KR101548886B1 - Method for preparing (r)-rolipram precursor by catalytic enantioselective micahel reaction and method for preparing (r)-rolptram using the (r)-rolipram precursor - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 비대칭 마이클 촉매 반응을 통한 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법 및 이를 이용한 (R)-롤리프람의 제조 방법에 관한 것으로, 향후 의약품으로 이용될 가능성이 매우 큰 (R)-롤리프람을 제조하기 위해서 물이나 무기염 수용액 혹은 유기용매를 매개로 한 비대칭 마이클 촉매 반응을 통한 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법 및 이를 이용한 (R)-롤리프람의 제조 방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a process for preparing (R) -rolipram precursor through asymmetric Michael catalysis and a process for preparing (R) -rolipram using the process. (R) -roliprazole precursor through asymmetric Michael catalysis mediated by water or an inorganic salt aqueous solution or an organic solvent in order to prepare a roll rifle, and a process for producing (R) -roliprazol using the same .
롤리프람 [(±)-Rolipram]은 phosphodiesterase type 4 (PDE-IV) inhibitor 의 일종으로서 우울증, 다발성 경화증, 척추손상 등의 질환을 치료하는 용도로 연구중인 중요한 의약물질이다. 때문에 (R)-(-)-롤리프람을 경제적으로 합성하기 위한많은 제조 방법들이 연구되고 개발되고 있다. (R)-롤리프람을 제조하는 다양한 방법들이 알려져 있으나, 기존의 방법들의 대부분은 의약품에 존재해서는 안되는 유독한 전이금속을 촉매로 사용하거나 값 비싸고 유독한 유기용매를 매개로 하는 등 비환경 친화적인 단점이 있다. 이와 같은 관점에서, 경제적이고 환경 친화적인 방법으로 (R)-롤리프람을 합성하는 방법의 개발은 매우 중요하다.
Lipripram [(±) -Rolipram] is a phosphodiesterase type 4 (PDE-IV) inhibitor and is an important medicinal substance in research for the treatment of diseases such as depression, multiple sclerosis and spinal injury. Therefore, many manufacturing methods for economically synthesizing (R) - (-) - rolipram have been researched and developed. (R) -rolipram. However, most of the conventional methods are not suitable for use as a catalyst, which is a toxic transition metal that should not be present in pharmaceuticals, or as a non-environmentally friendly . From this point of view, it is very important to develop a method for synthesizing (R) -rolipram in an economical and environmentally friendly manner.
본 발명의 일 목적은 반응 속도가 빠른 반응을 통해 경제적이고 친 환경적인 방법으로 키랄성 (R)-롤리프람 전구체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a process for preparing a chiral (R) -rolipraz precursor in an economical and environmentally-friendly manner through a reaction at a high reaction rate.
본 발명의 다른 목적은 (R)-롤리프람 전구체를 이용하여 (R)-롤리프람을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Another object of the present invention is to provide a process for producing (R) -roliprazole using (R) -rolipraz precursor.
본 발명의 일 목적을 해결하기 위한 비대칭 마이클 촉매 반응을 통한 키랄성 (R)-롤리프람 전구체를 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법은, 화학식 1로 나타내는 이작용성 키랄 촉매의 존재 하에, 화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨 [3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl nitroalkene] 과 화학식 3으로 나타내는 말로네이트 (malonate) 를 비대칭 마이클 반응시키는 단계를 포함한다.There is provided a process for preparing a chiral (R) -rolipraz precursor through asymmetric Michael catalysis to solve one object of the present invention. The method comprises reacting 3- (cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl nitroalkene represented by Chemical Formula 2 with [3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenyl nitroalkene] in the presence of a bifunctional chiral catalyst represented by Chemical Formula 1, 3 to an asymmetric Michael reaction of the malonate.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
[화학식 2](2)
[화학식 3](3)
R1은 에틸기 또는 비닐기를 나타내고, Ar은 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.R 1 represents an ethyl group or a vinyl group, Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group, R 2 and R 3 each independently represent a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl Or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
일 실시예에서, 상기 비대칭 마이클 반응에 의해서 하기 화학식 4로 나타내는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체가 제조될 수 있다.In one embodiment, the chiral (R) -rolipraz precursor represented by the following general formula (4) can be prepared by the asymmetric Michael reaction.
[화학식 4][Chemical Formula 4]
R2 및 R3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.R 2 and R 3 each independently represent a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
일 실시예에서, 화학식 1의 Ar은 페닐기, 나프탈레닐기, 안트라세닐기, 또는 피레닐기(pyrenyl group)을 나타내고, Ar의 적어도 하나의 수소 원자는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환될 수 있다. 이때, Ar이 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기 (3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl group)일 수 있다.In one embodiment, Ar in formula (1) represents a phenyl group, a naphthalenyl group, an anthracenyl group or a pyrenyl group, and at least one hydrogen atom of Ar is an alkyl group in which at least one hydrogen atom is substituted or unsubstituted with a halogen atom Or a halogen atom. At this time, Ar may be a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group.
