Depending on the type of the optically active compound (4), the reaction conditions in the above step 2, the post-treatment conditions, etc., the reaction in this step 3 may proceed following the step 2.

このように製造された光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの単離は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。   Isolation of the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione produced in this way is carried out by post-treatment of the reaction solution by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, crystallization, etc.) It can be done by attaching. In addition, the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione is purified by recrystallization, extraction purification, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc., and chromatography methods such as silica gel column chromatography. However, no particular purification is performed, for example, the extraction solution itself or the residue after evaporation of the solvent may be subjected to the next step without particular purification.

(工程４)
この工程では、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元することにより、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造することができる。
還元は、還元剤を用いて行われることが好ましい。光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンおよび還元剤の添加順序としては、特に限定されないが、通常は、還元剤の懸濁液に光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンが添加される。
還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等が挙げられる。
還元剤中の活性水素量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンまたはその塩１モルに対して、通常５〜５０当量、好ましくは１０〜２５当量である。還元剤の活性水素量が５当量未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、５０当量を超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。 (Process 4)
In this step, optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof can be produced by reducing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione.
The reduction is preferably performed using a reducing agent. The addition order of the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione and the reducing agent is not particularly limited. Phenyl piperazine-2,5-dione is added.
Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethyl sulfide complex and the like.
The amount of active hydrogen in the reducing agent is usually 5 to 50 equivalents, preferably 10 to 25 equivalents, per mole of optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione or a salt thereof. If the amount of active hydrogen in the reducing agent is less than 5 equivalents, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. On the contrary, when it exceeds 50 equivalents, there is no improvement in yield corresponding to it and it is not economical.

還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒の使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンまたはその塩１モルに対して、通常１〜１０Ｌ、好ましくは２〜７Ｌである。溶媒の使用量が１Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、１０Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。 The reduction is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxymethane, dioxane, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether; toluene, xylene, heptane, Hydrocarbon solvents such as hexane; mixed solvents thereof and the like.
The amount of the solvent to be used is generally 1 to 10 L, preferably 2 to 7 L, relative to 1 mol of optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione or a salt thereof. If the amount of the solvent used is less than 1 L, the stirring may not be sufficient. Conversely, if it exceeds 10 L, the reaction may be delayed, which is not preferable.

還元温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２５〜７０℃である。還元温度が０℃未満であると、還元速度が遅くなり、逆に１００℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。還元時間は、還元温度、還元剤の活性水素量等にもよるが、通常０．５〜１０時間、好ましくは１〜５時間である。   The reduction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 25 to 70 ° C. When the reduction temperature is less than 0 ° C., the reduction rate is slow, and when it exceeds 100 ° C., by-products may be generated, which is not preferable. Although the reduction time depends on the reduction temperature, the amount of active hydrogen in the reducing agent, etc., it is usually 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.

このようにして製造された光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンの単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンを再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができる。また、塩として結晶化して精製することができる。   Isolation of the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine produced in this way is carried out by subjecting the reaction solution to post-treatment by a conventional method (for example, filtration, neutralization, extraction, washing with water, crystallization, distillation, etc.). It can be done by attaching. Further, the purification can be carried out by recrystallization, extraction purification, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc., and chromatographic methods such as silica gel column chromatography, etc. for optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine. Moreover, it can crystallize and refine | purify as a salt.

上記の工程１〜工程４の反応においては、光学活性な化合物の立体配置はほぼ保持される。即ち、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）としてＳ体（Ｌ体）を使用すれば、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、Ｒ体（Ｄ体）を使用すれば、（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、鏡像体過剰率が、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上のものを製造することができる。   In the reactions of Steps 1 to 4, the steric configuration of the optically active compound is substantially maintained. That is, if the S form (L form) is used as the optically active phenylglycine compound (2), (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine can be produced, and the R form (D form) is used. Then, (R) -1-methyl-3-phenylpiperazine can be produced, and an enantiomeric excess is preferably 95% ee or more, more preferably 99% ee or more. .

また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩は、以下の方法２により製造することもできる。
方法２ Optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof can also be produced by the following method 2.
Method 2

（式中の各記号は前記と同義である）。
以下、各工程について説明する。 (Each symbol in the formula is as defined above).
Hereinafter, each step will be described.

（工程５）
この工程では、光学活性なフェニルグリシン化合物（５）とサルコシン化合物（６）を反応させることにより、光学活性な化合物（７）を製造することができる。
ここで、フェニルグリシン化合物（５）は光学活性であり、その鏡像体過剰率は０％ｅｅより大きいが、１００％ｅｅまで任意の値である。但し、目的とする光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を光学純度よく得るためには、上記の光学活性なフェニルグリシン化合物（５）の鏡像体過剰率は、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上、特に好ましくは１００％ｅｅである。 (Process 5)
In this step, the optically active compound (7) can be produced by reacting the optically active phenylglycine compound (5) with the sarcosine compound (6).
Here, the phenylglycine compound (5) is optically active, and its enantiomeric excess is greater than 0% ee, but any value up to 100% ee. However, in order to obtain the target optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof with high optical purity, the enantiomeric excess of the optically active phenylglycine compound (5) is preferably 95%. ee or more, more preferably 99% ee or more, particularly preferably 100% ee.

上記の反応は、（ｉ）光学活性なフェニルグリシン化合物（５）のカルボキシル基における反応性誘導体とサルコシン化合物（６）を反応させる、（ｉｉ）光学活性なフェニルグリシン化合物（５）とサルコシン化合物（６）とを縮合剤の存在下で反応させる、等の方法により行うことができる。この工程は、上記した方法１における工程１において、サルコシン化合物（１）の代わりに光学活性なフェニルグリシン化合物（５）を使用し、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）の代わりにサルコシン化合物（６）を使用し、当該工程１と同様の方法により行うことができる。   The above reaction comprises (i) reacting a reactive derivative at the carboxyl group of the optically active phenylglycine compound (5) with the sarcosine compound (6), (ii) optically active phenylglycine compound (5) and sarcosine compound ( And 6) in the presence of a condensing agent. In this step, the optically active phenylglycine compound (5) is used in place of the sarcosine compound (1) in the step 1 in the method 1, and the sarcosine compound (6) is used instead of the optically active phenylglycine compound (2). ) Can be used in the same manner as in Step 1.

（工程６）
この工程では、光学活性な化合物（７）の保護基Ｚ^２を除去することにより、光学活性な化合物（８）を製造することができる。この工程は、上記した方法１における工程２と同様の方法により行うことができる。 (Step 6)
In this step, the optically active compound (8) can be produced by removing the protecting group Z ² of the optically active compound (7). This step can be performed by the same method as in step 2 in Method 1 described above.

（工程７）
この工程では、光学活性な化合物（８）を環化させることにより、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造することができる。この工程は、上記した方法１における工程３と同様の方法により行うことができる。 (Step 7)
In this step, optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione can be produced by cyclizing the optically active compound (8). This step can be performed by the same method as step 3 in Method 1 described above.

（工程４）
この工程は、上記した方法１における工程４と同じ工程である。 (Process 4)
This process is the same as the process 4 in the method 1 described above.

上記の工程５〜工程７および工程４の反応においては、光学活性な化合物の立体配置はほぼ保持される。即ち、光学活性なフェニルグリシン化合物（５）としてＳ体（Ｌ体）を使用すれば、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、Ｒ体（Ｄ体）を使用すれば、（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンを製造することができ、鏡像体過剰率が、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上のものを製造することができる。   In the reactions of Steps 5 to 7 and Step 4 described above, the configuration of the optically active compound is substantially retained. That is, if the S form (L form) is used as the optically active phenylglycine compound (5), (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine can be produced, and the R form (D form) is used. Then, (R) -1-methyl-3-phenylpiperazine can be produced, and an enantiomeric excess is preferably 95% ee or more, more preferably 99% ee or more. .

本発明者らは、このようにして製造された光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩から、特許文献２、３の記載の方法（ラセミ体における方法）と同様の方法により、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造し、さらに、特許文献１の記載の方法と同様の方法により、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造することを試みた。以下にそのルートを示す。   The inventors of the present invention prepared the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof thus produced by the same method as that described in Patent Documents 2 and 3 (method in a racemate). An optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is produced, and the optically active mirtazapine is produced by the same method as described in Patent Document 1. Or tried to produce the salt. The route is shown below.

（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）を示す）。 (In the formula, Hal represents a halogen atom (preferably a chlorine atom or a bromine atom)).

ところが、上記のルートでは、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩（１１）（以下、これらをまとめて１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）ともいう）から、その立体配置を保持して光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩（１２）（以下、これらをまとめて１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）ともいう）が得られるものの、次の工程ではその立体配置が保持されず、得られた２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルボン酸またはその塩（１３ａ）は異性化してしまうという問題があることが判明した。   However, in the above route, from the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof (11) (hereinafter collectively referred to as 1-methyl-3-phenylpiperazine (11)), the configuration thereof 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof (12) (hereinafter collectively referred to as 1- (3-cyano-2-pyridyl) ) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12)) is obtained, but the steric configuration is not maintained in the next step, and the obtained 2- (4-methyl-2-phenylpiperazine-1- Yl) -3-pyridinecarboxylic acid or a salt thereof (13a) was found to be isomerized.

