JP2014227362A - Method for producing antibacterial compound - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing 6-fluoro-1[(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl]-7-[(3aR,6aS)3a-fluoro-6a-amino-octahydrocyclopenta[c]pyrrole-2-yl]8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, which is a quinolone type antibacterial compound excellent in antimicrobial activity and safety, and to provide an intermediate compound useful for the production method.SOLUTION: There is provided a method for producing a quinolone type antibacterial compound by condensation reaction of the following intermediate in the present of a base and a phase transfer catalyst (for example, a crown ether), thus forming a quinoline ring.

Description

本願発明は、抗菌活性と安全性とに優れるキノロン系抗菌化合物の新規な製造方法および該製造方法に有用な中間体化合物に関するものである。   The present invention relates to a novel method for producing a quinolone antibacterial compound having excellent antibacterial activity and safety, and an intermediate compound useful for the production method.

キノロン系合成抗菌薬は抗菌活性と安全性に優れており、感染症治療薬として多く使用されている。キノロン化合物の生物学的特性は７位の置換基の構造によって大きく影響を受けることが知られている。キノロン化合物において、７位に置換基として二環性の３−アミノ−フューズ型置換アミノピロリジニル基を有するものがあり、優れた抗菌薬として期待されている（特許文献１）。この構造の置換基を有するキノロンの中で、キノロン母核の８位がメチル基であり、７位の２環性環状アミノ基において核間の炭素原子にアミノ基とフッ素原子が置換した構造の置換基を有する次の構造：   Quinolone synthetic antibacterial drugs are excellent in antibacterial activity and safety, and are widely used as infectious disease treatment drugs. It is known that the biological properties of quinolone compounds are greatly affected by the structure of the substituent at the 7-position. Some quinolone compounds have a bicyclic 3-amino-fused substituted aminopyrrolidinyl group as a substituent at the 7-position, and are expected as excellent antibacterial agents (Patent Document 1). Among the quinolones having substituents of this structure, the quinolone mother nucleus has a methyl group at the 8-position, and the inter-nuclear carbon atom is substituted with an amino group and a fluorine atom in the bicyclic cyclic amino group at the 7-position. The following structures with substituents:

のキノロン化合物が抗菌活性と安全性に優れた特性を有している。
このような環状アミノ基をキノロン母核の７位に有するキノロン化合物の製造においては、７位にフッ素原子等の脱離基を有するキノロン母核化合物を製造した後、環状アミノ基の構造に対応した環状アミノ基化合物を反応させて環状アミノ基を導入する方法が通常採用される。しかしながら、キノロノン母核の８位にメチル基等のアルキル置換基が存在する場合、この置換反応に関してキノロン母核化合物の反応性が低下していることを見い出した。さらに、反応させる環状アミノ基化合物において、フッ素原子が存在する場合にも同様に求核置換反応の反応性が低下していることも見い出された。したがって、キノロン母核の８位がアルキル置換であり、フッ素原子を有する環状アミノ基化合物を求核置換反応の原料として用いる、といった低収率に繋がる二重の要因がある場合には、反応性が著しく低下することが知られている。事実、化１に示したキノロン化合物の反応収率は著しく低い（特許文献１）。
反応性の低下している化合物を原料とする場合のキノロン化合物の製造については次のような方法が提案されている。
１）キノロン母核化合物に対して環状アミノ基化合物を過剰量使用し、塩基存在下溶媒中、高温で長時間反応させてキノロン化合物を得る方法（特許文献２参照）。
２）キノロン母核化合物に対して環状アミノ基化合物を小過剰量使用し、塩基存在下溶媒中、耐圧密閉容器にて高圧条件にて反応させてキノロン化合物を得る方法（特許文献３参照）。
３）フッ素原子に代わって臭素原子を７位に有するキノロン母核化合物に対して、Ｐｄ触媒、塩基存在下、溶媒中、高温で環状アミノ基化合物を反応させてキノロン化合物を得る方法（特許文献４）。
しかしながらこれ等の反応については次のような問題点がある。
１）キノロン母核化合物に対して環状アミノ基化合物を過剰量使用し、塩基存在下溶媒中、高温で長時間反応させてキノロン化合物を得る方法は、高温且つ長時間の反応であり、環状アミノ基化合物を過剰量用いることで副生物除去の負荷が大きく不利であること。
２）キノロン母核化合物に対してアミノ基含有置換基化合物を小過剰量使用し、塩基存在下溶媒中、耐圧密閉容器にて高圧条件にて反応させキノロン化合物を得る方法は、特殊な大型高圧反応容器が必要であること。
３）フッ素原子に代わって臭素原子を７位に有するキノロン母核化合物に対して、Ｐｄ触媒、塩基存在下、溶媒中、高温でアミノ基含有置換基化合物を反応させてキノロン化合物を得る方法は、高価なＰｄ触媒、攪拌効率の高い特殊な反応容器が必要であり、コスト的に不利であると同時に反応由来の副生物、残留金属の除去操作の負荷が大きく不利となること。
また、全ての場合において、収率が中程度でしかなく、また原料化合物が高価な場合には、コストの増加を招き、収率が中程度あるため副生物の除去も課題となり、とりわけ最終体に近い段階で副生物の除去が必要な場合は問題である。 The quinolone compound has excellent antibacterial activity and safety.
In the production of a quinolone compound having such a cyclic amino group at the 7-position of the quinolone mother nucleus, a quinolone mother nucleus compound having a leaving group such as a fluorine atom is produced at the 7-position, and then the structure of the cyclic amino group is supported. A method of introducing a cyclic amino group by reacting the cyclic amino group compound is usually employed. However, when an alkyl substituent such as a methyl group is present at the 8-position of the quinolone mother nucleus, it has been found that the reactivity of the quinolone mother nucleus compound is lowered with respect to this substitution reaction. Further, it has been found that the reactivity of the nucleophilic substitution reaction is similarly reduced when a fluorine atom is present in the cyclic amino group compound to be reacted. Therefore, if there is a double factor that leads to a low yield, that is, the 8-position of the quinolone mother nucleus is alkyl-substituted and a cyclic amino group compound having a fluorine atom is used as a raw material for the nucleophilic substitution reaction, Is known to decrease significantly. In fact, the reaction yield of the quinolone compound shown in Chemical Formula 1 is extremely low (Patent Document 1).
The following method has been proposed for the production of a quinolone compound using a compound having reduced reactivity as a raw material.
1) A method in which an excess amount of a cyclic amino group compound is used with respect to a quinolone mother nucleus compound and reacted for a long time at a high temperature in a solvent in the presence of a base (see Patent Document 2).
2) A method of obtaining a quinolone compound by using a small excess of a cyclic amino group compound relative to a quinolone mother nucleus compound and reacting in a solvent in the presence of a base in a pressure-resistant sealed container under high pressure conditions (see Patent Document 3).
3) A method for obtaining a quinolone compound by reacting a quinolone mother nucleus compound having a bromine atom at the 7-position instead of a fluorine atom with a cyclic amino group compound in a solvent in the presence of a Pd catalyst and a base at high temperature (Patent Document) 4).
However, these reactions have the following problems.
1) A method for obtaining a quinolone compound by using an excess of a cyclic amino group compound relative to a quinolone mother compound and reacting in a solvent in the presence of a base at a high temperature for a long time is a reaction at a high temperature for a long time. The use of an excessive amount of the base compound has a large disadvantage in removing by-products.
2) A method for obtaining a quinolone compound by using a small excess of an amino group-containing substituent compound with respect to the quinolone mother compound and reacting in a solvent in the presence of a base in a pressure-resistant sealed container under high pressure conditions is a special large-sized high pressure compound. A reaction vessel is required.
3) A method for obtaining a quinolone compound by reacting a quinolone mother nucleus compound having a bromine atom at the 7-position instead of a fluorine atom with an amino group-containing substituent compound in a solvent in the presence of a Pd catalyst and a base at a high temperature. In addition, an expensive Pd catalyst and a special reaction vessel with high stirring efficiency are required, which is disadvantageous in terms of cost, and at the same time, the burden of the operation of removing reaction-derived byproducts and residual metals is greatly disadvantageous.
Moreover, in all cases, the yield is only moderate, and when the raw material compound is expensive, the cost is increased, and since the yield is moderate, removal of by-products becomes an issue, especially in the final product. It is a problem if it is necessary to remove by-products near the stage.

特表２０１０−５１５６６３Special table 2010-515663 特開２０１０−３１０００JP2010-31000 特開２０００−３１９２６１JP 2000-319261 A 国際公開２００８/０８２０９パンフレットInternational Publication 2008/08209 Pamphlet

抗菌薬として優れた特性を有するフューズ置換型アミノピロリジニル基を有するキノロン系合成抗菌薬の製造方法に関し、反応性の低下している化合物が原料であっても効率よい製造方法を確立することが本願の課題である。   Establishing an efficient production method for a quinolone synthetic antibacterial agent having a fuse-substituted aminopyrrolidinyl group having excellent properties as an antibacterial agent, even if the compound having reduced reactivity is a raw material Is the subject of the present application.

本発明の製造方法においては、反応性の低い環状アミノ基化合物のキノロン母核の７位に相当する位置への導入反応を、キノロン骨格形成前のキノロン母核形成の原料に対して先ず実施し、その後にキノロン骨格形成反応を行うことで、各原料化合物の使用量を最小限に抑えて収率よくキノロン化合物が得られることを見出した。この方法を採用することで各原料化合物を効率的に使用することができると同時に品質制御が容易であることも併せて確認し、優れた効率的な製法であることを見出して本願発明を完成した。   In the production method of the present invention, the reaction of introducing a low-reactivity cyclic amino group compound into the position corresponding to position 7 of the quinolone mother nucleus is first carried out on the raw material for forming the quinolone mother nucleus before quinolone skeleton formation. Then, it was found that by performing a quinolone skeleton formation reaction, the quinolone compound can be obtained in a high yield while minimizing the amount of each raw material used. By adopting this method, we confirmed that it was possible to use each raw material compound efficiently and at the same time that quality control was easy, and found that it was an excellent and efficient production method and completed the present invention. did.

すなわち、本発明は、
［１］ 式（２） That is, the present invention
[1] Formula (2)

［式中、Ｘ^１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ^２およびＸ^３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で示される化合物を、式
Ｒ^ａ−ＯＨ
［Ｒ^ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示す。］
で示されるアルコールおよび酸クロライド化剤の存在下に処理して式（３） [Wherein, X ¹ represents a hydrogen atom or a halogen atom, X ² and X ³ each independently represent a halogen atom or a C1-C6 alkylsulfonyl group, and R represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group. Indicates. ]
A compound of the formula R ^a —OH
[R ^a represents a C1-C6 alkyl group or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms. ]
In the presence of an alcohol and an acid chloride agent represented by formula (3)

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ＲおよびＲ^ａは、先の定義に等しい。］
で示される化合物を得、この式（３）の化合物に式（４） [Wherein X ¹ , X ² , X ³ , R and R ^a are the same as defined above. ]
A compound represented by formula (3) was obtained, and the compound of formula (3) was converted to formula (4)

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ^６およびＲ^７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ^５は、メチレン基となってＲ^６およびＲ^７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される、２環性または３環性のフューズ置換型アミノピロリジン化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させて式（５） [Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or an amino group protecting group, but at least one of R ¹ and R ² is an amino group protecting group. Furthermore, the alkyl group may have one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a cyano group, and a C1-C6 alkoxy group as a substituent.
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C1-C6 alkyl group. Among these, the alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group. Optionally having one or more groups as substituents;
R ⁵ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy group. Among these, the alkyl group is a group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group. 1 or 2 or more groups selected from may be substituted as a substituent;
R ⁶ and R ⁷ are united to form a polymethylene structure having 2 to 5 carbon atoms and form a bicyclic structure together with the pyrrolidine ring to which these are bonded, and the structural portion derived from R ⁶ and R ⁷ is composed of fluorine It may be substituted with an atom, may contain a double bond, may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom,
Furthermore, R ⁵ becomes a methylene group and is integrated with a bicyclic ring structure formed from R ⁶ and R ⁷ and a pyrrolidine ring to which these are bonded to form a cyclic structure consisting of a three-membered ring. The formation of the cyclic structure may form a tricyclic condensed cyclic structure as a whole, but a fluorine atom may be substituted on the ring. The tricyclic ring structure may be formed at another portion of the fuse-type ring bicyclic structure. ]
A bicyclic or tricyclic fuse-substituted aminopyrrolidine compound represented by formula (5) is reacted in the presence of a base and a phase transfer catalyst.

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下に含水溶媒中で処理するか、あるいは
式（２）で示される化合物に式（４）で示される化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させて式（６） [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
And the compound is treated in a water-containing solvent in the presence of a base, or the compound represented by formula (4) is treated with the compound represented by formula (2) in the presence of a base and a phase transfer catalyst. To the formula (6)

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を所望により含水溶媒の存在下において、酸によって処理して式（６）で表される化合物の酸付加塩（７）を得、この酸付加塩を、溶媒中において、酸クロライド化剤または酸塩化物によって処理して式（８） [Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, X ¹ and X ³ are the same as defined above]. ]
And the compound is treated with an acid, optionally in the presence of a water-containing solvent, to obtain an acid addition salt (7) of the compound represented by the formula (6). In the formula (8) treated with an acid chloride agent or acid chloride

［式中、Ｘ^４は、ハロゲン原子を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、式
（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｄ
［式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ^ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で示される化合物と反応させて式（９） [Wherein X ⁴ represents a halogen atom, and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, X ¹ and X ³ are the same as defined above] . ]
In the presence of a base, the compound is represented by the formula (R ^b ) (R ^c ) N—CH═CH—C (═O) —OR ^d.
[Wherein, R ^b and R ^c each independently represent a C1-C6 alkyl group, and R ^d represents a C1-C6 alkyl group. ]
Is reacted with a compound represented by the formula (9)

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
示される化合物を得、この化合物を塩基存在下に溶媒中で、式
Ｒ^ｅ−ＮＨ_２
［Ｒ^ｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すが、
このうち、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、
アルキル基の場合、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、
アルケニル基の場合は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。］
で示される化合物を反応させて式（１０） [Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, R ^b , R ^c , R ^d , X ¹ and X ³ are the same as defined above] . ]
The compound shown is obtained and this compound is taken up in a solvent in the presence of a base and of the formula R ^e —NH ₂
^{[R e} is a hydrogen atom, C1 -C6 alkyl, C1 -C6 alkoxy, C2 -C6 alkenyl, C2 -C6 alkynyl group, a cycloalkyl group having C3~C6 which may have a substituent group, a substituted A C6-C10 aryl group optionally having a group, or a heteroaryl group optionally having a substituent,
Of these, the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group may be either linear or branched,
In the case of an alkyl group, it may have one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a C1-C6 alkylthio group and a C1-C6 alkoxy group as a substituent.
In the case of an alkenyl group, one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group may be substituted. ]
Is reacted with a compound represented by the formula (10)

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、溶媒中で処理して式（１１） [Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, R ^d , R ^e , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
And the compound is treated in a solvent in the presence of a base to give a compound of formula (11)

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＸ^１は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、含水溶媒中で処理して式（１２） [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ^d , R ^e and X ¹ are the same as defined above. ]
A compound represented by formula (12) is obtained by treating this compound in a water-containing solvent in the presence of a base.

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ^１およびＲ^ｅは、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物の−Ｎ−Ｒ^１（−Ｒ^２）構造部分に存在するアミノ基の保護基を除去して、式（１３） [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, X ¹ and R ^e are the same as defined above. ]
And the amino-protecting group present in the —N—R ¹ (—R ² ) structure moiety of this compound is removed to obtain a compound of the formula (13)

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ^１およびＲ^ｅは、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、所望によりこの化合物を溶媒中、酸によって処理することを特徴とする式（１３）で示される化合物またはその酸付加塩の製造方法に関するものである。 [Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, X ¹ and R ^e are the same as defined above. ]
And a method for producing a compound represented by the formula (13) or an acid addition salt thereof, wherein the compound is treated with an acid in a solvent if desired.

