JP2007236551A - Chitin derivative composite material and medical material - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、水不溶性キチン誘導体を用いた複合材料及び医療用材料に関し、特に足場材料として好適に用いられる複合材料に関する。 The present invention relates to a composite material and a medical material using a water-insoluble chitin derivative, and particularly to a composite material suitably used as a scaffold material.
キトサン等のキチン誘導体は、成型加工性が良い、化学処理によって新しい機能を付与できる、生体に対して無害である、生物により分解される、といった優れた特性を有する。また、キチン誘導体は、食料廃棄物として大量に存在し、資源の枯渇がない。このような優れた諸性質を有しているため、キチン誘導体は、医療分野、食品分野、農業分野、工業分野及び環境分野などで注目されている。 Chitin derivatives such as chitosan have excellent properties such as good moldability, can impart new functions by chemical treatment, are harmless to living organisms, and are degraded by living organisms. In addition, chitin derivatives are present in large quantities as food waste, and there is no depletion of resources. Because of these excellent properties, chitin derivatives are attracting attention in the medical field, food field, agricultural field, industrial field, environmental field, and the like.
これまで、キチン誘導体を用いた繊維に関連した幾つかの技術が報告されている。例えば、原料キチンをアルカリ処理した後、ＣＳ2によって硫化し、キチンキトサンビスコースを製造し、そのまま又はセルロースビスコースとの任意の割合で混合してビスコース法の紡糸浴を使用して紡糸したもの（特許文献１）、キトサンをチオシアン酸ナトリウム水溶液に溶解して、アルコール類の凝固浴中で湿式紡糸を行ったもの（特許文献２）、キトサンの酢酸水溶液を、水溶性有機溶媒（アセトン、エタノール等）単独又はこれらの混合溶媒中に過剰量の塩基性溶液（水酸化ナトリウム等）を凝固浴として湿式紡糸を行い、イソシアネート類、エポキシ系架橋剤を用いて架橋繊維を製造したもの（特許文献３）、キチンをハロゲン化炭化水素とトリクロル酢酸の混合物、Ｎ−メチルピロリドン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと塩化リチウムとの混合物に溶解し、ノズルから水、アルコール類、ケトン類又はアルカリ液等の凝固液中に押出して凝固させた繊維からなる綿状物と、コットン不織布とを積層化することで作製された創傷被覆材（特許文献４）、キチン誘導体を酸水溶液とリン酸との混合溶液に溶解し、水酸化カルシウム水溶液とエタノールとの混合溶液を紡糸浴として作製されたキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維（特許文献５）等が開示されている。 So far, several techniques related to fibers using chitin derivatives have been reported. For example, after raw material chitin is alkali-treated, it is sulfurized by CS 2 to produce chitin chitosan viscose, and is spun using a viscose spinning bath as it is or mixed with cellulose viscose at an arbitrary ratio. (Patent Document 1), a solution obtained by dissolving chitosan in an aqueous sodium thiocyanate solution and performing wet spinning in a coagulation bath of alcohols (Patent Document 2), an aqueous acetic acid solution of chitosan with an aqueous organic solvent (acetone, (Ethanol, etc.) Single or mixed solvent in which excess basic solution (sodium hydroxide, etc.) was used as a coagulation bath for wet spinning, and crosslinked fibers were produced using isocyanates and epoxy crosslinking agents (patents) Reference 3), chitin mixed with halogenated hydrocarbon and trichloroacetic acid, N-methylpyrrolidone or N, N-dimethylacetamide Fabricated by laminating a cotton-like product made of fibers dissolved in a mixture with lithium chloride and extruded from a nozzle into a coagulating liquid such as water, alcohols, ketones or alkaline liquid, and a cotton nonwoven fabric. Wound dressing (Patent Document 4), a chitin derivative-calcium phosphate complex prepared by dissolving a chitin derivative in a mixed solution of an aqueous acid solution and phosphoric acid and using a mixed solution of an aqueous calcium hydroxide solution and ethanol as a spinning bath A fiber (Patent Document 5) and the like are disclosed.
しかしながら、上記文献に記載された繊維はμｍ以上のオーダーであるので、迅速な組織再生をするための多量の生理活性物質の吸着や固定化が困難なため、細胞足場材料として好適でない。 However, since the fibers described in the above documents are on the order of μm or more, it is difficult to adsorb and immobilize a large amount of physiologically active substance for rapid tissue regeneration, and thus it is not suitable as a cell scaffold material.
一方、ポリマー紡糸方法として、エレクトロスピニング方法（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ（ＥＬＳＰ）：「電界紡糸」とも言う）と呼ばれる方法がある。エレクトロスピニング方法は高電圧電場を用いる方法であり、ｎｍオーダーの繊維（ナノファイバー）を作製することができる。このエレクトロスピニング方法に関して、エレクトロスピニング方法を用いた絹不織布（特許文献６）や、エレクトロスピニング方法による、ポリウレタン、コラーゲン、ゼラチン等を用いた不織布や人工血管（特許文献７）が開示されている。また、本発明者らは、キチン誘導体ナノファイバー不織布チューブをエレクトロスピニング方法により製造する方法について提案し、先に出願した（特願２００５−１２２５６１号）。この他、キチン・キトサンを用いたエレクトロスピニング方法に関して報告が幾つかなされている（非特許文献１及び非特許文献２）。
On the other hand, as a polymer spinning method, there is a method called an electrospinning method (ELSP): also referred to as “electrospinning”. The electrospinning method is a method using a high-voltage electric field, and can produce nanometer-order fibers (nanofibers). Regarding this electrospinning method, a silk nonwoven fabric using an electrospinning method (Patent Document 6), a nonwoven fabric using polyurethane, collagen, gelatin, etc. and an artificial blood vessel (Patent Document 7) using an electrospinning method are disclosed. In addition, the present inventors proposed a method for producing a chitin derivative nanofiber nonwoven fabric tube by an electrospinning method and filed an application earlier (Japanese Patent Application No. 2005-122561). In addition, several reports have been made on electrospinning methods using chitin / chitosan (Non-patent
しかしながら、これらはナノファイバーでできているため、多量の生理活性物質を吸着できる能力があるものの、足場材料等の再生医療材料としての強度に乏しいという問題がある。また、特許文献８には、キトサンを含む生体材料からなり出血を防ぐための創傷被覆材であって、生体材料がエレクトロスピニングによって形成されてもよいことが開示されている。しかしながら、この公報に記載された創傷被覆材は止血材であり、キトサンは水に溶ける状態、すなわちキトサン塩になっており、これと血液が接・混合してゲル化する事で、傷口を固めて止血するものである。即ち、キトサンがすぐに溶けるため、一定期間水中で構造を保つことが求められる足場材料として使用することができない。
However, since these are made of nanofibers, they have the ability to adsorb a large amount of physiologically active substances, but have a problem that they are poor in strength as regenerative medical materials such as scaffold materials.
本発明はこのような事情に鑑み、ナノファイバーからなり力学的強度を有し組織再生足場材料として用いることができるキチン誘導体複合材料を提供することを課題とする。 In view of such circumstances, an object of the present invention is to provide a chitin derivative composite material that is made of nanofibers and has mechanical strength and can be used as a tissue regeneration scaffold material.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、水不溶性キチン誘導体からなるナノファイバーで形成された不織布と、高分子フィルムとから構成される複合材料とすることで、生体適合性及び力学的強度を有し細胞足場材料として好適に用いることができることを知見し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a composite material composed of a nonwoven fabric formed of nanofibers made of a water-insoluble chitin derivative and a polymer film, The present invention was completed by discovering that it has compatibility and mechanical strength and can be suitably used as a cell scaffold material.
本発明の第１の態様は、水不溶性キチン誘導体からなるナノファイバーで形成された不織布と、高分子フィルムとから構成されることを特徴とするキチン誘導体複合材料にある。 A first aspect of the present invention resides in a chitin derivative composite material comprising a nonwoven fabric formed of nanofibers made of a water-insoluble chitin derivative and a polymer film.
本発明の第２の態様は、前記不織布と前記高分子フィルムとが積層されていることを特徴とする第１の態様に記載のキチン誘導体複合材料にある。 A second aspect of the present invention is the chitin derivative composite material according to the first aspect, wherein the nonwoven fabric and the polymer film are laminated.
本発明の第３の態様は、前記高分子フィルムが水不溶性キチン誘導体からなるフィルムであることを特徴とする第１又は２の態様に記載のキチン誘導体複合材料にある。 A third aspect of the present invention is the chitin derivative composite material according to the first or second aspect, wherein the polymer film is a film made of a water-insoluble chitin derivative.
本発明の第４の態様は、前記不織布が、エレクトロスピニング方法により得られるナノファイバーで形成されたことを特徴とする第１〜３の何れかの態様に記載のキチン誘導体複合材料にある。 A fourth aspect of the present invention is the chitin derivative composite material according to any one of the first to third aspects, wherein the nonwoven fabric is formed of nanofibers obtained by an electrospinning method.
