JP2007222850A - Diels-alder reaction catalyst and method for producing asymmetric cyclized addition product - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ディールス・アルダー反応触媒及びそれを利用した不斉環化付加生成物の製造方法に関する。 The present invention relates to a Diels-Alder reaction catalyst and a method for producing an asymmetric cycloaddition product using the same.
エナンチオ選択的なディールス・アルダー(Diels-Alder)反応は、不斉炭素を有する環化付加生成物を構築できるため、合成化学上、最も重要な炭素−炭素結合形成反応の一つである。一方、α−アシロキシアクロレイン類はディールス・アルダー反応の活性ジエノフィルとして有効であり、このα−アシロキシアクロレイン類と適当なジエンとのディールス・アルダー反応によって得られる環化付加生成物は、アシロキシ基やホルミル基を様々な官能基に変換が可能なことから、プロスタグランジンE2をはじめとする多くの有用化合物の鍵合成中間体として利用可能であり、合成化学上の有用性は極めて高い。また、α−アシロキシアクロレイン類は合成が容易であり常温でも安定に存在することができる。更に、α−アシロキシアクロレイン類は、アシロキシ基の種類によってその反応性を制御することができると考えられる。このように、α−アシロキシアクロレイン類は不斉ディールス・アルダー反応のジエノフィルとして種々の利点を有しているが、現在のところ、α−アシロキシアクロレイン類の不斉ディールス・アルダー反応に成功した例は、本発明者らの知る限り、非特許文献1の報告例が存在するに過ぎない。非特許文献1では、ジペプチドから得られるキラル1級アミンのアンモニウム塩を触媒に用いることにより、α−アシロキシアクロレイン類の不斉ディールス・アルダー反応に成功した。
しかしながら、非特許文献1において、プロスタグランジンなどの有用化合物への変換が可能な生成物を与えるシクロペンタジエン系のジエンとα−アシロキシアクロレイン類とのディールス・アルダー反応は、エナンチオ選択性が十分高いとはいえなかった。 However, in Non-Patent Document 1, the Diels-Alder reaction between a cyclopentadiene-based diene and α-acyloxyacrolein that gives a product that can be converted into a useful compound such as prostaglandin has sufficient enantioselectivity. It was not expensive.
本発明はこのような問題を解決するためになされたものであり、α−アシロキシアクロレインをジエノフィルとする不斉ディールス・アルダー反応に好適なディールス・アルダー反応触媒を提供することを目的の一つとする。また、このディールス・アルダー反応触媒を使用して不斉環化付加生成物を高エナンチオ選択的に製造することのできる不斉環化付加生成物の製造方法を提供することを目的の一つとする。 The present invention has been made to solve such problems, and one of the objects is to provide a Diels-Alder reaction catalyst suitable for an asymmetric Diels-Alder reaction using α-acyloxyacrolein as a dienophile. To do. Another object of the present invention is to provide a method for producing an asymmetric cycloaddition product capable of producing an asymmetric cycloaddition product with high enantioselectivity using the Diels-Alder reaction catalyst. .
上述した目的を達成するために、本発明者らは、種々のジアミン類と強酸とによって生成する塩の存在下でシクロペンタジエンと様々なα−アシロキシアクロレイン類とのディールス・アルダー反応を検討したところ、光学活性な1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミンとトリフルオロメタンスルホンイミドとによって生成するアンモニウム塩の存在下でディールス・アルダー反応を行ったときに高エナンチオ選択的に不斉環化付加生成物が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。 In order to achieve the above-mentioned object, the present inventors examined Diels-Alder reaction between cyclopentadiene and various α-acyloxyacroleins in the presence of salts formed by various diamines and strong acids. However, when the Diels-Alder reaction is carried out in the presence of an ammonium salt formed by optically active 1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine and trifluoromethanesulfonimide, the asymmetric ring is highly enantioselectively selected. It was found that a chemical addition product was obtained, and the present invention was completed.
即ち、本発明のディールス・アルダー反応触媒は、α−アシロキシアクロレイン類をジエノフィルとする不斉ディールス・アルダー反応に用いられる触媒であって、式(1)又は式(2)で表されるジアミンとプロトンに隣接する元素の価数が3以上の強酸との塩を有効成分として含有することを要旨とする。 That is, the Diels-Alder reaction catalyst of the present invention is a catalyst used for an asymmetric Diels-Alder reaction in which α-acyloxyacroleins are used as a dienophile, and is a diamine represented by Formula (1) or Formula (2). And a salt with a strong acid having a valence of 3 or more adjacent to the proton as an active ingredient.