일 실시예에서, 화학식 1로 나타내는 키랄 촉매는 하기 화학식 5로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.In one embodiment, the chiral catalyst represented by Formula 1 may include a compound represented by Formula 5 below.
[화학식 5][Chemical Formula 5]
일 실시예에서, 화학식 1로 나타내는 키랄 촉매는 하기 화학식 6으로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.In one embodiment, the chiral catalyst represented by the formula (1) may include a compound represented by the following formula (6).
[화학식 6][Chemical Formula 6]
일 실시예에서, 화학식 1로 나타내는 키랄 촉매의 함량은 화학식 2로 나타내는 화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨을 기준으로 2 몰% 내지 50 몰%일 수 있다.In one embodiment, the content of the chiral catalyst represented by the formula (1) may be from 2 mol% to 50 mol%, based on the 3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenyl nitroalkyne represented by the formula have.
일 실시예에서, 화학식 3으로 나타내는 말로네이트의 함량은 화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨을 기준으로 1 당량 내지 5 당량일 수 있다.In one embodiment, the content of malonate represented by formula (3) may be 1 to 5 equivalents based on 3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenyl nitroalkyne represented by formula (2).
일 실시예에서, 상기 비대칭 마이클반응은 -20℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 비대칭 마이클반응은 -15℃ 내지 50℃에서 수행될 수 있다.In one embodiment, the asymmetric Michael reaction can be performed at -20 < 0 > C to 100 < 0 > C. Preferably, the asymmetric Michael reaction can be carried out at -15 [deg.] C to 50 [deg.] C.
일 실시예에서, 상기 비대칭 마이클반응은 순수 증류수, 무기염 수용액 및 무기염 포화 수용액, 유기용매 혹은 그들의 혼합물에서 선택된 적어도 어느 하나에서 수행할 수 있다.In one embodiment, the asymmetric Michael reaction may be carried out in at least one selected from pure distilled water, aqueous solutions of inorganic salts and aqueous solutions of inorganic salts, organic solvents or mixtures thereof.
일 실시예에서, 상기 비대칭 마이클반응은 소듐 클로라이드 수용액, 리튬 클로라이드 수용액, 세슘 클로라이드 수용액 및 칼륨 클로라이드 수용액 중에서 선택된 적어도 어느 하나에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 비대칭 마이클반응은 소듐 클로라이드 수용액에서 수행할 수 있다.In one embodiment, the asymmetric Michael reaction can be carried out in at least one selected from aqueous sodium chloride solution, aqueous lithium chloride solution, aqueous cesium chloride solution and aqueous potassium chloride solution. Preferably, the asymmetric Michael reaction can be carried out in aqueous sodium chloride solution.
본 발명의 다른 목적을 해결하기 위한 (R)-롤리프람 전구체를 이용하여 (R)-롤리프람을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법에서, (R)-롤리프람 전구체는 상기에서 설명한 본 발명의 (R)-롤리프람 전구체의 제조 방법에 따라 제조하고, 이를 이용하여 (R)-롤리프람을 제조한다.
A process for producing (R) -rolipram using an (R) -roliprazole precursor to solve the other object of the present invention is provided. In this method, the (R) -roliprazole precursor is prepared according to the process for producing the (R) -roliprazol precursor of the present invention described above and used to prepare (R) -roliprazol.
본 발명의 비대칭 마이클 촉매 반응을 통한 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법 및 이를 이용한 (R)-롤리프람의 제조 방법에 따르면, 인체에 유해한 금속 촉매를 사용하거나 값비싸고 환경에 유해한 유기용매를 사용하는 대신, 천연물로부터 쉽게 합성할 수 있는 신코나 기재의 키랄 촉매 존재 하에 (R)-롤리프람 전구체를 제조하고, 기존에 알려진 촉매를 이용한 조건보다도 빠른 반응 속도로 (R)-롤리프람 전구체를 제조할 수 있으며, 수용액을 용매로 사용할 수 있어서 친환경적이고 폭발성이 없어 안전하다. 특히, 값싼 물 혹은 무기염 수용액을 매개체로 하여, (R)-롤리프람을 제조하는 전구체가 높은 거울상 입체선택성을 갖도록 합성할 수 있다. 또한, 본 발명을 통해 제조된 (R)-롤리프람 전구체를 이용하여 (R)-롤리프람 의약물질으로 합성될 수 있다.