さらに本願発明は以下の各々にも関するものである。
［２］ 式（３）と式（４）の化合物とを反応させる工程を経由する製造方法である［１］に記載の製造方法。
［３］ Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］ Ｒ^ａが、２−プロピル基である［１］から［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］ 式（４）で示される化合物が、次の化合物の群 Furthermore, the present invention relates to each of the following.
[2] The production method according to [1], which is a production method through a step of reacting the compound of formula (3) and the compound of formula (4).
[3] The production method according to [1] or [2], wherein X ¹ , X ² and X ³ are fluorine atoms, and R is a methyl group.
[4] The production method according to any one of [1] to [3], wherein R ^a is a 2-propyl group.
[5] The compound represented by the formula (4) is a group of the following compounds:

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［１］から［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 式（４）で示される化合物が、次の化合物の群 [Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to any one of [1] to [4], which is a compound selected from:
[6] The compound represented by the formula (4) is a group of the following compounds:

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［１］から［４］のいずれかに記載の製造方法。
［７］ 式（４）で示される化合物が次式 [Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to any one of [1] to [4], which is a compound selected from:
[7] The compound represented by the formula (4) is represented by the following formula:

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
の化合物である［１］から［４］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ Ｒ^１およびＲ^２の一方が、水素原子であり、他方が、アミノ基の保護基である［１］から［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］ アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である［８］に記載の製造方法。
［１０］ アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［８］に記載の製造方法。
［１１］ アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［８］に記載の製造方法。
［１２］ アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である［８］に記載の製造方法。
［１３］ 式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である［１］から［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］ 相間移動触媒が、クラウンエーテルである［１３］に記載の製造方法。
［１５］ 式（７）の塩化合物を処理する際の酸クロライド化剤が、ホスゲン、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよび炭素数２から９のカルボン酸クロライドの群から選ばれる化合物とアミド系溶媒から選ばれ溶媒との組み合わせからなる酸クロライド化剤である［１］から［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［１６］ Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、いずれもメチル基またはエチル基であり、Ｒ^ｄが、メチル基またはエチル基である［１］から［１５］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］ Ｒ^ｅが、シクロプロピル基、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、２，４−ジフルオロフェニル基、５−アミノ−２，４−ジフルロロフェニル基、または６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル基である［１］から［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１８］ Ｒ^ｅが、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である［１］から［１６］のいずれかに記載の製造方法。
［１９］ 式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である［１］から［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２０］ 相間移動触媒が、クラウンエーテルである［１９］に記載の製造方法。
［２１］ 式（３） [Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to any one of [1] to [4], which is a compound of
[8] The production method according to any one of [1] to [7], wherein one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom, and the other is an amino-protecting group.
[9] The amino-protecting group may be an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group, and a substituted group. [8] The production method according to [8], which is a protecting group selected from the group of aralkyl groups which may be used.
[10] The protecting group of the amino group is tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxy group Acetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tert-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p -Tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl- The production method according to [8], which is a protecting group selected from the group of 2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group and (S) -naphthylethyl group.
[11] The protecting group for the amino group is benzyloxycarbonyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl. Group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+ ) -1-Phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group, and (S) -naphthylethyl group, The manufacturing method as described in [8] which is a protecting group chosen from the group.
[12] The production method according to [8], wherein the amino-protecting group is (S)-(−)-1-phenylethyl group or (R)-(+)-1-phenylethyl group.
[13] The reaction when the compound of formula (4) is reacted to obtain the compound of formula (5) is a reaction in the presence of an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst. The manufacturing method of crab.
[14] The production method according to [13], wherein the phase transfer catalyst is a crown ether.
[15] The acid chloride agent for treating the salt compound of formula (7) is selected from the group consisting of phosgene, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride and carboxylic acid chloride having 2 to 9 carbon atoms. The production method according to any one of [1] to [14], which is an acid chloride agent comprising a combination of a compound selected from an amide solvent and a solvent.
[16] The production method according to any one of [1] to [15], wherein R ^b and R ^c are both a methyl group or an ethyl group, and R ^d is a methyl group or an ethyl group.
[17] R ^e is a cyclopropyl group, (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, 2,4-difluorophenyl group, 5-amino-2,4-difluorophenyl group, or 6-amino- The production method according to any one of [1] to [16], which is a 3,5-difluoropyridin-2-yl group.
[18] ^{R e} is, (1R, 2S) manufacturing method wherein the 2-fluoro cyclopropyl group from [1] to one of [16].
[19] The reaction for obtaining the compound of the formula (5) by reacting the compound of the formula (4) is a reaction in the presence of an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst. The manufacturing method of crab.
[20] The production method according to [19], wherein the phase transfer catalyst is a crown ether.
[21] Formula (3)

［式中、Ｘ^１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ^２およびＸ^３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ^ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示す。］
で示される化合物に式（４） [Wherein, X ¹ represents a hydrogen atom or a halogen atom, X ² and X ³ each independently represent a halogen atom or a C1-C6 alkylsulfonyl group, and R represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group. R ^a represents a C1-C6 alkyl group or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms. ]
The compound represented by formula (4)

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ^６およびＲ^７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ^５は、メチレン基となってＲ^６およびＲ^７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される、２環性または３環性のフューズ置換型アミノピロリジン化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする式（５） [Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or an amino group protecting group, but at least one of R ¹ and R ² is an amino group protecting group. Furthermore, the alkyl group may have one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group as a substituent.
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C1-C6 alkyl group. Among these, the alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group. Optionally having one or more groups as substituents;
R ⁵ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy group. Among these, the alkyl group is a group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group. 1 or 2 or more groups selected from may be substituted as a substituent;
R ⁶ and R ⁷ are united to form a polymethylene structure having 2 to 5 carbon atoms and form a bicyclic structure together with the pyrrolidine ring to which these are bonded, and the structural portion derived from R ⁶ and R ⁷ is composed of fluorine It may be substituted with an atom, may contain a double bond, may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom,
Furthermore, R ⁵ becomes a methylene group and is integrated with a bicyclic ring structure formed from R ⁶ and R ⁷ and a pyrrolidine ring to which these are bonded to form a cyclic structure consisting of a three-membered ring. The formation of the cyclic structure may form a tricyclic condensed cyclic structure as a whole, but a fluorine atom may be substituted on the ring. The tricyclic ring structure may be formed at another portion of the fuse-type ring bicyclic structure. ]
A bicyclic or tricyclic fuse-substituted aminopyrrolidine compound represented by the formula (5) is reacted in the presence of a base and a phase transfer catalyst:

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物の製造方法。
［２２］ Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である［２１］に記載の製造方法。
［２３］ Ｒ^ａが、２−プロピル基である式（３）の化合物を使用する反応である［２１］または［２２］に記載の製造方法。
［２４］ 式（４）で示される化合物が、次の化合物の群 [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
The manufacturing method of the compound shown by these.
[22] The production method according to [21], wherein X ¹ , X ² and X ³ are fluorine atoms, and R is a methyl group.
[23] The production method according to [21] or [22], which is a reaction using a compound of the formula (3), wherein R ^a is a 2-propyl group.
[24] The compound represented by the formula (4) is a group of the following compounds:

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［２１］から［２３］のいずれかに記載の製造方法。
［２５］ 式（４）で示される化合物が、次の化合物の群 [Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to any one of [21] to [23], which is a compound selected from:
[25] The compound represented by the formula (4) is a group of the following compounds:

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［２１］から［２３］のいずれかに記載の製造方法。
［２６］ 式（４）で示される化合物が、次式 [Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to any one of [21] to [23], which is a compound selected from:
[26] The compound represented by the formula (4) is represented by the following formula:

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である［２１］から［２３］のいずれかに記載の製造方法。
［２７］ Ｒ^１およびＲ^２の一方が、水素原子であり、他方が、アミノ基の保護基である［２１］から［２６］のいずれかに記載の製造方法。
［２８］ アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である［２７］に記載の製造方法。
［２９］ アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［２７］に記載の製造方法。
［３０］ アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［２７］に記載の製造方法。
［３１］ アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である［２７］に記載の製造方法。
［３２］ 式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である［２１］から［３１］のいずれかに記載の製造方法。
［３３］ 相間移動触媒が、クラウンエーテルである［３２］に記載の製造方法。
［３４］ 次式： [Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to any one of [21] to [23], which is a compound having a structure represented by:
[27] The production method according to any one of [21] to [26], wherein one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom, and the other is an amino-protecting group.
[28] The amino-protecting group may be an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group, and a substituted group. [27] The production method according to [27], which is a protecting group selected from the group of aralkyl groups which may be used.
[29] The protecting group for the amino group is tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxy group. Acetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tert-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p -Tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl- [27] The production method according to [27], which is a protecting group selected from the group of 2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group, and (S) -naphthylethyl group.
[30] The protecting group for the amino group is benzyloxycarbonyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl. Group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+ The production method according to [27], which is a protecting group selected from the group consisting of:)-1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group, and (S) -naphthylethyl group.
[31] The production method according to [27], wherein the amino-protecting group is (S)-(−)-1-phenylethyl group or (R)-(+)-1-phenylethyl group.
[32] The reaction when the compound of the formula (4) is reacted to obtain the compound of the formula (5) is a reaction in the presence of an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst. The manufacturing method of crab.
[33] The production method according to [32], wherein the phase transfer catalyst is a crown ether.
[34] The following formula:

［式中、Ｘ^１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ^２およびＸ^３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ^ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ^６およびＲ^７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ^５は、メチレン基となってＲ^６およびＲ^７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３５］ 式（５）で示される化合物が、次の化合物の群 [Wherein, X ¹ represents a hydrogen atom or a halogen atom, X ² and X ³ each independently represent a halogen atom or a C1-C6 alkylsulfonyl group, and R represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group. R ^a represents a C1 to C6 alkyl group or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms, and R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a C1 to C6 alkyl group, or an amino protecting group. Wherein at least one of R ¹ and R ² is an amino-protecting group, and the alkyl group is selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group. Optionally having one or more groups as substituents;
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C1-C6 alkyl group. Among these, the alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group. Optionally having one or more groups as substituents;
R ⁵ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy group. Among these, the alkyl group is a group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group. 1 or 2 or more groups selected from may be substituted as a substituent;
R ⁶ and R ⁷ are united to form a polymethylene structure having 2 to 5 carbon atoms and form a bicyclic structure together with the pyrrolidine ring to which these are bonded, and the structural portion derived from R ⁶ and R ⁷ is composed of fluorine It may be substituted with an atom, may contain a double bond, may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom,
Furthermore, R ⁵ becomes a methylene group and is integrated with a bicyclic ring structure formed from R ⁶ and R ⁷ and a pyrrolidine ring to which these are bonded to form a cyclic structure consisting of a three-membered ring. The formation of the cyclic structure may form a tricyclic condensed cyclic structure as a whole, but a fluorine atom may be substituted on the ring. The tricyclic ring structure may be formed at another portion of the fuse-type ring bicyclic structure. ]
Or a salt thereof, or a hydrate thereof.
[35] The compound represented by the formula (5) is a group of the following compounds:

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［３４］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３６］ 式（５）で示される化合物が、次の化合物の群 [Wherein R ¹ , R ² , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
The compound according to [34], a salt thereof, or a hydrate thereof, which is a compound selected from:
[36] The compound represented by the formula (5) is a group of the following compounds:

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である［３４］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３７］ 式（５）で示される化合物が次式 [Wherein R ¹ , R ² , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
The compound according to [34], a salt thereof, or a hydrate thereof, which is a compound selected from:
[37] The compound represented by the formula (5) is represented by the following formula:

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である［３４］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３８］ Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である［３４］から［３７］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［３９］ アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である［３８］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４０］ アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［３８］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４１］ アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である［３８］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４２］ アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である［３８］に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４３］ Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である［３４］から［４２］のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
［４４］ 次式 [Wherein R ¹ , R ² , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
The compound according to [34], a salt thereof, or a hydrate thereof, which has a structure represented by:
[38] The compound according to any one of [34] to [37], a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein ^one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom and the other is an amino-protecting group.
[39] The amino-protecting group may be an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group, and a substituted group. The compound according to [38], a salt thereof, or a hydrate thereof, which is a protecting group selected from the group of an aralkyl group which may be substituted.
[40] The protecting group for the amino group is tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxy group. Acetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tert-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p -Tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl- The compound according to [38], a salt thereof, or a hydration thereof, which is a protecting group selected from the group consisting of 2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group and (S) -naphthylethyl group object.
[41] Protecting group for amino group is benzyloxycarbonyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl. Group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+ ) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group and (S) -naphthylethyl group [38] is a protecting group selected from the group, its salt , Or their hydrates.
[42] The compound according to [38], wherein the amino-protecting group is (S)-(−)-1-phenylethyl group or (R)-(+)-1-phenylethyl group, a salt thereof, Or their hydrates.
[43] The compound, salt or hydrate thereof according to any one of [34] to [42], wherein X ¹ , X ² and X ³ are fluorine atoms, and R is a methyl group.
[44] The following formula

で示される構造の化合物。 A compound having a structure represented by

反応性の低い環状アミノ基化合物を用いる反応であっても、優れた収率でキノロン化合物を取得できる他、さらに副生物の除去の点等でも優れており、通常の反応では高収率が期待できないキノロン化合物の効率的な優れた製法である。   Even in reactions using cyclic amino group compounds with low reactivity, quinolone compounds can be obtained in excellent yields, and also excellent in terms of removal of by-products, etc. It is an efficient and excellent method for producing quinolone compounds that cannot be produced.

以下に本願発明の製造方法あるいは当該製法にかかる各化合物について述べる。   The production method of the present invention or each compound relating to the production method will be described below.

式（２）   Formula (2)

で示される化合物について述べる。Ｘ^１は、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｘ^２およびＸ^３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基であり、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である（ここで、「Ｃ１〜Ｃ６」は、炭素数１から６を意味し、類似の記載はこれに準じて解釈される。）。
Ｘ^１のハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子であり、フッ素原子がより好ましい。
Ｘ^２およびＸ^３は、脱離基としての性質を有する基であれば特に限定はなく、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子であり、フッ素原子が好ましい。
Ｘ^２およびＸ^３がアルキルスルホニル基（Alkyl-SO₂-基）の場合、アルキル基としては炭素数１から６個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基であればよい。この様なアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基および２−エチルブチル基等がある。これらのうちでは、メチル基が好ましい。
置換基Ｒは水素原子またはアルキル基であるが、アルキル基が好ましく、上記の炭素数１から６のものであればよいが、好適にはメチル基である。 The compound shown by is described. X ¹ is a hydrogen atom or a halogen atom, X ² and X ³ are each independently a halogen atom or a C1-C6 alkylsulfonyl group, and R is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group (here "C1-C6" means 1 to 6 carbon atoms, and similar descriptions are interpreted accordingly.)
The halogen atom for X ¹ is a fluorine atom or a chlorine atom, and a fluorine atom is more preferable.
X ² and X ³ are not particularly limited as long as they have a property as a leaving group, and are preferably a halogen atom or an alkylsulfonyl group. The halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a fluorine atom is preferred.
When X ² and X ³ are alkylsulfonyl groups (Alkyl-SO ₂ — groups), the alkyl group may be a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Such alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl. Group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2- Examples include dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, and 2-ethylbutyl group. Of these, a methyl group is preferred.
The substituent R is a hydrogen atom or an alkyl group, but is preferably an alkyl group and may be any one having 1 to 6 carbon atoms as described above, but is preferably a methyl group.

式（２）の化合物［以下、化合物（２）と略す。他の番号の化合物も同様にして略す。］は、カルボキシ基をカルボキシエステルに変換して式（３）   Compound of formula (2) [hereinafter abbreviated as compound (2). Other numbers of compounds are also abbreviated in the same manner. ] In the formula (3) by converting a carboxy group into a carboxy ester

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＲは、先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。カルボキシ基のカルボキシエステルへの変換は、反応させる式
Ｒ^ａ−ＯＨ
で示されるアルコールに応じて、この分野において通常実施される方法で実施すればよい。例えば、化合物（２）をアルコールと酸クロライド化剤の存在下に処理する方法を適用するのが簡便である。この場合、アルコールは溶媒と試薬とを兼用させて使用するのがよい。このようなアルコールとしてはＣ１〜Ｃ６のアルコール系溶媒であればよい。例えば脂肪族アルコールでよく、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール等の炭素数１から６のものを挙げることができる。また、フェニル基を有する炭素数７から８のベンジルアルコールでもよい。使用するアルコールは化合物（３）として必要な物性・特性を与えるものであればよいが、２−プロパノールが好ましい。
この反応はアルコールを試薬兼溶媒として実施すればよいが、溶媒としてはアルコールと他の種類の溶媒との混合溶媒であってもよい。このような他の種類の溶媒としては炭化水素系溶媒を挙げることができる。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ、脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができる。芳香族炭化水素としては、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。これ等のうちでは芳香族炭化水素がよく、トルエンが好ましい。したがって、混合溶媒としては２−プロパノールとトルエンの混合溶媒を好適に使用することができる。
なお、混合溶媒を使用する場合、主たる溶媒をアルコール以外の溶媒、例えば炭化水素系溶媒とし、アルコール溶媒の量を反応に必要な量程度に抑えて配合した混合溶媒を使用する方法も採用することができる。この場合においてはアルコールの量は、１当量以上があればよい。
酸クロライド化剤とは、カルボキシ基を酸クロライドに変換できる化合物を意味する。例えば、ホスゲン、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、Ｃ２〜Ｃ９のカルボン酸クロライドを挙げることができる。これらの酸クロライド化剤は、活性化触媒を添加することで反応性を向上させることができる。この様な活性化触媒としては、アミド系溶媒として認識される化合物であればよく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを挙げることができる。したがって、酸クロライド化剤としては、単体の酸クロライド剤だけでなく、酸クロライド剤と活性化剤とを組み合わせたものも含まれる。酸クロライド剤として好ましくは、塩化チオニルであり、さらには組み合わせとして好ましいのは塩化オキザリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドである。
反応温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは６０から７０℃である。得られた化合物（３）は減圧蒸留でさらに精製することができる。
式３で示される化合物として好ましいものは次の構造 [Wherein X ¹ , X ² , X ³ and R are the same as defined above. ]
Is converted into a compound represented by Conversion of the carboxy group to a carboxy ester can be accomplished by reacting the formula R ^a —OH
Depending on the alcohol represented by the formula, it may be carried out by a method usually carried out in this field. For example, it is convenient to apply a method of treating the compound (2) in the presence of an alcohol and an acid chloride agent. In this case, the alcohol is preferably used in combination with a solvent and a reagent. Such an alcohol may be a C1-C6 alcohol solvent. For example, it may be an aliphatic alcohol, and examples thereof include those having 1 to 6 carbon atoms such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-isobutanol, and 2-methyl-2-propanol. be able to. Moreover, the C7-C8 benzyl alcohol which has a phenyl group may be sufficient. The alcohol to be used is not particularly limited as long as it provides the necessary physical properties and characteristics as the compound (3), but 2-propanol is preferred.
This reaction may be carried out using alcohol as a reagent and solvent, but the solvent may be a mixed solvent of alcohol and another type of solvent. Examples of such other types of solvents include hydrocarbon solvents. Examples of the hydrocarbon solvent include aliphatic compounds such as pentane, hexane, and heptane, and examples of the alicyclic compound include cyclohexane, methylcyclohexane, and ethylcyclohexane. Examples of aromatic hydrocarbons include toluene and xylene. Of these, aromatic hydrocarbons are good, and toluene is preferred. Therefore, a mixed solvent of 2-propanol and toluene can be suitably used as the mixed solvent.
In addition, when using a mixed solvent, a method using a mixed solvent in which the main solvent is a solvent other than alcohol, for example, a hydrocarbon solvent, and the amount of the alcohol solvent is suppressed to an amount necessary for the reaction is also adopted. Can do. In this case, the amount of alcohol only needs to be 1 equivalent or more.
The acid chloride agent means a compound capable of converting a carboxy group into an acid chloride. Examples thereof include phosgene, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, and C2-C9 carboxylic acid chloride. These acid chloride agents can improve the reactivity by adding an activation catalyst. Such an activation catalyst may be any compound that can be recognized as an amide solvent, and examples thereof include N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide. Therefore, the acid chloride agent includes not only a single acid chloride agent but also a combination of an acid chloride agent and an activator. The acid chloride agent is preferably thionyl chloride, and more preferably a combination of oxalyl chloride and N, N-dimethylformamide.
The reaction temperature may be in the range of room temperature to 100 ° C, preferably 60 to 70 ° C. The obtained compound (3) can be further purified by distillation under reduced pressure.
Preferred as the compound represented by Formula 3 is the following structure:

で示される化合物である。 It is a compound shown by these.