本発明の第５の態様は、前記ナノファイバーの直径は５μｍ以下であることを特徴とする第１〜４の何れかの態様に記載のキチン誘導体複合材料にある。 A fifth aspect of the present invention is the chitin derivative composite material according to any one of the first to fourth aspects, wherein the nanofiber has a diameter of 5 μm or less.
本発明の第６の態様は、シート状またはチューブ状であることを特徴とする第１〜５の何れかの態様に記載のキチン誘導体複合材料にある。 A sixth aspect of the present invention is the chitin derivative composite material according to any one of the first to fifth aspects, which is in the form of a sheet or a tube.
本発明の第７の態様は、前記不織布が、成形されたシート又はチューブを不溶化処理に供することにより得られたものであることを特徴とする第６の態様に記載のキチン誘導体複合材料にある。 A seventh aspect of the present invention resides in the chitin derivative composite material according to the sixth aspect, wherein the nonwoven fabric is obtained by subjecting a molded sheet or tube to insolubilization treatment. .
本発明の第８の態様は、前記不織布と前記高分子フィルムとが接着剤を介さずに積層されていることを特徴とする第１〜７の何れかの態様に記載のキチン誘導体複合材料にある。 An eighth aspect of the present invention is the chitin derivative composite material according to any one of the first to seventh aspects, wherein the nonwoven fabric and the polymer film are laminated without using an adhesive. is there.
本発明の第９の態様は、前記水不溶性キチン誘導体は、脱アセチル化度が５０〜１００％のキトサンであることを特徴とする第１〜８の何れかの態様に記載のキチン誘導体複合材料にある。 A ninth aspect of the present invention is the chitin derivative composite material according to any one of the first to eighth aspects, wherein the water-insoluble chitin derivative is chitosan having a degree of deacetylation of 50 to 100%. It is in.
本発明の第１０の態様は、第１〜９の何れかの態様に記載のキチン誘導体複合材料が用いられていることを特徴とする医療用材料にある。 A tenth aspect of the present invention is a medical material characterized in that the chitin derivative composite material according to any one of the first to ninth aspects is used.
本発明の第１１の態様は、足場材料であることを特徴とする第１０に記載の医療用材料にある。 An eleventh aspect of the present invention is the medical material according to the tenth aspect, which is a scaffold material.
本発明のキチン誘導体複合材料は、ナノファイバーの不織布を有するので比表面積が大きく多量の生理活性物質の吸着や固定化が容易であり、当該不織布はキチン誘導体で構成されているため生分解性で生体適合性に優れており、さらに高分子フィルムを有するので力学的強度も高いという効果を奏する。したがって、組織再生足場材料等の医療用材料として好適に用いることができる。 The chitin derivative composite material of the present invention has a nanofiber nonwoven fabric, so that it has a large specific surface area and can easily adsorb and immobilize a large amount of physiologically active substances. The nonwoven fabric is composed of a chitin derivative and is biodegradable. It has excellent biocompatibility, and also has the effect of high mechanical strength because it has a polymer film. Therefore, it can be suitably used as a medical material such as a tissue regeneration scaffold material.
以下に本発明を詳細に説明する。 The present invention is described in detail below.
本発明のキチン誘導体複合材料は、不織布と高分子フィルムとから構成され、当該不織布は、水不溶性キチン誘導体からなるナノファイバーで形成されたものである。なお、不織布と高分子フィルムとは、接着剤を介して接合されていてもよく、また、接着剤を介さずに直接積層されていてもよい。 The chitin derivative composite material of the present invention is composed of a nonwoven fabric and a polymer film, and the nonwoven fabric is formed of nanofibers composed of a water-insoluble chitin derivative. In addition, the nonwoven fabric and the polymer film may be bonded via an adhesive, or may be directly laminated without using an adhesive.
本発明において、水不溶性キチン誘導体とは、キチンから化学変化によって生成する化合物であって水に対して不溶性のものを意味する。従って、キトサン塩等の水溶性のキチン誘導体は含まれない。このように、本発明のキチン誘導体複合材料は、水不溶性のキチン誘導体を用いるので、長期間水に曝露しても溶解せず、構造を維持できる。従って、水分が多い環境に暴露した状態で構造を維持する必要がある用途、例えば、生体内の組織を再生させるための細胞の足場材料（Scaffold）として好適に使用することができる。なお、足場材料とは、生体組織、例えば神経等の欠損部位で細胞が接着、増殖するための人工の細胞外マトリックスのことを示す。なお、キチン誘導体から形成されているので、本発明のキチン誘導体複合材料の不織布は、一定期間、例えば２〜３ヶ月構造を維持した後、最終的には生体内で酵素等により作用を受けて分解し生体内に吸収され（生分解性）、生体に悪影響を及ぼすことはない。 In the present invention, the water-insoluble chitin derivative means a compound produced from chitin by a chemical change and insoluble in water. Therefore, water-soluble chitin derivatives such as chitosan salts are not included. Thus, since the chitin derivative composite material of the present invention uses a water-insoluble chitin derivative, the chitin derivative composite material does not dissolve even when exposed to water for a long period of time, and the structure can be maintained. Therefore, it can be suitably used as a scaffold material (Scaffold) for cells in which the structure needs to be maintained in a state exposed to a moisture-rich environment, for example, for regenerating tissue in a living body. The scaffold material refers to an artificial extracellular matrix for cells to adhere and proliferate in a living tissue, for example, a defect site such as a nerve. In addition, since it is formed from a chitin derivative, the non-woven fabric of the chitin derivative composite material of the present invention maintains a structure for a certain period of time, for example, 2 to 3 months, and is finally affected by an enzyme or the like in vivo. Decomposes and is absorbed into the living body (biodegradable) and does not adversely affect the living body.
不織布を形成している水不溶性キチン誘導体からなるナノファイバーは、例えば、キトサン、アルカリキチン、Ｎ−アリルキトサン、Ｎ−アルキルキトサン、０−アリルキトサン、０−アルキルキトサン、硫酸化キトサン、ニトロ化キトサン、カルボキシメチル化キチン、トシル化キチン、ベンゾイル化キチン、及びリン酸エステル化キチン等を水不溶性化したものから構成される。特にキトサンが好ましい。これらの水不溶性キチン誘導体は、生分解性及び生体適合性に優れている。 Nanofibers comprising a water-insoluble chitin derivative forming a nonwoven fabric include, for example, chitosan, alkaline chitin, N-allyl chitosan, N-alkyl chitosan, 0-allyl chitosan, 0-alkyl chitosan, sulfated chitosan, nitrated chitosan , Carboxymethylated chitin, tosylated chitin, benzoylated chitin, phosphate esterified chitin and the like. Particularly preferred is chitosan. These water-insoluble chitin derivatives are excellent in biodegradability and biocompatibility.
ここで、キトサンは、キチンを濃アルカリ溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液等）中で加熱することで得られる脱アセチル化物である。純粋なキチンの脱アセチル化度を０％とし、純粋なキトサンの脱アセチル化度を１００％とした場合、脱アセチル化度は一本の高分子におけるキトサンユニット％として表わすことができる。キトサンを使用する場合、脱アセチル化度は、溶媒への溶解性やキチン誘導体複合材料の用途に応じて適宜選択することができるが、特に、キチン誘導体として、脱アセチル化度が５０〜１００％、好ましくは７５〜１００％、特に好ましくは８５〜１００％のキトサンを用いることができる。 Here, chitosan is a deacetylated product obtained by heating chitin in a concentrated alkaline solution (for example, an aqueous sodium hydroxide solution). When the degree of deacetylation of pure chitin is 0% and the degree of deacetylation of pure chitosan is 100%, the degree of deacetylation can be expressed as the percentage of chitosan units in one polymer. When chitosan is used, the degree of deacetylation can be appropriately selected according to the solubility in a solvent and the use of the chitin derivative composite material. In particular, as the chitin derivative, the degree of deacetylation is 50 to 100%. Preferably, 75 to 100%, particularly preferably 85 to 100% of chitosan can be used.
水不溶性キチン誘導体のナノファイバーの直径は、実質的にナノオーダーであればよく、例えば直径５μｍ以下、好ましくは直径０．０１〜３μｍ、特に好ましくは直径０．１〜１μｍである。このように、ナノファイバーで形成された不織布を有するので、本発明のキチン誘導体複合材料は、迅速な組織再生をするために多量の生理活性物質の吸着や固定化が容易にできる。 The diameter of the nanofiber of the water-insoluble chitin derivative may be substantially in the order of nanometers. For example, the diameter is 5 μm or less, preferably 0.01 to 3 μm, and particularly preferably 0.1 to 1 μm. Thus, since it has the nonwoven fabric formed with the nanofiber, the chitin derivative composite material of the present invention can easily adsorb and immobilize a large amount of physiologically active substance for rapid tissue regeneration.
