JP2007099659A - Method for producing piperazinecarboxylic acid ester - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ピペラジン誘導体からピペラジンカルボン酸エステルを製造する方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a piperazine carboxylic acid ester from a piperazine derivative.
ピペラジン誘導体と炭酸エステルを反応させてピペラジンカルボン酸エステルを製造する方法は、種々のものが知られている。特に、２−メチルピペラジンとクロロギ酸ベンジルを反応させる３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジルの合成例は数多く、例えば、特許文献１では２−メチル−１，４−ジカルボン酸ジベンジルエステルの副生を防ぐために２−メチルピペラジンを過剰に使用しており効率的とは言えない。また、特許文献２では、水共存下における反応例が記されているが、前記副反応の進行が促進されるため、１０重量％含水１−ブタノール中では、反応収率が８０〜８５％であり十分とは言えない。反応収率９５％以上を達成するには非水溶媒中で行う必要がある等、実生産プロセスにおいて適用し難い状況である。また、水共存下で副反応を抑制する方法として特許文献３が報告されている。ここでは３０重量％含水メタノール溶媒中、２−メチルピペラジンに対して３．１モル倍の酢酸を共存させて反応を行い、反応収率を８９％まで向上させているが、不十分である。 Various methods for producing a piperazine carboxylic acid ester by reacting a piperazine derivative with a carbonate ester are known. In particular, there are many examples of the synthesis of benzyl 3-methyl-1-piperazinecarboxylate by reacting 2-methylpiperazine and benzyl chloroformate. For example, Patent Document 1 discloses a secondary example of 2-methyl-1,4-dicarboxylic acid dibenzyl ester. It is not efficient because 2-methylpiperazine is used excessively in order to prevent life. Patent Document 2 describes a reaction example in the presence of water. However, since the side reaction is promoted, the reaction yield is 80 to 85% in 10 wt% hydrous 1-butanol. That's not enough. In order to achieve a reaction yield of 95% or more, it is necessary to carry out in a non-aqueous solvent. Patent Document 3 has been reported as a method for suppressing side reactions in the presence of water. Here, the reaction is carried out in a 30 wt% aqueous methanol solvent in the presence of 3.1 moles of acetic acid with respect to 2-methylpiperazine to improve the reaction yield to 89%, but this is insufficient.
以上の様に、ピペラジン誘導体と炭酸エステルと反応させてピペラジンカルボン酸エステルを製造する試みは数多く為されているが、いずれも十分な方法とは言えない。
従来技術を用いた方法では、簡便、高収率、且つ安全に工業生産できるピペラジンカルボン酸エステルを製造できないのが現状であり、効率的な製造法の創出が強く望まれてきた。 In the current situation, piperazine carboxylic acid esters that can be industrially produced in a simple, high yield, and safe manner cannot be produced by methods using conventional techniques, and the creation of an efficient production method has been strongly desired.
本発明の目的は、安全、且つ簡便なプロセスを用いてピペラジンカルボン酸エステルを製造する方法を提供することである。 An object of the present invention is to provide a method for producing piperazine carboxylic acid esters using a safe and simple process.
本発明は、ピペラジン誘導体と炭酸エステルを反応させてピペラジンカルボン酸エステルを製造する際、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を原料であるピペラジン誘導体に対して０.１〜１．９モル倍共存させることを特徴とするピペラジンカルボン酸エステルの製造法である。 In the present invention, when a piperazine carboxylic acid ester is produced by reacting a piperazine derivative with a carbonate ester, the carboxylic acid or a boric acid derivative having a phenyl group is 0.1 to 1.9 mol times the piperazine derivative as a raw material. A method for producing a piperazine carboxylic acid ester characterized by coexistence.
本発明によれば、安全、且つ簡便なプロセスを用いてピペラジンカルボン酸エステルを効率良く製造することができる。 According to the present invention, a piperazine carboxylic acid ester can be efficiently produced using a safe and simple process.
