JP2007153884A - Multi-layered solid pharmaceutical preparation controlling elution of active ingredient to sustained release property - Google Patents

Multi-layered solid pharmaceutical preparation controlling elution of active ingredient to sustained release property Download PDF

Info

Publication number
JP2007153884A
JP2007153884A JP2006307192A JP2006307192A JP2007153884A JP 2007153884 A JP2007153884 A JP 2007153884A JP 2006307192 A JP2006307192 A JP 2006307192A JP 2006307192 A JP2006307192 A JP 2006307192A JP 2007153884 A JP2007153884 A JP 2007153884A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
elution
starch
solid preparation
active ingredient
swelling
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006307192A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2007153884A5 (en
JP5159093B2 (en
Inventor
Masao Endo
正朗 遠藤
Kazuhiro Daibu
和博 大生
Yoshihito Yaginuma
義仁 柳沼
Ichiro Ibuki
一郎 伊吹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asahi Kasei Chemicals Corp
Original Assignee
Asahi Kasei Chemicals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Chemicals Corp filed Critical Asahi Kasei Chemicals Corp
Priority to JP2006307192A priority Critical patent/JP5159093B2/en
Publication of JP2007153884A publication Critical patent/JP2007153884A/en
Publication of JP2007153884A5 publication Critical patent/JP2007153884A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5159093B2 publication Critical patent/JP5159093B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a multi-layered solid pharmaceutical preparation accurately controlling the elution such as zero-order elution or multi-stage elution, hardly causing interlaminar separation, hardly being influenced with compression force during compression molding with slight variation of gastrointestinal tract retention time. <P>SOLUTION: The multi-layered solid pharmaceutical preparation comprises one or more layers containing at least either one of a modified starch and active ingredients laminated onto one or more layers containing the modified starch having ≥400% of water-holding capacity, ≥200 g gel push-in load, 40-95 wt.% content of a water-soluble ingredient, ≥90 wt.% of particles passing through a sieve having 75 μm opening, ≥20 wt.% of particles passing through a sieve having 32 μ opening and ≥20 to <50 μm average particle diameter and the one or more kinds of active ingredients. The solid pharmaceutical preparation has sustained release properties of the active ingredients. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は、活性成分の溶出速度が、０次溶出、或いは２以上の段階（多段溶出）の徐放性に制御される多層固形製剤に関する。   The present invention relates to a multilayer solid preparation in which the dissolution rate of an active ingredient is controlled to zero-order dissolution or sustained release at two or more stages (multi-stage dissolution).

医薬用途における徐放性固形製剤は、活性成分の血中濃度をコントロールすることにより、投与回数が減少し服用性が改善できること、生体内の消失半減期の短い活性成分の持続性が改善できること、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の副作用を低減できること等から有用性の高い製剤である。活性成分の溶出を徐放性に制御する方法としては、活性成分を溶出制御基剤とともに均一に分散させて圧縮成型する方法が、安定した溶出制御性に加え構造や製造プロセスがシンプルであり開発速度も速いことから実用化の点で多く用いられる（マトリクスシステム）。   Sustained-release solid preparations for pharmaceutical use can be controlled by controlling the blood concentration of the active ingredient, thereby reducing the number of administrations and improving the ingestibility, improving the sustainability of the active ingredient with a short elimination half-life in vivo, It is a highly useful preparation because it can reduce the side effects of active ingredients with a minimum blood concentration and a narrow range of concentration of side effects. As a method for controlling the elution of active ingredients to be controlled release, a method in which the active ingredients are uniformly dispersed together with the elution control base and compression-molded is developed due to the simple structure and manufacturing process in addition to stable elution control. Because of its high speed, it is often used for practical applications (matrix system).

マトリックスシステムに用いられる溶出制御基剤には、親水性の溶出制御基剤、親油性の溶出制御著基剤、不活性の溶出制御基剤（熱可塑性ポリマー類に属する）等がある。   The elution control base used in the matrix system includes a hydrophilic elution control base, a lipophilic elution control base, an inert elution control base (belonging to thermoplastic polymers), and the like.

親水性の溶出制御基剤としては、特許文献１等に記載されているように、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のセルロース誘導体が知られている。また、特許文献２等には、溶出制御基剤に加えてブドウ糖シロップを併用することで、活性成分の溶出を０次溶出に制御する方法が記載されている。これらの溶出制御基剤は、ｐＨの影響を受けることなく活性成分を徐放性に制御できることや、経時安定性に優れる等の特徴を有している。しかし、これらのセルロース誘導体は、溶出溶液中でゲル化が進行するのに伴い圧縮方向に大きく膨潤する性質があるため、溶出後期では活性成分の拡散距離が長くなり溶出速度が低下してしまう欠点や、一方では、ゲル化した固形製剤の強度が弱くなり胃腸管の機械的運動による負荷に耐えられず浸食が進み溶出速度が速まるという欠点を有していた。セルロース誘導体は粘度の異なるグレードが市販されているが、高粘度のグレードほど圧縮方向への膨潤性が大きくなるため、溶出速度低下等の問題は顕著に現れる傾向がある。   As hydrophilic elution control bases, cellulose derivatives such as methylcellulose (MC), hydroxypropylcellulose (HPC), and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) are known as described in Patent Document 1 and the like. Patent Document 2 and the like describe a method for controlling elution of an active ingredient to zero-order elution by using glucose syrup in addition to an elution control base. These elution control bases have characteristics such that the active ingredient can be controlled to be sustained release without being affected by pH, and the stability over time is excellent. However, these cellulose derivatives have the property that they swell greatly in the compression direction as the gelation progresses in the elution solution, so that the diffusion distance of the active ingredient becomes longer and the elution rate decreases in the later stage of elution. On the other hand, the strength of the gelled solid preparation is weakened, and it has the disadvantage that it cannot withstand the load caused by the mechanical movement of the gastrointestinal tract and the erosion proceeds and the dissolution rate increases. Cellulose derivatives with different viscosities are commercially available. However, the higher the viscosity, the greater the swelling property in the compression direction, and thus problems such as a decrease in elution rate tend to be prominent.

ところで、一錠に複数の活性成分を配合する場合の配合禁忌の問題を回避する方法として、活性成分を異なる層に配合して多層固形製剤とする方法が知られている。各層に溶出制御基剤を配合することで、徐放性を示す多層固形製剤とすることも可能である。各層の活性成分含量や溶出速度を適正に制御することで、活性成分の溶出を０次溶出、或いは２以上の段階に制御することが可能である（特許文献３〜５、非特許文献１）。   By the way, as a method for avoiding the problem of contraindication when a plurality of active ingredients are blended in one tablet, a method of blending active ingredients into different layers to form a multilayer solid preparation is known. By blending an elution control base in each layer, a multilayer solid preparation exhibiting sustained release can be obtained. By appropriately controlling the active ingredient content and elution rate of each layer, it is possible to control the elution of the active ingredient to the zero-order elution or two or more stages (Patent Documents 3 to 5, Non-Patent Document 1). .

多層固形製剤は各層が異なる組成から構成されるために、一般に各層間の結合力が弱くなり層間が分離し易くなる傾向が有る。セルロース誘導体を構成成分とする多層固形製剤も層間の結合力が弱くなる問題は避けがたく、特にゲル化が進行し膨潤が大きくなると層間の結合が不十分となり、活性成分の種類や含量又は組成によっては、層間分離に伴う急速な薬物の溶出が生じてしまう欠点を有していた。このような層間剥離を改善する方法として、特許文献６には特定の嵩比重の範囲にある結晶セルロースを結合剤に用いる方法が、特許文献７には各層を構成する粉粒体の平均粒径の比を一定範囲内とする方法等が、それぞれ開示されているが、膨潤性の大きな基剤を構成成分とする多層固形製剤には何れも効果的な方法と言えるものではなかった。   In a multilayer solid preparation, since each layer is composed of different compositions, generally the bonding strength between the layers tends to be weak and the layers tend to be separated. It is unavoidable that multilayer solid preparations comprising cellulose derivatives as a constituent component also have a weak bond strength between layers, especially when gelation progresses and swelling increases, so that the bond between layers becomes insufficient, and the type, content or composition of the active ingredient. In some cases, there is a drawback that rapid drug elution occurs due to interlayer separation. As a method for improving such delamination, Patent Document 6 discloses a method using crystalline cellulose in a specific bulk specific gravity range as a binder, and Patent Document 7 describes an average particle diameter of the powder constituting each layer. However, none of these methods are effective for multi-layer solid preparations having a highly swellable base as a constituent component.

しかも、セルロース誘導体は、イオン強度の大きい溶液中ではイオン強度を作る溶質と水和を競合するため、ゲル化が不十分となり、マトリクスの形状を維持できず崩壊してしまう性質を有する。胃腸管でのイオン強度値はその領域のみならず摂取した食物によっても異なり、約０．０１〜約０．２の範囲で変動することが知られている。このため、セルロース誘導体は、胃腸管の変動するイオン強度環境では、中程度以上のイオン強度で水和が抑制されマトリクスが崩壊してしまう問題も有していた。マトリクスの崩壊によって残りの活性成分の急激な溶出が生じる、いわゆる用量ダンピングが生じると、血中濃度が急激に上昇し、血中最小濃度と副作用発現濃度幅の狭い活性成分の効力次第では死に至る可能性もある。医薬品分野における徐放性固形製剤はイオン強度が変動する胃腸管環境の中でも正確な溶出制御を提供する必要があるため、変動するイオン強度の溶液中、特にイオン強度が高い溶液中で安定した溶出制御性を有する徐放性固形製剤が求められる。   In addition, the cellulose derivative competes for hydration with a solute that creates ionic strength in a solution having a high ionic strength, so that gelation becomes insufficient, and the shape of the matrix cannot be maintained, and the cellulose derivative is disintegrated. It is known that the ionic strength value in the gastrointestinal tract varies depending on not only the region but also the ingested food and varies in the range of about 0.01 to about 0.2. For this reason, the cellulose derivative also has a problem that in a ionic strength environment where the gastrointestinal tract fluctuates, hydration is suppressed at a moderate or higher ionic strength and the matrix collapses. When so-called dose dumping occurs due to the rapid dissolution of the remaining active ingredients due to the collapse of the matrix, the blood concentration rises rapidly, and depending on the efficacy of the active ingredient with the lowest blood concentration and the narrower side effect concentration range, death occurs. There is a possibility. Since sustained release solid preparations in the pharmaceutical field need to provide accurate elution control even in the gastrointestinal environment where ionic strength varies, stable dissolution in solutions with varying ionic strength, especially in solutions with high ionic strength There is a need for controlled release solid formulations with controllability.

また、セルロース誘導体の中でもＨＰＭＣは、従来最も頻繁に使用されている溶出制御基剤の1つであるが、上述した問題に加え、流動性に劣る、多少黄色みのある色をしており白色度に劣る、合成糊特有の刺激臭がある等、粉体物性面でも多くの点で改良が望まれている。   Among cellulose derivatives, HPMC is one of the most frequently used elution control bases in the past, but in addition to the above-mentioned problems, it has a slightly yellowish color with poor fluidity. Improvements are desired in many respects in terms of powder physical properties such as inferiority and an irritating odor peculiar to synthetic glue.

特許文献８〜１２には、ＨＰＣやＨＰＭＣの溶出制御性の改善方法が開示されている。。これら文献には、例えばＨＰＣでは１００メッシュ（目開き約１５０μｍ）の篩いを通過する粒子が５０重量％以上、ＨＰＭＣでは１００メッシュ（目開き約１５０μｍ）の篩いを通過する粒子が９５重量％以上となるように粒子を微細化する方法が開示されている。これらの方法によれば、ＨＰＣやＨＰＭＣの粒子を微細化することで水和速度が促進され、ゲル層を迅速に形成させることが可能となり、活性成分の溶出初期に起こる錠剤の崩壊を抑制して過剰な溶出を防止すことができる。しかし、特許文献８〜１２による微細粒子の使用は、粒子の膨潤性を改善したものでは無いから、加工澱粉の膨潤性や固形製剤の膨潤性を改善することはできず、多層固形製剤の層間分離等の問題を解決することもできない。   Patent Documents 8 to 12 disclose methods for improving the elution controllability of HPC and HPMC. . In these documents, for example, particles passing through a 100 mesh (opening of about 150 μm) sieve are 50 wt% or more in HPC, and particles passing through a 100 mesh (opening of about 150 μm) sieve are 95 wt% or more in HPMC. A method for miniaturizing particles is disclosed. According to these methods, the hydration rate is accelerated by refining the particles of HPC and HPMC, and a gel layer can be rapidly formed, and the disintegration of the tablet that occurs at the early stage of dissolution of the active ingredient is suppressed. And excessive elution can be prevented. However, since the use of fine particles according to Patent Documents 8 to 12 does not improve the swellability of the particles, the swellability of the processed starch and the swellability of the solid preparation cannot be improved. It also cannot solve problems such as separation.

セルロース誘導体以外の親水性の溶出制御基剤としては、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類や、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子が知られている。しかし、これらの溶出制御基剤は、錠剤成型時の圧縮方向に垂直な方向と圧縮方向との両方向に非常に大きく膨潤する性質を有しているために、溶出後期では活性成分の拡散距離が長くなり溶出速度が低下してしまう欠点や、一方では、ゲル化した固形製剤の強度が弱くなり胃腸管の機械的運動による負荷に耐えられず浸食が進み溶出速度が速まるという欠点を有していた。更に、時間の経過とともに肥大化が進行するこれらの固形製剤は、胃腸管内での滞留時間の変動を招く可能性が大きいため、再現性良く正確な溶出制御性が求められる医薬品分野においては必ずしも満足のいく徐放性固形製剤ではなかった。また、膨潤性の大きい上述の溶出制御基剤は、セルロース誘導体と同様に層間の結合力が弱くなる問題は避けがたく、特にゲル化が進行し膨潤が大きくなると層間の結合が不十分となり、活性成分の種類や含量又は組成によっては、層間分離に伴う急速な薬物の溶出が生じる欠点を有していた。   As hydrophilic elution control bases other than cellulose derivatives, non-cellulose polysaccharides such as xanthan gum and locust bean gum, and synthetic polymers such as polyethylene oxide and acrylic acid polymers are known. However, these dissolution control bases have the property that they swell very much both in the direction perpendicular to the compression direction during tablet molding and in the compression direction. On the other hand, it has the disadvantage that the elution rate decreases because the gelled solid preparation has weakened strength and cannot withstand the load caused by the mechanical movement of the gastrointestinal tract. It was. Furthermore, since these solid preparations that are enlarged over time are likely to cause fluctuations in the residence time in the gastrointestinal tract, they are not always satisfactory in the pharmaceutical field where reproducibility and accurate dissolution control are required. It was not a slow-release solid preparation. In addition, the above-mentioned elution control base having a large swellability is unavoidable in the same manner as the cellulose derivative, the problem that the bonding force between the layers is weak, especially when the gelation progresses and the swelling increases, the bonding between the layers becomes insufficient. Depending on the type, content or composition of the active ingredient, there is a drawback that rapid drug elution occurs due to interlayer separation.

特許文献１３には、保水量が４００％以上、崩壊時間が５時間以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上の加工澱粉、及び該加工澱粉を溶出制御基剤とする徐放性固形製剤について開示されている。該加工澱粉は、従来の天然加工澱粉には見られないα−アミラーゼに対する高い抵抗性を有するために十分な徐放性を示し、且つ、イオン強度による影響を受けないため用量ダンピングの問題を生じることなく、活性成分を比較的安定に徐放することが可能との記載がある。加えて、天然由来の澱粉質原料を物理的な加工のみで製造しているので、化学物質残留等の問題がなく安心して摂取することができ、また、流動性、白色度ともに良好である。   Patent Document 13 discloses a modified starch having a water retention amount of 400% or more, a disintegration time of 5 hours or more, a gel indentation load of 200 g or more, and a sustained release solid preparation using the modified starch as an elution control base. Yes. The modified starch exhibits sufficient sustained release to have high resistance to α-amylase not found in conventional natural modified starch, and is not affected by ionic strength, resulting in dose dumping problems There is a description that it is possible to release the active ingredient relatively stably without any problem. In addition, since the naturally-derived starch raw material is produced only by physical processing, it can be safely ingested without problems such as chemical residue, and it has good fluidity and whiteness.

しかしながら、開示されている澱粉粉末は比較的粒子の膨潤性が大きいものであり、多層固形製剤とした場合に、溶出途中で層間が分離してしまう欠点や、活性成分の溶出速度が圧縮成形圧により変動してしまう欠点を有していた。特に多層固形製剤の場合圧縮成形圧の伝達が各層において一定ではないため、活性成分の溶出性が製造工程における圧縮成形圧の変動や処方及び配合量の変化によって大きく変動してしまい、圧縮成形圧に依存せずに正確に溶出制御できるものではなかった。   However, the disclosed starch powder has a relatively large particle swellability, and in the case of a multilayer solid preparation, the disadvantage that the layers are separated during the dissolution and the dissolution rate of the active ingredient are reduced by the compression molding pressure. It has the disadvantage that it fluctuates due to. Especially in the case of multi-layer solid preparations, the transmission of compression molding pressure is not constant in each layer, so the dissolution of the active ingredient varies greatly due to changes in compression molding pressure in the manufacturing process and changes in the formulation and blending amount. It was not possible to accurately control the elution without depending on.

また、親油性の溶出制御基剤としては、水素化したヒマシ油や、ステアリン、パルミチン等のグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類等が従来から多く用いられているが、保存安定性に欠け活性成分の溶出性が大きく変動する、或いは溶出後期に溶出速度が低下してしまう等、多くの問題を抱えていた。   Lipophilic elution control bases include hydrogenated castor oil, glycerides such as stearin and palmitic acid, higher alcohols such as cetyl alcohol, fatty acids such as stearic acid, and fatty acids such as propylene glycol monostearate Esters and the like have been conventionally used in many cases, but they have many problems such as lack of storage stability and a large change in the elution of the active ingredient, or a decrease in the elution rate in the later stage of elution.

不活性の溶出制御基剤としては、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、シリコーン、エチルセルロース、ポリスチレン等が従来から用いられている。しかし、不活性の溶出制御基剤を用いた徐放性固形製剤は、水不溶性の粒子が圧縮成形されてできた細孔を活性成分が拡散することによって徐放性が発現するため、圧縮成形圧により細孔の大きさが変動し、活性成分の溶出速度も変動するという問題を有していた。特に多層固形製剤の場合圧縮成形圧の伝達が各層において一定ではないため、活性成分の溶出性が製造工程における圧縮成形圧の変動や処方及び配合量の変化によって大きく変動してしまうため、圧縮成形圧に依存せずに正確に溶出制御できるものではなかった。   As the inert elution control base, polyvinyl chloride, polyethylene, vinyl acetate / vinyl chloride copolymer, polymethyl methacrylate, polyamide, silicone, ethyl cellulose, polystyrene and the like have been conventionally used. However, sustained-release solid preparations using an inactive dissolution control base exhibit compression-release because the active ingredient diffuses through the pores formed by compression-molding water-insoluble particles. There was a problem that the pore size fluctuated by the pressure and the elution rate of the active ingredient also fluctuated. Especially in the case of multi-layer solid preparations, the compression molding pressure transmission is not constant in each layer, so the elution of the active ingredient varies greatly due to changes in the compression molding pressure in the manufacturing process and changes in the formulation and blending amount. It was not possible to accurately control elution without depending on pressure.

以上のように、マトリクスシステムを利用した徐放性多層固形製剤は、０次溶出や多段溶出など、活性成分の特性に最適な溶出パターンに設計できる有用な製剤であるにもかかわらず、イオン強度やｐＨ等の生体内環境、及び圧縮成形時の圧縮力に影響を受けず、胃腸管滞留時間の変動も小さく、また層間分離による溶出速度の変動が無い多層固形製剤は従来技術においては見当たらないのが現状であり、このような徐放性の多層固形製剤が望まれていた。
米国特許第６２９６８７３号公報 特表２００２−５２５３１０号公報 ＷＯ９４／０６４１６号パンフレット 米国特許第４８３９１７７号公報 米国特許第５４２２１２３号公報 特開２００３−１４４５２８号公報 特開２０００−３３６０２７号公報 特公平７−５１５１５６号公報 特公平７−８８０９号公報 特公昭６２−１４９６３２号公報 特開平６−１７２１６１号公報 特開平６−３０５９８２号公報 ＷＯ２００５／００５４８４号パンフレット Ｕ．Ｃｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ．Ｒｅｌ．２６，ｐｐ３９−４７（１９９３） As described above, sustained-release multilayer solid preparations using a matrix system are useful preparations that can be designed to have an optimal dissolution pattern for the characteristics of the active ingredient, such as zero-order dissolution and multi-stage dissolution. Multi-layer solid preparations that are not affected by the in vivo environment such as pH and pH, and the compression force during compression molding, have little variation in gastrointestinal residence time, and have no variation in dissolution rate due to delamination are not found in the prior art However, such a sustained-release multilayer solid preparation has been desired.
US Pat. No. 6,296,873 Special Table 2002-525310 WO94 / 06416 pamphlet U.S. Pat. No. 4,839,177 US Pat. No. 5,422,123 JP 2003-144528 A JP 2000-336027 A Japanese Patent Publication No. 7-515156 Japanese Patent Publication No. 7-8809 Japanese Examined Patent Publication No. 62-149632 JP-A-6-172161 JP-A-6-305982 WO2005 / 005484 pamphlet U. Conte et al. , J .; Controlled. Rel. 26, pp 39-47 (1993)

本発明は、こうした実情の下に、層間分離が生じにくく、イオン強度やｐＨ等の生体内環境、及び圧縮成形時の圧縮力に影響を受けにくく、胃腸管滞留時間の変動も小さい、０次溶出や多段溶出等の正確な溶出制御が可能な多層固形製剤を提供することを目的とする。   Under such circumstances, the present invention is less susceptible to interlayer separation, is less susceptible to in vivo environments such as ionic strength and pH, and compression force during compression molding, and has little fluctuation in gastrointestinal residence time. The object is to provide a multilayer solid preparation capable of accurate elution control such as elution and multistage elution.

本発明者らは、多層固形製剤の膨潤性と活性成分の溶出性との関係について、更には、溶出制御基剤の物性との関係について鋭意検討を重ねた結果、多層固形製剤の膨潤度を適切範囲内に制御することが、溶出過程での層間分離の抑制に効果があり、胃腸管内の滞留時間の変動も起こさせないためにも最も優れており、そのために、特定の加工澱粉粉末を溶出制御基剤に用いることで上記課題を解決できることを見出して本発明を完成した。   As a result of intensive investigations on the relationship between the swelling property of the multilayer solid preparation and the dissolution property of the active ingredient, and further on the relationship between the physical properties of the dissolution control base, the inventors have determined the degree of swelling of the multilayer solid formulation. Controlling within an appropriate range is effective in suppressing interlaminar separation during the elution process, and is best because it does not cause fluctuations in the residence time in the gastrointestinal tract. It discovered that the said subject could be solved by using for a control base, and completed this invention.

すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５重量％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉と、１種以上の活性成分とを含有する１つ以上の層に、前記加工澱粉と活性成分の少なくともいずれか一方を含有する１つ以上の層が積層されており、かつ前記活性成分の徐放性を有するものであることを特徴とする多層固形製剤。（２）前記の徐放性が、０次溶出パターンに制御されることを特徴とする（１）に記載の多層固形製剤。（３）前記の徐放性が、多段溶出パターンに制御されることを特徴とする（１）に記載の多層固形製剤。（４）前記加工澱粉が、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である、（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。（５）前記加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ以下である、（１）〜（４）に記載の徐放性固形製剤。 That is, the present invention is as follows.
(1) The water retention amount is 400% or more, the gel indentation load is 200 g or more, the amount of water-soluble components is 40 to 95% by weight, the particles passing through a sieve having an opening of 75 μm are 90% by weight or more, and the opening is 32 μm. The processed starch and the active ingredient in one or more layers containing a processed starch having a particle size of 20% by weight or more and an average particle size of 20 μm or more and less than 50 μm and one or more active ingredients. A multilayer solid preparation characterized in that one or more layers containing at least one of the above are laminated and have a sustained release property of the active ingredient. (2) The multi-layer solid preparation according to (1), wherein the sustained release property is controlled to a zero-order dissolution pattern. (3) The multilayer solid preparation according to (1), wherein the sustained release property is controlled in a multistage dissolution pattern. (4) Any of (1) to (3), wherein the processed starch has 98% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 75 μm and 40% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 32 μm. A solid preparation according to 1. (5) The sustained-release solid preparation according to (1) to (4), wherein the degree of swelling of the processed starch is 6 cm 3 / g or more and 10 cm 3 / g or less.

（６）前記加工澱粉が、安息角４５°以下であり、かつ見かけ比重が１．４ｃｍ3／ｇ以上３．６ｃｍ3／ｇ以下である、（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤。（７）圧縮方向の膨潤度が１．０〜２．０で、膨潤度比が０．５〜１．５で、イオン強度による溶出率の差が７％以下で、圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下であることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の多層固形製剤。（８）１種以上の活性成分が医薬品薬効成分である請求項１〜７のいずれかに記載の多層固形製剤、（９）前記１つ以上の層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜９９．９重量％であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の多層固形製剤。（１０）前記加工澱粉と前記１種以上の活性成分とを含有する層の少なくともいずれか１層が、水への溶解度が２０℃において０．１ｇ／ｃｍ3以上５．０ｇ／ｃｍ3以下であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を含有することを特徴とする（１）〜（９）のいずれかに記載の多層固形製剤。（１１）さらに、コーティング顆粒を含有することを特徴とする（１）〜（１０）のいずれかに記載の多層固形製剤。（１２）さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する、（１）〜（１１）のいずれかに記載の固形製剤。（１３）重量が、０．２０ｇよりも大きいことを特徴とする（１）〜（１２）のいずれかに記載の多層固形製剤。 (6) The processed starch has an angle of repose of 45 ° or less and an apparent specific gravity of 1.4 cm 3 / g or more and 3.6 cm 3 / g or less, according to any one of (1) to (5). Solid formulation. (7) The degree of swelling in the compression direction is 1.0 to 2.0, the degree of swelling is 0.5 to 1.5, the difference in elution rate due to ionic strength is 7% or less, and the elution rate due to compression molding pressure The multilayer solid preparation according to any one of (1) to (6), wherein the difference is 7% or less. (8) One or more types of active ingredients are pharmaceutical medicinal ingredients, The multilayer solid preparation according to any one of claims 1 to 7, (9) The content of the modified starch in the one or more layers is 5. It is 0-99.9 weight%, The multilayer solid formulation in any one of Claims 1-8 characterized by the above-mentioned. (10) At least any one of the layers containing the modified starch and the one or more active ingredients has a water solubility of 0.1 g / cm 3 or more and 5.0 g / cm 3 or less at 20 ° C. And (1) to (9), comprising a hydrophilic polymer auxiliary agent that is a synthetic or natural polymer having a melting point of 50 ° C. or higher and an average molecular weight of 5000 or higher. Multi-layer solid formulation. (11) The multilayer solid preparation according to any one of (1) to (10), further comprising coated granules. (12) Further, any one of (1) to (11), further comprising a combination of at least one selected from sucrose fatty acid ester, talc and light anhydrous silicic acid and magnesium aluminate metasilicate as a lubricant. A solid preparation according to the above. (13) The multilayer solid preparation according to any one of (1) to (12), wherein the weight is greater than 0.20 g.

本発明の多層固形製剤は、層間分離が起こりにくく、イオン強度やｐＨ等の生体内環境及び圧縮成形時の圧縮力の影響を受けにくく、胃腸管滞留時間の変動も小さい特性を有し、０次溶出や多段溶出等の錠剤設計に応じた正確な溶出制御が可能である。   The multi-layer solid preparation of the present invention is less susceptible to interlayer separation, is less susceptible to in vivo environments such as ionic strength and pH, and compression force during compression molding, and has a characteristic that fluctuations in the gastrointestinal tract residence time are small. Accurate elution control according to the tablet design such as next elution and multi-stage elution is possible.

以下、本発明について詳細に説明する。本発明の多層固形製剤は、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５％、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の特定の加工澱粉を含む。
まず、この特定の加工澱粉について説明する。特定の加工澱粉は、活性成分の徐放性を担保するための溶出制御基剤として機能する。ここで、本発明でいう加工澱粉とは、天然の澱粉原料を用いて物理的処理のみで物性の改良を行った澱粉である。 The present invention will be described in detail below. The multilayer solid preparation of the present invention has a water retention amount of 400% or more, a gel indentation load of 200 g or more, a water-soluble component amount of 40 to 95%, a particle passing through a sieve having an opening of 75 μm, 90% by weight or more, and an opening of 32 μm. Specific processed starch having a particle size of 20% by weight or more and an average particle size of 20 μm or more and less than 50 μm.
First, this specific processed starch will be described. A specific modified starch functions as an elution control base for ensuring sustained release of the active ingredient. Here, the modified starch as used in the field of this invention is the starch which improved the physical property only by physical processing using the natural starch raw material.

このような特定の加工澱粉は、保水量が４００％以上である必要がある。より好ましくは５００％以上、特に好ましくは７００％以上である。ここで保水量とは、乾燥した加工澱粉１ｇを２０℃±５℃の純水に分散し遠心分離（２０００Ｇ、１０分）した後に澱粉が保持する純水量で定義する。保水量が４００％以上で加工澱粉が水和してゲルを形成するため固形製剤が崩壊しにくくなり、かつ活性成分の拡散速度が保たれて十分な徐放性を発現しやすくなる。保水量が高いほどゲル形成能が高くなり、高いイオン強度下でもゲルが破壊されないので好ましいが、最大値は澱粉原料の特性に依存しせいぜい３０００％までである。   Such a specific processed starch needs to have a water retention amount of 400% or more. More preferably, it is 500% or more, and particularly preferably 700% or more. Here, the water retention amount is defined as the amount of pure water retained by starch after 1 g of dried processed starch is dispersed in pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. and centrifuged (2000 G, 10 minutes). When the water retention amount is 400% or more, the processed starch is hydrated to form a gel, so that the solid preparation is not easily disintegrated, and the diffusion rate of the active ingredient is maintained, and sufficient sustained release is easily developed. The higher the water retention amount, the higher the gel-forming ability, and the gel is not broken even under high ionic strength. This is preferable, but the maximum value is at most 3000% depending on the properties of the starch raw material.

また、特定の加工澱粉は、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上である必要がある。ゲル押込み荷重値とは、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径の円柱状アダプターを押込んだ時の最大荷重で定義する。ここで、最大荷重とはゲル層の破断がある場合は破断時の荷重値、破断がない場合はアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ進入するまでに示した最大の荷重値とする。ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上で、加工澱粉が形成するゲル層内での活性成分の拡散が速くなりすぎず十分な徐放性を発現しやすくなる。ゲル押込み荷重値が高いほど徐放能が高くなり好ましいが、せいぜい３０００ｇ程度である。   Further, the specific processed starch needs to have a gel indentation load value of 200 g or more. The gel indentation load value is obtained by gelling a cylindrical molded body having a diameter of 1.13 cm obtained by compressing 0.5 g of processed starch at 50 MPa for 4 hours in pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. This is defined as the maximum load when a 3 mm diameter cylindrical adapter is pushed in at a speed of 0.1 mm / sec. Here, the maximum load is the load value at the time of rupture when the gel layer is broken, and the maximum load value before the adapter enters 5 mm into the gelled cylindrical molded body when there is no rupture. When the gel indentation load value is 200 g or more, the diffusion of the active ingredient in the gel layer formed by the processed starch does not become too fast, and sufficient sustained release property is easily developed. The higher the gel indentation load value, the higher the sustained release ability, which is preferable, but it is about 3000 g at most.

また、特定の加工澱粉は、水溶性成分量が４０〜９５重量％の範囲にある必要がある。水溶性成分量は、以下の計算によって得られる値として定義される。すなわち、加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ3を５０ｃｍ3の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ3を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して水溶性成分の乾燥重量（ｇ）を求める。また、加工澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して加工澱粉の絶乾重量（ｇ）を求める。これらの値と下式（１）により求めた値で定義する。
水溶性成分量（重量％）＝（乾燥重量（ｇ）×１００÷３０）÷澱粉１ｇの絶乾重量（ｇ）×１００・・・（１） Further, the specific processed starch needs to have a water-soluble component amount in the range of 40 to 95% by weight. The amount of the water-soluble component is defined as a value obtained by the following calculation. That is, 99 g of pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. was added to 1 g of the processed starch and dispersed by stirring for 2 hours with a magnetic stirrer, and 40 cm 3 of the obtained dispersion was transferred to a 50 cm 3 centrifuge tube and 15 g at 5000 G. Centrifugation is performed for 30 minutes, and 30 cm 3 of this supernatant is placed in a weighing bottle and dried at 110 ° C. until a constant weight is obtained to obtain the dry weight (g) of the water-soluble component. Also, 1 g of the processed starch is dried at 110 ° C. until a constant weight is obtained, and the absolute dry weight (g) of the processed starch is determined. These values are defined by the values obtained by the following formula (1).
Water-soluble component amount (% by weight) = (dry weight (g) × 100 ÷ 30) ÷ absolute dry weight of 1 g of starch (g) × 100 (1)

水溶性成分量は、加工澱粉が糊化し水溶性となった糊成分の量を表す値である。水溶性成分量が４０重量％以上で、水和速度が確保されて遅くなりすぎることがなく、徐放性固形製剤が溶媒と接した後直ぐに多量の活性成分が溶出してしまうような現象が生じにくい。水溶性成分量が９５重量％以下で、固形製剤の強度が確保され、十分な徐放性が得られやすくなる。また、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるため過度に侵食されることなく溶出速度が一定範囲に確保される。   The amount of the water-soluble component is a value representing the amount of the paste component that has been processed into starch and becomes water-soluble. There is a phenomenon in which the amount of the water-soluble component is 40% by weight or more, the hydration rate is ensured and it does not become too slow, and a large amount of the active ingredient is eluted immediately after the sustained-release solid preparation comes into contact with the solvent. Hard to occur. When the amount of the water-soluble component is 95% by weight or less, the strength of the solid preparation is ensured, and sufficient sustained release is easily obtained. Further, since it can withstand the load caused by the mechanical movement of the gastrointestinal tract, the dissolution rate is ensured within a certain range without excessive erosion.

また、特定の加工澱粉は、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ、平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満である必要がある。好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９５重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が３０重量％以上であり、特に好ましくは、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である。特定の加工澱粉は、粒子が小さい方が膨潤性が小さく、ゲル強度も強い。そのため、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ、平均粒径が５０μｍ未満であれば、澱粉粒子、及び該澱粉粒子からなる固形製剤の膨潤性が比較的小さい範囲に留まる。そのため、固形製剤からの活性成分の溶出が圧縮成形圧により変動しにくくなる。   Further, the specific processed starch has 90% or more of particles passing through a sieve having an opening of 75 μm, 20% or more of particles passing through a sieve having an opening of 32 μm, and an average particle size of 20 μm or more and less than 50 μm. There is a need. Preferably, 95% or more of the particles passing through the sieve having an opening of 75 μm, and 30% by weight or more of the particles passing through the sieve having an opening of 32 μm, and particularly preferably 98 particles passing through the sieve having an opening of 75 μm. More than 40% by weight of the particles passing through a sieve having a mesh size of 32 μm. The specific processed starch has smaller swellability and smaller gel strength when the particles are smaller. Therefore, if the particles passing through the sieve having an opening of 75 μm are 90% by weight or more, the particles passing through the sieve having an opening of 32 μm are 20% by weight or more, and the average particle size is less than 50 μm, the starch particles and the starch The swelling property of the solid preparation composed of particles remains within a relatively small range. Therefore, the elution of the active ingredient from the solid preparation is less likely to fluctuate due to the compression molding pressure.

また、特定の加工澱粉は、膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ以下であることが好ましい。加工澱粉の膨潤度は、加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ3の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ3とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の（ｃｍ3）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）とを測定し、下式（２）より求めた値と定義する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）＝Ｖ（ｃｍ3）／加工澱粉の乾燥重量（ｇ）・・・（２） Also, certain modified starch is preferably degree of swelling is not more than 6 cm 3 / g or more 10 cm 3 / g. The degree of swelling of the processed starch was determined by dispersing 1.0 g of the processed starch in pure water at 20 ± 5 ° C., transferring it to a 100 cm 3 sedimentation tube, making the total amount 100 cm 3, and letting it stand for 16 hours. (Cm 3 ) and dry weight (g) of processed starch 1.0 g are measured and defined as a value obtained from the following formula (2).
Swelling degree of processed starch (cm 3 / g) = V (cm 3 ) / Dry weight of processed starch (g) (2)

加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇより大きいと、水和してゲルを形成するため活性成分の溶出を徐放性に制御しやすくなる。一方で、加工澱粉の膨潤度が１０ｃｍ3／ｇより大きいと、該加工澱粉の膨潤に起因して固形製剤が大きく膨潤する。その結果、活性成分の溶出速度が遅延したり、或いは膨潤力に耐えられず固形製剤が崩壊してドーズダンピングを起こしてしまうので好ましくない。加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ容積Ｖ以下の範囲で、活性成分が安定に徐放されやすくなるので好ましい。 When the degree of swelling of the processed starch is larger than 6 cm 3 / g, it becomes easy to control the elution of the active ingredient to be sustained release because it forms a gel by hydration. On the other hand, when the degree of swelling of the processed starch is greater than 10 cm 3 / g, the solid preparation swells greatly due to the swelling of the processed starch. As a result, the elution rate of the active ingredient is delayed, or the solid preparation is not able to withstand the swelling force, and the dosage form is undesirably collapsed. When the degree of swelling of the processed starch is in the range of 6 cm 3 / g or more and 10 cm 3 / g volume V or less, the active ingredient is preferably released stably and stably.

また、特定の加工澱粉は、安息角が４５°以下であることが好ましい。好ましくは安息角が４３°以下である。また、特定の加工澱粉は見かけ比重が１．４ｃｍ3／ｇ以上３．６ｃｍ3／ｇ以下であることが好ましい。安息角が４５°以下で、かつ見かけ比重が１．４〜３．６ｃｍ3／ｇの範囲にある加工澱粉は、活性成分との混合性・分散性に優れるため、均一なゲルマトリクスを形成することができ、安定な徐放性としやすいので好ましい。 Further, the specific processed starch preferably has an angle of repose of 45 ° or less. The angle of repose is preferably 43 ° or less. The specific processed starch preferably has an apparent specific gravity of 1.4 cm 3 / g or more and 3.6 cm 3 / g or less. Processed starch having an angle of repose of 45 ° or less and an apparent specific gravity in the range of 1.4 to 3.6 cm 3 / g is excellent in mixing and dispersibility with the active ingredient, and thus forms a uniform gel matrix. This is preferable because it is easy to achieve stable sustained release.

ところで、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重値が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％である加工澱粉の製造方法は特許文献１３に開示されている。本発明者らは、特許文献１３に記載の方法で得られる該加工澱粉について詳細に調べた。その結果、本発明者らは、粒度によって特異的に膨潤性およびゲル押込み荷重値が異なること、及び、該加工澱粉の粒度と膨潤性を適正範囲に制御することによって、初めて圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤が得られることを見出した。その検討プロセスを次に説明する。   Incidentally, Patent Document 13 discloses a method for producing processed starch having a water retention amount of 400% or more, a gel indentation load value of 200 g or more, and a water-soluble component amount of 40 to 95% by weight. The present inventors examined the modified starch obtained by the method described in Patent Document 13 in detail. As a result, the present inventors depended on the compression molding pressure for the first time by specifically varying the swellability and gel indentation load value depending on the particle size, and controlling the particle size and swellability of the processed starch within an appropriate range. It was found that a sustained-release solid preparation was obtained. The examination process will be described next.

本発明者等は、まず、特許文献１３の方法に準拠した方法、具体的には後述の比較製造例１に記載したようにして従来の加工澱粉Ｃを製造した。得られた加工澱粉Ｃを０〜３２、３２〜７５、７５〜１５０、１５０〜５００μｍの粒度毎に分画して基礎物性を比較した。表１に得られた加工澱粉Ｃの粒度分布、加工澱粉の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を、図３〜６に加工澱粉Ｃが膨潤した後の粒子の光学顕微鏡写真を示した。   The inventors first manufactured a conventional processed starch C as described in the method according to Patent Document 13, specifically, Comparative Example 1 described later. The obtained processed starch C was fractionated for each particle size of 0 to 32, 32 to 75, 75 to 150, and 150 to 500 μm, and the basic physical properties were compared. Table 1 shows the particle size distribution of the processed starch C obtained, the degree of swelling of the processed starch, and the gel indentation load value under warmed storage conditions. FIGS. 3 to 6 show optical micrographs of the particles after the processed starch C swells. Indicated.

ここで、表１に示す加温保存条件下のゲル押込み荷重値は、加工澱粉０．５ｇを５０ＭＰａで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与えた値として求めた値である。また、表１に示す加工澱粉の膨潤度は、上記したものと同じ方法によって求められた値である。   Here, the gel indentation load value under the warming storage conditions shown in Table 1 is that a cylindrical shaped product having a diameter of 1.13 cm obtained by compressing 0.5 g of processed starch at 50 MPa is 37 ° C. ± 0.5 ° C. It is a value obtained as a value that gave a peak first when a cylindrical adapter having a diameter of 3 mm was pushed in at a speed of 0.1 mm / sec after being immersed in pure water for 4 hours to be gelled. Moreover, the swelling degree of the modified starch shown in Table 1 is a value obtained by the same method as described above.

表１の加工澱粉Ｃのデータ及び、図３〜６の膨潤粒子の写真より、０〜３２μｍ分画の加工澱粉粒子は膨潤度が約１４、膨潤粒子の大きさが１００μｍ程度と膨潤性が小さく、ゲル押込み荷重値は約３００と大きいことがわかる。一方で、３２〜７５、７５〜１５０、１５０〜５００μｍの粒度分画の加工澱粉粒子は、一様にして、膨潤度が２０〜３０、膨潤粒子の大きさが２００〜３００μｍと膨潤性が大きく、ゲル押込み荷重値は約２００と小さいことがわかる。また、３２〜７５μｍ分画と７５〜１５０μｍ、１５０〜５００μｍ分画の膨潤粒子とが同じ大きさであること、および、該加工澱粉粒子の膨潤性は膨潤前の粒子の大きさと相関していることから、７５〜５００μｍの範囲の加工澱粉粒子に含まれる外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子は３２〜７５μｍ分画の外殻構造を有する膨潤性の澱粉粒子とは構成成分が同じであり、該澱粉粒子が水溶性の糊成分（膨潤・溶解して輪郭が消失するため光学顕微鏡では観察されない）で造粒されて７５〜５００μｍの大きな加工澱粉粒子となっていることが分かる。   From the data of processed starch C in Table 1 and photographs of the swollen particles in FIGS. 3 to 6, the processed starch particles having a fraction of 0 to 32 μm have a swelling degree of about 14 and a swelling particle size of about 100 μm. It can be seen that the gel indentation load value is as large as about 300. On the other hand, processed starch particles having a particle size fraction of 32 to 75, 75 to 150, and 150 to 500 μm are uniform and have a swelling degree of 20 to 30 and a swelling particle size of 200 to 300 μm. It can be seen that the gel indentation load value is as small as about 200. In addition, the swollen particles of the 32-75 μm fraction and the 75-150 μm and 150-500 μm fractions have the same size, and the swelling property of the processed starch particles correlates with the size of the particles before swelling. Therefore, the swellable starch particles having an outer shell structure contained in the processed starch particles in the range of 75 to 500 μm have the same constituent components as the swellable starch particles having an outer shell structure of the 32-75 μm fraction. It can be seen that the starch particles are granulated with a water-soluble paste component (swelled and dissolved so that the contour disappears and is not observed with an optical microscope) to form large processed starch particles of 75 to 500 μm.

これらの事実から、特許文献１３に記載の方法で得られる加工澱粉は、澱粉粒子の外殻構造を有し膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画の澱粉粒子群と、外殻構造を有し膨潤性が大きくゲル押込み荷重値の小さい３２〜７５μｍの澱粉粒子群と、水溶性の糊成分の３成分により構成されること、及び、これらの３成分が造粒されて０〜約５００μｍに粒度分布を有する加工澱粉が形成されていることが明らかとなった。なお、何れの粒子も水溶性成分により表面が覆われているため、加工澱粉の外見のみではこれらの事実は判別できない。   From these facts, the processed starch obtained by the method described in Patent Document 13 has a starch particle group of 0-32 μm fraction having a shell structure of starch particles, a low swelling property and a large gel indentation load value, It is composed of a starch particle group of 32 to 75 μm having a shell structure, a large swelling property and a small gel indentation load value, and three components of a water-soluble paste component, and these three components are granulated to 0 It was revealed that processed starch having a particle size distribution of ˜about 500 μm was formed. In addition, since the surface of each particle is covered with a water-soluble component, these facts cannot be determined only by the appearance of the processed starch.

