JP2007204437A

JP2007204437A - 外用製剤及びその製造方法

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Publication number: JP2007204437A
Application number: JP2006026034A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Hashimoto; 好明橋本; Shigeo Suzuki; 滋夫鈴木; Takao Kurokawa; 隆夫黒川
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2006-02-02
Filing date: 2006-02-02
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2026-02-02
Also published as: JP4974535B2

Abstract

【課題】外用製剤中でケトプロフェンが安定であり、かつケトプロフェンメチルエステルの生成率を一定値以下に抑えられるケトプロフェン含有外用製剤を提供すること。
【解決手段】１〜７質量％のケトプロフェン及び２．１〜１０質量％のジブチルヒドロキシトルエンを含有し、ケトプロフェンに対するケトプロフェンメチルエステルの生成率がケトプロフェン質量に換算して０．２％以下である外用製剤。この外用製剤は、ジブチルヒドロキシトルエンを予め加熱した後、ケトプロフェンと混合することを特徴とする製造方法による製造される。
【選択図】なし

Description

本発明は、外用製剤及びその製造方法に関する。

ケトプロフェンは優れた抗炎症作用及び鎮痛作用を有するため、湿布剤又はプラスター剤等といった貼付剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤のような各種形態の外用製剤に薬効成分として配合されている。

一方、ケトプロフェンは外用製剤の薬効成分として用いた場合に比較的不安定であることが知られており、ケトプロフェンの安定性向上のため種々検討が行われてきた。例えば特許文献１には種々の紫外線吸収剤と抗酸化剤とを併用することによりケトプロフェンを安定化させる技術が開示されている。さらに特許文献１には、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンを用いケトプロフェンを安定化させる技術が開示されている。
特開６０−１５５１１１号公報

本発明者らは、外用製剤中におけるケトプロフェンの抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンを用い、ケトプロフェンの安定性の検討を行ったところ、ケトプロフェンの安定性は増すが、同時にケトプロフェンメチルエステルが生成することを見出した。さらなる検討を行った結果、ジブチルヒドロキシトルエンに不純物として含まれるメタノールとケトプロフェンが反応し、ケトプロフェンメチルエステルが生成することが明らかとなった。

ケトプロフェンメチルエステルは不純物であり、一定量以上存在すると薬効成分の減少や、かゆみ、かぶれ及びその他の皮膚アレルギー等の副作用等といった不利益が生じる可能性がある。

本発明は、このような実情に鑑みてなされたものであり、外用製剤中でケトプロフェンが安定であり、かつケトプロフェンメチルエステルの量が一定量未満に抑えられるケトプロフェン含有外用製剤を提供することを目的とする。

上記課題を解決するために、本発明は、１〜７質量％のケトプロフェン及び２．１〜１０質量％のジブチルヒドロキシトルエンを含有し、ケトプロフェンメチルエステルの生成率が０．２％以下である外用製剤を提供する。ここで、外用製剤は貼付剤であることが好ましい。

本発明の外用製剤によれば、薬効成分であるケトプロフェンの減少や、かゆみ、かぶれ及びその他の皮膚アレルギー等の副作用等といった不利益が生じる可能性を減少させることができる。

また、本発明は、上記外用製剤の製造方法であって、ジブチルヒドロキシトルエンを予め加熱した後、ケトプロフェンと混合することを特徴とする製造方法を提供する。外用製剤が貼付剤の場合、本発明の製造方法は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、水添ロジンエステル、流動パラフィン及ジブチルヒドロキシトルエンを不活性ガス雰囲気下で加熱撹拌し、続いてケトプロフェンを添加し、均一な溶解物を得る工程を含むことが好ましく、さらに、均一な溶解物を支持体に展延塗布した後に剥離被覆物で覆う工程と、を含むことがより好ましい。

ジブチルヒドロキシトルエンは、一般に低級アルコール溶媒から再結晶して精製する。そのようにして得られたジブチルヒドロキシトルエンは、不純物としてメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールを含有する。このため、本発明においてジブチルヒドロキシトルエンをそのまま用いると低級アルコール、特にメタノールとケトプロフェンとが反応し、不純物であるケトプロフェン（メチル）エステルが生成する。