以下、本発明を詳細に説明する。本発明で用いる一般式（１） Hereinafter, the present invention will be described in detail. General formula (1) used in the present invention
（式中Ｒは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アリール基、ｉｉｉ）アルコキシ基、ｉｖ）カルバモイル基、ｖ）アルキルカルバモイル基から選択される基を示す）で表されるピペラジン誘導体を原料に用いるが、なかでもＲは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数６〜１０のアリール基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）炭素数１〜４のアルキル基を１個または２個有するアルキルカルバモイル基から選択される基であることが好ましい。 (Wherein R represents a group selected from i) an alkyl group, ii) an aryl group, iii) an alkoxy group, iv) a carbamoyl group, and v) an alkylcarbamoyl group). R is i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, ii) an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, iii) an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. A group selected from one or two alkylcarbamoyl groups is preferred.
その具体例として、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−イソプロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン、２−ｎ−ヘキシルピペラジン、２−シクロヘキシルピペラジン、２−フェニルピペラジン、２−ｏ−トルイルピペラジン、２−ｐ−トルイルピペラジン、２−ナフチルピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−エトキシピペラジン、２−イソプロポキシピペラジン、２−ｎ−ブトキシピペラジン、２−カルバモイルピペラジン、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルピペラジン、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルピペラジン、２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルピペラジン等が挙げられ、好ましくは、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−イソプロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔｅｒｔ−ブチルピペラン、２−ｎ−ヘキシルピペラジン、２−シクロヘキシルピペラジンが挙げられ、好ましくは２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−プロピルピペラジン、２−イソプロピルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、２−ｔｅｒｔ−ブチルピペランである。いずれのピペラジン誘導体原料もラセミ体であっても、光学活性体であっても良い。 Specific examples thereof include 2-methylpiperazine, 2-ethylpiperazine, 2-n-propylpiperazine, 2-isopropylpiperazine, 2-n-butylpiperazine, 2-sec-butylpiperazine, 2-tert-butylpiperazine, 2- n-hexylpiperazine, 2-cyclohexylpiperazine, 2-phenylpiperazine, 2-o-toluylpiperazine, 2-p-toluylpiperazine, 2-naphthylpiperazine, 2-methoxypiperazine, 2-ethoxypiperazine, 2-isopropoxypiperazine, Examples include 2-n-butoxypiperazine, 2-carbamoylpiperazine, 2-N, N-dimethylcarbamoylpiperazine, 2-N, N-diethylcarbamoylpiperazine, 2-N-tert-butylcarbamoylpiperazine, and preferably 2 − Tilpiperazine, 2-ethylpiperazine, 2-n-propylpiperazine, 2-isopropylpiperazine, 2-n-butylpiperazine, 2-sec-butylpiperazine, 2-tert-butylpiperazine, 2-n-hexylpiperazine, 2-cyclohexyl Examples include piperazine, preferably 2-methylpiperazine, 2-ethylpiperazine, 2-n-propylpiperazine, 2-isopropylpiperazine, 2-n-butylpiperazine, 2-sec-butylpiperazine, 2-tert-butylpiperane. . Any of the piperazine derivative raw materials may be racemic or optically active.
このピペラジン誘導体を、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体の共存下で反応させるが、カルボン酸の具体例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、２−クロロプロピオン酸、２−ブロモ酪酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸などの脂肪族カルボン酸、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、２−ナフタレンカルボン酸などの芳香族カルボン酸を、またフェニル基を有するホウ酸誘導体の具体例として、フェニルホウ酸、ジフェニルホウ酸、ホウ酸モノフェニルエステル、ホウ酸ジフェニルエステル、ホウ酸トリフェニルエステルなどのホウ酸誘導体を挙げることが出来るが、好ましくは、脂肪族カルボン酸であり、さらに好ましくは、ギ酸、酢酸、プロピオン酸である。 The piperazine derivative is reacted in the presence of a carboxylic acid or a boric acid derivative having a phenyl group. Specific examples of the carboxylic acid include formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid. , 2-chloropropionic acid, 2-bromobutyric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid and other aliphatic carboxylic acids, benzoic acid, phthalic acid, isophthalic acid, terephthalic acid, 2-naphthalenecarboxylic acid, etc. Specific examples of boric acid derivatives having a phenyl group include boric acid derivatives such as phenylboric acid, diphenylboric acid, boric acid monophenyl ester, boric acid diphenyl ester, and boric acid triphenyl ester. Preferably, it is an aliphatic carboxylic acid, more preferably Details, formic acid, acetic acid, propionic acid.