According to the process for preparing (R) -rolipram precursor through the asymmetric Michael catalysis of the present invention and the process for preparing (R) -rolipram using the same, a metal catalyst which is harmful to the human body is used, Instead of using a solvent, an (R) -rolipraz precursor is prepared in the presence of a chiral catalyst, which can be easily synthesized from a natural product, and a (R) -rol Re fl lam precursor can be produced, and an aqueous solution can be used as a solvent, so that it is environmentally safe and non-explosive and safe. In particular, a precursor for producing (R) -rolipram can be synthesized so as to have high enantiomeric selectivity using a water or inorganic salt aqueous solution as a medium. In addition, it can be synthesized as an (R) -roliprazan medicinal substance using the (R) -roliprazole precursor prepared through the present invention.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. The present invention is capable of various modifications and various forms, and specific embodiments are illustrated in the drawings and described in detail in the text. It is to be understood, however, that the invention is not intended to be limited to the particular forms disclosed, but on the contrary, is intended to cover all modifications, equivalents, and alternatives falling within the spirit and scope of the invention. Like reference numerals are used for like elements in describing each drawing.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.The terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only and is not intended to be limiting of the invention. The singular expressions include plural expressions unless the context clearly dictates otherwise. In the present application, the term "comprises" or "having ", etc. is intended to specify that there is a feature, step, operation, element, part or combination thereof described in the specification, , &Quot; an ", " an ", " an "
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Terms such as those defined in commonly used dictionaries are to be interpreted as having a meaning consistent with the contextual meaning of the related art and are to be interpreted as either ideal or overly formal in the sense of the present application Do not.
(R)-롤리프람 전구체의 제조 방법(R) -rolipraz precursor
본 발명에 따른 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조 방법은, 화학식 1로 나타내는 이작용성 키랄 촉매 존재 하에서, 화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨과 화학식 3으로 나타내는 말로네이트를 비대칭 마이클 반응시키는 단계를 포함한다.The process for preparing a chiral (R) -roliprazole precursor according to the present invention comprises reacting 3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenyl nitroalkyne represented by the general formula (2) with Asymmetric Michael reaction of the malonate represented by the general formula (3).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
[화학식 2](2)
[화학식 3](3)
R1은 에틸기 또는 비닐기를 나타내고, Ar은 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.R 1 represents an ethyl group or a vinyl group, Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group, R 2 and R 3 each independently represent a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl Or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
일례로, Ar은 탄소수 6 내지 20을 갖는 아릴기일 수 있고, Ar의 수소 원자들 중 하나 이상이 치환기로 치환될 수 있다. 이때, 상기 치환기의 예로서는, 할로겐기, 탄소수 1 내지 3을 갖는 알킬기를 들 수 있고, 상기 알킬기의 수소 원자들 중 하나 이상은 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 일례로, Ar은 페닐기(phenyl group), 나프탈레닐기(naphthalenyl group), 안트라세닐기(anthracenyl group) 또는 피레닐기(pyrenyl group)을 포함할 수 있다. 다른 예로, 상기 치환기는 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group)일 수 있고, Ar은 2개의 수소원자가 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐기인 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기 (3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl group)를 포함할 수 있다.For example, Ar may be an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and at least one of the hydrogen atoms of Ar may be substituted with a substituent. Examples of the substituent include a halogen group and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and at least one of the hydrogen atoms of the alkyl group may be substituted with a halogen atom. For example, Ar may include a phenyl group, a naphthalenyl group, an anthracenyl group, or a pyrenyl group. In another example, the substituent may be a trifluoromethyl group, and Ar is a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group (3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group) in which two hydrogen atoms are substituted with a trifluoromethyl group. bis (trifluoromethyl) phenyl group).
일례로, R2 및 R3은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 30을 갖는 알킬기, 탄소수 3 내지 6을 갖는 사이클로알킬기, 탄소수 6 내지 20을 갖는 아릴기 또는 탄소수 4 내지 10을 갖는 헤테로아릴기일 수 있다. 이때, R2 및 R3의 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기 각각의 하나 이상의 수소 원자는 치환기에 의해서 치환될 수 있다. 이때의 치환기는 탄소수 1 내지 12를 갖는 알킬기를 포함할 수 있다. For example, R 2 and R 3 may each independently be an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a heteroaryl group having 4 to 10 carbon atoms. At this time, at least one hydrogen atom of each of the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group of R 2 and R 3 may be substituted by a substituent. Here, the substituent may include an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms.
상기 비대칭 마이클 반응을 통해, 하기 화학식 4로 나타내는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체가 제조된다.Through the asymmetric Michael reaction, a chiral (R) -rolipraz precursor represented by the following general formula (4) is prepared.
