JP2007161676A - Method for producing e, z-1,3,5-alkatriene - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、炭化水素系化合物Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンの製造方法に関するものであり、特に、調合香料に用いられる野菜、果樹およびミート系香気成分の１種であるＥ，Ｚ−１，３，５−ウンデカトリエンや、海藻の香気成分の１種であるＥ，Ｚ−１，３，５−オクタトリエンなどに代表されるＥ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンの製造方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing a hydrocarbon compound E, Z-1,3,5-alkatriene, and in particular, E, which is one of vegetables, fruit trees and meat-based aroma components used in blended fragrances. E, Z-1,3,5-alkaline represented by Z-1,3,5-undecatriene and E, Z-1,3,5-octatriene, which is one of the aroma components of seaweed The present invention relates to a method for producing triene.
本発明の目的化合物の１つであるＥ，Ｚ−１，３，５−ウンデカトリエンは、カルバナム油などから見出されている炭化水素系の香料である。特に、Ｅ，Ｚ体のものが強いカルバナム香気を有しており、ミートや野菜、果物系の調合フレーバーとしてその少量が用いられている。また、海藻の褐藻Fucus serratusの香気成分としてＥ，Ｚ−１，３，５−オクタトリエンが知られている。当該化合物は、海藻の雄性配偶子を誘引活性化するなどの生理作用を有し、その有効利用が水産業界などから注目されている。 E, Z-1,3,5-undecatriene, which is one of the target compounds of the present invention, is a hydrocarbon-based fragrance that has been found in carbanam oil and the like. In particular, E and Z bodies have a strong carbanam fragrance, and a small amount thereof is used as a meat, vegetable, or fruit-based blended flavor. E, Z-1,3,5-octatriene is known as an aroma component of the brown alga Fucus serratus. The compound has a physiological action such as attracting and activating the male gamete of seaweed, and its effective use has attracted attention from the fishery industry and the like.
これらの化合物の合成法として、いくつかの香料メーカーがその製造方法を報告している。例えば、Ｅ，Ｚ−１，３，５−ウンデカトリエンが、Ｅ，Ｚ−２，４−デカジエナールとＣＨ３Ｂｒのトリフェニルホスホニウム塩（Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ３Ｂｒ−）とのウィッティッヒ反応(Wittig反応)により得られることが報告されている（非特許文献１参照）。しかしながら、当該方法では、Ｅ，Ｚ−２，４−デカジエナールを合成すること自体が大変難しい。このように、当該方法は、一般には容易に合成または入手することができない中間体を用いるものである。特に、共役するトリエン化合物を合成するために、例えばホルミルメチレントリフェニルホスホラン（Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＨＯ）などの比較的高価なホスホラニリデン（アルキリデントリフェニルホスホラン）を使用して、複数回のウィッティッヒ反応を実施する場合が多く、このような方法は、必ずしも簡便で経済的な合成方法とはいえない。従って、より短い反応工程で、合理的にＥ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンを合成する方法が求められていた。
本発明は、百ｋｇ以上のレベルで量産化できるように、より短工程で、効率よく、かつ純度良く、Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンを合成できる方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a method capable of synthesizing E, Z-1,3,5-alkatriene in a shorter process, efficiently and with a high purity so that it can be mass-produced at a level of 100 kg or more. And
本発明の一の側面によると、一般式 Ｘ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ （式中、Ｘ１はハロゲンを示す。）で示される５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナールと、一般式 ＲＣＨ２−Ｐ（Ｐｈ）３・Ｘ２ （式中、Ｘ２はハロゲンを示し、Ｒはアルキル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。）で示されるトリフェニルホスホニウム塩とのウィッティッヒ反応を行うことを特徴とするＥ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンの製造方法が提供される。 According to one aspect of the present invention, a 5-halo-E-2-pentenal represented by the general formula X 1 —CH 2 CH 2 CH═CHCHO (wherein X 1 represents a halogen), and the general formula RCH Conducting a Wittig reaction with a triphenylphosphonium salt represented by 2- P (Ph) 3 .X 2 (wherein X 2 represents halogen, R represents an alkyl group, and Ph represents a phenyl group) A process for producing E, Z-1,3,5-alkatriene is provided.
以下に詳細に説明するように、本発明によると、直接、一工程で目的化合物であるＥ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンが合成できる。この場合、常識的には、ウィッティッヒ反応後の生成物は、１−ハロ−Ｅ，Ｚ−３，５−アルカジエンであると考えられ、事実、一旦はこのジエン体が生成していると思われる。しかしながら、ウィッティッヒ反応が塩基性条件であるため、末端のハロゲン基がハロゲン化水素として脱離することで、意外にも一工程でトリエン体が生成するものと考えられる。 As described in detail below, according to the present invention, E, Z-1,3,5-alkatriene, which is the target compound, can be synthesized directly in one step. In this case, it is common knowledge that the product after the Wittig reaction is considered to be 1-halo-E, Z-3,5-alkadiene, and in fact, this diene form seems to be once generated. . However, since the Wittig reaction is a basic condition, it is considered that a triene body is unexpectedly generated in one step by elimination of a halogen group at a terminal as a hydrogen halide.