(式中、R1,R2,R3,R4はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換基を有していてもよい炭化水素基である) (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, or a hydrocarbon group which may have a substituent)
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法は、上述した本発明のディールス・アルダー反応触媒の存在下でジエンとジエノフィルとしてのα−アシロキシアクロレイン類とのディールス・アルダー反応を進行させることにより、対応する不斉環化付加生成物を製造することを要旨とする。 The method for producing an asymmetric cycloaddition product of the present invention comprises a Diels-Alder reaction between a diene and an α-acyloxyacrolein as a dienophile in the presence of the above-described Diels-Alder reaction catalyst of the present invention. To produce the corresponding asymmetric cycloaddition product.
本発明のディールス・アルダー反応触媒や不斉環化付加生成物の製造方法によれば、α−アシロキシアクロレインをジエノフィルとする不斉ディールス・アルダー反応を好適に進行させることができ、その結果、高エナンチオ選択的に不斉環化付加生成物を製造することができる。特に、ジエンとしてシクロペンタジエンやシクロヘキサジエンなどの環状ジエンを用いたときに高エナンチオ選択的に不斉環化付加生成物を得ることができる。本発明のディールス・アルダー反応触媒は、非特許文献1の触媒よりも活性が高いため、少ない触媒量により低温で不斉ディールス・アルダー反応を好適に進行させることができる。 According to the Diels-Alder reaction catalyst and the method for producing an asymmetric cycloaddition product of the present invention, the asymmetric Diels-Alder reaction using α-acyloxyacrolein as a dienophile can be suitably advanced. Highly enantioselective asymmetric cycloaddition products can be produced. In particular, when a cyclic diene such as cyclopentadiene or cyclohexadiene is used as the diene, an asymmetric cycloaddition product can be obtained with high enantioselectivity. Since the Diels-Alder reaction catalyst of the present invention has higher activity than the catalyst of Non-Patent Document 1, the asymmetric Diels-Alder reaction can be suitably advanced at a low temperature with a small amount of catalyst.
本発明のディールス・アルダー反応触媒において、式(1),(2)のR1,R2,R3,R4はそれぞれ独立して水素、ハロゲン又は置換基を有していてもよい炭化水素基である。ここで、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。また、炭化水素基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基等の飽和脂肪族炭化水素基;ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、2−プロペニル基等の不飽和脂肪族炭化水素基;シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−シクロヘキセニル基等の脂環式炭化水素基;フェニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、ベンジル基、フェネチル基等の芳香族炭化水素基などが挙げられる。炭化水素基が有する置換基としては、特に限定されるものではないが、例えば、上述した飽和脂肪族炭化水素基や不飽和脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基などのほか、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲンなどが挙げられる。 In the Diels-Alder reaction catalyst of the present invention, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 in the formulas (1) and (2) are each independently hydrogen, halogen, or a hydrocarbon having a substituent. It is a group. Here, examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Further, the hydrocarbon group is not particularly limited, but examples thereof include saturated aliphatic groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, s-butyl group, and t-butyl group. Hydrocarbon group; unsaturated aliphatic hydrocarbon group such as vinyl group, 1-propenyl group, allyl group and 2-propenyl group; alicyclic hydrocarbon group such as cyclopentyl group, cyclohexyl group and 1-cyclohexenyl group; phenyl And aromatic hydrocarbon groups such as a group, tolyl group, xylyl group, mesityl group, benzyl group and phenethyl group. The substituent of the hydrocarbon group is not particularly limited. For example, the saturated aliphatic hydrocarbon group, the unsaturated aliphatic hydrocarbon group, the alicyclic hydrocarbon group, and the aromatic hydrocarbon group described above. In addition, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an acyloxy group, a nitro group, a cyano group, a halogen, and the like can be given.