本発明の製造方法により、ジブチルヒドロキシトルエンを加熱して不純物である低級アルコールを取り除いた後にケトプロフェンと配合することにより、ケトプロフェンエステル、特にケトプロフェンメチルエステルの生成率を一定値以下とすることができる。

本発明によれば、不純物であるケトプロフェンメチルエステルの含有量が一定量未満である、ケトプロフェンとジブチルヒドロキシトルエンとを含有する外用製剤が提供される。

本発明の外用製剤は、特定の配合割合のケトプロフェン及びジブチルヒドロキシトルエンを含有し、ケトプロフェンとケトプロフェンメチルエステルの総モル数に対するケトプロフェンメチルエステルの生成率がケトプロフェン質量に換算して一定値以下である。

ケトプロフェンの配合量は、貼付剤全体の１〜７質量％であり、１〜３質量％であることが好ましい。ケトプロフェンの配合量が１質量％未満では消炎鎮痛効果が十分に発揮されなくなる傾向にあり、７質量％より大きい場合には含有量に見合った消炎鎮痛効果が得られない恐れがある。

ジブチルヒドロキシトルエンの配合量は、貼付剤全体の２．１〜１０質量％であり、２．１〜５質量％であることがより好ましい。ジブチルヒドロキシトルエンの配合量が２．１質量％未満では抗酸化作用が十分に発揮されなくなる傾向にあり、１０質量％より大きい場合には含有量に見合った抗酸化作用が得られない恐れがある。

本発明の外用製剤は、ケトプロフェンに対するケトプロフェンメチルエステルの生成率が０．２％以下である。生成率が０．２％より大きい場合には、薬効成分であるケトプロフェンの減少や、かゆみ、かぶれ及びその他の皮膚アレルギー等の副作用等といった不利益が生じる可能性がある。ここで、ケトプロフェンメチルエステルの生成率が０．２％以下とは、外用製剤中のケトプロフェンメチルエステルのモル数を、ケトプロフェンとケトプロフェンメチルエステルとの総モル数で除した値が０．２％以下であることをいう。

本発明の外用製剤の製造方法は、ジブチルヒドロキシトルエンを予め加熱した後、ケトプロフェンと混合することを特徴とする。加熱の方法は、特に限定されず、例えば、ジブチルヒドロキシトルエンのみを加熱してもよいし、ケトプロフェンを除く他の外用製剤組成物とジブチルヒドロキシトルエンとを混合し、加熱してもよい。

加熱する温度は、ジブチルヒドロキシトルエンに含まれるメタノールが揮発する温度であれば特に限定されないが、７０〜２００℃が好ましく、１００〜２００℃であることがより好ましい。

本発明の外用製剤においては、必須成分である上述のケトプロフェン及びジブチルヒドロキシトルエンに加えて、その製剤の剤型に応じて各製剤の基剤が含有されていることが好ましい。本発明の外用製剤の剤型としては、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、湿布剤、貼付剤、坐剤、リニメント剤、点眼剤、エアゾール剤等が挙げられる。以下に本発明の外用製剤の各剤型に応じた基剤及び処方例について説明する。

まず、軟膏剤について説明する。本発明の軟膏剤に用いられる軟膏基剤は特に制限されず、公知あるいは通常使用されているものの中より選択される。このような軟膏基剤に含まれる成分としては、例えば、高級脂肪酸又はそれらのエステル類（例：アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、ロウ類（例：鯨ロウ、ミツロウ、セレシン等）、界面活性剤（例：ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例：セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコーン油（例：ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、グリコールメチルポリシロキサン、シリコーングリコールコポリマー等）、炭化水素類（例：親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、水、吸収促進剤（例：炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン等）、保湿剤（例：グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例：サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等）等が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなる軟膏基剤に上述の必須成分を配合することにより本発明の軟膏剤を得ることができる。