以下に、本発明の実施の形態を、添付図面を参照しながら説明する。もっとも、本発明は、以下に説明する実施の形態によって限定されるものではない。 Embodiments of the present invention will be described below with reference to the accompanying drawings. However, the present invention is not limited to the embodiments described below.
上記したように、本発明にかかるＥ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンの製造方法は、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナールと上記トリフェニルホスホニウム塩とのウィッティッヒ反応を行うステップを含む。図１に、本発明にかかるＥ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンの製造方法の１例の反応式を示す。 As described above, the method for producing E, Z-1,3,5-alkatriene according to the present invention includes a step of performing a Wittig reaction between 5-halo-E-2-pentenal and the triphenylphosphonium salt. . FIG. 1 shows a reaction formula of an example of a method for producing E, Z-1,3,5-alkatriene according to the present invention.
ここで、Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンは、以下の一般式で示される。
ＣＨ２＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｒ ・・・（１）
式中、Ｒはアルキル基を示す。具体的には、Ｒは、飽和または不飽和、直鎖または分岐、置換または非置換、環状または非環状のアルキル基である。Ｒの炭素数は、好ましくは
１〜６であり、さらに好ましくは３〜６である。より具体的には、Ｒは、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基およびｎ−ヘキシル基からなる群から選ばれることが好ましく、プロピル基、またはｎ−ヘキシル基であることがさらに好ましい。
Here, E, Z-1,3,5-alkatriene is represented by the following general formula.
CH 2 = CHCH = CHCH = CHCH 2 R (1)
In the formula, R represents an alkyl group. Specifically, R is a saturated or unsaturated, linear or branched, substituted or unsubstituted, cyclic or acyclic alkyl group. Carbon number of R becomes like this. Preferably it is 1-6, More preferably, it is 3-6. More specifically, R is preferably selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group and an n-hexyl group, and more preferably a propyl group or an n-hexyl group.
さらに具体的には、Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンは、Ｅ，Ｚ−１，３，５−オクタトリエン、またはＥ，Ｚ−１，３，５−ウンデカトリエンであることが好ましい。上記したように、Ｅ，Ｚ−１，３，５−オクタトリエンは海藻の香気成分の１種として、Ｅ，Ｚ−１，３，５−ウンデカトリエンは野菜、果樹およびミート系香気成分の１種として有用であるためである。 More specifically, E, Z-1,3,5-alkatriene is E, Z-1,3,5-octatriene or E, Z-1,3,5-undecatriene. Is preferred. As mentioned above, E, Z-1,3,5-octatriene is a kind of aroma component of seaweed, and E, Z-1,3,5-undecatriene is a vegetable, fruit tree and meat type aroma component. This is because it is useful as one type.
また、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナールは、以下の一般式で示される。
Ｘ１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨＯ ・・・（２）
式中、Ｘ１はハロゲンを示す。具体的には、Ｘ１は、Ｃｌ，ＢｒおよびＩからなる群から選ばれることが好ましく、特に安定性が高い点で、ＣｌまたはＢｒであることがさらに好ましい。
5-halo-E-2-pentenal is represented by the following general formula.
X 1 —CH 2 CH 2 CH═CHCHO (2)
In the formula, X 1 represents halogen. Specifically, X 1 is preferably selected from the group consisting of Cl, Br, and I, and more preferably Cl or Br in view of particularly high stability.
より具体的には、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナールは、５−クロロ−Ｅ−２−ペンテナール、５−ブロモ−Ｅ−２−ペンテナール、および５−ヨード−Ｅ−２−ペンテナールからなる群から選ばれることが好ましく、５−クロロ−Ｅ−２−ペンテナール、または５−ブロモ−Ｅ−２−ペンテナールであることがさらに好ましい。 More specifically, 5-halo-E-2-pentenal is a group consisting of 5-chloro-E-2-pentenal, 5-bromo-E-2-pentenal, and 5-iodo-E-2-pentenal. And is more preferably 5-chloro-E-2-pentenal or 5-bromo-E-2-pentenal.
また、トリフェニルホスホニウム塩は、以下の一般式で示される。
ＲＣＨ２−Ｐ（Ｐｈ）３・Ｘ２ ・・・（３）
式中、Ｘ２はハロゲンを示し、Ｒはアルキル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示す。具体的には、Ｘ２は、Ｃｌ，ＢｒおよびＩからなる群から選ばれることが好ましく、特に反応性が高い点で、ＢｒまたはＩであることがさらに好ましい。Ｒは、Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエン（１）におけるものと同様である。
The triphenylphosphonium salt is represented by the following general formula.
RCH 2 -P (Ph) 3 ·
In the formula, X 2 represents halogen, R represents an alkyl group, and Ph represents a phenyl group. Specifically, X 2 is preferably selected from the group consisting of Cl, Br and I, and more preferably Br or I, particularly in terms of high reactivity. R is the same as that in E, Z-1,3,5-alkatriene (1).