[화학식 4][Chemical Formula 4]
R2 및 R3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.본 발명에서 화학식 1로 나타내는 이작용성 키랄 촉매는, 염기 부분인 퀴누클리딘 작용기(quinuclidine group)와 산성부분인 스쿼아마이드 작용기(squaramide group)를 포함하는 유도체화된 이작용성 신코나 알카로이드(cinchona alkaloid) 촉매 화합물의 일종이다. 본 발명에서 화학식 1로 나타내는 이작용성 키랄 촉매는 화학식 2로 나타내는 베타-이소부틸 나이트로 알킨과 화학식 3으로 나타내는 말로네이트를 동시에 활성화시킬 수 있는 이작용성을 나타낸다. 본 발명에 따른 제조 방법은 유기 용매나, 물 또는 무기염 수용액에서 수행될 수 있으나, 물이나 무기염 수용액 내의 화학식 1로 나타내는 이작용성 키랄 촉매의 존재하에 화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨과 화학식 3으로 나타내는 말로네이트를 이용하여 매우 높은 광학 순도를 가지는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체를 빠르게 제조할 수 있고, 특별하게는 최대 90% 이상의 광학 순도와 함께 최대 90% 이상의 수율을 얻을 수 있다.R 2 and R 3 each independently represent a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group. In the present invention, The bifunctional chiral catalyst is a derivative of a difunctional difunctional cinchona alkaloid catalyst compound comprising a quinuclidine group as the base moiety and a squaramide group as the acid moiety. In the present invention, the bifunctional chiral catalyst represented by the general formula (1) exhibits a bifunctional property capable of simultaneously activating the beta-isobutyl nitroalkyne represented by the general formula (2) and the malonate represented by the general formula (3). The production process according to the present invention can be carried out in an organic solvent or an aqueous solution of water or an inorganic salt but can be carried out in the presence of a bifunctional chiral catalyst represented by the general formula (1) in water or an inorganic salt aqueous solution to give 3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenyl nitroalkyne and malonate represented by the formula (3), it is possible to rapidly produce a chiral (R) -roliprazol precursor having a very high optical purity, in particular an optical purity of at least 90% Yields a yield of at least 90%.
일례로, 화학식 1로 나타내는 이작용성 키랄 촉매는, 하기 화학식 5로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.For example, the bifunctional chiral catalyst represented by the formula (1) may include a compound represented by the following formula (5).
[화학식 5][Chemical Formula 5]
일례로, 화학식 1로 나타내는 이작용성 키랄 촉매는, 하기 화학식 6으로 나타내는 화합물을 포함할 수 있다.For example, the bifunctional chiral catalyst represented by the formula (1) may include a compound represented by the following formula (6).
[화학식 6][Chemical Formula 6]
화학식 3으로 나타내는 말로네이트는, 상기 비대칭 마이클 반응에 참여하는 친핵체이다. 화학식 3으로 나타내는 화합물의 예로서는, 하기 화학식 7로 나타내는 화합물, 하기 화학식 8로 나타내는 화합물 등을 들 수 있다.The malonate represented by the formula (3) is a nucleophile participating in the asymmetric Michael reaction. Examples of the compound represented by the formula (3) include a compound represented by the following formula (7) and a compound represented by the following formula (8).
[화학식 7](7)
[화학식 8][Chemical Formula 8]
화학식 1 내지 3으로 나타내는 화합물들의 비대칭 마이클 반응을 위해서 교반하는 교반 공정의 온도는, 통상의 기술자가 적절한 범위로 선택할 수 있으나, 반응의 수율 및 광학선택성의 면에서 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 -15℃ 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.The temperature of the stirring step of stirring for the asymmetric Michael reaction of the compounds represented by the formulas (1) to (3) can be selected within a suitable range by a person skilled in the art, but from the viewpoints of the yield of the reaction and the optical selectivity, , Particularly preferably -15 ° C to 50 ° C.
상기 비대칭 마이클 반응은, 유기 용매나, 물 또는 무기염 수용액에서 제한 없이 수행될 수 있으나, 물 또는 무기염 수용액에서 수행되는 경우 소수성 수화효과(Hydrophobic hydration effect)를 통해 반응 속도의 향상을 가져올 수 있다. 소수성 수화효과는 물과 섞이지 않는 물질들이 물의 존재 하에서 물을 배척하며 서로 뭉쳐지며 나타나는 효과를 의미한다. 상기 비대칭 마이클 반응을 물이나 무기염 수용액 내에서 수행하는 경우, 디클로로메테인(Dichloromethane)과 같은 유기용매 내에서 수행하는 것에 비해, 반응 속도가 2배 이상 빨라질 수 있다.The asymmetric Michael reaction can be carried out without limitation in an organic solvent or an aqueous solution of water or an inorganic salt. However, when the reaction is carried out in an aqueous solution of water or an inorganic salt, the reaction rate can be improved through the hydrophobic hydration effect . The hydrophobic hydration effect is the effect that substances that do not mix with water excrete and come out of the water in the presence of water. When the asymmetric Michael reaction is carried out in an aqueous solution of water or an inorganic salt, the reaction rate may be two times faster than that in an organic solvent such as dichloromethane.