本発明のディールス・アルダー反応触媒において、ジアミンは1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミンの(S)体又は(R)体であることが好ましい。このジアミンは市販されているので入手が極めて容易だからである。また、このジアミンと強酸との塩を有効成分として含有するディールス・アルダー反応触媒は、ジエンとしてシクロペンタジエンやシクロヘキサジエンなどの環状ジエンを用い、ジエノフィルとしてα−アシロキシアクロレイン類を用いたときに非常に高いエナンチオ選択性をもって不斉環化付加生成物を得ることができるからである。 In the Diels-Alder reaction catalyst of the present invention, the diamine is preferably an (S) isomer or an (R) isomer of 1,1'-binaphthyl-2,2'-diamine. This is because this diamine is commercially available and therefore very easy to obtain. The Diels-Alder reaction catalyst containing a salt of a diamine and a strong acid as an active ingredient is very effective when a cyclic diene such as cyclopentadiene or cyclohexadiene is used as a diene and an α-acyloxyacrolein is used as a dienophile. This is because an asymmetric cycloaddition product can be obtained with high enantioselectivity.
本発明のディールス・アルダー反応触媒において、強酸は、隣接する元素の価数が3以上(例えば窒素、炭素、ホウ素など)の強酸であれば特に限定されないが、超強酸であることが好ましく、例えば、ペルフルオロアルカンスルホニルイミド、トリス(ペルフルオロアルカンスルホニル)メタン、ペンタフルオロフェニルビス(ペルフルオロアルカンスルホニル)メタン及びテトラキス[3,5−ビス(ペルフルオロアルキル)フェニル]ボラートからなる群より選ばれた1種以上の化合物であることが好ましい。ここで、ペルフルオロアルカン(アルキル)の炭素数は、特に限定されるものではないが、1つ又は2つが好ましい。具体的には、トリフルオロメタンスルホニルイミド(以下Tf2NHという)、トリス(トリフルオロメタンスルホニル)メタン、ペンタフルオロフェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)メタン及びテトラキス[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ボラートなどが好ましい。ジアミンと強酸との混合モル比は、ジアミン:強酸=1:1〜2とするのが好ましく、ジアミン:強酸=1:1.8〜2とするのがより好ましく、ジアミン:強酸=1:1.9とするのが更に好ましい。 In the Diels-Alder reaction catalyst of the present invention, the strong acid is not particularly limited as long as the valence of an adjacent element is 3 or more (for example, nitrogen, carbon, boron, etc.), but is preferably a super strong acid. One or more selected from the group consisting of perfluoroalkanesulfonylimide, tris (perfluoroalkanesulfonyl) methane, pentafluorophenylbis (perfluoroalkanesulfonyl) methane and tetrakis [3,5-bis (perfluoroalkyl) phenyl] borate A compound is preferred. Here, the carbon number of the perfluoroalkane (alkyl) is not particularly limited, but one or two is preferable. Specifically, trifluoromethanesulfonylimide (hereinafter referred to as Tf 2 NH), tris (trifluoromethanesulfonyl) methane, pentafluorophenylbis (trifluoromethanesulfonyl) methane and tetrakis [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Borate and the like are preferred. The mixing molar ratio of diamine and strong acid is preferably diamine: strong acid = 1: 1 to 2, more preferably diamine: strong acid = 1: 1.8 to 2, and diamine: strong acid = 1: 1. .9 is more preferable.
本発明のディールス・アルダー反応触媒は、トルエンやキシレンなどの低極性溶媒中で式(1)又は式(2)で表されるジアミンと強酸とを混合したあと溶媒を減圧留去することにより単離することができる。 The Diels-Alder reaction catalyst of the present invention is obtained by mixing a diamine represented by formula (1) or formula (2) and a strong acid in a low polarity solvent such as toluene or xylene and then distilling off the solvent under reduced pressure. Can be separated.
