JP2007246426A - N−アセチルグルコサミンの誘導体を含有するピロリ菌増殖抑制剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ピロリ菌増殖抑制剤は、GlcNAcと、式(1)で表されるN−アセチルグルコサミンα結合単糖誘導体、又は式(2)で表されるN−アセチルグルコサミンα結合オリゴ糖誘導体の少なくとも何れかを含有する。 GlcNAc1-α-O-Y ・・・(1)(式(1)中、Yは、置換基を有していてもよい芳香環含有基;アシル基を示す) GlcNAc1-α-Gal-Z ・・・(2)(式(2)中、Zは、末端水素基、炭素数1〜8のアルコキシ基、糖鎖、ペプチドまたは脂質を示す)
【選択図】なし
Description
GlcNAcと、
下記化学式(1)
GlcNAc1-α-O-Y ・・・(1)
(式(1)中、Yは、アルキル基、アルコキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、水酸基、スルホン基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、ハロゲン基、シアノ基、メルカプト基、スルフィド基、カルボキシルアルキル基、およびカルボキシルアミノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい芳香環含有基;アシル基を示す)
で表されるN−アセチルグルコサミンα結合単糖誘導体と、
下記化学式(2)
GlcNAc1-α-Gal-Z ・・・(2)
(式(2)中、Zは、末端水素基、炭素数1〜8のアルコキシ基、糖鎖、ペプチドまたは脂質を示す)
で表されるN−アセチルグルコサミンα結合オリゴ糖誘導体との少なくとも何れかを含有することを特徴とする。
GlcNAc1-α-Gal基含有オリゴ糖誘導体を担持するムチンを個体から抽出、精製する。個体は、該ムチンを合成するものであればその種を問わないが、哺乳動物が好ましい。該ムチンを抽出する臓器は、GlcNAc1-α-Gal基含有オリゴ糖誘導体を多量に含むムチンを合成、分泌している胃粘膜や十二指腸のブルンネル腺が好ましい。これらの臓器組織からムチンを調製する方法は、例えば、ブタ胃粘膜を、界面活性剤を含む水溶液中で破砕・均質化し、得られたホモジネートから遠心分離等により不溶性物質を除去し、脱塩後、エタノール沈殿分画するというものである。エタノール沈殿分画におけるエタノールの濃度が70%以下であるとこのムチンを沈殿させることができるが、より純度の高いムチンを得るためには、33%エタノールで沈殿する画分を除去し、50%エタノールで沈殿する画分を集めることが好ましい。調製したムチンは減圧乾燥法にて溶媒を留去した後、アルカリ還元分解反応に供することができる。
ムチンからGlcNAc1-α-Gal基含有オリゴ糖誘導体を切り出すには、ムチンをアルカリ条件下で加熱すればよいが、切り出されたGlcNAc1-α-Gal基含有オリゴ糖誘導体はアルカリ水溶液中でピーリングと呼ばれる分解反応により還元末端の糖から逐次分解するため、この分解反応を抑制するためには適当な還元剤(たとえば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等)を共存させ、還元末端の糖をアルジトールに変換させることが有効である。還元剤を含む反応試液は0.1〜2mol/L水素化ホウ素ナトリウム含有0.01〜1mol/L水酸化ナトリウム水溶液、より好ましくは0.8〜1.2mol/L水素化ホウ素ナトリウム含有0.03〜0.1mol/L水酸化ナトリウム水溶液が好適である。反応条件としては、20〜80℃で3〜72時間処理することによってGlcNAc1-α-Gal基含有オリゴ糖誘導体を得ることができるが、より効率良くGlcNAc1-α-Gal基含有オリゴ糖誘導体を得るためには40〜60℃で8〜36時間処理することが好ましい。
(1-1. GlcNAcα-O-ph-OMe中間体の合成)
二口ナスフラスコに、イッテルビウム(III)トリフレート(124.2 mg, 0.2 mmol)を加え、アルゴンで置換した。これに、2−アセトアミド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシル アセテート(化合物8)(128mg,0.24mmol)と、4−メトキシフェノール(25mg,0.2mmol)とをそれぞれ0.5mLのジクロメタンで溶解して加えた。その後、0.1M三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体ジクロメタン溶液(60μL,0.006mmol)をマイクロシリンジで加えた。反応混合物を、室温で21時間かく拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとを加えて、有機層を分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、無機物を濾別し、有機溶媒を減圧留去すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィーに付し展開溶媒(ジクロロメタン:酢酸エチル=7:1)により展開して精製すると、中間体である4−メトキシフェニル 2−アセトアミド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシド(化合物9)(100.6mg,収率84%)が得られた。
得られた4−メトキシフェニル 2−アセトアミド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−2−デオキシ−α−D−グルコピラノシド(化合物9)を、テトラヒドロフラン−水の混合溶媒に溶解した。これに、水酸化パラジウム(79.1mg)を加えて、6時間、水素ガスをバブリングさせた。その後、無機物を濾別し、溶媒を濃縮すると、粗成生物の4−メトキシフェニル N−アセチル−α−Dグルコサミニドが得られた。これをイオン交換樹脂(三菱化学(株)社製、HP−20)に吸着させ、30%メタノール水溶液で溶出を行い、前記化学式(3)の一例である所望の4−メトキシフェニル N−アセチル−α−D−グルコサミニド(GlcNAcα−O−ph−OMe)(化合物10)(32.2mg,収率45%)を得た。