更に、膨潤性が小さくゲル押込み荷重値の大きい０〜３２μｍ分画と、膨潤性が大きくゲル押込み荷重値が小さい３２〜５００μｍ分画に分けて、それぞれの分画を用いて徐放性固形製剤を製造した。すると、０〜３２μｍ分画から得られた固形製剤は、圧縮力に依存しない正確で安定な溶出性を示した。一方、３２〜５００μｍ分画から得られた固形製剤は、圧縮力が小さいほど圧縮方向への大きな膨潤が起こり、これに伴い活性成分の溶出速度が速くなり、ゲル化した固形製剤の強度も弱くなることが明らかとなった。すなわち、粒径が３２μｍを境にして、得られる固形製剤の特性が大きく変化することが判明した。圧縮成形圧に依存しない徐放性固形製剤とするには、該０〜３２μｍ分画粒子のように、膨潤性が小さく、かつゲル強度が強い粒子を用いることが好ましいことが確認された。加工澱粉粒子の膨潤性が小さいことで、固形製剤内部からの崩壊力を抑制できるものと考えられる。   Furthermore, it is divided into a 0-32 μm fraction having a small swellability and a large gel indentation load value and a 32-500 μm fraction having a large swellability and a small gel indentation load value. Manufactured. Then, the solid preparation obtained from the 0-32 μm fraction showed an accurate and stable dissolution property independent of the compression force. On the other hand, in the solid preparation obtained from the 32-500 μm fraction, the smaller the compression force, the greater the swelling in the compression direction, and the faster the elution rate of the active ingredient, the weaker the strength of the gelled solid preparation. It became clear that That is, it was found that the characteristics of the obtained solid preparation greatly change at the particle size of 32 μm as a boundary. In order to obtain a sustained-release solid preparation that does not depend on the compression molding pressure, it was confirmed that it is preferable to use particles having low swelling properties and strong gel strength, such as the 0-32 μm fraction particles. It is considered that the disintegration force from the inside of the solid preparation can be suppressed by the small swelling property of the processed starch particles.

本発明者らは、上述した事実に顧みて、３２〜５００μｍの粒子中に存在する３２〜７５μｍの外殻構造を有する澱粉粒子を破砕することで、該加工澱粉の膨潤性を小さく抑えることができ、その結果、圧縮力に依存しない徐放性固形製剤が得られるのではないかと考えた。様々な粉砕条件について検討を重ねた結果、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ満となるように粒度分布を管理することによって、膨潤性が一様に小さくゲル押込み荷重値の大きな加工澱粉が得られることを見出した。このように、加工澱粉の粒度を制御することによって、圧縮成形圧による変動のない徐放性固形製剤が得られるに至った。   In view of the above-mentioned facts, the present inventors can reduce the swelling property of the processed starch by crushing the starch particles having a 32-75 μm outer shell structure present in the 32-500 μm particles. As a result, it was thought that a sustained-release solid preparation independent of compressive force could be obtained. As a result of repeated studies on various grinding conditions, 90% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 75 μm, 20% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 32 μm, and an average particle size of 20 to 50 μm. It was found that by controlling the particle size distribution so as to obtain a processed starch having a small swellability and a large gel indentation load value. In this way, by controlling the particle size of the processed starch, a sustained-release solid preparation that does not fluctuate due to compression molding pressure has been obtained.

ここで、実施例１により得られた、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ満となる加工澱粉Ａを、０〜３２、３２〜７５μｍの粒度毎に分画した場合の各分画粒子の基礎物性を比較した。表１に加工澱粉Ａ全体及び各分画粒子の粒度分布、膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を示した。また、図１、２に各分画粒子が膨潤した後の膨潤粒子の光学顕微鏡写真を示した。加工澱粉の外殻構造を有する一次粒子が破壊されていることは、膨潤粒子の光学顕微鏡画像から確認できる。また、０〜３２μｍ、３２〜７５μｍのいずれの分画粒子も、膨潤性が小さく、かつ、ゲル押込み加重値が大きくなっていることが確認された。   Here, the particles obtained by Example 1 passing through a sieve having an opening of 75 μm are 90% by weight or more, the particles passing through a sieve having an opening of 32 μm are 20% by weight, and the average particle size is from 20 μm to 50 μm. The basic physical properties of each fractionated particle when the processed starch A was fractionated for each particle size of 0 to 32 and 32 to 75 μm were compared. Table 1 shows the entire processed starch A and the particle size distribution, swelling degree, and gel indentation load value of each fractionated particle under warmed storage conditions. 1 and 2 show optical micrographs of the swollen particles after each fractionated particle swells. It can be confirmed from the optical microscope image of the swollen particles that the primary particles having the outer shell structure of the processed starch are broken. Moreover, it was confirmed that any fraction particles of 0 to 32 μm and 32 to 75 μm have low swellability and a large gel indentation load value.

次に、上述の特定の加工澱粉の製法について説明する。特定の加工澱粉は、例えば澱粉質原料を水存在下６０℃以上１００℃未満で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで該膨潤させた澱粉粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。或いは、減圧下、１００〜１３０℃で加熱処理された澱粉質原料を、さらに水存在下６０〜１５０℃で加熱し、澱粉質原料の澱粉粒子を膨潤させる工程、次いで膨潤させた粒子を乾燥させ、澱粉粒子と該澱粉粒子の外部に存在するアミロースとアミロペクチンとを含有する混合物の粉末を得る工程、及び得られた乾燥粉末を粉砕して粒度を調整する工程等により製造される。なお、澱粉粒子の外部に存在するアミロース、アミロペクチンとは、加熱処理による膨潤により外殻構造が崩壊した澱粉に由来する、澱粉粒子の外部に溶出されたアミロースとアミロペクチンである。また、澱粉質原料についての水存在下とは、澱粉質原料と水とが存在した状態であって、水分が４０重量％以上である状態をいう。   Next, the manufacturing method of the above-mentioned specific processed starch is demonstrated. The specific processed starch is, for example, a step of heating a starch raw material in the presence of water at 60 ° C. or higher and lower than 100 ° C. to swell the starch particles of the starch raw material, and then drying the swollen starch particles to obtain the starch particles and the It is produced by a step of obtaining a powder of a mixture containing amylose and amylopectin existing outside the starch particles, a step of adjusting the particle size by pulverizing the obtained dry powder, and the like. Alternatively, the starch raw material heated at 100 to 130 ° C. under reduced pressure is further heated at 60 to 150 ° C. in the presence of water to swell the starch particles of the starch raw material, and then the swollen particles are dried. And a step of obtaining a powder of a mixture containing starch particles and amylose and amylopectin existing outside the starch particles, a step of adjusting the particle size by pulverizing the obtained dry powder, and the like. The amylose and amylopectin existing outside the starch particles are amylose and amylopectin eluted from the starch particles and derived from the starch whose outer shell structure is destroyed by swelling due to heat treatment. Moreover, the presence of water for the starch raw material refers to a state where the starch raw material and water are present and the water content is 40% by weight or more.

製造に用いることができる澱粉質原料は、コメ、モチゴメ、トウモロコシ、モチトウモロコシ、アミロトウモロコシ、モロコシ、コムギ、オオムギ、サトイモ、リョクトウ、バレイショ、ユリ、カタクリ、チューリップ、カンナ、エンドウ、シワエンドウ、クリ、クズ、ヤマノイモ、カンショ、ソラマメ、インゲンマメ、サゴ、タピオカ（キャッサバ）、ワラビ、ハス、ヒシ等の天然澱粉、老化澱粉、架橋澱粉等が例示され、澱粉質物質を含有するものであれば特に制限されないが、粒子の膨潤性が高く保水量を高く制御しやすいという観点からバレイショが好ましい。澱粉質原料は、上記のうち１種を使用してもよいし、２種以上を混合したものを使用することも自由である。また澱粉質原料の粒子の大きさは膨潤しやすさの観点から大きいほどよい。   Starch raw materials that can be used for production are rice, glutinous rice, corn, waxy corn, amylo corn, sorghum, wheat, barley, taro, mung bean, potato, lily, bonito, tulip, canna, pea, wrinkled pea, chestnut, Examples include natural starch such as kuzu, yam, sweet potato, broad bean, kidney bean, sago, tapioca (cassava), bracken, lotus, and horsetail, aging starch, cross-linked starch, etc., as long as they contain starchy substances. However, potato is preferred from the viewpoint of high particle swellability and easy control of water retention. As the starch raw material, one of the above may be used, or a mixture of two or more may be used. In addition, the size of the starchy raw material particles is preferably as large as possible from the viewpoint of easy swelling.

澱粉質原料は、糊化開始温度が高くなり、粒子の膨潤性が高まるという観点から、例えば特開平４−１３０１０２号公報や特開平７−２５９０２号公報に記載されているように、澱粉質原料に減圧下１００℃〜１３０℃で加熱処理する等の、湿熱処理を施したものであればさらに良い。   From the viewpoint of increasing the gelatinization start temperature and increasing the swellability of the particles, the starchy raw material is, for example, as described in JP-A-4-130102 and JP-A-7-25902, as described in JP-A-4-130902. It is even better if it has been subjected to wet heat treatment such as heat treatment at 100 to 130 ° C. under reduced pressure.

例えば、特開平４−１３０１０２号公報には、（１）減圧ラインと加圧蒸気ラインとの両方を付設し、内圧、外圧共に耐圧性の密閉できる容器に澱粉を入れ、減圧とした後、蒸気導入による加圧加熱を行い、あるいはこの操作を繰り返すことにより、澱粉を所定時間加熱した後冷却する湿熱処理方法、（２）（１）の方法に加えて、缶内温度を少なくとも１２０℃以上とすることで、水懸濁液を加熱した時、澱粉粒子の膨潤が認められるが実質的に粘度を示さず、α−アミラーゼ吸着能が著しく高い澱粉を製造する湿熱処理方法、（３）（１）または（２）の方法に加えて、加熱後減圧にして冷却する湿熱処理方法、が開示されているが、これらの湿熱処理方法のいずれでも良い。   For example, in Japanese Patent Laid-Open No. 4-130102, (1) both a decompression line and a pressurized steam line are attached, and starch is placed in a container that can be sealed with pressure resistance for both internal and external pressures. In addition to the wet heat treatment method in which the starch is heated for a predetermined time and then cooled by performing pressure heating by introduction or by repeating this operation; Thus, when the aqueous suspension is heated, the starch particles are swollen but show substantially no viscosity, and the hydrothermal treatment method for producing starch having a remarkably high α-amylase adsorption ability, (3) (1 In addition to the method of (2) or (2), a wet heat treatment method is disclosed in which the pressure is reduced after heating to cool, but any of these wet heat treatment methods may be used.

また、特開平７−２５９０２号公報には、（４）澱粉質系穀粒を湿熱処理して得られる湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法において、耐圧容器内に充填した澱粉質系穀粒を減圧する第１工程と、減圧後、蒸気を導入して加熱、加圧する第２工程を、少なくとも１回繰り返す湿熱処理澱粉質系穀粒の製造方法、（５）（４）の製造方法の第２工程において、加熱を８０℃以上で、かつ５分〜５時間行う製造方法、が開示されている。これらの方法のいずれでも良い。   JP-A-7-25902 discloses (4) a starch-based grain filled in a pressure-resistant vessel in a wet-heat-treated starch-based grain production method obtained by wet-heat-treating starch-based grain. A method of producing a wet heat-treated starchy grain, wherein the first step of depressurizing and the second step of heating and pressurizing by introducing steam after depressurization are repeated at least once, (5) of the production method of (4) In the second step, a production method is disclosed in which heating is performed at 80 ° C. or higher and for 5 minutes to 5 hours. Any of these methods may be used.

これらの方法により、澱粉質原料を減圧下で湿熱処理された澱粉は、高温加熱により、粒子の内部が中空状で、粒子の外殻部の結晶性が増したものである。このような澱粉は、光学顕微鏡の偏光像に見られる偏光十字模様が、生澱粉よりも弱く、非複屈折性粒子が減少しているという特徴を有する。また中空部はアミロースやアミロペクチンの結晶状態がほぐれた構造になっていると思われ、α―アミラーゼによる消化性が生澱粉よりも増しているという特徴を有する。そのため、特定の澱粉質原料として用いるのに適している。   By these methods, starch obtained by subjecting a starch raw material to heat-moisture treatment under reduced pressure is obtained by heating at high temperature so that the inside of the particle is hollow and the crystallinity of the outer shell portion of the particle is increased. Such starch has the characteristic that the polarization cross pattern seen in the polarization image of an optical microscope is weaker than raw starch, and non-birefringent particles are reduced. In addition, the hollow part seems to have a structure in which the crystalline state of amylose and amylopectin is loosened, and has a feature that digestibility by α-amylase is increased as compared with raw starch. Therefore, it is suitable for using as a specific starchy raw material.

また、澱粉質原料を湿熱処理するに際し、澱粉乳液を５０〜９５℃へ加温していく過程における澱粉乳液の粘度が、５％濃度に調整した場合に４００ブラベンダーユニット（ＢＵ）以下の値であり、かつ９５℃で３０分間保持した時の最大粘度が１０００ＢＵ以下であることは好ましい。加熱処理により澱粉粒子を膨潤させる程度を調整しやすくするためである。   In addition, when the starch raw material is wet-heat treated, the viscosity of the starch emulsion in the process of heating the starch emulsion to 50 to 95 ° C. is a value of 400 Brabender units (BU) or less when the viscosity is adjusted to 5%. It is preferable that the maximum viscosity when held at 95 ° C. for 30 minutes is 1000 BU or less. This is because it is easy to adjust the degree of swelling of the starch particles by heat treatment.

澱粉質原料の加熱の方法は、公知の方法であれば特に制限しないが、例えば水存在下の澱粉質原料を、ジャケット付リアクターに入れてジャケットに蒸気を導入して加熱する方法、水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法、ドラム乾燥機の液溜め部で加熱する方法、噴霧乾燥時に蒸気を澱粉スラリーに供給しながら糊化と噴霧とを同時に行う方法等が挙げられる。澱粉粒子の加熱時間の観点から水存在下の澱粉質原料に蒸気を混合する方法が好ましい。加熱温度は、上記の種々の方法で澱粉を糊化した後の液温度が、９０〜１５０℃であればよく、好ましくは９０〜１３０℃、さらに好ましくは９５〜１３０℃である。   The method for heating the starch raw material is not particularly limited as long as it is a known method. For example, a method in which starch raw material in the presence of water is introduced into a jacketed reactor and steam is introduced into the jacket to heat, in the presence of water. A method of mixing steam with the starch raw material, a method of heating in a liquid reservoir of a drum dryer, a method of simultaneously performing gelatinization and spraying while supplying steam to the starch slurry during spray drying, and the like. From the viewpoint of the heating time of the starch particles, a method of mixing steam with the starchy raw material in the presence of water is preferable. The heating temperature should just be the liquid temperature after gelatinizing starch by said various methods, 90-150 degreeC, Preferably it is 90-130 degreeC, More preferably, it is 95-130 degreeC.

乾燥方法は特に制限はないが、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚段乾燥、気流乾燥、真空乾燥及び溶剤置換による乾燥などが挙げられる。工業的には噴霧乾燥、ドラム乾燥が好ましい。また、乾燥時の液固形分は０．５重量％〜６０重量％程度とするのが好ましい。０．５重量％以上で生産性が良くなり、６０重量％以下で粘度が高くなりすぎず、収率が確保されて好ましい。さらには、1〜３０重量％がより好ましく、1〜２０重量％がさらに好ましい。   The drying method is not particularly limited, and examples include freeze drying, spray drying, drum drying, shelf drying, airflow drying, vacuum drying, and solvent replacement. Industrially, spray drying and drum drying are preferable. Moreover, it is preferable that liquid solid content at the time of drying shall be about 0.5 to 60 weight%. A productivity of 0.5% by weight or more is preferable, and a viscosity of 60% by weight or less is preferable because the viscosity does not become too high and a yield is secured. Furthermore, 1 to 30% by weight is more preferable, and 1 to 20% by weight is more preferable.

粉砕方法は特に制限はないが、例えば、コーンクラッシャー、ダブルロールクラッシャー、ハンマーミル、ボールミル、ロッドミル、ピン型ミル、ジェット型ミルなどが挙げられるが、粉砕不足や過粉砕を避ける目的で、上記粉砕機と分級機を兼ねそろえた閉回路粉砕方式を取るのが好ましい。   There are no particular restrictions on the pulverization method, but examples include corn crusher, double roll crusher, hammer mill, ball mill, rod mill, pin type mill, and jet type mill. It is preferable to adopt a closed circuit pulverization method that combines both a machine and a classifier.

目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上、且つ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満となるように粒度調整された、保水量が４００％以上、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上、水溶性成分量が４０〜９５重量％の加工澱粉は、粒度未調整のものに比べて膨潤度が小さく、ゲル押込み荷重値が高いのが特徴である。また、加工澱粉は、見かけ比重が１．４〜３．６ｃｍ3／ｇの範囲にあることが好ましいが、該加工澱粉の見かけ比重は、乾燥工程における液濃度の大小にも影響され、また、スプレードライ乾燥工程においてアトマイザーの回転数にも影響される。そのため、見かけ比重を上記の好ましい範囲とするには、これらを適宜調整すればよい。 Water retention amount adjusted so that particles passing through a sieve having a mesh opening of 75 μm are 90% by weight or more, particles passing through a sieve having a mesh opening of 32 μm are 20% by weight or more, and the average particle size is 20 μm or more and less than 50 μm. Processed starch having a gel indentation load of 200 g or more and a water-soluble component amount of 40 to 95% by weight is characterized by having a lower degree of swelling and a higher gel indentation load value than those having no adjusted particle size. is there. The modified starch preferably has an apparent specific gravity in the range of 1.4 to 3.6 cm 3 / g, but the apparent specific gravity of the modified starch is also affected by the liquid concentration in the drying step, It is also affected by the rotation speed of the atomizer in the spray drying process. Therefore, in order to make the apparent specific gravity within the above preferable range, these may be appropriately adjusted.

このような特定の加工澱粉を用いることで、固形製剤の圧縮方向の膨潤度、膨潤度比、イオン強度が異なる試験液を用いた場合の溶出率の差、圧縮成型時の圧力が異なる固形製剤の溶出率の差のいずれについても、体内のイオン強度や圧縮圧力に影響されずに０次溶出または多段溶出に制御可能にするために、必要とされる範囲に留めることが可能になる。また、多層製剤とした場合に層間分離が生じにくく、多層製剤においても０次溶出または多段溶出に制御可能になる。   By using such a specific processed starch, solid formulations with different degrees of swelling in the compression direction of solid formulations, different elution rates when using test solutions with different ionic strength, and different pressures during compression molding Any difference in elution rate can be kept within the required range in order to be able to control to zero-order elution or multi-stage elution without being influenced by the ionic strength in the body and the compression pressure. Moreover, when it is set as a multilayer formulation, it is hard to produce interlayer separation, and also in a multilayer formulation, it becomes controllable to zero order elution or multistage elution.

多層固形製剤の各層において、この加工澱粉を用いるのが望ましい。層によっては特定の加工澱粉を含まなくとも良いが、望ましい徐放性のパターンを得るためには、できるだけ各層に特定の加工澱粉を用いるのが望ましい。特定の加工澱粉により、活性成分を含む層からの活性成分の溶出を徐放性に制御するためには、その層における特定の加工澱粉の含有量を５．０重量％以上９９．９重量％以下とするのが好ましい。より好ましくは１０〜９９重量％であり、特に好ましくは２０〜９９重量％である。なお、活性成分を含まない層では、特定の加工澱粉が１００％となるようにしても良い。   It is desirable to use this modified starch in each layer of the multilayer solid dosage form. Depending on the layer, a specific modified starch may not be included, but in order to obtain a desired sustained release pattern, it is desirable to use a specific modified starch in each layer as much as possible. In order to control the elution of the active ingredient from the layer containing the active ingredient to be controlled release by the specific processed starch, the content of the specific processed starch in the layer is 5.0 wt% or more and 99.9 wt% The following is preferable. More preferably, it is 10 to 99% by weight, and particularly preferably 20 to 99% by weight. In the layer containing no active ingredient, the specific processed starch may be 100%.

多層固形製剤の各層には、その効果を損ねない限りにおいて、必要に応じて他の溶出制御基剤を併用してもよい。他の溶出制御基剤としては、親水性の溶出制御基剤（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の親水性のセルロース誘導体、キサンタンガムやイナゴマメガム等の非セルロース多糖類、ポリエチレンオキサイドやアクリル酸ポリマー等の合成高分子等）、親油性の溶出制御基剤（例えば水素化したヒマシ油やステアリン、パルミチンなどのグリセリド類、セチルアルコールなどの高級アルコール類、ステアリン酸等の脂肪酸類、プロピレングリコールモノステアレートなどの脂肪酸エステル類等）、不活性の溶出制御基剤（例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレン、酢酸ビニル／塩化ビニルのコポリマー、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、シリコーン、エチルセルロース、ポリスチレン等）等を挙げることができる。
Other dissolution control bases may be used in combination with each layer of the multi-layer solid preparation as needed, as long as the effect is not impaired. Other elution control bases include hydrophilic elution control bases (eg, hydrophilic cellulose derivatives such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, non-cellulose polysaccharides such as xanthan gum and locust bean gum, polyethylene Synthetic polymers such as oxides and acrylic acid polymers), lipophilic elution control bases (eg hydrogenated castor oil, glycerides such as stearin and palmitic acid, higher alcohols such as cetyl alcohol, fatty acids such as stearic acid, etc. Fatty acid esters such as propylene glycol monostearate), inert elution control bases (eg polyvinyl chloride, polyethylene, vinyl acetate / vinyl chloride copolymer, polymethyl methacrylate, polyamide, silica) Over emissions, ethyl cellulose, mention may be made of polystyrene, etc.), and the like.

多層固形製剤の各層において、上記加工澱粉に加え、親水性高分子助剤を１〜４０重量％含んでいてよい。このような親水性高分子助剤は、水への溶解度が２０℃において０．１〜５．０ｇ／ｃｍ3であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量が５０００以上の合成または天然のポリマー類であることが好ましい。該親水性高分子助剤が含まれると多層固形製剤の層内への水の取り込みを促進し溶出制御基剤のゲル化を促進するため、活性成分の溶出性を０次溶出へと制御しやすいため好ましい。水への溶解度は好ましくは０．２ｇ／ｃｍ3以上、特に好ましくは０．４ｍｇ／ｃｍ3以上である。水への溶解度が０．１以上で固形製剤内への水の取り込みが十分となり、活性成分の溶出を０次溶出または多段溶出へ制御しやすくなる。水への溶解度が５．０ｇ／ｃｍ3以下で、溶出制御基剤の吸水量が多くなりすぎず、ゲル密度が粗にならない範囲でゲル化するため、固形製剤の強度が弱くなりすぎにくく、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるため浸食が生じにくく溶出速度が適度な範囲に留まりやすい。 Each layer of the multilayer solid preparation may contain 1 to 40% by weight of a hydrophilic polymer auxiliary agent in addition to the processed starch. Such hydrophilic polymer auxiliaries have a solubility in water of 0.1 to 5.0 g / cm 3 at 20 ° C., a melting point of 50 ° C. or higher, and an average molecular weight of 5000 or higher. The polymers are preferably. When the hydrophilic polymer auxiliary is included, the uptake of water into the layer of the multilayer solid preparation is promoted and the gelation of the elution control base is promoted. It is preferable because it is easy. The solubility in water is preferably 0.2 g / cm 3 or more, particularly preferably 0.4 mg / cm 3 or more. When the solubility in water is 0.1 or more, water is sufficiently taken into the solid preparation, and the elution of the active ingredient can be easily controlled to the zero-order elution or multi-stage elution. Solubility in water is 5.0 g / cm 3 or less, the amount of water absorption of the elution control base does not increase too much, and gelation is performed in a range where the gel density does not become rough, so that the strength of the solid preparation is less likely to become too weak, Since it can withstand the load caused by the mechanical movement of the gastrointestinal tract, erosion is unlikely to occur and the elution rate is likely to remain within an appropriate range.