本発明のキチン誘導体複合材料を構成する高分子フィルムの高分子としては、例えば、水不溶性キチン誘導体、コラーゲン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸等の生体高分子や、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びそれらの共重合体、ε−カプロラクトン等の合成生分解性高分子や、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレートなどの合成高分子等を挙げることができる。このような高分子フィルムを、不織布に積層等することにより、力学的強度に優れた複合材料となる。不織布と高分子フィルムとの構成比（重量比）は、好ましくは９９９：１〜１：９９９、より好ましくは９９：１〜１：９９、更に好ましくは９９：１〜５０：５０である。なお、高分子フィルムも不織布と同様に水不溶性キチン誘導体であると、キチン誘導体複合材料全体として生体適合性及び生分解性が良好で、また接着剤を用いずに不織布と高分子フィルムとを接合できるため、特に好ましい。 Examples of the polymer of the polymer film constituting the chitin derivative composite material of the present invention include biopolymers such as water-insoluble chitin derivatives, collagen, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, polylactic acid, polyglycolic acid and their co-polymers. Examples thereof include synthetic biodegradable polymers such as polymers and ε-caprolactone, and synthetic polymers such as polyethylene, polystyrene, and polyethylene terephthalate. By laminating such a polymer film on a nonwoven fabric, a composite material having excellent mechanical strength is obtained. The composition ratio (weight ratio) between the nonwoven fabric and the polymer film is preferably 999: 1 to 1: 999, more preferably 99: 1 to 1:99, and still more preferably 99: 1 to 50:50. If the polymer film is a water-insoluble chitin derivative as in the case of the nonwoven fabric, the chitin derivative composite material as a whole has good biocompatibility and biodegradability, and the nonwoven film and polymer film can be joined without using an adhesive. This is particularly preferred because
本発明の複合材料の形状は特に限定されないが、シート状またはチューブ状とすることができる。例えば、チューブ状であると、特に曲げ回復性能が高いため、関節等の曲げの動作が行われる箇所の足場材料としても用いることができる。チューブ状の場合は、例えば、内層の不織布の内径０．３〜１０ｍｍ、肉厚０．１〜５．０ｍｍ、外層の高分子フィルムの内径が０．５〜２０ｍｍで肉厚が０．０５〜５．０ｍｍ程度とすることができる。また、シート状の場合は、下層の不織布の厚さが０．１〜５．０ｍｍ、上層の高分子フィルムの厚さが０．０５〜５．０ｍｍ程度とすることができる。 The shape of the composite material of the present invention is not particularly limited, but may be a sheet shape or a tube shape. For example, since it has a particularly high bending recovery performance when it is in a tube shape, it can also be used as a scaffold material at a location where a bending operation such as a joint is performed. In the case of a tube shape, for example, the inner layer has an inner diameter of 0.3 to 10 mm and a wall thickness of 0.1 to 5.0 mm, the outer layer polymer film has an inner diameter of 0.5 to 20 mm and a wall thickness of 0.05 to It can be about 5.0 mm. In the case of a sheet, the thickness of the lower nonwoven fabric can be about 0.1 to 5.0 mm, and the thickness of the upper polymer film can be about 0.05 to 5.0 mm.
本発明のキチン誘導体複合材料は、ナノファイバー面（不織布）と平滑なフィルム面（高分子フィルム）を併せ持つため、比表面積が大きく細胞が吸着しやすくまた迅速な組織再生のための多量の生理活性物質の吸着・固定化ができ、且つ力学的強度にも優れているので、組織再生足場材料として好適である。また、水不溶性なので、組織再生足場材料として有用であり、さらに組織再生足場材料以外にも、人工血管、神経再生チューブとして使用することができる。 Since the chitin derivative composite material of the present invention has both a nanofiber surface (nonwoven fabric) and a smooth film surface (polymer film), it has a large specific surface area so that cells can be adsorbed easily and a large amount of physiological activity for rapid tissue regeneration. Since it can adsorb and immobilize substances and has excellent mechanical strength, it is suitable as a tissue regeneration scaffold material. Further, since it is insoluble in water, it is useful as a tissue regeneration scaffold material, and can be used as an artificial blood vessel or a nerve regeneration tube in addition to the tissue regeneration scaffold material.
本発明のキチン誘導体複合材料の製造方法の一例を以下に説明する。まず、キチン誘導体溶液を作製する。キチン誘導体の原料となるキチンは、例えばカニ等の甲殻類の殻を室温で塩酸処理して、抽出し、調製する等の公知の方法を用いて調製することができる。あるいは、市販されているキチンを使用してもよい。 An example of a method for producing the chitin derivative composite material of the present invention will be described below. First, a chitin derivative solution is prepared. Chitin used as a raw material for the chitin derivative can be prepared by using a known method such as extraction and preparation of crustacean shells such as crabs by treating with hydrochloric acid at room temperature. Alternatively, commercially available chitin may be used.
次いで、キチンからキチン誘導体を生成し、得られたキチン誘導体を適当な溶媒に溶解することで、キチン誘導体溶液を調製する。使用する溶媒は特に限定されないが、後述するエレクトロスピニング方法に適合したものを適宜選択することが好ましい。例えば、キチン誘導体に対する高い溶解性、低表面張力及び低い沸点といった特性を有する溶媒を、キチン誘導体に対する溶媒として使用することができる。 Next, a chitin derivative is produced from the chitin, and the resulting chitin derivative is dissolved in a suitable solvent to prepare a chitin derivative solution. The solvent to be used is not particularly limited, but it is preferable to select a solvent suitable for the electrospinning method described later. For example, a solvent having characteristics such as high solubility in chitin derivatives, low surface tension, and low boiling point can be used as a solvent for chitin derivatives.
キチン誘導体溶液としてキトサン溶液を得る場合には、キチンを濃アルカリ溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液等）中で加熱することで、所望の脱アセチル化度を有するキトサンを調製する。あるいは、市販のキトサン（例えば、北海道曹達株式会社製）を用いることもできる。このようにして得られたキトサンを、適当な溶媒に溶解し、キトサン溶液として使用することができる。キトサンに対する溶媒としては、例えば、トリフルオロ酢酸、並びにトリフルオロ酢酸と塩化メチレン、ギ酸、酢酸及び／又はリン酸との混合溶媒が挙げられる。当該混合溶媒におけるトリフルオロ酢酸に混合する他の溶媒の割合は、例えば、０〜５０％、好ましくは０〜３０％、特に好ましくは０〜２０％である。また、キトサンをトリフルオロ酢酸と塩化メチレンとの混合溶媒で、例えば５０℃で１２時間溶解させることで粘度を減少させたものをキトサン溶液とすることができる。 When a chitosan solution is obtained as a chitin derivative solution, chitosan having a desired degree of deacetylation is prepared by heating chitin in a concentrated alkaline solution (for example, an aqueous sodium hydroxide solution). Alternatively, commercially available chitosan (for example, manufactured by Hokkaido Soda Co., Ltd.) can also be used. The chitosan thus obtained can be dissolved in a suitable solvent and used as a chitosan solution. Examples of the solvent for chitosan include trifluoroacetic acid and a mixed solvent of trifluoroacetic acid and methylene chloride, formic acid, acetic acid and / or phosphoric acid. The ratio of the other solvent mixed with trifluoroacetic acid in the mixed solvent is, for example, 0 to 50%, preferably 0 to 30%, and particularly preferably 0 to 20%. Moreover, what reduced viscosity by dissolving chitosan with the mixed solvent of trifluoroacetic acid and a methylene chloride, for example at 50 degreeC for 12 hours can be made into a chitosan solution.
