JP2007099680A - Method for producing epalrestat - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アルドース還元酵素阻害作用によって特徴づけられる、治療学的に有用な下式Ｉで示される一般名：エパルレスタット（化学名：５−［１Ｚ，２Ｅ］−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の工業的に有益な製造法に関するものである。
近年、医療費増大による国の財政、患者負担の増大等の問題から、安価な医薬品の供給が望まれており、この観点から後発医薬品が注目を集めている。後発医薬品は、先発医薬品と同等であることが薬事法上要求される。後発医薬品に使用される原薬についても、その原薬に含まれる不純物がそのまま後発医薬品の不純物となるため、先発品と同等またはそれ以下の不純物を含む原薬を製造するべきである。エパルレスタットは、糖尿病性抹消神経障害を改善する作用があり、長期に渡り投与される内服薬であることから、不純物の極めて少ない原薬を製造し、提供する必要がある。本発明者らは、エパルレスタットの合成段階から不純物の生成を抑制し、安価で、かつ、高品質のエパルレスタットを製造する方法を提供することを課題とした。 In recent years, the supply of inexpensive pharmaceuticals has been desired due to problems such as national finances and increased patient burden due to an increase in medical costs, and generic drugs have attracted attention from this viewpoint. Generic drugs are required by the Pharmaceutical Affairs Law to be equivalent to generic drugs. For drug substances used in generic drugs, the drug substance containing impurities equal to or less than that of the original drug should be manufactured because the impurities contained in the drug substance directly become impurities of the generic drug. Since epalrestat has the effect of improving diabetic peripheral neuropathy and is an internal medicine that is administered over a long period of time, it is necessary to produce and provide a drug substance with very few impurities. The present inventors made it a subject to suppress the production | generation of an impurity from the synthesis | combination stage of an epalrestat, and to provide the method of manufacturing a cheap and high quality epalrestat.
本発明者らは、三級アミンを塩基として用い、エパルレスタットの三級アミン塩結晶を析出せしめるエパルレスタットの合成方法を開発した（特許文献１）。この方法の特徴は、式ＩＶで示される５−［１Ｚ，２Ｚ］−２−Ｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｅｎｙｌｉｄｅｎｅ］−４−ｏｘｏ−２−ｔｈｉｏｘｏ−３−ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（以下、２Ｚ−異性体と略す）の生成量が極めて少ないため縮合反応物を有効に利用できることと、粗製の段階で不純物が少ないので最小限の精製コストで高純度、高品質のエパルレスタットを得られることにある。
本発明の目的は、高品質のエパルレスタットを安定的に製造する方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for stably producing high-quality epalrestat.
本発明者らは、エパルレスタットの三級アミン塩から、エパルレスタットを安定的に製造する方法を鋭意検討した結果、低級アルコール系溶媒と酸の混合液中にエパルレスタットの三級アミン塩を投入することにより、エパルレスタットを高純度かつ安定的に製造出来ることを見出し、本発明に至った。すなわち、本発明は以下の手段により達成される。
（１）
式ＩＩで表わされるα−メチルシンナムアルデヒドと式ＩＩＩで表わされる３−カルボキシメチルロダニンを縮合させ、エパルレスタットの三級アミン塩として結晶を析出させる式Ｉで表わされるエパルレスタットの製造法において、エパルレスタットの三級アミン塩を、低級アルコール系溶媒と酸の混合液に投入して酸と接触させることを特長とする、エパルレスタットの製造法。
三級アミンがトリエチルアミンである（１）に記載のエパルレスタット製造法。
（３）
低級アルコール系溶媒がエタノールである（１）〜（２）に記載のエパルレスタット製造法。
（４）
酸が塩化水素である請求項（１）〜（２）に記載のエパルレスタット製造法。
（５）
三級アミンがトリエチルアミンであり、低級アルコール系溶媒がエタノールであり、酸が塩化水素である（１）〜（４）に記載のエパルレスタット製造法。
As a result of intensive studies on a method for stably producing epalrestat from a tertiary amine salt of epalrestat, the present inventors have found that by adding the tertiary amine salt of epalrestat into a mixed solution of a lower alcohol solvent and an acid. The present inventors have found that epalrestat can be produced with high purity and stability, and have led to the present invention. That is, the present invention is achieved by the following means.
(1)
In the process for producing epalrestat represented by formula I, α-methylcinnamaldehyde represented by formula II and 3-carboxymethylrhodanine represented by formula III are condensed to precipitate crystals as a tertiary amine salt of epalrestat. A method for producing epalrestat, wherein a tertiary amine salt is introduced into a mixed solution of a lower alcohol solvent and an acid and brought into contact with the acid.
