JP2007077134A - ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法 - Google Patents
３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007077134A JP2007077134A JP2006066337A JP2006066337A JP2007077134A JP 2007077134 A JP2007077134 A JP 2007077134A JP 2006066337 A JP2006066337 A JP 2006066337A JP 2006066337 A JP2006066337 A JP 2006066337A JP 2007077134 A JP2007077134 A JP 2007077134A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydropyranyl
- group
- acylamino
- reaction
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(C(O*)=O)=C(C1CCOCC1)N Chemical compound *C(C(O*)=O)=C(C1CCOCC1)N 0.000 description 6
Abstract
【課題】 ３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの工業的に好適な製造方法の提供。
【解決手段】 ２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルにアミノ化剤を反応させ、下式（２）の２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルの製造、次いで、３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造。
［式中、Ｒは炭化水素基、Ｒ１は水素原子又は炭化水素基を示す。］
【選択図】 なし
【解決手段】 ２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルにアミノ化剤を反応させ、下式（２）の２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルの製造、次いで、３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造。
［式中、Ｒは炭化水素基、Ｒ１は水素原子又は炭化水素基を示す。］
【選択図】 なし
Description
本発明は、３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの新規な製造方法に関する。３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドは、いずれも医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。本発明は、またこれらの化合物を製造するための新規な合成中間体及びそれらの新規な製造方法にも関する。
従来、３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステルを製造する方法としては、例えば、臭化リチウム、濃硫酸及びジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、一酸化炭素雰囲気（５７ｋｇ／ｃｍ2）にて、シクロヘプチルカルボキシアミドと４−ホルミルテトラヒドロピランとを１２０℃で１０時間反応させて、２−シクロヘプチルカルボニルアミノ−２−（４−テトラヒドロピラニル）酢酸とし、次いで、これに、２−クロロ−２−オキソ酢酸メチルを反応させて、３−シクロヘプチルカルボニルアミノ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロピオン酸メチルを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。更に、これにヒドラジン一水和物を反応させて３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドを製造する方法も開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、これらの方法では、毒性の高い一酸化炭素を用いて、高圧下で長時間反応を行わなければならず、３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの工業的な製法としては不利であった。
国際公開第０３／９１２０２号パンフレット
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドを高収率で製造出来る、工業的に好適なこれらの化合物の製造方法を提供することである。また本発明の課題は、上記化合物の製造方法において使用しうる有用な合成中間体である新規２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステル及び新規３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル、及びこれらの化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な製造方法を提供することである。
前記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討を行った結果、以下に示す簡便な方法によって３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル、及び３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドを高収率で製造出来る方法を見出し、また、これらの製造方法において使用しうる新規合成中間体化合物及びその製造方法を見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基を示し、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステル（以下、化合物（２）と称する）に関する。
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステル（以下、化合物（２）と称する）に関する。
本発明は、また、一般式（１）
（式中、Ｒ及びＲ1は、前記と同義である。）
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（１）と称する）にアミノ化剤を反応させることを特徴とする、一般式（２）
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（１）と称する）にアミノ化剤を反応させることを特徴とする、一般式（２）
（式中、Ｒ及びＲ1は、前記と同義である。）
で示される化合物（２）の製造方法に関する。
本発明は、また、一般式（３）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル（以下、化合物（３）と称する）に関する。
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル（以下、化合物（３）と称する）に関する。
本発明は、また、塩基の存在下、一般式（２）
（式中、Ｒ及びＲ1は、前記と同義である。）
で示される化合物（２）と、一般式（６）
（式中、Ｒ及びＲ1は、前記と同義である。）
で示される化合物（２）と、一般式（６）
（式中、Ｒ2は、前記と同義であり、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示されるハロゲン化アシル（以下、化合物（６）と称する）とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
で示されるハロゲン化アシル（以下、化合物（６）と称する）とを反応させることを特徴とする、一般式（３）
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である。）
で示される化合物（３）の製造方法にも関する。
本発明は、また一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（２）と塩基とを反応させることを特徴とする、一般式（４）
で示される化合物（２）と塩基とを反応させることを特徴とする、一般式（４）
（式中、Ｒは、前記と同義であり、ＲAは、Ｒ1と同義である。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（４）と称する）の製造法に関する。
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル（以下、化合物（４）と称する）の製造法に関する。
本発明は、また、一般式（３）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（３）を溶媒中で加溶媒分解反応させることを特徴とする、一般式（４）
で示される化合物（３）を溶媒中で加溶媒分解反応させることを特徴とする、一般式（４）
（式中、Ｒは、前記と同義であり、ＲAは、Ｒ2と同義である。）
で示される化合物（４）の製造方法に関する。
で示される化合物（４）の製造方法に関する。
本発明は、また、一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（２）と一般式（６）
で示される化合物（２）と一般式（６）
（式中、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示される化合物（６）とを第一の塩基の存在下で反応させた後、これに第二の塩基、ヒドラジンを順次加えて反応させることを特徴とする、一般式（５）
で示される化合物（６）とを第一の塩基の存在下で反応させた後、これに第二の塩基、ヒドラジンを順次加えて反応させることを特徴とする、一般式（５）
（式中、ＲAは、Ｒ2と同義である。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパノヒドラジド（以下、化合物（５）と称する）の製造方法に関する。
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパノヒドラジド（以下、化合物（５）と称する）の製造方法に関する。
本発明は、また、一般式（３）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（３）とヒドラジンとを反応させることを特徴とする、一般式（５）
で示される化合物（３）とヒドラジンとを反応させることを特徴とする、一般式（５）
（式中、ＲAは、Ｒ2と同義である。）
で示される化合物（５）の製造方法に関する。
簡便な方法によって、３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドを高収率で製造出来る、工業的に好適な製造方法、ならびにこれらの製造方法において使用しうる有用な中間体化合物及びその製造方法を提供することが出来る。
本願明細書においては、炭化水素基とは、炭素原子及び水素原子からなる有機基をいい、具体的には、以下に例示するアルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル基等を挙げることができる。
アルキル基とは、炭素数１〜１０、好ましくは１〜８、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基をいう。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の基が挙げられる。
シクロアルキル基とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜８の環式の飽和脂肪族炭化水素基をいう。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の基が挙げられる。
アリール基とは、炭素数６〜２０の単環又は多環の芳香族炭化水素基（該アリール基は、炭素数１〜４のアルキル基によってモノ又は多置換されていてもよい）をいう。具体的には、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の基が挙げられる。