次に、化合物（３）に対して環状アミノ基化合物である化合物（４）   Next, compound (4) which is a cyclic amino group compound with respect to compound (3)

を反応させる。この化合物（４）において各置換基は以下の通りである。
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基であるが、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方はアミノ基の保護基である。また、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｒ^１またはＲ^２が保護基の場合、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基；ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基、または（置換）アラルキル基を挙げることができる。
これらのうちでは、アラルキルオキシカルボニル基またはアラルキル基が好ましい。アラルキル基としては、ベンジル基の他、置換ベンジル基が好ましく、置換ベンジル基としては、ベンジルメチレンがアルキル置換されたものまたはベンジル基のフェニル基に置換基を有するものを挙げることができる。
Ｒ^１またはＲ^２が保護基であるときは、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基が好ましい。このα−メチルベンジル基構造を有する保護基としては、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基をより好ましいものとして挙げることができる。これらのうちでは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基が好ましい。なお、これ等のフェニルエチル基はフェニル基が結合している炭素原子が結合部位である。
Ｒ^１またはＲ^２がアルキル基であるとき、これらは直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、より好ましくはメチル基またはエチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｒ^１またはＲ^２がアルキル基であって水酸基、アミノ基、またはシアノ基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのが好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。アミノ基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基が好ましい。シアノ基を有するアルキル基としては炭素数２から４までのものがよく、２−シアノエチル基、２−シアノ−２，２−ジメチルエチル基が好ましい。
Ｒ^１またはＲ^２がハロゲン原子を置換基として有するアルキル基の場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。フッ素原子は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例示することができる。
Ｒ^１またはＲ^２がアルコキシ基を置換基として有するアルキル基の場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
Ｒ^１およびＲ^２の好ましい組み合わせとしては、一方が、アミノ基の保護基であって、他方が水素原子、またはアルキル基である場合である。このアルキル基としては、メチル基またはエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。Ｒ^１およびＲ^２のより好ましい組み合わせとしては、いずれか一方がアミノ基保護基であって、他方が水素原子、メチル基、エチル基、またはフルオロエチル基となる場合である。 React. In this compound (4), each substituent is as follows.
R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or an amino protecting group, but at least one of R ¹ and R ² is an amino protecting group. Furthermore, the alkyl group may have one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a cyano group, and a C1-C6 alkoxy group as a substituent.
When R ¹ or R ² is a protecting group, for example, (substituted) alkoxycarbonyl groups such as tert-butoxycarbonyl group and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, (Substituted) aralkyloxycarbonyl groups such as paranitrobenzyloxycarbonyl group; (substituted) acyl groups such as acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group; tert- Examples thereof include (substituted) alkyl groups such as butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group and triphenylmethyl group, and (substituted) aralkyl groups.
Of these, an aralkyloxycarbonyl group or an aralkyl group is preferred. As the aralkyl group, a substituted benzyl group is preferable in addition to a benzyl group. Examples of the substituted benzyl group include those in which benzylmethylene is alkyl-substituted or those having a substituent on the phenyl group of the benzyl group.
When R ¹ or R ² is a protecting group, a benzyloxycarbonyl group, a benzyl group or an α-methylbenzyl group is preferred. Examples of the protecting group having the α-methylbenzyl group structure include 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1-phenylethyl group, (P-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1- More preferred are phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group and (S) -naphthylethyl group. Among these, (S)-(−)-1-phenylethyl group or (R)-(+)-1-phenylethyl group is preferable. In these phenylethyl groups, the carbon atom to which the phenyl group is bonded is the bonding site.
When R ¹ or R ² is an alkyl group, these may be linear or branched, but are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group, more preferably a methyl group Or it is an ethyl group, More preferably, it is a methyl group.
When R ¹ or R ² is an alkyl group and has a hydroxyl group, amino group, or cyano group as a substituent, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and these These substituents are preferably substituted on the terminal carbon atom of the alkyl group. The alkyl group having a hydroxyl group is preferably an alkyl group having up to 3 carbon atoms, preferably a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, or a 3-hydroxypropyl group. The alkyl group having an amino group is preferably an alkyl group having up to 3 carbon atoms, preferably a 2-aminoethyl group, a 2-aminopropyl group, or a 3-aminopropyl group. The alkyl group having a cyano group is preferably an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms, and a 2-cyanoethyl group and a 2-cyano-2,2-dimethylethyl group are preferable.
When R ¹ or R ² is an alkyl group having a halogen atom as a substituent, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and the halogen atom is preferably a fluorine atom. The fluorine atom may be any of mono-substituted to perfluoro-substituted. A monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, and a 2,2,2-trifluoroethyl group can be exemplified as suitable halogen-substituted alkyl groups.
When R ¹ or R ² is an alkyl group having an alkoxy group as a substituent, the alkyl group may be either linear or branched, and the alkoxy group and the alkyl group part may be either linear or branched. Good. As the alkyl group having an alkoxy group, an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, and an alkoxypropyl group are preferable, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is also preferable. More preferable examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a methoxyethyl group.
A preferred combination of R ¹ and R ² is when one is a protecting group for an amino group and the other is a hydrogen atom or an alkyl group. As this alkyl group, a methyl group or an ethyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable. A more preferable combination of R ¹ and R ² is a case where either one is an amino group protecting group and the other is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a fluoroethyl group.

Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。このアルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立にアルキル基である場合、アルキル基としては、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、このうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
Ｒ^３およびＲ^４が、各々独立にアルキル基である場合、置換基としては、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる基でよい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基をハロゲン置換アルキル基の好適なものとして例示することができる。また、炭素数１から６のアルコキシ基として好ましいものは、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立に置換アルキル基である場合、特に好ましいのは、フルオロメチル基である
Ｒ^３およびＲ^４の組み合わせとして好ましいのは、一方が水素原子であり、他方がメチル基、フルオロメチル基となる場合である。さらに好ましいＲ^３およびＲ^４の組み合わせとしては、両方が水素原子である場合である。なお、環状アミンの他の位置にフッ素原子が置換していないときにはＲ^３およびＲ^４の一方または両方はフッ素原子となる。 R ³ and R ⁴ are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C1-C6 alkyl group. This alkyl group may have one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group as a substituent.
When R ³ and R ⁴ are each independently an alkyl group, the alkyl group may be linear or branched, but may be a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Among these, a methyl group and an ethyl group are preferable, and a methyl group is more preferable.
When R ³ and R ⁴ are each independently an alkyl group, the substituent may be a group selected from the group consisting of a halogen atom and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. As the halogen atom, a fluorine atom is preferable. The alkyl group may be any of mono-substituted to perfluoro-substituted. A monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group can be exemplified as preferable halogen-substituted alkyl groups. Preferred examples of the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a methoxyethyl group. When R ³ and R ⁴ are each independently a substituted alkyl group, particularly preferred as a combination of R ³ and R ⁴ which is a fluoromethyl group is preferably a hydrogen atom and the other a methyl group In this case, a fluoromethyl group is formed. A more preferred combination of R ³ and R ⁴ is when both are hydrogen atoms. When no fluorine atom is substituted at another position of the cyclic amine, one or both of R ³ and R ⁴ are fluorine atoms.

Ｒ^５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、または置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基である。このうち、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよい。アルキル基の場合、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。アルケニル基の場合は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｒ^５が、炭素数１から６のアルキル基であるとき、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましい。これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、メチル基がさらに好ましい。
これらのアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、または炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
水酸基およびアミノ基がアルキル基の置換基であるとき、これらはアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としてヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基が好ましい。また、アミノ基を有するアルキル基としては、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基が好ましい。水酸基またはアミノ基を有するアルキル基としてはメチル基およびエチル基が好ましく、より好ましくは、メチル基上にこれらを有するヒドロキシメチル基またはアミノメチル基である。
ハロゲン原子をアルキル基の置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、より好ましくはメチル基またはエチル基上にハロゲン原子を有するものであり、特にメチル基が好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。アルキル基は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基および２，２，２−トリフルオロエチル基を例示することができる。特にモノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基がより好ましい。
アルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から２までのものが好ましい。好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチルを挙げることができる。これらのうちでさらに好ましいのはメチルチオメチル基およびメトキシメチル基である。
Ｒ^５が、炭素数１から６のアルコキシ基である場合、炭素数１から３のアルコキシ基が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
Ｒ^５としては、フッ素原子またはメチル基が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。 R ⁵ is a hydrogen atom, a fluorine atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a C2-C6 alkenyl group, a C2-C6 alkynyl group, or an optionally substituted C3-C6 cycloalkyl. It is a group. Of these, the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group may be either linear or branched. In the case of an alkyl group, one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a C1-C6 alkylthio group, and a C1-C6 alkoxy group may be substituted. In the case of an alkenyl group, one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group may be substituted.
When R ⁵ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, it is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Of these, a methyl group and an ethyl group are preferable, and a methyl group is more preferable.
These alkyl groups are substituted with one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. You may have.
When the hydroxyl group and amino group are substituents of an alkyl group, those substituted on a carbon atom at the terminal of the alkyl group are more preferable. As the alkyl group having a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, and a 3-hydroxypropyl group are preferable. Moreover, as an alkyl group which has an amino group, an aminomethyl group, 2-aminoethyl group, 2-aminopropyl group, and 3-aminopropyl group are preferable. The alkyl group having a hydroxyl group or an amino group is preferably a methyl group or an ethyl group, more preferably a hydroxymethyl group or an aminomethyl group having these on the methyl group.
In the case of having a halogen atom as a substituent of the alkyl group, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, more preferably having a halogen atom on a methyl group or an ethyl group In particular, a methyl group is preferable. As the halogen atom, a fluorine atom is preferable. The alkyl group may be any of mono-substituted to perfluoro-substituted. Examples thereof include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group and a 2,2,2-trifluoroethyl group. In particular, a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a trifluoromethyl group are more preferable.
In the case of having an alkoxy group as a substituent, the alkyl group may be either linear or branched, and the alkoxy group and the alkyl group part may be either linear or branched. As the alkyl group having an alkoxy group, an alkoxymethyl group and an alkoxyethyl group are preferable, and an alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms is also preferable. Preferable examples include methoxymethyl group, ethoxymethyl group, and methoxyethyl. Of these, more preferred are a methylthiomethyl group and a methoxymethyl group.
When R ⁵ is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and specifically, a methoxy group or an ethoxy group is preferable.
R ⁵ is preferably a fluorine atom or a methyl group, more preferably a fluorine atom.

Ｒ^６およびＲ^７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、このＲ^６およびＲ^７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ^５は、メチレン基となってＲ^６およびＲ^７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。
すなわち、Ｒ^６およびＲ^７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン鎖構造を形成し、各々が結合した炭素原子を含んで４員環から７員環の環状構造を形成して、ピロリジン環と共にフューズ型環状（双環状）構造を形成する。例えば、４−５、５−５、６−５、７−５の双環性環状構造を形成することができる。このポリメチレン鎖部分は置換基を有していてもよく、さらには酸素原子もしくは硫黄原子を構成原子として含んでもよい。これらのフューズ型環状アミンは、次式で表わされる： R ⁶ and R ⁷ together form a polymethylene structure having 2 to 5 carbon atoms, and together with the pyrrolidine ring to which they are bonded, form a bicyclic structure, and the structural portion derived from R ⁶ and R ⁷ is: It may be substituted with a fluorine atom, may contain a double bond, may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom,
Furthermore, R ⁵ becomes a methylene group and is integrated with a bicyclic ring structure formed from R ⁶ and R ⁷ and a pyrrolidine ring to which these are bonded to form a cyclic structure consisting of a three-membered ring. The formation of the cyclic structure may form a tricyclic condensed cyclic structure as a whole, but a fluorine atom may be substituted on the ring. The tricyclic ring structure may be formed at another portion of the fuse-type ring bicyclic structure.
That is, R ⁶ and R ⁷ are united to form a polymethylene chain structure having 2 to 5 carbon atoms, each of which includes a bonded carbon atom to form a 4-membered to 7-membered ring structure. A fuse-type annular (bicyclic) structure is formed together with the ring. For example, 4-5, 5-5, 6-5, 7-5 bicyclic ring structures can be formed. This polymethylene chain portion may have a substituent, and may further contain an oxygen atom or a sulfur atom as a constituent atom. These fused cyclic amines are represented by the following formula:

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、［１］に記載の定義と同じであり；Ｄ^１、Ｄ^２、Ｄ^３、Ｄ^４、Ｄ^５およびＤ^６は、置換基を有していてもよい炭素原子、酸素原子、または硫黄原子を表わすが、２またはそれ以上のＤ^１、Ｄ^２、Ｄ^３、Ｄ^４、Ｄ^５およびＤ^６が酸素原子または硫黄原子の場合、隣接して酸素原子もしくは硫黄原子であることはなく、さらに硫黄原子の場合、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）_２の酸化状態であってもよく；Ｙは環上の置換基（フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基）を表わし；ｎは０から３の整数を表わす。］ [Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are the same as defined in [1]; D ¹ , D ² , D ³ , D ⁴ , D ⁵ and D ⁶ each represents an optionally substituted carbon atom, oxygen atom, or sulfur atom, and two or more D ¹ , D ² , D ³ , D ⁴ , D ⁵ and D ^{When 6} is an oxygen atom or a sulfur atom, it is not adjacently an oxygen atom or a sulfur atom, and when it is a sulfur atom, it may be in the oxidation state of S = O or S (= O) ₂ ; Y Represents a substituent on the ring (a fluorine atom, a chlorine atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms); n represents an integer of 0 to 3. ]

Ｒ^６およびＲ^７が一体化する場合、これらが結合する炭素原子を含んで４員環から７員環の環状構造を形成するのが好ましい。これらのフューズ型環状アミンで好ましいものを下記に列挙する： When R ⁶ and R ⁷ are integrated, it is preferable to form a 4-membered to 7-membered ring structure including the carbon atom to which they are bonded. Preferred among these fused cyclic amines are listed below:

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
化合物（４）は、置換基を有していてもよい構造の２環性または３環性の環状アミノ化合物であり、具体的には下記のものを例示することができる。なお、これらのうちでフッ素原子を含むものがより好ましい。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
The compound (4) is a bicyclic or tricyclic cyclic amino compound having a structure which may have a substituent, and specific examples thereof include the following. Of these, those containing fluorine atoms are more preferred.

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
これらのうちでより好ましくは次式 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
Of these, more preferably

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物である。さらに好ましくは次式 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
It is a compound shown by these. More preferably

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される構造の化合物である。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
It is a compound of the structure shown by these.

以上の化合物（４）の具体例として示された化合物において、Ｒ^１およびＲ^２の一方は水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である化合物であることが好ましい。この様な、アミノ基の保護基としては既に述べたものから選択すればよい。 In the compound shown as a specific example of the above compound (4), it is preferable that ^one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom, and the other is a compound in which the other is an amino-protecting group. Such an amino-protecting group may be selected from those already mentioned.

この環状アミノ基化合物である化合物（４）を化合物（３）に反応させて環状アミノ基を、キノロン母核が形成されたときに７位となる位置に導入することができる。なお、反応させる化合物としては式（３）のカルボキシエステル化合物ではなく、カルボキシ化合物である式（２）の化合物であってもよい。これらの反応は、溶媒中、化合物（４）と塩基および相間移動触媒存在下、溶媒中で反応させればよい。
反応溶媒としては、アミン、ハロゲン化アリールと反応しない等、反応を阻害しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、さらにはこれらの混合溶媒であってもよい。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちでは、アミド系溶媒がよく、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。
塩基としては、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子の炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、金属水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物等の無機塩基および三級アミン、塩基性を有する芳香族性アミン化合物等を挙げることができるが、アルカリ金属の炭酸塩がよく、好ましくは炭酸カリウムである。
相関移動触媒としては、四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩、クラウンエーテル類を挙げることができ、これ等の中ではクラウンエーテル類がよい。好ましくは、１８−クラウン−６がよい。
反応温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは８０から９０℃である。
また、この置換反応において使用される化合物（３）は、カルボキシエステル部分が２−プロピルエステルであるものを使用することが収率の点で好ましい。 The cyclic amino group compound (4) can be reacted with the compound (3) to introduce the cyclic amino group into the 7-position when the quinolone mother nucleus is formed. In addition, as a compound made to react, the compound of Formula (2) which is not a carboxy ester compound of Formula (3) but a carboxy compound may be sufficient. These reactions may be carried out in a solvent in the presence of the compound (4), a base and a phase transfer catalyst.
As the reaction solvent, any solvent that does not inhibit the reaction, such as not reacting with amines or aryl halides, can be used. For example, a hydrocarbon solvent, an ether solvent, acetonitrile, an amide solvent, a sulfoxide solvent, or a mixed solvent thereof may be used. Examples of hydrocarbon solvents include aliphatic compounds such as pentane, hexane and heptane; examples of alicyclic compounds include cyclohexane, methylcyclohexane and ethylcyclohexane; examples of aromatic hydrocarbons include Examples include toluene and xylene. Examples of ether solvents include chain ethers such as dibutyl ether, diisoamyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, di-2-methoxyethyl ether, t-butyl methyl ether, and cyclopentyl methyl ether. Examples thereof include cyclic ether solvents such as a solvent, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. Examples of the amide solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like. Examples of the sulfoxide solvent include dimethyl sulfoxide and sulfolane. Of these, amide solvents are preferred, and N-methylpyrrolidone is preferred.
Bases include inorganic bases such as alkali metal atoms, carbonates of alkaline earth metal atoms, bicarbonates, acetates, metal hydroxides, oxides of alkaline earth metals, tertiary amines, and basic aromatics. An aliphatic amine compound and the like can be mentioned, but an alkali metal carbonate is preferable, and potassium carbonate is preferable.
Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, and crown ethers. Among these, crown ethers are preferable. 18-crown-6 is preferable.
The reaction temperature may be in the range of room temperature to 100 ° C, preferably 80 to 90 ° C.
Moreover, it is preferable from the point of a yield that the compound (3) used in this substitution reaction uses what a carboxyester part is 2-propyl ester.

以上のようにして化合物（３）と化合物（４）との反応によって式（５）   As described above, the reaction of the compound (3) with the compound (4) results in the formula (5).