次いで得られたキチン誘導体溶液の液滴を電場に曝露し、キチン誘導体の繊維を形成し、形成された繊維からチューブを成形する。具体的には、キチン誘導体溶液をエレクトロスピニング方法に供する。図１に、エレクトロスピニング方法を用いてキチン誘導体溶液からチューブの成形までを行う装置の模式図を示す。当該装置は、インフュージョンポンプ１、注射器２、液滴供給部３、高圧直流定電圧電源４、電極板５、回転支持体６及び回転モーター７から構成されている。図１に示す装置に基づいて、キチン誘導体溶液からチューブの成形までを以下に説明する。
Next, the obtained droplets of the chitin derivative solution are exposed to an electric field to form fibers of the chitin derivative, and a tube is formed from the formed fibers. Specifically, the chitin derivative solution is subjected to an electrospinning method. FIG. 1 shows a schematic view of an apparatus for performing from a chitin derivative solution to tube forming using an electrospinning method. The apparatus includes an
まず、注射器２中にキチン誘導体溶液８を充填する。また、シリンジ針等の液滴供給部３に注射器２を接続する。さらに、注射器２をインフュージョンポンプ１にセットする。一方、液滴供給部３は、高圧直流定電圧電源４の陽極に接続する。また、電極板５を高圧直流定電圧電源４の陰極に接続する。さらに、棒状の回転支持体６を回転モーター７に接続する。
First, the chitin
次いで、液滴供給部３と電極板５との間に高圧直流定電圧電源４を使用して、高電圧をかけることで電場を発生させる。その電場に対して、インフュージョンポンプ１からキチン誘導体溶液８を押出し、液滴供給部３から液滴が形成されるように、キチン誘導体溶液８を噴射する。このようにして形成された液滴が電荷反発と電場によって、細分化し、延伸する。同時に、液滴中のほとんどの溶媒が蒸発する。このようにして、不織布状の繊維が形成される。この際、回転モーター７の駆動によって、回転モーター７に接続した回転支持体６を回転させることで、回転支持体６の表面に繊維が形成されるととともに、チューブが直接成形されることとなる。
Next, an electric field is generated by applying a high voltage between the
なお、液滴を形成する際のインフュージョンポンプ１の送液速度は、０〜３０ｍＬ／時間、好ましくは０〜１０ｍＬ／時間、特に好ましくは０〜５ｍＬ／時間とする。また、電場を発生させるための電圧は、１〜１００ｋＶ、好ましくは１〜５０ｋＶ、特に好ましくは１０〜３０ｋＶとする。本発明では、直径５μｍ以下、好ましくは直径０．０１〜３μｍ、特に好ましくは直径０．１〜１μｍの繊維が形成される。
In addition, the liquid feeding speed of the
また、インフュージョンポンプ１からのキチン誘導体溶液８の噴出量、回転支持体６の種類や径の大きさ及び回転支持体６の回転速度を変えることで、チューブの寸法、密度、強度等を任意に設定することができる。
Further, by changing the amount of chitin
上記のエレクトロスピニング方法によれば、液滴供給部３と電極板５との間に回転支持体６を載置し、この回転支持体６にナノファイバーを巻き取るので、電極に直接ナノファイバーを巻き取る場合のように電場に影響を与えることはないため、繊維が均一で且つ継ぎ目のないチューブ状の不織布を成形することが可能となる。また、電極板５が形成された繊維によって覆われることはない。従って、常に一定の高電圧をかけることで、厚みのあるチューブ、例えば、０．１〜５．０ｍｍ程度の厚さを有するチューブを成形することができる。
According to the electrospinning method described above, the
その後、成形されたチューブをさらに不溶化処理に供する。これにより、製造されたキチン誘導体不織布チューブを生体内などの水分が多い環境に曝露しても溶解しないものとすることができる。不溶化処理として、例えば残存する溶媒に対して脱溶媒や中和処理を行った後、水による洗浄を行う。特に、キチン誘導体溶液の作製に使用した溶媒を完全に除去すべく、アンモニア水や水酸化ナトリウム溶液等のアルカリ水溶液中（例えば、１〜５０％の濃度）に、成形されたチューブを１〜１００時間、好ましくは１〜５０時間、特に好ましくは１〜２０時間浸漬することで、不溶化処理を行う。 Thereafter, the molded tube is further subjected to insolubilization treatment. Thereby, even if the manufactured chitin derivative nonwoven fabric tube is exposed to an environment with a lot of moisture such as in vivo, it cannot be dissolved. As the insolubilization treatment, for example, after removing the solvent or neutralizing the remaining solvent, washing with water is performed. In particular, in order to completely remove the solvent used in the preparation of the chitin derivative solution, the tube formed in an alkaline aqueous solution such as ammonia water or sodium hydroxide solution (for example, in a concentration of 1 to 50%) is 1-100. The insolubilization treatment is performed by dipping for a time, preferably 1 to 50 hours, particularly preferably 1 to 20 hours.
なお、チューブ状の不織布を製造する例を示したが、シート状のものを製造する場合は、例えば、図１の装置を用いて回転支持体６等の代わりにステンレス製等の板を載置し、この板にキチン誘導体溶液８を噴射すれば、シート状の不織布が製造できる。また、エレクトロスピニング方法により製造する例を示したが、ナノファイバーにより形成された不織布を形成することができれば、その他の方法でもよい。
In addition, although the example which manufactures a tube-shaped nonwoven fabric was shown, when manufacturing a sheet-like thing, instead of the
このように製造された不織布を、高分子フィルムと接合することにより、本発明のキチン誘導体複合材料を得ることができる。接合する方法としては、高分子の溶液を不織布上に塗布する方法が挙げられる。また、シート状のキチン誘導体複合材料を製造する場合は、高分子溶液を板上に塗布して塗布膜を形成しその上にシート状の不織布を貼り付けてもよい。なお、これらの場合、不織布と高分子フィルムとが接着剤を介さずに積層することができる。接着剤を使用せずに接合することにより、接着剤による生体適合性等への悪影響がなく、優れた医療用材料となる。また、予めチューブ状やシート状に成形した高分子フィルムを、予めチューブ状やシート状に成形した不織布上に積層する方法が挙げられる。さらに、シート状に成形した高分子フィルムをステンレス製等の板に被覆して、その上にエレクトロスピニング方法で不織布を形成する方法でもよい。 The chitin derivative composite material of the present invention can be obtained by bonding the non-woven fabric thus manufactured to a polymer film. Examples of the bonding method include a method of applying a polymer solution onto the nonwoven fabric. Moreover, when manufacturing a sheet-like chitin derivative composite material, a polymer solution may be apply | coated on a board, a coating film may be formed, and a sheet-like nonwoven fabric may be affixed on it. In these cases, the nonwoven fabric and the polymer film can be laminated without using an adhesive. By bonding without using an adhesive, there is no adverse effect on the biocompatibility and the like due to the adhesive, and an excellent medical material is obtained. Moreover, the method of laminating | stacking the polymer film shape | molded previously in the shape of a tube or a sheet | seat on the nonwoven fabric shape | molded previously in the shape of a tube or a sheet | seat is mentioned. Further, a method may be used in which a polymer film formed into a sheet is coated on a plate made of stainless steel and a nonwoven fabric is formed thereon by an electrospinning method.
以上に説明した本発明のキチン誘導体複合材料は、ナノファイバーの不織布を有するので比表面積が大きく多量の生理活性物質の吸着や固定化が容易であり、当該不織布はキチン誘導体で構成されているため生分解性で生体適合性に優れており、さらに高分子フィルムを有するので力学的強度も高いという効果を奏する。したがって、組織再生における新しい細胞足場材料や、人工血管、神経再生チューブ等の医療用インプラント材料として好適である。 Since the chitin derivative composite material of the present invention described above has a nanofiber nonwoven fabric, it has a large specific surface area and can easily adsorb and immobilize a large amount of physiologically active substances, and the nonwoven fabric is composed of a chitin derivative. It is biodegradable and excellent in biocompatibility, and also has an effect of high mechanical strength because it has a polymer film. Therefore, it is suitable as a new cell scaffold material for tissue regeneration, and a medical implant material such as an artificial blood vessel and a nerve regeneration tube.
以下、本発明について実施例に基づき説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated based on an Example, this invention is not limited to these Examples at all.
（実施例１）キトサン溶液の作製
北海道曹達株式会社製キトサン（脱アセチル化度９８％）１．６ｇを、トリフルオロ酢酸（和光純薬工業株式会社製）２０ｍＬに５０℃で１２時間かけて溶解した。次いで、この溶液に塩化メチレンを５ｍＬ加えて希釈することで、キトサン溶液の粘度を減少させた。当該キトサン溶液を以下の実施例で使用した。
(Example 1) Preparation of chitosan solution 1.6 g of chitosan manufactured by Hokkaido Soda Co., Ltd. (degree of deacetylation 98%) was dissolved in 20 mL of trifluoroacetic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) at 50 ° C. over 12 hours. did. Next, 5 mL of methylene chloride was added to the solution and diluted to reduce the viscosity of the chitosan solution. The chitosan solution was used in the following examples.