本発明で用いる炭酸エステルは、特に限定されないが、代表的な構造は一般式（３）または（４） The carbonate ester used in the present invention is not particularly limited, but a typical structure is represented by the general formula (3) or (4).
（式中Ｘは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アルケニル基、ｉｉｉ）アラルキル基から選択される基、ｉｖ）アリール基から選択される基を、式中Ｙはハロゲンを示す。）で表されるものである。なかでも式中、式中Ｘが、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲンで置換されたアラルキル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲンで置換されたアリール基から選択された基であることが好ましく、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲンで置換されたアラルキル基から選択される基であることがより好い。Ｙとしてはフッ素、塩素、臭素などが挙げられ、塩素および臭素などが好ましい。 (In the formula, X represents i) an alkyl group, ii) an alkenyl group, iii) a group selected from an aralkyl group, iv) a group selected from an aryl group, and Y in the formula represents a halogen. ). Among them, in the formula, X is i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, ii) an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, iii) an aromatic ring is unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, An alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or an aralkyl group substituted with halogen; iv) the aromatic ring is unsubstituted, substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or halogen. A group selected from aryl groups, i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, ii) an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and iii) an aromatic ring which is unsubstituted and has 1 to 4 carbon atoms. And a group selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl group substituted with halogen. Examples of Y include fluorine, chlorine, bromine and the like, with chlorine and bromine being preferred.
具体例として、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸ビニル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸ベンジル、クロロギ酸フェニル等のクロロギ酸エステル、ブロモギ酸ベンジル等の炭酸エステル、またはジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−ｎ−ブチルチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルチルジカーボネート、ジビニルジカーボネート、ジアリルジカーボネート、ジベンジルジカーボネート、ジフェニルジカーボネート等のジカーボネート等の二炭酸ジエステルが挙げられるが、好ましくは、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ジアリルジカーボネートであり、さらに好ましくは、クロロギ酸ベンジル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートである。 As specific examples, chloroformate such as methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate, butyl chloroformate, vinyl chloroformate, allyl chloroformate, benzyl chloroformate, phenyl chloroformate and the like, carbonate ester such as benzyl bromate, or Dicarbonate such as dimethyldicarbonate, diethyldicarbonate, di-n-butyltyldicarbonate, di-tert-butyltyldicarbonate, divinyldicarbonate, diallyldicarbonate, dibenzyldicarbonate, diphenyldicarbonate, etc. Examples of the diester include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, allyl chloroformate, benzyl chloroformate, di-tert-butyl dicarbonate, diallyl dicarbonate, and more preferable. It is benzyl chloroformate, di -tert- butyl dicarbonate.
本発明で用いる炭酸エステルの使用量は、ピペラジン誘導体に対して０．１〜１．９モル倍であることが重要である。 It is important that the amount of carbonate used in the present invention is 0.1 to 1.9 mol times the amount of piperazine derivative.
本発明で原料に使用されるピペラジン誘導体には、塩基性を有する２個の窒素原子が存在し、いずれも炭酸エステルと反応することができ、ピペラジンカルボン酸ジエステルの副生が起こる。そこで、反応前に予め酸性物質を添加しておけば、２個の窒素原子の内でより塩基性の高い１位の窒素原子が酸性物質と相互作用するため、エステル化が４位の窒素上で選択的に進行すると考えられる。 In the piperazine derivative used as a raw material in the present invention, there are two basic nitrogen atoms, both of which can react with a carbonate ester, and a by-product of piperazine carboxylic acid diester occurs. Therefore, if an acidic substance is added in advance before the reaction, since the first basic nitrogen atom of the two nitrogen atoms interacts with the acidic substance, the esterification will occur on the 4-position nitrogen. It is thought that it will proceed selectively.
本発明者は鋭意検討した結果、酸性物質の酸強度と存在量が反応に大きく影響することを見出し、本発明に至った。 As a result of intensive studies, the present inventor has found that the acid strength and abundance of acidic substances greatly influence the reaction, leading to the present invention.