アラルキル基とは、上記で定義のアリール基で置換された上記で定義のアルキル基をいう。具体的には、ベンジル基、フェネチル基等の基が挙げられる。
化合物（２）
本発明の新規な化合物（２）は、一般式（２）
で示される（なお、化合物（２）は、Ｅ体及びＺ体のいずれの構造もとり得る。）。このような一般式（２）において、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
本発明の新規な化合物（２）は、一般式（２）
で示される（なお、化合物（２）は、Ｅ体及びＺ体のいずれの構造もとり得る。）。このような一般式（２）において、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
また、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基であり、具体的には、水素原子、並びに例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。Ｒ1は、好ましくは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘプチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
本発明の化合物（２）として、具体的には、以下の化合物を挙げることができる。
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル；
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル；及び
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル。
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル；
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル；及び
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル。
化合物（１）からの化合物（２）の製造方法
本発明の化合物（２）は、一般式（１）
（式中、Ｒは、炭化水素基を示し、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（１）にアミノ化剤を反応させることを特徴とする本発明の方法によって得ることができる。
本発明の化合物（２）は、一般式（１）
（式中、Ｒは、炭化水素基を示し、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（１）にアミノ化剤を反応させることを特徴とする本発明の方法によって得ることができる。
本発明の反応において使用する化合物（１）は、反応工程式（１）
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒ及びＲ1は、前記と同義である。）
で示されるように、４−アセチルテトラヒドロピラン（化合物（Ａ））と炭酸ジエステル（化合物（Ｂ））とを反応させて３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（化合物（Ｃ））とした後、これにハロゲン化剤を反応させて２−ハロゲノ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（化合物（Ｄ））を得、次いで、有機カルボン酸（化合物（Ｅ））又はその塩を反応させることによって得ることが出来る化合物である。
で示されるように、４−アセチルテトラヒドロピラン（化合物（Ａ））と炭酸ジエステル（化合物（Ｂ））とを反応させて３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（化合物（Ｃ））とした後、これにハロゲン化剤を反応させて２−ハロゲノ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル（化合物（Ｄ））を得、次いで、有機カルボン酸（化合物（Ｅ））又はその塩を反応させることによって得ることが出来る化合物である。
本発明の化合物（２）は、上記化合物（１）にアミノ化剤を反応させることによって得ることができる。アミノ化剤としては、例えば、アンモニア；１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン；ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、プロピオン酸アンモニウム、安息香酸アンモニウム等のカルボン酸アンモニウムが挙げられるが、好ましくは１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウムが使用される。なお、これらのアミノ化剤は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記アミノ化剤の使用量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは１〜３０モル、更に好ましくは１〜１５モルである。
本発明の反応は、溶媒中にて行われるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、エーテル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフランが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（１）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇ、更に好ましくは１〜２０ｇである。
本発明の反応は、例えば、化合物（１）、アミノ化剤及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−５０〜１５０℃、更に好ましくは−２０〜１００℃であり、反応圧力は特に制限されない。
また、本発明の反応においては、反応性を高めるために、反応系内に酸を存在させても良く、使用する酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸類；塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸類；リンモリブデン酸、リンタングステン酸、ケイモリブデン酸、ケイタングステン酸等のヘテロポリ酸類；イオン交換樹脂、活性白土等の固体酸；トリメチルシリルクロリド、ジブチルシリルクロリド、アセチルクロリド、クロロシラン等の塩素化物類が挙げられる。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記酸の使用量は、化合物（１）１ｇに対して、好ましくは０．００１〜１０ｇ、更に好ましくは０．０１〜５ｇである。
なお、本発明の反応によって化合物（２）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。また、化合物（２）は、一般式（２′）
（式中、Ｒ及びＲ1は、前記と同義である。）
で示されるイミン体の構造もとり得る。
化合物（３）
本発明の新規な化合物（３）は、一般式（３）
で示される。一般式（３）においては、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
本発明の新規な化合物（３）は、一般式（３）
で示される。一般式（３）においては、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘプチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
また、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基であり、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基である。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
一般式（３）の化合物としては、具体的には、以下の化合物を挙げることができる。
３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル、及び３−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル。
３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル、及び３−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル。
化合物（２）からの化合物（３）の製造方法
本発明の化合物（３）は、塩基の存在下、一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基を示し、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（２）と、一般式（６）
本発明の化合物（３）は、塩基の存在下、一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基を示し、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（２）と、一般式（６）
（式中、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示される化合物（６）とを反応させることを特徴とする本発明の方法によって得ることができる。
なお、本発明の方法において使用する化合物（２）は、前述した方法により得ることができる。
本発明の反応において使用する化合物（６）は、前記の一般式（６）で示される。その一般式（６）において、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基であるが、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基である。また、Ｘは、ハロゲン原子であり、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
前記化合物（６）の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは１．０〜１０モル、更に好ましくは１．０〜５．０モルである。
本発明の反応において使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水素化物、アミン類、ピリジン類が使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
本発明の反応において使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水素化物、アミン類、ピリジン類が使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは１．０〜１０モル、更に好ましくは１．０〜５．０モルである。
本発明の反応は、溶媒中にて行われるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくはエーテル類、芳香族炭化水素類、ニトリル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（２）１ｇに対して、好ましくは０．５〜５０ｇ、更に好ましくは１〜２０ｇである。
本発明の反応は、例えば、化合物（２）、化合物（６）、塩基及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−３０〜１１０℃、更に好ましくは−２０〜８０℃、特に好ましくは−１０〜６０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、本発明の反応によって化合物（３）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
化合物（２）からの化合物（４）の製造方法
本発明の方法により、一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（２）と塩基とを反応させることにより、一般式（４）