（実施例２）キトサンナノファイバー不織布（シート状）の作製
図２にエレクトロスピニング装置の写真を示す。エレクトロスピニング装置は高圧直流定電圧電源（日本スタピライザー株式会社製 ＨＰＳ−３０ｋ−２）、インフュージョンポンプ（ＨＡＲＶＡＲＤ ＡＰＰＲＡＴＵＳ製 １１ｐｌｕｓ）、針（テルモ株式会社製 シェアフィールド ＳＶセット ２２Ｇ）、電極板（アルミ箔、ステンレス板、銅板など）で構成される。実施例１で作製したキトサン溶液２ｍＬを、注射器（テルモ株式会社製 テルモシリンジ ＳＳ−１０ＳＺ）に入れて、針につないだ後にインフュージョンポンプにセットした。インフュージョンポンプの送液速度を１ｍＬ／時間で針と電極板との間に高圧直流定電圧電源を使用して、２５ｋＶの電圧をかけたまま、針からキトサン溶液を２時間かけて噴出した。ＳＥＭ観察の結果より、作製したキトサンナノファイバー不織布は、１μｍ以下のキトサンナノファイバーでできていることが判った。
(Example 2) Production of chitosan nanofiber nonwoven fabric (sheet-like) FIG. 2 shows a photograph of an electrospinning apparatus. The electrospinning device is a high-voltage DC constant voltage power source (HPS-30k-2 manufactured by Nippon Stabilizer Co., Ltd.), an infusion pump (11 plus manufactured by HARVARD APPRATUS), a needle (Sharefield SV set 22G manufactured by Terumo Co., Ltd.), electrode plate (aluminum foil , Stainless steel plate, copper plate, etc.). 2 mL of the chitosan solution prepared in Example 1 was placed in a syringe (Terumo Syringe SS-10SZ manufactured by Terumo Corporation) and connected to a needle, and then set in an infusion pump. A chitosan solution was ejected from the needle over 2 hours while applying a voltage of 25 kV using a high voltage DC constant voltage power source between the needle and the electrode plate at a liquid feed rate of 1 mL / hour. From the result of SEM observation, it was found that the produced chitosan nanofiber nonwoven fabric was made of chitosan nanofibers of 1 μm or less.
（実施例３）キトサンナノファイバー不織布（シート状）の水に対する不溶化処理
実施例２において作製したキトサンナノファイバー不織布を、水酸化ナトリウム２００ｇを水５００ｍＬに溶解した水溶液に１２時間浸漬した。その後、３回蒸留水で当該不織布を洗浄することで、吸着した水酸化ナトリウムを完全に除去した。これにより、キトサン塩を中和して純粋なキトサンにし、キトサンナノファイバー不織布を水不溶性にした。ＳＥＭ観察の結果より、水に対する不溶化処理を施した後のキトサンナノファイバー不織布は、エレクトロスピニング直後のナノファイバーの形状、即ち、実施例２の形状を保っていることが判った。
(Example 3) Insolubilization treatment of chitosan nanofiber nonwoven fabric (sheet-like) in water The chitosan nanofiber nonwoven fabric produced in Example 2 was immersed in an aqueous solution in which 200 g of sodium hydroxide was dissolved in 500 mL of water for 12 hours. Then, the adsorbed sodium hydroxide was completely removed by washing the nonwoven fabric with distilled water three times. As a result, the chitosan salt was neutralized to pure chitosan, and the chitosan nanofiber nonwoven fabric was made water-insoluble. From the results of SEM observation, it was found that the chitosan nanofiber nonwoven fabric after the water insolubilization treatment maintained the shape of the nanofiber immediately after electrospinning, that is, the shape of Example 2.
（実施例４） キトサン複合材料（二重シート状）の作製
実施例３で作製した不溶化キトサンナノファイバー不織布（シート状）を縦５．０ｃｍ横１．０ｃｍに切断した。この不織布の重量は０．０８７ｇであった。別に、縦５ｃｍ、横１０ｃｍ、厚さ０．５ｍｍのステンレス板の表面にキトサン濃度５重量％のキトサン酢酸溶液をまんべんなく均一に塗布した。このときのキトサン酢酸溶液の塗布量は１ｃｍ2当たり０．３５ｇであった。このキトサン酢酸溶液を塗布したステンレス板の面に縦５．０ｃｍ横１．０ｃｍの不溶化キトサンナノファイバー不織布（シート状）を貼り付け、不織布を貼り付けたまま、ステンレス板を水酸化ナトリウム２００ｇを水５００ｍＬに溶解した水溶液に１２時間浸漬した。その後、３回蒸留水で洗浄することで、吸着した水酸化ナトリウムを完全に除去した。水洗浄後、ステンレス板からキトサンナノファイバー不織布をはがしたところ、その表面はキトサンフィルムが形成されており、不溶化キトサンナノファイバー不織布の表面にキトサンフィルムがコーティングされた二重シートの構造を有していた。得られた二重シート状のキトサン複合材料は、縦５．２ｃｍ横１．１ｃｍ、重量は０．１８ｇであった。この二重シート中の総キトサンに占めるキトサンナノファイバー不織布とキトサンフィルムの割合は、重量比でおよそ５０：５０であった（試料Ｂ１）。同様にして二重シートを試料Ｂ１以外に４枚作成した（試料Ｂ２〜Ｂ５）。また、比較用に、実施例３と同様の方法で作製した二重化していない単なる不溶化したキトサンナノファイバー不織布のシート（縦５．０ｃｍ横１．０ｃｍ）５枚（試料Ａ１〜Ａ５）も作製した。各シート試料におけるナノファイバー不織布重量、キトサンフィルム重量、及びナノファイバー不織布とキトサンフィルムの重量比を表１に示す。
(Example 4) Production of chitosan composite material (double sheet form) The insolubilized chitosan nanofiber nonwoven fabric (sheet form) produced in Example 3 was cut into a length of 5.0 cm and a width of 1.0 cm. The weight of this nonwoven fabric was 0.087 g. Separately, a chitosan acetic acid solution having a chitosan concentration of 5% by weight was evenly applied uniformly on the surface of a stainless steel plate having a length of 5 cm, a width of 10 cm, and a thickness of 0.5 mm. The coating amount of the chitosan acetic acid solution at this time was 0.35 g per 1 cm 2 . A non-solubilized chitosan nanofiber non-woven fabric (sheet-like) 5.0 cm long and 1.0 cm wide is applied to the surface of the stainless steel plate coated with this chitosan acetic acid solution. It was immersed in an aqueous solution dissolved in 500 mL for 12 hours. Thereafter, the adsorbed sodium hydroxide was completely removed by washing with distilled water three times. After washing with water, the chitosan nanofiber non-woven fabric was peeled from the stainless steel plate. The chitosan film was formed on the surface, and the surface of the insolubilized chitosan nanofiber non-woven fabric had a double sheet structure. It was. The obtained double sheet-shaped chitosan composite material was 5.2 cm long and 1.1 cm wide and weighed 0.18 g. The ratio of the chitosan nanofiber nonwoven fabric and the chitosan film to the total chitosan in the double sheet was approximately 50:50 by weight (sample B1). Similarly, four double sheets were prepared in addition to sample B1 (samples B2 to B5). For comparison, five sheets of non-duplexed simply insolubilized chitosan nanofiber nonwoven fabric (length 5.0 cm width 1.0 cm) (samples A1 to A5) prepared in the same manner as in Example 3 were also prepared. . Table 1 shows the weight of the nanofiber nonwoven fabric, the weight of the chitosan film, and the weight ratio of the nanofiber nonwoven fabric and the chitosan film in each sheet sample.
（試験例１） 力学特性評価
表１に記載した各不織布シートＡ１〜Ａ５及び二重シートＢ１〜Ｂ５を、最細部で幅３ｍｍのダンベル状にカットして、引っ張り試験機（ＯＲＩＥＮＴＥＣ社製、ＳＴＡ−１１５０Ａ）により、引っ張り速度：１ｍｍ／ｍｉｎにて力学特性の評価を行った。
(Test Example 1) Evaluation of mechanical properties The nonwoven fabric sheets A1 to A5 and the double sheets B1 to B5 described in Table 1 were cut into dumbbells having a width of 3 mm with the finest details, and a tensile testing machine (STAR, manufactured by ORIENTEC Co., Ltd.). -1150A), mechanical properties were evaluated at a pulling speed of 1 mm / min.
この結果、不織布（シート状）のみの場合（Ａ１〜Ａ５）のヤング率、破断歪み、破断強度はそれぞれ、１０．９８±２．２２ＭＰａ、１１．２２±１．９７、０．６４±０．０４ＭＰａであったのに対し、二重シート（Ｂ１〜Ｂ５）のヤング率、破断歪み、破断強度はそれぞれ、８．９４±１．８２ＭＰａ、２４．７１±０．６１、１．７４±０．１４ＭＰａとなった。これらの結果から、二重化することで、ヤング率は変化しなかったが、破断歪み、破断強度が増大したため、より丈夫になることがわかった。 As a result, the Young's modulus, breaking strain, and breaking strength in the case of only the nonwoven fabric (sheet-like) (A1 to A5) are 10.98 ± 2.22 MPa, 11.22 ± 1.97, and 0.64 ± 0. Whereas it was 04 MPa, the Young's modulus, breaking strain, and breaking strength of the double sheets (B1 to B5) were 8.94 ± 1.82 MPa, 24.71 ± 0.61, 1.74 ± 0.00, respectively. The pressure was 14 MPa. From these results, it was found that by making the duplex, the Young's modulus did not change, but the strain at break and the strength at break increased, so that it became stronger.