すなわち、酸性物質の中でも特にカルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を共存させた場合に反応収率が大幅に向上することが確認されたが、鉱酸を共存させた場合、反応収率は無添加の場合と同等以下となり効果が見られなかった。これはカルボン酸や特定のルイス酸（フェニル基含有ホウ酸）が、ピペラジン誘導体の１位窒素原子と相互作用するのに適した酸強度を有しているためと考えられる。 In other words, it was confirmed that the reaction yield was significantly improved when a boric acid derivative having a carboxylic acid or a phenyl group was coexisted among acidic substances. However, when a mineral acid was coexisted, the reaction yield was The effect was not seen since it was equal to or less than the case of no addition. This is presumably because carboxylic acid or a specific Lewis acid (phenyl group-containing boric acid) has an acid strength suitable for interacting with the 1-position nitrogen atom of the piperazine derivative.
また、使用量について、ピペラジン誘導体の１位窒素のみを塞ぐことが出来れば最も効率がよいと考えられるので、理論的にはピペラジン誘導体の１．０モル倍の酸性物質が存在すれば良いが、１．０モル倍より多い場合や少ない場合においても効果が確認される。ところが、２．０モル倍以上になるとピペラジン誘導体の２個の窒素原子が共に酸性物質と相互するため、炭酸エステルとの反応自体が起こりにくくなり収率低下を招く。 In addition, regarding the amount used, it is considered that the most efficient if it can block only the 1-position nitrogen of the piperazine derivative, so theoretically, it is sufficient that the acidic substance is 1.0 mole times the piperazine derivative, The effect is confirmed even when the amount is more or less than 1.0 mole times. However, when the molar ratio is 2.0 mol times or more, the two nitrogen atoms of the piperazine derivative interact with the acidic substance, so that the reaction with the carbonic acid ester hardly occurs and the yield is reduced.
本発明で得られるピペラジンカルボン酸エステルは、一般式（２） The piperazine carboxylic acid ester obtained in the present invention has the general formula (2)
（式中Ｒは、同上、式中Ｘは、ｉ）アルキル基、ｉｉ）アルケニル基、ｉｉｉ）アラルキル基、ｉｖ）アリール基のいずれか一つを示す）で表され、具体例として、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸メチル、３−エチル−１−ピペラジンカルボン酸メチル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ｎ−プロピル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸アリル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ビニル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸フェニル、３−フェニル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル、３−エトキシ−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル、３−カルバモイル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル、３−ジメチルカルバモイル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル等が挙げられるが、好ましくは、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジルであり、ラセミ体、光学活性体の何れでも良い。 (Wherein R represents the same as above, and X represents any one of i) an alkyl group, ii) an alkenyl group, iii) an aralkyl group, and iv) an aryl group). Methyl methyl-1-piperazinecarboxylate, methyl 3-ethyl-1-piperazinecarboxylate, n-propyl 3-methyl-1-piperazinecarboxylate, tert-butyl 3-methyl-1-piperazinecarboxylate, 3-methyl- Benzyl 1-piperazinecarboxylate, allyl 3-methyl-1-piperazinecarboxylate, vinyl 3-methyl-1-piperazinecarboxylate, phenyl 3-methyl-1-piperazinecarboxylate, benzyl 3-phenyl-1-piperazinecarboxylate Benzyl 3-ethoxy-1-piperazinecarboxylate, benzyl 3-carbamoyl-1-piperazinecarboxylate Examples include benzyl 3-dimethylcarbamoyl-1-piperazinecarboxylate and the like, preferably tert-butyl 3-methyl-1-piperazinecarboxylate, benzyl 3-methyl-1-piperazinecarboxylate, racemic, optical Any active form may be used.
本発明において、反応は、通常溶媒、好ましくは有機溶媒中で行われる。 In the present invention, the reaction is usually carried out in a solvent, preferably an organic solvent.
本発明で用いる溶媒は、特に限定されるものではなく、アルコール、エーテル、炭化水素、ハロゲン化物等の種々の有機溶媒が用いられ、具体例として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等を挙げることが出来るが、好ましくは、アルコール、エーテルであり、さらに好ましくは、アルコールである。また、以下に説明するように水を含む含水アルコールであってもよい。 The solvent used in the present invention is not particularly limited, and various organic solvents such as alcohols, ethers, hydrocarbons, halides and the like are used. Specific examples include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1- Butanol, 2-butanol, isobutanol, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, tert-butyl methyl ether, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like are preferable. , Alcohol and ether, and more preferably alcohol. Moreover, the hydrous alcohol containing water may be sufficient so that it may demonstrate below.