次に、軟膏剤の好適な一製造例（処方例）を示す。ジブチルヒドロキシトルエン２．１〜５重量部を加熱し不純物を取り除いた後に、それを室温又は加温下、高級脂肪酸エステル５〜１５重量部、界面活性剤１〜１０重量部及びケトプロフェン１〜７重量部の混合物中に加え混合する。この混合物にロウ類４〜１０重量部、炭化水素５０〜９０重量部を加え加温し、５０〜１００℃に保つ。全成分が透明溶解液となった後ホモミキサーで均一に混和する。その後、得られた混和物を撹拌しながら室温まで下げることにより本発明の軟膏剤が得られる。

次に、ゲル剤について説明する。本発明のゲル剤に用いられるゲル基剤は特に制限されず、公知あるいは通常使用されているものの中より選択される。このようなゲル基剤に含まれる成分としては、例えば、低級アルコール（例：エタノール、イソプロピルアルコール等）、水、ゲル化剤（例：カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル等）、中和剤（例：トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化ナトリウム等）、界面活性剤（例：セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等）、吸収促進剤（例：炭酸プロピレン、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン^Ｒ、プロピレングリコール等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例：サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ-メントール、カンフル、ハッカ油等）が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるゲル基剤に上述の必須成分を配合することにより本発明のゲル剤を得ることができる。

次に、ゲル剤の好適な一製造例（処方例）を示す。まず、水５５重量部以下にゲル化剤０．５〜５重量部を加えて膨潤させ膨潤物Ａを得る。一方、ケトプロフェン１〜７重量部を溶解剤０．１〜１０重量部に溶解、もしくは懸濁させ、これに予め加熱し不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン２．１〜５重量部を加える。さらに、これをグリコール類４０重量部以下と低級アルコール６０重量部以下の混合物に溶解させて溶解物Ｂを得る。次いで、溶解物Ｂを膨潤物Ａに加えた後に中和剤を添加してｐＨが４〜７になるよう調整することにより本発明のゲル剤が得られる。

次に、クリーム剤について説明する。本発明のクリーム剤に用いられるクリーム基剤は特に制限されず、公知あるいは通常使用されているものの中より選択される。このようなクリーム基剤に含まれる成分としては、例えば、高級脂肪酸エステル類（例：ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等）、低級アルコール（例：エタノール、イソプロパノール等）、炭水化物（例：流動パラフィン、スクワラン等）、多価アルコール（例：プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例：２−ヘキシルデカノール、セタノール、２−オクチルドデカノール等）、乳化剤（例：ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等）、防腐剤（例：パラオキシ安息香酸エステル）、吸収促進剤（例：炭酸プロピレン、ジエチルセバケート、ジイソプロピルアジペート、クロタミトン、エイゾン^Ｒ等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例：サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油等）が挙げられ、これらの中から選択される諸成分を混合してなるクリーム基剤に上述の必須成分を配合することにより本発明のクリーム剤を得ることができる。

また、クリーム剤とゲル剤の中間の性質を有する本発明のゲル状クリーム剤は、上記のクリーム剤にゲル化剤（例：カルボキシビニル重合体、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等）、及び中和剤（例：ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム等）を加え、ｐＨを４〜８、好ましくは５〜６．５に調整することにより得ることができる。

次に、ゲル状クリーム剤の好適な一製造例（処方例）を示す。ケトプロフェン１〜７重量部を高級脂肪酸エステル２５重量部以下と低級アルコール４０重量部以下の混合物に溶解させ、これに予め加熱し不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン２．１〜５重量部を添加する。更に防腐剤０．５重量部以下、乳化剤５重量部以下を加え、溶解物Ｃを得る。一方、水にゲル化剤０．５〜５重量部を加えて膨潤させ、膨潤物Ｄを得る。次いで膨潤物Ｄに溶解物Ｃを加えてホモミキサーで均一に乳化させ、乳化後中和剤を添加し、ｐＨ値を４〜８に調整することにより本発明のゲル状クリーム剤が得られる。