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物を得ることができる。
式（５）で示される化合物としては、次の化合物の群 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
Can be obtained.
Examples of the compound represented by the formula (5) include the following compounds

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
として示される化合物を挙げることができる。
これらのうちで好ましい化合物としては次の化合物の群 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
The compound shown as can be mentioned.
Of these, preferred compounds are the following groups of compounds:

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物を挙げることができる。
そしてさらに好ましい式（５）で示される化合物として次式 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
The compound shown by can be mentioned.
As a more preferred compound represented by the formula (5),

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物を挙げることができる。
なお、Ｘ^１のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子であり、フッ素原子がより好ましく；Ｘ^２およびＸ^３は、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子であり、フッ素原子が好ましく、アルキルスルホニル基（Alkyl-SO₂-基）の場合、アルキル基としてはメチル基が好ましく；置換基Ｒは好適にはメチル基であり；Ｒ^ａとしては２−プロピル基が好ましい。また、Ｒ^１およびＲ^２の一方が、水素原子であり、他方が、アミノ基の保護基であるものが好ましい。アミノ基の保護基としては、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基がよい。具体的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基を挙げることができる。これらのうちでは、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基が好ましく、さらに好ましくは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
The compound shown by can be mentioned.
The halogen atom of X ¹ is a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom; X ² and X ³ are a halogen atom as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; atoms are preferred, an alkylsulfonyl group (alkyl-SO ₂ - group), the the alkyl group is preferably a methyl group; the substituents R is preferably a methyl group; the R ^a preferably 2-propyl group. In addition, it is preferable that ^one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom and the other is an amino-protecting group. Examples of the protecting group for the amino group include an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group and a substituted group. Preferred are protecting groups selected from the group of aralkyl groups that may be present. Specifically, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl Group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tert-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(- ) -1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl-2- (p-tolyl) Methyl group, (R) - can be exemplified naphthylethyl protecting group selected from the group of radicals - naphthylethyl group and (S). Among these, benzyloxycarbonyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- ( p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl A protecting group selected from the group of 2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group and (S) -naphthylethyl group is preferable, and (S)-(−)-1-phenyl is more preferable. An ethyl group or a (R)-(+)-1-phenylethyl group.

次にこの化合物（５）は、エステルを加水分解するべく、塩基存在下において含水溶媒中で処理してカルボン酸化合物である式（６）   Next, this compound (5) is treated with a water-containing solvent in the presence of a base to hydrolyze the ester, and is a carboxylic acid compound (6).

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
Is converted into a compound represented by

この反応は、通常この分野において実施される方法で実施すればよい。溶媒としては、塩基と反応せず、水と混和する溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、２−イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちでは、アルコール系溶媒が好ましく、２−プロパノールが好ましい。
塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは金属水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物を挙げることができ、これ等のうちではアルカリ金属の水酸化物がよく、好ましくは水酸化カリウムである。
なお、水酸化カリウムは水とともに用いるが、水溶液として添加することが簡便である。処理の温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは室温から６０℃の範囲である。 This reaction may be carried out by a method usually used in this field. Any solvent can be used as long as it does not react with the base and is miscible with water. For example, an alcohol solvent, acetonitrile, an amide solvent, a sulfoxide solvent, water, and the like, and a mixed solvent thereof may be used. Examples of alcohol solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, 2-isobutanol, and 2-methyl-2-propanol. Examples of the amide solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like. Examples of the sulfoxide solvent include dimethyl sulfoxide and sulfolane. Of these, alcohol solvents are preferred, and 2-propanol is preferred.
Examples of the base include alkali metal or alkaline earth metal carbonates or metal hydroxides, and alkaline earth metal oxides. Among these, alkali metal hydroxides are preferred, preferably water. Potassium oxide.
In addition, although potassium hydroxide is used with water, it is easy to add it as an aqueous solution. The treatment temperature may be in the range of room temperature to 100 ° C, preferably in the range of room temperature to 60 ° C.

この化合物（６）は、式（２）   This compound (6) has the formula (2)

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示されるカルボン酸化合物と式（４） [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
And a carboxylic acid compound represented by formula (4)

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
との反応によっても得ることができる。この化合物（２）と化合物（４）との反応は、化合物（３）と化合物（４）との反応条件に準じて実施すればよい。なお、化合物（６）を得るためには、エステル化合物を経由することにはなるが化合物（３）を経由する方法が好ましい。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
It can also be obtained by reaction with. What is necessary is just to implement reaction of this compound (2) and compound (4) according to the reaction conditions of a compound (3) and a compound (4). In addition, in order to obtain a compound (6), although going through an ester compound, the method via a compound (3) is preferable.

式（６）の化合物としては次に示す構造   The compound of formula (6) has the following structure

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
示される化合物を挙げることができる。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
Mention may be made of the compounds indicated.

次にこの化合物（６）は、溶媒中において酸で処理して化合物（６）の酸付加塩（７）に変換する。   Next, this compound (6) is converted to an acid addition salt (7) of compound (6) by treatment with an acid in a solvent.

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
この反応で使用される溶媒としては、含水溶媒を使用するのが好ましい。このような溶媒としては、酸と反応せずに水と混和する溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、水、を挙げることができ、さらにこれらの混合溶媒でもよい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、２−イソブタノール等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちではアルコール系溶媒が好ましく、２−プロパノールが好ましい。
添加する酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、炭素数２から７のカルボン酸、炭素数１から１０のスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。有機酸は、光学活性な酸でも、光学不活性な酸でもよい。これらのうち好ましくはｐ−トルエンスルホン酸、または塩酸である。
処理の温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは室温から６０℃である。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
As the solvent used in this reaction, it is preferable to use a hydrous solvent. As such a solvent, any solvent can be used as long as it is a solvent miscible with water without reacting with an acid. For example, an alcohol solvent, acetonitrile, an amide solvent, a sulfoxide solvent, and water can be mentioned, and a mixed solvent thereof may also be used. Examples of alcohol solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, and 2-isobutanol. Examples of the amide solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like. Examples of the sulfoxide solvent include dimethyl sulfoxide and sulfolane. Of these, alcohol solvents are preferred, and 2-propanol is preferred.
Examples of the acid to be added include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and boric acid, carboxylic acids having 2 to 7 carbon atoms, and organic acids such as sulfonic acids having 1 to 10 carbon atoms. The organic acid may be an optically active acid or an optically inactive acid. Of these, p-toluenesulfonic acid or hydrochloric acid is preferred.
The treatment temperature may be in the range of room temperature to 100 ° C., preferably room temperature to 60 ° C.

式（７）の酸付加塩化合物は、溶媒中で所望の酸クロライド化剤と反応させて、式（８）   The acid addition salt compound of formula (7) is reacted with a desired acid chloride agent in a solvent to give a compound of formula (8)

［式中、Ｘ^４はハロゲン原子を示す。これ以外の置換基は、既に定義したとおりである。］
で示される酸ハロゲン化物に変換する。なお、Ｘ^４は、塩素原子または臭素原子であればよく、より好ましくは塩素原子である。
反応溶媒としては、酸クロライド化剤と反応しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、エーテル系溶媒、アセトニトリル、炭化水素系溶媒を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。これ等のうちでは、芳香族炭化水素がよく、トルエンが好ましい。トルエンはアセトニトリルとの混合溶媒としても好適に使用することができる。
酸クロライド化剤としては、先に述べたものであればよいが、好ましくは、塩化チオニル、または塩化オキザリルとジメチルホルミアミドの組み合わせがよい。
反応温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは６０−７０℃の範囲である。 [Wherein X ⁴ represents a halogen atom. Other substituents are as defined above. ]
Is converted to an acid halide represented by Incidentally, X ⁴ may be any chlorine atom or a bromine atom, more preferably chlorine atom.
Any solvent can be used as the reaction solvent as long as it does not react with the acid chloride agent. For example, an ether solvent, acetonitrile, and a hydrocarbon solvent can be mentioned, and further, a mixed solvent thereof may be used. Examples of ether solvents include diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, diisoamyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, di-2-methoxyethyl ether, and t-butyl methyl ether. Examples include chain ether solvents, cyclic ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. Examples of hydrocarbon solvents include aliphatic compounds such as pentane, hexane and heptane; examples of alicyclic compounds include cyclohexane, methylcyclohexane and ethylcyclohexane; examples of aromatic hydrocarbons include Examples include toluene and xylene. Of these, aromatic hydrocarbons are good and toluene is preferred. Toluene can also be suitably used as a mixed solvent with acetonitrile.
The acid chloride agent may be any of those described above, and preferably thionyl chloride or a combination of oxalyl chloride and dimethylformamide.
The reaction temperature may be in the range of room temperature to 100 ° C, and preferably in the range of 60-70 ° C.

この式（８）で示される化合物は、塩基存在下、次式：
（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｄ
［式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、窒素原子に結合する基であって、各々独立して、炭素数１から６のアルキル基を示すか、一体化して炭素数３から７のポリメチレン鎖構造を形成してこれ等が結合する窒素原子とともに環状構造を形成してもよく、酸素原子を環の構成原子として含んでいてもよく、Ｒ^ｄは、炭素数１から６のアルキル基を示す。］
で示される化合物と反応させて式（９） In the presence of a base, the compound represented by the formula (8) has the following formula:
(R ^b ) (R ^c ) N—CH═CH—C (═O) —OR ^d
[Wherein, R ^b and R ^c are groups bonded to a nitrogen atom, and each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or are integrated to form a polymethylene chain structure having 3 to 7 carbon atoms. A ring structure may be formed together with a nitrogen atom to which these are bonded, and an oxygen atom may be included as a ring-constituting atom, and R ^d represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ]
Is reacted with a compound represented by the formula (9)

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。
次式：
（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｄ
で示される化合物は、ジアルキルアミノアクリル酸アルキルエステル化合物であり、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは窒素原子上の置換基で、炭素数１から６のアルキル基であればよい。これらは同一でも異なっていてもよいが、同一であることがより好ましい。Ｒ^ｂおよびＲ^ｃとしてはメチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、このうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは一体化して炭素数３から７のポリメチレン鎖構造を形成し、これ等が結合している窒素原子を含んで環状構造を形成してもよい。この様な環状構造としては、４員環から８員環までのものを挙げることができるが、好ましくは５員環または６員環である。また、形成されたポリメチレン構造のメチレン基は酸素原子に置き換わってもよい。
Ｒ^ｄは、同様にして、炭素数１から６のアルキル基であればよい。Ｒ^ｄとしてはメチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、このうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにエチル基が好ましい。
ジアルキルアミノアクリル酸アルキルエステル化合物との反応は溶媒中で実施すればよいが、このような溶媒としては、化合物（８）から導かれた酸塩化物と反応しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリル、エステル系溶媒を挙げることができ、さらにこれらの混合溶媒でもよい。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等を挙げることができる。これらのうちでは芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、トルエンが好ましい。
塩基としては、三級アミンまたは塩基性を有する芳香族性アミン等がよい。三級アミンとしては、トリアルキルアミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンを挙げることができ、含窒素複素環化合物として、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを挙げることができ、ジアミン化合物として、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等を挙げることができる。塩基性を有する芳香族性アミンとしては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等を挙げることができる。これ等のうちでは、含窒素複素環化合物がよく、好ましくはＮ−メチルモルホリンである。３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル等のエステルでよく、好ましくはエチルエステルである。反応温度は０℃から１２０℃の範囲であればよく、好ましくは８０から１２０℃の範囲である。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
Is converted into a compound represented by
The following formula:
(R ^b ) (R ^c ) N—CH═CH—C (═O) —OR ^d
Is a dialkylaminoacrylic acid alkyl ester compound, and R ^b and R ^c are substituents on the nitrogen atom and may be any alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. These may be the same or different, but are preferably the same. R ^b and R ^c are preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Among them, a methyl group and an ethyl group are preferable, and a methyl group is more preferable.
R ^b and R ^c may be combined to form a polymethylene chain structure having 3 to 7 carbon atoms, and may include a nitrogen atom to which these are bonded to form a cyclic structure. Examples of such a cyclic structure include a 4-membered ring to an 8-membered ring, and a 5-membered ring or a 6-membered ring is preferable. Moreover, the methylene group of the formed polymethylene structure may be replaced with an oxygen atom.
Similarly, R ^d may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. R ^d is preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Among them, a methyl group and an ethyl group are preferable, and an ethyl group is more preferable.
The reaction with the dialkylaminoacrylic acid alkyl ester compound may be carried out in a solvent. As such a solvent, any solvent that does not react with the acid chloride derived from compound (8) may be used. Can do. For example, a hydrocarbon solvent, an ether solvent, acetonitrile, an ester solvent, and a mixed solvent thereof may be used. Examples of hydrocarbon solvents include aliphatic compounds such as pentane, hexane and heptane; examples of alicyclic compounds include cyclohexane, methylcyclohexane and ethylcyclohexane; examples of aromatic hydrocarbons include Examples include toluene and xylene. Examples of ether solvents include chain ethers such as dibutyl ether, diisoamyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, di-2-methoxyethyl ether, t-butyl methyl ether, and cyclopentyl methyl ether. Examples thereof include cyclic ether solvents such as a solvent, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. Examples of ester solvents include ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate. Of these, aromatic hydrocarbon solvents are preferred, and toluene is preferred.
The base is preferably a tertiary amine or a basic aromatic amine. Examples of the tertiary amine include triethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, and tributylamine. Examples of the nitrogen-containing heterocyclic compound include N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine, N- Examples thereof include methylmorpholine and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, and examples of the diamine compound include tetramethylethylenediamine and hexamethylenediamine. Examples of basic aromatic amines include pyridine, 4-dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene and the like. Of these, nitrogen-containing heterocyclic compounds are preferable, and N-methylmorpholine is preferable. The 3- (dimethylamino) acrylic acid ester may be an ester such as methyl, ethyl, propyl, butyl, or benzyl, and is preferably an ethyl ester. The reaction temperature may be in the range of 0 ° C to 120 ° C, and preferably in the range of 80 to 120 ° C.

この化合物（９）は、塩基存在下、溶媒中で、所望の一級アミン化合物と反応させて式（１０）   This compound (9) is reacted with the desired primary amine compound in the presence of a base in a solvent to give a compound of the formula (10)

［式中、Ｒ^ｅは以下の通りであり、これ以外の置換基は、既に定義したとおりである。］
で示される化合物に変換する。
この反応で使用される一級アミン化合物は式
Ｒ^ｅ−ＮＨ_２
として示されるが、ここでＲ^ｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。このうち、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよい。アルキル基の場合、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。アルケニル基の場合は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
Ｒ^ｅが、炭素数１から６のアルキル基であるときは、直鎖状または分枝状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等をアルキル基を例として挙げることができる。これらのうちではエチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
Ｒ^ｅが、炭素数２から６のアルケニル基であるときは、直鎖状または分枝状のいずれでもよい。具体的には、ビニル基およびイソプロペニル基をアルケニル基の好ましい例として挙げることができる
Ｒ^ｅが、炭素数１から６のハロゲン置換アルキル基であるときは、アルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等をアルキル部分の例として挙げることができる。これらのうちではエチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。アルキル基に置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。このようなハロゲノ置換アルキル基としては、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１−ジメチル−２−フルオロエチル基、１−メチル−１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル基、１，１−（ジフルオロメチル）−２−フルオロエチル基等を挙げることができる。これらのうちでは２−フルオロエチル基および１，１−ジメチル−２−フルオロエチル基が好ましい。 Ｒ^ｅが、炭素数３から６の置換を有していてもよいシクロアルキル基であるとき、シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等を例示することができる。これらのうちではシクロプロピル基が好ましい。シクロアルキル基に置換する基としては、ハロゲン原子、メチル基およびフェニル基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。置換する置換基の数は１または２でよいが、好ましくは１である。置換を有していてもよいシクロアルキル基としては、モノフルオロシクロプロピル基が好ましく、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピルがより好ましく、特に（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基が好ましい。
Ｒ^ｅが、置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基であるとき、ハロゲン原子はフッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の置換数は１または２が好ましい。ハロゲン置換フェニル基の置換基としては、アミノ基、水酸基、またはメチル基が好ましい。置換基を有していてもよいハロゲン置換フェニル基としては、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−フルオロフェニル基、または５−アミノ−２，４−ジフルロロフェニル基等を例示することができる。これらのなかでは２，４−ジフルオロフェニル基、または５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル基が好ましい。
Ｒ^ｅが、置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基であるとき、ヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる複素原子を１または２以上を含む、５員環または６員環の芳香族複素環基であればよい。このようなヘテロアリール基のうち好ましいものは、窒素原子１または２を含む５員環または６員環の含窒素芳香族複素環基である。ヘテロアリール基として具体的にはピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、チアオゾリル基、オキサゾリル基等を挙げることができる。これらのうちではピリジル基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましく、より好ましくはフッ素原子である。ハロゲン原子の数は１から２が好ましい。ハロゲン置換ヘテロアリール基の置換基としては、アミノ基、水酸基、またはメチル基を好ましい例として挙げることができる。このような置換基を有していてもよいハロゲン置換ヘテロアリール基としては、６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル基が好ましい。
Ｒ^ｅが、炭素数１から６のアルコキシ基としては、メトキシ基が好ましい。
Ｒ^ｅが、炭素数１から６のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基が好ましい。
Ｒ^ｅとしては、シクロプロピル基、１，２−シス−２−フルオロシクロプロピル基が好ましく、より好ましくは（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である。 [Wherein R ^e is as follows, and other substituents are as defined above. ]
Is converted into a compound represented by
The primary amine compound used in this reaction is of the formula R ^e —NH ₂
Although shown as a, wherein ^{R e} is a hydrogen atom, C1 -C6 alkyl, C1 -C6 alkoxy, C2 -C6 alkenyl, C2 -C6 alkynyl group, which may have a substituent C3~C6 A cycloalkyl group, a C6-C10 aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent. Of these, the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group may be either linear or branched. In the case of an alkyl group, one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a C1-C6 alkylthio group, and a C1-C6 alkoxy group may be substituted. In the case of an alkenyl group, one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group may be substituted.
When R ^e is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, it may be linear or branched. Specific examples include alkyl groups such as methyl, ethyl, isopropyl, sec-butyl, and tert-butyl groups. Of these, an ethyl group or a tert-butyl group is preferable.
When R ^e is an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, it may be linear or branched. Specifically, vinyl groups and isopropenyl groups can be mentioned as preferred examples of alkenyl groups. When R ^e is a halogen-substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, the alkyl group moiety is linear or branched. Any of the branches may be used. Specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and the like can be given as examples of the alkyl moiety. Of these, an ethyl group and a tert-butyl group are preferred. The halogen atom substituted on the alkyl group is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom. Examples of such halogeno-substituted alkyl groups include fluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 1,1-dimethyl-2- A fluoroethyl group, a 1-methyl-1- (fluoromethyl) -2-fluoroethyl group, a 1,1- (difluoromethyl) -2-fluoroethyl group, and the like can be given. Of these, 2-fluoroethyl group and 1,1-dimethyl-2-fluoroethyl group are preferable. When R ^e is a cycloalkyl group optionally having a substitution of 3 to 6 carbon atoms, examples of the cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and the like. Of these, a cyclopropyl group is preferred. As the group substituted on the cycloalkyl group, a halogen atom, a methyl group and a phenyl group are preferable, and a halogen atom is more preferable. As the halogen atom, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and a fluorine atom is particularly preferable. The number of substituents to be substituted may be 1 or 2, but is preferably 1. The cycloalkyl group which may have a substituent is preferably a monofluorocyclopropyl group, more preferably 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl, particularly a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group. Is preferred.
When R ^e is a halogen-substituted phenyl group which may have a substituent, the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom. The number of substitution of halogen atoms is preferably 1 or 2. As the substituent of the halogen-substituted phenyl group, an amino group, a hydroxyl group, or a methyl group is preferable. Examples of the halogen-substituted phenyl group which may have a substituent include a 2-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 2,4-fluorophenyl group, or a 5-amino-2,4-difluorophenyl group. Can be illustrated. Of these, 2,4-difluorophenyl group or 5-amino-2,4-difluorophenyl group is preferable.
When R ^e is a halogen-substituted heteroaryl group which may have a substituent, the heteroaryl group includes one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. It may be a membered ring or a 6-membered aromatic heterocyclic group. Among these heteroaryl groups, preferred are 5-membered or 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic groups containing 1 or 2 nitrogen atoms. Specific examples of the heteroaryl group include a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridazinyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, and an oxazolyl group. Of these, a pyridyl group is preferred. The halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom. The number of halogen atoms is preferably 1 to 2. Preferred examples of the substituent for the halogen-substituted heteroaryl group include an amino group, a hydroxyl group, and a methyl group. The halogen-substituted heteroaryl group which may have such a substituent is preferably a 6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl group.
As the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, R ^e is preferably a methoxy group.
As the alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, R ^e is preferably a methylamino group.
R ^e is preferably a cyclopropyl group or a 1,2-cis-2-fluorocyclopropyl group, more preferably a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group.