상기 무기염 수용액의 예로서는, 소듐 클로라이드 수용액, 리튬 클로라이드 수용액, 칼륨 클로라이드 수용액, 세슘 클로라이드 수용액 등을 들 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상을 조합하여 이용할 수 있다. 가장 바람직하게는, 반응의 수율 및 경제성을 고려하여 상기 무기염 수용액으로서 소듐 클로라이드 수용액을 사용할 수 있다.Examples of the inorganic salt aqueous solution include sodium chloride aqueous solution, lithium chloride aqueous solution, potassium chloride aqueous solution and cesium chloride aqueous solution. These may be used alone or in combination of two or more. Most preferably, an aqueous solution of sodium chloride can be used as the inorganic salt aqueous solution in consideration of the yield and economical efficiency of the reaction.
본 발명에서, 화학식 1로 나타내는 이작용성 키랄 촉매의 함량은 화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨의 함량을 기준으로 통상의 기술자가 적절한 범위로 사용할 수 있으나, 바람직하게는 2 몰%(mole%) 내지 50 몰%일 수 있다.In the present invention, the content of the bifunctional chiral catalyst represented by the general formula (1) can be suitably selected according to the content of 3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenylnaphthalene represented by general formula (2) , Preferably from 2 mol% (mole%) to 50 mol%.
화학식 3으로 나타내는 말로네이트의 함량은 화학식 2로 나타내는 베타-이소부틸 나이트로 알킨의 함량을 기준으로 통상의 기술자가 적절한 범위로 사용할 수 있으나, 바람직하게는 1 당량 내지 5 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 3 당량일 수 있다.The content of malonate represented by the general formula (3) may be suitably in the range of the conventional art based on the content of the beta-isobutylnitroalkyne represented by the general formula (2), but is preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1 To 3 equivalents.
상기에서 설명한 바에 따르면, 인체에 유해한 금속 촉매를 사용하거나 값비싸고 환경에 유해한 유기용매를 사용하는 대신, 천연물로부터 쉽게 합성할 수 있는 신코나 기재의 키랄 촉매 존재 하에 (R)-롤리프람 전구체를 제조하고 소수성 수화효과가 크게 나타나므로 물 또는 무기염 수용액에서 반응시키는 경우에, 기존의 유기용매를 사용하는 방법보다 현저하게 빠른 반응 속도로 (R)-롤리프람 전구체를 제조할 수 있으며 친환경적이고 폭발성이 없어 안전하다. 또한, 값싼 물 혹은 무기염 수용액을 매개체로 하여, (R)-롤리프람을 제조하는 전구체가 높은 거울상 입체선택성을 갖도록 합성할 수 있다.As described above, instead of using a metal catalyst harmful to the human body or using an expensive and environmentally harmful organic solvent, an (R) -roliprazole precursor is produced in the presence of a chin catalyst based on Shin- (R) -rolipram precursor can be produced at a remarkably faster reaction rate than a conventional method using an organic solvent in the case of reacting in an aqueous solution of water or an inorganic salt because the hydrophobic hydration effect is remarkably exhibited. It is safe because it is not explosive. In addition, a precursor for producing (R) -rolipram can be synthesized so as to have a high enantioselectivity using a water or inorganic salt aqueous solution as a medium.
또한, 본 발명을 통해 제조된 (R)-롤리프람 전구체를 이용하여 (R)-롤리프람을 합성할 수 있다. 일례로, 하기 합성 반응식에 따라 (R)-롤리프람을 제조할 수 있다.In addition, (R) -roliprazole can be synthesized using the (R) -roliprazole precursor prepared through the present invention. For example, (R) -roliprazole can be prepared according to the following synthesis reaction formula.