本発明の方法により、一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（２）と塩基とを反応させることにより、一般式（４）
（式中、Ｒは、前記と同義であり、ＲAは、Ｒ1と同義である。）
で示される化合物（４）を得ることができる。また、化合物（４）は、一般式（４′）
（式中、Ｒ及びＲAは、前記と同義である。）
で示されるイミン体の構造もとり得る。
本発明の反応において使用する化合物（２）は、前記の一般式（２）で示される（なお、化合物（２）は、Ｅ体及びＺ体のいずれの構造もとり得る。）。その一般式（２）において、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘプチル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘプチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
なお、本発明の方法において使用する化合物（２）は、上述の方法により得ることができる。
本発明の反応において使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、更に好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩が使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１０モル、更に好ましくは０．０５〜５．０モルである。
本発明の反応は溶媒中で行うのが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類等が挙げられるが、好ましくはアルコール類、アミド類、尿素類、更に好ましくはアミド類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（２）１ｇに対して、好ましくは０．５〜５０ｇ、更に好ましくは１〜２０ｇである。
本発明の反応は、例えば、化合物（２）、塩基及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−３０〜１１０℃、更に好ましくは−２０〜９０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、本発明の反応によって化合物（４）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
化合物（３）からの化合物（４）の製造方法
本発明の方法により、一般式（３）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（３）を溶媒中で加溶媒分解反応させることにより、一般式（４）
本発明の方法により、一般式（３）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（３）を溶媒中で加溶媒分解反応させることにより、一般式（４）
（式中、Ｒは、前記と同義であり、ＲAは、Ｒ2と同義である。）
で示される化合物（４）を得ることができる。
本発明の加溶媒分解反応において使用する化合物（３）は、前記の一般式（３）で示される（なお、化合物（３）は、Ｅ体及びＺ体のいずれの構造もとり得る。）。その一般式（３）において、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘプチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
また、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基であり、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基である。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
なお、本発明の方法において使用する化合物（３）は、前述の方法により得ることができる。
本発明の加溶媒分解反応は、塩基の存在下で行われるのが好ましく、使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アミン類、ピリジン類、更に好ましくはアミン類、ピリジン類、特に好ましくはアミン類が使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１０モル、更に好ましくは０．０５〜５．０モルである。
本発明の加溶媒分解反応において使用する溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（３）１ｇに対して、好ましくは０．５〜５０ｇ、更に好ましくは１〜２０ｇである。
本発明の加溶媒分解反応においては、前記の溶媒以外に第二の溶媒も使用することが出来、第二の溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記第二の溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（３）１ｇに対して、好ましくは０．５〜５０ｇ、更に好ましくは１〜２０ｇである。
本発明の反応は、例えば、化合物（３）、溶媒及び必要に応じて塩基を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−３０〜１１０℃、更に好ましくは−２０〜８０℃、特に好ましくは−１０〜６０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、本発明の反応によって化合物（４）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
化合物（２）からの化合物（５）の製造方法
本発明の方法により、一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（２）と一般式（６）
本発明の方法により、一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（２）と一般式（６）
（式中、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示される化合物（６）とを第一の塩基の存在下で反応させた（第１の反応）後、これに第二の塩基、ヒドラジンを順次加えて反応させる（第２の反応）ことにより、一般式（５）
（式中、ＲAは、Ｒ2と同義である。）
で示される化合物（５）を得ることができる。
（第１の反応）
本発明の第１の反応は、化合物（２）と化合物（６）とを第一の塩基の存在下で反応させるものである。
本発明の第１の反応は、化合物（２）と化合物（６）とを第一の塩基の存在下で反応させるものである。
本発明の第１の反応において使用する化合物（２）は、前記の一般式（２）で示される（なお、化合物（２）は、Ｅ体及びＺ体のいずれの構造もとり得る。）。その一般式（２）において、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、ｔ−ブチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
本発明の第１の反応において使用する化合物（６）は、前記の一般式（６）で示される。その一般式（６）において、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基であるが、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基である。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
また、Ｘは、ハロゲン原子であり、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
前記化合物（６）の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．８〜１０モル、更に好ましくは１．０〜５．０モルである。
本発明の第１の反応において使用する第一の塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類が挙げられるが、好ましくはアミン類、ピリジン類、更に好ましくはピリジン類が使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．８〜１０モル、更に好ましくは１．０〜５．０モルである。
本発明の第１の反応は、溶媒中にて行われるのが好ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくはエーテル類、芳香族炭化水素類、ニトリル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（２）１ｇに対して、好ましくは０．５〜５０ｇ、更に好ましくは１〜２０ｇである。
本発明の反応は、例えば、化合物（２）、化合物（６）、第一の塩基及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−３０〜１１０℃、更に好ましくは−２０〜８０℃、特に好ましくは−１０〜６０℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、得られた反応液は、そのまま又は濃縮した後に第２の反応に使用される。
なお、第１の反応において使用する化合物（２）は、前述の方法により得ることができる。
なお、第１の反応において使用する化合物（２）は、前述の方法により得ることができる。
（第２の反応）
本発明の第２の反応は、第１の反応で得られた反応液に、第二の塩基、ヒドラジンを順次加えて反応させ、化合物（５）を得るものである。
本発明の第２の反応は、第１の反応で得られた反応液に、第二の塩基、ヒドラジンを順次加えて反応させ、化合物（５）を得るものである。
本発明の第２の反応において使用する第二の塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族アミン類；アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸水素塩、脂肪族アミン類、更に好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、特に好ましくはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンが使用される。なお、これらの第二の塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１０モル、更に好ましくは０．０５〜５．０モルである。
本発明の第２の反応において使用するヒドラジンの量は、化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．８〜１０モル、更に好ましくは１．０〜３．０モルである。なお、該ヒドラジンは、水和物や酸塩、酸塩を塩基で中和させたもの等のいずれの形態でも構わない。
本発明の第２の反応においては溶媒を使用することが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、ニトリル類、更に好ましくはメタノール、エタノール、アセトニトリル、プロピオニトリルが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（２）１ｇに対して、好ましくは０．５〜５０ｇ、更に好ましくは１〜２０ｇである。
本発明の第２の反応は、例えば、第１の反応で得られた反応液（反応生成物を主成分として含む）及び溶媒を混合し、次いで、第二の塩基、ヒドラジンを順次加えて攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−３０〜１１０℃、更に好ましくは−２０〜８０℃、特に好ましくは−１０〜６０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
なお、本発明の第２の反応によって化合物（５）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
化合物（３）からの化合物（５）の製造方法
本発明の方法により、一般式（３）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（３）とヒドラジンとを反応させることにより、一般式（５）
本発明の方法により、一般式（３）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される化合物（３）とヒドラジンとを反応させることにより、一般式（５）