そこで、本発明者らは、この２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルボン酸またはその塩（１３ａ）を経由しないルートについて検討したところ、２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩（１３）（以下、これらをまとめて２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）ともいう）を経由するルートであれば、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）から、その立体配置を保持して光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩（１４）（以下、これらをまとめて１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）ともいう）を製造でき（工程１１〜工程１３）、さらに、その立体配置を保持して光学活性なミルタザピンまたはその塩（１５）（以下、これらをまとめてミルタザピン（１５）ともいう）を製造する（工程１４）ことができることを見出した。
方法３ Therefore, the present inventors examined a route not via 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarboxylic acid or a salt thereof (13a). As a result, 2- (4 -Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof (13) (hereinafter collectively referred to as 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3- If the route is via pyridine carbaldehyde (13)), the optically active 1- (3-hydroxymethyl) is retained from the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine (11) while maintaining its configuration. -2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof (14) (hereinafter collectively referred to as 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (14)) (step 11 to step 13), and further, an optically active mirtazapine or a salt thereof (15) (hereinafter referred to as these) that retains its configuration. It was found that (also referred to collectively as mirtazapine (15)) can be produced (step 14).
Method 3

なお、上記の方法の工程１１は、特許文献２、３では、ラセミ体については開示されているものの、光学活性体については何ら開示されていない。また、上記の方法の工程１２および工程１３の方法も、特許文献５では、ラセミ体については開示されているものの、光学活性体については何ら開示されていない。   In Step 11 of the above method, Patent Documents 2 and 3 disclose the racemate, but do not disclose any optically active substance. In addition, in the method of step 12 and step 13 of the above method, Patent Document 5 discloses a racemate but does not disclose any optically active substance.

以下、各工程について説明する。   Hereinafter, each step will be described.

工程１１
この工程では、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合することにより、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）を製造することができる。
２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとしては、２−クロロ−３−シアノピリジン、２−ブロモ−３−シアノピリジンが好ましい。
２−ハロゲノ−３−シアノピリジンの使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）１モルに対して、通常１．０〜２．０モル、好ましくは１．３〜１．６モルである。２−ハロゲノ−３−シアノピリジンの使用量が１．０モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、２．０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）１モルに対して、通常１．０〜２．０モル、好ましくは１．２〜１．６モルである。塩基の使用量が１．０モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、２．０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。
反応は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル‐２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応時間および経済性の観点から、ＤＭＦが好ましい。
溶媒の使用量は、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）１モルに対して、通常０．１〜２Ｌ、好ましくは０．２〜１Ｌである。溶媒の使用量が０．１Ｌ未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、２Ｌを超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。 Step 11
In this step, optically active 1- (3-cyano-2) is condensed by condensing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine (11) and 2-halogeno-3-cyanopyridine in the presence of a base. -Pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12) can be prepared.
As 2-halogeno-3-cyanopyridine, 2-chloro-3-cyanopyridine and 2-bromo-3-cyanopyridine are preferable.
The amount of 2-halogeno-3-cyanopyridine used is usually 1.0 to 2.0 moles, preferably 1.3 to 1 mole per mole of optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine (11). .6 moles. If the amount of 2-halogeno-3-cyanopyridine used is less than 1.0 mol, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. On the other hand, if it exceeds 2.0 mol, there is no improvement in yield corresponding to it, and it is not economical.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, trimethylamine, and tributylamine.
The usage-amount of a base is 1.0-2.0 mol normally with respect to 1 mol of optically active 1-methyl-3-phenyl piperazine (11), Preferably it is 1.2-1.6 mol. If the amount of the base used is less than 1.0 mol, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. On the other hand, if it exceeds 2.0 mol, there is no improvement in yield corresponding to it, and it is not economical.
The reaction is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of the solvent include dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAC), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), dimethyl sulfoxide (DMSO). ) And mixed solvents thereof. Among these, DMF is preferable from the viewpoint of reaction time and economy.
The usage-amount of a solvent is 0.1-2L normally with respect to 1 mol of optically active 1-methyl-3-phenyl piperazine (11), Preferably it is 0.2-1L. If the amount of the solvent used is less than 0.1 L, the stirring may not be sufficient. Conversely, if it exceeds 2 L, the reaction may be delayed, which is not preferable.

反応温度は、通常１００〜１５０℃、好ましくは１２０〜１４０℃である。反応温度が１００℃未満であると、反応速度が遅くなり、逆に１５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。反応時間は、反応温度、各原料の使用量等にもよるが、通常５〜５０時間、好ましくは８〜２０時間である。   The reaction temperature is usually 100 to 150 ° C, preferably 120 to 140 ° C. If the reaction temperature is less than 100 ° C., the reaction rate becomes slow. Conversely, if the reaction temperature exceeds 150 ° C., a by-product may be generated, which is not preferable. The reaction time is usually 5 to 50 hours, preferably 8 to 20 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of each raw material used.

なお、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。   When optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine (11) is used in the form of a salt, if the salt is not preferred for the reaction, it is preferable to liberate it beforehand by adding a base.

このようにして製造された光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができる。また、蓚酸のような酸との塩にして得ることもできるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。   Isolation of the optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12) produced in this manner is carried out by subjecting the reaction solution to a post-treatment by a conventional method (for example, filtration Neutralization, extraction, washing with water, crystallization, distillation, etc.). Further, the purification is performed by recrystallizing optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12), extraction purification, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc., silica gel column It can be purified by chromatographic methods such as chromatography. It can also be obtained in the form of a salt with an acid such as succinic acid, but is not particularly purified. For example, the extraction solution itself or the residue after evaporation of the solvent is not particularly purified and is subjected to the next step. May be.

工程１２
この工程では、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）を還元剤で還元することにより、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）を製造することができる。
光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）および還元剤の添加順序としては、特に限定されないが、通常は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）の溶液に還元剤が添加される。
還元剤としては、シアノ基をホルミル基に還元できるものであれば、特に限定されないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ジヘキシルアルミニウム等が挙げられる。中でも、入手容易である点から、水素化ジイソブチルアルミニウムが好ましい。また、還元剤は、予め有機溶媒（好ましくは、トルエン）に溶解させて使用することが好ましく、特に、水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液が好適に使用される。
還元剤の使用量は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）１モルに対して、通常１．７〜３．０モル、好ましくは２．０〜２．５モルである。還元剤の使用量が１．７モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、３．０モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。 Step 12
In this step, optically active 2- (4-methyl-2) is obtained by reducing optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12) with a reducing agent. -Phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13) can be prepared.
The order of addition of the optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12) and the reducing agent is not particularly limited, but usually the optically active 1- (3 A reducing agent is added to a solution of -cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12).
The reducing agent is not particularly limited as long as it can reduce a cyano group to a formyl group, and examples thereof include diisobutylaluminum hydride, diisopropylaluminum hydride, and dihexylaluminum hydride. Among these, diisobutylaluminum hydride is preferable because it is easily available. The reducing agent is preferably used by dissolving it in an organic solvent (preferably toluene) in advance, and in particular, a toluene solution of diisobutylaluminum hydride is preferably used.
The amount of the reducing agent to be used is usually 1.7 to 3.0 mol, preferably 1 mol to 1 mol of optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12). Is 2.0-2.5 mol. If the amount of the reducing agent used is less than 1.7 mol, the raw material may remain unreacted and the yield may be reduced. On the contrary, when it exceeds 3.0 mol, there is no yield improvement corresponding to it and it is not economical.

還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン等の炭化水素溶媒；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応時間および経済性の観点から、トルエンが好ましい。
溶媒の使用量は、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）１００重量部に対して、通常５００〜２０００重量部、好ましくは１０００〜１５００重量部である。溶媒の使用量が５００重量部未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、２０００重量部を超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。
還元は、例えば、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。 The reduction is usually carried out in the presence of a solvent. Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethoxymethane, dioxane, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether; toluene, xylene, heptane, Hydrocarbon solvents such as hexane; mixed solvents thereof and the like. Of these, toluene is preferable from the viewpoints of reaction time and economy.
The amount of the solvent used is usually 500 to 2000 parts by weight, preferably 1000 to 100 parts by weight of optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12). 1500 parts by weight. If the amount of the solvent used is less than 500 parts by weight, the stirring may not be sufficient, while if it exceeds 2000 parts by weight, the reaction may be delayed, which is not preferable.
The reduction is preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.

還元温度は、通常−７０〜−１０℃が好ましい。還元時間は、還元温度、還元剤の使用量等にもよるが、通常０．５〜１２時間、好ましくは１〜３時間である。   The reduction temperature is usually preferably from -70 to -10 ° C. The reduction time is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 3 hours, depending on the reduction temperature, the amount of reducing agent used, and the like.

なお、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。   In addition, when optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12) is used in the form of a salt, a base is added if the salt is not preferred for the reaction. It is better to liberate in advance.