次に、湿布剤について説明する。本発明の湿布剤に用いられる湿布基剤は特に制限されず、公知あるいは通常使用されているものの中より選択される。このような湿布基剤に含まれる成分としては、例えば、増粘剤（例：ポリアクリル酸ソーダ、ポリアクリル酸、ポバール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルメタアクリレート等の合成水溶性高分子、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン等の天然物、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、湿潤剤（例：尿素、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ソルビトール等）、充填剤（例：カオリン、酸化亜鉛、タルク、チタン、ベントナイト、エポキシ樹脂類、有機酸（クエン酸、酒石酸、マレイン酸、無水マレイン酸、コハク酸等）、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等）、水、溶解補助剤（例：炭酸プロピレン、クロタミトン、ジイソプロピルアジペート等）、粘着付与剤（例：ロジン、エステルガム、ポリブテン、ポリアクリル酸エステル等）、かぶれ防止剤（例：塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、グリチルリチン酸、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド等）、その他の添加物（例：サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、チモール、トウガラシエキス、ハッカ油、エイゾン^Ｒ等）等が挙げられる。これらの中から選択される諸成分に上述の必須成分を配合し、この配合物を伸縮性又は非伸縮性の支持体に展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼付することにより本発明の湿布剤を得ることができる。かかる支持体としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、レーヨン、木綿、エチレン−酢酸ビニル共重合体等から選択されるフィルム、布等が挙げられ、剥離被覆物としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、シリコーン加工紙等が挙げられる。

次に、湿布剤の好適な一製造例（処方例）を示す。ケトプロフェン１〜７重量部を溶解剤０．５〜８重量部と混合、溶解させ均一なものとし、さらに予め加熱し不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン２．１〜５重量部を添加し、溶解物Ｅを得る。次に増粘剤５〜２０重量部、好ましくは１０〜１５重量部を湿潤剤５〜４０重量部、水１０〜８０重量部に混合し溶解させ、充填剤２０重量部以下を加え均一な混合物Ｆをとする。次いで溶解物Ｅを混合物Ｆに加え混合し、均一な練合物を得る。この練合物を通常の方法で支持体上に展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼付することにより本発明の湿布剤が得られる。なお、支持体としては伸縮性又は非伸縮性の支持体を用いることができる。

次に、貼付剤について説明する。本発明の貼付剤に用いられる貼付基剤は特に制限されず、公知あるいは通常使用されているものの中より選択される。このような貼付基剤に含まれる成分としては、公知の高分子基剤（例：メタアクリル酸エステル類、アクリルニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル等のビニルモノマーとの共重合物であるアクリル系組成物、シリコーン樹脂、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、天然ゴム、アクリルゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等）、油脂又は高級脂肪酸（例：アーモンド油、オリブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油、オレイン油、流等パラフィン、ポリブテン等）、粘着付与剤（例：ロジン、ロジン変性マレイン酸、水添ロジンエステル等）、かぶれ防止剤、その他の添加物（例：サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｄｌ−カンフル、ｌ−メントール、チモール、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシチンキ、ハッカ油、クロタミトン、ペパーミントオイル、エイゾン^Ｒ等）、紫外線吸収剤又は必要に応じ抗酸化剤が挙げられる。これらの中から選択される諸成分に上記の必須成分を配合し、この配合物を伸縮性又は非伸縮性の支持体に展延塗布した後、その上に剥離被覆物を貼付することにより本発明の貼付剤を得ることができる。かかる支持体としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリル、ポリウレタン、レーヨン、木綿、エチレン−酢酸ビニル共重合体、布、不織布、不織紙等が挙げられ、剥離被覆物としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリ塩化ビニリデン、シリコーン加工紙等が挙げられる。