(2-1. ガラクトピラノーシド中間体の合成)
4−メトキシフェニル=2,6−ジ−O−ベンジル−β−D−ガラクトピラノーシド(化合物11)(1.04g:2.23mmol、東京化成工業(株)製)をベンゼン30mLに溶解させ、酸化ジブチルスズ(740mg)を加え、加熱還流下で4.5時間攪拌した。反応溶液を室温に放冷した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(412mg)と臭化ベンジル(530μg:4.5mmol)とを加え、加熱還流下で3.5時間、さらに室温で一晩攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに展開し、n−ヘキサン:酢酸エチル(2:1)の展開溶媒で展開すると、中間体である4−メトキシフェニル=2,3,6−トリ−O−ベンジル−β−D−ガラクトピラノーシド(化合物12)(1.16g:2.09mmol)が得られた。
2−デオキシ−2−アジド−3,4,6−トリ−O−ベンジル−D−グルコピラノス(化合物13)(430mg:904μmol)とトリクロロアセトニトリル(540μL:5.42mmol)と1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン(DBU)(250μL)をジクロロメタン2mLに溶解させ、0℃で1時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミン=50:10:0.3)で展開すると、中間体である2−デオキシ−2−アジド−3,4,6−トリーO−ベンジルーD−グルコピラノスのトリクロロアセトイミデート体(化合物14)が得られた。
得られた化合物14と、化合物12(202mg:362μmol)とをジクロロメタンに溶解させ、モレキュラーシーブス4A(MS4A)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液にトリメチルシリルトリフレート(TMS-OTf)(20μL:110μmol)を加え0℃で1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を加えて反応を停止した後、酢酸エチル洗浄によるセライト濾過にてモレキュラーシーブスを除去した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で展開して精製すると、中間体である二糖誘導体(化合物15)の314mg(310μmol,収率85%)が、α:β=3:2の混合物として得られた。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し展開溶媒(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で展開すると、α体が得られた。
得られたα体の化合物15(107mg:106μmol)を酢酸エチル2mL、メタノール7mLの混合溶媒に溶解させ、無水酢酸(130μL)と水酸化パラジウム−カーボン(150mg)とを加え、水素ガス雰囲気下、室温で攪拌した。2時間後、酢酸(1.5mL)と水酸化パラジウム−カーボン(250mg)とをさらに加え、水素ガス雰囲気下、室温で一晩攪拌した。水酸化パラジウム−カーボンを濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をピリジン(5mL)に溶解させ、無水酢酸(5mL)を加えて室温で一晩攪拌した。エタノール(10mL)を加えて反応を停止した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、これを水、1M塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し展開溶媒(クロロホルム:アセトン=2:1)で展開して精製すると、所望の立体配置を有する二糖誘導体のα体(化合物16)の45mg(61μmol,収率57%)が、得られた。
化合物16を80%アセトニトリル水溶液に溶解させ、ヘキサニトラトセリウムジアンモニウム(CAN)(101mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し展開溶媒(酢酸エチル)で展開して精製すると、前駆体(16b)の26.7mg(42μmol,収率67%)が、得られた。
Ashidaらにより報告(Ashida H, et al. J. Biol. Chem. 2001; 276(30). ; 28226-28232)されているendo-βGalactosidase(AGal)を新たにコールドショック発現系ベクターを用いた発現方法による大量調製を行った。AGalのN末端脂溶性部位を欠損した領域(No.24-No.845)を遺伝子増幅し、制限酵素(SacI/XhoI)処理後、コールドショック発現系ベクターに導入し、発現宿主(BL21(DE3))に形質転換をした。カルベニシリン50μg/mL濃度を含むLuria-Bertani(LB)培地中で、OD600nmで0.6の吸光度時にイソプロピル−β−D−チオガラクトシド(IPTG)を0.25mMになるように添加し、24時間15℃で震盪培養した。菌体を回収しリン酸緩衝整理食塩水(PBS)溶液に懸濁した後、超音波破砕処理を行い、20000×gで10分遠心後、上清を回収した。さらに、上清をHis-tagアフィニティークロマトグラフィーを使った精製法(日本ジェネティックス(株)製、Protino-Ni-TED2000)にて精製することで目的のリコンビナントタンパク質(TF-taGal)を含む画分を得た。