The method for producing epalrestat according to (1), wherein the tertiary amine is triethylamine.
(3)
The epalrestat production method according to any one of (1) to (2), wherein the lower alcohol solvent is ethanol.
(4)
The method for producing epalrestat according to claim 1 or 2, wherein the acid is hydrogen chloride.
(5)
The epalrestat production method according to any one of (1) to (4), wherein the tertiary amine is triethylamine, the lower alcohol solvent is ethanol, and the acid is hydrogen chloride.
本発明によれば、工業的生産において高品質のエパルレスタットを製造できる。 According to the present invention, high-quality epalrestat can be produced in industrial production.
式ＩＶで表わされる２Ｚ−異性体を極微量しか含まないエパルレスタットの三級アミン塩は、式ＩＩで表わされるα−メチルシンナムアルデヒドと式ＩＩＩで表わされる３−カルボキシメチルロダニンを三級アミンを縮合塩基として反応せしめた後、三級アミンとの塩として析出させ濾取することにより得ることができる。また、２Ｚ−異性体を含んだエパルレスタットと三級アミンを溶媒存在下加熱溶解後に析出させる方法によっても、上記と同様なエパルレスタットの三級アミン塩を得ることができる。
三級アミンは、有機合成反応にて一般的に使用されている三級アミンを使用することができる。工業的製造には、市販されている三級アミンが好ましく、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、またはそれらの混合塩基が使用できるが、本発明を実施するに当たっては中でもトリエチルアミンが特に好ましい。 As the tertiary amine, a tertiary amine generally used in an organic synthesis reaction can be used. Commercially available tertiary amines are preferred for industrial production, and triethylamine, N-methylmorpholine, diisopropylethylamine, pyridine, or a mixed base thereof can be used, but triethylamine is particularly preferred for carrying out the present invention. .
縮合反応に三級アミンを過剰量使用することは、不純物がより多く生成することや、三級アミンの除去操作を煩雑にすることから好ましくない。α−メチルシンナムアルデヒドに対して、０．１〜３．０等量、好ましくは０．７〜１．４等量である。 It is not preferable to use an excess amount of tertiary amine in the condensation reaction because more impurities are produced and the operation for removing the tertiary amine is complicated. It is 0.1-3.0 equivalent with respect to (alpha) -methylcinnamaldehyde, Preferably it is 0.7-1.4 equivalent.
縮合反応に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等の低級アルコール系、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル等のエステル系、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性非プロトン系、またはその混合溶媒等、種々の溶媒が使用できる。中でも好ましいのは、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等の低級アルコール系溶媒である。 Solvents used for the condensation reaction include lower alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol, ethers such as tetrahydrofuran and t-butyl methyl ether, esters such as ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like. Various solvents such as a polar aprotic system or a mixed solvent thereof can be used. Of these, lower alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol and the like are preferable.
エパルレスタットの三級アミン塩を取り出すには、縮合反応終了後必要に応じて三級アミンを０．７〜１．４等量になるまで追加し、水等の貧溶媒を加えエパルレスタットの三級アミン塩を析出させることにより、結晶として取出すことができる。前述の反応溶媒中で、エパルレスタットと三級アミンを加熱溶解した後、水等の貧溶媒を加え、エパルレスタットの三級アミン塩を析出させてもよい。 To extract the tertiary amine salt of epalrestat, add tertiary amine as necessary after the condensation reaction to 0.7-1.4 equivalents, add a poor solvent such as water and add tertiary amine of epalrestat By precipitating the salt, it can be taken out as crystals. In the above-mentioned reaction solvent, epalrestat and tertiary amine may be heated and dissolved, and then a poor solvent such as water may be added to precipitate epalrestat tertiary amine salt.