水への溶解度が０．１〜５．０ｇ／ｃｍ3である親水性高分子助剤としては、親水性で比較的高分子量の合成または天然のポリマー類とするのがよく、具体的には、ポリエチレングリコールやポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等を挙げることができ、特に好ましいものとしてポリエチレングリコールが挙げられる。 The hydrophilic polymer auxiliary having a water solubility of 0.1 to 5.0 g / cm 3 is preferably a hydrophilic, relatively high molecular weight synthetic or natural polymer, specifically, , Polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, pullulan and the like can be mentioned, and polyethylene glycol is particularly preferable.

これらの成分からなる層を有する多層固形製剤は、体内のイオン強度や成型時の圧縮圧に影響されにくく、また、層間分離が生じにくいため、多層固形成分が含有する活性成分を徐放性に制御することができる。具体的には、製剤設計に応じて、０次溶出のパターンに的確に制御したり、多段溶出のパターンに的確に制御したりすることができる。   A multilayer solid preparation having a layer composed of these components is not easily affected by the ionic strength in the body or the compression pressure at the time of molding, and it is difficult to cause interlayer separation, so that the active ingredient contained in the multilayer solid component can be released slowly. Can be controlled. Specifically, depending on the formulation design, it is possible to accurately control the 0th-order elution pattern or to accurately control the multi-stage elution pattern.

ここで、徐放性が０次溶出パターンに制御するとは、活性成分が、時間に関係ない一定の溶出速度で、徐々に固形製剤から溶出され、かつ活性成分の９０％以上を溶出するのに要する時間が少なくとも３時間以上である特性をいうものとする。活性成分の９０％以上を溶出するのに要する時間は、活性成分の種類と目的により、例えば、投与から８時間、１２時間、２４時間と適時選択することができるが、固形製剤の胃腸管滞留時間に限度があるため上限はせいぜい７２時間である。例えば８時間で活性成分を９０％以上溶出させる場合には、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第１法（回転バスケット法）に準じて測定される活性成分の１時間後の溶出率が１０〜３０％、４時間後の溶出率が４０〜６０％、６時間後の溶出率が７０％以上のように制御することが好ましい。また、例えば２４時間で活性成分の９０％以上を溶出させる場合には、１時間後の溶出率が１０〜３０％、１０時間後の溶出率が４０〜６０％、１８時間後の溶出率が７０％以上のように制御することが好ましい。活性成分を溶出させる時間により、適時時間の間隔を変更して制御することが可能である。   Here, the controlled release is controlled to the zero-order dissolution pattern when the active ingredient is gradually eluted from the solid preparation at a constant dissolution rate regardless of time, and more than 90% of the active ingredient is eluted. The characteristic that the time required is at least 3 hours or more. The time required to elute 90% or more of the active ingredient can be appropriately selected, for example, 8 hours, 12 hours or 24 hours after administration depending on the type and purpose of the active ingredient. Due to the time limit, the upper limit is at most 72 hours. For example, when 90% or more of the active ingredient is eluted in 8 hours, the dissolution of the active ingredient after 1 hour is measured according to the dissolution test method method 1 (rotating basket method) described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. It is preferable that the rate is 10 to 30%, the elution rate after 4 hours is 40 to 60%, and the elution rate after 6 hours is 70% or more. For example, when 90% or more of the active ingredient is eluted in 24 hours, the dissolution rate after 1 hour is 10 to 30%, the dissolution rate after 10 hours is 40 to 60%, and the dissolution rate after 18 hours is It is preferable to control to 70% or more. It is possible to control the time interval by changing the time interval according to the time for which the active ingredient is eluted.

活性成分の溶出が０次溶出に制御される好ましい溶出パターンとしては、活性成分の溶出率が２０〜４０％となる時間帯の単位時間当りの溶出率（初期の溶出速度：Ｍ20-40%）と、７０〜９０％となる時間帯の単位時間当りの溶出率（後期の溶出速度：Ｍ70-90%）の比（Ｍ70-90%／Ｍ20-40%）で活性成分の溶出性を評価するとき、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比が０．５〜１．２となる特徴を有する。 As a preferable elution pattern in which the elution of the active ingredient is controlled to the zero-order elution, the elution rate per unit time in the time zone in which the elution rate of the active ingredient is 20 to 40% (initial elution rate: M 20-40% ) And the ratio of elution rate per unit time (late elution rate: M 70-90% ) (M 70-90% / M 20-40% ) When evaluating the property, the ratio of the initial dissolution rate to the late dissolution rate is 0.5 to 1.2.

初期の溶出速度と後期の溶出速度は次のようにして求める値と定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａ、及び３００ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４のもの。以下、「第２液」と略すことがある。）、とＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭのもの。以下、「Ｍｃ液」と略すことがある。）とに、それぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒の、いずれかを試験液として用い、いずれかの試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。 The initial dissolution rate and the late dissolution rate are defined as values obtained as follows. Dissolution test method first method (rotation) described in the 14th revision Japanese Pharmacopoeia using a solid preparation molded using a hydrostatic press under the conditions of weight 0.18 g, diameter 0.8 cm, compression molding pressure 120 MPa, and 300 MPa. Perform dissolution test in accordance with the basket method. The second liquid described in the Japanese Pharmacopoeia (with pH 6.8, ionic strength 0.14; hereinafter may be abbreviated as “second liquid”), and Mcilvine liquid (pH 7.2, ionic strength 0.40, Composition: disodium hydrogen phosphate 173.9 mM, citric acid 13.1 mM (hereinafter sometimes abbreviated as “Mc solution”), α-amylase was added to 5 μg / cm 3 respectively. Using any one of the solvents as a test solution, an elution test is performed under the conditions of any test solution 900 cm 3 , basket rotation speed 100 rpm, and test solution temperature 37 ± 0.5 ° C.

試験開始後３０分経過時及び活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎に、試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、得られたデータから活性成分がそれぞれ２０、４０、７０、９０％溶出するのに要する時間を算出する。活性成分を２０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率が２０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をグラフにプロットして直線で結び、溶出率２０％に相当する溶出時間を直線上の点として割り返す方法で求める。同様にして、活性成分を４０％、７０％、９０％溶出するのに要する時間は、活性成分の溶出率がそれぞれ４０％、７０％、９０％となる前後のサンプリング時間とその時の溶出率をそれぞれグラフにプロットして直線で結び、溶出率４０％、７０％、９０％に相当する溶出時間をそれぞれ直線上の点として割り返す方法で求める。このように得られたデータに基づいて、初期の溶出速度：Ｍ20-40%と後期の溶出速度：Ｍ70-90%を求めることができる。 Sampling the test solution to determine the elution rate of the active ingredient at 30 minutes after the start of the test and every hour after the active ingredient is eluted at 90% or more, and the active ingredient is 20 and 40 from the obtained data, respectively. , 70, 90% to calculate the time required to elute. The time required for 20% elution of the active ingredient is plotted in a graph by plotting the sampling time before and after the elution rate of the active ingredient reaches 20% and the elution rate at that time, and the elution rate is equivalent to 20%. The time is calculated by dividing the time as a point on the straight line. Similarly, the time required to elute 40%, 70%, and 90% of the active ingredient is the sampling time before and after the elution rate of the active ingredient becomes 40%, 70%, and 90%, respectively, and the elution rate at that time. Each is plotted on a graph and connected with a straight line, and the elution times corresponding to the elution rates of 40%, 70%, and 90% are calculated as points on the straight line. Based on the data thus obtained, the initial elution rate: M 20-40% and the late elution rate: M 70-90% can be determined.

また、徐放性が、多段溶出パターンに従うとは、投与からの経過時間ｔにおける単位時間当りの溶出率Ｍtと、ｔより１時間前の単位時間当りの溶出率Ｍt-1の比Ｍt/Ｍt-1で溶出性を評価するとき、溶出率の比が１．２以上となる経過時間ｔが１つ以上となる特徴を有することを意味する。 In addition, the sustained release follows a multi-stage dissolution pattern. The ratio M between the dissolution rate M t per unit time at the elapsed time t after administration and the dissolution rate M t-1 per unit time one hour before t. When evaluating the dissolution property by t / M t−1, it means that the elapsed time t at which the ratio of dissolution rate is 1.2 or more is one or more.

ここで、経過時間ｔ及びｔ−１の単位時間当たりの溶出率Ｍt-1及びＭt/Ｍt-1は次のようにして求める値と定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａ、及び３００ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。溶出試験の試験液には、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、またはＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭ）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間毎に試験液をサンプリングして活性成分の溶出率を求め、時間ｔの溶出率から時間ｔ−１の溶出率を差し引いた値を時間ｔの単位時間当たりの溶出率Ｍt（ｔ＝０、１、２・・・：活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）とし、同様に、時間ｔ−１の溶出率から時間ｔ−２の溶出率を差し引いた値を時間ｔ−１の単位時間当たりの溶出率Ｍt-1（ｔ＝０、１、２・・・：活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）とする。 Here, the elution rates M t-1 and M t / M t-1 per unit time of the elapsed times t and t-1 are defined as values obtained as follows. Dissolution test first method (rotating basket) described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia using a solid preparation molded using a static pressure press under the conditions of weight 0.18 g, diameter 0.8 cm, compression molding pressure 120 MPa, and 300 MPa. The dissolution test is performed in accordance with the method. The test solution for the dissolution test includes the second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia, or Mcilvine solution (pH 7.2, ionic strength 0.40, composition: disodium hydrogen phosphate 173 (9 mM, citric acid 13.1 mM) using a solvent in which α-amylase was added to 5 μg / cm 3 , under the conditions of 900 cm 3 of the test solution, 100 rpm of the basket rotation speed, and 37 ± 0.5 ° C. of the test solution temperature. Perform a dissolution test. The test solution is sampled every hour until the active ingredient is eluted at 90% or more to obtain the active ingredient elution rate, and the value obtained by subtracting the elution rate at time t-1 from the elution rate at time t is the unit of time t Elution rate per time M t (t = 0, 1, 2,...: Time until active ingredient is eluted 90% or more), and similarly, elution rate from time t-1 to elution time t-2 A value obtained by subtracting the rate is defined as an elution rate M t-1 (t = 0, 1, 2,...: Time until elution of the active ingredient is 90% or more) per unit time at time t-1.

多層固形製剤における圧縮方向の膨潤度は、１．０以上２．０以下であることが好ましい。より好ましくは１．０以上、１．８以下、特に好ましくは１．０以上１．７以下である。圧縮方向の膨潤度とは、次のようにして求めた試験溶媒中における固形製剤の圧縮方向への膨潤の割合で定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過した各時点で固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさを計測してＭai（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。各経過時間における圧縮方向への膨潤度をＭaiをＭa0で除して求め、その中で最大となる値｛（Ｍai／Ｍa0）max｝を圧縮方向の膨潤度と定義する。 The degree of swelling in the compression direction in the multilayer solid preparation is preferably 1.0 or more and 2.0 or less. More preferably, it is 1.0 or more and 1.8 or less, Most preferably, it is 1.0 or more and 1.7 or less. The degree of swelling in the compression direction is defined as the ratio of swelling in the compression direction of the solid preparation in the test solvent determined as follows. Dissolution test method 1st method (rotating basket method) described in the 14th revision Japanese Pharmacopoeia using a solid preparation molded using a hydrostatic press under the conditions of weight 0.18g, diameter 0.8cm, compression molding pressure 120MPa Perform a dissolution test in accordance with the method. A solvent in which α-amylase is added to the second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia so as to be 5 μg / cm 3 is used as the test solution, the test solution is 900 cm 3 , and the basket rotational speed is 100 rpm. The dissolution test is performed under the condition of the test solution temperature of 37 ± 0.5 ° C. The solid preparation was sampled before starting the test and at each time point 0.5, 1.0, 3.0, and 6.0 hours after the start of the test, the size in the compression direction was measured, and Mai (i = 0) , 0.5, 1.0, 3.0, 6.0). The degree of swelling in the compression direction at each elapsed time is determined by dividing M ai by M a0 , and the maximum value {(M ai / M a0 ) max } is defined as the degree of swelling in the compression direction.

圧縮方向の膨潤度の最小値は、溶出制御基剤による徐放性固形製剤が吸水により膨潤する性質を共通して有しているため実質的に１．０である。圧縮方向の膨潤度が２．０以下とあまり膨潤しない範囲に抑えることで層間の結合が十分となり層間分離が生じにくくなる。また、活性成分の拡散距離が短い範囲に留まるため、溶出後期で溶出速度が低下する現象が生じにくて０次溶出となりやすく、また、ゲル化した固形製剤の強度が強い範囲に留まるから、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えて溶出速度を一定に保ちやすくなる。そのため、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。   The minimum value of the degree of swelling in the compression direction is substantially 1.0 because the sustained-release solid preparation based on the dissolution control base commonly has the property of swelling by water absorption. By suppressing the degree of swelling in the compression direction to 2.0 or less in a range that does not swell so much, bonding between layers is sufficient, and interlayer separation is less likely to occur. In addition, since the diffusion distance of the active ingredient remains in a short range, a phenomenon in which the dissolution rate decreases in the latter stage of elution is less likely to occur, and the zero-order dissolution tends to occur, and the strength of the gelled solid preparation remains in the strong range. Withstands the load caused by the mechanical movement of the gastrointestinal tract, it becomes easy to keep the dissolution rate constant. For this reason, it is possible to accurately control the elution of the active ingredient.

また、固形製剤における圧縮方向の膨潤度を圧縮方向に垂直の方向の膨潤度で除して得られる膨潤度比は、０．５〜１．５であるのが好ましい。膨潤度比をこの範囲に調整すると固形製剤はほぼ等方的かつ均一に膨潤できる。このように膨潤させることで、活性成分の固形製剤内の拡散距離が長くなりすぎず、また、膨潤した固形製剤の強度の低下が一定の範囲に留まる結果、活性成分の０次溶出、ゲル化錠剤の強度低下抑制、胃腸管内の滞留時間の変動抑制の効果が生じうるようになる。膨潤度比は、より好ましくは０．５〜１．４である。   Moreover, it is preferable that the swelling ratio obtained by dividing the swelling degree in the compression direction in the solid preparation by the swelling degree in the direction perpendicular to the compression direction is 0.5 to 1.5. When the swelling ratio is adjusted within this range, the solid preparation can swell substantially isotropically and uniformly. By swelling in this way, the diffusion distance of the active ingredient in the solid preparation is not too long, and the decrease in the strength of the swollen solid preparation remains in a certain range. An effect of suppressing the strength reduction of the tablet and suppressing the fluctuation of the residence time in the gastrointestinal tract can be produced. The swelling ratio is more preferably 0.5 to 1.4.

ここで、膨潤度比は、次のようにして求めた試験溶媒中における異なる方向に対する膨潤度の比率で定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過後、の各時点で固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさと、圧縮方向に垂直の方向の大きさを計測し、それぞれＭai、Ｍbi（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。各時間における圧縮方向への膨潤度、及び圧縮方向に垂直への膨潤度を、それぞれＭaiをＭa0、ＭbiをＭb0で除して求める。さらに、各時点での圧縮方向への膨潤度（Ｍai／Ｍa0）を圧縮方向に垂直への膨潤度（Ｍbi／Ｍb0）で除して求め、その中で最大となる値｛（（Ｍai／Ｍa0）／（Ｍbi／Ｍb0））MAX｝を求める膨潤度比と定義する。 Here, the swelling degree ratio is defined by the ratio of the swelling degree with respect to different directions in the test solvent obtained as follows. Dissolution test method 1st method (rotating basket method) described in the 14th revision Japanese Pharmacopoeia using a solid preparation molded using a hydrostatic press under the conditions of weight 0.18g, diameter 0.8cm, compression molding pressure 120MPa Perform a dissolution test in accordance with the method. A solvent in which α-amylase is added to the second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia so as to be 5 μg / cm 3 is used as the test solution, the test solution is 900 cm 3 , and the basket rotational speed is 100 rpm. The dissolution test is performed under the condition of the test solution temperature of 37 ± 0.5 ° C. Sample the solid preparation at each time point before starting the test, 0.5, 1.0, 3.0, and 6.0 hours after starting the test, and measure the size in the compression direction and the size in the direction perpendicular to the compression direction. The thickness is measured and set to M ai and M bi (i = 0, 0.5, 1.0, 3.0, 6.0), respectively. The swelling degree in the compression direction and the swelling degree perpendicular to the compression direction at each time are obtained by dividing M ai by M a0 and M bi by M b0 , respectively. Further, the degree of swelling (M ai / M a0 ) in the compression direction at each time point is divided by the degree of swelling (M bi / M b0 ) perpendicular to the compression direction, and the maximum value {( (M ai / M a0 ) / (M bi / M b0 )) MAX } is defined as the swelling ratio.

膨潤度比が上記の範囲で、固形製剤の膨潤がほぼ等方的かつ均一に行われるため、胃腸管内での滞留時間が変動しにくくなり、また、層間の結合が十分となって層間分離が生じにくくなる。また、活性成分の拡散距離が比較的短い範囲に留まるために、溶出後期でも溶出速度が維持されやすく０次溶出になりやすい。また、ゲル化した固形製剤の強度の低下が小さい範囲に留まり、胃腸管の機械的運動による負荷に耐えうるから溶出速度が速くなりにくく、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。   When the swelling ratio is within the above range, the solid formulation is almost isotropically and uniformly swelled, so that the residence time in the gastrointestinal tract is less likely to fluctuate. It becomes difficult to occur. In addition, since the diffusion distance of the active ingredient remains in a relatively short range, the elution rate is easily maintained even in the later stage of elution, and the zero-order elution tends to occur. In addition, the decrease in strength of the gelled solid preparation remains in a small range, and since it can withstand the load caused by the mechanical movement of the gastrointestinal tract, the elution rate is not easily increased, and accurate elution control of the active ingredient can be performed. .

多層固形製剤は、イオン強度に依存しない活性成分の溶出性を有し、イオン強度による溶出率の差が７％以下であることが好ましい。この範囲で、いわゆる用量ダンピングが生じにくくなる。好ましくは５％以下であり、更に好ましくは４％以下である。イオン強度による溶出率の差は、イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差として、次のようにして求める。   The multi-layer solid preparation preferably has a dissolution property of the active ingredient independent of the ionic strength, and the difference in dissolution rate depending on the ionic strength is preferably 7% or less. Within this range, so-called dose dumping is less likely to occur. Preferably it is 5% or less, More preferably, it is 4% or less. The difference in elution rate depending on ionic strength is determined as follows as the difference in elution rate between test solutions having different ionic strengths.

重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形したアセトアミノフェンを活性成分とする固形製剤を用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。まず、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、さらに、活性成分が９０％以上溶出するまで１時間経過毎の、各時点において、それぞれの試験液におけるアセトアミノフェンの溶出率：Ｍ第2液i（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。これを溶出率１とする。 Dissolution test method described in the 14th revision Japanese Pharmacopoeia using a solid preparation containing acetaminophen molded using a hydrostatic press under the conditions of a weight of 0.18 g, a diameter of 0.8 cm and a compression molding pressure of 120 MPa. The dissolution test is performed in accordance with the first method (rotating basket method). First, a solvent obtained by adding α-amylase to the second solution described in the Japanese Pharmacopoeia so as to be 5 μg / cm 3 is used as a test solution, the test solution is 900 cm 3 , the basket rotation speed is 100 rpm, and the test solution temperature is 37 ± 0.5. Perform dissolution test under the condition of ℃. At each time point before the start of the test, 30 minutes after the start of the test, and every hour after the active ingredient was eluted over 90%, the dissolution rate of acetaminophen in each test solution: M 2nd solution i (I = 0, 0.5, 1.0, 2.0... Time until 90% or more of the active ingredient is eluted) is determined. This is defined as an elution rate of 1.

また、Ｍｃｉｌｖａｉｎｅ液に、上記と同様にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液とし、上記と同様にして各時点の溶出率：Ｍmc液i（ｉの意味は上記と同じ）を求め、これを溶出率２とする。 Also, a solvent in which α-amylase was added to Mcilvine solution so as to be 5 μg / cm 3 as described above was used as a test solution, and the dissolution rate at each time point: M mc solution i (the meaning of i (Same as above), and this is defined as an elution rate of 2.

各時点における溶出率１と溶出率２の差を、Ｍ第2液iからＭmc液iを差し引いた値の
絶対値として求め、その中で最大となる値｛｜Ｍ第2液i−Ｍmc液i｜MAX｝をイオン強度の異なる試験液間の溶出率の差として定義する。なお、活性成分にアセトアミノフェンを用いるのは、活性成分の水溶性が大きいと溶出制御基剤の種類や量によっては溶出速度が速すぎて溶出率の差を過大評価したり、逆に水溶性が小さいと溶出速度が遅すぎて溶出率の差を過少評価したりしないようにするためである。 The difference between dissolution rate 1 and dissolution rate 2 at each time point is determined as the absolute value of the value obtained by subtracting Mmc solution i from M second solution i , and the maximum value {| M second solution i -M mc solution i | MAX } is defined as the difference in dissolution rate between test solutions with different ionic strengths. Acetaminophen is used as the active ingredient because if the active ingredient is highly water-soluble, depending on the type and amount of the elution control base, the elution rate may be too high and the difference in elution rate may be overestimated, This is to prevent the elution rate from being too slow and underestimating the difference in elution rate if the property is small.

イオン強度の異なる試験液間の溶出率の差が７％以下で、胃腸管の領域や摂取した食物の影響を受けて変動するイオン強度の違いによる活性成分の溶出速度の変動が小さい範囲に留まり、正確な活性成分の溶出制御を行うことが可能となる。   The difference in dissolution rate between test solutions with different ionic strength is 7% or less, and the variation of the dissolution rate of the active ingredient due to the difference in ionic strength that varies under the influence of the region of the gastrointestinal tract and ingested food remains in a small range. Thus, it is possible to accurately control the elution of the active ingredient.