また、有機溶媒−水混合溶媒を用いることも可能であるが、含水率は少ない方が好ましいが、約１０重量％含水溶媒においても十分な効果が認められ、ほぼ定量的に反応が進行する。 Although it is possible to use an organic solvent-water mixed solvent, it is preferable that the water content is low, but a sufficient effect is recognized even with about 10% by weight of the water-containing solvent, and the reaction proceeds almost quantitatively.
以下、反応時の代表的な操作例を以下に示すが、これに限定されるものではない。 Hereinafter, typical operation examples during the reaction are shown below, but the present invention is not limited thereto.
反応の様子について簡単に説明すると、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体は、反応の進行に伴いピペラジンカルボン酸エステルのハロゲン化水素塩を生じ、溶媒によっては反応系がスラリーに変化する。したがって、スラリーが撹拌できる範囲であれば、濃度は特に限定されないが、一般には、反応前の原料ピペラジンの濃度は１〜５０重量％であり、好ましくは５〜３０重量％であり、さらに好ましくは、５〜２０重量％である。 The reaction state will be briefly described. The piperazine derivative represented by the general formula (1) generates a hydrogen halide salt of piperazine carboxylic acid ester as the reaction proceeds, and the reaction system changes to a slurry depending on the solvent. Therefore, the concentration is not particularly limited as long as the slurry can be stirred, but generally, the concentration of the raw material piperazine before the reaction is 1 to 50% by weight, preferably 5 to 30% by weight, and more preferably. 5 to 20% by weight.
また、本発明は工業生産において非常に有効である。原料であるピペラジン誘導体は、不斉炭素を有するため、ラセミ体から光学分割して光学活性ピペラジン誘導体を単離して製造する場合があるが、この工程には水が使用される場合がある。本発明においてはこのピペラジン誘導体を製造する工程で含まれる水分をピペラジン誘導体から完全に除去する必要はなく、有機溶媒を添加して、炭酸エステルを加えて反応させることが出来る。この場合、有機溶媒−水混合溶媒中の水分率は特に限定されるものではないが、通常５０重量％以下であり、好ましくは３０重量％以下であり、さらに好ましくは１５重量％以下である。 The present invention is very effective in industrial production. Since the piperazine derivative as a raw material has an asymmetric carbon, it may be produced by optical resolution from a racemate to isolate an optically active piperazine derivative. However, water may be used in this step. In the present invention, it is not necessary to completely remove the water contained in the step of producing the piperazine derivative from the piperazine derivative, and the reaction can be performed by adding an organic solvent and adding a carbonate ester. In this case, the moisture content in the organic solvent-water mixed solvent is not particularly limited, but is usually 50% by weight or less, preferably 30% by weight or less, and more preferably 15% by weight or less.
本発明において、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を添加する順序に特に制限はないが、炭酸エステルを添加した後にカルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を添加する場合、炭酸エステルによる効果が発揮されないため、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体の添加は、炭酸エステルの添加より前であることが好ましい。通常、原料であるピペラジン誘導体と溶媒の溶液またはスラリーに、カルボン酸またはフェニル基を有するホウ酸誘導体を添加した後、炭酸エステルを添加する。 In the present invention, the order of adding the carboxylic acid or the boric acid derivative having a phenyl group is not particularly limited. However, when the boric acid derivative having a carboxylic acid or a phenyl group is added after the addition of the carbonic acid ester, the effect of the carbonic acid ester is obtained. Therefore, the addition of the carboxylic acid or the boric acid derivative having a phenyl group is preferably before the addition of the carbonic acid ester. Usually, after adding a carboxylic acid or a boric acid derivative having a phenyl group to a solution or slurry of a piperazine derivative as a raw material and a solvent, a carbonate is added.