より具体的には、トリフェニルホスホニウム塩は、（プロピル）トリフェニルホスホニウムクロリド、（ｎ−ヘキシル）トリフェニルホスホニウムクロリド、（プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド、（ｎ−ヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド、（プロピル）トリフェニルホスホニウムヨーダイド、（ｎ−ヘキシル）トリフェニルホスホニウムヨーダイドからなる群から選ばれることが好ましく、（プロピル）トリフェニルホスホニウムヨーダイド、（ｎ−ヘキシル）トリフェニルホスホニウムヨーダイド、（プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド、および（ｎ−ヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミドからなる群から選ばれることがさらに好ましい。なお、当業者には明らかなように、これらのトリフェニルホスホニウム塩は、公知の方法で調製でき、また、商業的に入手することができる。 More specifically, the triphenylphosphonium salt includes (propyl) triphenylphosphonium chloride, (n-hexyl) triphenylphosphonium chloride, (propyl) triphenylphosphonium bromide, (n-hexyl) triphenylphosphonium bromide, (propyl). ) Triphenylphosphonium iodide, (n-hexyl) triphenylphosphonium iodide, preferably (propyl) triphenylphosphonium iodide, (n-hexyl) triphenylphosphonium iodide, (propyl) More preferably, it is selected from the group consisting of triphenylphosphonium bromide and (n-hexyl) triphenylphosphonium bromide. As will be apparent to those skilled in the art, these triphenylphosphonium salts can be prepared by known methods and can be obtained commercially.
上記したように、Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエン（１）は、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）と上記トリフェニルホスホニウム塩（３）とのウィッティッヒ反応を行うことで合成できる。すなわち、上記トリフェニルホスホニウム塩（３）を塩基で処理して得られるホスホラニリデン（アルキリデントリフェニルホスホラン）と、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）とを反応させると、ウィッティッヒ反応の進行と同時に、末端のハロゲン基がハロゲン化水素として脱離し、一気にＥ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエン（１）が生成する。 As described above, E, Z-1,3,5-alkatriene (1) performs a Wittig reaction between 5-halo-E-2-pentenal (2) and the triphenylphosphonium salt (3). Can be synthesized. That is, when phosphoranilidene (alkylidene triphenylphosphorane) obtained by treating the triphenylphosphonium salt (3) with a base is reacted with 5-halo-E-2-pentenal (2), the progress of the Wittig reaction At the same time, the terminal halogen group is eliminated as hydrogen halide, and E, Z-1,3,5-alkatriene (1) is generated at a stretch.
すなわち、本発明にあっては、ウィッティッヒ反応の進行と同時に末端のハロゲン基が瞬時にハロゲン化水素として脱離することが本発明の大きな特徴となっている。つまり、このハロゲン基は、共役トリエン体をわずか１回のウィッティッヒ反応で合成するための、より好ましい脱離基となっていることは明らかである。さらに、本発明にあっては、蒸留分離しにくい不純物は副生しないため、幾何異性体を含めた１，３，５−オクタトリエンは、９５％以上の純度で収率も高く製造が可能である。 That is, in the present invention, the major feature of the present invention is that the terminal halogen group is instantaneously eliminated as hydrogen halide simultaneously with the progress of the Wittig reaction. That is, it is clear that this halogen group is a more preferable leaving group for synthesizing a conjugated triene isomer by only one Wittig reaction. Furthermore, in the present invention, impurities that are difficult to separate by distillation are not by-produced, and therefore 1,3,5-octatriene including geometric isomers can be produced with a purity of 95% or more and a high yield. is there.
このウィッティッヒ反応における溶媒や塩基等の条件には、公知の一般的なウィッティッヒ反応における条件が適用できる。具体的には、本発明において、ウィッティッヒ反応は以下のように行うことができる。すなわち、ウィッティッヒ反応を行うステップは、トリフェニルホスホニウム塩（３）と塩基とを混合するステップを含む。これにより、トリフェニルホスホニウム塩（３）がホスホラニリデン化（アルキリデントリフェニルホスホラン化）される。ここで用いられる溶媒の例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどの極性溶媒、およびヘキサン、トルエンなどの炭化水素系溶媒が挙げられる。溶媒の量は、トリフェニルホスホニウム塩（３）１モルあたり６００〜１５００ｇ程度であることが好ましい。また、塩基の例として、ｎ−ブチルリチウムなどの有機金属、およびカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコラートなどが挙げられる。塩基の量は、トリフェニルホスホニウム塩（３）１モルあたり０．９０〜１．０５モルであることが好ましく、等モルであることがさらに好ましい。また、反応温度は、−１０〜３０℃であることが好ましい。また、反応時間は、１０〜６０分であることが好ましい。このステップは、窒素、アルゴン等の雰囲気下で行われることが好ましい。 Known conditions for the Wittig reaction can be applied to the conditions such as the solvent and the base in the Wittig reaction. Specifically, in the present invention, the Wittig reaction can be performed as follows. That is, the step of performing the Wittig reaction includes a step of mixing the triphenylphosphonium salt (3) and the base. As a result, the triphenylphosphonium salt (3) is phosphorylated (alkylidene triphenylphosphorane). Examples of the solvent used here include polar solvents such as tetrahydrofuran (THF) and diethyl ether, and hydrocarbon solvents such as hexane and toluene. The amount of the solvent is preferably about 600 to 1500 g per mole of the triphenylphosphonium salt (3). Examples of the base include organic metals such as n-butyllithium and metal alcoholates such as potassium tert-butoxide. The amount of the base is preferably 0.90 to 1.05 mol, more preferably equimolar, per 1 mol of the triphenylphosphonium salt (3). Moreover, it is preferable that reaction temperature is -10-30 degreeC. Moreover, it is preferable that reaction time is 10 to 60 minutes. This step is preferably performed under an atmosphere of nitrogen, argon or the like.