また、多層固形製剤は、圧縮成形時の圧縮力に依存しない活性成分の溶出性を有し、圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下となるのが好ましい。圧縮成形圧による溶出率の差は、圧縮成形圧１２０ＭＰａで成形された固形製剤の溶出試験で得られた溶出率と、３００ＭＰａで成形された固形製剤の溶出試験から得られた溶出率との差から求める。圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下で、多層固形製剤の製造時における条件変動やバラツキに起因する溶出特性の変動が許容できる範囲に留まる。好ましくは５％以下であり、更に   In addition, the multilayer solid preparation preferably has a dissolution property of the active ingredient independent of the compression force at the time of compression molding, and the difference in dissolution rate due to the compression molding pressure is preferably 7% or less. The difference in dissolution rate due to compression molding pressure is the difference between the dissolution rate obtained from the dissolution test of a solid preparation molded at a compression molding pressure of 120 MPa and the dissolution rate obtained from the dissolution test of a solid preparation molded at 300 MPa. Ask from. The difference in dissolution rate due to compression molding pressure is 7% or less, and the variation in dissolution characteristics due to fluctuations in conditions and variations during the production of the multilayer solid preparation remains within an acceptable range. Preferably it is 5% or less, and further

圧縮成形圧による溶出率の差は、次のようにして求めた値で定義する。重量０．１８ｇ、直径０．８ｃｍ、圧縮成形圧１２０ＭＰａの条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤と、圧縮成形圧を１２０ＭＰａから３００ＭＰａに変えた以外は同じ条件で静圧プレスを用いて成形した固形製剤とを用い、第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で溶出試験を行う。日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過ごと、の各時点において、それぞれの圧縮成形圧の固形製剤の溶出試験における活性成分の溶出率Ｍ120MPai、Ｍ300MPai（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差をＭ120MPaiからＭ300MPaiを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大となる値｛｜Ｍ120MPai−Ｍ300MPai｜MAX｝を圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差と定義する。 The difference in dissolution rate due to compression molding pressure is defined by the value obtained as follows. A solid preparation molded using a hydrostatic press under the conditions of a weight of 0.18 g, a diameter of 0.8 cm, and a compression molding pressure of 120 MPa, and a hydrostatic press using the same conditions except that the compression molding pressure was changed from 120 MPa to 300 MPa. Using the molded solid preparation, a dissolution test is performed by a method based on the dissolution test method first method (rotating basket method) described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. A solvent prepared by adding α-amylase to the second liquid described in the Japanese Pharmacopoeia so as to be 5 μg / cm 3 is used as a test liquid. The test liquid is 900 cm 3 , the basket rotation speed is 100 rpm, and the test liquid temperature is 37 ± 0.5 ° C. Perform dissolution test under conditions. The dissolution rate M of the active ingredient in the dissolution test of the solid preparation of each compression molding pressure at each time point before the start of the test, 30 minutes after the start of the test, and every 1 hour until the active ingredient is eluted 90% or more. 120MPai , M300MPai (i = 0 , 0.5 , 1.0 , 2.0... Time until the active ingredient is eluted 90% or more) is determined. The difference in dissolution rate at each time point is obtained as an absolute value obtained by subtracting M300MPai from M120MPai , and the maximum value {| M120MPai - M300MPai | MAX } among the solid preparations having different compression molding pressures. It is defined as the difference in dissolution rate.

圧縮成形圧の異なる固形製剤間の溶出率の差が７％以下の範囲内で、固形製剤の製造中、又はスケールアップ時における圧縮成形圧の変動や組成及び配合量の変化が生じても活性成分の溶出性の変動が許容できる範囲に留まりやすくなり、また、固形製剤の経時変化によっても活性成分の溶出性の変動が許容できる範囲に留まりやすくなり、活性成分を正確に溶出制御することが可能になる。   Even if the difference in dissolution rate between solid preparations with different compression molding pressures is 7% or less, fluctuations in compression molding pressure or changes in composition and blending amount occur during production of solid preparations or scale-up Fluctuation of the ingredient's dissolution tends to stay within an acceptable range, and the fluctuation of the active ingredient's dissolution tends to stay within an acceptable range even when the solid formulation changes over time, so that the active ingredient can be controlled accurately. It becomes possible.

多層固形製剤は、上記成分に加え、さらにコーティング顆粒を含有していることが好ましい。ここにいうコーティング顆粒とは、一種以上の活性成分を含有する顆粒にフィルムコーティングを施したものをいう。コーティング顆粒を含むことにより、必要に応じてより複雑で的確な活性成分の溶出パターンを得ることができる。   In addition to the above components, the multilayer solid preparation preferably further contains coated granules. The term “coated granules” as used herein refers to granules obtained by subjecting granules containing one or more active ingredients to film coating. By including the coated granule, a more complex and accurate elution pattern of the active ingredient can be obtained as necessary.

コーティング顆粒のコーティング剤としては、徐放性コーティング剤、腸溶性コーティング剤等がある。具体的には、セルロース系コーティング剤（例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（例えばオイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、あるいはシェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。   Examples of coating agents for coated granules include sustained-release coating agents and enteric coating agents. Specifically, cellulose-based coating agents (for example, ethyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate, etc.), acrylic polymer-based coating agents (for example, Eudragit RS, Eudragit L, Eudragit NE, etc.), or one or more selected from shellac, silicon resin and the like can be used.

コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えても良い。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマンニトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース等の糖類、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等から選択される１種以上を用いることができる。可塑剤としてはアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等から選択される１種以上を用いることができる。   A water-soluble substance, a plasticizer and the like for adjusting the dissolution rate may be added to the coating agent as necessary. Examples of water-soluble substances include water-soluble polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, sugar alcohols such as mannitol, saccharides such as sucrose and anhydrous maltose, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polysorbate, sodium lauryl sulfate, etc. One or more selected from the above surfactants and the like can be used. Plasticizers include acetylated monoglycerides, triethyl citrate, triacetin, dibutyl sebacate, dimethyl sebacate, medium chain triglycerides, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl tributyl citrate, dibutyl adipate, oleic acid, oleinol, etc. One or more selected from can be used.

これらのごときコーティング剤は、有機溶媒に溶解させたあと顆粒にコーティングしても良いし、水に懸濁させたあと顆粒にコーティングしても良い。有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、ジオキサン、トルエン、シクロヘキサノン、シクロヘキサン、ベンゼン等から選択される１種以上を用いることもできるし、更に水を含有させて用いることもできる。   A coating agent such as these may be dissolved in an organic solvent and then coated on the granules, or after being suspended in water and coated on the granules. As the organic solvent, one or more selected from methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, diethyl ether, ethyl acetate, n-butyl acetate, acetone, dioxane, toluene, cyclohexanone, cyclohexane, benzene and the like are used. It can also be used, and it can also be used by further containing water.

また、上記の活性成分を含有する顆粒とは、活性成分の粉粒体や、活性成分に結合剤等を加えて得られる造粒物でも良く、或いは薬効成分を含まない素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒でも良い。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等から選択される１種以上を用いることができる。活性成分を含有する顆粒として好ましくは、コーティング顆粒の強度が強くなり、圧縮成形によるコーティング皮膜の損傷を抑制できる点で、機械的強度の強い素顆粒に薬効成分を積層して得られる顆粒を用いるのが良い。商業的に入手可能である機械的強度の強い素顆粒としては、結晶セルロースを構成成分とする核粒子「セルフィア（登録商標）」ＳＣＰ−１００、ＣＰ−２０３、ＣＰ−３０５、ＣＰ−５０７（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。   The granules containing the active ingredient may be granules of the active ingredient, a granulated product obtained by adding a binder or the like to the active ingredient, or a medicinal ingredient may be added to the elementary granule not containing the medicinal ingredient. Granules obtained by laminating may be used. As the binder, one or more selected from hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like can be used. The granules containing active ingredients are preferably granules obtained by laminating medicinal ingredients on elementary granules with high mechanical strength in that the strength of the coated granules is increased and damage to the coating film due to compression molding can be suppressed. Is good. Commercially available elementary granules with high mechanical strength include core particles “Selfia (registered trademark)” SCP-100, CP-203, CP-305, CP-507 (Asahi Kasei) having crystalline cellulose as a constituent component. Chemicals Co., Ltd.) can be used.

本発明の固形製剤は、１製剤あたりの重量が０．２０ｇ以上であることが好ましい。これにより、溶出後期の溶出速度を減少させることなく溶出時間を簡単に延長することが可能となる。これは、固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にある場合には、固形製剤の形状を大きくしても活性成分の溶出性には影響を及ぼさないことによる。ちなみに、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の溶出制御基剤を用いて、圧縮方向の膨潤度又は膨潤度比が上記の好ましい範囲にない例では、固形製剤の重量が大きくなると溶出後期の溶出速度が減少してしまうので好ましくない。固形製剤の圧縮方向の膨潤度、及び、膨潤度比が一定範囲にある場合には、活性成分の溶出性を維持したまま、単純に固形製剤の重量を大きくすることで活性成分の溶出時間を延長ことが可能となる。   The solid preparation of the present invention preferably has a weight per preparation of 0.20 g or more. This makes it possible to easily extend the elution time without reducing the elution rate in the later stage of elution. This is because when the degree of swelling in the compression direction of the solid preparation and the swelling ratio are within a certain range, the dissolution of the active ingredient is not affected even if the shape of the solid preparation is increased. By the way, in the case where the elution control base such as hydroxypropylmethylcellulose is used and the swelling degree or swelling ratio in the compression direction is not within the above preferred range, the elution rate in the later stage of elution decreases as the weight of the solid preparation increases. This is not preferable. If the swelling degree and the swelling ratio of the solid preparation are within a certain range, the dissolution time of the active ingredient can be increased by simply increasing the weight of the solid preparation while maintaining the dissolution of the active ingredient. It can be extended.

次に、活性成分とは、固形製剤が投与された体内等の周辺環境に対して、化学的または生物学的に望ましい影響を与える成分を言い、例えば、医薬品薬効成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化粧品成分、色素、香料、金属、セラミックス、触媒、界面活性剤等をいう。活性成分は、粉体状、結晶状、油状、液状、半固形状等のいずれの性状でも良いし、粉末、細粒、顆粒等のいずれの形態でも良い。活性成分は、それ単独で使用しても、２種以上を併用しても良い。活性成分としては、徐放性に対する要求性能が厳しい医薬品薬効成分とするのが最も好ましい。   Next, the active ingredient refers to an ingredient that has a desirable chemical or biological effect on the surrounding environment such as the body to which the solid preparation is administered, such as a medicinal medicinal ingredient, an agrochemical ingredient, a fertilizer ingredient, It refers to feed ingredients, food ingredients, cosmetic ingredients, pigments, fragrances, metals, ceramics, catalysts, surfactants, and the like. The active ingredient may be in any form such as powder, crystal, oil, liquid, semi-solid, or any form such as powder, fine granules, granules and the like. The active ingredients may be used alone or in combination of two or more. As an active ingredient, it is most preferable to use a medicinal medicinal ingredient having strict performance requirements for sustained release.

医薬品薬効成分としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。   Anti-pyretic analgesics, antihypnotics, drowsiness preventives, antipruritics, pediatric analgesics, stomachic drugs, antacids, digestives, cardiotonic drugs, arrhythmic drugs, antihypertensives, vasodilators, For oral administration such as diuretics, anti-ulcer drugs, intestinal adjusters, osteoporosis drugs, antitussive expectorants, anti-asthma drugs, antibacterial agents, frequent urination agents, nourishing tonics, vitamins, etc. Become. The medicinal component can be used alone or in combination of two or more.

本発明の固形製剤は、（ａ）４〜８時間以下のオーダーの短い半減期を持ち、通例の調製物中で投与される時に１日に数回に分けた用量で摂取しなければならないか、または（ｂ）狭い治療指数を持つか、または（ｃ）全胃腸管にわたり十分に吸収される必要があるか、または（ｄ）治療に効果的な用量が比較的少量である等の、何れか１つ又は２つ以上の特徴を有する１種以上の医薬品薬効成分を製剤化するために特に有用である。以下に、固形製剤で用いることのできる医薬品薬効成分について例示するが、これらに限定されるものではない。   Does the solid dosage form of the invention (a) have a short half-life on the order of 4-8 hours or less and must be taken in several divided doses per day when administered in a regular preparation? Or (b) has a narrow therapeutic index, (c) needs to be well absorbed across the entire gastrointestinal tract, or (d) has a relatively small therapeutically effective dose, etc. It is particularly useful for formulating one or more medicinal active ingredients having one or more characteristics. Examples of pharmaceutical medicinal ingredients that can be used in solid preparations are illustrated below, but are not limited thereto.

鎮痛および抗炎症性薬剤（NSAID、フェンタニール、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン(nabumetone)、パラセタモール、ピロキシカム、トラマドール、セロコキシブ(celecoxib)およびロフェコキシブ(rofecoxib)のようなCOX-2インヒビター）；
抗不整脈剤（プロカインアミド、キニジン、ベラパミル）；
抗細菌および抗原生動物剤（アモキシリン、アンピシリン、ベンザチン ペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セフプロジル(cefprozil)、セフロキシム アキセチル(cefuroxime axetil)、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン(doxyxyclin)、エリスロマイシン、フルクロキサシリン(flucloxacillin) ナトリウム、ハロファントリン(halofantrine)、イソニアジド、硫酸カナマイシン、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリン ナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン(ofloxacin)、オキサシリン、フェノキシメチル-ペニシリン カリウム、ピリメタミン-スルファドキシム、ストレプトマイシン）； Analgesic and anti-inflammatory drugs (COX-2 inhibitors such as NSAID, fentanyl, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, nabumetone, paracetamol, piroxicam, tramadol, celecoxib and rofecoxib);
Antiarrhythmic agents (procainamide, quinidine, verapamil);
Antibacterial and antiprotozoal agents (amoxiline, ampicillin, benzathine penicillin, benzylpenicillin, cefaclor, cefadroxyl, cefprozil, cefuroxime axetil, cephaloxime, chloramphenicol, chloroquine, ciprofloxacin, claris Clarithromycin, clavulanic acid, clindamycin, doxyxyclin, erythromycin, flucloxacillin sodium, halofantrine, isoniazid, kanamycin sulfate, lincomycin, mefloquine, minocycline, naphthylline Sodium, nalidixic acid, neomycin, norfloxacin, ofloxacin, oxacillin, phenoxymethyl-penicillin potassium, pyrimethamine- Sulfadoxime, streptomycin);

抗凝固剤（ワルファリン）；
抗鬱剤（アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン（dothiepin）、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン（reboxetine）、アミネプチン（amineptine）、セレジリン、ジェピロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン（milnacipran）、ノルトリプチリン、パロキセチン（paroxetine）、セルトラリン（sertraline)；3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフラン[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン)；
抗糖尿病剤（グリベンクラミド（glibenclamide)、メトホルミン）；
抗癲癇剤（カルマバゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリジン、レベチラセタム（lavetiracetam）、フェノバルビトン（phenobarbitone）、フェニトイン、プリミドン、チアガビン（tiagabine）、トピラメート（topiramate）、バルプロミド（valpromide）、ビガバトリン）； Anticoagulant (warfarin);
Antidepressant (amitriptyline, amoxapine, buttriptyline, clomipramine, desipramine, dothiepin, doxepin, fluoxetine, reboxetine, amineptine, selegiline, gepirone, imipramine, lithium carbonate, mianserin, milplanin Nortriptyline, paroxetine, sertraline; 3- [2- [3,4-dihydrobenzofuran [3,2-c] pyridin-2 (1H) -yl] ethyl] -2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one);
Anti-diabetic agents (glibenclamide, metformin);
Antiepileptics (carmabazepine, clonazepam, ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, lavetiracetam, phenobarbitone, phenytoin, primidone, tiagabine, topiramate, valpromide, valpromid, valpromide ;

抗菌剤（アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール（fluconazole）、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール（itraconazole）、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン（terbinafine）、ボリコナゾール（voriconazole））；
抗ヒスタミン剤（アステミゾール、シンナリジン（cinnarizine）、シプロヘプタジン、デカルボエトキシロラタジン（decarboethoxyloratadine)、フェキソフェナジン（fexofenadine）、フルナリジン、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ノルアステミゾール（norastemizole)、オキサトミド（oxatomide）、プロメタジン、テルフェナジン）；
抗高血圧剤（カプトプリルエナラプリル、ケンタセリン、リジノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル（ramipril)、レセルピン、テラゾシン）； Antibacterial agents (amphotericin, clotrimazole, econazole, fluconazole, flucytosine, griseofulvin, itraconazole, ketoconazole, miconazole nitrate, nystatin, terbinafine, voriconazole);
Antihistamines (astemizole, cinnarizine, cyproheptadine, decarboethoxyloratadine, fexofenadine, flunarizine, levocabastine, loratadine, norastemole, noroxamidole Promethazine, terfenadine);
Antihypertensive agents (captopril enalapril, centarine, lizinopril, minoxidil, prazosin, ramipril, reserpine, terazosin);

抗ムスカリン作用剤（硫酸アトロピン、ヒオスシン）；
抗腫瘍剤および代謝拮抗物質（シスプラチン、カルボプラチンのような白金化合物； パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel)のようなタキサン（taxane)； カンプトテシン（camptothecin）、イリノテカン（irinotecan）、トポテカン（topotecan）のようなテカン（tecan）； ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン、ビノレルビン（vinorelbine）のようなビンカ アルカロイド； 5-フルオロウラシル、カペシタビン（capecitabine）、ジェムシタビン（gemcitabine）、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン（cladribine）、メトトレキセートのようなヌクレオシド誘導体および葉酸アンタゴニスト； ナイトロジェン マスタード、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル（chlorambucil）、クロルメチン（chlormethine）、イホスファミド（iphosphamide）、メルファラン（melphalan）、あるいはニトロソウレア、例えばカルムスチン、ロムスチンのようなアルキル化剤、あるいは他のアルキル化剤、例えばブスルファン、ダルカルバジン、プロカルバジン、チオテパ；ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン(idarubicin）、エピルビシン（epirubicin）、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンのような抗生物質； トラスツズマブ（trastuzumab）のようなHER 2抗体； エトポシド、テニポシド（teniposide）のようなポドフィロトキシン誘導体； ファルネシル トランスフェラーゼ インヒビター； ミトザントロンのようなアントラキノン誘導体)； Antimuscarinic agents (atropine sulfate, hyoscine);
Antitumor agents and antimetabolites (platinum compounds such as cisplatin and carboplatin; taxanes such as paclitaxel and docetaxel; taxanes such as camptothecin, irinotecan and topotecan (topotecan) tecan); Vinca alkaloids such as vinblastine, vindesine, vincristine, vinorelbine; derivatives of 5-fluorouracil, capecitabine, gemcitabine, mercaptopurine, thioguanine, cladribine, and methotrexate Folic acid antagonists; nitrogen mustards such as cyclophosphamide, chlorambucil, chlormethine, ifosphamide, meso Melphalan, or alkylating agents such as nitrosourea, eg carmustine, lomustine, or other alkylating agents such as busulfan, dalbazine, procarbazine, thiotepa; daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, epirubicin, Antibiotics such as bleomycin, dactinomycin, mitomycin; HER 2 antibodies such as trastuzumab; podophyllotoxin derivatives such as etoposide and teniposide; farnesyl transferase inhibitors; anthraquinone derivatives such as mitozantrone) ;

抗偏頭痛剤（アルニジタン（alniditan)、ナラトリプタン（naratriptan)、スマトリプタン（sumatriptan)）；
抗パーキンソン剤（ブロモクリプチン メシレート（bromocryptine mesylate）レボトバ、セレジリン）；
抗精神性、催眠性および鎮静剤（アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、クロルプロマジン（chlorpromazine）クロザピン、ジアゼパム、フルペチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、9-ヒドロキシリスペリドン（hydroxyrisperidone）、ロラゼパム、マザペルチン（mazapertine）、オランザピン（olanzapine）、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム（piracetam）、プロマジン、リスペリドン(risperidone）、セルホテル（selfotel）、セロクエル（seroquel）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドン（ziprasidone）、ゾルピデム）； Anti-migraine agents (alniditan, naratriptan, sumatriptan);
Antiparkinsonian agents (bromocryptine mesylate levotoba, selegiline);
Antipsychotic, hypnotic and sedative (alprazolam, buspirone, chlordiazepoxide, chlorpromazine chlorzapine, diazepam, flupetixol, fluphenazine, flurazepam, 9-hydroxyrisperidone, lorazepam mazapine, azapine (Olanzapine), oxazepam, pimozide, pipamperon, piracetam, promazine, risperidone, selfotel, seroquel, sertindole, sulpiride, temazepam, thiothixene, triazolam, trifluperi Dole, ziprasidone, zolpidem);

抗発作剤（ルベルゾール(lubeluzole)、ルベルゾール オキシド(lubeluzole oxide)、リルゾール(riluzole)、アプチガネル（aptiganel）、エリプロジル（eliprodil）、レマセミド（remacemide)）；
鎮咳剤（デキストロメトルファン、レボドロプロピジン（laevodropropizine））；
抗ウイルス剤（アシクロビル、ガンシクロビル、ロビリド（loviride）、チビラピン（tivirapine）、ジドブジン、ラミブジン（lamivudine）、ジドブジン＋ラミブジン、ジダノシン（didanosine）、ザルシタビン（zalcitabine）、スタブジン（stavudine）、アバカビル（abacavir）、ロピナビル（lopinavir）、アンプレナビル（amprenavir）、ネビラピン（nevirapine）、エファビレンズ（efavirenz）、デラビルジン（delavirdine）、インジナビル（indinavir）、ネルフィナビル（nelfinavir）、リトナビル（ritonavir）、サキナビル（saquinavir）、アデホビル（adefovir）、ヒドロキシウレア）；
ベータ-アドレナリン作用性受容体剤（アテノロール、カルベディロール、メトプロロール、ネビボロール（nebivolol)、プロパノルオール）； Anti-seizure agents (lubeluzole, lubeluzole oxide, riluzole, aptiganel, eliprodil, remacemide);
Antitussives (dextromethorphan, laevodropropizine);
Antiviral drugs (acyclovir, ganciclovir, loviride, chibirapin (tivirapine), zidovudine, lamivudine, zidovudine + lamivudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, abacavir (aba) (Lopinavir), amprenavir, nevirapine, efavirenz, delavirdine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, fo , Hydroxyurea);
Beta-adrenergic receptor agents (atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propanol)

心変力性剤（アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ミルリノン）；
コルチコステロイド（ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメゾン、ブデソニド（budesonide）、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）；
殺菌剤（クロルヘキシジン）；
利尿剤（アセタゾラミド、フルセミド（frusemide）、ヒドロクロロチアジド、イソソルビド）；
酵素；
精油（アネトール、アニス油、キャラウェイ、カルダモン、カシア油、シネオール、シナモン油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントール化（dementholised)ミント油、ディル油、ユーカリ油、オイゲノール、ジンジャー、レモン油、からし油、ネロリ油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペアミント、テルピネオール、タイム）； Cardiac inotropic agents (amrinone, digitoxin, digoxin, milrinone);
Corticosteroids (beclomethasone dipropionate, betamethasone, budesonide, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone, triamcinolone);
Disinfectant (chlorhexidine);
Diuretics (acetazolamide, frusemide, hydrochlorothiazide, isosorbide);
enzyme;
Essential oil (Anethole, Anise oil, Caraway, Cardamom, Cassia oil, Cineol, Cinnamon oil, Clove oil, Coriander oil, Dementholised mint oil, Dill oil, Eucalyptus oil, Eugenol, Ginger, Lemon oil, Mustard Oil, neroli oil, nutmeg oil, orange oil, peppermint, sage, spearmint, terpineol, thyme);