エパルレスタットの三級アミン塩から三級アミンを除去することにより、エパルレスタットが得られる。三級アミンを除去する方法として、有機溶媒にてエパルレスタットを抽出する方法、減圧下加熱して三級アミンを揮発させる方法、イオン交換樹脂にて脱アミンする方法、各種クロマトグラフィーにて分離する方法、溶媒中でエパルレスタットの三級アミン塩と酸を接触させ三級アミンと酸の塩を形成し、塩を溶媒中に溶解し除去する方法、等が考えられる。工業的に実施する観点から、溶媒中でエパルレスタットの三級アミン塩と酸を接触させる方法が好ましい。 Epalrestat is obtained by removing the tertiary amine from the tertiary amine salt of epalrestat. Methods for removing tertiary amines include extracting epalrestat with an organic solvent, heating under reduced pressure to volatilize tertiary amines, deaminating with ion exchange resins, and separating by various chromatography methods A method of contacting a tertiary amine salt of epalrestat with an acid in a solvent to form a salt of the tertiary amine and the acid, dissolving the salt in the solvent, and the like can be considered. From the viewpoint of carrying out industrially, a method of bringing an epalrestat tertiary amine salt into contact with an acid in a solvent is preferred.
溶媒中でエパルレスタットの三級アミン塩と酸を接触させる方法において、エパルレスタットの三級アミン塩を溶媒に懸濁させた後、塩酸を添加する方法は、エパルレスタット中に三級アミンが残留し易い。医薬原体中への三級アミン類の残存はその品質上できるかぎり少ないことが望ましい。 In the method of contacting the tertiary amine salt of epalrestat with an acid in a solvent, the method of adding hydrochloric acid after suspending the tertiary amine salt of epalrestat in the solvent tends to leave the tertiary amine in epalrestat. It is desirable that the tertiary amines remain in the drug substance as little as possible in terms of quality.
三級アミンの少ないエパルレスタットを得るためには、溶媒と酸の混合液にエパルレスタットの三級アミン塩を投入する方法が優れている。この方法によれば、得られるエパルレスタット中に不純物として含まれる三級アミンの量が極めて少ない。 In order to obtain epalrestat with little tertiary amine, a method of adding a tertiary amine salt of epalrestat to a mixed solution of a solvent and an acid is excellent. According to this method, the amount of tertiary amine contained as impurities in the obtained epalrestat is extremely small.
溶媒と酸の混合液にエパルレスタットの三級アミン塩を投入する方法は、一定時間内一定速度で連続的に投入してもよいし、エパルレスタットの三級アミン塩を分割し、等間隔で投入してもよい。分割して投入する場合は５〜２０分割が好ましく、８〜１５分割がより好ましい。 The method of adding the epalrestat tertiary amine salt to the solvent and acid mixture may be continuously added at a constant rate within a fixed time, or the epalrestat tertiary amine salt may be divided and added at equal intervals. May be. When dividing | segmenting and throwing in, 5-20 division is preferable and 8-15 division is more preferable.
混合時間は、攪拌装置の種類、実施スケール等により必要な時間が変わるが、好ましくは１時間〜７２時間、より好ましくは１時間〜２４時間であるが工業的生産効率から１〜３時間が好ましい。 The mixing time varies depending on the type of stirrer, implementation scale, etc., but is preferably 1 hour to 72 hours, more preferably 1 hour to 24 hours, but preferably 1 to 3 hours in terms of industrial production efficiency. .
本明細書中で使用する酸は、塩化水素、硫酸等の鉱酸類、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸類が使用でき、これらの溶液も使用できる。これらの中で、安価で取扱いも比較的容易な塩酸が好適に用いられる。酸の使用量は、エパルレスタットの三級アミン塩に対し、１〜１０等量が好ましく、１．１〜３．０等量がより好ましい。 As the acid used in the present specification, mineral acids such as hydrogen chloride and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, methanesulfonic acid and paratoluenesulfonic acid can be used, and these solutions can also be used. Of these, hydrochloric acid that is inexpensive and relatively easy to handle is preferably used. The amount of the acid used is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1.1 to 3.0 equivalents with respect to the tertiary amine salt of epalrestat.
本明細書中で使用する溶媒は、低級アルコール類が好適に用いられる。例として、メタノール、エタノール、２−プロパノール等がある。溶媒の作用としてはエパルレスタットの三級アミン塩を分散あるいは溶解させ酸との接触を効率的にすることが挙げられ、その作用を発揮させるのに必要な溶媒の使用量は、投入するエパルレスタットの三級アミン塩に対し１〜１０倍重量を用いるのが好ましく、２〜４倍重量を用いるのがより好ましい。 As the solvent used in the present specification, lower alcohols are preferably used. Examples include methanol, ethanol, 2-propanol and the like. The action of the solvent includes dispersing or dissolving epalrestat's tertiary amine salt to make contact with the acid more efficient. The amount of the solvent necessary to exert the action is the same as that of epalrestat. It is preferable to use 1 to 10 times the weight of the secondary amine salt, and more preferably 2 to 4 times the weight.