光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）の還元は、その反応溶液に、例えば、低級アルコールを添加することによって停止させることができる。低級アルコールとしては、エタノール等の炭素数１〜４の１価アルコールを好適に使用することができる。低級アルコールの量は、通常、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）１モルに対して、２〜１０モル程度であることが好ましい。
還元反応の終了後、還元剤を分解し、また生成したイミド体を加水分解してカルバルデヒド体とするために、得られた反応混合物と水とを混合することが好ましい。水の量は、通常、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１２）１００重量部に対して、２００〜１０００重量部程度であることが好ましい。
その後、必要により、反応混合物中に残存している還元剤を溶解、除去させるために、アルカリ水溶液を該反応混合物に添加することができる。かかるアルカリ水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液等が挙げられる。
次に、反応混合物から水層を分離し、有機層に硫酸等の鉱酸を添加し、５０℃位で３０分〜１時間程度加熱した後、アルカリ水溶液を添加してアルカリ性とし、分液し、常法により、乾燥、有機溶媒を除去する。 Reduction of the optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12) can be stopped by, for example, adding a lower alcohol to the reaction solution. As a lower alcohol, C1-C4 monohydric alcohols, such as ethanol, can be used conveniently. The amount of the lower alcohol is usually preferably about 2 to 10 mol with respect to 1 mol of optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12). .
After the reduction reaction is completed, it is preferable to mix the resulting reaction mixture with water in order to decompose the reducing agent and to hydrolyze the produced imide to form a carbaldehyde. The amount of water is usually about 200 to 1000 parts by weight with respect to 100 parts by weight of optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (12). preferable.
Thereafter, if necessary, an aqueous alkaline solution can be added to the reaction mixture in order to dissolve and remove the reducing agent remaining in the reaction mixture. Examples of the alkaline aqueous solution include an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as a sodium hydroxide aqueous solution and a potassium hydroxide aqueous solution.
Next, the aqueous layer is separated from the reaction mixture, and a mineral acid such as sulfuric acid is added to the organic layer. After heating at about 50 ° C. for about 30 minutes to 1 hour, the aqueous layer is made alkaline by adding an alkaline aqueous solution and separated. In a conventional manner, dry and remove the organic solvent.

このようにして製造された光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）の塩としては、例えば、蓚酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。   Isolation of the optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13) produced in this way is carried out by subjecting the reaction solution to a post-treatment by a conventional method (for example, Filtration, neutralization, extraction, washing with water, crystallization, distillation, etc.). Further, the purification is performed by recrystallizing optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13), extraction purification, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc. Although it can be purified by a chromatography method such as silica gel column chromatography, no particular purification is performed, for example, the extraction solution itself or the residue after evaporation of the solvent is not particularly purified and may be subjected to the next step. Good. Examples of the optically active salt of 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13) include oxalate, hydrochloride, methanesulfonate, and the like.

工程１３
この工程では、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）を還元剤で還元することにより、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）を製造することができる。
光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）および還元剤の添加順序としては、特に限定されないが、通常は、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）の溶液に還元剤が添加（好ましくは分割添加）される。
還元剤としては、ホルミル基をヒドロキシメチル基に還元できるものであれば、特に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。中でも、入手容易、経済性の観点から、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
還元剤の使用量は、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）１モルに対して、通常１．５〜３モル、好ましくは２〜２．５モルである。還元剤の使用量が１．５モル未満であると、原料が未反応のまま残り、収率が低下するおそれがある。逆に、３モルを超えると、それに見合う収率向上がなく、経済的でない。 Step 13
In this step, optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13) is reduced with a reducing agent to give optically active 1- (3-hydroxy Methyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (14) can be prepared.
The order of addition of the optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13) and the reducing agent is not particularly limited. A reducing agent is added (preferably dividedly added) to a solution of (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13).
The reducing agent is not particularly limited as long as it can reduce a formyl group to a hydroxymethyl group, and examples thereof include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride and the like. Among these, sodium borohydride is preferable from the viewpoint of easy availability and economy.
The amount of the reducing agent used is usually 1.5 to 3 mol, preferably 1 mol per 1 mol of optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13). Is 2 to 2.5 moles. If the amount of the reducing agent used is less than 1.5 mol, the raw material may remain unreacted and the yield may decrease. On the other hand, when it exceeds 3 mol, there is no improvement in yield corresponding to it, and it is not economical.

還元は、通常、溶媒の存在下で行われ、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール、これらの含水溶媒をはじめ、トルエン、酢酸エチル等の疎水性有機溶媒と水との２層系溶媒を用い、これに臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒を存在させたもの等を使用することができる。中でも、メタノールが好ましい。
溶媒の使用量は、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）１００重量部に対して、通常４００〜２０００重量部、好ましくは５００〜１０００重量部である。溶媒の使用量が４００重量部未満であると、攪拌が十分できなくおそれがあり、逆に、２０００重量部を超えると、反応が遅くなるおそれがあり、好ましくない。 The reduction is usually carried out in the presence of a solvent. As the solvent, for example, a lower alcohol such as methanol and ethanol, a water-containing solvent thereof, a hydrophobic organic solvent such as toluene and ethyl acetate, and two layers of water. It is possible to use a system solvent in which a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide is present. Of these, methanol is preferable.
The amount of the solvent used is usually 400 to 2000 parts by weight, preferably 100 to 2000 parts by weight, preferably 100 parts by weight of optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13). 500 to 1000 parts by weight. If the amount of the solvent used is less than 400 parts by weight, stirring may not be sufficient, while if it exceeds 2000 parts by weight, the reaction may be delayed, which is not preferable.

還元温度は、通常−１０〜５０℃、好ましくは０〜１０℃である。還元温度が−１０℃未満であると、還元速度が遅くなり、逆に５０℃を超えると、副生物が生成するおそれがあり、好ましくない。還元時間は、還元温度、還元剤の使用量等にもよるが、通常０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間である。   The reduction temperature is usually −10 to 50 ° C., preferably 0 to 10 ° C. If the reduction temperature is less than −10 ° C., the reduction rate is slow. Conversely, if the reduction temperature exceeds 50 ° C., by-products may be generated, which is not preferable. The reduction time is usually 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 2 hours, although depending on the reduction temperature, the amount of reducing agent used, and the like.

なお、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド（１３）を塩の形態で使用する場合は、その塩が反応に好ましくないなら、塩基を加えて予め遊離化しておくのがよい。   When the optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde (13) is used in the form of a salt, if the salt is not preferred for the reaction, a base It is better to liberate in advance.

このようにして製造された光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）の単離は、反応液を常法による後処理（例えば、ろ過、中和、抽出、水洗、結晶化、蒸留等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）を再結晶、抽出精製、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマト法により精製することができるが、特に精製を行わず、例えば、抽出溶液そのものを、または溶媒留去後の残渣を特に精製を行わず、次工程に付してもよい。   Isolation of the optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (14) produced in this manner is carried out by subjecting the reaction solution to a post-treatment by a conventional method (for example, Filtration, neutralization, extraction, washing with water, crystallization, distillation, etc.). Further, the purification is performed by recrystallizing optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (14), extraction purification, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc., silica gel Although it can be purified by a chromatographic method such as column chromatography, it is not particularly purified, for example, the extraction solution itself or the residue after evaporation of the solvent may be subjected to the next step without any particular purification. .

工程１４
この工程では、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン（１４）を環化させることより、光学活性なミルタザピン（１５）を製造することができる。
環化は、例えば、特許文献１に記載の方法と同様に方法により行うことができ、例えば、ポリリン酸、リン酸、硫酸、塩化亜鉛等の酸により環化させる方法等が挙げられる。 Step 14
In this step, optically active mirtazapine (15) can be produced by cyclizing optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine (14). it can.
The cyclization can be performed by a method similar to the method described in Patent Document 1, for example, a method of cyclization with an acid such as polyphosphoric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and zinc chloride.

上記の工程１１〜工程１４の反応においては、光学活性な化合物の立体配置はほぼ保持される。即ち、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン（１１）としてＳ体（Ｌ体）を使用すれば、（Ｓ）−ミルタザピン（１５）を製造することができ、Ｒ体（Ｄ体）を使用すれば、（Ｒ）−ミルタザピン（１５）を製造することができ、鏡像体過剰率が、好ましくは９５％ｅｅ以上、より好ましくは９９％ｅｅ以上のものを製造することができる。   In the reaction of the above steps 11 to 14, the steric configuration of the optically active compound is substantially retained. That is, if S-form (L-form) is used as optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine (11), (S) -mirtazapine (15) can be produced, and R-form (D-form) is obtained. If used, (R) -mirtazapine (15) can be produced, and the enantiomeric excess is preferably 95% ee or more, more preferably 99% ee or more.

なお、上記の方法１−３の各工程において、サルコシン化合物（１）、光学活性なフェニルグリシン化合物（２）、化合物（４）、光学活性なフェニルグリシン化合物（５）、サルコシン化合物（６）、化合物（８）、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンおよび光学活性なミルタザピンは塩を形成してもよい。塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム等）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）；有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン等）等の塩基との塩や、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）；有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等）等の酸付加塩が挙げられる。   In each step of the above method 1-3, the sarcosine compound (1), the optically active phenylglycine compound (2), the compound (4), the optically active phenylglycine compound (5), the sarcosine compound (6), Compound (8), optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine, optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine, optically active 2- (4-methyl) 2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde, optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine and optically active mirtazapine form a salt May be. Examples of the salt include alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.); alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.); bases such as organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, etc.) Salts and inorganic acids (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid); organic acids (eg formic acid, acetic acid, oxalic acid, malonic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, apples) Acid addition salts such as acid, succinic acid, tartaric acid, trifluoroacetic acid and the like.

なお、化合物（３）、化合物（４）、化合物（７）、化合物（８）、１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩、(Ｒ)−１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩、（Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩、（Ｒ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩、（Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩、および（Ｒ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩は新規化合物である。これらのうち、１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン、化合物（３）、化合物（４）、化合物（７）および化合物（８）については、それぞれ、そのラセミ体、その光学活性体、それらのどんな混合物も新規化合物であり、いずれも本発明に含まれるものとする。   In addition, compound (3), compound (4), compound (7), compound (8), 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione, (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine or A salt thereof, (R) -1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof, (S) -1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof, (R) -1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof, (S) -2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarba Rudehydride or a salt thereof, and (R) -2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof are novel compounds. Of these, 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione, compound (3), compound (4), compound (7) and compound (8) are racemic and optically active respectively. Bodies, any mixtures thereof, are novel compounds, any of which are intended to be included in the present invention.