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法において、ジエンとしては、特に限定するものではないが、例えばシクロペンタジエンやシクロヘキサジエンなどの環状ジエンを用いた場合に、従来に比べてエキソ/エンドの選択性やエナンチオ選択性が向上するため好ましい。また、ジエノフィルであるα−アシロキシアクロレイン類としては、例えば式(3)で示される化合物を用いることができる。多くのα−アシロキシアクロレイン類は、室温で保存可能であるため、取り扱いやすい。式(3)において、炭化水素基としては、特に限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基等の飽和脂肪族炭化水素基;ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、2−プロペニル基等の不飽和脂肪族炭化水素基;シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1−シクロヘキセニル基等の脂環式炭化水素基;フェニル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、ベンジル基、フェネチル基等の芳香族炭化水素基などが挙げられる。炭化水素基が有する置換基としては、特に限定されるものではないが、例えば、上述した飽和脂肪族炭化水素基や不飽和脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基などのほか、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲンなどが挙げられる。R5としてどのような置換基を選択するかについては、反応に供するジエンや触媒の種類に応じて収率やエナンチオ選択性を考慮して適宜選択するのが好ましい。 In the method for producing an asymmetric cycloaddition product of the present invention, the diene is not particularly limited. For example, when a cyclic diene such as cyclopentadiene or cyclohexadiene is used, the exo / endo is compared with the conventional one. The selectivity and the enantioselectivity of the compound are preferable. Moreover, as (alpha) -acyloxy acrolein which is a dienophile, the compound shown, for example by Formula (3) can be used. Many α-acyloxyacroleins are easy to handle because they can be stored at room temperature. In the formula (3), the hydrocarbon group is not particularly limited, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, and a t-butyl group. Saturated aliphatic hydrocarbon group: unsaturated aliphatic hydrocarbon group such as vinyl group, 1-propenyl group, allyl group, 2-propenyl group; alicyclic carbon group such as cyclopentyl group, cyclohexyl group, 1-cyclohexenyl group A hydrogen group; an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a mesityl group, a benzyl group, and a phenethyl group. The substituent of the hydrocarbon group is not particularly limited. For example, the saturated aliphatic hydrocarbon group, the unsaturated aliphatic hydrocarbon group, the alicyclic hydrocarbon group, and the aromatic hydrocarbon group described above. In addition, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an acyloxy group, a nitro group, a cyano group, a halogen, and the like can be given. The substituent selected as R 5 is preferably selected in consideration of the yield and enantioselectivity depending on the type of diene and catalyst used in the reaction.
(式中、R5は置換基を有していてもよい炭化水素基であり,R6,R7はそれぞれ独立して水素又は置換基を有していてもよい炭化水素基である) (In the formula, R 5 is a hydrocarbon group which may have a substituent, and R 6 and R 7 are each independently hydrogen or a hydrocarbon group which may have a substituent)
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法において、ディールス・アルダー反応触媒の使用量は特に限定されるものではないが、例えばジエン及びジエノフィルのうちモル数の少ない方に対して0.1〜30mol%が好ましく、0.5〜20mol%がより好ましく、1〜10mol%が特に好ましい。ジエノフィルに対して0.1mol%未満ではディールス・アルダー反応の収率やエナンチオ選択性が低下するおそれがあるため好ましくなく、30mol%を超えても結果が大きく改善されることがなく経済的でないため好ましくない。 In the method for producing an asymmetric cycloaddition product of the present invention, the amount of Diels-Alder reaction catalyst used is not particularly limited. For example, 0.1% of diene and dienophile having a smaller number of moles. -30 mol% is preferable, 0.5-20 mol% is more preferable, and 1-10 mol% is especially preferable. If it is less than 0.1 mol% with respect to dienophile, the yield and enantioselectivity of the Diels-Alder reaction may be reduced, which is not preferable. If it exceeds 30 mol%, the results are not greatly improved and it is not economical. It is not preferable.
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法において、ジエン及びジエノフィルのうちモル数の少ない方に対して1〜20mol%の水を存在させることが好ましい。反応系内に水を存在させると、ディールス・アルダー反応が進行しやすくなるからである。なお、反応系においては、特に水を存在させなくても反応が良好に進行することがある。例えば、ニトロエタンなどのニトロアルカン系溶媒を用いる反応系では、水を存在させなくても反応が良好に進行することがある。 In the method for producing an asymmetric cycloaddition product of the present invention, it is preferable that 1 to 20 mol% of water is present with respect to the smaller number of moles of diene and dienophile. This is because the presence of water in the reaction system facilitates the Diels-Alder reaction. In the reaction system, the reaction may proceed satisfactorily without the presence of water. For example, in a reaction system using a nitroalkane solvent such as nitroethane, the reaction may proceed well without water.
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法において、反応温度は特に限定されるものではなく、例えば−100℃〜室温(25℃程度)の範囲で適宜設定すればよいが、エナンチオ選択性を考慮すれば−100℃〜0℃が好ましく、−100℃〜−50℃がより好ましい。 In the method for producing an asymmetric cycloaddition product of the present invention, the reaction temperature is not particularly limited, and may be appropriately set, for example, in the range of −100 ° C. to room temperature (about 25 ° C.). Enantioselectivity -100 ° C to 0 ° C is preferable, and -100 ° C to -50 ° C is more preferable.