（試験例２） 形態観察
キトサンナノファイバー不織布（シート状）とキトサンフィルムの割合が、重量比で９９：１となるようにした以外は実施例４と同様にして作製した二重シートのフィルム面及びファイバー面を、ＳＥＭにより形態観察した。結果を図３に示す。なお、図３（ａ）及び図３（ｂ）は１５００倍に拡大したＳＥＭ写真であり、スケールバーの長さは２０μｍである。また、図３（ｃ）は、１５０００倍に拡大したＳＥＭ写真であり、スケールバーの長さは、２μｍである。
(Test Example 2) Morphological observation Double-sheet film surface produced in the same manner as in Example 4 except that the weight ratio of the chitosan nanofiber nonwoven fabric (sheet-like) and the chitosan film was 99: 1. And the form of the fiber surface was observed by SEM. The results are shown in FIG. 3A and 3B are SEM photographs magnified 1500 times, and the length of the scale bar is 20 μm. FIG. 3C is an SEM photograph magnified 15000 times, and the length of the scale bar is 2 μm.
この結果、フィルム面は平滑な表面形状をしているのに対し、ファイバー面では、１μｍ以下のナノファイバーが形成されている。このことから、実施例４のキトサンナノファイバー複合材料は、ナノファイバーとフィルム両方の構造をもった二重シートである事が確認された。 As a result, the film surface has a smooth surface shape, whereas nanofibers of 1 μm or less are formed on the fiber surface. From this, it was confirmed that the chitosan nanofiber composite material of Example 4 was a double sheet having both nanofiber and film structures.
また、この二重シートを３ヶ月水に浸漬しても、全く溶解しなかった。 Further, even when this double sheet was immersed in water for 3 months, it did not dissolve at all.
（実施例５）キトサンナノファイバー不織布（チューブ状）の作製
本実施例では、実施例２で用いた図２に示すエレクトロスピニング装置に、さらに回転モーター及び回転支持体を配設した装置を用いた。
(Example 5) Production of chitosan nanofiber non-woven fabric (tube shape) In this example, the electrospinning apparatus shown in FIG. .
実施例１で作製したキトサン溶液２ｍＬを、注射器（テルモ株式会社製 テルモシリンジ ＳＳ−１０ＳＺ）に入れて、針につないだ後にインフュージョンポンプにセットした。針先に高圧直流定電圧電源の陽極を接続した。また、回転支持体として直径１．８ｍｍのステンレス棒を針の向きに対して垂直かつ同じ高さになるように配設し、ステンレス棒の一方の端を回転モーターと連結し、自動で回転できるようにした。さらに針とは逆のステンレス棒の後方に電極板として縦１００ｍｍ横５０ｍｍのステンレス板を配設し、これに高圧直流定電圧電源の陰極を接続した。ここで針先とステンレス棒との距離を１５ｃｍ、ステンレス棒と電極板との距離を５ｃｍ、ステンレス棒の回転速度は１００ｒｐｍとした。インフュージョンポンプの送液速度を２ｍＬ／時間とし、針と電極板との間に高圧直流定電圧電源を使用して、２５ｋＶの電圧をかけたまま、針からキトサン溶液を１時間かけて噴出した。また、同時に回転モーターによってステンレス棒を回転させた。このようにして、噴出と同時にステンレス棒の表面にキトサンナノファイバーが生成し、ステンレス棒が回転することで自動的に巻き取られナノファイバーはチューブ状に形成され、不織布チューブとなった。なお、得られた不織布チューブは、長さ約５．５ｃｍ、外径５．１ｍｍ、内径１．９ｍｍであり、重量は１ｃｍ当たり０．０３５ｇであった。 2 mL of the chitosan solution prepared in Example 1 was placed in a syringe (Terumo Syringe SS-10SZ manufactured by Terumo Corporation) and connected to a needle, and then set in an infusion pump. The anode of a high-voltage DC constant voltage power source was connected to the needle tip. In addition, a stainless steel rod with a diameter of 1.8 mm is arranged as a rotating support so that it is perpendicular to the direction of the needle and at the same height, and one end of the stainless steel rod is connected to a rotary motor so that it can rotate automatically. I did it. Further, a stainless steel plate having a length of 100 mm and a width of 50 mm was disposed as an electrode plate behind a stainless steel bar opposite to the needle, and a cathode of a high-voltage DC constant voltage power source was connected thereto. Here, the distance between the needle tip and the stainless steel bar was 15 cm, the distance between the stainless steel bar and the electrode plate was 5 cm, and the rotational speed of the stainless steel bar was 100 rpm. The infusion pump was fed at a rate of 2 mL / hour, and a chitosan solution was ejected from the needle over 1 hour while applying a voltage of 25 kV using a high-voltage DC constant voltage power source between the needle and the electrode plate. . At the same time, the stainless steel rod was rotated by a rotating motor. In this way, chitosan nanofibers were generated on the surface of the stainless steel rod at the same time as the jetting, and the stainless steel rod was automatically wound up to rotate and the nanofibers were formed into a tube shape, thereby forming a non-woven tube. The obtained non-woven tube had a length of about 5.5 cm, an outer diameter of 5.1 mm, an inner diameter of 1.9 mm, and a weight of 0.035 g per 1 cm.
（実施例６）キトサンナノファイバー不織布（チューブ状）の水に対する不溶化処理
実施例５において作製したキトサンナノファイバー不織布チューブを２８％アンモニア水５０ｇに１２時間浸漬した。その後、３回蒸留水で当該不織布チューブを洗浄することで、吸着したアンモニア水を完全に除去した。こうして得られた不溶化した不織布チューブは、長さ約５．５ｃｍ、外径４．３ｍｍ、内径１．７ｍｍであり、重量は１ｃｍ当たり０．０２１ｇであった。また、ＳＥＭ観察の結果より、水に対する不溶化処理を施した後のキトサンナノファイバー不織布は、エレクトロスピニング直後のナノファイバーの形状、即ち、実施例５の形状を保っていることが判った。さらに、このキトサンナノファイバーチューブを３ヶ月水に浸漬しても、全く溶解しなかった。
(Example 6) Insolubilization treatment of chitosan nanofiber nonwoven fabric (tube-shaped) in water The chitosan nanofiber nonwoven fabric tube prepared in Example 5 was immersed in 50 g of 28% ammonia water for 12 hours. Thereafter, the adsorbed ammonia water was completely removed by washing the nonwoven tube with distilled water three times. The insolubilized nonwoven tube thus obtained had a length of about 5.5 cm, an outer diameter of 4.3 mm, an inner diameter of 1.7 mm, and a weight of 0.021 g per cm. Moreover, from the result of SEM observation, it was found that the chitosan nanofiber nonwoven fabric after the insolubilization treatment with water maintained the shape of the nanofiber immediately after electrospinning, that is, the shape of Example 5. Furthermore, even when this chitosan nanofiber tube was immersed in water for 3 months, it did not dissolve at all.
（実施例７） キトサン二重チューブの作製
実施例６で作製した不溶化したキトサンナノファイバー不織布（チューブ状）の表面に、キトサン濃度８重量％のキトサン酢酸溶液をまんべんなく均一に塗布した。このときのキトサン酢酸溶液の塗布量はチューブ１ｃｍ当たり０．００１９ｇであった。このキトサン酢酸溶液を塗布したキトサンナノファイバー不織布（チューブ状）を２８％アンモニア水５０ｇに１２時間浸漬した。その後、３回蒸留水で当該不織布チューブを洗浄することで、吸着したアンモニア水を完全に除去した。水洗浄後のキトサンナノファイバー不織布チューブの表面は、キトサンフィルムが形成されており、キトサンナノファイバー不織布チューブの表面にキトサンフィルムがコーティングされた二重チューブの構造を有していた。こうして得られたキトサン二重チューブは、長さ約５．５ｃｍ、外径４．３ｍｍ、内径１．７ｍｍであり、重量は１ｃｍ当たり０．０２２ｇであった。この二重チューブ中の総キトサンに占めるキトサンナノファイバー不織布チューブとキトサンフィルムの割合は重量比でおよそ９９：１であった（試料Ｄ１）。同様にして二重チューブを試料Ｄ１以外に５本作成した（Ｄ２〜Ｄ６）。また、比較用に、実施例６と同様の方法で作製した二重化していない単なる不溶化したキトサンナノファイバー不織布のチューブ（長さ約５．５ｃｍ、内径１．７〜１．８ｍｍ）６本（試料Ｃ１〜Ｃ６）も作製した。各試料の外径、ナノファイバー不織布重量、キトサンフィルム重量及びナノファイバー不織布とキトサンフィルムの重量比を表２に示す。
(Example 7) Production of chitosan double tube A chitosan acetic acid solution having a chitosan concentration of 8% by weight was evenly applied uniformly on the surface of the insolubilized chitosan nanofiber nonwoven fabric (tube-shaped) produced in Example 6. The application amount of the chitosan acetic acid solution at this time was 0.0019 g per 1 cm of the tube. The chitosan nanofiber nonwoven fabric (tube shape) coated with this chitosan acetic acid solution was immersed in 50 g of 28% ammonia water for 12 hours. Thereafter, the adsorbed ammonia water was completely removed by washing the nonwoven tube with distilled water three times. A chitosan film was formed on the surface of the chitosan nanofiber nonwoven tube after washing with water, and the surface of the chitosan nanofiber nonwoven tube had a double tube structure in which the chitosan film was coated. The chitosan double tube thus obtained had a length of about 5.5 cm, an outer diameter of 4.3 mm, an inner diameter of 1.7 mm, and a weight of 0.022 g per cm. The ratio of the chitosan nanofiber nonwoven fabric tube and the chitosan film to the total chitosan in the double tube was approximately 99: 1 by weight (sample D1). Similarly, five double tubes other than sample D1 were prepared (D2 to D6). Further, for comparison, six tubes (length: about 5.5 cm, inner diameter: 1.7 to 1.8 mm) of non-duplexed simply insolubilized chitosan nanofiber nonwoven fabric produced by the same method as in Example 6 (sample) C1-C6) were also produced. Table 2 shows the outer diameter, nanofiber nonwoven fabric weight, chitosan film weight, and nanofiber nonwoven fabric / chitosan film weight ratio of each sample.