投入するエパルレスタットの三級アミン塩は、乾燥後に使用してもよいし、湿結晶をそのまま使用してもよい。 The tertiary amine salt of epalrestat to be added may be used after drying, or wet crystals may be used as they are.
溶媒を分離することによりエパルレスタットが得られる。溶媒とエパルレスタット結晶との分離は、濾過で行う。エパルレスタットの三級アミン塩と酸を接触し生成した三級アミン塩は濾液中に溶解することで除去されるが、その溶解性を向上せしめる目的で水を添加してもよい。水を投入する時期は、エパルレスタットの三級アミン塩投入前でも後でもよい。水の添加量は使用する溶媒によって適正な値が異なるが、使用する溶媒に対し０〜２０％ｖｏｌが好ましい。水を過剰に投入すると、生成したエパルレスタット結晶の分散状態が悪化し、三級アミンの残存量が増加することから好ましくない。 Epalrestat is obtained by separating the solvent. Separation of the solvent and epalrestat crystals is performed by filtration. The tertiary amine salt produced by contacting epalrestat tertiary amine salt with an acid is removed by dissolving in the filtrate, but water may be added for the purpose of improving its solubility. Water may be added before or after epalrestat tertiary amine salt is added. The amount of water added varies depending on the solvent used, but is preferably 0-20% vol with respect to the solvent used. Excessive addition of water is not preferable because the dispersion state of the produced epalrestat crystals deteriorates and the residual amount of tertiary amine increases.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
参考例１
エパルレスタットトリエチルアミン塩結晶の製造
１０Ｌ反応容器に３−カルボキシメチルロダニン６５５ｇ、α−メチルシンナムアルデヒド５００ｇ、トリエチルアミン３４５ｇ、メタノール２４６０ｇを加え、４時間還留した。水を添加後室温まで冷却させた。析出した結晶をろ過しケーキを水で洗浄して、エパルレスタットのトリエチルアミン塩１４１２ｇを得た。含水率１．８重量％。異性体比率０．５：９９．５（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）。
Reference example 1
Production of epalrestat triethylamine salt crystals To a 10 L reaction vessel were added 655 g of 3-carboxymethylrhodanine, 500 g of α-methylcinnamaldehyde, 345 g of triethylamine, and 2460 g of methanol, and the mixture was refluxed for 4 hours. After adding water, it was allowed to cool to room temperature. The precipitated crystals were filtered and the cake was washed with water to obtain 1412 g of epalrestat triethylamine salt. Water content 1.8% by weight. Isomer ratio 0.5: 99.5 (2Z-isomer: epalrestat).
実施例１
エパルレスタットの製造方法
１Ｌ反応容器にエタノール３００ｇ、３５％塩酸６８．６ｇを加え攪拌した中に、エパルレスタットのトリエチルアミン塩９１．５ｇを６分割して１５分間隔で投入した。添加には、最初の投入から７０分を要した。添加終了後室温で１時間攪拌を続けた。結晶を濾過しケーキをエタノールで洗浄してエパルレスタット湿結晶６６．５ｇを得た。湿結晶を５０℃で送風乾燥し、乾燥したエパルレスタット６４．２ｇを得た。ガスクロマトグラフ法(検出限界は２５０ｐｐｍ)によるトリエチルアミンの定量分析結果は、検出限界以下であった。異性体比率０．３：９９．７（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）。
Example 1
Production method of epalrestat While stirring and adding 300 g of ethanol and 68.6 g of 35% hydrochloric acid to a 1 L reaction vessel, 91.5 g of epalrestat triethylamine salt was divided into 6 portions and added at 15 minute intervals. The addition took 70 minutes from the first charge. After completion of the addition, stirring was continued for 1 hour at room temperature. The crystals were filtered and the cake was washed with ethanol to obtain 66.5 g of epalrestat wet crystals. The wet crystal was blown and dried at 50 ° C. to obtain 64.2 g of dried epalrestat. The result of quantitative analysis of triethylamine by gas chromatography (detection limit: 250 ppm) was below the detection limit. Isomer ratio 0.3: 99.7 (2Z-isomer: epalrestat).