ウィッティッヒ反応を行うステップは、得られた反応液に５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）を添加するステップをさらに含む。これにより、ウィッティッヒ反応が進行するとともに、末端のハロゲン基の脱離が起こり、Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエン（１）が生成する。５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナールの量は、トリフェニルホスホニウム塩（３）１モルあたり０．７０〜１．０モルであることが好ましい。また、このステップにおける反応温度は、好ましくは−７８℃以上であり、さらに好ましくは−６８℃以上であり、また、好ましくは３０℃以下であり、さらに好ましくは−３０℃以下である。より低温で反応させた方が、ウィッティッヒ反応で形成される二重結合において、Ｚ体の選択性が高くなるためである。特に、ウィッティッヒ反応の条件、すなわち５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）の添加条件を−３０〜−６８℃で反応させた場合、約９０％以上の幾何純度でＥ，Ｚ体の１，３，５−アルカトリエンを合成することが可能である。なお、このステップにおける反応時間は３０〜１００分であることが好ましい。 The step of performing the Wittig reaction further includes a step of adding 5-halo-E-2-pentenal (2) to the obtained reaction solution. Thereby, while the Wittig reaction proceeds, elimination of the halogen group at the terminal occurs, and E, Z-1,3,5-alkatriene (1) is generated. The amount of 5-halo-E-2-pentenal is preferably 0.70 to 1.0 mol per mol of the triphenylphosphonium salt (3). The reaction temperature in this step is preferably −78 ° C. or higher, more preferably −68 ° C. or higher, preferably 30 ° C. or lower, and more preferably −30 ° C. or lower. This is because, when the reaction is carried out at a lower temperature, the selectivity for the Z form is higher in the double bond formed by the Wittig reaction. In particular, when the Wittig reaction condition, that is, the addition condition of 5-halo-E-2-pentenal (2) is reacted at −30 to −68 ° C., 1 of the E and Z isomers with a geometric purity of about 90% or more. , 3,5-alkatrienes can be synthesized. In addition, it is preferable that the reaction time in this step is 30 to 100 minutes.
なお、塩基を混合するステップの後、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）を添加するステップの前に、反応液の温度を急速に下降させることが好ましい。また、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）を添加するステップの後、反応液の温度を徐々に上昇させることが好ましい。 In addition, it is preferable that the temperature of the reaction solution is rapidly lowered after the step of mixing the base and before the step of adding 5-halo-E-2-pentenal (2). Moreover, it is preferable to raise the temperature of a reaction liquid gradually after the step which adds 5-halo- E-2-pentenal (2).
以上のウィッティッヒ反応により、Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエン（１）が合成される。少量の水を添加することで反応を停止させることができる。具体的には、添加する水の量は、トリフェニルホスホニウム塩（３）１モルあたり、１０〜２０ｍＬであることが好ましい。 E, Z-1,3,5-alkatriene (1) is synthesized by the above Wittig reaction. The reaction can be stopped by adding a small amount of water. Specifically, the amount of water added is preferably 10 to 20 mL per 1 mol of the triphenylphosphonium salt (3).
さらに、公知の方法で、Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエン（１）を精製することができる。具体的には、まず、溶媒を除去して、濾過など一般的な公知の手法で副生するトリフェニルホスフィンオキシド（Ｐｈ３Ｐ＝Ｏ）を除去することが好ましい。溶媒の除去は、用いた溶媒に応じて適宜行うことができ、例えば、減圧下、加熱することで行うことができる。具体的には、溶媒の除去は、３〜１０ｋＰａで、５０〜７０℃で行うことができる。濾過は、ヌッチェ等を用いて行うことができる。その際、水、ｎ−ヘキサン等を添加することが好ましい。さらに、蒸留することで、目的物であるＥ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエンが得られる。上記したように、本発明にかかるＥ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエン（１）の製造方法は、収率が良好であり、さらに、蒸留操作によって極めて高純度に収率良く、目的化合物を単離できる点で極めて優れている。 Furthermore, E, Z-1,3,5-alkatriene (1) can be purified by a known method. Specifically, first, it is preferable to remove the solvent and remove triphenylphosphine oxide (Ph 3 P═O) by-produced by a commonly known method such as filtration. The removal of the solvent can be appropriately performed depending on the solvent used, and for example, can be performed by heating under reduced pressure. Specifically, the removal of the solvent can be performed at 3 to 10 kPa and 50 to 70 ° C. Filtration can be performed using Nutsche or the like. At that time, it is preferable to add water, n-hexane or the like. Furthermore, E, Z-1,3,5-alkatriene which is the target product is obtained by distillation. As described above, the method for producing E, Z-1,3,5-alkatriene (1) according to the present invention has a good yield, and further has a very high purity and a high yield by the distillation operation. It is extremely excellent in that the compound can be isolated.