本発明の不斉環化付加生成物の製造方法において、反応溶媒として反応中に固化することのないニトリル系溶媒又はニトロアルカン系溶媒を使用することが好ましい。例えば、ニトリル系溶媒としては、プロピオニトリルなどが挙げられ、ニトロアルカン系溶媒としては、ニトロエタンなどが挙げられる。 In the method for producing an asymmetric cycloaddition product of the present invention, a nitrile solvent or a nitroalkane solvent that does not solidify during the reaction is preferably used as a reaction solvent. For example, the nitrile solvent includes propionitrile, and the nitroalkane solvent includes nitroethane.
[実施例1]
(S)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミン(和光純薬社製,0.02mmol)とTf2NH(アルドリッチ社製,0.038mmol,ジアミンに対して1.9当量)のトルエン溶液を調製した後トルエンを減圧留去することによって得られた触媒を、プロピオニトリル(0.8mL)に溶解し、水(ジアミンに対して10mol%)を添加した後、α−(シクロヘキサンカルボニルオキシ)アクロレイン(0.4mmol)を加えた。この溶液を−78℃に冷却した後、シクロペンタジエン(1.6mmol)をゆっくり加え、−78℃で24時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミンを加えて反応を止めた後、室温に昇温し、反応溶媒を減圧留去した。生成物は、シリカゲルカラム(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、1H NMR分析を行うことによってエキソ体(9.53ppm,s,1H,CHO)とエンド体(9.38ppm,s,1H,CHO)との比を決定した。その結果を表1に示す。なお、エキソ体のスペクトルデータは以下のとおり。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ1.12−1.51(m,7H),1.55−1.81(m,4H),1.81−2.00(m,2H),2.30(tt,J=3.6,10.8Hz,1H),2.50(dd,J=3.6,12.9Hz,1H),2.96(m,1H),3.16(m,1H),6.08(dd,J=3.0,5.7Hz,1H),6.42(dd,J=3.0,5.7Hz,1H),9.53(s,1H)(単位:ppm)。
[Example 1]
(S) -1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine (Wako Pure Chemical Industries, 0.02 mmol) and Tf 2 NH (Aldrich, 0.038 mmol, 1.9 equivalents relative to the diamine) After the toluene solution was prepared, the catalyst obtained by distilling off toluene under reduced pressure was dissolved in propionitrile (0.8 mL), water (10 mol% with respect to diamine) was added, and α- ( Cyclohexanecarbonyloxy) acrolein (0.4 mmol) was added. The solution was cooled to −78 ° C., cyclopentadiene (1.6 mmol) was slowly added, and the mixture was stirred at −78 ° C. for 24 hours. After stopping the reaction by adding triethylamine to the reaction mixture, the temperature was raised to room temperature, and the reaction solvent was distilled off under reduced pressure. The product was purified by a silica gel column (developing solvent: hexane-ethyl acetate) and subjected to 1 H NMR analysis to obtain an exo form (9.53 ppm, s, 1 H, C H 2 O) and an end form (9.38 ppm, s, 1H, C H 2 O). The results are shown in Table 1. The exo spectrum data is as follows. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.12-1.51 (m, 7H), 1.55-1.81 (m, 4H), 1.81-2.00 (m, 2H), 2 .30 (tt, J = 3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 3.6, 12.9 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.16 ( m, 1H), 6.08 (dd, J = 3.0, 5.7 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 3.0, 5.7 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H) ) (Unit: ppm).