実施例２
１Ｌ反応容器にエタノール３００ｇ、３５％塩酸６８．６ｇを加え攪拌した中に、エパルレスタットのトリエチルアミン塩９１．５ｇを６分割して１５分間隔で投入した。添加には、最初の投入から７０分を要した。添加終了後水を３５ｇ加え、さらに１時間室温で攪拌を続けた。結晶を濾過しケーキをエタノールで洗浄してエパルレスタット湿結晶６７．３ｇを得た。湿結晶を５０℃で送風乾燥し、乾燥したエパルレスタット６５．２ｇを得た。ガスクロマトグラフ法(検出限界は２５０ｐｐｍ)によるトリエチルアミンの定量分析結果は、検出限界以下であった。異性体比率０．３：９９．７（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）。
Example 2
While adding 300 g of ethanol and 68.6 g of 35% hydrochloric acid to a 1 L reaction vessel and stirring, 91.5 g of epalrestat triethylamine salt was divided into 6 portions and added at 15 minute intervals. The addition took 70 minutes from the first charge. After completion of the addition, 35 g of water was added, and stirring was continued for another hour at room temperature. The crystals were filtered and the cake was washed with ethanol to obtain 67.3 g of epalrestat wet crystals. The wet crystal was blown and dried at 50 ° C. to obtain 65.2 g of dried epalrestat. The result of quantitative analysis of triethylamine by gas chromatography (detection limit: 250 ppm) was below the detection limit. Isomer ratio 0.3: 99.7 (2Z-isomer: epalrestat).
比較例１
１Ｌ反応容器にエタノール３００ｇ、３５％塩酸６７．８ｇを加え攪拌した中に、エパルレスタットのトリエチルアミン塩９０．８ｇを一度に添加した。添加に要した時間は１分であった。添加終了後室温で２時間攪拌した。結晶を濾過しケーキをエタノールで洗浄してエパルレスタット湿結晶６７．２ｇを得た。湿結晶を５０℃で送風乾燥し、乾燥したエパルレスタット６５．４ｇを得た。ガスクロマトグラフ法(検出限界は２５０ｐｐｍ)によるトリエチルアミンの定量分析結果は、３８０ｐｐｍであった。異性体比率０．６：９９．４（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）。
Comparative Example 1
While adding 300 g of ethanol and 67.8 g of 35% hydrochloric acid to a 1 L reaction vessel and stirring, 90.8 g of epalrestat triethylamine salt was added at once. The time required for the addition was 1 minute. After completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The crystals were filtered and the cake was washed with ethanol to obtain 67.2 g of epalrestat wet crystals. The wet crystal was blown and dried at 50 ° C. to obtain 65.4 g of dried epalrestat. The quantitative analysis result of triethylamine by gas chromatography (detection limit is 250 ppm) was 380 ppm. Isomer ratio 0.6: 99.4 (2Z-isomer: epalrestat).
比較例２
１Ｌ反応容器にエタノール３００ｇ、エパルレスタットのトリエチルアミン塩９０．０ｇを加え、攪拌した中に、３５％塩酸６６．１ｇを滴下ロートで添加した。添加に要した時間は５７分であった。滴下終了後、室温で２時間攪拌した。結晶を濾過しケーキをエタノールで洗浄してエパルレスタット湿結晶６５．５ｇを得た。湿結晶を５０℃で送風乾燥し、乾燥したエパルレスタット６３．８ｇを得た。ガスクロマトグラフ法(検出限界は２５０ｐｐｍ)によるトリエチルアミンの定量分析結果は、７４０ｐｐｍであった。異性体比率０．８：９９．２（２Ｚ−異性体：エパルレスタット）。
Comparative Example 2
To a 1 L reaction vessel, ethanol 300 g and epalrestat triethylamine salt 90.0 g were added, and while stirring, 66.1 g of 35% hydrochloric acid was added with a dropping funnel. The time required for the addition was 57 minutes. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The crystals were filtered and the cake was washed with ethanol to obtain 65.5 g of epalrestat wet crystals. The wet crystal was blown and dried at 50 ° C. to obtain 63.8 g of dried epalrestat. The quantitative analysis result of triethylamine by gas chromatography (detection limit is 250 ppm) was 740 ppm. Isomer ratio 0.8: 99.2 (2Z-isomer: epalrestat).