（式中、ＲAは、Ｒ2と同義である。）
で示される化合物（５）を得ることができる。
本発明の反応において使用する化合物（３）は、前記の一般式（３）で示される（なお、化合物（３）は、Ｅ体及びＺ体のいずれの構造もとり得る。）。その一般式（３）において、Ｒは、炭化水素基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基であり、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられるが、好ましくは水素原子、メチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘプチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
また、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基であるが、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等のシクロアルキル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
なお、本発明の方法において使用する化合物（３）は、上述の方法によって得ることができる。
本発明の反応において使用するヒドラジンの量は、化合物（３）１モルに対して、好ましくは１．０〜１０モル、更に好ましくは１．０〜５．０モル。なお、該ヒドラジンは、水和物や酸塩、酸塩を塩基で中和させたもの等のいずれの形態でも構わず、また、それらの水溶液として用いても良い。
本発明の反応は、塩基の存在下で行われるのが好ましく、使用する塩基としては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族アミン類；アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の脂肪族アミン類；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等の複素環式アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミドが挙げられるが、好ましくは脂肪族アミン類、芳香族アミン類、複素環式アミン類、更に好ましくは脂肪族アミン類、特に好ましくはトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、好ましくは０．０１〜１０モル、更に好ましくは０．０５〜５．０モルである。
本発明の反応においては溶媒を使用することが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；トリエチルアミン、トリブチルアミン等のアミン類；ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン等のピリジン類；キノリン、イソキノリン、メチルイソキノリン等のキノリン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；Ｎ，Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、ニトリル類、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、アセトニトリル、プロピオニトリルが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、化合物（３）１ｇに対して、好ましくは０．５〜５０ｇ、更に好ましくは１〜２０ｇである。
本発明の反応は、例えば、化合物（３）、ヒドラジン、必要に応じて塩基及び溶媒を混合し、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは−３０〜１１０℃、更に好ましくは−２０〜８０℃、特に好ましくは−１０〜６０℃であり、反応圧力は特に制限されない。
本発明の反応によって化合物（５）が得られるが、これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
なお、上述した本発明の各方法の工程は、反応条件、生成物質等に応じて、連続して以降の反応工程に付すことができる。例えば、化合物（１）にアミノ化剤を反応させることにより化合物（２）を製造する工程の後、続けて化合物（２）と化合物（６）とを第一の塩基の存在下で反応させた後、これに第二の塩基、ヒドラジンを順次加えて反応させることにより化合物（５）を得る工程を行うことができる。
また、塩基の存在下、化合物（２）と、化合物（６）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する工程の後、続けて化合物（３）を溶媒中で加溶媒分解反応させることにより化合物（４）を得る工程を行うこともできる。この工程においては、更に化合物（１）にアミノ化剤を反応させることにより化合物（２）を得る工程を先に実施しておいてもよい。
本発明の化合物及び方法の概略を以下に示す。
なお、本発明により、化合物（５）は、簡便かつ工業的に好適な方法により製造することができるが、また本発明により製造することができる化合物（４）からも公知の方法で容易に製造することができる。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
参考例１（化合物（Ｃ）［Ｒ＝メチル基］；３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、４−アセチルテトラヒドロピラン３５．０ｇ（２７３mmol）、炭酸ジメチル２８０．０ｇ（３．１mol）及びナトリウムメトキシド１６．３ｇ（３０２mmol）を加え、副生するメタノールを留出させながら、８０〜８５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を５〜１０℃まで冷却した後、反応液にトルエン１７５ml、６mol／ｌ塩酸５５ml（３３０mmol）、水３５mlの順で加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン７０mlで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））で精製して、無色液体として、純度９３．９％（示差屈折率による分析値）の３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル４０．９ｇを得た（単離収率：７６％）。
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.68〜1.82(4H,m)、2.66〜2.72(1H,m)、3.38〜3.47(2H,m)、3.51(2H,s)、3.75(3H,s)、3.97〜4.04(2H,m)
CI-MS(m/e);187(M+1)
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、４−アセチルテトラヒドロピラン３５．０ｇ（２７３mmol）、炭酸ジメチル２８０．０ｇ（３．１mol）及びナトリウムメトキシド１６．３ｇ（３０２mmol）を加え、副生するメタノールを留出させながら、８０〜８５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を５〜１０℃まで冷却した後、反応液にトルエン１７５ml、６mol／ｌ塩酸５５ml（３３０mmol）、水３５mlの順で加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン７０mlで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１（容量比））で精製して、無色液体として、純度９３．９％（示差屈折率による分析値）の３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル４０．９ｇを得た（単離収率：７６％）。
３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.68〜1.82(4H,m)、2.66〜2.72(1H,m)、3.38〜3.47(2H,m)、3.51(2H,s)、3.75(3H,s)、3.97〜4.04(2H,m)
CI-MS(m/e);187(M+1)
参考例２（化合物（Ｄ）［Ｘ＝塩素原子、Ｒ＝メチル基］；２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、参考例１で合成した３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１６ｇ（８５．９mmol）を加え、氷水浴下で０℃まで冷却した。次いで、塩化スルフリル１１．６ｇ（８５．９mmol）をゆるやかに滴下した後、室温で１５時間反応させた。反応終了後、反応液を再び０℃まで冷却し、水３２ml及びトルエン４８mlをゆるやかに滴下し、１０分間攪拌した後に、有機層を分液した。水層をトルエン１６mlで抽出し、該有機層と抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、薄茶色油状液体として、純度９４．６％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１８．５ｇを得た（単離収率：９２％）。
２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.74〜1.83(4H,m)、3.06〜3.16(1H,m)、3.41〜3.50(2H,m)、3.85(2.4H,s)、3.86(0.6H,s)、3.99〜4.05(2H,m)、4.93(0.8H,s)、12.48(0.2H,d,J=1.46Hz)
CI-MS(m/e);221(M+1)、223(M+3)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、参考例１で合成した３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１６ｇ（８５．９mmol）を加え、氷水浴下で０℃まで冷却した。次いで、塩化スルフリル１１．６ｇ（８５．９mmol）をゆるやかに滴下した後、室温で１５時間反応させた。反応終了後、反応液を再び０℃まで冷却し、水３２ml及びトルエン４８mlをゆるやかに滴下し、１０分間攪拌した後に、有機層を分液した。水層をトルエン１６mlで抽出し、該有機層と抽出液を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、薄茶色油状液体として、純度９４．６％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１８．５ｇを得た（単離収率：９２％）。
２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.74〜1.83(4H,m)、3.06〜3.16(1H,m)、3.41〜3.50(2H,m)、3.85(2.4H,s)、3.86(0.6H,s)、3.99〜4.05(2H,m)、4.93(0.8H,s)、12.48(0.2H,d,J=1.46Hz)
CI-MS(m/e);221(M+1)、223(M+3)
参考例３（化合物（Ｄ）［Ｘ＝塩素原子、Ｒ＝メチル基］；２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル４．７９ｇ（２５．７mmol）及びトルエン４．８mlを加え、氷水浴下で−１５〜−１０℃まで冷却した。次いで、塩化スルフリル３．６５ｇ（２７．０mmol）を、液温を−１５〜−５℃に保ちながらゆるやかに滴下した後、室温で１９時間反応させた。反応終了後、反応液を−１０〜−５℃まで冷却し、水１４mlをゆるやかに滴下し３０分間攪拌した。次いで、有機層を分液した後、飽和塩化ナトリウム水溶液１４ml、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１４mlと飽和塩化ナトリウム水溶液４．８mlの混合液、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液９．６ml、飽和塩化ナトリウム水溶液４．８mlの順で洗浄し、２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルのトルエン溶液４．８mlを得た。