[합성 반응식][Synthetic reaction formula]
구체적으로, 화학식 4 (R2, R3 = Me)로 나타내는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체부터 Raney-Ni 및 H2(수소), 상온의 에탄올 용매 존재하에서 12시간 교반을 통해 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐-감마락탐-메틸에스터를 80%의 수율로 제조할 수 있다. 얻어진 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐-감마락탐-메틸에스터를 LiOH (aq.)/THF 1:1 용액에서 교반한 후, HCl (aq.)으로 중화하여 CH2Cl2 용매로 추출한다. CH2Cl2 용매를 감압하에서 제거한 후 이를 toluene 용매에 용해시켜 110 oC 로 12시간 동안 가열하여 탈이산화탄소 반응을 진행시켜 (R)-롤리프람을 무색의 고체로 합성해낼 수 있다Specifically, a chiral (R) -rolipraz precursor represented by Chemical Formula 4 (R 2 , R 3 = Me) was reacted with Raney-Ni and H 2 (hydrogen) in the presence of an ethanol solvent at room temperature for 12 hours, Cyclopentoxy) -4-methoxyphenyl-gamma-lactam-methyl ester can be prepared in a yield of 80%. (. Aq) 3- (cyclopentyl) -4- methoxyphenyl obtained-gamma lactam methyl ester was converted to LiOH / THF 1: 1 was stirred in a solution, neutralized with HCl (. Aq) CH 2 Cl 2 solvent . CH 2 Cl 2 was removed under reduced pressure, dissolved in toluene solvent, and heated at 110 ° C for 12 hours to carry out the de-carbonation reaction to obtain (R) -roliprazole as a colorless solid
(참고문헌: P. S. Hynes, P. A. Stupple, D. J. Dixon, Org. Lett. 2008, 10. 13893)(Reference: PS Hynes, PA Stupple, DJ Dixon, Org. Lett ., 2008 , 10 , 13893)
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시 예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정할 수 있음은 통상의 기술자에게 있어 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the present invention without departing from the spirit or scope of the present invention as defined by the appended claims. And it is natural that such variations and modifications are included in the appended claims.
실시예 1: 수용액에 유기용매를 섞은 혼합매질에서의 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조Example 1: Preparation of chirality (R) -rolipram precursor in a mixed medium in which an aqueous solution is mixed with an organic solvent
화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨 1.0 mmol, 화학식 7로 나타내는 말로네이트 5.0 mmol, 화학식 6으로 나타내는 키랄 촉매 0.10 mmol을 20 ℃의 포화 소듐클로라이드 수용액(saturated sodium chloride aqueous solution) 2.0 mL 과toluene 0.2 mL 의 혼합 용매에서 24시간 동안 교반하였다. 교반 종료후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (CH2Cl2) 용매를 사용하여 추출한 후 용매를 감압하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하여 키랄성 (R)-롤리프람 전구체를 수득하였다 (95% 수율).1.0 mmol of 3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenylnaphthalene represented by the formula (2), 5.0 mmol of the malonate represented by the formula (7) and 0.10 mmol of the chiral catalyst represented by the formula (6) were dissolved in a saturated aqueous sodium chloride solution sodium chloride aqueous solution) and 0.2 mL of toluene for 24 hours. After the completion of the stirring, the reaction mixture was extracted with dichloromethane (CH 2 Cl 2 ) solvent, the solvent was removed under reduced pressure, and the product was separated by column chromatography to obtain a chiral (R) -roliprazole precursor (95% yield).
제조된 키랄성 (R)-롤리프람 전구체를, 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)을 측정하였다(CHIRALCEL AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 210 nm, 1.0 ml/분, t(주생성물)=19.7분, t(부생성물)=42.2분, 87% ee, (R)-form). The prepared chiral (R) -rolipram precursor was measured for enantiomeric excess using high performance liquid chromatography (CHIRALCEL AD-H, 90:10, hexane: isopropyl alcohol, 210 nm, 1.0 ml / min, t (main product) = 19.7 min, t (by-product) = 42.2 min, 87% ee, (R) -form.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.80-6.72 (m, 3H), 4.92-4.74 (m, 2H), 4.16 (td, J = 8.7 Hz and J = 5.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 6H), 1.61 (bs, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 167.91, 167.28, 149.83 147.62, 128.06, 119.88, 114.557, 111.89, 80.35, 77.67, 55.87, 54.79, 53.00, 52.86, 42.58, 32.71, 24.06.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 6.80-6.72 (m, 3H), 4.92-4.74 (m, 2H), 4.16 (td, J = 8.7 Hz and J = 5.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 6H), 1.61 (bs, 2H); 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3): δ 167.91, 167.28, 149.83 147.62, 128.06, 119.88, 114.557, 111.89, 80.35, 77.67, 55.87, 54.79, 53.00, 52.86, 42.58, 32.71, 24.06.