なお、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナールは、以下のように合成することができる。すなわち、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナールの合成の出発物質として、公知の４−ハロ−１−ブチン（４）を用いることができる。４−ハロ−１−ブチン（４）の例として、４−クロロ−１−ブチン、４−ブロモ−１−ブチンなどが挙げられる。特に、４−ハロ−１−ブチン（４）として、比較的安定性の高い４−クロロ−１−ブチンが好ましい。これらの４−ハロ−１−ブチン（４）は、当業者に明らかなように、公知の方法で調製可能である。例えば具体的には、アセチレンのグリニャール(Grignard)試薬（ＨＣ≡ＣＭｇＣｌ）に酸化エチレンを反応させることで、３−ブチン−１−オールを調製できる。次いで、得られた３−ブチン−１−オールをハロゲン化することで、４−ハロ−１−ブチン（４）が容易に得られる。３−ブチン−１−オールのハロゲン化は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）などを用いて行うことができる。 5-halo-E-2-pentenal can be synthesized as follows. That is, a known 4-halo-1-butyne (4) can be used as a starting material for the synthesis of 5-halo-E-2-pentenal. Examples of 4-halo-1-butyne (4) include 4-chloro-1-butyne and 4-bromo-1-butyne. In particular, as 4-halo-1-butyne (4), 4-chloro-1-butyne having relatively high stability is preferable. These 4-halo-1-butynes (4) can be prepared by known methods, as will be apparent to those skilled in the art. For example, 3-butyn-1-ol can be prepared by reacting ethylene oxide with an acetylene Grignard reagent (HC≡CMgCl). Subsequently, 4-halo-1-butyne (4) is easily obtained by halogenating the obtained 3-butyn-1-ol. The halogenation of 3-butyn-1-ol can be performed using thionyl chloride (SOCl 2 ) or the like.
さらに、４−ハロ−１−ブチン（４）に、グリニャール試薬を反応させることで、４−ハロ−１−ブチン−１−イル＝マグネシウムクロリド（５）を調製できる。このとき用いられるグリニャール試薬の例として、メチルマグネシウムクロリドなどが挙げられる。なお、反応は、通常、テトラヒドロフラン中で調製されたメチルマグネシウムクロリド中に４０〜７０℃において、同じモル数の４−ハロ−１−ブチンを滴下して、約１〜２時間行うことが好ましい。 Furthermore, 4-halo-1-butyn-1-yl-magnesium chloride (5) can be prepared by reacting 4-halo-1-butyne (4) with a Grignard reagent. Examples of the Grignard reagent used at this time include methylmagnesium chloride. In general, the reaction is preferably carried out for about 1 to 2 hours by dropping 4-halo-1-butyne having the same mole number into methyl magnesium chloride prepared in tetrahydrofuran at 40 to 70 ° C.
次に、４−ハロ−１−ブチン−１−イル＝マグネシウムクロリド（５）に、アセタール化剤を反応させることで、５−ハロ−２−ペンチンジエチルアセタール（６）を調製することができる。このとき用いられるアセタール化剤の例として、オルト蟻酸エチル（ＨＣ（ＯＣ２Ｈ５）３）、オルト蟻酸メチル（ＨＣ（ＯＣＨ３）３）などが挙げられる。このとき用いられる溶媒の例として、ＴＨＦ、またはＴＨＦ／トルエン等の混合溶媒が挙げられる。また、溶媒の量は、グリニャール試薬１モルに対し、溶媒２００〜５００ｇであることが好ましい。なお、反応温度は８０〜１００℃で、反応時間はおよそ４〜１０時間が好ましい。 Next, 5-halo-2-pentyne diethyl acetal (6) can be prepared by reacting 4-halo-1-butyn-1-yl = magnesium chloride (5) with an acetalizing agent. . Examples of the acetalizing agent used at this time include ethyl orthoformate (HC (OC 2 H 5 ) 3 ) and methyl orthoformate (HC (OCH 3 ) 3 ). Examples of the solvent used at this time include THF or a mixed solvent such as THF / toluene. Moreover, it is preferable that the quantity of a solvent is 200-500g of solvent with respect to 1 mol of Grignard reagents. The reaction temperature is preferably 80 to 100 ° C., and the reaction time is preferably about 4 to 10 hours.