一方、得られた生成物をTHF中、0℃で2当量の水素化アルミニウムリチウムを用いて2−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルビシクロ[2.2.1]−5−ヘプテンに還元した後、この還元生成物をCHCl3中、0℃で1.3当量の塩化ベンゾイルと2当量のN,N−ジイソプロピルエチルアミンとを用いて1級水酸基(2位のヒドロキシル基)をベンゾイル化して既知化合物である(2−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]−5−ヘプテン−2−イル)メチルベンゾアートへと変換し、そのエナンチオ選択性をキラルHPLC分析によって決定した。その結果を表1に示す。なお、HPLC分析条件と保持時間は以下のとおり。HPLC分析条件:ダイセル化学工業(株)製のDaicel Chiralcel OJ−Hカラム(φ4.6×250mm)、ヘキサン−イソプロピルアルコール(40:1)、流速1mL/min,保持時間:20.9((2R)−エキソ体)min、23.4((2S)−エキソ体)min。 On the other hand, the resulting product was reduced to 2-hydroxy-2-hydroxymethylbicyclo [2.2.1] -5-heptene in THF using 2 equivalents of lithium aluminum hydride at 0 ° C. The reduction product is a known compound obtained by benzoylating a primary hydroxyl group (hydroxyl group at the 2-position) using 1.3 equivalents of benzoyl chloride and 2 equivalents of N, N-diisopropylethylamine in CHCl 3 at 0 ° C. Conversion to (2-hydroxybicyclo [2.2.1] -5-hepten-2-yl) methylbenzoate, its enantioselectivity was determined by chiral HPLC analysis. The results are shown in Table 1. The HPLC analysis conditions and retention time are as follows. HPLC analysis conditions: Daicel Chemical OJ-H column (φ4.6 × 250 mm) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd., hexane-isopropyl alcohol (40: 1), flow rate 1 mL / min, retention time: 20.9 ((2R ) -Exo isomer) min, 23.4 ((2S) -exo isomer) min.
また、(S)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミン(0.02mmol)とTf2NH(0.04mmol,ジアミンに対して2当量)のトルエン溶液を調製した後トルエンを減圧留去することによって得られた触媒(式(4)参照)のスペクトルデータは以下のとおり。1H NMR(300 MHz,CD3CN)δ7.08(d,J=8.4Hz,2H),7.54(dd,J=7.5,8.4Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.73(dd,J=7.5,8.4Hz,2H),8.20(d,J=8.4Hz,2H),8.39(d,J=8.4Hz,2H)(単位:ppm)。13C NMR(125MHz,CD3CN)δ120.2(q,J=320Hz),121.6,124.7,125.5,127.9,128.8,129.3,129.6,132.6,133.2,134.2(単位:ppm)。 Further, after preparing a toluene solution of (S) -1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine (0.02 mmol) and Tf 2 NH (0.04 mmol, 2 equivalents relative to diamine), toluene was reduced in pressure. The spectrum data of the catalyst (see formula (4)) obtained by distilling off is as follows. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 CN) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.5, 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d , J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.5, 8.4 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H) (unit: ppm). 13 C NMR (125 MHz, CD 3 CN) δ 120.2 (q, J = 320 Hz), 121.6, 124.7, 125.5, 127.9, 128.8, 129.3, 129.6, 132 6, 133.2, 134.2 (unit: ppm).
[実施例2]
実施例2では、Tf2NHを(S)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミンに対して2当量用いたこと以外は、実施例1と同様にして反応を行った。その結果を表1に示す。
[Example 2]
In Example 2, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that 2 equivalents of Tf 2 NH was used with respect to (S) -1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine. The results are shown in Table 1.
[実施例3]
実施例3では、Tf2NHを(S)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミンに対して1当量用いたこと及び水を添加しなかったこと以外は、実施例1と同様にして反応を行った。その結果を表1に示す。
[Example 3]
Example 3 was the same as Example 1 except that 1 equivalent of Tf 2 NH was used with respect to (S) -1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine and no water was added. The reaction was carried out. The results are shown in Table 1.
[実施例4]
実施例4では、α−(シクロヘキサンカルボニルオキシ)アクロレインの代わりにα−(シクロペンタンカルボニルオキシ)アクロレインを用いたこと以外は、実施例1と同様にして反応を行った。その結果を表1に示す。
[Example 4]
In Example 4, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that α- (cyclopentanecarbonyloxy) acrolein was used instead of α- (cyclohexanecarbonyloxy) acrolein. The results are shown in Table 1.
表1から明らかなように、実施例1〜4のいずれのディールス・アルダー反応においても、高い収率(72〜99%)で環化付加生成物が得られた。また、その環化付加生成物はエキソ体が高選択的に得られ、そのエキソ体は(2S)体が高選択的に得られた。なお、Tf2NHをジアミンに対して過剰に用いると生成物のエナンチオ選択性が低下するおそれがあるため、Tf2NHをジアミンに対して1.9当量用いるのが適切であると考えた。また、実施例3では、ジアミン中の一方のアミンがアンモニウム塩を形成したものが触媒として作用したと考えられる。 As is apparent from Table 1, in any Diels-Alder reaction of Examples 1 to 4, the cycloaddition product was obtained in a high yield (72 to 99%). In addition, the cycloaddition product was obtained with high selectivity to the exo isomer, and the (2S) isomer was obtained with high selectivity. Since the enantioselectivity of the product is used in excess of Tf 2 NH respect diamine may be lowered, was considered to use 1.9 equivalents of Tf 2 NH respect diamine is suitable. Moreover, in Example 3, it is thought that what formed one ammonium in diamine formed ammonium salt acted as a catalyst.