これをメンブランフィルターMW100,000(Millipore社製; 商品名ULTRA15)でイミダゾールおよびその他低分子を除去し、結果としてPBSに溶解したTF-taGal(500μg/mL)を得た。これを、ブタ胃ムチン(関東化学製、胃腺粘液検出キットの付属品)0.4%PBS溶液に、終濃度50μg/mLになるように添加し、全容量1mLで、37℃、24時間、震盪培養した。反応の経過は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)GL7400(GLサイエンス(株)製)で追跡した。反応後溶液の100μLをMW10,000のメンブレンの遠心式フィルターユニット、ウルトラフリーMC(Millipore社製)に導入し、5000×gで5分遠心した。得られた溶液を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(測定機器:GL7400(GLサイエンス(株)製)、使用カラム:Shodex NH2P−50E、4.6mmφ×25cm(昭和電工(株)製)、溶離液:アセトニトリル/水=75/25、1ml/min、測定波長:214nm)で追跡することによって定性および定量測定し、結果として2−デオキシ−2−アセトアミド−α−D−グルコピラノシル(1−4)−D−ガラクトピラノース(GlcNAc1-α-Gal)の12μgを得た。
(4-1. ブタ胃ムチンの精製)
ブタ胃ムチン(Sigma社製)100gを精製水500mLに加えて攪拌した。pHを2.5に調製した後、ペプシン1gとともに37℃で24時間インキュベーションした。遠心(10,000rpm)で回収した上清を精製水に対して十分透析した。透析内液を遠心(10,000rpm)し、回収した上清にエタノールを添加して、4℃で1晩静置後、沈殿物をろ別した。33〜50%エタノール沈殿画分をムチン画分として回収した。
ムチン画分50mgを1mol/L水素化ほう素ナトリウムを含む0.05mol/L水酸化ナトリウム水溶液1mLで溶解し、60℃で24時間インキュベートした。反応液をpH4.5〜5.0に調製した後、陽イオン交換カラム(Dowex50W、ダウケミカル社製)と陰イオン交換カラム(Fractogel DEAE、Merck社製)を順に通過させ、さらにゲル濾過カラム(BioGel P−6、Bio−Rad社製)で糖鎖長が5〜7糖に相当する画分を回収した。濃縮後、逆相HPLC(RP−18 φ4.6×250mm×3本(関東化学(株)製),溶媒 精製水,流速 0.65mL/min,測定波長 215nm)による分画操作を繰り返し行い、4種の独立したピーク成分(P1〜P4)をそれぞれ単離、精製した。構造の解析は、1H-NMR(日本電子(株)製;JNM−LA400)で行った。
ピロリ菌への効果を以下の手順で確認した。−80℃でブルセラブロス培養液中に凍結保存されているピロリ菌(ATCC 43504)を、ウマ血清10%入り同培養液中(3mL)で35℃、CO215%で40時間震盪培養し、顕微鏡下で菌の動きを観察しグラム染色で陰性であることを観察後、非コッコイド型であるピロリ菌を得た。OD600を測定し、ウマ血清5.5%入りミューラーヒントン培養液に菌数4×107になるように希釈し、計3mLを35℃、CO215%で24時間震盪培養した後顕微鏡で確認し、上記化合物の効果を確認するための試験に用いるピロリ菌含有培養液(菌濃度;2×107/mL)とした。一方、上記の糖鎖化合物(10)または糖鎖化合物(17)の90.6μM〜11.6mMのウマ血清5%入りミューラーヒントン培養液(ピロリ菌を含有しない)をそれぞれ作製し、これらをそれぞれのピロリ菌含有培養液に体積比1:1(全容積100μL、96wellプレート上)で添加、混和した後、35℃、CO215%で、24時間から120時間培養した。一定時間培養後、増殖した菌の濃度をOD600nmで測定し、化合物を添加したものと、添加していないネガティブコントロール(図中のcontrol)とを比較し、増殖抑制効果を見積もった。尚、1Uは2.9μmol/mLである。
Claims (5)
- GlcNAcと、
下記化学式(1)
GlcNAc1-α-O-Y ・・・(1)
(式(1)中、Yは、アルキル基、アルコキシル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、水酸基、スルホン基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アミノカルボニル基、ハロゲン基、シアノ基、メルカプト基、スルフィド基、カルボキシルアルキル基、およびカルボキシルアミノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい芳香環含有基;アシル基を示す)
で表されるN−アセチルグルコサミンα結合単糖誘導体と、
下記化学式(2)
GlcNAc1-α-Gal-Z ・・・(2)
(式(2)中、Zは、末端水素基、炭素数1〜8のアルコキシ基、糖鎖、ペプチドまたは脂質を示す)
で表されるN−アセチルグルコサミンα結合オリゴ糖誘導体との少なくとも何れかを含有することを特徴とするピロリ菌増殖抑制剤。 - 前記N−アセチルグルコサミンα結合単糖誘導体中、前記芳香環含有基が、前記置換基を有していてもよい、フェニル基、アラルキル基、またはベンズアミドポリエーテル基であることを特徴とする請求項1に記載のピロリ菌増殖抑制剤。
- 哺乳動物の臓器組織を、界面活性剤含有水溶液中で破砕し、得られたホモジネートから不溶性物質を除去し、脱塩後、エタノール沈殿分画し、それをアルカリ条件下、還元することを特徴とする、前記化学式(2)のN−アセチルグルコサミンα結合オリゴ糖誘導体の製造方法。
- 請求項1に記載のピロリ菌増殖抑制剤を含有することを特徴とする飲食品。
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