本発明の外用製剤が貼付剤である場合の好ましい製造方法は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、水添ロジンエステル、流動パラフィン及ジブチルヒドロキシトルエンを不活性ガス雰囲気下で加熱撹拌し、続いてケトプロフェンを添加し、均一な溶解物を得る工程を含む。さらに好ましい製造方法は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、水添ロジンエステル、流動パラフィン及ジブチルヒドロキシトルエンを不活性ガス雰囲気下で加熱撹拌し、続いてケトプロフェンを添加し、均一な溶解物を得る工程と、均一な溶解物を支持体に展延塗布した後に剥離被覆物で覆う工程と、を含む。

貼付剤の製造例の好適な一製造例（処方例）を示す。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２１重量部、ポリイソブチレン２２重量部、水添ロジンエステル１２重量部、流動パラフィン４０重量部及びジブチルヒドロキシトルエン３重量部に、窒素ガス雰囲気下１１０〜２００℃の温度範囲で撹拌しながらケトプロフェン２重量部を添加し、更に５〜３０分混合して均一な溶解物を得る。この溶解物を７０ｃｍ^２あたり１ｇとなるように、シリコーン処理したポリエステルフィルムに展延し、これに支持体を積層することにより本発明の貼付剤が得られる。

次に、リニメント剤について説明する。本発明のリニメント剤に用いられるリニメント基剤は特に制限されず、通常使用されているものの中より選択される。このようなリニメント基剤としては、例えば、アルコール類（エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の１価のアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール等）１０〜７０重量部、水５５重量部以下、脂肪酸エステル（アジピン酸、セバチン酸、ミリスチン酸の各種エステル等）６０重量部以下、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル）１０重量部以下を混合してなるものが挙げられ、このようなリニメント基剤に上述の必須成分であるケトプロフェン０．２〜５重量部、及び予め加熱し不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン０．２〜５重量部を配合することにより本発明のリニメント剤を得ることができる。なお、本発明のリニメント剤においては、必要に応じてｐＨ調整の為の中和剤あるいはメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース等の粘性付与剤、かぶれ防止剤、その他の添加物（サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、カンフル、ハッカ油、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミド、クロタミトン、エイゾン^R、炭酸プロピレン、ジイソプロピルアジペート等）等を配合してもよい。

なお、これらの外用製剤の製造方法には、公知の方法を用いことができる。公知の方法を用いる場合には、公知の外用製剤における薬効成分をケトプロフェンに置換し、さらにジブチルヒドロキシトルエンを加熱して不純物を取り除いた後に配合することにより本発明の外用製剤を得ることができる。

以上、本発明の外用製剤の各剤型に応じた基剤及び処方例の好適な実施形態について説明したが、剤型及び処方例はこれらのものに限定されず、各成分の配合順序も特に限定されるものではない。

以下、本発明の外用製剤について実施例及び比較例を示して、より具体的に説明するが本発明の外用製剤は下記の実施例に記載のものに限定されるものではない。

（実施例１）
カルボキシビニルポリマー２重量部を精製水２５重量部に膨潤させた。これに、エタノール４０重量部及びジイソプロピルアジベート２重量部にケトプロフェン３重量部、及び予め加熱し不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン２．１重量部を溶解させた溶液を加え攪拌した。さらに、これにヒドロキシプロピルセルセロケース２重量部をプロピレングリコール１５重量部に溶解させた溶液を加え攪拌した後、ジイソプロパノールアミン２．５重量部を精製水６．４部に溶解させたものを加え、全体が均一になるまで十分攪拌することによりゲル剤を得た。

（実施例２）
ケトプロフェン７重量部をエタノール５０重量部に溶解せしめ、その中に予め加熱し、不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン３重量部を加えた。次にジイソプロピルアジベート４０重量部を加え、全体が均一になるよう十分に攪拌することにより、リニメント剤を得た。

（実施例３）
ケトプロフェン１重量部、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン０．５重量部、セバシン酸ジエチル１０重量部、鯨ロウ５重量部、ポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム２重量部、白色ワセリン７８．９５重量部、パラオキシ安息香酸ブチル０．０５重量部、及び予め加熱し不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン２．５重量部を配合し、加熱融解させた後、４０〜１００℃に保った。融解液が透明になった後、ホモミキサーで全体が均一になるよう混合した。その後攪拌しながら室温まで冷却することにより軟膏剤を得た。