この反応において使用される溶媒としては、求核置換反応性を有さず、アミンと反応しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリル、エステル系溶媒を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等を挙げることができる。これらのうちでは芳香族炭化水素系溶媒がよく、トルエンが好ましい。
塩基としては、三級アミン、塩基性を有する芳香族性アミン等がよい。三級アミンとしては、トリアルキルアミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンを挙げることができ、含窒素複素環化合物として、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを挙げることができ、ジアミン化合物として、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン等を挙げることができる。塩基性を有する芳香族性アミンとしては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン等を挙げることができる。これ等のうちで好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は０℃から１００℃の範囲であればよく、好ましくは０から４０℃の範囲である。 As the solvent used in this reaction, any solvent that does not have nucleophilic substitution reactivity and does not react with amine can be used. For example, a hydrocarbon solvent, an ether solvent, acetonitrile, an ester solvent may be mentioned, and a mixed solvent thereof may be used. Examples of hydrocarbon solvents include aliphatic compounds such as pentane, hexane and heptane; examples of alicyclic compounds include cyclohexane, methylcyclohexane and ethylcyclohexane; examples of aromatic hydrocarbons include Examples include toluene and xylene. Examples of ether solvents include chain ethers such as dibutyl ether, diisoamyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, di-2-methoxyethyl ether, t-butyl methyl ether, and cyclopentyl methyl ether. Examples thereof include cyclic ether solvents such as a solvent, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. Examples of ester solvents include ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate. Of these, aromatic hydrocarbon solvents are preferred, and toluene is preferred.
As the base, tertiary amines, basic aromatic amines and the like are preferable. Examples of the tertiary amine include triethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, and tributylamine. Examples of the nitrogen-containing heterocyclic compound include N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylpiperazine, N- Examples thereof include methylmorpholine and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, and examples of the diamine compound include tetramethylethylenediamine and hexamethylenediamine. Examples of basic aromatic amines include pyridine, 4-dimethylaminopyridine, diazabicycloundecene and the like. Of these, triethylamine is preferred. The reaction temperature may be in the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably in the range of 0 to 40 ° C.

この化合物（１０）は溶媒中、塩基性条件下に処理して閉環させて式（１１）   This compound (10) is treated in a solvent under basic conditions to cause ring closure to give a compound of formula (11)

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。この反応は、溶媒中、化合物（１０）と塩基および相間移動触媒存在下、溶媒中で反応させればよい。
この閉環反応の溶媒としては、アミン、ハロゲン化アリールと反応しない等、反応を阻害しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒およびこれらの混合溶媒でもよい。炭化水素系溶媒としては、脂肪族化合物、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンを挙げることができ；脂環式化合物として、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサンを挙げることができ；芳香族炭化水素として、例えばトルエン、キシレン等を挙げることができる。エーテル系溶媒としては、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちではエステル系溶媒がよく、酢酸エチルが好ましい。
塩基としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、金属水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物等の無機塩基および三級アミン、塩基性を有する芳香族性アミン等を挙げることができるが、アルカリ金属の炭酸塩がよい。好ましくは炭酸カリウムである。この反応においては塩基に加えて相間移動触媒を添加して反応させるのが好ましい。相関移動触媒としては、四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩、クラウンエーテル類を挙げることができ、クラウンエーテル類がよい。好ましくは、１８−クラウン−６である。処理の温度は０℃から１００℃の範囲であればよく、好ましくは室温から４０℃の範囲である。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
Is converted into a compound represented by This reaction may be performed in a solvent in the presence of a compound (10), a base and a phase transfer catalyst.
As the solvent for this ring-closing reaction, any solvent that does not inhibit the reaction, such as not reacting with amines or aryl halides, can be used. For example, a hydrocarbon solvent, an ether solvent, an ester solvent, acetonitrile, an amide solvent, a sulfoxide solvent, and a mixed solvent thereof may be used. Examples of hydrocarbon solvents include aliphatic compounds such as pentane, hexane and heptane; examples of alicyclic compounds include cyclohexane, methylcyclohexane and ethylcyclohexane; examples of aromatic hydrocarbons include Examples include toluene and xylene. Examples of ether solvents include chain ethers such as dibutyl ether, diisoamyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, di-2-methoxyethyl ether, t-butyl methyl ether, and cyclopentyl methyl ether. Examples thereof include cyclic ether solvents such as a solvent, tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. Examples of ester solvents include ethyl acetate, propyl acetate, and butyl acetate. Examples of the amide solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like. Examples of the sulfoxide solvent include dimethyl sulfoxide and sulfolane. Of these, ester solvents are preferred, and ethyl acetate is preferred.
Bases include inorganic bases such as alkali metals, alkaline earth metal carbonates, bicarbonates, acetates, metal hydroxides, alkaline earth metal oxides, tertiary amines, basic aromatics Examples include amines, but alkali metal carbonates are preferable. Potassium carbonate is preferred. In this reaction, it is preferable to carry out the reaction by adding a phase transfer catalyst in addition to the base. Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts, quaternary phosphonium salts, and crown ethers, and crown ethers are preferable. Preferably, it is 18-crown-6. The treatment temperature may be in the range of 0 ° C. to 100 ° C., preferably in the range of room temperature to 40 ° C.

この化合物（１１）は、塩基存在下、含水溶媒中で処理して加水分解して式（１２）   This compound (11) is hydrolyzed by treatment in a water-containing solvent in the presence of a base to give a compound of formula (12)

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。この反応はカルボキシエステルの加水分解であり、この分野で通常使用される反応を適用すればよい。
溶媒としては、塩基と反応しない水と混和する溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、さらにこれらの混合溶媒でもよい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、２−イソブタノール、２−メチル−２−プロパノール等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちではアルコール系溶媒がよく、エタノールが好ましい。
塩基としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属水酸化物、金属水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物を挙げることができ、金属水酸化物がよい。好ましくは水酸化カリウムがよい。水酸化カリウムは水溶液として添加するのが簡便である。処理温度は０℃から１００℃の範囲であればよく、好ましくは室温から６０℃の範囲である。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
Is converted into a compound represented by This reaction is hydrolysis of a carboxy ester, and a reaction usually used in this field may be applied.
Any solvent can be used as long as it is miscible with water that does not react with the base. For example, an alcohol solvent, acetonitrile, an amide solvent, a sulfoxide solvent, and water can be mentioned, and a mixed solvent thereof may also be used. Examples of alcohol solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, 2-isobutanol, and 2-methyl-2-propanol. Examples of the amide solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like. Examples of the sulfoxide solvent include dimethyl sulfoxide and sulfolane. Among these, alcohol solvents are good, and ethanol is preferable.
Examples of the base include alkali metal, alkaline earth metal carbonate, metal hydroxide, metal hydroxide, and alkaline earth metal oxide, with metal hydroxide being preferred. Potassium hydroxide is preferable. It is convenient to add potassium hydroxide as an aqueous solution. The treatment temperature may be in the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably in the range of room temperature to 60 ° C.

この化合物（１２）は、脱保護して式（１３）   This compound (12) is deprotected to give the formula (13)

［式中、各置換基の定義は先の定義に等しい。］
で示される化合物に変換する。
この脱保護は使用された保護基に応じて条件を選択することで達成されるが、具体的な反応条件はこの分野で通常実施される方法として認識されている。
例えば、ベンジル基構造を有する保護基であれば、溶媒中において酸存在下、金属触媒を用いて含水溶媒中で加水素化分解反応をさせることによって脱保護することができる。
この様な脱保護の場合、反応溶媒としては、アミンと反応しない溶媒であればいかなる溶媒も用いることが出来る。例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アセトニトリル、水を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ−２−メトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル溶媒等を挙げることができる。これらのうち、水が好ましい。
金属触媒としては、パラジウム炭素、白金炭素等の固体担持触媒、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の展開触媒でもよく、好ましくはパラジウム炭素がよい。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、Ｃ１〜Ｃ６のカルボン酸、Ｃ１〜Ｃ１０のスルホン酸等の有機酸を挙げることができ、有機酸では、光学活性な酸でも、光学不活性な酸でもよい。好ましくは、水素雰囲気下で行う場合は、塩酸がよく、系内発生させる場合にはギ酸がよい。反応温度は室温から１００℃の範囲であればよく、好ましくは５０から６０℃の範囲である。
この他、酸による脱保護、塩基存在下での加水分解等保護基の種類によって変更することができる。 [Wherein the definition of each substituent is equal to the previous definition. ]
Is converted into a compound represented by
This deprotection is accomplished by selecting conditions depending on the protecting group used, but specific reaction conditions are recognized as methods commonly practiced in this field.
For example, a protecting group having a benzyl group structure can be deprotected by hydrogenolysis in a water-containing solvent using a metal catalyst in the presence of an acid in a solvent.
In the case of such deprotection, any solvent can be used as the reaction solvent as long as it does not react with the amine. For example, an alcohol solvent, an ether solvent, acetonitrile, and water can be mentioned, and a mixed solvent thereof may be used. Examples of ether solvents include diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, diisoamyl ether, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, di-2-methoxyethyl ether, and t-butyl methyl ether. Examples include chain ether solvents, cyclic ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran, and 1,4-dioxane. Of these, water is preferred.
The metal catalyst may be a solid-supported catalyst such as palladium carbon or platinum carbon, or a development catalyst such as Raney nickel or Raney cobalt, preferably palladium carbon. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and boric acid, and organic acids such as C1 to C6 carboxylic acids and C1 to C10 sulfonic acids. An optically inactive acid may be used. Preferably, hydrochloric acid is preferred when carried out in a hydrogen atmosphere, and formic acid is preferred when generated in the system. The reaction temperature may be in the range of room temperature to 100 ° C, preferably in the range of 50 to 60 ° C.
In addition, it can be changed depending on the type of protecting group such as deprotection with an acid or hydrolysis in the presence of a base.

この化合物（１３）は溶媒中、酸と処理することで化合物（１３）の酸付加塩とすることができる。
溶媒としては、酸と反応せず、水と混和する溶媒であればいかなる溶媒も用いることができる。例えば、アルコール系溶媒、アセトニトリル、アミド系溶媒およびスルホキシド系溶媒、水を挙げることができ、さらにはこれらの混合溶媒でもよい。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、２−イソブタノール等を挙げることができる。アミド系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等を挙げることができる。スルホキシド系溶媒としては、ジメチルスルホキシド、スルホラン等を挙げることができる。これらのうちではアルコール系溶媒が好ましく、２−プロパノールが好ましいが、特に水の混合溶媒が好ましい。
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、炭素数２から７のカルボン酸、炭素数１から１０のスルホン酸等の有機酸を挙げることができ、有機酸では、光学活性な酸でも、光学不活性な酸でもよい。これらは既に例示したものから採用することができるが好ましくは塩酸がよい。反応温度は０℃から１００℃の範囲であればよく、好ましくは０℃から６０℃の範囲である。 This compound (13) can be converted to an acid addition salt of compound (13) by treatment with an acid in a solvent.
Any solvent can be used as long as it does not react with acid and is miscible with water. For example, an alcohol solvent, acetonitrile, an amide solvent, a sulfoxide solvent, water, and the like, and a mixed solvent thereof may be used. Examples of alcohol solvents include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-butanol, and 2-isobutanol. Examples of the amide solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and the like. Examples of the sulfoxide solvent include dimethyl sulfoxide and sulfolane. Among these, alcohol solvents are preferable, and 2-propanol is preferable, but a mixed solvent of water is particularly preferable.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and boric acid, and organic acids such as carboxylic acids having 2 to 7 carbon atoms and sulfonic acids having 1 to 10 carbon atoms. It may be an active acid or an optically inactive acid. These can be employed from those already exemplified, but hydrochloric acid is preferred. The reaction temperature may be in the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C.

以上のようにして本願の製造方法によって化合物（１３）が取得できるが、取得される化合物（１３）として好ましいものは以下に示す構造のものである。
As described above, the compound (13) can be obtained by the production method of the present application, but the preferred compound (13) to be obtained has the structure shown below.

これらのうちでさらに好ましいものは以下に示す構造のものである。
Of these, those having the following structures are more preferred.

そしてより好ましいものは以下に示す構造のものである。
The more preferable one is the structure shown below.

上記の各構造において、Ｘ^１のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子であり、フッ素原子がより好ましく；Ｘ^２およびＸ^３は、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子であり、フッ素原子が好ましく、アルキルスルホニル基（Alkyl-SO₂-基）の場合、アルキル基としてはメチル基が好ましく；置換基Ｒは好適にはメチル基であり；Ｒ^ａとしては２−プロピル基が好ましい。また、Ｒ^１およびＲ^２の一方が、水素原子であり、他方が、アミノ基の保護基であるものが好ましい。アミノ基の保護基としては、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基がよい。具体的にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基を挙げることができる。これらのうちでは、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基が好ましく、さらに好ましくは（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である。 In each of the above structures, the halogen atom for X ¹ is a fluorine atom or a chlorine atom, more preferably a fluorine atom; X ² and X ³ are each a halogen atom as a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom In the case of an alkylsulfonyl group (Alkyl-SO ₂ -group), the alkyl group is preferably a methyl group; the substituent R is preferably a methyl group; and R ^a is 2-propyl Groups are preferred. In addition, it is preferable that ^one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom and the other is an amino-protecting group. Examples of the protecting group for the amino group include an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group and a substituted group. Preferred are protecting groups selected from the group of aralkyl groups that may be present. Specifically, tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl Group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tert-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(- ) -1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl-2- (p-tolyl) Methyl group, (R) - can be exemplified naphthylethyl protecting group selected from the group of radicals - naphthylethyl group and (S). Among these, benzyloxycarbonyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- ( p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl A protecting group selected from the group of 2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group and (S) -naphthylethyl group is preferable, and (S)-(−)-1-phenyl is more preferable. An ethyl group or a (R)-(+)-1-phenylethyl group.

以下に実施例を挙げて本願発明を詳細に説明するが、本願発明はこれに限定されるものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

［実施例１］ ２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸イソプロピル
２０Ｌのガラス反応容器に２，３，５−トリフルオロ−３−メチル−安息香酸（２．７ｋｇ，１４．２ｍｏｌ）、トルエン（１３．５Ｌ）を仕込み、溶解後、約５Ｌまで減圧濃縮を行った。ここに２−プロピルアルコール（８．１Ｌ）を加え、再度約５Ｌまで減圧濃縮を行った。濃縮物に２−プロピルアルコール（８．１Ｌ）を加え、攪拌しながら室温にて塩化チオニル（１Ｌ，１４．２ｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱した。２２時間加熱後、室温まで冷却し、攪拌しながら塩化チオニル（０．２Ｌ，２．８ｍｏｌ）を加え、再び６０℃に加熱して終夜で攪拌し、反応終了を確認後、減圧濃縮した。同スケールで同様に２回目の反応を行い、反応終了を確認後、減圧濃縮を行った。先の濃縮残留物とあわせ、トルエン（４．５Ｌ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．７Ｌ）にて２回、水（２．７Ｌ）にて１回洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮して、目的の２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸イソプロピル（６．２Ｋｇ，９３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＣＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３３．０８（ｆｒｅｅ＋１）． Example 1 Isopropyl 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoate 2,3,5-trifluoro-3-methyl-benzoic acid (2.7 kg, 14.2 mol) in a 20 L glass reaction vessel Toluene (13.5 L) was charged, dissolved, and concentrated under reduced pressure to about 5 L. 2-propyl alcohol (8.1L) was added here, and it concentrated under reduced pressure to about 5L again. 2-Propyl alcohol (8.1 L) was added to the concentrate, thionyl chloride (1 L, 14.2 mol) was added at room temperature with stirring, and the mixture was heated to 60 ° C. After heating for 22 hours, the mixture was cooled to room temperature, and thionyl chloride (0.2 L, 2.8 mol) was added with stirring. The mixture was again heated to 60 ° C. and stirred overnight. After confirming the completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. Similarly, the second reaction was performed on the same scale, and after confirming the completion of the reaction, vacuum concentration was performed. Toluene (4.5 L) was added to the previous concentrated residue, and the mixture was washed twice with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.7 L) and once with water (2.7 L). The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain the desired isopropyl 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoate (6.2 Kg, 93%).
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.63-7.54 (m, 1H), 5.25 (sept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6. 3Hz, 6H).
MS (CI +): m / z = 233.08 (free + 1).