次に、５−ハロ−２−ペンチンジエチルアセタール（６）に部分水素添加することで、５−ハロ−Ｚ−２−ペンテンジエチルアセタール（７）を調製することができる。当業者に明らかなように、部分水素添加は、部分水素添加用の触媒存在下で行うことができる。このとき用いられる触媒の例として、Ｐ−２ニッケルに代表されるニッケル系触媒、またはＰｄ−Ｃ、リンドラー触媒などの市販のＰｄ系触媒などが挙げられる。一般的な反応条件は、以下の通りである。すなわち、水素圧は、１〜５Ｋｇｆ／ｃｍ２であることが好ましい。また、温度は、２５〜８０℃であることが好ましい。 Next, 5-halo-Z-2-pentene diethyl acetal (7) can be prepared by partially hydrogenating 5-halo-2-pentyne diethyl acetal (6). As will be apparent to those skilled in the art, the partial hydrogenation can be carried out in the presence of a catalyst for partial hydrogenation. Examples of the catalyst used at this time include nickel-based catalysts represented by P-2 nickel, or commercially available Pd-based catalysts such as Pd—C and Lindlar catalyst. General reaction conditions are as follows. That is, the hydrogen pressure is preferably 1 to 5 kgf / cm 2 . Moreover, it is preferable that temperature is 25-80 degreeC.
次に、５−ハロ−Ｚ−２−ペンテンジエチルアセタール（７）を酸と混合することで、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）を調製することができる。具体的には、酸と混合することで、瞬時にそのアセタール部がアルデヒド基に加水分解される。このとき、同時に、５−ハロ−Ｚ−２−ペンテンジエチルアセタール（７）の二重結合は、生成したカルボニル基と共役するためＥ体へと変化し、この結果、５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）が生成する。なお、この反応に用いられる酸として、塩酸水等が挙げられる。また、塩酸水の濃度は、５〜２５重量％であることが好ましい。また、得られた５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）は比較的水に溶けやすいので、塩化メチレン、ジエチルエーテル等の極性溶媒で抽出することが収率向上にとって好ましい。上記したように、この５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）は最終工程であるウィッティッヒ反応における重要なウィッティッヒ試薬となる。 Next, 5-halo-E-2-pentenal (2) can be prepared by mixing 5-halo-Z-2-pentenediethylacetal (7) with an acid. Specifically, by mixing with an acid, the acetal part is instantly hydrolyzed to an aldehyde group. At the same time, the double bond of 5-halo-Z-2-pentenediethylacetal (7) is conjugated with the generated carbonyl group, so that it changes to E form. As a result, 5-halo-E-2 -Pentenal (2) is produced. In addition, hydrochloric acid water etc. are mentioned as an acid used for this reaction. Moreover, it is preferable that the density | concentration of hydrochloric acid water is 5 to 25 weight%. Further, since the obtained 5-halo-E-2-pentenal (2) is relatively soluble in water, extraction with a polar solvent such as methylene chloride or diethyl ether is preferable for improving the yield. As described above, this 5-halo-E-2-pentenal (2) is an important Wittig reagent in the Wittig reaction as the final step.
以下に、本発明の実施例を、添付図面を参照しながら説明する。もっとも、本発明は、以下に説明する実施例によって限定されるものではない。 Embodiments of the present invention will be described below with reference to the accompanying drawings. However, the present invention is not limited to the examples described below.
［実験例１：４−クロロ−１−ブチン−１−イル＝マグネシウムクロリド（５）の合成］
反応器に２４．３ｇのマグネシウムと３００ｇの乾燥ＴＨＦを仕込み、少量のヨウ素を加え、５６ｇのメチルクロリドを吹き込み、ＴＨＦを還流させて、メチルマグネシウムクロリドを調製した。次いで、そこに、８８ｇの４−クロロ−１−ブチン（４）を４０〜６０℃で滴下した。滴下後１時間熟成させることで、４−クロロ−１−ブチン−１−イル＝マグネシウムクロリド（５）を調製した。
[Experimental Example 1: Synthesis of 4-chloro-1-butyn-1-yl = magnesium chloride (5)]
A reactor was charged with 24.3 g of magnesium and 300 g of dry THF, a small amount of iodine was added, 56 g of methyl chloride was blown, and THF was refluxed to prepare methyl magnesium chloride. Next, 88 g of 4-chloro-1-butyne (4) was added dropwise thereto at 40 to 60 ° C. 4-Chloro-1-butyn-1-yl-magnesium chloride (5) was prepared by aging for 1 hour after the dropwise addition.