次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。なお、略号Ｓａｒはサルコシン、Ｐｈｇは（Ｓ）−α−フェニルグリシン、Ｚはベンジルオキシカルボニル基をそれぞれ表す。また、以下において、（Ｓ）−α−フェニルグリシンは（Ｓ）−フェニルグリシンと省略する。   EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated concretely, this invention is not limited to these Examples at all. The abbreviation Sar represents sarcosine, Phg represents (S) -α-phenylglycine, and Z represents a benzyloxycarbonyl group. Hereinafter, (S) -α-phenylglycine is abbreviated as (S) -phenylglycine.

＜（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンの合成 実施例１〜４＞
出発原料の調製
常法に従い、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシンはサルコシンとベンジルオキシカルボニルクロリドから製造し、また、（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩は市販品を使用してもよいが、（Ｓ）−フェニルグリシンとメタノールおよび塩化チオニルから製造できる。 <Synthesis of (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine Examples 1 to 4>
Preparation of starting materials According to a conventional method, N-benzyloxycarbonylsarcosine is produced from sarcosine and benzyloxycarbonyl chloride, and (S) -phenylglycine methyl ester hydrochloride may be a commercially available product. ) -Phenylglycine, methanol and thionyl chloride.

実施例１ （Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシル］フェニルグリシンメチルエステル（Ｚ−Ｓａｒ−Ｐｈｇ−ＯＭｅ）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシン（２．２３ｇ、０．０１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃以下でトリエチルアミン（１．３９ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（０．９５６ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、上記溶液を−１０℃以下で加え、同温度で１０分間攪拌し、懸濁物を得た。これとは別に、乳鉢ですりつぶした（Ｓ）−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（２．２２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁させ、−１０℃以下でトリエチルアミン（１．５３ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、これに上記の懸濁物を−１０℃以下で加えて１５分間攪拌し、さらに０℃で３０分間攪拌した。飽和重曹水（２０ｍｌ）にこの反応混合物をあけて、一旦ＴＨＦを減圧留去した。酢酸エチルで抽出（２０ｍｌ×２）し、有機層を１０％塩酸（１５ｍｌ）と飽和重曹水（１５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精製して、表題化合物の結晶３．０５ｇ（収率８２．４％）を得た。
ｍ．ｐ．１１８〜１１９℃。
¹H-NMR(ppm, CDCl₃):δ 3.02 (s, 3H, NMe), 3.72 (s, 3H, CO₂Me), 3.92 and 4.03 (2d,
2H, J=16.6Hz, CH₂), 5.16 (brs, 2H, CH₂), 5.56 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH), 7.20-7.40 (m, 10H, aromatic). Example 1 (S) -N- [N-benzyloxycarbonylsarcosyl] phenylglycine methyl ester (Z-Sar-Phg-OMe)
N-benzyloxycarbonylsarcosine (2.23 g, 0.01 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (THF, 10 ml), and triethylamine (1.39 ml, 0.01 mol) was added at −10 ° C. or lower. The above solution was added to a solution of ethyl chloroformate (0.956 ml, 0.01 mol) in THF (10 ml) at −10 ° C. or lower and stirred at the same temperature for 10 minutes to obtain a suspension. Separately, (S) -phenylglycine methyl ester hydrochloride (2.22 g, 0.011 mol) ground in a mortar was suspended in THF (10 ml) and triethylamine (1.53 ml, 0 .011 mol) was added, and the above suspension was added at −10 ° C. or lower and stirred for 15 minutes, and further stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (20 ml), and THF was once distilled off under reduced pressure. The mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml × 2), and the organic layer was washed successively with 10% hydrochloric acid (15 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 3) to obtain 3.05 g (yield: 82.4%) of the title compound crystals.
m. p. 118-119 ° C.
¹ H-NMR (ppm, CDCl ₃ ): δ 3.02 (s, 3H, NMe), 3.72 (s, 3H, CO ₂ Me), 3.92 and 4.03 (2d,
2H, J = 16.6Hz, CH ₂ ), 5.16 (brs, 2H, CH ₂ ), 5.56 (d, 1H, J = 7.3 Hz, CH), 7.20-7.40 (m, 10H, aromatic).

実施例２ （Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステル（Ｈ−Ｓａｒ−Ｐｈｇ−ＯＭｅ）
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシル］フェニルグリシンメチルエステルの結晶（３．０ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウエット品、０．３ｇ）を加えて懸濁させ、水素圧５ｋｇ／ｃｍ^２にてオートクレーブ中で攪拌した。４０分後、Ｐｄ−Ｃを濾過して除き、大部分の酢酸を減圧留去して、表題化合物のオイルを得た。
¹H-NMR(ppm, CDCl₃):δ 2.52 (s, 3H, NMe), 3.48 (s, 2H, CH₂), 3.73 (s, 3H, CO₂Me),5.60 (d, 1H, J=7.7Hz, CH), 7.30-7.40 (m, 5H, aromatic). Example 2 (S) -N-sarcosyl-phenylglycine methyl ester (H-Sar-Phg-OMe)
Crystals (3.0 g) of (S) -N- [N-benzyloxycarbonylsarcosyl] phenylglycine methyl ester were dissolved in acetic acid (30 ml), and 5% Pd-C (50% wet product, 0.3 g). And suspended in an autoclave at a hydrogen pressure of 5 kg / cm ² . After 40 minutes, Pd—C was removed by filtration, and most of acetic acid was distilled off under reduced pressure to obtain an oil of the title compound.
¹ H-NMR (ppm, CDCl ₃ ): δ 2.52 (s, 3H, NMe), 3.48 (s, 2H, CH ₂ ), 3.73 (s, 3H, CO ₂ Me), 5.60 (d, 1H, J = 7.7Hz, CH), 7.30-7.40 (m, 5H, aromatic).

実施例３ （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン
実施例２で得られたオイルを室温（２５℃）で４日間放置した後、析出した結晶を酢酸エチル（３ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７ｍｌ）で懸濁後、濾過して、１．０７ｇ（収率６５．０％）の表題化合物を得た。
ｍ．ｐ．１８５〜１９０℃（ｓｉｎｔｅｒｅｄ）。
¹H-NMR(ppm, CDCl₃):δ 2.96 (s, 3H, NMe), 3.93 and 4.12 (2d, 2H, J=17.6Hz, CH₂), 5.10 (d, 1H, J=2.9Hz, CH), 6.67 (brs, 1H, NH), 7.30-7.43 (m, 5H, aromatic). Example 3 (S) -1-Methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione The oil obtained in Example 2 was allowed to stand at room temperature (25 ° C.) for 4 days. ) And tert-butyl methyl ether (7 ml), followed by filtration to obtain 1.07 g (yield 65.0%) of the title compound.
m. p. 185-190 ° C. (sintered).
¹ H-NMR (ppm, CDCl ₃ ): δ 2.96 (s, 3H, NMe), 3.93 and 4.12 (2d, 2H, J = 17.6Hz, CH ₂ ), 5.10 (d, 1H, J = 2.9Hz, CH ), 6.67 (brs, 1H, NH), 7.30-7.43 (m, 5H, aromatic).

実施例４ （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（０．４６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン（０．５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、１．５時間還流した。混合物を氷冷し、酢酸エチル（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、一旦溶媒を減圧留去した。トルエン（２０ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、セライト濾過して不溶物を除き、トルエン層を分離した。再度、水層をトルエン（２０ｍｌ）で抽出した。トルエン層を合わせ、溶媒を減圧留去して、表題化合物のオイル（０．４３ｇ、定量的、キラルＨＰＬＣ分析から（Ｓ）：（Ｒ）＝９９．９：０．１）を得た。
¹H-NMR(ppm, CDCl₃):δ 1.99 (t, 1H, J=10.5Hz, CH), 2.14 (dt, 1H, J= 10.5 and 3.0Hz, CH), 2.31 (s, 3H, NMe), 2.75-2.90 (m, 2H, CH₂), 3.00-3.15 (m, 2H, CH₂), 3.87 (dd, 1H, J= 10.5 and 3.0 Hz, CH), 7.20-7.42 (m, 5H, aromatic). Example 4 (S) -1-Methyl-3-phenylpiperazine To a suspension of lithium aluminum hydride (0.46 g, 12.1 mmol) in THF (15 ml) under a nitrogen atmosphere, (S) -1-methyl-3 -After adding phenylpiperazine-2,5-dione (0.5 g, 2.45 mmol), the mixture was refluxed for 1.5 hours. The mixture was ice-cooled, ethyl acetate (5 ml), methanol (5 ml) and water (10 ml) were added, and the solvent was once distilled off under reduced pressure. Toluene (20 ml) and 10% aqueous NaOH solution (10 ml) were added, and the mixture was filtered through Celite to remove insoluble matters, and the toluene layer was separated. The aqueous layer was extracted again with toluene (20 ml). The toluene layers were combined and the solvent was removed under reduced pressure to give the title compound oil (0.43 g, quantitative, (S) :( R) = 99.9: 0.1 from quantitative HPLC analysis).
¹ H-NMR (ppm, CDCl ₃ ): δ 1.99 (t, 1H, J = 10.5Hz, CH), 2.14 (dt, 1H, J = 10.5 and 3.0Hz, CH), 2.31 (s, 3H, NMe) , 2.75-2.90 (m, 2H, CH ₂ ), 3.00-3.15 (m, 2H, CH ₂ ), 3.87 (dd, 1H, J = 10.5 and 3.0 Hz, CH), 7.20-7.42 (m, 5H, aromatic ).