（試験例３） 曲げ回復性評価試験
表２に記載した各不織布チューブＣ１〜Ｃ６及び二重チューブＤ１〜Ｄ６から任意に選んだ５本ずつについて、曲げ回復性評価を行った。以下に曲げ回復性評価の方法を、上から見た図である図４を用いて説明する。
(Test Example 3) Bending recoverability evaluation test Bending recoverability evaluation was performed for each of the five non-woven tubes C1 to C6 and double tubes D1 to D6 arbitrarily selected from Table 2. Hereinafter, a method for evaluating the bendability will be described with reference to FIG.
まず、ガラス製深型シャーレ２０（容量２９０ｍＬ、内径１１．５ｃｍ）に蒸留水２００ｍＬ（液面高さ２ｃｍ）を入れ、試料２１（チューブ）の中心がシャーレ２０中央の位置にくるように試料２１の片端をピンセットで挟み固定位置２２で固定した（図４（ａ））。このとき試料２１の高さ位置は、蒸留水の液高さの中央の位置とした。次に、固定した状態で室温、２分間浸漬させた後、試料２１を半分に折り曲げて、固定していない端を固定している端に合わせて解除機能付きのストッパー２３で仮固定した。このとき両端の距離を１ｃｍとする（図４（ｂ））。次いで、折り曲げた状態で室温、１分間保持した後、仮固定していたストッパー２３を解除すると同時に時間計測を開始し、最初に固定した端とストッパーを解除して元に戻ろうとする端との角度が１６０°を超えるまでの時間（回復時間：秒）を計測した（図４（ｃ））。結果を表３に示す。
First, 200 mL of distilled water (
表３に示すように、不織布チューブＣ１〜Ｃ５に比べて、二重チューブＤ１〜Ｄ５は曲げてから回復するまでの時間が速く、二重チューブは不織布チューブよりも曲げ回復性能が高かった。 As shown in Table 3, as compared with the nonwoven fabric tubes C1 to C5, the double tubes D1 to D5 had a faster time to bend and then recovered, and the double tubes had higher bending recovery performance than the nonwoven fabric tubes.
（試験例４） 形態観察
二重チューブＤ１の断面、外側、内側を、ＳＥＭにより形態観察した。結果を図５に示す。なお、図５（ａ）及び図５（ｃ）は１５００倍に拡大したＳＥＭ写真であり、スケールバーの長さは２０μｍである。また、図５（ｂ）は、８０倍に拡大したＳＥＭ写真であり、スケールバーの長さは、５００μｍである。図５（ｄ）は、１５０００倍に拡大したＳＥＭ写真であり、スケールバーの長さは２μｍである。
(Test Example 4) Morphological observation The cross section, the outer side, and the inner side of the double tube D1 were observed with an SEM. The results are shown in FIG. FIGS. 5A and 5C are SEM photographs magnified 1500 times, and the length of the scale bar is 20 μm. FIG. 5B is an SEM photograph magnified 80 times, and the length of the scale bar is 500 μm. FIG. 5D is an SEM photograph magnified 15000 times, and the length of the scale bar is 2 μm.
図５（ｂ）に示すように、断面は幾層ものキトサンが重なったチューブ構造を取っている。また、図５（ａ）に示すように、チューブ外側はキトサンフィルムがコーティングされ、一部その下にファイバーの構造が見えている。一方、図５（ｃ）及び（ｄ）に示すように、チューブの内側は１μｍ以下のナノファイバーが形成している。この事から、ナノファイバーとフィルム両方の構造をもった二重チューブである事が確認された。 As shown in FIG. 5B, the cross section has a tube structure in which several layers of chitosan are overlapped. Moreover, as shown to Fig.5 (a), the outer side of a tube is coated with the chitosan film, and the structure of the fiber is visible partially under it. On the other hand, as shown in FIGS. 5C and 5D, nanofibers of 1 μm or less are formed inside the tube. From this, it was confirmed that it is a double tube having both nanofiber and film structures.
また、この二重チューブを３ヶ月水に浸漬しても、全く溶解しなかった。 Further, even when this double tube was immersed in water for 3 months, it did not dissolve at all.
（試験例５） 表面保護性評価試験
表２に記載した各不織布チューブＣ１〜Ｃ６及び二重チューブＤ１〜Ｄ６から任意に選んだ５本ずつについて、表面保護性評価を行った。以下に曲げ表面保護性評価の方法を説明する。
(Test Example 5) Surface Protective Evaluation Test Surface protective evaluation was performed on each of the five nonwoven fabric tubes C1 to C6 and double tubes D1 to D6 arbitrarily selected from Table 2. A method for evaluating the bending surface protection will be described below.
まず、ガラス製ビーカー（容量１００ｍＬ）に蒸留水５０ｍＬを入れ、そこにマグネチックスターラー用攪拌子（テフロン（登録商標）製、長さ３ｃｍ）にて室温、８００ｒｐｍで蒸留水を攪拌した。このビーカーに試料を入れ、ビーカー内で試料を室温、３分間攪拌させた。所定時間の攪拌後に試料のチューブ本体をピンセットで取り出し、ビーカー内に残る試料剥離物を、メンブレンフィルター（ＡＤＶＡＮＴＥＣ製、「ＭＩＸＥＤ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ＥＳＴＥＲ」、外径４７ｍｍ、孔径０．４５μｍ）にてろ過分離した。分離した試料剥離物を適当なガラス製容器に流し入れ、試薬特級酢酸（純度９９．６％）を０．１ｍＬ加えて試料剥離物（キトサン）を溶解させ、試料剥離物溶解液を得た。試料チューブの剥離物の状態、試料剥離物溶解液中の剥離物量（キトサン量）及び剥離率から、チューブの表面保護性を比較した。なお、剥離物溶解液中の剥離物量は、下記の式から求めた。また、剥離率（％）とは、剥離前の試料重量に対する剥離物量の重量割合である。結果を表４及び図６に示す。
［数１］
試料剥離物溶解液中の剥離物量（ｇ）＝ａ／ｂ
ａ：試料剥離物溶解液のトルイジンブルーを指示薬としたＮ／４００ポリビニル硫酸カリウムの滴定量（ｍＬ）
ｂ：原料キトサン(北海道曹達株式会社製キトサン、脱アセチル化度９８％）１ｇのトルイジンブルーを指示薬としたＮ／４００ポリビニル硫酸カリウムの滴定量(ｍＬ／ｇ）
First, 50 mL of distilled water was put into a glass beaker (capacity 100 mL), and distilled water was stirred there at 800 rpm with a magnetic stirrer (made of Teflon (registered trademark),
[Equation 1]
Amount of exfoliated material in sample exfoliated solution (g) = a / b
a: Titration volume (mL) of N / 400 potassium potassium sulfate using toluidine blue as an indicator for the sample exfoliation solution
b: Raw material chitosan (Chitosan, manufactured by Hokkaido Soda Co., Ltd., 98% deacetylation) titration of N / 400 potassium potassium sulfate using 1 g of toluidine blue as an indicator (mL / g)
表４及び図６に示すように、不織布チューブＣ１〜Ｃ６は外部からの刺激によってナノファイバーが剥離した。一方、二重チューブＤ１〜Ｄ６は主にフィルムが剥離し、ナノファイバーの損傷はわずかであった。また、不織布チューブに比べて二重チューブは、剥離率も非常に小さく、外部からの刺激に対してチューブを保護する性能が高いことがわかった。 As shown in Table 4 and FIG. 6, the nanofibers were peeled off from the nonwoven fabric tubes C1 to C6 by an external stimulus. On the other hand, in the double tubes D1 to D6, the film was mainly peeled off, and the nanofiber was hardly damaged. Further, it was found that the double tube has a very small peeling rate as compared with the non-woven tube, and the performance of protecting the tube against external stimulation is high.