실시예2: 유기용매에서의 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조Example 2: Preparation of chirality (R) -rolipram precursor in organic solvent
화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨 1.0 mmol, 화학식 7로 나타내는 말로네이트 5.0 mmol, 화학식 6으로 나타내는 키랄 촉매 0.10 mmol을 20 ℃의 다이클로로메탄 2.0 mL 에서 24시간 동안 교반하였다. 교반 종료후, 용매를 감압하에 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하여 키랄성 (R)-롤리프람 전구체를 수득하였다 (97% 수율).1.0 mmol of 3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenylnaphthalene represented by the formula 2, 5.0 mmol of the malonate represented by the formula (7) and 0.10 mmol of the chiral catalyst represented by the formula (6) were dissolved in 2.0 mL of dichloromethane at 20 ° C Stir for 24 hours. After stirring was complete, the solvent was removed under reduced pressure and the product was isolated using column chromatography to give a chiral (R) -roliprazol precursor (97% yield).
제조된 키랄성 (R)-롤리프람 전구체를, 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)을 측정하였다(CHIRALCEL AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 210 nm, 1.0 ml/분, t(주생성물)=19.7분, t(부생성물)=42.2분, 90% ee, (R)-form).
The prepared chiral (R) -rolipram precursor was measured for enantiomeric excess using high performance liquid chromatography (CHIRALCEL AD-H, 90:10, hexane: isopropyl alcohol, 210 nm, 1.0 ml / min, t (main product) = 19.7 min, t (by-product) = 42.2 min, 90% ee, (R) -form.
비교예 1: 촉매 유사체 (화학식 9) 를 이용한 키랄성 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조Comparative Example 1: Preparation of chiral chiral (R) -rolipraz precursor using catalyst analogue (9)
[화학식 9][Chemical Formula 9]
화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨 1.0 mmol, 화학식 7로 나타내는 말로네이트 5.0 mmol, 화학식 9으로 나타내는 키랄 촉매 0.10 mmol을 20 ℃의 다이클로로메탄 2.0 mL 에서 24시간 동안 교반하였다. 교반 종료후, 반응 혼합물의 용매를 감압하에 제거하고 CDCl3 용매에 용해하여 1H NMR 을 이용하여 반응의 진행정도를 확인하였다. 출발물질 (화학식 2) 대비 생성물 (화학식 4) 의 1H NMR integration 비율을 측정하였을 때 25% 의 전환율 (conversion)을 확인하였다.1.0 mmol of 3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenylnaphthalene represented by the formula 2, 5.0 mmol of the malonate represented by the formula (7) and 0.10 mmol of the chiral catalyst represented by the formula (9) were dissolved in 2.0 mL of dichloromethane at 20 [ Stir for 24 hours. After completion of the stirring, the solvent of the reaction mixture was removed under reduced pressure, dissolved in the solvent of CDCl 3, and the progress of the reaction was confirmed by 1 H NMR. The 1 H NMR integration ratio of the product (Formula 4) versus the starting material (Formula 2) was determined and 25% conversion was confirmed.
제조된 키랄성 (R)-롤리프람 전구체를, 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)을 측정하였다(CHIRALCEL AD-H, 90:10, 헥산:이소프로필알코올, 210 nm, 1.0 ml/분, t(주생성물)=19.7분, t(부생성물)=42.2분, 76% ee, (R)-form). The prepared chiral (R) -rolipram precursor was measured for enantiomeric excess using high performance liquid chromatography (CHIRALCEL AD-H, 90:10, hexane: isopropyl alcohol, 210 nm, 1.0 ml / min, t (main product) = 19.7 min, t (by-product) = 42.2 min, 76% ee, (R) -form.
상기 비교예 1과 비교하여, 같은 반응조건에서 화학식 9로 나타내는 촉매를 사용하였을 때, 화학식 6으로 나타내는 화합물을 이용하는 경우에 비해, 반응이 현저하게 느리게 진행되는 것은 물론 광학선택성 (ee) 이 현저하게 저하되는 것을 확인할 수 있다.Compared with Comparative Example 1, when the catalyst represented by Formula 9 was used under the same reaction conditions, the reaction proceeded remarkably slowly as compared with the case of using the compound represented by Formula 6, and the optical selectivity (ee) .
Claims (14)
화학식 4로 나타내는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
화학식 1에서, R1은 에틸기 또는 비닐기를 나타내고, Ar은 치환 또는 비치환된 아릴기를 나타내며,
화학식 3 및 4에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
3- (cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl nitroalkene] represented by the general formula (2) and a compound represented by the general formula (3) in the presence of a bifunctional chiral catalyst represented by the general formula Reacting the Nate with an asymmetric Michael;
Process for producing chiral (R) -rolipraz precursor represented by formula (4)
[Chemical Formula 1]
(2)
(3)
[Chemical Formula 4]
In Formula (1), R 1 represents an ethyl group or a vinyl group, Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group,
In formulas (3) and (4), R 2 and R 3 each independently represent a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group.