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル４．７９ｇ（２５．７mmol）及びトルエン４．８mlを加え、氷水浴下で−１５〜−１０℃まで冷却した。次いで、塩化スルフリル３．６５ｇ（２７．０mmol）を、液温を−１５〜−５℃に保ちながらゆるやかに滴下した後、室温で１９時間反応させた。反応終了後、反応液を−１０〜−５℃まで冷却し、水１４mlをゆるやかに滴下し３０分間攪拌した。次いで、有機層を分液した後、飽和塩化ナトリウム水溶液１４ml、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１４mlと飽和塩化ナトリウム水溶液４．８mlの混合液、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液９．６ml、飽和塩化ナトリウム水溶液４．８mlの順で洗浄し、２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルのトルエン溶液４．８mlを得た。
参考例４（化合物（１）［Ｒ＝メチル基、Ｒ 1 ＝メチル基］；２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、参考例２で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル９．４６ｇ（４２．９mmol）、酢酸３．０ｇ（４９．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlを加えた。次いで、攪拌しながらトリエチルアミン５．０ｇ（４９．８mmol）をゆるやかに滴下し、室温で１４時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１００mlを加えた後、濾過した。濾物をトルエン５０mlで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））で精製し、無色液体として、純度９９．９％以上（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル９．２ｇを得た（単離収率：８８％）。
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.68〜1.87(4H,m)、2.24(3H,s)、2.99〜3.06(1H,m)、3.40〜3.51(2H,m)、3.83(3H,s)、3.98〜4.03(2H,m)、5.66(1H,s)
CI-MS(m/e);245(M+1)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、参考例２で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル９．４６ｇ（４２．９mmol）、酢酸３．０ｇ（４９．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０mlを加えた。次いで、攪拌しながらトリエチルアミン５．０ｇ（４９．８mmol）をゆるやかに滴下し、室温で１４時間反応させた。反応終了後、反応液にトルエン１００mlを加えた後、濾過した。濾物をトルエン５０mlで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））で精製し、無色液体として、純度９９．９％以上（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル９．２ｇを得た（単離収率：８８％）。
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.68〜1.87(4H,m)、2.24(3H,s)、2.99〜3.06(1H,m)、3.40〜3.51(2H,m)、3.83(3H,s)、3.98〜4.03(2H,m)、5.66(1H,s)
CI-MS(m/e);245(M+1)
参考例５（化合物（１）［Ｒ＝メチル基、Ｒ 1 ＝ｔ−ブチル基］；２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、参考例２と同様な方法で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル８．０ｇ（３６．３mmol）、ピバル酸と４．７ｇ（４６．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０mlを加えた。次いで、攪拌しながらトリエチルアミン４．７ｇ（４６．３mmol）をゆるやかに滴下し、室温で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ml及び水１００mlを加え、有機層を分液した。次いで、水層を酢酸エチル１００mlで抽出し、該有機層と抽出液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））で精製し、無色液体として、純度９９．１％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１０．４ｇを得た（単離収率：９９％）。
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.30(9H,s)、1.68〜1.87(4H,m)、2.96〜3.03(1H,m)、3.39〜3.50(2H,m)、3.82(3H,s)、3.98〜4.03(2H,m)、5.59(1H,s)
CI-MS(m/e);287(M+1)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、参考例２と同様な方法で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル８．０ｇ（３６．３mmol）、ピバル酸と４．７ｇ（４６．３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０mlを加えた。次いで、攪拌しながらトリエチルアミン４．７ｇ（４６．３mmol）をゆるやかに滴下し、室温で１６時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル１００ml及び水１００mlを加え、有機層を分液した。次いで、水層を酢酸エチル１００mlで抽出し、該有機層と抽出液を合わせて減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（容量比））で精製し、無色液体として、純度９９．１％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル１０．４ｇを得た（単離収率：９９％）。
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.30(9H,s)、1.68〜1.87(4H,m)、2.96〜3.03(1H,m)、3.39〜3.50(2H,m)、3.82(3H,s)、3.98〜4.03(2H,m)、5.59(1H,s)
CI-MS(m/e);287(M+1)
参考例６（化合物（１）［Ｒ＝メチル基、Ｒ 1 ＝シクロヘプチル基］；２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、シクロヘプチルカルボン酸４．７６ｇ（３３．５mmol）、トリエチルアミン３．３８ｇ（３３．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９mlを加えた後、参考例２と同様な方法で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル５．６７ｇ（２５．７mmol）のトルエン溶液をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で１８時間反応させた。反応終了後、反応液に水２４ml及び酢酸エチル２４mlを加え、有機層を分液し、水層を酢酸エチル２４mlで抽出した。次いで、該有機層と抽出液を合わせ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２４ml、飽和塩化ナトリウム水溶液９．８mlの順で洗浄した後に減圧下で濃縮し、濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１０／３（容量比））で精製し、無色液体として、２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル３．６８ｇを得た（３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル基準の単離収率：４４％）。
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.52〜2.06(16H,m)、2.64〜2.73(1H,m)、2.97〜3.07(1H,m)、3.40〜3.50(2H,m)、3.82(3H,s)、4.00(2H,d,J=11.7Hz)、5.63(1H,s)
CI-MS(m/e);327(M+1)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、シクロヘプチルカルボン酸４．７６ｇ（３３．５mmol）、トリエチルアミン３．３８ｇ（３３．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１９mlを加えた後、参考例２と同様な方法で合成した２−クロロ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル５．６７ｇ（２５．７mmol）のトルエン溶液をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で１８時間反応させた。反応終了後、反応液に水２４ml及び酢酸エチル２４mlを加え、有機層を分液し、水層を酢酸エチル２４mlで抽出した。次いで、該有機層と抽出液を合わせ、５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２４ml、飽和塩化ナトリウム水溶液９．８mlの順で洗浄した後に減圧下で濃縮し、濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１０／３（容量比））で精製し、無色液体として、２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル３．６８ｇを得た（３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル基準の単離収率：４４％）。
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.52〜2.06(16H,m)、2.64〜2.73(1H,m)、2.97〜3.07(1H,m)、3.40〜3.50(2H,m)、3.82(3H,s)、4.00(2H,d,J=11.7Hz)、5.63(1H,s)
CI-MS(m/e);327(M+1)
実施例１（化合物（２）［Ｒ＝メチル基、Ｒ 1 ＝メチル基］２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、参考例４と同様な方法で合成した２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル２５．１１ｇ（１０２．８mmol）、純度９６％の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン１９．０１ｇ（１１３．１mmol）、リンモリブデン酸３．８ｇ及びテトラヒドロフラン１２６mlを加え、攪拌しながら室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物に酢酸エチル１５１ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７５mlを加えた。有機層を分液した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７５mlで４回洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル３１ml及びヘキサン１０２mlを加えて攪拌した後に濾過し、淡黄色固体として、純度９９．９％以上（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル４．２ｇを得た（単離収率：１７％）。