胃腸薬（シメチジン、シサプリド（cisapride）、クレボプリド（clebopride）、ジフェノキシラート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール（lansoprazole）、ロペルアミド（loperamide）、ロペルアミド オキシド（loperamide oxide）、メサラジン（mesalazine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、モサプリド（mosapride）、ニザチジン、ノルシスアプリド（norcisapride）、オルサラジン（olsalazine）、オメプラゾール、パントプラゾール（pantoprazole)、ペルプラゾール（perprazole）、プルカロプリド（prucalopride)、ラベプラゾール（rabeprazole)、ラニチジン、リドグレル（ridogrel)、スルファサラジン（suphasalazine））；
止血剤（アミノカプロン酸）；
脂質調節剤（アトルバスチン（atorvastine)、セバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、シンバスタチン）；
局所麻酔剤（ベンゾカイン、リグノカイン（lignocaine)）；
オピオイド鎮痛剤（ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモルアミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルフィネ）； Gastrointestinal drugs (cimetidine, cisapride, clebopride, diphenoxylate, domperidone, famotidine, lansoprazole, loperamide, loperamide oxide, mesalazine, metoclopramide (metoclopramide) , Mosapride, nizatidine, norcisapride, olsalazine, omeprazole, pantoprazole, perprazole, prucalopride, rabeprazole, ranitidine, reldogrel, ridogrel (Suphasalazine));
Hemostatic agent (aminocaproic acid);
Lipid regulators (atorvastine, sevastatin, pravastatin, probucol, simvastatin);
Local anesthetics (benzocaine, lignocaine);
Opioid analgesics (buprenorphine, codeine, dextromorphamide, dihydrocodeine, hydrocodone, oxycodone, morphine);

副交感神経作用性および抗痴呆剤（AIT-082、エプタスチグミン(eptastigmine)、ガランタミン、メトリホナート、ミラメリン（milameline)、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、サブコメリン（sabcomeline）、タルサクリジン（talsaclidine）、キサノメリン（xanomeline）、メマンチン（memantine）、ラザベミド（lazabemide））；
ペプチドおよびタンパク質（抗体、ベカルプレルミン（becaplermine)、シクロスポリン、エリスロポエチン、免疫グロブリン、インスリン）；
性ホルモン（卵胞ホルモン：抱合卵胞ホルモン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲステロン；酢酸クロマジン、酢酸シプロテン、17-デアセチル ノルゲスチメート(deacetyl norgestimate）、デソゲストレル（desogestrel）、ジエノゲスト（dienogest）、ジドロゲステロン、エチノジオール（ethynodiol) ジアセテート、ゲストデン(gestodene)、3-ケト デソゲストレル（keto desogestrel）、レボノルゲストレル（levonorgestrel）、リネストレノール、酢酸メトキシプロゲステロン、メゲステロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート（norgestimate)、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン（norgestrienone）、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール）； Parasympathomimetic and anti-dementia drugs (AIT-082, eptastigmine, galantamine, metriphonate, mirameline, neostigmine, physostigmine, tacrine, donepezil, rivastigmine, rivastigmine, subcomerine talsaclidine), xanomeline, memantine, lazabemide);
Peptides and proteins (antibodies, becaplermine, cyclosporine, erythropoietin, immunoglobulin, insulin);
Sex hormones (follicular hormones: conjugated follicular hormone, ethinyl estradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrone; progesterone; chromadine acetate, cyproten acetate, 17-deacetyl norgestimate, desogestrel, dienogest, diedrogesterone , Etynodiol diacetate, gestodene, 3-keto desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, methoxyprogesterone acetate, megesterol, norethindrone, norethindrone acetate, norethisterone acetate, norethisterol acetate , Norgestimate, norgestrel, norgestrienone, professional Suteron, acetate Kin Guess methanol);

刺激剤（シルデナフィル（sildenafil））；
血管拡張剤（アムロジピン、ブフロメジル（buflomedil)、亜硝酸アミル、ジルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリル、イソソルビドジニトレート、リドフラジン、モルシドミン（molsidomine）、ニサルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリン（oxpentifylline）、三硝酸ペンタエリスリトール）；
上記の物質のN-オキシド、上記の物質の医薬的に許容され得る酸または塩基付加塩、および上記の物質の立体化学異性体。 Stimulant (sildenafil);
Vasodilators (amlodipine, buflomedil, amyl nitrite, diltiazem, dipyridamole, glyceryl trinitrate, isosorbide dinitrate, lidofrazine, molsidomine, nisaldipine, nifedipine, oxpentifylline, pentaerythritol trinitrate ;
N-oxides of the above substances, pharmaceutically acceptable acid or base addition salts of the above substances, and stereochemical isomers of the above substances.

多層固形製剤に対して、好ましい活性成分の含有量は、０．０５重量％以上７０重量％以下である。この範囲であれば、圧縮成型圧力やイオン強度の違いによる溶出速度のバラツキが小さく、安定して０次溶出等に制御することが可能である。より好ましい含有量は、０．１重量％以上５０重量％以下である。   The content of the active ingredient is preferably 0.05% by weight or more and 70% by weight or less with respect to the multilayer solid preparation. If it is this range, the dispersion | variation in the elution rate by the difference in compression molding pressure or ionic strength is small, and it is possible to control to zero order elution etc. stably. A more preferable content is 0.1% by weight or more and 50% by weight or less.

多層固形製剤には、活性成分の他に、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等の他の成分を含有することも自由である。また他の成分は希釈剤として使用することも自由である。   In addition to the active ingredient, the multilayer solid preparation may contain other components such as a disintegrant, a binder, a fluidizing agent, a lubricant, a corrigent, a fragrance, a colorant, and a sweetener as necessary. Be free. Other components can also be used freely as a diluent.

結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖、トレハロース等の糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコナンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース（例えば、旭化成ケミカルズ株式会社製、「セオラス（登録商標、以下同じ）」ＰＨ−１０１、ＰＨ−１０１Ｄ、ＰＨ−１０１Ｌ、ＰＨ−１０２、ＰＨ−３０１、ＰＨ−３０１Ｚ、ＰＨ−３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＰＨ−Ｍ０６、Ｍ１５、Ｍ２５、ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２等）、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機化合物類等が挙げられことができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用することも自由である。   As binders, sugars such as sucrose, glucose, lactose, fructose, trehalose, sugar alcohols such as mannitol, xylitol, maltitol, erythritol, sorbitol, gelatin, pullulan, carrageenan, locust bean gum, agar, gluconannan, xanthan gum , Tamarind gum, pectin, sodium alginate, gum arabic, etc., water-soluble polysaccharides, crystalline cellulose (for example, “Seolas (registered trademark, the same applies hereinafter)” PH-101, PH-101D, PH-101L, manufactured by Asahi Kasei Chemicals PH-102, PH-301, PH-301Z, PH-302, PH-F20, PH-M06, M15, M25, KG-801, KG-802, etc.), powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, etc. , Starches such as pregelatinized starch, starch paste, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, polyvinyl alcohol, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate, synthetic hydrotalcite, magnesium aluminate silicate, etc. An inorganic compound etc. can be mentioned, Even if it uses individually by 1 type chosen from the above, it is also free to use 2 or more types together.

結合剤として使用できる結晶セルロースとしては、圧縮成形性に優れるものが好ましい。圧縮成形性に優れる結晶セルロースを使用することにより、低打圧で打錠できるため打圧で失活する活性成分の活性維持が可能であり、顆粒含有錠にすることができ、少量添加で硬度を付与できる。そのため、嵩高い活性成分の錠剤化や多種類の活性成分を含む薬剤の錠剤化が可能である。従って、場合によっては小型化でき、液状成分の担持性に優れ、打錠障害を抑制できる等の利点がある。商業的に入手可能である圧縮成形性に優れる結晶セルロースとしては、「セオラス」ＫＧ−８０１、ＫＧ−８０２（旭化成ケミカルズ株式会社製）等が利用できる。   As the crystalline cellulose that can be used as the binder, those excellent in compression moldability are preferable. By using crystalline cellulose with excellent compression moldability, the tablet can be tableted with a low compression pressure, so that it is possible to maintain the activity of the active ingredient that is deactivated by the compression pressure, and it can be made into a granule-containing tablet. Can be granted. Therefore, tableting of bulky active ingredients and tableting of drugs containing many kinds of active ingredients are possible. Therefore, in some cases, there are advantages such as miniaturization, excellent liquid component supportability, and suppression of tableting troubles. As the crystalline cellulose that is commercially available and excellent in compression moldability, “Theolas” KG-801, KG-802 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation) and the like can be used.

崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、結晶セルロース、粉末セルロース等のセルロース類、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等の合成高分子等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。   Disintegrants include croscarmellose sodium, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, celluloses such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethyl starch sodium, hydroxypropyl starch, rice starch, wheat starch, corn starch, potato Examples thereof include starches such as starch and partially pregelatinized starch, celluloses such as crystalline cellulose and powdered cellulose, and synthetic polymers such as crospovidone and crospovidone copolymer. One kind selected from the above may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.

流動化剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等のケイ素化合物類を挙げることができる。それを単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。   Examples of the fluidizing agent include silicon compounds such as hydrous silicon dioxide and light anhydrous silicic acid. It may be used alone or in combination of two or more.

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。   Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, talc, magnesium aluminate metasilicate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid and the like. One kind selected from the above may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.

ここで、水への溶解度が０．０００１〜１００ｍｇ／ｃｍ3の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。 Here, an active ingredient having a solubility in water in the range of 0.0001 to 100 mg / cm 3 has little influence on the dissolution property, and can prevent the tableting powder from adhering to the mortar. It is preferable to use one or more selected from sugar fatty acid esters, talc and light anhydrous silicic acid. In addition, one kind selected from magnesium aluminate metasilicate, hydrous silicon dioxide, and light anhydrous silicic acid in that it has little influence on the dissolution property and can secure the fluidity of the tableting powder and enhance the breaking load of the compression molded product. It is preferable to use the above. In particular, when a combination of one or more selected from sucrose fatty acid ester, talc, and light anhydrous silicic acid and magnesium aluminate metasilicate is used, the tableting powder is prevented from adhering to the mortar and the flow of the tableting powder. It is preferable because it can satisfy the securing of the property and the enhancement of the breaking load of the compression molded product at the same time.

また、水への溶解度が１００〜１０００００ｍｇ／ｃｍ3の範囲にある活性成分に対しては、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の臼杵への付着を防止できる点で、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。また、溶出性への影響が少なく、打錠粉末の流動性確保、および圧縮成形物の破断荷重を増強できる点で、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を用いるのが好ましい。なかでも、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを用いると、打錠粉末の臼杵への付着防止、打錠粉末の流動性確保、圧縮成形物の破断荷重の増強を同時に満たすことができるので好ましい。 In addition, for an active ingredient having a solubility in water in the range of 100 to 100,000 mg / cm 3 , magnesium stearate, which has little influence on dissolution and can prevent tablet powder from adhering to the mortar, It is preferable to use one or more selected from calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, talc, and light anhydrous silicic acid. In addition, one kind selected from magnesium aluminate metasilicate, hydrous silicon dioxide, and light anhydrous silicic acid in that it has little effect on dissolution and can secure the fluidity of the tableting powder and enhance the breaking load of the compression molded product. It is preferable to use the above. In particular, when a combination of at least one selected from magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, sucrose fatty acid ester, talc, and light anhydrous silicic acid and magnesium aluminate metasilicate is used, the mortar of a tableting powder is used. This is preferable because it can simultaneously prevent adhesion to the tablet, ensure fluidity of the tableting powder, and increase the breaking load of the compression molded product.

矯味剤としては、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。   Examples of the corrigent include glutamic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, sodium citrate, tartaric acid, malic acid, ascorbic acid, sodium chloride, 1-menthol and the like. One kind selected from the above may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.

香料としては、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。   Examples of the fragrances include oils such as orange, vanilla, strawberry, yogurt, menthol, fennel oil, cinnamon oil, spruce oil, mint oil, green tea powder and the like, and one kind selected from the above is used alone. Or you may use 2 or more types together.

着色剤としては、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビンなどを挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。   Examples of the colorant include food colors such as food red No. 3, food yellow No. 5, and food blue No. 1, copper chlorofin sodium, titanium oxide, and riboflavin. One kind selected from the above may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.

甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等を挙げることができる。上記から選ばれる１種を単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。   Examples of the sweetening agent include aspartame, saccharin, dipotassium gilicyrrhizinate, stevia, maltose, maltitol, starch syrup, and amateur powder. One kind selected from the above may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.

本発明の多層固形製剤は、医薬品分野で通常行われる多層固形製剤の製造法の何れを用いても製造することができる。例えば、２つ以上の層の処方粉末を同時に圧縮成形することも可能であるし、或いは、予め圧縮成形された２つ以上の層を重ねて再度圧縮成形する方法などを用いることができる。多層固形製剤を構成する活性成分や溶出制御基剤は、必要に応じて圧縮成形する前に造粒することも可能である。溶出制御製剤は活性成分と一緒に造粒しても良く、また顆粒に後から加えても良く、その両方を用いることも可能である。水溶性の結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）を用いて造粒を行っても良く、或いは、常温で固体であるが４０℃以上で液体となる、例えばカルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ポリグリセリンなどの脂溶性の物質や、ポリエチレングリコール６０００等の親水性高分子等を利用する溶融造粒法を用いることもできる。圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、シングルパンチ打錠機、多層固形製剤成形機等、医薬分野で通常用いられる圧縮成形機を使用することができる。   The multilayer solid preparation of the present invention can be produced using any of the methods for producing a multilayer solid preparation usually performed in the pharmaceutical field. For example, two or more layers of the prescription powder can be simultaneously compression-molded, or a method of compressing and molding two or more layers that have been previously compression-molded can be used. The active ingredient and dissolution control base constituting the multilayer solid preparation can be granulated before compression molding as necessary. The dissolution control preparation may be granulated together with the active ingredient or added later to the granule, or both can be used. Granulation may be performed using a water-soluble binder (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, etc.), or it is solid at room temperature but becomes liquid at 40 ° C. or higher. A melt granulation method using a fat-soluble substance such as carnauba wax, hydrogenated castor oil, or polyglycerin, or a hydrophilic polymer such as polyethylene glycol 6000 can also be used. As the compression molding machine, for example, a compression molding machine usually used in the pharmaceutical field such as a static pressure press machine, a single punch tableting machine, a multilayer solid preparation molding machine or the like can be used.

また、本発明の効果を損なわない限り、多層固形製剤それ自体に、活性成分の溶出性の制御や味のマスキングや防湿等の目的でコーティングが施されていても良い。コーティング剤としては例えばセルロース系コーティング剤（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート等）、アクリルポリマー系コーティング剤（オイドラギットＲＳ、オイドラギットＬ、オイドラギットＮＥ等）、シェラック、シリコン樹脂等から選択される１種以上を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。これらのコーティング剤の使用方法は公知の方法を用いることができる。コーティング剤は有機溶媒に溶解しても、水に懸濁させて用いてもよい。   Moreover, as long as the effects of the present invention are not impaired, the multilayer solid preparation itself may be coated for the purpose of controlling the dissolution of the active ingredient, masking taste, preventing moisture, and the like. Examples of the coating agent include cellulose-based coating agents (ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate, etc.), acrylic polymer coating agents (Eudragit RS) , Eudragit L, Eudragit NE, etc.), shellac, silicon resin and the like can be used. A known method can be used as a method of using these coating agents. A known method can be used as a method of using these coating agents. The coating agent may be dissolved in an organic solvent or suspended in water.

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例、比較例における各試験法、及び物性の測定方法は以下の通りである。
（１）溶出試験 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, these do not limit the scope of the present invention. In addition, each test method in an Example and a comparative example and the measuring method of a physical property are as follows.
(1) Dissolution test

第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法の第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、試験液に日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、或いは、Ｍｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．０ｍＭ、「第２液」と略すことがある）を用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で行う。なお、各試験液にはα−アミラーゼ製剤（組成：α−アミラーゼ／炭酸カルシウム／コーンスターチ＝５／５／９０、ＡＤ「アマノ」１、アマノエンザイム株式会社）を９０ｍｇ加え、α−アミラーゼ含有量を５μｇ／ｃｍ3とする。
（２）固形製剤の圧縮方向の膨潤度 In accordance with the first method (rotating basket method) of the dissolution test method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia, the second solution described in Japanese Pharmacopoeia (pH 6.8, ionic strength 0.14), Alternatively, a McCilvine solution (pH 7.2, ionic strength 0.40, composition: disodium hydrogen phosphate 173.9 mM, citric acid 13.0 mM, sometimes abbreviated as “second solution”) is used, and the test solution is 900 cm 3. , Under conditions of basket rotation speed 100 rpm and test solution temperature 37 ± 0.5 ° C. In addition, 90 mg of α-amylase preparation (composition: α-amylase / calcium carbonate / corn starch = 5/5/90, AD “Amano” 1, Amano Enzyme Inc.) was added to each test solution, and the α-amylase content was determined. 5 μg / cm 3 .
(2) The degree of swelling in the compression direction of the solid preparation

処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。   0.18 g of the prescription powder is molded with a compressive force of 120 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) to produce an R-shaped tablet having a diameter of 8 mmφ.

１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3の量となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過後の各時点で、固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさを計測してＭai（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。ＭaiをＭa0で除して各時間における圧縮方向への膨潤度Ｍai／Ｍa0を求め、その中で最大値を示すものを固形製剤の圧縮方向の膨潤度とする。
（３）膨潤度比 In accordance with the dissolution test method first method (rotating basket method) described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia, 5 μg of α-amylase was added to the second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia. A solvent added so as to have an amount of / cm 3 is used as a test solution, and a dissolution test is performed under the conditions of a test solution of 900 cm 3 , a basket rotation speed of 100 rpm, and a test solution temperature of 37 ± 0.5 ° C. Prior to the start of the test, and at each time point after the start of the test after 0.5,1.0,3.0,6.0 hour, sampling the solid preparation, the magnitude of the compressive direction by measuring M ai (i = 0, 0.5, 1.0, 3.0, 6.0). By dividing M ai by M a0 , the degree of swelling M ai / M a0 in the compression direction at each time is determined, and the one showing the maximum value is taken as the degree of swelling in the compression direction of the solid preparation.
(3) Swelling ratio

処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。   0.18 g of the prescription powder is molded with a compressive force of 120 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) to produce an R-shaped tablet having a diameter of 8 mmφ.

第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3の量となるように加えた溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、及び試験開始後０．５、１．０、３．０、６．０時間経過時の各時点に固形製剤をサンプリングし、圧縮方向の大きさと、圧縮方向に垂直の方向の大きさを計測し、それぞれＭai、Ｍbi（ｉ＝０、０．５、１．０、３．０、６．０）とする。ＭaiをＭa0で除した各時間における圧縮方向への膨潤度Ｍai／Ｍa0、及び、ＭbiをＭb0で除した各時間における圧縮方向に垂直への膨潤度Ｍbi／Ｍb0を求める。圧縮方向への膨潤度を圧縮方向に垂直への膨潤度で除して、各時間における膨潤度比（Ｍai／Ｍa0）／（Ｍbi／Ｍb0）を求め、その中で最大値を示すものを多層固形製剤の膨潤度比とする。
（４）イオン強度による溶出率の差 Α-amylase was added to the second liquid (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia by a method based on the dissolution test method first method (rotating basket method) described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. A solvent added so as to have an amount of 5 μg / cm 3 is used as a test solution, and an elution test is performed under the conditions of 900 cm 3 of the test solution, 100 rpm of the basket rotation speed, and 37 ± 0.5 ° C. of the test solution temperature. The solid preparation is sampled before starting the test and at each time point 0.5, 1.0, 3.0, and 6.0 hours after the start of the test, and the size in the compression direction and the size in the direction perpendicular to the compression direction. The thickness is measured and set to M ai and M bi (i = 0, 0.5, 1.0, 3.0, 6.0), respectively. The degree of swelling M ai / M a0 of the M ai to the compression direction at each time obtained by dividing the M a0, and the swelling degree M bi / M b0 to vertically M bi in the compression direction at each time obtained by dividing the M b0 Ask. By dividing the degree of swelling in the compression direction by the degree of swelling perpendicular to the compression direction, the ratio of swelling degree (M ai / M a0 ) / (M bi / M b0 ) at each time is obtained, and the maximum value is determined What is shown is the swelling ratio of the multilayer solid preparation.
(4) Difference in dissolution rate depending on ionic strength

処方粉末０．１８ｇを、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。   0.18 g of the prescription powder is molded with a compressive force of 120 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) to produce an R-shaped tablet having a diameter of 8 mmφ.

第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、アセトアミノフェンを活性成分に用い、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）、とＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０、組成：リン酸水素二ナトリウム１７３．９ｍＭ、クエン酸１３．１ｍＭ）にそれぞれα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した各溶媒を試験液に用い、いずれかの試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で、それぞれの試験液を用いた溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎、の各時点に、それぞれの試験液におけるアセトアミノフェンの溶出率であるＭ2液iとＭmc液i（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差をＭ2液iからＭmc液iを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大値｜Ｍ2液i−Ｍmc液i｜MAXをイオン強度による溶出率の差として求める。
（５）圧縮成形圧による溶出率の差 The second solution (pH 6.8, ionic strength) described in the Japanese Pharmacopoeia using acetaminophen as the active ingredient in a method based on the first method (rotating basket method) of the dissolution test method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia. 0.14) and Mcilvaine solution (pH 7.2, ionic strength 0.40, composition: disodium hydrogen phosphate 173.9 mM, citric acid 13.1 mM) so that α-amylase is 5 μg / cm 3 respectively. Each added solvent is used as a test solution, and an elution test using each test solution is performed under the conditions of any one of the test solutions 900 cm 3 , basket rotation speed 100 rpm, and test solution temperature 37 ± 0.5 ° C. M 2 solution i , which is the dissolution rate of acetaminophen in each test solution, at each time point before the start of the test, 30 minutes after the start of the test, and every hour after the active ingredient is eluted 90% or more M mc solution i (i = 0, 0.5, 1.0, 2.0... Time until active ingredient is eluted 90% or more) is determined. Calculated as the absolute value of the value of the difference in dissolution rate minus M mc solution i from M 2 solution i at each time point, the maximum value among them | dissolution rate MAX by ionic strength | M 2 solution i -M mc solution i Calculate as the difference between
(5) Dissolution rate difference due to compression molding pressure

処方粉末０．１８ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａの圧縮力で成形し、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。同様に３００ＭＰａの圧縮力で成形して、直径８ｍｍφのＲ形状の錠剤を作製する。   0.18 g of the prescription powder is molded with a compressive force of 120 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) to produce an R-shaped tablet having a diameter of 8 mmφ. Similarly, it is molded with a compressive force of 300 MPa to produce an R-shaped tablet having a diameter of 8 mmφ.