（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンのキラルＨＰＬＣ分析条件
カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、ダイセル化学製）
移動相；Ａ液：イソプロパノール（０．１％ジエチルアミン含有）
Ｂ液：ヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）
溶出条件；Ａ液：Ｂ液＝５：９５の一定組成
流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ．
波長；２５４ｎｍ
保持時間；Ｓ体１２．１分付近、Ｒ体１３．７分付近 Conditions for chiral HPLC analysis of (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine Column; CHIRALCEL OD-H (4.6 × 250 mm, manufactured by Daicel Chemical Industries)
Mobile phase: Liquid A: Isopropanol (containing 0.1% diethylamine)
Liquid B: hexane (containing 0.1% diethylamine)
Elution conditions: A liquid: B liquid = 5: 95 constant composition flow rate; 0.5 ml / min.
Wavelength: 254 nm
Retention time: S body around 12.1 minutes, R body around 13.7 minutes

＜（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンの合成 実施例５〜７＞
実施例５ Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシル］サルコシンエチルエステル（Ｚ−Ｐｈｇ−Ｓａｒ−ＯＥｔ）
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシン（５．００ｇ、０．０１７５ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃以下でトリエチルアミン（２．４４ｍｌ、０．０１７５ｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸エチル（１．６７ｍｌ、０．０１７５ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、上記溶液を−１０℃以下で加え、同温度で１０分間攪拌し、懸濁物を得た。これとは別に、サルコシンエチルエステル塩酸塩（２．８２ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に懸濁させ、−１０℃以下でトリエチルアミン（２．５６ｍｌ、０．０１８４ｍｏｌ）を加え、析出物を濾過し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、その濾液を上記の懸濁物に−１０℃以下で加えて１５分間攪拌し、さらに０℃で３０分間攪拌した。氷水（８０ｍｌ）にこの反応混合物をあけて、一旦ジクロロメタンを減圧留去した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、不溶物を濾過して除き、濾液を分液し、有機層を１０％塩酸（１５ｍｌ）と飽和重曹水（１５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、３．８７ｇ（収率５７．４％）の表題化合物のオイルを得た。
¹H-NMR(ppm, CDCl₃):δ 1.24 (t, 3H, J=7.0Hz, CH₃), 2.93 (s, 3H, NMe), 3.98 and 4.27 (2d, 2H, J= 17.2Hz, CH₂), 4.19 (q, 2H, J= 7.0Hz, CH₂), 5.04 and 5.01 (2d, 2H,J=12.0Hz, CH₂), 5.66 (d, 1H, J=7.6Hz, CH), 6.25 (d, 1H, J=7.2 Hz, NH), 7.20-7.45
(m, 10H, aromatic). <Synthesis of (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine Examples 5-7>
Example 5 N-[(S) -N-benzyloxycarbonylphenylglycyl] sarcosine ethyl ester (Z-Phg-Sar-OEt)
(S) —N-benzyloxycarbonylphenylglycine (5.00 g, 0.0175 mol) was dissolved in dichloromethane (20 ml), and triethylamine (2.44 ml, 0.0175 mol) was added at −10 ° C. or lower. The above solution was added to a solution of ethyl chloroformate (1.67 ml, 0.0175 mol) in dichloromethane (15 ml) at −10 ° C. or lower and stirred at the same temperature for 10 minutes to obtain a suspension. Separately, sarcosine ethyl ester hydrochloride (2.82 g, 0.0184 mol) was suspended in dichloromethane (20 ml), triethylamine (2.56 ml, 0.0184 mol) was added at −10 ° C. or lower, and the precipitate was The mixture was filtered and washed with dichloromethane (10 ml). The filtrate was added to the above suspension at −10 ° C. or lower and stirred for 15 minutes, and further stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water (80 ml), and dichloromethane was once distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate (40 ml) was added, insoluble matter was removed by filtration, the filtrate was separated, and the organic layer was washed successively with 10% hydrochloric acid (15 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, Filter and remove the solvent in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 3.87 g (yield 57.4%) of the title compound oil.
¹ H-NMR (ppm, CDCl ₃ ): δ 1.24 (t, 3H, J = 7.0Hz, CH ₃ ), 2.93 (s, 3H, NMe), 3.98 and 4.27 (2d, 2H, J = 17.2Hz, CH ₂ ), 4.19 (q, 2H, J = 7.0Hz, CH ₂ ), 5.04 and 5.01 (2d, 2H, J = 12.0Hz, CH ₂ ), 5.66 (d, 1H, J = 7.6Hz, CH), 6.25 (d, 1H, J = 7.2 Hz, NH), 7.20-7.45
(m, 10H, aromatic).

実施例６ （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン
Ｎ−［（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシル］サルコシンエチルエステルのオイル（３．８ｇ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウエット品、０．３ｇ）を加えて懸濁させ、水素圧５ｋｇ／ｃｍ^２にてオートクレーブ中で攪拌した。２時間後、Ｐｄ−Ｃを濾過して除き、大部分の酢酸を減圧留去した。得られたオイルを２５℃で減圧下（０．７ｋＰａ）一晩放置した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：アセトン＝１：１〜１：２）で精製し、溶媒留去後、析出した結晶をヘプタン−ジエチルエーテル（１：１、１０ｍｌ）で懸濁後、濾過して、１．７８ｇ（収率８８％）の表題化合物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは実施例３で得られたものと一致した。 Example 6 (S) -1-Methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione N-[(S) -N-benzyloxycarbonylphenylglycyl] sarcosine ethyl ester oil (3.8 g) was dissolved in acetic acid ( 30%), 5% Pd-C (50% wet product, 0.3 g) was added and suspended, and the mixture was stirred in an autoclave at a hydrogen pressure of 5 kg / cm ² . After 2 hours, Pd-C was removed by filtration, and most of acetic acid was distilled off under reduced pressure. The obtained oil was allowed to stand at 25 ° C. under reduced pressure (0.7 kPa) overnight, and the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate: acetone = 1: 1 to 1: 2). After leaving, the precipitated crystals were suspended in heptane-diethyl ether (1: 1, 10 ml) and filtered to obtain 1.78 g (yield 88%) of the title compound. ¹ H-NMR was consistent with that obtained in Example 3.

実施例７ （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（０．７４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた後、３．５時間還流した。混合物を氷冷し、酢酸エチル（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、一旦溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を加え、セライト濾過して不溶物を除き、酢酸エチル層を分離し、溶媒を減圧留去して、表題化合物のオイル（０．６７ｇ、７７．６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲは実施例４で得られたものと一致した。 Example 7 (S) -1-Methyl-3-phenylpiperazine To a suspension of lithium aluminum hydride (0.74 g, 19.5 mmol) in THF (30 ml) under a nitrogen atmosphere, (S) -1-methyl-3 -After adding phenylpiperazine-2,5-dione (1.0 g, 4.9 mmol), the mixture was refluxed for 3.5 hours. The mixture was ice-cooled, ethyl acetate (5 ml), methanol (5 ml) and water (10 ml) were added, and the solvent was once distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate (20 ml) and 10% aqueous NaOH (10 ml) were added, and the mixture was filtered through Celite to remove insolubles. The ethyl acetate layer was separated, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as an oil (0.67 g, 77 .6%). ¹ H-NMR was consistent with that obtained in Example 4.

実施例８ （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン・シュウ酸塩
シュウ酸（０．１０２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液に、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン（０．２００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液を滴下した。析出した結晶を濾過し、アセトン（３ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、０．２７５ｇ（収率９１．１％）の表題化合物の結晶を得た。
ｍ．ｐ．１２４〜１２７℃（ｓｉｎｔｅｒｅｄ）。
¹H-NMR(ppm, D₂O):δ 2.85 (d, 3H, J=3.4Hz, NMe), 3.15-3.30 (m, 1H, CH), 3.32-3.52(m, 2H, CH₂), 3.55-3.75 (m, 3H, CH+CH₂), 4.48-4.58 (m, 1H, CH), 7.30-7.50 (m, 5H, aromatic). Example 8 To a solution of (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine oxalate oxalic acid (0.102 g, 1.13 mmol) in acetone (3 ml), (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine A solution of acetone (3 ml) in (0.200 g, 1.14 mmol) was added dropwise. The precipitated crystals were filtered, washed with acetone (3 ml) and dried to give 0.275 g (91.1% yield) of the title compound crystals.
m. p. 124-127 ° C. (sintered).
¹ H-NMR (ppm, D ₂ O): δ 2.85 (d, 3H, J = 3.4Hz, NMe), 3.15-3.30 (m, 1H, CH), 3.32-3.52 (m, 2H, CH ₂ ), 3.55-3.75 (m, 3H, CH + CH ₂ ), 4.48-4.58 (m, 1H, CH), 7.30-7.50 (m, 5H, aromatic).