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.62〜1.74(4H,m)、2.22(3H,s)、2.63〜2.73(1H,m)、3.38〜3.47(2H,m)、3.70(3H,s)、4.01〜4.07(2H,m)、5.50〜6.50(1H,brs)
CI-MS(m/e);244(M+1)
攪拌装置を備えた内容積２００mlのガラス製フラスコに、参考例４と同様な方法で合成した２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル２５．１１ｇ（１０２．８mmol）、純度９６％の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン１９．０１ｇ（１１３．１mmol）、リンモリブデン酸３．８ｇ及びテトラヒドロフラン１２６mlを加え、攪拌しながら室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物に酢酸エチル１５１ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７５mlを加えた。有機層を分液した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７５mlで４回洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル３１ml及びヘキサン１０２mlを加えて攪拌した後に濾過し、淡黄色固体として、純度９９．９％以上（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル４．２ｇを得た（単離収率：１７％）。
２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.62〜1.74(4H,m)、2.22(3H,s)、2.63〜2.73(1H,m)、3.38〜3.47(2H,m)、3.70(3H,s)、4.01〜4.07(2H,m)、5.50〜6.50(1H,brs)
CI-MS(m/e);244(M+1)
実施例２（化合物（２）［Ｒ＝メチル基、Ｒ 1 ＝ｔ−ブチル基］２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積５０mlのガラス製フラスコに、参考例５と同様な方法で合成した２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル５．０ｇ（１７．５mmol）、純度９６％の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン３．２３ｇ（１９．２mmol）、リンモリブデン酸２５０mg及びテトラヒドロフラン２５mlを加え、攪拌しながら室温で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物にトルエン１００ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを加えた。有機層を分液し、水層をトルエン５０mlで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水５０mlで２回洗浄した後に減圧下で濃縮し、白色固体として、純度９３．７％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル５．３ｇを得た（単離収率：１００％）。
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.31(9H,s)、1.63〜1.69(4H,m)、2.60〜2.66(1H,m)、3.34〜3.43(2H,m)、3.68(3H,s)、4.01〜4.07(2H,m)、5.93(1H,brs)
CI-MS(m/e);286(M+1)
攪拌装置を備えた内容積５０mlのガラス製フラスコに、参考例５と同様な方法で合成した２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル５．０ｇ（１７．５mmol）、純度９６％の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン３．２３ｇ（１９．２mmol）、リンモリブデン酸２５０mg及びテトラヒドロフラン２５mlを加え、攪拌しながら室温で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物にトルエン１００ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを加えた。有機層を分液し、水層をトルエン５０mlで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水５０mlで２回洗浄した後に減圧下で濃縮し、白色固体として、純度９３．７％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル５．３ｇを得た（単離収率：１００％）。
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.31(9H,s)、1.63〜1.69(4H,m)、2.60〜2.66(1H,m)、3.34〜3.43(2H,m)、3.68(3H,s)、4.01〜4.07(2H,m)、5.93(1H,brs)
CI-MS(m/e);286(M+1)
実施例３（化合物（２）［Ｒ＝メチル基、Ｒ 1 ＝ｔ−ブチル基］２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、参考例５と同様な方法で合成した２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル６０．６ｇ（２１．７mmol）、酢酸アンモニウム８５．０ｇ（１．１mol）及びメタノール３０３mlを加え、攪拌しながら４０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル６０６ml及び水３０３mlを加えた。有機層を分液し、飽和塩化ナトリウム水溶液３０３mlで３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、黄褐色泥状物として、純度８１．５％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル５３．８ｇを得た（単離収率：７３％）。
攪拌装置を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、参考例５と同様な方法で合成した２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル６０．６ｇ（２１．７mmol）、酢酸アンモニウム８５．０ｇ（１．１mol）及びメタノール３０３mlを加え、攪拌しながら４０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル６０６ml及び水３０３mlを加えた。有機層を分液し、飽和塩化ナトリウム水溶液３０３mlで３回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、黄褐色泥状物として、純度８１．５％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル５３．８ｇを得た（単離収率：７３％）。
実施例４（化合物（２）［Ｒ＝メチル基、Ｒ 1 ＝シクロヘプチル基］２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、参考例６と同様な方法で合成した２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル４５．０６ｇ（１３８mmol）、純度９６％の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン２５．５３ｇ（１５８mmol）、リンモリブデン酸６．７５ｇ及びテトラヒドロフラン２２５mlを加え、攪拌しながら室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物に酢酸エチル４５０ml及び５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２２５mlを加えた。有機層を分液し、水層を酢酸エチル２２５mlで３回抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水５０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物にシクロヘプタン９０mlを加えて攪拌した後に再度濾過し、白色固体として、２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル２７．３１ｇを得た（単離収率：６１％）。
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.51〜1.83(14H,m)、1.99〜2.08(2H,m)、2.61〜2.72(2H,m)、3.35〜3.44(2H,m)、3.68(3H,s)、4.04(2H,d,J=11.5Hz)、6.00(2H,brs)
CI-MS(m/e);326(M+1)
攪拌装置を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、参考例６と同様な方法で合成した２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸メチル４５．０６ｇ（１３８mmol）、純度９６％の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン２５．５３ｇ（１５８mmol）、リンモリブデン酸６．７５ｇ及びテトラヒドロフラン２２５mlを加え、攪拌しながら室温で一晩反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮した後、濃縮物に酢酸エチル４５０ml及び５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２２５mlを加えた。有機層を分液し、水層を酢酸エチル２２５mlで３回抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水５０mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物にシクロヘプタン９０mlを加えて攪拌した後に再度濾過し、白色固体として、２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル２７．３１ｇを得た（単離収率：６１％）。
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.51〜1.83(14H,m)、1.99〜2.08(2H,m)、2.61〜2.72(2H,m)、3.35〜3.44(2H,m)、3.68(3H,s)、4.04(2H,d,J=11.5Hz)、6.00(2H,brs)
CI-MS(m/e);326(M+1)
実施例５（化合物（３）［Ｒ＝Ｒ 1 ＝メチル基、Ｒ 2 ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル４．０ｇ（１６．４mmol）、ピリジン１．５５ｇ（１９．７mmol）及びテトラヒドロフラン２０mlを加えた。次いで、液温を０℃に維持しながら、塩化シクロヘプチルカルボニル２．８９ｇ（１８．０mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物に酢酸エチル４０ml及び水４０mlを加えて有機層と水層を分液した。水層を酢酸エチル２０mlで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０mlで洗浄し、抽出液と有機層を合わせて減圧下で濃縮した。得られた固体（濃縮物）にヘプタン２４mlを加えて濾過した後、ヘプタン２４mlで洗浄して乾燥させ、肌色結晶として、純度９９．９％以上（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル４．２６ｇを得た（単離収率；７１％）。