［実施例２］ ２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸イソプロピル
２，４，５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸イソプロピル（２００ｇ，０．８６ｍｏｌ）に、（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２５７ｇ，１．０ｍｏｌ）、１８−Ｃｒｏｗｎ−６（４６ｇ，０．１７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４２．９ｇ，１．０ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン（１００ｍＬ）を加え、９０℃で１０日間加熱した。反応終了後、冷却して酢酸エチル（１．６Ｌ）を加えた。反応混合物を水（１．６Ｌ）、０．２Ｎ塩酸水（１．２Ｌ）にて洗浄後、得られた酢酸エチル層を約０．８Ｌに濃縮した。活性炭２０ｇを加えて３０分攪拌後、活性炭を濾去した。濾液を減圧濃縮後、２−プロピルアルコールに溶媒置換を行い、２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸イソプロピルの２−プロピルアルコール溶液（標記化合物として約４００ｇ）を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２２．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，９Ｈ）．
Ａｎａｌ．：
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２６Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２：Ｃ，６７．８１；Ｈ，６．７８；Ｆ，１２．３８；Ｎ，６．０８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．５０；Ｈ，６．７４；Ｆ，１２．３７；Ｎ，６．１０． Example 2 2,5-Difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-({[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 -Yl)]-3-methyl isopropyl isopropyl 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoate (200 g, 0.86 mol) was added to (3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[( 1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole (257 g, 1.0 mol), 18-Crown-6 (46 g, 0.17 mol), potassium carbonate (142.9 g, 1.0 mol) , N-methylpyrrolidone (100 mL) was added, and the mixture was heated at 90 ° C. for 10 days. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and ethyl acetate (1.6 L) was added. The reaction mixture was washed with water (1.6 L) and 0.2N aqueous hydrochloric acid (1.2 L), and the obtained ethyl acetate layer was concentrated to about 0.8 L. After adding 20 g of activated carbon and stirring for 30 minutes, the activated carbon was removed by filtration. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the solvent was replaced with 2-propyl alcohol, and 2,5-difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-({[(1S) -1-phenylethyl] amino was obtained. } Octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl)]-3-propyl alcohol solution of isopropyl methyl (about 400 g as the title compound) was obtained. The compound was isolated and measured to obtain the following data.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.44-7.35 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H) , 5.23 (sept, J = 6.2Hz , 1H), 3.99 (q, J = 6.7Hz, 1H), 3.69 (dd, 3 J HF = 22.6Hz, J = 10.5Hz , 1H), 3.52 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, ³ J _HF = 18.7 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 3H), 2.19-1.93 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.67- 1.57 (m, 1H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.40-1.32 (m, 9H).
Anal. :
_{Calcd for C 26 H 31 F 3} N 2 O 2: C, 67.81; H, 6.78; F, 12.38; N, 6.08.
Found: C, 67.50; H, 6.74; F, 12.37; N, 6.10.

［実施例３］ ２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸
２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸イソプロピルの２−プロピルアルコール溶液に５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２６０ｍＬ）を加え、４０℃に加熱して、２時間反応させ、表記化合物の懸濁液を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．４２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２２．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４１７．１８（ｆｒｅｅ−１）． Example 3 2,5-Difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-({[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 -Yl)]-3-methylbenzoic acid 2,5-difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-({[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [ c) pyrrol-2-yl)]-3-propyl alcohol solution of 2-methyl alcohol with 5N-sodium hydroxide (260 mL) was added, heated to 40 ° C. and reacted for 2 hours. A suspension was obtained. The compound was isolated and measured to obtain the following data.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 7.42-7.32 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H ), 4.02 (q, J = 6.8Hz, 1H), 3.73 (dd, 3 J HF = 22.8Hz, J = 10.8Hz , 1H), 3.55-3.10 (m, 4H), 2.19 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.70-1. .40 (m, 4H), 1.27-1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
MS (ESI-): m / z = 417.18 (free-1).

［実施例４］ ２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸・塩酸塩
２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸の懸濁液を５０℃に加熱し、水（６００ｍｌ）、５Ｎ−塩酸水溶液（５７０ｍＬ）、を加え、１時間攪拌した。水（２Ｌ）を加えた後、ゆっくり冷却し、得られた固形物を濾過し、減圧下で乾燥した。得られた固形物に酢酸エチル（３．５Ｌ）、を加えて懸濁液として、これを５０℃に加熱して１時間以上攪拌した後に、水（３６ｍｌ）を加えた。冷却後、濾過し、減圧下で乾燥して目的の２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸・塩酸塩（３４６ｇ，８４．９％，実施例２からの通算収率。）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．６６−９．４３（ｍ，１Ｈ），９．２７−９．０９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２０．８Ｈｚ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．４７（ｍ，５Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ．：
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２３Ｈ_２８ＣｌＦ_３Ｎ_２Ｏ_３：Ｃ，５８．４１；Ｈ，５．９７；Ｃｌ，７．５０；Ｆ，１２．０５；Ｎ，５．９２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．４１；Ｈ，６．０１；Ｃｌ，７．５４；Ｆ，１１．９３；Ｎ，５．９７． Example 4 2,5-Difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-({[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 -Yl)]-3-methylbenzoic acid / hydrochloride 2,5-difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-({[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydro A suspension of cyclopenta [c] pyrrol-2-yl)]-3-methylbenzoic acid was heated to 50 ° C., water (600 ml) and 5N hydrochloric acid aqueous solution (570 mL) were added, and the mixture was stirred for 1 hour. Water (2 L) was added followed by slow cooling and the resulting solid was filtered and dried under reduced pressure. Ethyl acetate (3.5 L) was added to the resulting solid to form a suspension, which was heated to 50 ° C. and stirred for 1 hour or more, and then water (36 ml) was added. After cooling, it was filtered and dried under reduced pressure to obtain the desired 2,5-difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-({[(1S) -1-phenylethyl] amino} octa Hydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl)]-3-methylbenzoic acid / hydrochloride (346 g, 84.9%, total yield from Example 2) was obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 9.66-9.43 (m, 1H), 9.27-9.09 (m, 1H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.54-7.37 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.64-4.53 (m, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, ³ J _HF = 20.8 Hz, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.46 (d, J = 10.4 Hz) , 1H), 3.23 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.19-1.93 (m, 2H), 1.78. -1.47 (m, 5H), 1.27-1.17 (m, 1H).
Anal. :
_{Calcd for C 23 H 28 ClF 3} N 2 O 3: C, 58.41; H, 5.97; Cl, 7.50; F, 12.05; N, 5.92.
Found: C, 58.41; H, 6.01; Cl, 7.54; F, 11.93; N, 5.97.

［実施例５］ ２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−３−メチルベンゾイルクロライド
２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−（｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）］−３−メチル安息香酸・塩酸塩（１５０ｇ，０．３２ｍｏｌ）にトルエン（７５０ｍｌ）、アセトニトリル（７５０ｍＬ）を加え、塩化チオニル（５３ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を加えて、室温にて１晩攪拌した。反応終了後、加熱下に常圧で濃縮してトルエンへの溶媒置換を行い、目的の２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−３−メチルベンゾイルクロライドのトルエン懸濁液を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０２（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．２５−１．０８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＣＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３７．１７（ｆｒｅｅ＋１）． Example 5 2,5-Difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-({[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole-2 -Yl) -3-methylbenzoyl chloride 2,5-difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-({[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c ] Pyrrol-2-yl)]-3-methylbenzoic acid / hydrochloride (150 g, 0.32 mol), toluene (750 ml) and acetonitrile (750 mL) were added, thionyl chloride (53 mL, 0.73 mol) was added, Stir at room temperature overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under heating and at normal pressure, and the solvent was replaced with toluene. A toluene suspension of -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl} -3-methylbenzoyl chloride was obtained. The compound was isolated and measured to obtain the following data.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 7.78-7.63 (m, 2H), 7.53-7.37 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 1H), 3.52-3.38 ( m, 2H), 2.30-2.02 (m, 5H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.62-1.43 (m, 5H), 1.25-1. 08 (m, 1H).
MS (CI +): m / z = 437.17 (free + 1).

［実施例６］ ２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）−アクリル酸エチル
２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−３−メチルベンゾイルクロライドのトルエン懸濁液に０℃にて、Ｎ−メチルモルホリン（１０６ｍＬ，０．９６ｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）アクリル酸エチル（６８ｍｌ、０．４８ｍｏｌ）を加え、加熱還流下で７時間攪拌した。反応混合物を冷却し、２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）−アクリル酸エチルのトルエンスラリー液を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２３．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝１９．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）． Example 6 2- (2,5-difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole -2-yl] -3-methylbenzoyl) -3- (dimethylamino) -ethyl acrylate 2,5-difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{{[(1S)- 1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl} -3-methylbenzoyl chloride in a toluene suspension at 0 ° C. with N-methylmorpholine (106 mL, 0.96 mol), 3 -(Dimethylamino) ethyl acrylate (68 ml, 0.48 mol) was added, and the mixture was stirred for 7 hours under heating to reflux. The reaction mixture was cooled and 2- (2,5-difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] A toluene slurry of pyrrol-2-yl] -3-methylbenzoyl) -3- (dimethylamino) -ethyl acrylate was obtained. The compound was isolated and measured to obtain the following data.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.47-7.35 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H) , 3.98 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 1 H), 3.70 (dd, ³ J _HF = 23.2 Hz, J = 10.6 Hz, 1 H ), 3.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.40 (dd, ³ J _HF = 19.2 Hz, J = 10.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 9. 6, 1.2 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.16-1.96 (m, 2H), 1.79-1.46 (m, 5H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

［実施例７］ ２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝−アクリル酸エチル
２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）−アクリル酸エチルのトルエンスラリー液にトリエチルアミン（６６ｍＬ，０．４８ｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン・（４−メチルベンゼンスルホン酸）塩（７８．４ｇ，０．３２ｍｏｌ）を加え、２５℃以下で攪拌した。反応終了後、酢酸エチル（６００ｍＬ）、水（６００ｍＬ）を加え、攪拌した。酢酸エチル層を分離した後、５％食塩水（７５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチルを加えて減圧濃縮を行う操作を３回反復して溶媒置換をし、２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝−アクリル酸エチルの酢酸エチル溶液（３００ｍｌ）を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）（Ｅ／Ｚ ｍｉｘｔｕｒｅ）δ：１０．７８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ ｆｏｒ ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ），９．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ ｆｏｒ ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ ｆｏｒ ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ），４．７０（ｄｍ，^２Ｊ_ＨＦ＝６３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２２．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝１７．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ ｆｏｒ ｍａｊｏｒ ｉｓｏｍｅｒ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ ｆｏｒ ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）．
Ａｎａｌ．：
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３１Ｈ_３５Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３：Ｃ，６４．９１；Ｈ，６．１５；Ｆ，１３．２５；Ｎ，７．３３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．７２；Ｈ，５．９０；Ｆ，１２．９６；Ｎ，７．３０． Example 7 2- (2,5-Difluoro-4-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole 2-yl] -3-methylbenzoyl) -3-{[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] amino} -ethyl acrylate 2- (2,5-difluoro-4-[(3aR, 6aS) ) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -3-methylbenzoyl) -3- (dimethylamino) -acrylic acid Triethylamine (66 mL, 0.48 mol), (1R, 2S) -2-fluorocyclopropylamine · (4-methylbenzenesulfonic acid) in a toluene slurry of ethyl (78.4 g, 0.32 mol) was added, followed by stirring at 25 ° C. or less. After completion of the reaction, ethyl acetate (600 mL) and water (600 mL) were added and stirred. After separating the ethyl acetate layer, washing with 5% brine (750 mL), adding ethyl acetate and concentrating under reduced pressure were repeated three times to replace the solvent, and 2- (2,5-difluoro-4 -[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -3-methylbenzoyl) -3- { An ethyl acetate solution (300 ml) of [(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] amino} -ethyl acrylate was obtained. The compound was isolated and measured to obtain the following data.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (E / Z mixture) δ: 10.78 (d, J = 13.7 Hz, 1H for major isomer), 9.26 (d, J = 13.9 Hz, 1H for minor isomer), 8.18 (d, J = 13.4 Hz, 1H for major isomer), 8.12 (d, J = 14.2 Hz, 1H for minor isomer), 7.40 (d, J = 7. 6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 12.2) , 6.6 Hz, 1H for minor isomer), 6.90 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H for major isomer), 4.70 (dm, ² J _HF = 6 3.7 Hz, 1 H), 4.10-3.94 (m, 3 H), 3.63 (dd, ³ J _HF = 22.9 Hz, J = 10.3 Hz, 1 H), 3.48 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.33 (dd, ³ J _HF = 17.6 Hz, J = 10.3 Hz, 1 H), 3.17 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 2.98− 2.88 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 3H), 2.15-1.92 (m, 2H), 1.79-1.46 (m, 4H), 1. 37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34-1.17 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H for major isomer), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H for minor isomer).
Anal. :
_{Calcd for C 31 H 35 F 4} N 3 O 3: C, 64.91; H, 6.15; F, 13.25; N, 7.33.
Found: C, 64.72; H, 5.90; F, 12.96; N, 7.30.

［実施例８］ ６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチル
２−（２，５−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−３−メチルベンゾイル）−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］アミノ｝−アクリル酸エチルの酢酸エチル溶液（３００ｍｌ）に炭酸カリウム（６６ｇ，０．４８ｍｏｌ）、１８−クラウンー６（４２ｇ，０．１６ｍｏｌ）、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。反応終了後、水（６００ｍＬ）を加えて攪拌した。酢酸エチル層を分離した後に水で２回洗浄後、減圧濃縮を行い、エチルアルコールに溶媒置換を行い６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルのエチルアルコール溶液（標記化合物として１５５ｇ，８８．２％，実施例５からの通算収率。）を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．１８−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．０４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５４．２６（ｆｒｅｅ＋１）． Example 8 6-Fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -7-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl ] Amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate 2- (2,5-difluoro-4-[( 3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -3-methylbenzoyl) -3-{[(1R , 2S) -2-fluorocyclopropyl] amino} -ethyl acrylate in ethyl acetate solution (300 ml), potassium carbonate (66 g, 0.48 mol), 18-crown-6 (42 g, 0. 6 mol), was added ethyl acetate (500 ml), and stirred at room temperature. After completion of the reaction, water (600 mL) was added and stirred. The ethyl acetate layer was separated and then washed twice with water, followed by concentration under reduced pressure, solvent substitution with ethyl alcohol, and 6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -7-[( 3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4- An ethyl alcohol solution of ethyl dihydroquinoline-3-carboxylate (155 g, 88.2% as the title compound, total yield from Example 5) was obtained. The compound was isolated and measured to obtain the following data.
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.34-7. 31 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 5.18-4.96 (m, 1H), 4.26- 4.17 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.48-3.28 (m, 4H), 2. 56 (s, 3H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.73-1.40 (m, 5H), 1.31-1.22 (m, 6H), 1.25 1.04 (m, 1H).
MS (ESI +): m / z = 554.26 (free + 1).

［実施例９］ ６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルのエチルアルコール溶液（３００ｍｌ）にエチルアルコール（９７５ｍｌ）２Ｎ−水酸化カリウム水溶液（３２０ｍｌ、０．６３ｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、５Ｎ−塩酸水溶液（４５０ｍＬ）を加えて中和した。冷却後、水（３８０ｍｌ）を滴下して、１時間攪拌後、析出した固形物をろ過、６０％ＥｔＯＨ水溶液で洗浄した。固形物を乾燥し、標記化合物の粗体（１３７ｇ，８２％，実施例５からの通算収率。）を得た。
得られた粗結晶（１３６ｇ，０．２６ｍｏｌ）にイソプロピルアルコール６８０ｍｌを加え、５０℃に加熱して１時間攪拌した。冷却後、析出している固形物をろ過、乾燥し、６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１３２ｇ，８０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１４．９８−１４．８０（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝５２４．２２（ｆｒｅｅ−１）． Example 9 6-Fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -7-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl Amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2 -Fluorocyclopropyl] -7-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -8- A solution of ethyl methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate in ethyl alcohol (300 ml) and ethyl alcohol (975 ml) in 2N potassium hydroxide aqueous solution (320 ml) l, 0.63 mol) was added and stirred for 1 hour at 50 ° C.. After completion of the reaction, a 5N hydrochloric acid aqueous solution (450 mL) was added for neutralization. After cooling, water (380 ml) was added dropwise, and after stirring for 1 hour, the precipitated solid was filtered and washed with 60% aqueous EtOH. The solid was dried to give a crude product of the title compound (137 g, 82%, overall yield from Example 5).
To the obtained crude crystals (136 g, 0.26 mol), 680 ml of isopropyl alcohol was added, heated to 50 ° C. and stirred for 1 hour. After cooling, the precipitated solid was filtered and dried, and 6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -7-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a- {[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (132 g, 80 %).
¹ H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 14.98-14.80 (m, 1H), 8.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 5.21- 5.01 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.55-3.39 (m, 3H), 2. 57 (s, 3H), 2.18-1.90 (m, 3H), 1.75-1.40 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1. 23-1.08 (m, 1H).
MS (ESI-) m / z = 524.22 (free-1).

［実施例１０］ ６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン（１３１ｇ，０．２５ｍｏｌ）に水（９１７ｍＬ）を加えて４０℃以上で攪拌した。ギ酸（７５．２ｍＬ、２．０ｍｏｌ）を加え、６０℃にて加熱溶解し、攪拌下で５０％含水５％パラジウム炭素（２０ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応終了後、パラジウム炭素触媒を濾去し、温水（２６２ｍＬ）で洗浄した。濾過溶液と洗浄液を合わせ、５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和後、冷却した。析出した固形物を濾過、乾燥して６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（１００．７ｇ，９６％）を得た。 Example 10 6-Fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -7-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-amino-octahydrocyclopenta [c] pyrrole -2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid 6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -7-[(3aR , 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro Water (917 mL) was added to quinoline-3-carvone (131 g, 0.25 mol) and stirred at 40 ° C. or higher. Formic acid (75.2 mL, 2.0 mol) was added, dissolved by heating at 60 ° C., 50% water-containing 5% palladium on carbon (20 g) was added with stirring, and the mixture was stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the palladium carbon catalyst was removed by filtration and washed with warm water (262 mL). The filtered solution and the washing solution were combined, neutralized by adding a 5N aqueous sodium hydroxide solution, and then cooled. The precipitated solid was filtered and dried to give 6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -7-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-amino-octahydrocyclo. Penta [c] pyrrol-2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (100.7 g, 96%) was obtained.