実施例９ （Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン・シュウ酸塩Example 9 (S) -1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine oxalate

（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン（Ｓ：Ｒ＝９７．５：２．５）２．４ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド（４．５ｇ）、２−クロロ−３−シアノピリジン２．７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素気流下、１２０〜１２５℃で１７時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアルデヒドをバス温９０℃、減圧下にて留去し、その後、７０℃に冷却し、水３．６ｍｌを流入した。さらに４０℃まで冷却し、２５％苛性ソーダ０．７ｍｌでｐＨ８．０とした後、酢酸エチル１１ｍｌで抽出した。水層を分液除去後、５％食塩水２．４ｍｌで酢酸エチル層を洗浄後、メタノール３．６ｍｌを流入し、４０℃保温下、シュウ酸２水和物１．７ｇを分割添加した。晶析確認後１時間攪拌し、さらに３０℃に冷却して１時間攪拌した。結晶を濾過し、濾上物を酢酸エチル−メタノール混液（７５：２５）７．７ｍｌで洗浄し、得られた結晶をバス温４０℃で減圧下乾燥して、３．２ｇ（収率６６．７％）の表題化合物を得た。   (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine (S: R = 97.5: 2.5) 2.4 g (12.5 mmol), N, N-dimethylformaldehyde (4.5 g), 2-chloro- 2.7 g (19.5 mmol) of 3-cyanopyridine and triethylamine (1.9 g, 18.8 mmol) were charged, and the mixture was stirred at 120 to 125 ° C. for 17 hours under a nitrogen stream. N, N-dimethylformaldehyde was distilled off under reduced pressure at a bath temperature of 90 ° C., then cooled to 70 ° C., and 3.6 ml of water was introduced. The mixture was further cooled to 40 ° C., adjusted to pH 8.0 with 0.7 ml of 25% sodium hydroxide, and then extracted with 11 ml of ethyl acetate. After separation of the aqueous layer, the ethyl acetate layer was washed with 2.4 ml of 5% brine, then 3.6 ml of methanol was introduced, and 1.7 g of oxalic acid dihydrate was added in portions while keeping the temperature at 40 ° C. After confirming crystallization, the mixture was stirred for 1 hour, further cooled to 30 ° C. and stirred for 1 hour. The crystals were filtered, and the substance on the filter was washed with 7.7 ml of an ethyl acetate-methanol mixture (75:25). The obtained crystals were dried under reduced pressure at a bath temperature of 40 ° C. to give 3.2 g (yield: 66. 7%) of the title compound was obtained.

実施例１０ （Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドExample 10 (S) -2- (4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde

トルエン５ｍｌ、水３．５ｍｌ、苛性カリ０．３１ｇ（５．５ｍｍｏｌ）を仕込んで攪拌し、１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジン・シュウ酸塩（Ｓ体：Ｒ体＝９６．５３：３．４７）１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加え、外浴２５〜３０℃で１時間攪拌した。トルエン層を分取し、５％食塩水５ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウム０．３ｇでトルエン溶液を乾燥（室温下、１時間攪拌）した。その後、硫酸マグネシウムを濾過、トルエン５ｍｌで洗浄し、１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの遊離体のトルエン溶液を得た。これを１００ｍｌ四つ口フラスコに仕込み、ドライアイス浴で−６０℃まで冷却後、窒素気流下において水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、和光純薬製：２５％濃度トルエン溶液）４ｍｌ（６．１ｍｍｏｌ）を７分（−６７〜−５２．４℃）かけて注射器にて滴下した。２時間（−６４〜−４４．１℃）攪拌熟成し、サンプリングを行ないＨＰＬＣよって反応がほぼ終了していることを確認した。
反応後、余剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分解するために、発泡に注意しながらエタノール２ｍｌを滴下した。次に、苛性ソーダ水（苛性ソーダ０．８５ｇ／水５ｍｌ）を添加し３０℃で１時間攪拌、トルエン層を分取後、このトルエン層に希硫酸（硫酸０．４２ｇ／水５ｍｌ）を加え、４５〜５０℃で１時間攪拌した。２５℃に冷却後、苛性ソーダ水（苛性ソーダ０．８５ｇ／水５ｍｌ）を加え１０分攪拌し、分液後、トルエン層を５ｍｌの水で水洗し、無水硫酸マグネシウム０．６ｇで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過除去後、バス温を４０℃に設定しエバポレーターでトルエンを減圧留去し、真空ポンプを用いてさらに同温度で１時間掃引して、０．７１ｇの表題化合物を得た（収率９１．８％。Ｓ体：Ｒ体＝９６．２：３．８）。 Toluene 5 ml, water 3.5 ml, caustic potash 0.31 g (5.5 mmol) were charged and stirred, and 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine oxalate (S form) : R isomer = 96.53: 3.47) 1.0 g (2.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 25-30 ° C for 1 hour in the outer bath. The toluene layer was separated, washed with 5 ml of 5% brine, and the toluene solution was dried with 0.3 g of anhydrous magnesium sulfate (stirred at room temperature for 1 hour). Then, magnesium sulfate was filtered and washed with 5 ml of toluene to obtain a toluene solution of 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine free. This was charged into a 100 ml four-necked flask, cooled to −60 ° C. in a dry ice bath, and then 4 ml (6.1 mmol) of diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd .: 25% strength toluene solution) in a nitrogen stream. ) Was dropped with a syringe over 7 minutes (−67 to −52.4 ° C.). The mixture was aged and stirred for 2 hours (−64 to −44.1 ° C.), sampled, and confirmed to be almost complete by HPLC.
After the reaction, in order to decompose excess diisobutylaluminum hydride, 2 ml of ethanol was added dropwise while paying attention to foaming. Next, caustic soda water (caustic soda 0.85 g / water 5 ml) was added and stirred at 30 ° C. for 1 hour. The toluene layer was separated, and diluted sulfuric acid (sulfuric acid 0.42 g / water 5 ml) was added to the toluene layer. Stir at ~ 50 ° C for 1 hour. After cooling to 25 ° C., caustic soda water (caustic soda 0.85 g / water 5 ml) was added and stirred for 10 minutes. After separation, the toluene layer was washed with 5 ml of water and dried over anhydrous magnesium sulfate 0.6 g. After removing magnesium sulfate by filtration, the bath temperature was set to 40 ° C., toluene was distilled off under reduced pressure with an evaporator, and the mixture was further swept at the same temperature for 1 hour using a vacuum pump to obtain 0.71 g of the title compound (yield). The rate was 91.8%, S-form: R-form = 96.2: 3.8).

なお、Ｒ体／Ｓ体比は、以下のＨＰＬＣ分析条件で行った。
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ、ダイセル化学製
移動相 Ａ液：０．１％ジエチルアミン含有２−プロパノール
Ｂ液：０．１％ジエチルアミン含有ｎ−ヘキサン
流速 Ａ液：０．０２５ｍｌ／ｍｉｎ
Ｂ液：０．４７５ｍｌ／ｍｉｎ（一定組成、一定流速）
カラム温度 ：４０℃
波長 ：２５４ｎｍ In addition, R body / S body ratio was performed on the following HPLC analysis conditions.
Column: CHIRALCEL OD-H (0.46 cmφ × 25 cm, mobile phase manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd. A solution: 0.1% diethylamine-containing 2-propanol B solution: 0.1% diethylamine-containing n-hexane flow rate A solution: 0.025 ml / min
Liquid B: 0.475 ml / min (constant composition, constant flow rate)
Column temperature: 40 ° C
Wavelength: 254 nm

実施例１１ （Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンExample 11 (S) -1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine

実施例１０で得られた（Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒド０．６５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５．３ｍｌに溶解後、氷水浴で５℃以下に冷却した。ＮａＢＨ_４（和光品）０．２ｇ（５．３ｍｍｏｌ）を、５℃以下を保ちつつ３０分かけて分割添加し、反応チェック用のサンプリングを行い、３０分攪拌した。反応をＨＰＬＣにて確認後、水３．５ｍｌを滴下し、さらに３５％塩酸１．７ｍｌを１０分かけて滴下（激しく発泡）した。さらに５分攪拌後、万能試験紙で酸性である事を確認した後、重曹で中和した（０．７ｇ要した）。この後、ロータリーエバポレーターで減圧下、バス温４０℃でメタノールを留去し、トルエン１４ｍｌと水７ｍｌを加え４０℃のバスで加温攪拌溶解した。トルエン層を分液し、水層はさらに１４ｍｌのトルエン抽出を２回行い、３つのトルエン層を合わせた。このトルエン層を３．５ｍｌの水で洗浄、分液後、無水硫酸マグネシウム０．３ｇで乾燥（３０分室温攪拌）させ、硫酸マグネシウムを濾過除去後、ロータリーエバポレーターで減圧下、バス温４０℃でトルエンを留去して、０．４８ｇの表題化合物を得た（収率７３．３％、Ｓ体：Ｒ体＝９９．９３：０．０７（但し、Ｒ体はブロード）、ＨＰＬＣ分析条件は実施例１０と同じ）。 After dissolving 0.65 g (2.2 mmol) of (S) -2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde obtained in Example 10 in 5.3 ml of MeOH, ice water Cooled to below 5 ° C. with bath. NaBH ₄ (Wako) 0.2 g (5.3 mmol) was added in portions over 30 minutes while maintaining 5 ° C. or lower, sampling for reaction check was performed, and the mixture was stirred for 30 minutes. After confirming the reaction by HPLC, 3.5 ml of water was added dropwise, and 1.7 ml of 35% hydrochloric acid was added dropwise over 10 minutes (foaming vigorously). After further stirring for 5 minutes, it was confirmed that it was acidic with a universal test paper, and then neutralized with sodium bicarbonate (required 0.7 g). Thereafter, methanol was distilled off at a bath temperature of 40 ° C. under reduced pressure using a rotary evaporator, 14 ml of toluene and 7 ml of water were added, and the mixture was dissolved by heating in a 40 ° C. bath. The toluene layer was separated, and the aqueous layer was further extracted twice with 14 ml of toluene, and the three toluene layers were combined. This toluene layer was washed with 3.5 ml of water, separated, and dried over 0.3 g of anhydrous magnesium sulfate (stirred at room temperature for 30 minutes). After removing magnesium sulfate by filtration, the pressure was reduced with a rotary evaporator at a bath temperature of 40 ° C. Toluene was distilled off to obtain 0.48 g of the title compound (yield 73.3%, S-form: R-form = 99.93: 0.07 (where R-form is broad), and HPLC analysis conditions were: Same as Example 10).