３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.50〜2.00(16H,m)、2.13(3H,s)、2.31〜2.40(1H,m)、3.45〜3.54(2H,m)、3.68〜3.83(1H,m)、3.77(3H,s)、3.99〜4.04(2H,m)、6.27(1H,s)
CI-MS(m/e);368(M+1)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル４．０ｇ（１６．４mmol）、ピリジン１．５５ｇ（１９．７mmol）及びテトラヒドロフラン２０mlを加えた。次いで、液温を０℃に維持しながら、塩化シクロヘプチルカルボニル２．８９ｇ（１８．０mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で１６時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、濃縮物に酢酸エチル４０ml及び水４０mlを加えて有機層と水層を分液した。水層を酢酸エチル２０mlで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０mlで洗浄し、抽出液と有機層を合わせて減圧下で濃縮した。得られた固体（濃縮物）にヘプタン２４mlを加えて濾過した後、ヘプタン２４mlで洗浄して乾燥させ、肌色結晶として、純度９９．９％以上（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル４．２６ｇを得た（単離収率；７１％）。
３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.50〜2.00(16H,m)、2.13(3H,s)、2.31〜2.40(1H,m)、3.45〜3.54(2H,m)、3.68〜3.83(1H,m)、3.77(3H,s)、3.99〜4.04(2H,m)、6.27(1H,s)
CI-MS(m/e);368(M+1)
実施例６（化合物（３）［Ｒ＝Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝メチル基］；３−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積３００mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル５０．０ｇ（２０５．５mmol）、ピリジン１９．５ｇ（２４６．６mmol）及びアセトニトリル２５０mlを加えた。次いで、液温を５〜１５℃に保ちながら、塩化アセチル１７．８ｇ（２２６．１mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で５時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル５００ml及び飽和食塩水２００mlを加えて有機層と水層を分液した。有機層を飽和食塩水２００mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体（濃縮物）に酢酸エチル５０mlとヘキサン１５０mlを加えて濾過した後、へキサン５０mlで洗浄して乾燥させ、肌色結晶として、純度９９．９％以上（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル３９．７ｇを得た（単離収率；６８％）。
３−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.64〜1.76(4H,m)、2.09(3H,s)、2.15(3H,s)、3.45〜3.54(2H,m)、3.68〜3.82(1H,m)、3.78(3H,s)、3.99〜4.05(2H,m)、6.27(1H,s)
CI-MS(m/e);286 (M+1)
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積３００mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル５０．０ｇ（２０５．５mmol）、ピリジン１９．５ｇ（２４６．６mmol）及びアセトニトリル２５０mlを加えた。次いで、液温を５〜１５℃に保ちながら、塩化アセチル１７．８ｇ（２２６．１mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で５時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル５００ml及び飽和食塩水２００mlを加えて有機層と水層を分液した。有機層を飽和食塩水２００mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体（濃縮物）に酢酸エチル５０mlとヘキサン１５０mlを加えて濾過した後、へキサン５０mlで洗浄して乾燥させ、肌色結晶として、純度９９．９％以上（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の３−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル３９．７ｇを得た（単離収率；６８％）。
３−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm));1.64〜1.76(4H,m)、2.09(3H,s)、2.15(3H,s)、3.45〜3.54(2H,m)、3.68〜3.82(1H,m)、3.78(3H,s)、3.99〜4.05(2H,m)、6.27(1H,s)
CI-MS(m/e);286 (M+1)
実施例７（化合物（２）からの化合物（４）［Ｒ＝メチル基、Ｒ A ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例４と同様な方法で合成した３−アミノ−２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル１．０ｇ（３．０７mmol）、ナトリウムメトキシド３３．２mg（０．６１mmol）及びメタノール１８mlを加え、攪拌しながら６５℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２３８mg生成していた（反応収率；２４％）。
攪拌装置及び温度計を備えた内容積２５mlのガラス製フラスコに、実施例４と同様な方法で合成した３−アミノ−２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル１．０ｇ（３．０７mmol）、ナトリウムメトキシド３３．２mg（０．６１mmol）及びメタノール１８mlを加え、攪拌しながら６５℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２３８mg生成していた（反応収率；２４％）。
実施例８（化合物（３）からの化合物（４）［Ｒ＝メチル基、Ｒ A ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積５mlのガラス製フラスコに、実施例５と同様な方法で合成した３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル２６４mg（０．７２mmol）、トリエチルアミン１７mg（０．１７mmol）及びメタノール３mlを加え、攪拌しながら室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応液高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが１９５mg生成していた（反応収率；８３％）。
攪拌装置を備えた内容積５mlのガラス製フラスコに、実施例５と同様な方法で合成した３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル２６４mg（０．７２mmol）、トリエチルアミン１７mg（０．１７mmol）及びメタノール３mlを加え、攪拌しながら室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応液高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが１９５mg生成していた（反応収率；８３％）。
実施例９（化合物（３）からの化合物（４）［Ｒ＝メチル基、Ｒ A ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルの合成）
実施例８において、トリエチルアミンの量を８３mg（０．８２mmol）に変えたこと以外は、実施例８と同様に反応を行った。その結果、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２０４mg生成していた（反応収率；８７％）。
実施例８において、トリエチルアミンの量を８３mg（０．８２mmol）に変えたこと以外は、実施例８と同様に反応を行った。その結果、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２０４mg生成していた（反応収率；８７％）。
実施例１０（化合物（３）からの化合物（４）［Ｒ＝メチル基、Ｒ A ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルの合成）
実施例８において、トリエチルアミンの量を２０７mg（２．０mmol）に変えたこと以外は、実施例８と同様に反応を行った。その結果、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２００mg生成していた（反応収率；８５％）。
実施例８において、トリエチルアミンの量を２０７mg（２．０mmol）に変えたこと以外は、実施例８と同様に反応を行った。その結果、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２００mg生成していた（反応収率；８５％）。
実施例１１（化合物（３）からの化合物（４）［Ｒ＝メチル基、Ｒ A ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、実施例５と同様な方法で合成した３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル５．００ｇ（１３．６mmol）、ジエチルアミン０．９９ｇ（１３．６mmol）及びメタノール４５mlを加え、攪拌しながら室温で６時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２．７６ｇ生成していた（反応収率；６２％）。
攪拌装置を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、実施例５と同様な方法で合成した３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル５．００ｇ（１３．６mmol）、ジエチルアミン０．９９ｇ（１３．６mmol）及びメタノール４５mlを加え、攪拌しながら室温で６時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２．７６ｇ生成していた（反応収率；６２％）。
実施例１２（化合物（３）からの化合物（４）［Ｒ＝メチル基、Ｒ A ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、実施例５と同様な方法で合成した３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル５．００ｇ（１３．６mmol）、ジイソプロピルアミン１．３８ｇ（１３．６mmol）及びメタノール４５mlを加え、攪拌しながら室温で６時間反応させた。反応終了後、反応液高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２．１２ｇ生成していた（反応収率；４８％）。
攪拌装置を備えた内容積１００mlのガラス製フラスコに、実施例５と同様な方法で合成した３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル５．００ｇ（１３．６mmol）、ジイソプロピルアミン１．３８ｇ（１３．６mmol）及びメタノール４５mlを加え、攪拌しながら室温で６時間反応させた。反応終了後、反応液高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸メチルが２．１２ｇ生成していた（反応収率；４８％）。