［実施例１１］ ６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩・２水和物
６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（９９ｇ，０．２３ｍｏｌ）に水（６６ｍＬ）、２−プロピルアルコール（２８０ｍＬ）、５Ｎ−塩酸水溶液（４９ｍＬ）を加え、５０℃以上に加熱して溶解した。その後、２−プロピルアルコール（３９６ｍＬ）を冷却しながら加える操作を３回反復して、混合物を０℃で１時間攪拌した。析出した固形物を濾過、乾燥して６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−アミノ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル］−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩・２水和物（１０９．８ｇ，９４．５％）を得た。 Example 11 6-Fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -7-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-amino-octahydrocyclopenta [c] pyrrole -2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, hydrochloride, dihydrate 6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclo Propyl] -7-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-amino-octahydrocyclopenta [c] pyrrol-2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 -To carboxylic acid (99 g, 0.23 mol), water (66 mL), 2-propyl alcohol (280 mL), and 5N hydrochloric acid aqueous solution (49 mL) were added and dissolved by heating to 50 ° C or higher. Then, the operation of adding 2-propyl alcohol (396 mL) with cooling was repeated 3 times, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was filtered and dried to give 6-fluoro-1-[(1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl] -7-[(3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-amino-octahydrocyclo. Penta [c] pyrrol-2-yl] -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid / hydrochloride dihydrate (109.8 g, 94.5%) was obtained. It was.

参考例：（３ａＲ，６ａＳ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの製造
参考例（１）
１０Ｌ反応容器に１−フルオロ−２−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（５００．３ｇ；含量６７％、１．９２ｍｏｌ）、２−プロパノール（２．０Ｌ）、硫酸マグネシウム（１００．０ｇ）、酢酸（２２ｍＬ）の混合物を室温で攪拌しながら（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（４９０ｍＬ）を３０分かけて滴下した。この混合物を同温度において終夜攪拌した後、固形物を濾去して２−プロパノール（５００ｍＬ）にて洗浄することでイミンの溶液を得た。
２０Ｌ反応容器にシアン化ナトリウム（２５６．８ｇ）、水（１．０Ｌ）を加えて攪拌して完全に溶解させ、室温で上記のイミン溶液および２−プロパノール（５００ｍＬ）を加えた。この混合物に酢酸（２５２ｍＬ）を２時間かけて滴下した後３０分攪拌し、さらに酢酸（１７ｍＬ）を二回に分けて加えた。１時間攪拌した後、トルエン（５．０Ｌ）および６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてよく攪拌した後に有機層を分離した。この有機層を６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５Ｌ）、１規定塩酸（１．５Ｌ；２回）、６．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）、２０％食塩水（１．５Ｌ）にて順次洗浄した後、減圧濃縮条件にて酢酸エチル、１，２−ジメトキシエタンに順次溶媒置換を行うことで２−シアノ−１−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸エチルの１，２−ジメトキシエタン溶液１．５Ｌ（（１Ｒ，２Ｒ）体として収率３８．５％、エピマー比３．３３：１）を得た。必要なエピマーを単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｑ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（７．１Ｈｚ，３Ｈ）． Reference example: (3aR, 6aS) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole Reference Example (1)
In a 10 L reaction vessel, 1-fluoro-2-oxocyclopentanecarboxylic acid ethyl ester (500.3 g; content 67%, 1.92 mol), 2-propanol (2.0 L), magnesium sulfate (100.0 g), acetic acid ( (S)-(−)-1-phenylethylamine (490 mL) was added dropwise over 30 minutes while stirring the mixture of 22 mL) at room temperature. The mixture was stirred overnight at the same temperature, and the solid was filtered off and washed with 2-propanol (500 mL) to obtain an imine solution.
Sodium cyanide (256.8 g) and water (1.0 L) were added to a 20 L reaction vessel and stirred to completely dissolve, and the above imine solution and 2-propanol (500 mL) were added at room temperature. Acetic acid (252 mL) was added dropwise to this mixture over 2 hours, followed by stirring for 30 minutes, and acetic acid (17 mL) was further added in two portions. After stirring for 1 hour, toluene (5.0 L) and a 6.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added and stirred well, and then the organic layer was separated. This organic layer was mixed with 6.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (2.5 L), 1N hydrochloric acid (1.5 L; twice), 6.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (1.5 L), 20% brine (1 .5L) and then solvent substitution with ethyl acetate and 1,2-dimethoxyethane in order under reduced pressure concentration to give 2-cyano-1-fluoro-2-{[(1S) -1- 1.5 L of a 1,2-dimethoxyethane solution of ethyl phenylethyl] amino} cyclopentanecarboxylate (yield 38.5% as (1R, 2R) isomer, epimer ratio 3.33: 1) was obtained. The required epimer was isolated and measured to obtain the following data.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 7.1 Hz, 2H), 7.24 ( t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.37 (dq, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.52-2. .34 (m, 1H), 2.29-2.14 (m, 1H), 2.12 (brs, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.80-1.61 (M, 3H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (7.1 Hz, 3H).

参考例（２）
２０Ｌオートクレーブに２−シアノ−１−フルオロ−２−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸エチルの１，２−ジメトキシエタン溶液、ラネーコバルト触媒（２．０ｋｇ；ペースト重量）、１，２−ジメトキシエタン（５．０Ｌ）を加え、７０℃、水素圧１．５ＭＰａ下にて２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ラネー触媒をセライト濾過により除去し、酢酸エチルにて十分に洗浄した。濾液と洗液を合して、この溶液を減圧濃縮条件にてアセトニトリルに溶媒置換することで３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンのジアステレオマー混合物のアセトニトリル溶液１．５Ｌを得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ：Ｃ，６８．６８；Ｈ，７．３０；Ｎ，１０．６８；Ｆ，７．２４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．５７；Ｈ，７．２３；Ｎ，１０．７３；Ｆ，７．２８． Reference example (2)
1,2-Dimethoxyethane solution of ethyl 2-cyano-1-fluoro-2-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} cyclopentanecarboxylate in a 20 L autoclave, Raney cobalt catalyst (2.0 kg; paste weight ), 1,2-dimethoxyethane (5.0 L) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. under a hydrogen pressure of 1.5 MPa for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, the Raney catalyst was removed by celite filtration, and washed thoroughly with ethyl acetate. The filtrate and the washing solution were combined, and this solution was subjected to solvent substitution with acetonitrile under reduced pressure concentration conditions, whereby 3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c]. 1.5 L of acetonitrile solution of a diastereomeric mixture of pyrrol-1 (2H) -one was obtained. The compound was isolated and measured to obtain the following data.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.3, 7.1 Hz, 2H), 7.22 ( t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H), 3.90 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 1H), 1.87-1.76 (m , 1H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Anal.
_{Calcd for C 15 H 19 FN 2} O: C, 68.68; H, 7.30; N, 10.68; F, 7.24.
Found: C, 68.57; H, 7.23; N, 10.73; F, 7.28.

参考例（３）
３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンのジアステレオマー混合物のアセトニトリル溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４３．２ｇ）を加えて攪拌し、４１℃にて種晶（１００ｍｇ）を加えて攪拌したところ結晶が析出した。結晶の析出した混合物を２時間攪拌後、内温５℃まで冷却し、さらに１時間攪拌した後結晶を吸引濾過して集め、氷冷したアセトニトリル（１．２５Ｌ）で洗浄した。４０℃にて終夜減圧乾燥することで（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩 ３０９．５ｇ（（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの含量は５１．８％、収率３３．５％）を無色固体として得た。なお、種晶は、別途、上記と同様の操作によってあらかじめ取得した結晶を用いた。種晶を用いない場合でも、トルエンスルホン酸一水和物を加えた後、２０時間以上攪拌することで結晶を析出させて目的物を取得できた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３０（ｍ，１Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_４Ｓ：Ｃ，６０．８１；Ｈ，６．２６；Ｎ，６．４５；Ｆ，４．３７；Ｓ，７．３８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６２；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．５３；Ｆ，４．２２；Ｓ，７．４１． Reference example (3)
3a-Fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-1 (2H) -one diastereomer mixture in acetonitrile solution at room temperature with p-toluenesulfone When acid monohydrate (343.2 g) was added and stirred, and seed crystals (100 mg) were added and stirred at 41 ° C., crystals were precipitated. The mixture in which the crystals were precipitated was stirred for 2 hours, then cooled to an internal temperature of 5 ° C. and further stirred for 1 hour, and then the crystals were collected by suction filtration and washed with ice-cooled acetonitrile (1.25 L). (3aR, 6aR) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-1 (2H) -one by drying under reduced pressure at 40 ° C. overnight P-Toluenesulfonate 309.5 g ((3aR, 6aR) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole-1 (2H)- The ON content was 51.8% and the yield was 33.5%) as a colorless solid. In addition, the crystal | crystallization previously acquired by operation similar to the above separately was used for the seed crystal. Even when no seed crystal was used, after adding toluenesulfonic acid monohydrate, the crystal was precipitated by stirring for 20 hours or more, and the target product could be obtained.
¹ H-NMR (400 MHz, D ₂ O) δ: 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 5H), 7.37 (d, J = 7 .8 Hz, 2H), 4.66 (q, J = 16.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 12.4, 2.. 1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.16-1.98 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.44-1. 30 (m, 1H).
Anal.
_{Calcd for C 22 H 27 FN 2} O 4 S: C, 60.81; H, 6.26; N, 6.45; F, 4.37; S, 7.38.
Found: C, 60.62; H, 6.27; N, 6.53; F, 4.22; S, 7.41.

参考例（４）
（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（７００ｇ，１．６１ｍｏｌ）に酢酸エチル（３．５Ｌ）、６．５％重炭酸水素ナトリウム水溶液（３．５Ｌ）を添加し、３０分攪拌した後、有機層を分離した。除去した水槽をさらに酢酸エチル（２．１Ｌ）で抽出した。得られた酢酸エチル層を合わせて２０％食塩水（２．１Ｌ）で洗浄後、減圧濃縮を繰返し、１，２−ジメトキシエタンに溶媒置換を行い、（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−１（２Ｈ）−オンの１，２−ジメトキシエタン溶液を得た。この１，２−ジメトキシエタン溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２１５ｇ，４．７ｍｏｌ）を１０℃以下で添加して攪拌した後に、冷却した硫酸（１５４ｍｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１Ｌ）に溶解させた溶液を滴下した。滴下終了後、５０℃まで加熱し、２４時間反応を行った。反応の完結を確認した後、冷却したメタノール（３．５Ｌ）を添加して再度５０℃にて４時間攪拌した。その後、反応液を約２．１Ｌまで減圧濃縮を行い、６Ｎ塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加して再度５０℃で５時間攪拌した。冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ約１２に調整した後、トルエン（２．１Ｌ）で２回抽出を行った。合したトルエン層を２０％食塩水（２．１Ｌ）で洗浄後、ｐＨ６の酢酸―酢酸ナトリウム水溶液（４．２Ｌおよび１Ｌ）で２回洗浄した。分離した水層を、トルエン（２．１Ｌ）で２回抽出し、得られたトルエン層を全て合した後、２Ｎ−水酸化カリウム水溶液（１Ｌ）、１０％硫酸ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）で再度洗浄を行った。得られたトルエン層を減圧濃縮後、アセトニトリル（３．９Ｌ）を添加して減圧濃縮を行って溶媒置換を行い、（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアセトニトリル溶液を得た。化合物を単離して測定し、以下のデータを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２２．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２２．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１５Ｈ_２１ＦＮ_２：Ｃ，７２．５５；Ｈ，８．５２；Ｎ，１１．２８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．２１；Ｈ，８．５８；Ｎ，１１．３２． Reference example (4)
(3aR, 6aR) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-1 (2H) -one p-toluenesulfonate (700 g, 1.61 mol) was added ethyl acetate (3.5 L) and 6.5% aqueous sodium bicarbonate solution (3.5 L), and the mixture was stirred for 30 minutes, and then the organic layer was separated. The removed water bath was further extracted with ethyl acetate (2.1 L). The obtained ethyl acetate layers were combined and washed with 20% brine (2.1 L), then concentrated under reduced pressure, and the solvent was replaced with 1,2-dimethoxyethane to obtain (3aR, 6aR) -3a-fluoro-6a. A 1,2-dimethoxyethane solution of-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrol-1 (2H) -one was obtained. To this 1,2-dimethoxyethane solution, sodium borohydride (215 g, 4.7 mol) was added at 10 ° C. or lower and stirred, and then cooled sulfuric acid (154 ml) was added to 1,2-dimethoxyethane (1 L). The dissolved solution was added dropwise. After completion of dropping, the mixture was heated to 50 ° C. and reacted for 24 hours. After confirming completion of the reaction, cooled methanol (3.5 L) was added and stirred again at 50 ° C. for 4 hours. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to about 2.1 L, 6N hydrochloric acid aqueous solution (3.5 L) was added, and the mixture was stirred again at 50 ° C. for 5 hours. After cooling, 5N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to about 12, and extraction was performed twice with toluene (2.1 L). The combined toluene layers were washed with 20% brine (2.1 L) and then washed twice with a pH 6 acetic acid-sodium acetate aqueous solution (4.2 L and 1 L). The separated aqueous layer was extracted twice with toluene (2.1 L), and all the obtained toluene layers were combined, and then 2N-aqueous potassium hydroxide solution (1 L) and 10% aqueous sodium sulfate solution (1.2 L). Washing was performed again. After the obtained toluene layer was concentrated under reduced pressure, acetonitrile (3.9 L) was added and concentrated under reduced pressure to perform solvent substitution, and (3aR, 6aR) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1- Phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole in acetonitrile was obtained. The compound was isolated and measured to obtain the following data.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 7.21 ( tt, J = 7.2,1.6Hz, 1H) , 3.93 (q, J = 6.7Hz, 1H), 3.31 (dd, 3 J HF = 22.2Hz, J = 12.8Hz, _{^{1H), 3.12 (d, J}} = 11.7Hz, 1H), 2.87 (dd, 3 J HF = 22.2Hz, J = 12.8Hz, 1H), 2.65 (d, J = 11 .7 Hz, 1H), 2.02-1.83 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.42-1 .37 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.34-1.24 (m, 2H).
Anal.
_{Calcd for C 15 H 21 FN 2} : C, 72.55; H, 8.52; N, 11.28.
Found: C, 72.21; H, 8.58; N, 11.32.

参考例（５）
（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアセトニトリル溶液にシュウ酸（１４０ｇ，１．６ｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５Ｌ）に溶解した溶液を５０℃にて滴下した。室温まで冷却した後、得られた懸濁液を濾過し、アセトニトリル（１．５Ｌ）で洗浄、減圧乾燥して白色固体の（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−フルオロ−６ａ−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール・シュウ酸塩の２水和物として５１０ｇ（９４．８％）を得た。このシュウ酸塩を遊離体とするには通常実施される方法で処理すればよいが、塩基で処理することで遊離体とすることができる。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ：７．５７−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２０．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，^３Ｊ_ＨＦ＝２７．８Ｈｚ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．３５（ｍ，３Ｈ）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_２５ＦＮ_２Ｏ_５：Ｃ，５４．５４；Ｈ，７．２７；Ｎ，７．４８；Ｆ，５．０７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．６７；Ｈ，７．１８；Ｎ，７．７１；Ｆ，５．０３． Reference example (5)
Oxalic acid (140 g, 1.6 mol) was added to acetonitrile (2a) in an acetonitrile solution of (3aR, 6aR) -3a-fluoro-6a-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole. 0.5 L) was added dropwise at 50 ° C. After cooling to room temperature, the resulting suspension was filtered, washed with acetonitrile (1.5 L) and dried under reduced pressure to give (3aR, 6aR) -3a-fluoro-6a-{[(1S)- 510 g (94.8%) of 1-phenylethyl] amino} octahydrocyclopenta [c] pyrrole oxalate dihydrate was obtained. In order to make this oxalate into a free form, it may be processed by a usual method, but it can be made into a free form by treating with a base.
¹ H-NMR (400 MHz, D ₂ O) δ: 7.57-7.46 (m, 5H), 4.57 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13) .9 Hz, 1 H), 3.95 (dd, ³ J _HF = 20.8 Hz, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.45 (dd, ³ J _HF = 27.8 Hz, J = 14.1 Hz, 1 H ), 3.37 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75. (M, 1H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58-1.35 (m, 3H).
Anal.
_{Calcd for C 17 H 25 FN 2} O 5: C, 54.54; H, 7.27; N, 7.48; F, 5.07.
Found: C, 54.67; H, 7.18; N, 7.71; F, 5.03.

Claims (44)

式（２）

［式中、Ｘ^１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ^２およびＸ^３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で示される化合物を、式
Ｒ^ａ−ＯＨ
［Ｒ^ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示す。］
で示される化合物および酸クロライド化剤の存在下に処理して式（３）

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、ＲおよびＲ^ａは、先の定義に等しい。］
で示される化合物を得、この式（３）の化合物に式（４）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ^６およびＲ^７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ^５は、メチレン基となってＲ^６およびＲ^７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させて式（５）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下に含水溶媒中で処理するか、あるいは
式（２）で示される化合物に式（４）で示される化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させて式（６）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を酸によって、所望により含水溶媒の存在下において、処理して式（６）で表される化合物の酸付加塩（７）を得、この酸付加塩を、溶媒中において、酸クロライド化剤または酸塩化物によって処理して式（８）
［式中、Ｘ^４は、ハロゲン原子を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、式
（Ｒ^ｂ）（Ｒ^ｃ）Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ^ｄ
［式中、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ^ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で示される化合物と反応させて式（９）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
示される化合物を得、この化合物を塩基存在下に溶媒中で、式
Ｒ^ｅ−ＮＨ_２
［Ｒ^ｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１０のアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示すが、
このうち、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、直鎖状または分岐枝状のいずれでもよく、
アルキル基の場合、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく、
アルケニル基の場合は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。］
で示される化合物を反応させて式（１０）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、溶媒中で処理して式（１１）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅおよびＸ^１は、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物を塩基存在下、含水溶媒中で処理して式（１２）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ^１およびＲ^ｅは、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、この化合物の−Ｎ−Ｒ^１（−Ｒ^２）構造部分に存在するアミノ基の保護基を除去して、式（１３）

［式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ^１およびＲ^ｅは、先の定義と同じである。］
で示される化合物を得、所望によりこの化合物を溶媒中、酸によって処理することを特徴とする式（１３）の化合物またはその酸付加塩の製造方法。 Formula (2)

[Wherein, X ¹ represents a hydrogen atom or a halogen atom, X ² and X ³ each independently represent a halogen atom or a C1-C6 alkylsulfonyl group, and R represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group. Indicates. ]
A compound of the formula R ^a —OH
[R ^a represents a C1-C6 alkyl group or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms. ]
In the presence of a compound represented by formula (1) and an acid chloride agent.