[実施例5〜7]
実施例5〜7では、ジアミンを(S)−6,6’−ジブロモ−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミンに変更して表2に示す各種のα−アシロキシアクロレインを用いたこと、水を添加しなかったこと及び表2に示す反応時間で反応を行ったこと以外は、実施例1と同様にして反応を行った。その結果を表2に示す。なお、(S)−6,6’−ジブロモ−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミンは以下のようにして調製した。すなわち、まず、(S)−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミン(1mmol)と酢酸(2mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(3mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。続いて、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。その後、分液するまで静置し、有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。そして、得られた粗生成物をシリカゲルカラム(展開溶媒:トルエン−酢酸エチル)で精製し、(S)−6,6’−ジブロモ−1,1’−ビナフチル−2,2’−ジアミンを収率41%で得た。
[Examples 5 to 7]
In Examples 5 to 7, various α-acyloxyacroleins shown in Table 2 were used by changing the diamine to (S) -6,6′-dibromo-1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine. The reaction was conducted in the same manner as in Example 1 except that water was not added and the reaction was carried out with the reaction time shown in Table 2. The results are shown in Table 2. (S) -6,6′-dibromo-1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine was prepared as follows. That is, first, N-bromosuccinimide (3 mmol) was added to a 1,4-dioxane (1 mL) solution of (S) -1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine (1 mmol) and acetic acid (2 mmol). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Subsequently, the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added. Thereafter, the mixture was allowed to stand until liquid separation, and the organic layer was washed with 1M aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified with a silica gel column (developing solvent: toluene-ethyl acetate) to collect (S) -6,6′-dibromo-1,1′-binaphthyl-2,2′-diamine. Obtained at a rate of 41%.
表2から明らかなように、実施例5〜7のいずれのディールス・アルダー反応においても、高い収率(78〜>99%)で環化付加生成物が得られた。また、その環化付加生成物はエキソ体が高選択的に得られ、そのエキソ体は(2S)体が高選択的に得られた。 As is clear from Table 2, the cycloaddition product was obtained in high yield (78 to> 99%) in any Diels-Alder reaction of Examples 5-7. In addition, the cycloaddition product was obtained with high selectivity to the exo isomer, and the (2S) isomer was obtained with high selectivity.
[実施例8]
実施例8では、ジエンをシクロヘキサジエンに変更し反応時間を48時間に変更した以外は、実施例1と同様にして反応を行った。反応生成物は、シリカゲルカラム(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、1H NMR分析を行うことによってエキソ体(9.38ppm,s,1H,CHO)とエンド体(9.29ppm,s,1H,CHO)との比を決定した。その結果を表3に示す。なお、エンド体のスペクトルデータは以下のとおり。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ1.10−1.71(m,10H),1.71−1.85(m,2H),1.85−2.02(m,2H),2.09(tdd,J =3.0,9.3,12.6 Hz,1H),2.30(td,J=3.0,14.1Hz,1H),2.39(tt,J=3.6,10.8Hz,1H),2.74(m,1H),2.85(m,1H),6.03(t,J=7.2Hz,1H),6.40(t,J=7.2Hz,1H),9.29(s,1H)(単位:ppm)。
[Example 8]
In Example 8, the reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the diene was changed to cyclohexadiene and the reaction time was changed to 48 hours. The reaction product is purified by a silica gel column (developing solvent: hexane-ethyl acetate) and subjected to 1 H NMR analysis to obtain an exo form (9.38 ppm, s, 1 H, C H 2 O) and an end form (9.29 ppm). , S, 1H, C H 2 O). The results are shown in Table 3. The spectrum data of the end body is as follows. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.10-1.71 (m, 10H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.85-2.02 (m, 2H), 2 .09 (tdd, J = 3.0, 9.3, 12.6 Hz, 1H), 2.30 (td, J = 3.0, 14.1 Hz, 1H), 2.39 (tt, J = 3.6, 10.8 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 6.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H) (unit: ppm).