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Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010011922A2 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline salts of epalrestat |
| EP2326632A2 (en) * | 2008-09-06 | 2011-06-01 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Novel choline cocrystal of epalrestat |
| EP2340245A2 (en) * | 2008-07-25 | 2011-07-06 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | A novel betaine cocrystal of epalrestat |
| CN102977047A (en) * | 2012-11-28 | 2013-03-20 | 开封明仁药业有限公司 | Refining method of crude epalrestat product |
| US8697735B2 (en) | 2008-07-25 | 2014-04-15 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of epalrestat |
| CN103951634A (en) * | 2014-05-07 | 2014-07-30 | 浙江东亚药业有限公司 | Epalrestat salt crystal aquo-complex and hydroxypiperidine eutectic and preparation method and application thereof |
| CN104072441A (en) * | 2014-07-04 | 2014-10-01 | 山东誉衡药业有限公司 | Method for preparing epalrestat |
| US9566269B2 (en) | 2011-01-20 | 2017-02-14 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same |
| CN107629021A (en) * | 2017-10-19 | 2018-01-26 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | A kind of Epalrestat crystal formation B industrialized process for preparing |
| CN113480492A (en) * | 2021-08-19 | 2021-10-08 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | Preparation method of epalrestat |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58140081A (en) * | 1982-02-15 | 1983-08-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Separation of geometric isomer of triazolyl styryl ketone derivative |
| JPH07188250A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Biochem Gmbh | Separation of cephalosporin isomer |
| JP2004512334A (en) * | 2000-10-26 | 2004-04-22 | サノフィ−サンテラボ | Triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2005504785A (en) * | 2001-08-28 | 2005-02-17 | ファルマシア・コーポレーション | Crystalline clindamycin free base |
-
2005
- 2005-10-04 JP JP2005291607A patent/JP4892915B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58140081A (en) * | 1982-02-15 | 1983-08-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Separation of geometric isomer of triazolyl styryl ketone derivative |
| JPH07188250A (en) * | 1993-11-17 | 1995-07-25 | Biochem Gmbh | Separation of cephalosporin isomer |
| JP2004512334A (en) * | 2000-10-26 | 2004-04-22 | サノフィ−サンテラボ | Triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2005504785A (en) * | 2001-08-28 | 2005-02-17 | ファルマシア・コーポレーション | Crystalline clindamycin free base |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA018600B1 (en) * | 2008-07-25 | 2013-09-30 | Бионевия Фармасьютикалс, Инк. | Novel crystalline salts of epalrestat |
| WO2010011922A3 (en) * | 2008-07-25 | 2010-04-22 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline salts of epalrestat |
| US9447056B2 (en) | 2008-07-25 | 2016-09-20 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of epalrestat |
| EP2340245A2 (en) * | 2008-07-25 | 2011-07-06 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | A novel betaine cocrystal of epalrestat |
| EP2340245A4 (en) * | 2008-07-25 | 2011-09-28 | Bionevia Pharmaceuticals Inc | A novel betaine cocrystal of epalrestat |
| WO2010011922A2 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel crystalline salts of epalrestat |
| US8697735B2 (en) | 2008-07-25 | 2014-04-15 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of epalrestat |
| US20110275682A1 (en) * | 2008-09-06 | 2011-11-10 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel choline cocrystal of epalrestat |
| US20150057319A1 (en) * | 2008-09-06 | 2015-02-26 | Bionevia, LLC | Novel choline cocrystal of epalrestat |
| EP2326632A4 (en) * | 2008-09-06 | 2012-05-30 | Bionevia Pharmaceuticals Inc | Novel choline cocrystal of epalrestat |
| US10464912B2 (en) | 2008-09-06 | 2019-11-05 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Choline cocrystal of epalrestat |
| AU2009288037B2 (en) * | 2008-09-06 | 2014-08-14 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel choline cocrystal of epalrestat |
| US9611234B2 (en) * | 2008-09-06 | 2017-04-04 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Choline cocrystal of epalrestat |
| US8906948B2 (en) * | 2008-09-06 | 2014-12-09 | Bionevia, LLC | Choline cocrystal of epalrestat |
| EP2326632A2 (en) * | 2008-09-06 | 2011-06-01 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Novel choline cocrystal of epalrestat |
| US9566269B2 (en) | 2011-01-20 | 2017-02-14 | Bionevia Pharmaceuticals Inc. | Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for using the same |
| CN102977047A (en) * | 2012-11-28 | 2013-03-20 | 开封明仁药业有限公司 | Refining method of crude epalrestat product |
| CN103951634A (en) * | 2014-05-07 | 2014-07-30 | 浙江东亚药业有限公司 | Epalrestat salt crystal aquo-complex and hydroxypiperidine eutectic and preparation method and application thereof |
| CN104072441A (en) * | 2014-07-04 | 2014-10-01 | 山东誉衡药业有限公司 | Method for preparing epalrestat |
| CN107629021A (en) * | 2017-10-19 | 2018-01-26 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | A kind of Epalrestat crystal formation B industrialized process for preparing |
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