第１４改正日本薬局方に記載の溶出試験法第一法（回転バスケット法）に準拠する方法で、日本薬局方記載の第２液にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した溶媒を試験液に用い、試験液９００ｃｍ3、バスケット回転数１００ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃の条件で溶出試験を行う。試験開始前、試験開始後３０分経過時、活性成分が９０％以上溶出するまでの１時間経過毎、の各時点に、圧縮成形圧の異なる錠剤それぞれについて活性成分の溶出率であるＭ120MPaiとＭ300MPai（ｉ＝０、０．５、１．０、２．０・・・活性成分が９０％以上溶出するまでの時間）を求める。各時点における溶出率の差をＭ120MPaiからＭ300MPaiを差し引いた値の絶対値として求め、その中で最大値｜Ｍ120MPai−Ｍ300MPai｜MAXを、圧縮成形圧による溶出率の差として求める。
（６）粒度分布 ３２μｍより小さい粒子数 Solvent obtained by adding α-amylase to 5 μg / cm 3 in the second solution described in the Japanese Pharmacopoeia by a method based on the dissolution test method first method (rotating basket method) described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Is used as a test solution, and a dissolution test is performed under the conditions of 900 cm 3 of the test solution, 100 rpm of the basket rotation speed, and 37 ± 0.5 ° C. of the test solution temperature. M 120MPai which is the dissolution rate of the active ingredient for each tablet with different compression molding pressure at each time point before the start of the test, 30 minutes after the start of the test, and every hour elapsed until the active ingredient is dissolved 90% or more. M 300MPai (i = 0, 0.5, 1.0, 2.0... Time until active ingredient is eluted 90% or more) is determined. The difference in dissolution rate at each time point is determined as an absolute value obtained by subtracting M300MPai from M120MPai , and the maximum value | M120MPai − M300MPai | MAX is determined as the difference in dissolution rate due to compression molding pressure.
(6) Particle size distribution Number of particles smaller than 32 μm

ＪＩＳ篩の目開き３２μｍを利用し、測定試料３ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過した測定試料の重量百分率より求める。
（７）粒度分布 ７５μｍより小さい粒子数 Using a JIS sieve opening of 32 μm, when 3 g of a measurement sample is sieved with an air jet sieve for 5 minutes, it is obtained from the weight percentage of the measurement sample that has passed through the sieve.
(7) Particle size distribution Number of particles smaller than 75 μm

ＪＩＳ篩の目開き７５μｍを利用し、測定試料１０ｇを５分間エアージェットシーブで篩分した時、篩を通過した測定試料の重量百分率より求める。
（８）保水量 Using a JIS sieve opening of 75 μm, when 10 g of a measurement sample is sieved with an air jet sieve for 5 minutes, it is obtained from the weight percentage of the measurement sample that has passed through the sieve.
(8) Water retention amount

乾燥した加工澱粉Ｗ0（ｇ）（約１ｇ）を、約１５ｃｍ3の２０℃±５℃の純水が入った５０ｃｍ3遠沈管へ少しずつ入れ、かき混ぜながら透明〜半透明になるまで純水に分散させる。５０ｃｍ3沈降管の７割程度になるよう２０℃±５℃の純水を追加して遠心分離（２０００Ｇ、１０分）する。遠心分離終了後すぐに分離した上層を切り捨てた後、下層に残る重量Ｗ（ｇ）（澱粉＋澱粉が保持する純水量）から下式（イ）により保水量を求める。
保水量（％）＝１００×（Ｗ−Ｗ0）／Ｗ0・・・・・（イ）
（９）崩壊時間（ｈｒ） Dried processed starch W 0 (g) (about 1 g) is gradually put into a 50 cm 3 centrifuge tube containing about 15 cm 3 of pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. and stirred until it becomes transparent to translucent pure water. To disperse. Add pure water at 20 ° C. ± 5 ° C. and centrifuge (2000 G, 10 minutes) so that it becomes about 70% of the 50 cm 3 sedimentation tube. The upper layer separated immediately after the end of the centrifugation is discarded, and the water retention amount is determined from the weight W (g) remaining in the lower layer (starch + the amount of pure water retained by the starch) by the following formula (A).
Water retention amount (%) = 100 × (W−W 0 ) / W 0 (i)
(9) Collapse time (hr)

処方粉末０．２ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径０．８ｃｍの円柱状成形体の試験液中での崩壊時間で定義される。試験液は第１４改正日本薬局方に記載の第２液（ｐＨ６．８）であり、崩壊試験は第１４改正日本薬局方の崩壊試験法に準じ、補助盤を使用して行う。
（１０）ゲル押込み荷重（ｇ） Disintegration in a test liquid of a cylindrical shaped product having a diameter of 0.8 cm obtained by molding 0.2 g of the prescription powder with a compressive force of 50 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / Eiko Engineering Co., Ltd.) Defined in time. The test solution is the second solution (pH 6.8) described in the 14th revised Japanese pharmacopoeia, and the disintegration test is performed using an auxiliary panel according to the disintegration test method of the 14th revised Japanese pharmacopoeia.
(10) Gel indentation load (g)

処方粉末０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を２０℃±５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時の最大荷重と定義する。最大荷重とはゲル層の破断があれば破断時の、破断がなければアダプターがゲル化した円柱状成形体に５ｍｍ侵入するまでに示した最大の荷重値とする。５個の平均値で算出する。
（１１）水溶性成分量（％） A cylindrical molded body having a diameter of 1.13 cm obtained by molding 0.5 g of the prescription powder with a compressive force of 50 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) is 20 ° C. ± 5 ° C. When a rheometer (RHEONER, RE-33005, manufactured by YAMADEN) is used after being immersed in pure water for 4 hours to gel, and a cylindrical adapter with a diameter of 3 mm is pushed in at a speed of 0.1 mm / sec. Is defined as the maximum load. The maximum load is the maximum load value at the time of breaking if the gel layer is broken, or the maximum load value until the adapter enters 5 mm into the gelled cylindrical molded body if there is no breaking. Calculate with an average value of five.
(11) Amount of water-soluble component (%)

加工澱粉１ｇに２０℃±５℃の純水９９ｇを加えてマグネチックスターラーで２時間攪拌して分散させ、得られた分散液の４０ｃｍ3を５０ｃｍ3の遠沈管に移し、５０００Ｇで１５分間遠心分離し、この上澄液３０ｃｍ3を秤量瓶に入れ、１１０℃で一定重量になるまで乾燥して乾燥重量（ｇ）を測定する。また、澱粉１ｇを１１０℃で一定重量になるまで乾燥して絶乾重量（ｇ）を測定する。これらの測定値及び下式（ウ）により求めた値を水溶性成分量と定義する。
水溶性成分（％）＝（乾燥重量×１００÷３０）÷絶乾重量×１００・・・・（ウ）
（１２）加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ） Add 1 g of processed starch to 99 g of pure water at 20 ° C ± 5 ° C and stir with a magnetic stirrer for 2 hours to disperse. Transfer 40 cm 3 of the resulting dispersion to a 50 cm 3 centrifuge tube and centrifuge at 5000 G for 15 minutes. Separate and put 30 cm 3 of this supernatant into a weighing bottle, dry at 110 ° C. to a constant weight and measure the dry weight (g). Further, 1 g of starch is dried at 110 ° C. to a constant weight, and the absolute dry weight (g) is measured. These measured values and the value obtained by the following formula (c) are defined as the amount of water-soluble components.
Water-soluble component (%) = (dry weight × 100 ÷ 30) ÷ absolute dry weight × 100 (c)
(12) Swelling degree of processed starch (cm 3 / g)

加工澱粉１．０ｇを２０±５℃の純水に分散させて１００ｃｍ3の沈降管に移し、全量を１００ｃｍ3とし、１６時間放置した後、上下に分かれた下層の容積Ｖ（ｃｍ3）と加工澱粉１．０ｇの乾燥重量（ｇ）を測定し、下式（エ）より算出する。
加工澱粉の膨潤度（ｃｍ3／ｇ）＝Ｖ／加工澱粉の乾燥重量・・・・・（エ）
（１３）加温保存条件下のゲル押込み荷重（ｇ） 1.0 g of processed starch is dispersed in pure water at 20 ± 5 ° C. and transferred to a 100 cm 3 sedimentation tube. The total amount is 100 cm 3, and after standing for 16 hours, the volume V (cm 3 ) of the lower layer divided into upper and lower parts The dry weight (g) of 1.0 g of the modified starch is measured and calculated from the following formula (D).
Swelling degree of processed starch (cm 3 / g) = V / dry weight of processed starch (D)
(13) Gel indentation load under warm storage conditions (g)

加工澱粉０．５ｇを静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて５０ＭＰａの圧縮力で成形して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体を３７℃±０．５℃の純水中に４時間浸漬しゲル化させた後、レオメーター（ＲＨＥＯＮＥＲ、ＲＥ−３３００５、ＹＡＭＡＤＥＮ製）を使用し、０．１ｍｍ／ｓｅｃの速度で３ｍｍ直径で円柱状のアダプターを押込んだ時に最初にピークを与える値と定義して求める。５個の平均値で算出する。
［比較製造例１］ A cylindrical shaped product having a diameter of 1.13 cm obtained by molding 0.5 g of processed starch with a compressive force of 50 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.) is 37 ° C. ± 0.5. After gelling for 4 hours in pure water at ℃, use a rheometer (RHEONER, RE-33005, manufactured by YAMADEN) and push in a cylindrical adapter with a diameter of 3 mm at a speed of 0.1 mm / sec. It is determined by defining it as the value that gives the peak first. Calculate with an average value of five.
[Comparative Production Example 1]

バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）させ、３Ｌ容器の滞留管（１００℃）を連続的に通過した後噴霧乾燥して加工澱粉Ｃを得た。加工澱粉Ｃの基礎物性を表２に示した（特許文献１３の実施例６に相当）。また、加工澱粉Ｃを１５０〜５００μｍ、７５〜１５０μｍ、３２〜７５μｍ、０〜３２μｍの粒度毎に分画し、加工澱粉Ｃの膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表１に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、１６時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図３〜６に示した。
［実施例１］ Potato starch was filled in a stainless bat (50 cm x 25 cm) with a layer thickness of 5 cm, decompressed in a pressure vessel for 5 minutes (600 mmHg), then treated with pressurized steam (120 ° C) for 20 minutes, and the raw material was solid. A starch emulsion having a partial concentration of 7.5% was prepared. This starch emulsion was heated and gelatinized at 20 L / hr with a jet cooker (exit temperature 100 ° C.), continuously passed through a residence tube (100 ° C.) of a 3 L container, and then spray-dried to obtain processed starch C. The basic physical properties of the modified starch C are shown in Table 2 (corresponding to Example 6 of Patent Document 13). Further, the processed starch C was fractionated for each particle size of 150 to 500 μm, 75 to 150 μm, 32 to 75 μm, and 0 to 32 μm, and the degree of swelling of the processed starch C and the gel indentation load value under warm storage conditions were measured. Is shown in Table 1. Moreover, under the conditions for measuring the degree of swelling of the processed starch, the swelling state of the processed starch after being left for 16 hours was observed by an optical microscope after uniformly redispersing the upper and lower layers, and is shown in FIGS.
[Example 1]

バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１００℃）し、噴霧乾燥した後、分級機を内蔵したピン型ミルを用いて粉砕・分級処理を行い加工澱粉Ａを得た。加工澱粉Ａの基礎物性を表２に示した。また、加工澱粉Ａを１５０〜５００μｍ、７５〜１５０μｍ、３２〜７５μｍ、０−３２μｍの粒度毎に分画し、加工澱粉全体と各分画の膨潤度、加温保存条件下のゲル押込み荷重値を測定した結果を表１に示した。また、加工澱粉の膨潤度測定条件において、１６時間放置した後の加工澱粉の膨潤状態を上下に分かれた層を均一に再分散した後に光学顕微鏡で観察し、図１〜２に示した。   Potato starch was filled in a stainless bat (50 cm × 25 cm) with a layer thickness of 5 cm, and after being depressurized (600 mmHg) for 5 minutes in a pressure-resistant container, wet-heat treated with pressurized steam (120 ° C.) for 20 minutes as a raw material, A starch emulsion having a solid content of 7.5% was prepared. This starch emulsion is heated with a jet cooker at 20 L / hr, gelatinized (outlet temperature 100 ° C.), spray-dried, and then pulverized and classified using a pin-type mill with a built-in classifier to obtain processed starch A It was. Table 2 shows the basic physical properties of the modified starch A. Moreover, the processed starch A is fractionated for each particle size of 150 to 500 μm, 75 to 150 μm, 32 to 75 μm, and 0 to 32 μm, and the whole processed starch, the degree of swelling of each fraction, and the gel indentation load value under warm storage conditions The results of measuring are shown in Table 1. Moreover, under the conditions for measuring the degree of swelling of the processed starch, the swelling state of the processed starch after being left for 16 hours was observed by an optical microscope after uniformly redispersing the upper and lower layers, and is shown in FIGS.

得られた加工澱粉Ａを外層処方とし、また、加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）と、活性成分としてのアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）とを、６０／２０／１０／１０の重量比となるように混合し内層処方粉末とした。   The obtained modified starch A was used as an outer layer formulation, and modified starch A and crystalline cellulose ("Theorus" KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation), polyethylene glycol (Macrogol 6000, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) Then, acetaminophen (manufactured by API Corporation) as an active ingredient was mixed at a weight ratio of 60/20/10/10 to obtain an inner layer prescription powder.

静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて外層処方粉末０．０２ｇを２０ＭＰａの圧力で圧縮し、続いて内層処方粉末０．１８ｇを重ねて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、最後に外層処方粉末０．０２ｇを重ねて１２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２２ｇで三層からなる多層錠を得た。また、別途、上記の錠剤において、最後に外層処方粉末を重ねる際に３００ＭＰａの圧力で圧縮した以外は上記と同様にして、直径０．８ｃｍ、重量０．２２ｇの多層錠を得た。   Using a hydrostatic press (MODEL-1321DW CREEP / Eiko Engineering Co., Ltd.), compress the outer layer prescription powder 0.02 g at a pressure of 20 MPa, then stack the inner layer prescription powder 0.18 g and compress at a pressure of 20 MPa, Finally, 0.02 g of the outer layer formulated powder was stacked and compressed at a pressure of 120 MPa to obtain a multilayer tablet consisting of three layers with a diameter of 0.8 cm and a weight of 0.22 g. Separately, in the above tablet, a multilayer tablet having a diameter of 0.8 cm and a weight of 0.22 g was obtained in the same manner as above except that the outer layer prescription powder was compressed with a pressure of 300 MPa when it was finally stacked.

１２０ＭＰａの圧縮成形圧で得られた多層錠剤と、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）にα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加した試験液とを用いて、膨潤度、溶出率、溶出速度、押込み荷重値を測定し、合わせて溶出パターンを測定した。また、試験液を日本薬局方記載の第２液からＭｃｉｌｖａｉｎｅ液（ｐＨ７．２、イオン強度０．４０）に変更した以外は同様にして、やはり各種物性の測定を行った。さらに、３００ＭＰａの圧縮成形圧で得られた錠剤を、日本薬局方記載の第２液を用い、α−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、同様に各種物性の測定を行った。 A multilayer tablet obtained at a compression molding pressure of 120 MPa, and a test solution obtained by adding α-amylase to 5 μg / cm 3 to the second liquid (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia Was used to measure the degree of swelling, dissolution rate, dissolution rate, and indentation load value, and the dissolution pattern was also measured. In addition, various physical properties were also measured in the same manner except that the test solution was changed from the second solution described in the Japanese Pharmacopoeia to the Mcilvine solution (pH 7.2, ionic strength 0.40). Furthermore, various physical properties were measured in the same manner by adding tablets obtained at a compression molding pressure of 300 MPa using the second liquid described in the Japanese Pharmacopoeia and adding α-amylase to 5 μg / cm 3 . .

この多層錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図７に、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。なお、後述の比較例１の溶出試験の結果も合わせて図７に示した。加工澱粉Ａを溶出制御剤に用いて作製した多層錠剤（外層は活性成分を含まないバリア層）は圧縮方向の膨潤度、膨潤度比ともに適正範囲であり、試験液のイオン強度や圧縮成形圧に依存することなく安定して０次溶出を示した。また、比較例１の多層錠としない（外層にバリア層を形成しない）錠剤に比べて溶出初期の活性成分の溶出を抑えることができ、より直線的な溶出を示した。
［比較例１］ The degree of swelling of this multilayer tablet is shown in Table 3, the results of the dissolution test are shown in FIG. 7, and the ratio between the initial dissolution rate and the late dissolution rate is shown in Table 4. In addition, the result of the elution test of the comparative example 1 mentioned later was also shown in FIG. Multi-layer tablets prepared using processed starch A as an elution control agent (the outer layer is a barrier layer that does not contain an active ingredient) have an appropriate range for both the degree of swelling and the ratio of swelling in the compression direction. The 0th-order elution was stably shown without depending on. Moreover, the elution of the active ingredient at the initial stage of elution could be suppressed as compared with the tablet of Comparative Example 1 which was not a multi-layered tablet (the outer layer was not formed with a barrier layer), and showed more linear elution.
[Comparative Example 1]

実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を６０／２０／１０／１０の重量比となるように均一に混合し、静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて１２０ＭＰａ圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．１８ｇの単層の錠剤を得た。得られた錠剤を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用い、α−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、溶出試験を行った。錠剤の膨潤度を表３に示した。また、溶出試験の結果を実施例１の結果と合わせて図７に示した。
［比較例２］ Modified starch A obtained in Example 1, crystalline cellulose ("Theorus" KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation), polyethylene glycol (Macrogol 6000, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) and acetaminophen (AP Corporation) The product is uniformly mixed to a weight ratio of 60/20/10/10, and compressed at a pressure of 120 MPa using a static pressure press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.). A monolayer tablet of 8 cm and a weight of 0.18 g was obtained. Using the second liquid (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia, α-amylase was added to the obtained tablet so as to be 5 μg / cm 3, and a dissolution test was performed. Table 3 shows the degree of swelling of the tablets. The results of the dissolution test are shown in FIG. 7 together with the results of Example 1.
[Comparative Example 2]

バレイショ澱粉をステンレスバット（５０ｃｍ×２５ｃｍ）中に層厚５ｃｍで充填して耐圧容器内で５分減圧（６００ｍｍＨｇ）後、加圧蒸気（１２０℃）にて２０分湿熱処理したものを原料とし、固形分濃度７．５％の澱粉乳液を調製した。この澱粉乳液を２０Ｌ／ｈｒでジェットクッカーで加熱、糊化（出口温度１１５℃）させた後、噴霧乾燥して加工澱粉Ｂを得た（特許文献１３の実施例５に相当）。加工澱粉Ｂの基礎物性を表２に示した。   Potato starch was filled in a stainless bat (50 cm × 25 cm) with a layer thickness of 5 cm, and after being depressurized (600 mmHg) for 5 minutes in a pressure-resistant container, wet-heat treated with pressurized steam (120 ° C.) for 20 minutes as a raw material, A starch emulsion having a solid content of 7.5% was prepared. The starch emulsion was heated with a jet cooker at 20 L / hr and gelatinized (exit temperature: 115 ° C.) and then spray-dried to obtain processed starch B (corresponding to Example 5 of Patent Document 13). Table 2 shows the basic physical properties of the modified starch B.

次に、加工澱粉Ａを加工澱粉Ｂとする以外は実施例１と同様の方法で多層錠を作製し、溶出試験を行った。多層錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図８に、異なる試験液間の溶出率の差、及び異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。加工澱粉Ｂを溶出制御剤に用いて作製した多層錠剤は、膨潤度比が大きく、圧縮成形圧が１２０ＭＰａの条件では層間分離が生じてしまい、活性成分の溶出量が６時間以後増加してしまった。
［比較例３］ Next, a multilayer tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that the modified starch A was changed to the modified starch B, and a dissolution test was performed. The swelling degree of the multilayer tablet is shown in Table 3, the result of the dissolution test is shown in FIG. 8, the difference in dissolution rate between different test solutions, the dissolution rate between tablets obtained at different compression molding pressures, the initial dissolution rate and the latter period. Table 4 shows the elution rate ratio. Multilayer tablets prepared using processed starch B as an elution control agent have a large swelling ratio, causing separation between layers when the compression molding pressure is 120 MPa, and the elution amount of the active ingredient increases after 6 hours. It was.
[Comparative Example 3]

加工澱粉Ａの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトローズ９０ＳＨ−１００ＳＲ、信越化学工業株式会社製）を用いる以外は実施例１と同様の方法で多層錠を作製し溶出試験を行った。多層錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図９に、異なる試験液間の溶出率の差、及び異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。   A multilayer tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that hydroxypropylmethylcellulose (Metroze 90SH-100SR, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was used in place of the modified starch A, and a dissolution test was performed. The swelling degree of the multilayer tablet is shown in Table 3, the result of the dissolution test is shown in FIG. 9, the difference in dissolution rate between different test solutions, the dissolution rate between tablets obtained at different compression molding pressures, the initial dissolution rate and the latter period Table 4 shows the elution rate ratio.

ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶出制御基剤に用いて作製した多層錠剤（外層は活性成分を含まないバリア層）は、高イオン強度条件（イオン強度０．１４）では試験開始後間もなく錠剤が崩壊してしまい、活性成分の全量が溶出してしまった。
［比較例４］ Multilayer tablets prepared using hydroxypropylmethylcellulose as the dissolution control base (outer layer is a barrier layer containing no active ingredient) will disintegrate soon after the start of the test under high ionic strength conditions (ionic strength 0.14). The whole amount of the active ingredient was eluted.
[Comparative Example 4]

加工澱粉Ａの代わりにオイドラギットＲＳＰＯ（デグサ社製）を用いる以外は実施例１と同様の方法で多層錠を作製し溶出試験を行った。多層錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１０に、異なる試験液間の溶出率の差、及び異なる圧縮成形圧で得られた錠剤間の溶出率、初期の溶出速度と後期の溶出速度の比を表４に示した。   A multilayer tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that Eudragit RSPO (manufactured by Degussa) was used in place of the modified starch A, and a dissolution test was performed. The swelling degree of the multilayer tablet is shown in Table 3, the results of the dissolution test are shown in FIG. 10, the difference in dissolution rate between different test solutions, the dissolution rate between tablets obtained at different compression molding pressures, the initial dissolution rate and the latter period. Table 4 shows the elution rate ratio.