実施例１２ （Ｓ）−ミルタザピンExample 12 (S) -Mirtazapine

特許文献１の実施例１ａに記載の方法に従って、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンから表題化合物が得られる。   The title compound is obtained from (S) -1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine according to the method described in Example 1a of Patent Document 1.

実施例１３ （Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステル
（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシル］フェニルグリシンメチルエステルの結晶（１６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３２０ｍｌ）に溶解させ、５％Ｐｄ−Ｃ（５０％ウエット品、１．６ｇ）を添加後、水素置換し、水素供給下２３〜３０℃で２時間攪拌した。触媒を濾過し、（Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステルのメタノール溶液を得た。以下に示すＨＰＬＣ分析の結果、（Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステル７７．１８％、（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン２２．５４％であった。 Example 13 (S) -N-Sarkosyl-phenylglycine methyl ester (S) -N- [N-benzyloxycarbonylsarcosyl] phenylglycine methyl ester crystals (16 g, 41.4 mmol) were dissolved in methanol (320 ml). Then, 5% Pd—C (50% wet product, 1.6 g) was added, followed by hydrogen substitution, and the mixture was stirred at 23 to 30 ° C. for 2 hours while supplying hydrogen. The catalyst was filtered to obtain a methanol solution of (S) -N-sarcosyl-phenylglycine methyl ester. As a result of the HPLC analysis shown below, it was (S) -N-sarcosyl-phenylglycine methyl ester 77.18% and (S) -1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione 22.54%. .

ＨＰＬＣ分析条件
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＸ ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ、ダイセル化学製）
移動相 Ａ液：ｎ−ヘキサン
Ｂ液：２−プロパノ−ル
流速 Ａ液：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
Ｂ液：０．２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度 ：４０℃
波長 ：２１０ｎｍ HPLC analysis conditions Column: CHIRALPAX AD-H (0.46 cmφ × 25 cm, manufactured by Daicel Chemical Industries)
Mobile phase Liquid A: n-hexane Liquid B: 2-propanol flow rate Liquid A: 0.8 ml / min
Liquid B: 0.2 ml / min
Column temperature: 40 ° C
Wavelength: 210nm

実施例１４ （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン
実施例１３で得られた（Ｓ）−Ｎ−サルコシル−フェニルグリシンメチルエステルのメタノール溶液に、リン酸２．５ｇを添加し、２５〜２８℃で２時間攪拌した。バス温４０℃のエバポレーターでメタノールを減圧留去した。イソプロピルアルコール５０ｍｌを添加し、攪拌後、５℃以下に冷却し、結晶を濾過して、８．０４ｇの表題化合物を得た（（Ｓ）−Ｎ−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニルサルコシル］フェニルグリシンメチルエステルからの収率：８８．２％、Ｓ体：Ｒ体＝９９．９４：０．０６、ＨＰＬＣ分析条件は実施例１３と同じ）。 Example 14 (S) -1-Methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione To a methanol solution of (S) -N-sarcosyl-phenylglycine methyl ester obtained in Example 13, 2.5 g of phosphoric acid was added. And stirred at 25-28 ° C. for 2 hours. Methanol was distilled off under reduced pressure using an evaporator at a bath temperature of 40 ° C. After adding 50 ml of isopropyl alcohol and stirring, the mixture was cooled to 5 ° C. or lower, and the crystals were filtered to obtain 8.04 g of the title compound ((S) -N- [N-benzyloxycarbonylsarcosyl] phenylglycine. Yield from methyl ester: 88.2%, S-form: R-form = 99.94: 0.06, HPLC analysis conditions are the same as in Example 13).

本発明によれば、光学活性なミルタザピン等の医薬品の製造に有用な、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を簡便でかつ経済的に有利に製造することができる。
また、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンから光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造を、その立体配置を保持して製造することができる。 According to the present invention, optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof useful for the production of pharmaceuticals such as optically active mirtazapine can be conveniently and economically advantageously produced.
In addition, production of optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine from optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine is carried out while maintaining its configuration. can do.

Claims (43)

光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。   A method for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof, which comprises reducing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione. 還元が水素化金属化合物を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。   The production method according to claim 1, wherein the reduction is performed using a metal hydride compound. 水素化金属化合物が水素化アルミニウムリチウムである、請求項２に記載の製造方法。   The production method according to claim 2, wherein the metal hydride compound is lithium aluminum hydride. 光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンおよび光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンが共にＳ体である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。   The production method according to any one of claims 1 to 3, wherein both the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione and the optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine are in S form. 式（４）：

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させることを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの製造方法。 Formula (4):

(In the formula, R ¹ has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
A process for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione, characterized in that the optically active compound represented by the formula: 環化が、加熱、減圧、塩基処理および酸処理から選ばれる少なくとも１つの方法により行われる、請求項５に記載の製造方法。   The production method according to claim 5, wherein the cyclization is performed by at least one method selected from heating, reduced pressure, base treatment and acid treatment. 式（３）：

（式中、Ｚ^１は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ^１を除去することを特徴とする、式（４）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩の製造方法。 Formula (3):

(Wherein, Z ¹ represents an amino-protecting group, R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent group, carbon atoms which may have a substituent group 3 A cycloalkyl group of ˜7 or an aralkyl group of 7 to 12 carbon atoms that may have a substituent, and the carbon atom indicated by * is an asymmetric carbon atom)
Wherein the protecting group Z ¹ of the optically active compound represented by formula (4) is removed:

(Each symbol in the formula is as defined above)
The manufacturing method of the optically active compound represented by these, or its salt. 式（１）：

（式中、Ｚ^１は、アミノ基の保護基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩と、式（２）：

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、式（３）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物の製造方法。 Formula (1):

(In the formula, Z ¹ represents an amino-protecting group)
And a sarcosine compound represented by formula (2):

(In the formula, R ¹ has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
Wherein the optically active phenylglycine compound represented by the formula (3) is reacted:

(Each symbol in the formula is as defined above)
The manufacturing method of the optically active compound represented by these. 以下の工程１〜工程４を包含することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程１）式（１）：

（式中、Ｚ^１は、アミノ基の保護基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩と、式（２）：

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩を反応させて、式（３）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物を製造する工程；
（工程２）式（３）で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ^１を除去して、式（４）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
（工程３）式（４）で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；および
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。 A method for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof, comprising the following steps 1 to 4:
(Step 1) Formula (1):

(In the formula, Z ¹ represents an amino-protecting group)
And a sarcosine compound represented by formula (2):

(In the formula, R ¹ has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
Is reacted with an optically active phenylglycine compound represented by formula (3):

(Each symbol in the formula is as defined above)
A step of producing an optically active compound represented by:
(Step 2) The protecting group Z ¹ of the optically active compound represented by the formula (3) is removed to obtain the formula (4):

(Each symbol in the formula is as defined above)
A process for producing an optically active compound represented by the formula:
(Step 3) Step of producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione by cyclizing the optically active compound represented by the formula (4) or a salt thereof; and (Step 4) A step of producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof by reducing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione. 化合物がすべてＳ体である、請求項５〜９のいずれかに記載の製造方法。   The manufacturing method in any one of Claims 5-9 whose all compounds are S bodies. 式（８）：

（式中、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させることを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンの製造方法。 Formula (8):

(In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
A process for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione, characterized in that the optically active compound represented by the formula: 環化が、加熱、減圧、塩基処理および酸処理から選ばれる少なくとも１つの方法により行われる、請求項１１に記載の製造方法。   The production method according to claim 11, wherein the cyclization is performed by at least one method selected from heating, reduced pressure, base treatment and acid treatment. 式（７）：

（式中、Ｚ^２は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ^２を除去することを特徴とする、式（８）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩の製造方法。 Formula (7):

(Wherein, Z ² represents an amino-protecting group, R ² is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent group, carbon atoms which may have a substituent group 3 A cycloalkyl group of ˜7 or an aralkyl group of 7 to 12 carbon atoms that may have a substituent, and the carbon atom indicated by * is an asymmetric carbon atom)
Wherein the protecting group Z ² of the optically active compound represented by formula (8) is removed:

(Each symbol in the formula is as defined above)
The manufacturing method of the optically active compound represented by these, or its salt. 式（５）：

（式中、Ｚ^２は、アミノ基の保護基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩と、式（６）：

（式中、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、式（７）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物の製造方法。 Formula (5):

(In the formula, Z ² represents an amino-protecting group, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
And an optically active phenylglycine compound represented by formula (6):

(In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An optionally substituted aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms)
A sarcosine compound represented by the formula (7) or a salt thereof is reacted:

(Each symbol in the formula is as defined above)
The manufacturing method of the optically active compound represented by these. 以下の工程５〜工程７および工程４を包含することを特徴とする、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程５）式（５）：

（式中、Ｚ^２は、アミノ基の保護基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩と、式（６）：

（式中、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩を反応させて、式（７）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物を製造する工程；
（工程６）式（７）で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ^２を除去して、式（８）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
（工程７）式（８）で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；および
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。 A method for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof, comprising the following steps 5 to 7 and step 4:
(Step 5) Formula (5):