（実施例４）
カルボキシビニルポリマー１重量部を水６２．９重量部に膨潤させ、膨潤物Ａを得た。一方、ミリスチン酸イソプロピル１０重量部とエタノール５重量部及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン０．８重量部を混合し、これにケトプロフェン３重量部を溶解させた後、更に、ポリエチレングリコールモノステアレート１重量部、パラオキシ安息香酸メチル０．２重量部を混合し、予め加熱し不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン２．１重量部を配合した。これに膨潤物Ａを添加し、ホモミキサーで均一に乳化した。乳化後、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド３重量部を水１１重量部に溶解させたものを添加し、全体が均一になるまで十分に攪拌することによりクリーム剤を得た。

（実施例５）
ゼラチン５重量部、ソルビトール１０重量部、カオリン７重量部、精製水４１．９重量部を混合機内に入れ、約５０〜６０℃にて溶解し、均一な分散液を得た。これに予め調製しておいたグリセリン２５重量部、ポリアクリル酸ソーダ３重量部、カルボキシメチルセルロース３．５重量部の分散液を投入し、そして予め加熱し不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン２．１重量部を配合し攪拌練合し、均一な練合物Ｂを得た。また、水浴上にてクロタミトン１重量部、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン０．５重量部及びケトプロフェン１重量部を加温混合攪拌し、均一な溶解液Ｃを得た。次に練合物Ｂに溶解液Ｃを投入、攪拌し均一な練合物を得た。これを、展延機を用いて厚さ２ｍｍに塗布した後、ポリプロピレンフィルムに覆い、所望の大きさに切断することにより湿布剤を得た。

（実施例６）
スチレン−イソプレン−スチレンテレブロック共重合体１２重量部、スチレン−イソプレン−スチレンラジアルテレブロック共重合体８重量部、水添ロジンエステル１２重量部、ロジン変性マレイン酸樹脂３重量部、流動パラフィン５５重量部を窒素ガス気流中で融解混合し、この融液（約１５０℃）を約１２０℃まで冷却した後、ケトプロフェン５重量部を及び２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン２．５重量部を添加、そして予め加熱し不純物を取り除いたジブチルヒドロキシトルエン２．５重量部を混合して均一なものとした。これを展延機を用いて不織布上に厚さ約５０μｍに展延した後、離型処理を施した剥離紙で覆い所望の大きさに切断することにより貼付剤を得た。

（実施例７）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２１重量部、ポリイソブチレン２２重量部、水添ロジンエステル１２重量部、流動パラフィン４０重量部、ジブチルヒドロキシトルエン（ヨシノックスＢＨＴ、ＡＰＩコーポレーション）３重量部を、窒素ガス雰囲気下１１０〜２００℃の温度範囲で撹拌しながらケトプロフェン２重量部を添加し、更に５〜３０分混合して均一な溶解物を得た。これを７０ｃｍ^２あたり１ｇとなるように、シリコーン処理したポリエステルフィルムに展延し、支持体を積層することにより貼付剤を得た。

（実施例８）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２１重量部、ポリイソブチレン２２重量部、水添ロジンエステル１２重量部、流動パラフィン４０重量部、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴタケダ、武田キリン食品）３重量部を、窒素ガス雰囲気下１１０〜２００℃の温度範囲で撹拌しながらケトプロフェン２重量部を添加し、更に５〜３０分混合して均一な溶解物を得た。この溶解物を７０ｃｍ^２あたり１ｇとなるように、シリコーン処理したポリエステルフィルムに展延し、支持体を積層することにより貼付剤を得た。

（比較例１）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２１重量部、ポリイソブチレン２２重量部、水添ロジンエステル１２重量部、流動パラフィン４０重量部を、窒素ガス雰囲気下１１０〜２００℃の温度範囲で撹拌しながらケトプロフェン２重量部、ジブチルヒドロキシトルエン（ヨシノックスＢＨＴ、ＡＰＩコーポレーション）３重量部を添加し、更に５〜３０分混合して均一な溶解物を得た。これを７０ｃｍ^２あたり１ｇとなるように、シリコーン処理したポリエステルフィルムに展延し、支持体を積層することにより、比較の為の貼付剤を得た。