화학식 1의 Ar은 페닐기, 나프탈레닐기, 안트라세닐기, 또는 피레닐기(pyrenyl group)을 나타내고,
Ar의 적어도 하나의 수소 원자는
하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환 또는 비치환된 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 것을 특징으로 하는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법.
The method according to claim 1,
Ar in formula (1) represents a phenyl group, a naphthalenyl group, an anthracenyl group, or a pyrenyl group,
At least one hydrogen atom of Ar is
A process for producing a chiral (R) -roliprazol precursor characterized in that at least one hydrogen atom is substituted or unsubstituted with an alkyl group or a halogen atom substituted or unsubstituted with a halogen atom.
Ar 이 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐기 (3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl group)인 것을 특징으로 하는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법.
The method according to claim 1,
A process for producing a chiral (R) -roliprazole precursor, wherein Ar is a 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl group.
화학식 1로 나타내는 키랄 촉매는
하기 화학식 5로 나타내는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법.
[화학식 5]
The method according to claim 1,
The chiral catalyst represented by the formula (1)
A process for producing an (R) -roliprazole precursor comprising the compound represented by the following formula (5).
[Chemical Formula 5]
화학식 1로 나타내는 키랄 촉매는
하기 화학식 6으로 나타내는 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법.
[화학식 6]
The method according to claim 1,
The chiral catalyst represented by the formula (1)
A process for producing a chiral (R) -roliprazole precursor, which comprises a compound represented by the following formula (6).
[Chemical Formula 6]
화학식 1로 나타내는 키랄 촉매의 함량은
화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨 [3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl nitroalkene]을 기준으로 2 몰% 내지 50 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법.
The method according to claim 1,
The content of the chiral catalyst represented by the formula (1)
(R (CH3) 2), wherein R is 3- (cyclopentoxy) -4-methoxyphenyl nitroalkene represented by the general formula (2) ) -Rolipram precursor.
화학식 3으로 나타내는 말로네이트의 함량은
화학식 2로 나타내는 3-(사이클로펜톡시)-4-메톡시페닐 나이트로 알킨을 기준으로 1 당량 내지 5 당량인 것을 특징으로 하는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법.
The method according to claim 1,
The content of malonate represented by the general formula (3)
(R) -roliprazole precursor, which is characterized in that it is 1 to 5 equivalents based on 3- (cyclopentoxy) -4-methoxy phenyl nitroalkyne represented by the general formula (2).
상기 비대칭 마이클반응은
-20℃ 내지 100℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 키랄성 (R)- 롤리프람 전구체의 제조방법.
The method according to claim 1,
The asymmetric Michael reaction
(R) -rolipraz precursor is carried out at -20 < 0 > C to 100 < 0 > C.
상기 비대칭 마이클반응은
-15℃ 내지 50℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 키랄성 (R)- 롤리프람 전구체의 제조방법.
The method according to claim 1,
The asymmetric Michael reaction
(R) -roliprazole precursor is carried out at a temperature of from -15 DEG C to 50 DEG C.
상기 비대칭 마이클 반응은 순수 증류수, 무기염 수용액, 무기염 포화 수용액, 유기용매 혹은 이들의 혼합용액 중에서 선택된 적어도 어느 하나에서 수행하는 것을 특징으로 하는 키랄성 (R)- 롤리프람 전구체의 제조방법.
The method according to claim 1,
Wherein the asymmetric Michael reaction is carried out in at least one selected from the group consisting of pure distilled water, an inorganic salt aqueous solution, an inorganic salt saturated aqueous solution, an organic solvent, or a mixed solution thereof.
상기 비대칭 마이클 반응은 소듐 클로라이드 수용액, 리튬 클로라이드 수용액, 세슘 클로라이드 수용액 및 칼륨 클로라이드 수용액 중에서 선택된 적어도 어느 하나에서 수행하는 것을 특징으로 하는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법.
The method according to claim 1,
Wherein the asymmetric Michael reaction is carried out in at least one selected from aqueous sodium chloride solution, aqueous lithium chloride solution, aqueous cesium chloride solution and aqueous potassium chloride solution.
상기 비대칭 마이클 반응을 소듐 클로라이드 수용액에서 수행하는 것을 특징으로 하는 하는 키랄성 (R)-롤리프람 전구체의 제조방법.
The method according to claim 1,
Characterized in that the asymmetric Michael reaction is carried out in aqueous sodium chloride solution.
상기 (R)-롤리프람 전구체를 이용하여 (R)-롤리프람을 제조하는 단계를 포함하는 (R)-롤리프람의 제조 방법.Preparing a chiral (R) -rolipraz precursor according to claim 1; And
And (R) -rolipyrum using the (R) -rolipyrum precursor to produce (R) -rolipram.
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