(In the formula, Z ² represents an amino-protecting group, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
And an optically active phenylglycine compound represented by formula (6):

(In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An optionally substituted aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms)
Is reacted with a sarcosine compound represented by formula (7):

(Each symbol in the formula is as defined above)
A step of producing an optically active compound represented by:
(Step 6) The protecting group Z ² of the optically active compound represented by the formula (7) is removed to obtain the formula (8):

(Each symbol in the formula is as defined above)
A process for producing an optically active compound represented by the formula:
(Step 7) Steps for producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione by cyclizing the optically active compound represented by the formula (8) or a salt thereof; and (Step 4) A step of producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof by reducing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione. 化合物がすべてＳ体である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の製造方法。   The manufacturing method in any one of Claims 11-15 whose all compounds are S bodies. 光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩。   Optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof. （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩。   (S) -1-Methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof. １−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン。   1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione. （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオン。   (S) -1-Methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione. 式（３）：

（式中、Ｚ^１は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される化合物。 Formula (3):

(Wherein, Z ¹ represents an amino-protecting group, R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent group, carbon atoms which may have a substituent group 3 A cycloalkyl group of ˜7 or an aralkyl group of 7 to 12 carbon atoms that may have a substituent, and the carbon atom indicated by * is an asymmetric carbon atom)
A compound represented by Ｓ体である、請求項２１に記載の化合物。   The compound according to claim 21, which is S form. 式（４）：

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される化合物またはその塩。 Formula (4):

(In the formula, R ¹ has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
Or a salt thereof. Ｓ体である、請求項２３に記載の化合物またはその塩。   24. The compound according to claim 23 or a salt thereof, which is S form. 式（７）：

（式中、Ｚ^２は、アミノ基の保護基を示し、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される化合物。 Formula (7):

(Wherein, Z ² represents an amino-protecting group, R ² is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent group, carbon atoms which may have a substituent group 3 A cycloalkyl group of ˜7 or an aralkyl group of 7 to 12 carbon atoms that may have a substituent, and the carbon atom indicated by * is an asymmetric carbon atom)
A compound represented by Ｓ体である、請求項２５に記載の化合物。   26. The compound according to claim 25, which is S form. 式（８）：

（式中、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される化合物またはその塩。 Formula (8):

(In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
Or a salt thereof. Ｓ体である、請求項２７に記載の化合物。   28. The compound according to claim 27, which is S form. 光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。   An optically active 1- (3-hydroxymethyl, which comprises reducing an optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof with a reducing agent. -2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof. 還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項２９に記載の製造方法。   30. The method of claim 29, wherein the reducing agent is sodium borohydride. 光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元することを特徴とする、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩の製造方法。   Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is reduced with a reducing agent. A process for producing phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof. 還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項３１に記載の製造方法。   32. The production method according to claim 31, wherein the reducing agent is diisobutylaluminum hydride. 光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合することを特徴とする、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法。   An optically active 1- (3-cyano-2-phenyl ester, or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine are condensed in the presence of a base. A method for producing pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof. 以下の工程１１〜工程１３を包含することを特徴とする、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩の製造方法：
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；および
（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程。 A process for producing optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof, comprising the following steps 11 to 13:
(Step 11) Optically active 1- (3-cyano-2-phenylpiperazine or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine are condensed in the presence of a base. A step of producing pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof;
(Step 12) Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is reduced with a reducing agent to give optically active 2- (4-methyl-2- (Phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof; and (Step 13) optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarba A step of reducing aldehyde or its salt with a reducing agent to produce optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof. 以下の工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。 A method for producing an optically active mirtazapine or a salt thereof, comprising the following steps 11 to 14:
(Step 11) Optically active 1- (3-cyano-2-phenylpiperazine or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine are condensed in the presence of a base. A step of producing pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof;
(Step 12) Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is reduced with a reducing agent to give optically active 2- (4-methyl-2- (Phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof; (Step 13) Optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde Or a salt thereof is reduced with a reducing agent to produce optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof; and (Step 14) optical activity 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is cyclized to produce optically active mirtazapine or a salt thereof Degree. 化合物がすべてＳ体である、請求項２９〜３５のいずれかに記載の製造方法。   The production method according to any one of claims 29 to 35, wherein all the compounds are in S form. 光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩。   Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof. （Ｓ）−１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩。   (S) -1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof. 光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩。   Optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof. （Ｓ）−２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩。   (S) -2- (4-Methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof. 以下の工程１〜工程４および工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程１）式（１）：

（式中、Ｚ^１は、アミノ基の保護基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩と、式（２）：

（式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩を反応させて、式（３）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物を製造する工程；
（工程２）式（３）で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ^１を除去して、式（４）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
（工程３）式（４）で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。 A method for producing an optically active mirtazapine or a salt thereof, comprising the following steps 1 to 4 and steps 11 to 14:
(Step 1) Formula (1):

(In the formula, Z ¹ represents an amino-protecting group)
And a sarcosine compound represented by formula (2):

(In the formula, R ¹ has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be present, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
Is reacted with an optically active phenylglycine compound represented by formula (3):

(Each symbol in the formula is as defined above)
A step of producing an optically active compound represented by:
(Step 2) The protecting group Z ¹ of the optically active compound represented by the formula (3) is removed to obtain the formula (4):

(Each symbol in the formula is as defined above)
A process for producing an optically active compound represented by the formula:
(Step 3) A step of producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione by cyclizing the optically active compound represented by the formula (4) or a salt thereof;
(Step 4) a step of producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof by reducing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione;
(Step 11) Optically active 1- (3-cyano-2-phenylpiperazine or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine are condensed in the presence of a base. A step of producing pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof;
(Step 12) Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is reduced with a reducing agent to give optically active 2- (4-methyl-2- (Phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof; (Step 13) Optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde Or a salt thereof is reduced with a reducing agent to produce optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof; and (Step 14) optical activity 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is cyclized to produce optically active mirtazapine or a salt thereof Degree. 以下の工程５〜工程７、工程４および工程１１〜工程１４を包含することを特徴とする、光学活性なミルタザピンまたはその塩の製造方法：
（工程５）式（５）：

（式中、Ｚ^２は、アミノ基の保護基を示し、＊で示した炭素原子は、不斉炭素原子であることを示す）
で表される光学活性なフェニルグリシン化合物またはその塩と、式（６）：

（式中、Ｒ^２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基または置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基を示す）
で表されるサルコシン化合物またはその塩を反応させて、式（７）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物を製造する工程；
（工程６）式（７）で表される光学活性な化合物の保護基Ｚ^２を除去して、式（８）：

（式中の各記号は前記と同義である）
で表される光学活性な化合物またはその塩を製造する工程；
（工程７）式（８）で表される光学活性な化合物またはその塩を環化させて、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを製造する工程；
（工程４）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジン−２，５−ジオンを還元して、光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１１）光学活性な１−メチル−３−フェニルピペラジンまたはその塩と２−ハロゲノ−３−シアノピリジンとを塩基の存在下で縮合して、光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；
（工程１２）光学活性な１−（３−シアノ−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を製造する工程；（工程１３）光学活性な２−（４−メチル−２−フェニルピペラジン−１−イル）−３−ピリジンカルバルデヒドまたはその塩を還元剤で還元して、光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を製造する工程；および
（工程１４）光学活性な１−（３−ヒドロキシメチル−２−ピリジル）−４−メチル−２−フェニルピペラジンまたはその塩を環化させて、光学活性なミルタザピンまたはその塩を製造する工程。 A method for producing an optically active mirtazapine or a salt thereof, comprising the following steps 5 to 7, step 4, and steps 11 to 14:
(Step 5) Formula (5):

(In the formula, Z ² represents an amino-protecting group, and the carbon atom indicated by * indicates an asymmetric carbon atom)
And an optically active phenylglycine compound represented by formula (6):

(In the formula, R ² has an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, or a substituent. An optionally substituted aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms)
Is reacted with a sarcosine compound represented by formula (7):

(Each symbol in the formula is as defined above)
A step of producing an optically active compound represented by:
(Step 6) The protecting group Z ² of the optically active compound represented by the formula (7) is removed to obtain the formula (8):

(Each symbol in the formula is as defined above)
A process for producing an optically active compound represented by the formula:
(Step 7) A step of producing an optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione by cyclizing the optically active compound represented by the formula (8) or a salt thereof;
(Step 4) a step of producing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine or a salt thereof by reducing optically active 1-methyl-3-phenylpiperazine-2,5-dione;
(Step 11) Optically active 1- (3-cyano-2-phenylpiperazine or a salt thereof and 2-halogeno-3-cyanopyridine are condensed in the presence of a base. A step of producing pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof;
(Step 12) Optically active 1- (3-cyano-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is reduced with a reducing agent to give optically active 2- (4-methyl-2- (Phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde or a salt thereof; (Step 13) Optically active 2- (4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl) -3-pyridinecarbaldehyde Or a salt thereof is reduced with a reducing agent to produce optically active 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof; and (Step 14) optical activity 1- (3-hydroxymethyl-2-pyridyl) -4-methyl-2-phenylpiperazine or a salt thereof is cyclized to produce optically active mirtazapine or a salt thereof Degree. 化合物がすべてＳ体である、請求項４１または４２に記載の製造方法。   43. The production method according to claim 41 or 42, wherein all the compounds are in S form.