［実験例２：５−クロロ−２−ペンチナールジエチルアセタール（６）の合成］
次に、得られた４−クロロ−１−ブチン−１−イル＝マグネシウムクロリド（５）に３００ｇの乾燥したトルエンを投入し、１５０ｇのオルト蟻酸エチルを滴下し、内温９０〜１００℃で８時間攪拌した。反応後、冷却して５００ｇの飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し、分液してその有機相を取り出した。ここから溶媒を濃縮除去した後、蒸留したところ、１３６ｇの５−クロロ−２−ペンチナールジエチルアセタール（６）が得られた。（収率７２％；沸点９５〜１００℃／３ｍｍＨｇ；ＧＣ９．１２ｍｉｎ，ＤＢ−ＷＡＸ ０．２５ｍｍ Ｘ ３０ｍ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｃｏｌｕｍｎ １５０〜２３０℃（５℃／ｍｉｎ昇温））
[Experimental Example 2: Synthesis of 5-chloro-2-pentynal diethyl acetal (6)]
Next, 300 g of dry toluene was added to the obtained 4-chloro-1-butyn-1-yl magnesium chloride (5), 150 g of ethyl orthoformate was added dropwise, and the internal temperature was 90 to 100 ° C. Stir for hours. After the reaction, the reaction mixture was cooled and 500 g of a saturated aqueous ammonium chloride solution was added dropwise, followed by liquid separation, and the organic phase was taken out. After concentrating and removing the solvent from this, it was distilled to obtain 136 g of 5-chloro-2-pentynal diethyl acetal (6). (Yield 72%; Boiling point 95-100 ° C./3 mmHg; GC 9.12 min, DB-WAX 0.25 mm X 30 m capillary column 150-230 ° C. (5 ° C./min temperature increase))
［実験例３：５−クロロ−Ｚ−２−ペンテナールジエチルアセタール（７）の合成］
オートクレーブに３ｇの酢酸ニッケル、２００ｇのエタノールを加え、充分溶解した後、１．２ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加えて、Ｐ−２Ｎｉ触媒を調製した。次に、そこへ１３６ｇの５−クロロ−２−ペンチナールジエチルアセタール（６）を仕込み、窒素置換をした。この後、５ｋｇｆ／ｃｍ２の水素圧で、内温が５０℃を超えないように水素をフィードして反応を完結させた。反応後、エタノールを除去して、純水２００ｇを投入した。この後、２００ｇのｎ−ヘキサンで２回抽出し、その有機相を単離して、ｎ−ヘキサンを除去し、１３０ｇの５−クロロ−Ｚ−２−ペンテナールジエチルアセタール（７）を得た。このものは蒸留せずそのまま次工程へ供した。（収率９７％；ＧＣ５．９０ｍｉｎ，ＤＢ−ＷＡＸ ０．２５ｍｍ Ｘ ３０ｍ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｃｏｌｕｍｎ １５０〜２３０℃（５℃／ｍｉｎ昇温））
[Experimental Example 3: Synthesis of 5-chloro-Z-2-pentenal diethyl acetal (7)]
After 3 g of nickel acetate and 200 g of ethanol were added to the autoclave and sufficiently dissolved, 1.2 g of sodium borohydride was added to prepare a P-2Ni catalyst. Next, 136 g of 5-chloro-2-pentynal diethyl acetal (6) was charged therein, and nitrogen substitution was performed. Thereafter, hydrogen was fed at a hydrogen pressure of 5 kgf / cm 2 so that the internal temperature did not exceed 50 ° C. to complete the reaction. After the reaction, ethanol was removed and 200 g of pure water was added. This was followed by two extractions with 200 g of n-hexane and the organic phase was isolated to remove n-hexane, yielding 130 g of 5-chloro-Z-2-pentenal diethyl acetal (7). This product was subjected to the next step without being distilled. (Yield 97%; GC 5.90 min, DB-WAX 0.25 mm X 30 m capillary column 150-230 ° C. (5 ° C./min temperature increase))
［実験例４：５−クロロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）の合成］
反応器に２００ｇの塩化メチレン、１３０ｇの５−クロロ−Ｚ−２−ペンテナールジエチルアセタール（７）を仕込み、窒素雰囲気下、１０重量％塩酸水１００ｇを加えて、約３０分間攪拌した。反応後、分液して有機相を取り出した。一方、水相は１００ｇの塩化メチレンで抽出した。得られた有機相と塩化メチレン相を混合して、１００ｇの純水、２００ｇの１重量％重曹水、１００ｇの純水で、この順に洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下塩化メチレンを完全に除去することで、７１ｇの５−クロロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）が得られた。このものは蒸留せずそのまま次工程へ供した。（収率７９％；ＧＣ７．１５ｍｉｎ，ＤＢ−ＷＡＸ ０．２５ｍｍ Ｘ ３０ｍ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｃｏｌｕｍｎ １００〜２３０℃（５℃／ｍｉｎ昇温））
[Experimental Example 4: Synthesis of 5-chloro-E-2-pentenal (2)]