反応は、原料ピペラジン誘導体の溶液またはスラリーに炭酸エステルを滴下して行われるが、通常、反応温度は−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜３０℃であり、さらに好ましくは０℃〜室温付近であり、温度が高過ぎると反応の選択性が低下し、炭酸エステルの加溶媒分解やピペラジンカルボン酸ジエステルが副生する不純化が加速される。一方、温度が低すぎると生成物のハロゲン化水素塩が大量に析出して反応系の撹拌状態が悪化する危険がある。 The reaction is carried out by dropping a carbonate ester into a solution or slurry of a raw material piperazine derivative. Usually, the reaction temperature is -20 to 50 ° C, preferably -10 to 30 ° C, more preferably 0 ° C to around room temperature. When the temperature is too high, the selectivity of the reaction is lowered, and the solvolysis of the carbonate ester and the impure purification by-produced piperazinecarboxylic acid diester are accelerated. On the other hand, if the temperature is too low, a large amount of the product hydrogen halide salt is precipitated, and the stirring state of the reaction system may be deteriorated.
こうして得られたピペラジンカルボン酸エステルを、反応液から回収、単離する方法は公知の方法に従って行えば良い（特開２００４−１１５５１０号公報、特開２００４−１２３６２９号公報）。 A method for recovering and isolating the piperazinecarboxylic acid ester thus obtained from the reaction solution may be performed according to a known method (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 2004-115510 and 2004-123629).
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to this.
ここでは、光学活性２（Ｓ）−メチルピペラジン（以下、Ｓ−ＭＰと呼ぶ）をクロロギ酸ベンジルにより光学活性３（Ｓ）−メチル−１−ピペラジンカルボン酸ベンジル（以下、Ｓ−ＺＭＰと呼ぶ）を合成する方法について説明する。 Here, optically active 2 (S) -methylpiperazine (hereinafter referred to as S-MP) is optically active benzyl 3 (S) -methyl-1-piperazinecarboxylate (hereinafter referred to as S-ZMP) with benzyl chloroformate. A method of synthesizing is described.
なお、ここで用いる光学活性Ｓ−ＭＰは、公知技術（特開２００４−１４９５１８号公報、特開２００４−１６１７４９号公報）に従って合成した。 The optically active S-MP used here was synthesized according to a known technique (Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 2004-149518 and 2004-161749).
具体的には、１Ｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン１００ｇ、水１７０ｇ、Ｄ−酒石酸水溶液９０ｇ及び酢酸４８ｇを加えて７２℃まで昇温した。２時間熟成後、１５℃まで冷却し析出結晶を濾別した。得られた結晶に水１８０ｇを加えて８０℃まで昇温し完全溶解させた。２時間熟成後、１５℃まで冷却し析出結晶を濾別した。光学純度９９．５％ｅｅ.であった。 Specifically, 100 g of racemic 2-methylpiperazine, 170 g of water, 90 g of an aqueous D-tartaric acid solution and 48 g of acetic acid were added to a 1 L four-necked flask, and the temperature was raised to 72 ° C. After aging for 2 hours, the mixture was cooled to 15 ° C. and the precipitated crystals were separated by filtration. 180 g of water was added to the obtained crystals, and the temperature was raised to 80 ° C. to completely dissolve the crystals. After aging for 2 hours, the mixture was cooled to 15 ° C. and the precipitated crystals were separated by filtration. The optical purity was 99.5% ee.
生成したＳ−ＺＭＰの反応収率は、以下に記載した分析条件による高速液体クロマトグラフィーを用いて内標法により算出した。
カラム ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８、１２０Å，５μｍ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ（資生堂）
移動相 ５ｍＭ ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（リン酸でｐＨ２．５に調整）／ＣＨ３ＣＮ＝６９／３１（０−１５ｍｉｎ．），５５／４５（２５−４０ｍｉｎ．）
流量 １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ４０℃
検出器 ＵＶ（２１０ｎｍ）
保持時間 ２．７ ：ベンジルアルコール
２１．１：ＺＭＰ
１５．９：トルエン
３１．０：２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジベンジル。
The reaction yield of the produced S-ZMP was calculated by the internal standard method using high performance liquid chromatography under the analysis conditions described below.
Column CAPCELLPAK C18, 120 mm, 5 μm, 4.6 mm × 250 mm (Shiseido)
Mobile phase 5 mM sodium dodecyl sulfate aqueous solution (adjusted to pH 2.5 with phosphoric acid) / CH 3 CN = 69/31 (0-15 min.), 55/45 (25-40 min.)
Flow rate 1.0ml / min
Temperature 40 ℃
Detector UV (210nm)
Retention time 2.7: benzyl alcohol
21.1: ZMP
15.9: Toluene
31.0: Dimethyl 2-methylpiperazine-1,4-dicarboxylate.