（実施例８） キトサンナノファイバー不織布（チューブ状）の作製
回転支持体として直径１．２ｍｍのステンレス棒を用い、針からキトサン溶液を４０分かけて噴出した以外は、実施例５と同様にして、不織布チューブを得た。なお、得られた不織布チューブは、長さ約５．５ｃｍ、外径２．１ｍｍ、内径１．３ｍｍであり、重量は１ｃｍ当たり０．００９ｇであった。
(Example 8) Production of chitosan nanofiber non-woven fabric (tube shape) A stainless steel rod having a diameter of 1.2 mm was used as the rotating support, and the chitosan solution was ejected from the needle over 40 minutes in the same manner as in Example 5. A nonwoven tube was obtained. The obtained non-woven tube had a length of about 5.5 cm, an outer diameter of 2.1 mm, an inner diameter of 1.3 mm, and a weight of 0.009 g per 1 cm.
（実施例９）キトサンナノファイバー不織布（チューブ状）の水に対する不溶化処理
実施例８で作製したキトサンナノファイバー不織布チューブを、実施例６と同様の操作を行って、水に対する不溶化処理をした。得られた不溶化した不織布チューブは、長さ約５．５ｃｍ、外径２．０ｍｍ、内径１．２ｍｍであり、重量は１ｃｍ当たり０．００６ｇであった。
(Example 9) Water-insolubilization treatment of chitosan nanofiber nonwoven fabric (tube-shaped) with water The chitosan nanofiber nonwoven fabric tube produced in Example 8 was subjected to the same operation as in Example 6 and water-insolubilized. The obtained insolubilized nonwoven fabric tube was about 5.5 cm in length, the outer diameter was 2.0 mm, the inner diameter was 1.2 mm, and the weight was 0.006 g per cm.
（実施例１０） キトサン二重チューブの作製
直径２．０ｍｍのステンレス棒の表面に濃度５重量％のキトサン酢酸溶液をまんべんなく均一に塗布した。塗布した後、ステンレス棒を２８％アンモニア水５０ｇに４時間浸漬した。その後、３回蒸留水でステンレス棒を洗浄した。水洗浄後のステンレス棒の表面にはキトサンフィルムが形成されており、ステンレス棒からキトサンフィルムを抜き取るとチューブ形状のキトサンフィルムが得られた。このキトサンフィルムチューブは、長さ約５．６ｃｍ、外径２．１ｍｍ、内径２．０ｍｍであり、重量は１ｃｍ当たり０．００３８ｇであった。
Example 10 Production of Chitosan Double Tube A chitosan acetic acid solution having a concentration of 5% by weight was evenly applied uniformly on the surface of a stainless steel rod having a diameter of 2.0 mm. After coating, the stainless steel rod was immersed in 50 g of 28% ammonia water for 4 hours. Thereafter, the stainless steel rod was washed with distilled water three times. A chitosan film was formed on the surface of the stainless steel rod after washing with water. When the chitosan film was removed from the stainless steel rod, a tube-shaped chitosan film was obtained. This chitosan film tube had a length of about 5.6 cm, an outer diameter of 2.1 mm, an inner diameter of 2.0 mm, and a weight of 0.0038 g per 1 cm.
次に、実施例９で作製した不溶化したキトサンナノファイバー不織布チューブを、上記キトサンフィルムチューブの内筒に組み込み、キトサンナノファイバー不織布チューブの外側にキトサンフィルムが積層されたキトサンナノ二重チューブを得た。こうして得られたキトサン二重チューブは、長さ約５．５ｃｍ、外径２．１ｍｍ、内径１．２ｍｍであり、重量は１ｃｍ当たり０．００９４ｇであった。この二重チューブ中の総キトサンに占めるキトサンナノファイバー不織布チューブとキトサンフィルムの割合は重量比でおよそ６０：４０であった（試料Ｆ１）。同様にして二重チューブを試料Ｆ１以外に５本作成した（Ｆ２〜Ｆ６）。また、比較用に実施例９と同様の方法で作製した二重化していない単なる不溶化したキトサンナノファイバー不織布のチューブ（長さ約５．５ｃｍ、内径１．１〜１．３ｍｍ）６本（試料Ｅ１〜Ｅ６）も作製した。各試料の外径、ナノファイバー不織布重量、キトサンフィルム重量及びナノファイバー不織布とキトサンフィルムの重量比を表５に示す。 Next, the insolubilized chitosan nanofiber nonwoven tube produced in Example 9 was incorporated into the inner cylinder of the chitosan film tube to obtain a chitosan nanodouble tube in which a chitosan film was laminated on the outside of the chitosan nanofiber nonwoven tube. . The chitosan double tube thus obtained had a length of about 5.5 cm, an outer diameter of 2.1 mm, an inner diameter of 1.2 mm, and a weight of 0.0094 g per cm. The ratio of the chitosan nanofiber nonwoven fabric tube and the chitosan film to the total chitosan in the double tube was approximately 60:40 by weight (sample F1). Similarly, five double tubes were prepared in addition to the sample F1 (F2 to F6). For comparison, six non-duplexed simply insolubilized chitosan nanofiber nonwoven tubes (length: about 5.5 cm, inner diameter: 1.1 to 1.3 mm) produced by the same method as in Example 9 (sample E1) To E6) were also produced. Table 5 shows the outer diameter of each sample, the weight of the nanofiber nonwoven fabric, the weight of the chitosan film, and the weight ratio of the nanofiber nonwoven fabric to the chitosan film.
（試験例６） 曲げ回復性評価試験
表５に記載した各不織布チューブＥ１〜Ｅ６及び二重チューブＦ１〜Ｆ６から任意に選んだ５本ずつについて、試験例３と同様の方法で曲げ回復性評価を行った。結果を表６に示す。
(Test Example 6) Bending recovery evaluation test Bending recovery evaluation was performed in the same manner as in Test Example 3 for each of the five nonwoven fabric tubes E1 to E6 and double tubes F1 to F6 arbitrarily selected from Table 5. Went. The results are shown in Table 6.
表６に示すように、不織布チューブＥ１〜Ｅ５に比べて、二重チューブＦ１〜Ｆ６は曲げてから回復するまでの時間が速く、二重チューブは不織布チューブよりも曲げ回復性能が高かった。また、試験例３の結果と比較して、予め成形した不織布とフィルムのチューブ同士を組み込んだ実施例１０の二重チューブは、不織布チューブに溶液を塗布することによりフィルムを作製した実施例７の二重チューブよりも曲げ回復性能が高かった。 As shown in Table 6, compared with the nonwoven fabric tubes E1 to E5, the double tubes F1 to F6 had a faster time to bend and then recovered, and the double tubes had higher bending recovery performance than the nonwoven fabric tubes. Moreover, compared with the result of Test Example 3, the double tube of Example 10 in which the pre-formed nonwoven fabric and the film tube were incorporated was the same as that of Example 7 in which the film was prepared by applying the solution to the nonwoven fabric tube. Bending recovery performance was higher than that of the double tube.
（試験例７） 表面保護性評価試験
表５に記載した各不織布チューブＥ１〜Ｅ６及び二重チューブＦ１〜Ｆ６から任意に選んだ５本ずつについて、試験例５と同様の方法で曲げ回復性評価を行った。結果を表７及び図７に示す。
(Test Example 7) Surface Protective Evaluation Test For each of the five non-woven tubes E1 to E6 and double tubes F1 to F6 listed in Table 5, bending recovery evaluation was performed in the same manner as in Test Example 5. Went. The results are shown in Table 7 and FIG.
表７及び図７に示すように、不織布チューブＥ１〜Ｅ６は外部からの刺激によってナノファイバーが剥離した。一方、二重チューブＦ１〜Ｆ６は主にフィルムが剥離し、ナノファイバーの損傷はわずかであった。また不織布チューブに比べて二重チューブは剥離率も非常に小さく、外部からの刺激に対してチューブを保護する性能が高いことが判った。 As shown in Table 7 and FIG. 7, the nanofibers peeled off from the nonwoven fabric tubes E1 to E6 by external stimulation. On the other hand, in the double tubes F1 to F6, the film was mainly peeled, and the nanofiber was hardly damaged. In addition, it was found that the double tube has a very small peeling rate compared to the non-woven tube, and the performance of protecting the tube against external stimuli is high.
１ インフュージョンポンプ
２ 注射器
３ 液滴供給部
４ 高圧直流定電圧電源
５ 電極板
６ 回転支持体
７ 回転モーター
８ キチン誘導体溶液
２０ シャーレ
２１ 試料
２２ 固定位置
２３ ストッパー
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Claims (11)
The medical material according to claim 10, which is a scaffold material.
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