A reactor was charged with 200 g of methylene chloride and 130 g of 5-chloro-Z-2-pentenal diethyl acetal (7). Under a nitrogen atmosphere, 100 g of 10 wt% aqueous hydrochloric acid was added and stirred for about 30 minutes. After the reaction, the solution was separated and the organic phase was taken out. On the other hand, the aqueous phase was extracted with 100 g of methylene chloride. The obtained organic phase and methylene chloride phase were mixed and washed with 100 g of pure water, 200 g of 1% by weight sodium bicarbonate water, and 100 g of pure water in this order. The obtained organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and then methylene chloride was completely removed under reduced pressure to obtain 71 g of 5-chloro-E-2-pentenal (2). This product was subjected to the next step without being distilled. (Yield 79%; GC 7.15 min, DB-WAX 0.25 mm X 30 m capillary column 100-230 ° C. (5 ° C./min temperature increase))
［実験例５：Ｅ，Ｚ−１，３，５−ウンデカトリエン（１）の合成］
反応器に２１３ｇの（ｎ−ヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミドと５００ｇのＴＨＦを仕込み、窒素雰囲気下、５６ｇのｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを内温１５〜２０℃で投入し、そのまま３０分間攪拌した。次いで、その内温を−６０℃まで急冷し、そこへ５−クロロ−Ｅ−２−ペンテナール（２）を５５ｇ滴下し、３０分間攪拌した。この後、冷却を中止して、攪拌を継続しながら、約１時間かけて徐々に室温まで内温を上昇させた。
[Experimental Example 5: Synthesis of E, Z-1,3,5-undecatriene (1)]
Into the reactor, 213 g of (n-hexyl) triphenylphosphonium bromide and 500 g of THF were charged, and under a nitrogen atmosphere, 56 g of tert-butoxypotassium was added at an internal temperature of 15 to 20 ° C. and stirred for 30 minutes. Next, the internal temperature was rapidly cooled to −60 ° C., and 55 g of 5-chloro-E-2-pentenal (2) was added dropwise thereto and stirred for 30 minutes. Thereafter, the cooling was stopped, and the internal temperature was gradually raised to room temperature over about 1 hour while continuing stirring.
その後、１０ｍＬの純水を加えて反応を停止し、減圧下、５０℃で反応液のＴＨＦを除去した。得られた残渣に３００ｇの純水、３００ｇのｎ−ヘキサンを投入して攪拌し、ヌッチェで濾過した。この後、減圧下ｎ−ヘキサンを除去して蒸留したところ、５４ｇのＥ，Ｚ−１，３，５−ウンデカトリエンが得られた。（収率７６％；純度Ｅ，Ｚ体９２％、Ｅ，Ｅ体４％；ＧＣ４．０６ｍｉｎ，ＤＢ−ＷＡＸ ０．２５ｍｍ Ｘ ３０ｍ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｃｏｌｕｍｎ １００〜２３０℃（５℃／ｍｉｎ昇温））
Thereafter, 10 mL of pure water was added to stop the reaction, and THF in the reaction solution was removed at 50 ° C. under reduced pressure. To the obtained residue, 300 g of pure water and 300 g of n-hexane were added and stirred, followed by filtration with Nutsche. Then, when n-hexane was removed under reduced pressure and distilled, 54 g of E, Z-1,3,5-undecatriene was obtained. (Yield 76%; purity E, Z isomer 92%, E,
［実験例６：Ｅ，Ｚ−１，３，５−オクタトリエン（１）の合成］
２１３ｇのｎ−ヘキシルトリフェニルホスホニウムブロミドの代わりに、１９２ｇのｎ−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いた以外は、実験例１〜５と全く同様の操作を実施したところ、３４ｇのＥ，Ｚ−１，３，５−オクタトリエンが得られた。（収率７０％；純度Ｅ，Ｚ体９３％、Ｅ，Ｅ体４％；ＧＣ５．６８ｍｉｎ，ＤＢ−ＷＡＸ ０．２５ｍｍ Ｘ ３０ｍ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｃｏｌｕｍｎ ７０〜２３０℃（５℃／ｍｉｎ昇温））
[Experimental Example 6: Synthesis of E, Z-1,3,5-octatriene (1)]
Except that 192 g of n-propyltriphenylphosphonium bromide was used instead of 213 g of n-hexyltriphenylphosphonium bromide, the same operation as in Experimental Examples 1 to 5 was carried out. As a result, 34 g of E, Z-1 , 3,5-octatriene was obtained. (Yield 70%; purity E, Z isomer 93%, E,
１：Ｅ，Ｚ−１，３，５−アルカトリエン
２：５−ハロ−Ｅ−２−ペンテナール
３：トリフェニルホスホニウム塩
４：４−ハロ−１−ブチン
５：４−ハロ−１−ブチン−１−イル＝マグネシウムクロリド
６：５−ハロ−２−ペンチナールジエチルアセタール
７：５−ハロ−Ｚ−２−ペンテナールジエチルアセタール
1: E, Z-1,3,5-alkatriene 2: 5-halo-E-2-pentenal 3: triphenylphosphonium salt 4: 4-halo-1-butyne 5: 4-halo-1-butyne- 1-yl = magnesium chloride 6: 5-halo-2-pentynal diethyl acetal 7: 5-halo-Z-2-pentenal diethyl acetal
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