[Wherein X ¹ , X ² , X ³ , R and R ^a are the same as defined above. ]
A compound represented by formula (3) was obtained, and the compound of formula (3) was converted to formula (4)

[Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or an amino group protecting group, but at least one of R ¹ and R ² is an amino group protecting group. Furthermore, the alkyl group may have one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group as a substituent.
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C1-C6 alkyl group. Among these, the alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group. Optionally having one or more groups as substituents;
R ⁵ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy group. Among these, the alkyl group is a group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group. 1 or 2 or more groups selected from may be substituted as a substituent;
R ⁶ and R ⁷ are united to form a polymethylene structure having 2 to 5 carbon atoms and form a bicyclic structure together with the pyrrolidine ring to which these are bonded, and the structural portion derived from R ⁶ and R ⁷ is composed of fluorine It may be substituted with an atom, may contain a double bond, may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom,
Furthermore, R ⁵ becomes a methylene group and is integrated with a bicyclic ring structure formed from R ⁶ and R ⁷ and a pyrrolidine ring to which these are bonded to form a cyclic structure consisting of a three-membered ring. The formation of the cyclic structure may form a tricyclic condensed cyclic structure as a whole, but a fluorine atom may be substituted on the ring. The tricyclic ring structure may be formed at another portion of the fuse-type ring bicyclic structure. ]
Is reacted in the presence of a base and a phase transfer catalyst to give a compound of formula (5)

[Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
And the compound is treated in a water-containing solvent in the presence of a base, or the compound represented by formula (4) is treated with the compound represented by formula (2) in the presence of a base and a phase transfer catalyst. To the formula (6)

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, X ¹ and X ³ are the same as defined above]. ]
And the compound is treated with an acid, optionally in the presence of a water-containing solvent, to obtain an acid addition salt (7) of the compound represented by the formula (6). Treatment with an acid chloride agent or acid chloride in a solvent gives formula (8)
[Wherein X ⁴ represents a halogen atom, and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, X ¹ and X ³ are the same as defined above] . ]
In the presence of a base, the compound is represented by the formula (R ^b ) (R ^c ) N—CH═CH—C (═O) —OR ^d.
[Wherein, R ^b and R ^c each independently represent a C1-C6 alkyl group, and R ^d represents a C1-C6 alkyl group. ]
Is reacted with a compound represented by the formula (9)

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, R ^b , R ^c , R ^d , X ¹ and X ³ are the same as defined above] . ]
The compound shown is obtained and this compound is taken up in a solvent in the presence of a base and of the formula R ^e —NH ₂
^{[R e} is a hydrogen atom, C1 -C6 alkyl, C1 -C6 alkoxy, C2 -C6 alkenyl, C2 -C6 alkynyl group, a cycloalkyl group having C3~C6 which may have a substituent group, a substituted A C6-C10 aryl group optionally having a group, or a heteroaryl group optionally having a substituent,
Of these, the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group may be either linear or branched,
In the case of an alkyl group, it may have one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, a C1-C6 alkylthio group and a C1-C6 alkoxy group as a substituent.
In the case of an alkenyl group, one or more groups selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group may be substituted. ]
Is reacted with a compound represented by the formula (10)

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, R ^d , R ^e , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
And the compound is treated in a solvent in the presence of a base to give a compound of formula (11)

[Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ^d , R ^e and X ¹ are the same as defined above. ]
A compound represented by formula (12) is obtained by treating this compound in a water-containing solvent in the presence of a base.

[Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, X ¹ and R ^e are the same as defined above. ]
And the amino-protecting group present in the —N—R ¹ (—R ² ) structure moiety of this compound is removed to obtain a compound of the formula (13)

[Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, X ¹ and R ^e are the same as defined above. ]
A process for producing a compound of the formula (13) or an acid addition salt thereof, characterized in that the compound of formula (13) is treated with an acid in a solvent if desired. 式（３）と式（４）の化合物とを反応させる工程を経由する製造方法である請求項１に記載の製造方法。   The production method according to claim 1, which is a production method through a step of reacting the compound of formula (3) with the compound of formula (4). Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である請求項１または２に記載の製造方法。 The production method according to claim ¹ , wherein X ¹ , X ² and X ³ are fluorine atoms, and R is a methyl group. Ｒ^ａが、２−プロピル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。 ^Ra is a 2-propyl group, The manufacturing method as described in any one of Claim 1 to 3. 式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。 The compound represented by formula (4) is a group of the following compounds:
[Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。 The compound represented by formula (4) is a group of the following compounds:
[Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to claim 1, wherein the compound is selected from the group consisting of: 式（４）で示される化合物が、次式
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。 The compound represented by formula (4) is represented by the following formula:
[Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to claim 1, wherein the compound has a structure represented by the formula: Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造方法。 The production method according to any one of claims 1 to 7, wherein ^one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom, and the other is an amino-protecting group. アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である請求項８に記載の製造方法。   The amino-protecting group includes an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group and a substituted group. The production method according to claim 8, which is a protective group selected from the group of aralkyl groups. アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項８に記載の製造方法。   Protecting group of amino group is tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, Trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tert-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, 1-phenylethyl group, (S) -(-)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) Ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl-2- (p Tolyl) ethyl group, (R) - naphthylethyl group and (S) - method according to claim 8 naphthylethyl a protecting group selected from the group of radicals. アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項８に記載の製造方法。   The protecting group of the amino group is benzyloxycarbonyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1 -(P-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1 The production method according to claim 8, which is a protecting group selected from the group consisting of -phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group and (S) -naphthylethyl group. アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である請求項８に記載の製造方法。   The production method according to claim 8, wherein the amino-protecting group is (S)-(-)-1-phenylethyl group or (R)-(+)-1-phenylethyl group. 式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である請求項１から１２のいずれか一項に記載の製造方法。   The reaction when the compound of the formula (4) is reacted to obtain the compound of the formula (5) is a reaction in the presence of an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst. Manufacturing method. 相間移動触媒がクラウンエーテルである請求項１３に記載の製造方法。   The process according to claim 13, wherein the phase transfer catalyst is a crown ether. 式（７）の塩化合物を処理する際の酸クロライド化剤が、ホスゲン、塩化オキザリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよび炭素数２から９のカルボン酸クロライドの群から選ばれる化合物とアミド系溶媒から選ばれ溶媒との組み合わせからなる酸クロライド化剤である請求項１から１４のいずれか一項に記載の製造方法。   A compound selected from the group consisting of phosgene, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, and a carboxylic acid chloride having 2 to 9 carbon atoms when treating the salt compound of formula (7); The method according to any one of claims 1 to 14, which is an acid chloride agent selected from amide solvents and comprising a combination with a solvent. Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが、いずれもメチル基またはエチル基であり、Ｒ^ｄが、メチル基またはエチル基である請求項１から１５のいずれか一項に記載の製造方法。 The production method according to any one of claims 1 to 15, wherein R ^b and R ^c are both a methyl group or an ethyl group, and R ^d is a methyl group or an ethyl group. Ｒ^ｅが、シクロプロピル基、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基、２，４−ジフルオロフェニル基、５−アミノ−２，４−ジフルロロフェニル基、または６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル基である請求項１から１６のいずれか一項に記載の製造方法。 R ^e is a cyclopropyl group, a (1R, 2S) -2-fluorocyclopropyl group, a 2,4-difluorophenyl group, a 5-amino-2,4-difluorophenyl group, or a 6-amino-3,5. The production method according to any one of claims 1 to 16, which is a -difluoropyridin-2-yl group. Ｒ^ｅが、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル基である請求項１から１６のいずれか一項に記載の製造方法。 R ^e is, (1R, 2S) process according -2-fluoro claim 1 wherein the cyclopropyl group 16 any one of. 式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である請求項１から１８のいずれか一項に記載の製造方法。。   The reaction when the compound of the formula (4) is reacted to obtain the compound of the formula (5) is a reaction in the presence of an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst. Manufacturing method. . 相間移動触媒が、クラウンエーテルである請求項１９に記載の製造方法。   The process according to claim 19, wherein the phase transfer catalyst is a crown ether. 式（３）

［式中、Ｘ^１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ^２およびＸ^３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ^ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示す。］
で示される化合物に式（４）

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ^６およびＲ^７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ^５は、メチレン基となってＲ^６およびＲ^７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される化合物を、塩基および相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする式（５）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される化合物の製造方法。 Formula (3)

[Wherein, X ¹ represents a hydrogen atom or a halogen atom, X ² and X ³ each independently represent a halogen atom or a C1-C6 alkylsulfonyl group, and R represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group. R ^a represents a C1-C6 alkyl group or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms. ]
The compound represented by formula (4)

[Wherein, R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or an amino group protecting group, but at least one of R ¹ and R ² is an amino group protecting group. Furthermore, the alkyl group may have one or more groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group as a substituent.
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C1-C6 alkyl group. Among these, the alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group. Optionally having one or more groups as substituents;
R ⁵ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy group. Among these, the alkyl group is a group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group. 1 or 2 or more groups selected from may be substituted as a substituent;
R ⁶ and R ⁷ are united to form a polymethylene structure having 2 to 5 carbon atoms and form a bicyclic structure together with the pyrrolidine ring to which these are bonded, and the structural portion derived from R ⁶ and R ⁷ is composed of fluorine It may be substituted with an atom, may contain a double bond, may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom,
Furthermore, R ⁵ becomes a methylene group and is integrated with a bicyclic ring structure formed from R ⁶ and R ⁷ and a pyrrolidine ring to which these are bonded to form a cyclic structure consisting of a three-membered ring. The formation of the cyclic structure may form a tricyclic condensed cyclic structure as a whole, but a fluorine atom may be substituted on the ring. The tricyclic ring structure may be formed at another portion of the fuse-type ring bicyclic structure. ]
The compound represented by formula (5) is reacted in the presence of a base and a phase transfer catalyst.

[Wherein, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
The manufacturing method of the compound shown by these. Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である請求項２１に記載の製造方法。 The production method according to claim 21, wherein X ¹ , X ² and X ³ are fluorine atoms, and R is a methyl group. Ｒ^ａが、２−プロピル基である式（３）の化合物を使用する反応である請求項２１または２２に記載の製造方法。 The production method according to claim 21 or 22, wherein R ^a is a reaction using a compound of the formula (3), wherein the compound is a 2-propyl group. 式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項２１から２３のいずれか一項に記載の製造方法。 The compound represented by formula (4) is a group of the following compounds:
[Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to any one of claims 21 to 23, wherein the compound is a compound selected from: 式（４）で示される化合物が、次の化合物の群
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項２１から２３のいずれか一項に記載の製造方法。 The compound represented by formula (4) is a group of the following compounds:
[Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to any one of claims 21 to 23, wherein the compound is a compound selected from: 式（４）で示される化合物が、次式
［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である請求項２１から２３のいずれか一項に記載の製造方法。 The compound represented by formula (4) is represented by the following formula:
[Wherein, R ¹ and R ² are the same as defined above. ]
The production method according to any one of claims 21 to 23, wherein the compound has a structure represented by the formula: Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である請求項２１から２６のいずれか一項に記載の製造方法。 27. The production method according to any one of claims 21 to 26, wherein ^one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom, and the other is an amino-protecting group. アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である請求項２７に記載の製造方法。   The amino-protecting group includes an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group and a substituted group. 28. The production method according to claim 27, which is a protective group selected from the group of aralkyl groups. アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項２７に記載の製造方法。   Protecting group of amino group is tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, Trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tert-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, 1-phenylethyl group, (S) -(-)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) Ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl-2- (p Tolyl) ethyl group, (R) - naphthylethyl group and (S) - method according to claim 27 naphthylethyl a protecting group selected from the group of radicals. アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項２７に記載の製造方法。   The protecting group of the amino group is benzyloxycarbonyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1 -(P-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1 The production method according to claim 27, which is a protecting group selected from the group consisting of -phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group and (S) -naphthylethyl group. アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である請求項２７に記載の製造方法。   The production method according to claim 27, wherein the amino-protecting group is (S)-(-)-1-phenylethyl group or (R)-(+)-1-phenylethyl group. 式（４）の化合物を反応させて式（５）の化合物を得る際の反応が、アルカリ金属の炭酸塩および相間移動触媒存在下の反応である請求項２１から３１のいずれか一項に記載の製造方法。   32. The reaction in the reaction of the compound of formula (4) to obtain the compound of formula (5) is a reaction in the presence of an alkali metal carbonate and a phase transfer catalyst. Manufacturing method. 相間移動触媒が、クラウンエーテルである請求項３２に記載の製造方法。   The process according to claim 32, wherein the phase transfer catalyst is a crown ether. 次式：

［式中、Ｘ^１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ^２およびＸ^３は、各々独立に、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基を示し、Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ^ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または炭素数７から８のアラルキル基を示し、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはアミノ基の保護基を示すが、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方はアミノ基の保護基であり、さらにアルキル基は、水酸基、アミノ基、シアノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示すが、このうち、アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^５は、水素原子、フッ素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示すが、このうちアルキル基は、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよく；
Ｒ^６およびＲ^７は、一体化して炭素数２から５のポリメチレン構造を形成し、これらが結合しているピロリジン環と共に双環状構造を形成し、Ｒ^６およびＲ^７由来の構造部分は、フッ素原子で置換されていてもよく、二重結合を含んでいてもよく、酸素原子もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでいてもよく、
さらにＲ^５は、メチレン基となってＲ^６およびＲ^７とこれ等が結合しているピロリジン環とから形成された双環性の環状構造と一体化して、３員環からなる環状構造を形成してもよく、当該環状構造が形成されることによって全体としては３環性の縮合環状構造を形成するが、この環上にはフッ素原子が置換していてもよく、このように形成された３環性の環状構造はフューズ型環状の双環状構造の他の部位で形成されていてもよい。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物。 The following formula:

[Wherein, X ¹ represents a hydrogen atom or a halogen atom, X ² and X ³ each independently represent a halogen atom or a C1-C6 alkylsulfonyl group, and R represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group. R ^a represents a C1 to C6 alkyl group or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms, and R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a C1 to C6 alkyl group, or an amino protecting group. Wherein at least one of R ¹ and R ² is an amino-protecting group, and the alkyl group is selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a cyano group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group. Optionally having one or more groups as substituents;
R ³ and R ⁴ each independently represent a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C1-C6 alkyl group. Among these, the alkyl group is selected from the group consisting of a halogen atom and a C1-C6 alkoxy group. Optionally having one or more groups as substituents;
R ⁵ represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkoxy group. Among these, the alkyl group is a group consisting of a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy group. 1 or 2 or more groups selected from may be substituted as a substituent;
R ⁶ and R ⁷ are united to form a polymethylene structure having 2 to 5 carbon atoms and form a bicyclic structure together with the pyrrolidine ring to which these are bonded, and the structural portion derived from R ⁶ and R ⁷ is composed of fluorine It may be substituted with an atom, may contain a double bond, may contain an oxygen atom or a sulfur atom as a ring constituent atom,
Furthermore, R ⁵ becomes a methylene group and is integrated with a bicyclic ring structure formed from R ⁶ and R ⁷ and a pyrrolidine ring to which these are bonded to form a cyclic structure consisting of a three-membered ring. The formation of the cyclic structure may form a tricyclic condensed cyclic structure as a whole, but a fluorine atom may be substituted on the ring. The tricyclic ring structure may be formed at another portion of the fuse-type ring bicyclic structure. ]
Or a salt thereof, or a hydrate thereof. 式（５）で示される化合物が、次の化合物の群
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項３４に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。 The compound represented by the formula (5) is a group of the following compounds:
[Wherein R ¹ , R ² , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
35. The compound according to claim 34, a salt thereof, or a hydrate thereof. 式（５）で示される化合物が次の化合物の群
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
から選ばれる化合物である請求項３４に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。 The compound represented by the formula (5) is a group of the following compounds:
[Wherein R ¹ , R ² , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
35. The compound according to claim 34, a salt thereof, or a hydrate thereof. 式（５）で示される化合物が次式

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｘ^１およびＸ^３は、先の定義と同じである。］
で示される構造の化合物である請求項３４に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。 The compound represented by the formula (5) is represented by the following formula:

[Wherein R ¹ , R ² , R, R ^a , X ¹ and X ³ are the same as defined above. ]
35. The compound according to claim 34, a salt thereof, or a hydrate thereof. Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子であり、他方がアミノ基の保護基である請求項３４から３７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。 38. The compound according to any one of claims 34 to 37, a salt thereof, or a hydrate thereof, wherein ^one of R ¹ and R ² is a hydrogen atom and the other is an amino-protecting group. アミノ基の保護基が、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基および置換されていてもよいアラルキル基の群から選ばれる保護基である請求項３８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。   The amino-protecting group includes an optionally substituted alkoxycarbonyl group, an optionally substituted aralkyloxycarbonyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group and a substituted group. 39. The compound according to claim 38, a salt thereof, or a hydrate thereof, which is a protecting group selected from the group of aralkyl groups. アミノ基の保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項３８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。   Protecting group of amino group is tert-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, Trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, tert-butyl group, benzyl group, paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, 1-phenylethyl group, (S) -(-)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1- (p-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) Ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1-phenyl-2- (p Tolyl) ethyl group, (R) - naphthylethyl group and (S) - A compound according to claim 38 is a protecting group selected from the group consisting of a naphthylethyl group, a salt or hydrate thereof. アミノ基の保護基が、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基、１−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−（＋）−１−（ｐ−トリル）エチル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−（＋）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−ナフチルエチル基および（Ｓ）−ナフチルエチル基の群から選ばれる保護基である請求項３８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。   The protecting group of the amino group is benzyloxycarbonyl group, benzyl group, 1-phenylethyl group, (S)-(−)-1-phenylethyl group, (R)-(+)-1-phenylethyl group, 1 -(P-tolyl) ethyl group, (R)-(+)-1- (p-tolyl) ethyl group, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (S)-(+)-1 39. The compound according to claim 38, a salt thereof, or a salt thereof, which is a protecting group selected from the group of -phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, (R) -naphthylethyl group and (S) -naphthylethyl group Hydrate. アミノ基の保護基が、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチル基または（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチル基である請求項３８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。   The protective group for amino group is (S)-(-)-1-phenylethyl group or (R)-(+)-1-phenylethyl group, the compound according to claim 38, a salt thereof, or a salt thereof. Hydrate. Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３が、フッ素原子であり、Ｒが、メチル基である請求項３４から４２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。 X ^1, X ² and X ³ is fluorine atom, R is A compound according to any one of 42 claims 34 is a methyl group, a salt or hydrate thereof. 次式
で示される構造の化合物。
Next formula
A compound having a structure represented by