オイドラギットＲＳＰＯを溶出制御基剤に用いて作製した多層錠剤（外層は活性成分を含まないバリア層）は、圧縮成形圧に依存し溶出速度が変動してしまった。
［実施例２］ Multilayer tablets prepared using Eudragit RSPO as an elution control base (the outer layer is a barrier layer not containing an active ingredient) had a varying dissolution rate depending on the compression molding pressure.
[Example 2]

実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と１００Ｍ乳糖（ファーマトース１００Ｍ、ＤＭＶ社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を３０／１５／４５／１０の重量比となるように混合し外層処方粉末とし、また、加工澱粉Ａと結晶セルロースとアセトアミノフェンを６０／３０／１０の重量比となるように混合し内層処方粉末とした。   Modified starch A obtained in Example 1, crystalline cellulose ("Theorus" KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation), 100M lactose (Pharmacose 100M, manufactured by DMV) and acetaminophen (manufactured by API Corporation) Was mixed to a weight ratio of 30/15/45/10 to obtain an outer layer prescription powder, and processed starch A, crystalline cellulose and acetaminophen were mixed to a weight ratio of 60/30/10 to form an inner layer. A prescription powder was obtained.

静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて外層処方粉末０．０２ｇを２０ＭＰａの圧力で圧縮し、続いて内層処方粉末０．１８ｇを重ねて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、最後に外層処方粉末０．０２ｇを重ねて１２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２２ｇの多層錠を得た。   Using a hydrostatic press (MODEL-1321DW CREEP / Eiko Engineering Co., Ltd.), compress the outer layer prescription powder 0.02 g at a pressure of 20 MPa, then stack the inner layer prescription powder 0.18 g and compress at a pressure of 20 MPa, Finally, 0.02 g of the outer layer formulated powder was layered and compressed at a pressure of 120 MPa to obtain a multilayer tablet having a diameter of 0.8 cm and a weight of 0.22 g.

得られた多層錠を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、溶出試験を行った。多層錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。（図１１には、同じ成型圧力、試験液を用いた場合の実施例１の結果及び、後述の実施例３と４の結果も合わせて記載した） The resulting multilayer tablet was subjected to a dissolution test by adding α-amylase at 5 μg / cm 3 using a second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia. The degree of swelling of the multilayer tablet is shown in Table 3, and the results of the dissolution test are shown in FIG. (FIG. 11 also shows the results of Example 1 when the same molding pressure and test solution were used, and the results of Examples 3 and 4 described later).

加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、外層を速放性、内層を徐放性とすることにより、溶出初期に多量の活性成分を溶出し、その後、長時間かけて緩やかに活性成分を溶出する溶出性を示した。
［実施例３］ By using processed starch A as an elution control agent, making the outer layer immediate release and the inner layer sustained release, a large amount of active ingredient is eluted at the beginning of elution, and then the active ingredient is gradually eluted over a long period of time. Elution was shown.
[Example 3]

５層錠の溶出制御製剤の作製例を示す。実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）と１００Ｍ乳糖（ファーマトース１００Ｍ、ＤＭＶ社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を３０／１５／４５／１０の重量比となるように混合し外層処方粉末（α）とし、次に、加工澱粉Ａを中間層（β）とし、最後に、加工澱粉と結晶セルロースとポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェンを６０／２０／１０／１０の重量比となるように混合し内層処方粉末（γ）とした。   An example of preparing a 5-layer tablet dissolution control preparation is shown. Modified starch A obtained in Example 1, crystalline cellulose ("Theorus" KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation), 100M lactose (Pharmacose 100M, manufactured by DMV) and acetaminophen (manufactured by API Corporation) Is mixed to a weight ratio of 30/15/45/10 to obtain an outer layer prescription powder (α), then processed starch A is used as an intermediate layer (β), and finally, processed starch, crystalline cellulose and polyethylene glycol Macrogol 6000 (manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) and acetaminophen were mixed at a weight ratio of 60/20/10/10 to obtain an inner layer prescription powder (γ).

静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて外層処方粉末（α）０．０２ｇを２０ＭＰａの圧力で圧縮し、次に中間処方粉末（β）０．０２ｇを重ねて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、次に内層処方粉末（γ）０．１４ｇを重ねて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、次に中間処方粉末（β）０．０２ｇを重ねて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、最後に外層粉末処方（α）０．２０ｇを重ねて１２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２２ｇの多層錠を得た。   The outer layer prescription powder (α) 0.02 g is compressed at a pressure of 20 MPa using a hydrostatic press (MODEL-1321DW CREEP / manufactured by Aiko Engineering Co., Ltd.), and then the intermediate prescription powder (β) 0.02 g is stacked to 20 MPa. Next, 0.14 g of the inner layer prescription powder (γ) is overlaid and compressed at a pressure of 20 MPa, then 0.02 g of the intermediate prescription powder (β) is overlaid and compressed at a pressure of 20 MPa, and finally The outer layer powder formulation (α) 0.20 g was stacked and compressed at a pressure of 120 MPa to obtain a multilayer tablet having a diameter of 0.8 cm and a weight of 0.22 g.

得られた多層錠を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、溶出試験を行った。多層錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。 The resulting multilayer tablet was subjected to a dissolution test by adding α-amylase at 5 μg / cm 3 using a second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia. The degree of swelling of the multilayer tablet is shown in Table 3, and the results of the dissolution test are shown in FIG.

加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、外層を速放性、中間層をバリア層ｇを徐放性とすることにより、溶出初期に多量の活性成分を溶出し、一定のラグタイムの後、長時間かけて緩やかな溶出性を示した。
［実施例４］ By using processed starch A as an elution control agent, the outer layer has a rapid release property, and the intermediate layer has a barrier layer g with a sustained release property, so that a large amount of active ingredient is eluted at the beginning of elution. Slow dissolution was observed over time.
[Example 4]

実施例１で得られた加工澱粉Ａと結晶セルロース（「セオラス」ＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製）とポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）とアセトアミノフェン（エーピーアイコーポレーション社製）を６０／２０／１０／１０の重量比となるように混合し外層処方粉末とし、また、加工澱粉Ａと結晶セルロースと１００Ｍ乳糖（ファーマトース１００Ｍ、ＤＭＶ製）とアセトアミノフェンを３０／１５／４５／１０の重量比となるように混合し内層処方粉末とした。   Modified starch A obtained in Example 1, crystalline cellulose ("Theorus" KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), polyethylene glycol (Macrogol 6000, manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.) and acetaminophen (AP Corporation) Co., Ltd.) is mixed to a weight ratio of 60/20/10/10 to form an outer layer powder, and processed starch A, crystalline cellulose, 100M lactose (Pharmacose 100M, manufactured by DMV) and acetaminophen 30 / 15/45/10 was mixed so as to have a weight ratio to obtain an inner layer prescription powder.

静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて外層処方粉末０．０２ｇを２０ＭＰａの圧力で圧縮し、続いて内層処方粉末０．１８ｇを重ねて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、最後に外層処方粉末０．０２ｇを重ねて１２０ＭＰａの圧力で圧縮し、直径０．８ｃｍ、重量０．２２ｇの多層錠を得た。   Using a hydrostatic press (MODEL-1321DW CREEP / Eiko Engineering Co., Ltd.), compress the outer layer prescription powder 0.02 g at a pressure of 20 MPa, then stack the inner layer prescription powder 0.18 g and compress at a pressure of 20 MPa, Finally, 0.02 g of the outer layer formulated powder was layered and compressed at a pressure of 120 MPa to obtain a multilayer tablet having a diameter of 0.8 cm and a weight of 0.22 g.

得られた多層錠を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、溶出試験を行った。多層錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１１に示した。加工澱粉Ａを溶出制御剤に用い、外層を徐放性、内層を速放性とすることにより、溶出後期に溶出速度が大きくなる溶出性を示した。
［実施例５］ The resulting multilayer tablet was subjected to a dissolution test by adding α-amylase at 5 μg / cm 3 using a second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia. The degree of swelling of the multilayer tablet is shown in Table 3, and the results of the dissolution test are shown in FIG. By using processed starch A as an elution control agent, the outer layer was controlled to release slowly, and the inner layer was made to release quickly.
[Example 5]

実施例１と同様の組成の外層処方粉末と内層処方粉末を用意した。静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて外層処方粉末０．０５ｇを２０ＭＰａの圧力で圧縮し、続いて内層処方粉末０．４５ｇを重ねて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、最後に外層処方粉末０．０５ｇを重ねて１２０ＭＰａ圧力で圧縮し、直径１１．３ｃｍ、重量０．５５ｇの多層錠を得た。   An outer layer prescription powder and an inner layer prescription powder having the same composition as in Example 1 were prepared. Using an external pressure press (MODEL-1321DW CREEP / Eiko Engineering Co., Ltd.), compressing 0.05 g of the outer layer prescription powder at a pressure of 20 MPa, and subsequently compressing 0.45 g of the inner layer prescription powder at a pressure of 20 MPa, Finally, 0.05 g of the outer layer formulated powder was stacked and compressed at 120 MPa pressure to obtain a multilayer tablet having a diameter of 11.3 cm and a weight of 0.55 g.

得られた多層錠を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、溶出試験を行った。多層錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１２に示した。また実施例１における１２０ＭＰａの圧力で圧縮成形した錠剤の第２液を用いた溶出試験結果も合わせて図１２に示した。澱粉粉末Ａを溶出制御剤に用い同じ処方条件で錠剤重量を０．２２ｇから０．５５ｇと大きくした多層錠は、溶出性を維持したまま溶出時間を延長することができた。
［比較例５］ The resulting multilayer tablet was subjected to a dissolution test by adding α-amylase at 5 μg / cm 3 using a second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia. The degree of swelling of the multilayer tablet is shown in Table 3, and the results of the dissolution test are shown in FIG. In addition, the results of the dissolution test using the second liquid of the tablet compression-molded at a pressure of 120 MPa in Example 1 are also shown in FIG. Multi-layer tablets using starch powder A as an elution control agent and having a tablet weight increased from 0.22 g to 0.55 g under the same prescription conditions could extend the elution time while maintaining elution.
[Comparative Example 5]

比較例３と同様の組成の外層処方粉末と内層処方粉末を用意した。静圧プレス（ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ ＣＲＥＥＰ／アイコーエンジニアリング株式会社製）を用いて外層処方粉末０．０５ｇを２０ＭＰａの圧力で圧縮し、続いて内層処方粉末０．４５ｇを重ねて２０ＭＰａの圧力で圧縮し、最後に外層処方粉末０．０５ｇを重ねて１２０ＭＰａ圧力で圧縮し、直径１１．３ｃｍ、重量０．５５ｇの多層錠を得た。   An outer layer prescription powder and an inner layer prescription powder having the same composition as Comparative Example 3 were prepared. Using an external pressure press (MODEL-1321DW CREEP / Eiko Engineering Co., Ltd.), compressing 0.05 g of the outer layer prescription powder at a pressure of 20 MPa, and subsequently compressing 0.45 g of the inner layer prescription powder at a pressure of 20 MPa, Finally, 0.05 g of the outer layer formulated powder was stacked and compressed at 120 MPa pressure to obtain a multilayer tablet having a diameter of 11.3 cm and a weight of 0.55 g.

得られた多層錠を、日本薬局方記載の第２液（ｐＨ６．８、イオン強度０．１４）を用いα−アミラーゼを５μｇ／ｃｍ3となるように添加して、溶出試験を行った。多層錠の膨潤度を表３に、溶出試験の結果を図１２に示した。また比較例３における１２０ＭＰａの圧力で圧縮成形した錠剤の第２液を用いた溶出試験結果も合わせて図１２に示した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶出制御剤に用い同じ処方条件で錠剤重量を０．２２ｇから０．５５ｇと大きくした多層錠は、溶出後期の溶出速度が低下してしまった。 The resulting multilayer tablet was subjected to a dissolution test by adding α-amylase at 5 μg / cm 3 using a second solution (pH 6.8, ionic strength 0.14) described in the Japanese Pharmacopoeia. The degree of swelling of the multilayer tablet is shown in Table 3, and the results of the dissolution test are shown in FIG. In addition, a dissolution test result using the second liquid of the tablet compression-molded at a pressure of 120 MPa in Comparative Example 3 is also shown in FIG. Multilayer tablets in which hydroxypropylmethylcellulose was used as an elution control agent and the tablet weight was increased from 0.22 g to 0.55 g under the same prescription conditions, the elution rate in the later stage of elution decreased.

加工澱粉Ａ（０−３２μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。It is an optical microscope photograph (100 time) of the swelling particle | grains of modified starch A (0-32 micrometer fraction). 加工澱粉Ａ（３２−７５μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。It is an optical microscope photograph (100 time) of the swelling particle | grains of modified starch A (32-75 micrometer fraction). 加工澱粉Ｃ（０−３２μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。It is an optical microscope photograph (100 time) of the swelling particle | grains of modified starch C (0-32 micrometer fraction). 加工澱粉Ｃ（３２−７５μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。It is an optical microscope photograph (100 time) of the swelling particle | grains of modified starch C (32-75 micrometer fraction). 加工澱粉Ｃ（７５−１５０μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。It is an optical microscope photograph (100 time) of the swelling particle | grains of modified starch C (75-150 micrometer fraction). 加工澱粉Ｃ（１５０μｍ−５００μｍ分画）の膨潤粒子の光学顕微鏡写真（１００倍）である。It is an optical microscope photograph (100 times) of the swelling particle | grains of modified starch C (150 micrometers-500 micrometers fraction). 実施例１及び比較例１の溶出試験結果を示したグラフである。2 is a graph showing the results of dissolution tests in Example 1 and Comparative Example 1. 比較例２の溶出試験結果を示したグラフである。6 is a graph showing the dissolution test results of Comparative Example 2. 比較例３の溶出試験結果を示したグラフである。6 is a graph showing the dissolution test results of Comparative Example 3. 比較例４の溶出試験結果を示したグラフである。10 is a graph showing the dissolution test results of Comparative Example 4. 実施例２〜４の溶出試験結果を示したグラフである。It is the graph which showed the elution test result of Examples 2-4. 実施例５及び比較例５の溶出試験結果を示したグラフである。6 is a graph showing the dissolution test results of Example 5 and Comparative Example 5.

Claims (13)

保水量が４００％以上で、ゲル押込み荷重が２００ｇ以上で、水溶性成分量が４０〜９５重量％で、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９０重量％以上で、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が２０重量％以上で、かつ平均粒径が２０μｍ以上５０μｍ未満の加工澱粉と、１種以上の活性成分とを含有する１つ以上の層に、前記加工澱粉と活性成分の少なくともいずれか一方を含有する１つ以上の層が積層されており、かつ前記活性成分の徐放性を有するものであることを特徴とする多層固形製剤。   A water retention amount of 400% or more, a gel indentation load of 200 g or more, a water-soluble component amount of 40 to 95% by weight, a particle passing through a sieve having a mesh opening of 75 μm, and a particle having a mesh opening of 32 μm. At least one of the modified starch and the active ingredient in one or more layers containing a processed starch having a particle size of 20% by weight or more and an average particle size of 20 μm or more and less than 50 μm and one or more active ingredients One or more layers containing either of them are laminated and have a sustained release property of the active ingredient. 前記の徐放性が、０次溶出パターンに制御されることを特徴とする請求項１に記載の多層固形製剤。   The multi-layer solid preparation according to claim 1, wherein the sustained release property is controlled to a zero-order dissolution pattern. 前記の徐放性が、多段溶出パターンに制御されることを特徴とする請求項１に記載の多層固形製剤。   The multi-layer solid preparation according to claim 1, wherein the sustained release property is controlled in a multistage dissolution pattern. 前記加工澱粉が、目開き７５μｍの篩いを通過する粒子が９８重量％以上、目開き３２μｍの篩いを通過する粒子が４０重量％以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。   The solid preparation according to any one of claims 1 to 3, wherein the processed starch has 98% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 75 µm and 40% by weight or more of particles passing through a sieve having an opening of 32 µm. . 前記加工澱粉の膨潤度が６ｃｍ3／ｇ以上１０ｃｍ3／ｇ以下である、請求項１〜４に記載の徐放性固形製剤。 The sustained-release solid preparation according to claim 1, wherein the degree of swelling of the processed starch is 6 cm 3 / g or more and 10 cm 3 / g or less. 前記加工澱粉が、安息角４５°以下であり、かつ見かけ比重が１．４ｃｍ3／ｇ以上３．６ｃｍ3／ｇ以下である、請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤。 The solid preparation according to any one of claims 1 to 5, wherein the processed starch has an angle of repose of 45 ° or less and an apparent specific gravity of 1.4 cm 3 / g or more and 3.6 cm 3 / g or less. 圧縮方向の膨潤度が１．０〜２．０で、膨潤度比が０．５〜１．５で、イオン強度による溶出率の差が７％以下で、圧縮成形圧による溶出率の差が７％以下であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の多層固形製剤。   The degree of swelling in the compression direction is 1.0 to 2.0, the ratio of swelling degree is 0.5 to 1.5, the difference in elution rate due to ionic strength is 7% or less, and the difference in elution rate due to compression molding pressure is It is 7% or less, The multilayer solid formulation in any one of Claims 1-6 characterized by the above-mentioned. １種以上の活性成分が医薬品薬効成分である請求項１〜７のいずれかに記載の多層固形製剤。   The multilayer solid preparation according to any one of claims 1 to 7, wherein the one or more active ingredients are pharmaceutical medicinal ingredients. 前記１つ以上の層における前記加工澱粉の含有量が、５．０〜９９．９重量％であることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の多層固形製剤。   The multilayer solid preparation according to any one of claims 1 to 8, wherein the content of the modified starch in the one or more layers is 5.0 to 99.9 wt%. 前記加工澱粉と前記１種以上の活性成分とを含有する層の少なくともいずれか１層が、水への溶解度が２０℃において０．１ｇ／ｃｍ3以上５．０ｇ／ｃｍ3以下であり、融点が５０℃以上であり、かつ平均分子量５０００以上の合成または天然のポリマー類である親水性高分子助剤を含有することを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の多層固形製剤。 Wherein at least one of the layers of the layer containing modified starch and with said one or more active ingredients, solubility in water is at 0.1 g / cm 3 or more 5.0 g / cm 3 or less at 20 ° C., a melting point The multi-layer solid preparation according to any one of claims 1 to 9, further comprising a hydrophilic polymer auxiliary which is a synthetic or natural polymer having an average molecular weight of 5000 or more. さらに、コーティング顆粒を含有することを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の多層固形製剤。   The multilayer solid preparation according to any one of claims 1 to 10, further comprising a coated granule. さらに、ショ糖脂肪酸エステル、タルク及び軽質無水ケイ酸から選択される１種以上と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組み合わせを滑沢剤として含有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の固形製剤。   Furthermore, the solid in any one of Claims 1-11 which contains the combination of 1 or more types selected from sucrose fatty acid ester, talc, and light silicic acid anhydride, and magnesium aluminate metasilicate as a lubricant. Formulation. 重量が、０．２０ｇよりも大きいことを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の多層固形製剤。   The multilayer solid preparation according to any one of claims 1 to 12, wherein the weight is larger than 0.20 g.
JP2006307192A 2005-11-11 2006-11-13 Multi-layer solid preparation that controls the release of active ingredients to be sustained release Active JP5159093B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006307192A JP5159093B2 (en) 2005-11-11 2006-11-13 Multi-layer solid preparation that controls the release of active ingredients to be sustained release

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005327493 2005-11-11
JP2005327493 2005-11-11
JP2006307192A JP5159093B2 (en) 2005-11-11 2006-11-13 Multi-layer solid preparation that controls the release of active ingredients to be sustained release

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007153884A true JP2007153884A (en) 2007-06-21
JP2007153884A5 JP2007153884A5 (en) 2009-12-24
JP5159093B2 JP5159093B2 (en) 2013-03-06

Family

ID=38238682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006307192A Active JP5159093B2 (en) 2005-11-11 2006-11-13 Multi-layer solid preparation that controls the release of active ingredients to be sustained release

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP5159093B2 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017146052A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 ニプロ株式会社 Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparation including same, and method for producing pharmaceutical composition particles
JP2018065776A (en) * 2016-10-21 2018-04-26 ニプロ株式会社 Pharmaceutical composition particle and orally disintegrable preparation containing the same, and method for producing pharmaceutical composition particle

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08143602A (en) * 1994-11-25 1996-06-04 Shimada Kagaku Kogyo Kk Production of hollow and porous carrier using starch and its use
JP2002534472A (en) * 1999-01-13 2002-10-15 サイデックス・インコーポレイテッド Controlled release solid pharmaceutical preparations based on sulfoalkyl ether cyclodextrin
WO2005005484A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Asahi Kasei Chemicals Corporation Functional starch powder

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08143602A (en) * 1994-11-25 1996-06-04 Shimada Kagaku Kogyo Kk Production of hollow and porous carrier using starch and its use
JP2002534472A (en) * 1999-01-13 2002-10-15 サイデックス・インコーポレイテッド Controlled release solid pharmaceutical preparations based on sulfoalkyl ether cyclodextrin
WO2005005484A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-20 Asahi Kasei Chemicals Corporation Functional starch powder

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012025759; Ｐａｕｌ　Ｗａｎ　Ｓｉａ　Ｈｅｎｇ　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｍｅａｎ　ＨＰＭＣ　ｐａｒｔｉｃｌｅ　ｓｉｚｅ　ａｎｄ　ｎｕｍｂｅｒ　ｏｆ　ｐｏｌｙｍｅｒ　ｐａｒｔｉｃｌｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｌ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅｌｅａｓｅ Ｖｏｌ．　７６, 2001, ３９-４９ *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017146052A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 ニプロ株式会社 Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparation including same, and method for producing pharmaceutical composition particles
JPWO2017146052A1 (en) * 2016-02-23 2018-12-13 ニプロ株式会社 Pharmaceutical composition particles, orally disintegrating preparations containing the same, and method for producing pharmaceutical composition particles
JP2018065776A (en) * 2016-10-21 2018-04-26 ニプロ株式会社 Pharmaceutical composition particle and orally disintegrable preparation containing the same, and method for producing pharmaceutical composition particle

Also Published As

Publication number Publication date
JP5159093B2 (en) 2013-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5577241B2 (en) Processed starch powder with excellent disintegration and process for producing the same
EP1649851B1 (en) Pregelatinized starch in a controlled release formulation
JP5232644B2 (en) Compositions and dosage forms comprising a solid or semi-solid matrix
EP1946780B1 (en) Controlled release solid preparation
JP5960523B2 (en) Solid formulation consisting of modified starch and dissolution control agent
JP5159093B2 (en) Multi-layer solid preparation that controls the release of active ingredients to be sustained release
JP5111753B2 (en) Gastric retention type sustained release solid preparation
JP5159094B2 (en) Nucleated solid preparations that control the elution of active ingredients to be sustained release
JP5159092B2 (en) Solid formulation that controls the elution of active ingredients to be sustained release
JP5159095B2 (en) Solid formulation that controls the elution of active ingredients to be sustained release
JP5133514B2 (en) Solid formulation that elutes active ingredients in multiple stages
JP2007153882A (en) Solid formulation to control elution of active ingredient to sustained-release
JP2011098908A (en) Composition comprising active ingredient and modified starch

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20071218

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091110

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091110

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120517

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120522

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120720

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20120720

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120726

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120820

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120925

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20121122

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20121211

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20121211

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5159093

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151221

Year of fee payment: 3

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350