（ケトプロフェンの定量方法）
貼付剤の場合、製剤１枚（７０ｃｍ^２）を取り、質量を精密に量り、テトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、３０分間超音波処理し、得られた抽出液にメタノールを加えて１００ｍＬとし、これをメタノールで５倍に希釈して試料液とした。得られた試料液につき、高速液体クロマトグラフを用い、下記条件でケトプロフェン（以下、ＫＰという）を定量した。

高速液体クロマトグラフィーの操作条件は、カラムがＴＳＫｇｅｌＯＤＳ−８０ＴＳ（カラムオーブン４０℃）、検出ＵＶ波長が２５４ｎｍ、移動相がアセトニトリル／０．２％酢酸水溶液＝１／１、移動相の流速が１．０ｍＬ／ｍｉｎであった。この時、ＫＰのリテンションタイムは約５分であった。

（ＫＰメチルエステルの定量方法）
貼付剤の場合、製剤０．５枚（３５ｃｍ^２）を取り、質量を精密に量り、テトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、３０分間超音波処理し、得られた抽出液にメタノールを加えて５０ｍＬとし、これをメタノールで５０倍に希釈して試料液とした。得られた試料液につき、高速液体クロマトグラフを用い、下記条件でＫＰメチルエステルを定量した。

高速液体クロマトグラフィーの操作条件は、カラムがＴＳＫｇｅｌＯＤＳ−８０ＴＳ（カラムオーブン４０℃）、検出ＵＶ波長が２５４ｎｍ、移動相がアセトニトリル／０．２％酢酸水溶液、グラジエント条件が１／１（１５ｍｉｎ、保持）→（５ｍｉｎ、グラジエント）→８５／１５（１５ｍｉｎ、保持）→（５ｍｉｎ、グラジエント）→１／１（１５ｍｉｎ、保持）、移動相の流速が１．０ｍＬ／ｍｉｎであった。この時、ＫＰメチルエステル体のリテンションタイムは約１２分であった。

なお、ＫＰのメチルエステル化体の生成率は、定量されたＫＰのモル数を、定量されたＫＰメチルエステルのモル数とＫＰのモル数との総和で除した値をパーセント換算であらわしたものである。

実施例７及び比較例１について、ＫＰの定量及びＫＰメチルエステルの定量により得られた結果を表１に示す。また、実施例７について、３ロットを調製し定量を行った。これを表２に示す。さらに、表３は、実施例８について定量を行った結果である。

表１〜３に示した結果から明らかな通り、本発明によりＫＰメチルエステルの生成率が一定値以下に抑えられることが確認された。

Claims

１〜７質量％のケトプロフェン及び２．１〜１０質量％のジブチルヒドロキシトルエンを含有し、ケトプロフェンメチルエステルの生成率が０．２％以下である外用製剤。
外用製剤が貼付剤である請求項１記載の外用製剤。
請求項１又は２記載の外用製剤の製造方法であって、ジブチルヒドロキシトルエンを予め加熱した後、ケトプロフェンと混合することを特徴とする製造方法。
請求項２に記載の貼付剤の製造方法であって、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、水添ロジンエステル、流動パラフィン及ジブチルヒドロキシトルエンを不活性ガス雰囲気下で加熱撹拌し、続いてケトプロフェンを添加し、均一な溶解物を得る工程を含む、製造方法。
請求項２に記載の貼付剤の製造方法であって、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、水添ロジンエステル、流動パラフィン及ジブチルヒドロキシトルエンを不活性ガス雰囲気下で加熱撹拌し、続いてケトプロフェンを添加し、均一な溶解物を得る工程と、均一な溶解物を支持体に展延塗布した後に剥離被覆物で覆う工程と、を含む、製造方法。