また、得られたＳ−ＺＭＰの光学純度は、下記条件に設定された高速液体クロマトグラフィーによって分析される。なお、分析用サンプルは予めｐ、ｐ’−ジトルオイル酒石酸無水物（Ｄ−ＰＴＡＮ）を用いてジアステレオマーに誘導化する。
カラム Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（関東化学）
移動相 ０．０３ｖ／ｖ％アンモニア水溶液（酢酸でｐＨ４．７に調整） ／ＣＨ３ＣＮ＝６７／３３（ｖ／ｖ）
流量 １．０ｍｌ／ｍｉｎ
温度 ４０℃
検出器 ＵＶ（２４３ｎｍ）。
Moreover, the optical purity of the obtained S-ZMP is analyzed by high performance liquid chromatography set to the following conditions. The analytical sample is previously derivatized to a diastereomer using p, p′-ditoluoyltartaric anhydride (D-PTAN).
Column Mightysil RP-18 GP, 4.6 mm × 150 mm (Kanto Chemical)
Mobile phase 0.03 v / v% aqueous ammonia solution (adjusted to pH 4.7 with acetic acid) / CH 3 CN = 67/33 (v / v)
Flow rate 1.0ml / min
Temperature 40 ℃
Detector UV (243 nm).
参考例（ブランク実験）
２０ｍｌバイアル瓶にＳ−ＭＰ０．５０４ｇを仕込み８．４重量％含水１−ブタノール６．２４ｇを添加した後、氷冷下で撹拌しながら、クロロギ酸ベンジル０．９７３ｇを約１分かけて滴下することにより添加した。滴下後、室温で２時間撹拌しながら熟成して反応液を分析した結果、ＺＭＰ反応収率は９１．８％であり、Ｓ−ＺＭＰの光学純度は９９．５％ｅｅ.であった。
Reference example (blank experiment)
Charge S-MP 0.504g into a 20ml vial, add 8.4wt% hydrous 1-butanol 6.24g, then drop 0.973g benzyl chloroformate dropwise over about 1 minute while stirring under ice cooling. Was added. After dropping, the reaction solution was aged while stirring at room temperature for 2 hours, and as a result, the ZMP reaction yield was 91.8% and the optical purity of S-ZMP was 99.5% ee.
実施例１〜５、比較例１
参考例と同様に、Ｓ−ＭＰと８．４重量％含水１−ブタノールを仕込み、その溶液に表１記載のカルボン酸を添加した後、クロロギ酸ベンジルを滴下し反応させた。その結果を下表に示す。
Examples 1-5, Comparative Example 1
Similarly to the reference example, S-MP and 8.4 wt% hydrous 1-butanol were charged, and after adding the carboxylic acid shown in Table 1 to the solution, benzyl chloroformate was added dropwise to cause the reaction. The results are shown in the table below.
なお、実施例−１で得られたＳ−ＺＭＰの光学純度は９９．５％ｅｅ.であった。 The optical purity of S-ZMP obtained in Example-1 was 99.5% ee.
実施例６、７、比較例２〜４
参考例と同様に、Ｓ−ＭＰと８．４重量％含水１−ブタノールを仕込み、その溶液に表２記載のホウ酸誘導体を添加した後、クロロギ酸ベンジルを滴下し反応させた。その結果を下表に示す。
Examples 6 and 7, Comparative Examples 2 to 4
Similarly to the reference example, S-MP and 8.4 wt% hydrous 1-butanol were charged, and the boric acid derivatives shown in Table 2 were added to the solution, and then benzyl chloroformate was added dropwise to react. The results are shown in the table below.
比較例５〜１１
参考例と同様に、Ｓ−ＭＰと８．４重量％含水１−ブタノールを仕込み、その溶液に表３記載の鉱酸または塩基性物質を添加した後、クロロギ酸ベンジルを滴下し反応させた。その結果を表３に示す。
Comparative Examples 5-11
Similarly to the reference example, S-MP and 8.4 wt% hydrous 1-butanol were charged, and the mineral acid or basic substance shown in Table 3 was added to the solution, and then benzyl chloroformate was added dropwise for reaction. The results are shown in Table 3.
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- 2005-10-03 JP JP2005290048A patent/JP2007099659A/en active Pending
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