一方、得られた生成物を実施例1と同様にして(2−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]−5−オクテン−2−イル)メチルベンゾアートへと変換し、そのエナンチオ選択性をキラルHPLC分析によって決定した。その結果を表3に示す。なお、HPLC分析条件と保持時間は以下のとおり。HPLC分析条件:ダイセル化学工業(株)製のDaicel Chiralcel OD−Hカラム(φ4.6×250mm)、ヘキサン−イソプロピルアルコール(40:1)、流速1mL/min,保持時間:13.6((2R)−エキソ体)min、16.9((2S)−エキソ体)min。 On the other hand, the obtained product was converted into (2-hydroxybicyclo [2.2.2] -5-octen-2-yl) methylbenzoate in the same manner as in Example 1, and the enantioselectivity was converted to chiral. Determined by HPLC analysis. The results are shown in Table 3. The HPLC analysis conditions and retention time are as follows. HPLC analysis conditions: Daicel Chemical OD-H column (φ4.6 × 250 mm) manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd., hexane-isopropyl alcohol (40: 1), flow rate 1 mL / min, retention time: 13.6 ((2R ) -Exo isomer) min, 16.9 ((2S) -exo isomer) min.
[実施例9]
実施例9では、反応溶媒をプロピオニトリルからニトロエタンに変更したこと及び水を添加しなかったこと以外は、実施例8と同様にして反応を行った。その結果を表3に示す。
[Example 9]
In Example 9, the reaction was performed in the same manner as in Example 8 except that the reaction solvent was changed from propionitrile to nitroethane and no water was added. The results are shown in Table 3.
[実施例10]
実施例10では、反応溶媒をプロピオニトリルからニトロエタンに変更したこと、水を添加しなかったこと及びジアミンをα−アシロキシアクロレインに対して5mol%用いたこと以外は、実施例8と同様にして反応を行った。その結果を表3に示す。
[Example 10]
In Example 10, the reaction solvent was changed from propionitrile to nitroethane, water was not added, and diamine was used in an amount of 5 mol% with respect to α-acyloxyacrolein. The reaction was performed. The results are shown in Table 3.
[実施例11]
実施例11では、α−(シクロヘキサンカルボニルオキシ)アクロレインの代わりにα−(シクロペンタンカルボニルオキシ)アクロレインを用いたこと、反応溶媒をプロピオニトリルからニトロエタンに変更したこと、水を添加しなかったこと及び反応時間を24時間にしたこと以外は、実施例8と同様にして反応を行った。その結果を表3に示す。
[Example 11]
In Example 11, α- (cyclopentanecarbonyloxy) acrolein was used instead of α- (cyclohexanecarbonyloxy) acrolein, the reaction solvent was changed from propionitrile to nitroethane, and no water was added. The reaction was carried out in the same manner as in Example 8 except that the reaction time was 24 hours. The results are shown in Table 3.
表3から明らかなように、実施例8〜11のいずれのディールス・アルダー反応においても、高い収率(90〜>99%)で環化付加生成物が得られた。また、その環化付加生成物はエンド体が高選択的に得られ、そのエンド体は(2S)体が高選択的に得られた。更に、反応溶媒をプロピオニトリルからニトロエタンに変更すると反応性が向上し、水を添加しなくても反応が効率よく進行した。 As is apparent from Table 3, in any Diels-Alder reaction of Examples 8 to 11, the cycloaddition product was obtained in a high yield (90 to> 99%). In addition, the cycloaddition product was obtained with high selectivity for the endo form, and the (2S) form was obtained with high selectivity for the endo form. Furthermore, when the reaction solvent was changed from propionitrile to nitroethane, the reactivity was improved, and the reaction proceeded efficiently without adding water.
本発明は、主に薬品化学産業に利用可能であり、例えば医薬品や農薬、化粧品の中間体として利用される種々の環状化合物を製造する際に利用することができる。 The present invention can be used mainly in the pharmaceutical and chemical industries, and can be used, for example, in producing various cyclic compounds used as intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, and cosmetics.
Claims (9)
式(1)又は式(2)で表されるジアミンとプロトンに隣接する元素の価数が3以上の強酸との塩を有効成分として含有する、ディールス・アルダー反応触媒。
A Diels-Alder reaction catalyst containing, as an active ingredient, a salt of a diamine represented by formula (1) or formula (2) and a strong acid having an valence of 3 or more adjacent to the proton.
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