実施例１３（化合物（２）からの化合物（５）［Ｒ A ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル３０．０ｇ（１２３．３mmol）、ピリジン１２．６８ｇ（１６０．３mmol）及びアセトニトリル９０mlを加えた。次いで、液温を５〜１０℃に維持しながら、塩化シクロヘプチルカルボニル２１．７９ｇ（１３５．６mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル１５０ml及び２０％食塩水１２０mlを加えて有機層と水層を分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、濃縮物にメタノール３００ml及びトリエチルアミン１２．４８ｇ（１２３．３mmol）を加えた後、室温で２２時間攪拌させた。次いで、液温を−７〜−４℃に保ちながら、ヒドラジン一水和物７．７２ｇ（１５４．１mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で２０時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥させ、淡橙色固体として、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジド２４．３７ｇを得た（単離収率；６１％）。
３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));1.10〜1.80(16H,m)、2.00〜2.23(1H,m)、2.35〜2.65(1H,m)、3.10〜3.40(2H,m)、3.70〜3.95(2H,m)、4.30〜4.85(2H,m)、4.85〜5.02(1H,m)、7.98(1H,d,J=7.6Hz)、9.90〜10.20(1H,brs)
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積５００mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル３０．０ｇ（１２３．３mmol）、ピリジン１２．６８ｇ（１６０．３mmol）及びアセトニトリル９０mlを加えた。次いで、液温を５〜１０℃に維持しながら、塩化シクロヘプチルカルボニル２１．７９ｇ（１３５．６mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で３時間反応させた。反応終了後、反応液に酢酸エチル１５０ml及び２０％食塩水１２０mlを加えて有機層と水層を分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、濃縮物にメタノール３００ml及びトリエチルアミン１２．４８ｇ（１２３．３mmol）を加えた後、室温で２２時間攪拌させた。次いで、液温を−７〜−４℃に保ちながら、ヒドラジン一水和物７．７２ｇ（１５４．１mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で２０時間反応させた。反応終了後、反応液を濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥させ、淡橙色固体として、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジド２４．３７ｇを得た（単離収率；６１％）。
３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm));1.10〜1.80(16H,m)、2.00〜2.23(1H,m)、2.35〜2.65(1H,m)、3.10〜3.40(2H,m)、3.70〜3.95(2H,m)、4.30〜4.85(2H,m)、4.85〜5.02(1H,m)、7.98(1H,d,J=7.6Hz)、9.90〜10.20(1H,brs)
実施例１４（化合物（３）からの化合物（５）［Ｒ A ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２０mlのガラス製フラスコに、実施例５と同様な方法で合成した３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル３００mg（０．８２mmol）、トリエチルアミン１６４mg（１．６３mmol）、メタノール２．４ml及びアセトニトリル０．６mlを加えた後、ヒドラジン一水和物８２mg（１．６３mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で６時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドが１９４mg生成していた（反応収率；７３％）。
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積２０mlのガラス製フラスコに、実施例５と同様な方法で合成した３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル３００mg（０．８２mmol）、トリエチルアミン１６４mg（１．６３mmol）、メタノール２．４ml及びアセトニトリル０．６mlを加えた後、ヒドラジン一水和物８２mg（１．６３mmol）をゆるやかに滴下し、攪拌しながら室温で６時間反応させた。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドが１９４mg生成していた（反応収率；７３％）。
実施例１５（化合物（３）からの化合物（５）［Ｒ A ＝シクロヘプチル基］；３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの合成）
実施例１４において、トリエチルアミンを加えなかったこと以外は、実施例１４と同様に反応を行った。その結果、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドが１０１mg生成していた（反応収率；３８％）。
実施例１４において、トリエチルアミンを加えなかったこと以外は、実施例１４と同様に反応を行った。その結果、３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドが１０１mg生成していた（反応収率；３８％）。
本発明の方法により提供される３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドは、いずれも医薬や農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。本発明により、これらの化合物を製造するための合成中間体及びそれらを合成する方法も提供される。
Claims (24)
- 一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基を示し、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステル。 - ２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル；
２−ピバロイルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル；及び
２−シクロヘプチルカルボニルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸メチル
から選択される、請求項１記載の２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステル。 - 一般式（１）
（式中、Ｒ及びＲ1は、請求項１と同義である。）
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステルにアミノ化剤を反応させることを特徴とする、一般式（２）
（式中、Ｒ及びＲ1は、前記と同義である。）
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルの製造方法。 - 反応を溶媒中で行う、請求項３記載の２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルの製造方法。
- 一般式（３）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル。 - Ｒ2が、アルキル基、シクロアルキル基、又はアリール基を示す、請求項５記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル。
- ３−（Ｎ−シクロヘプチルカルボニルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチル又は３−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−アセトキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸メチルである、請求項５記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル。
- 塩基の存在下、一般式（２）
（式中、Ｒ及びＲ1は、請求項５と同義である。）
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルと、一般式（６）
（式中、Ｒ2は、請求項５と同義であり、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示されるハロゲン化アシルとを反応させることを特徴とする、一般式（３）
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステルの製造方法。 - 反応を溶媒中で行う、請求項８記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステルの製造方法。
- 一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルと塩基とを反応させることを特徴とする、一般式（４）
（式中、Ｒは、前記と同義であり、ＲAは、Ｒ1と同義である。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステルの製造法。 - 反応を溶媒中で行う、請求項１０記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステルの製造法。
- 一般式（３）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステルを溶媒中で加溶媒分解反応させることを特徴とする、一般式（４）
（式中、Ｒは、前記と同義であり、ＲAは、Ｒ2と同義である。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステルの製造方法。 - 加溶媒分解反応を、塩基の存在下で行う、請求項１２記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステルの製造方法。
- 加溶媒分解反応を、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アミン類、及びピリジン類から選択される塩基の存在下で行う、請求項１２記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステルの製造方法。
- 反応を、水、アルコール類、又はそれらの混合溶媒中で行う、請求項１２記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステルの製造方法。
- 一般式（２）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルと一般式（６）
（式中、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で示されるハロゲン化アシルとを第一の塩基の存在下で反応させた後、これに第二の塩基、ヒドラジンを順次加えて反応させることを特徴とする、一般式（５）
（式中、ＲAは、Ｒ2と同義である。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパノヒドラジドの製造方法。 - 第一の塩基がピリジン類である、請求項１６記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパノヒドラジドの製造方法。
- 第二の塩基がトリエチルアミン、トリプロピルアミン及びトリブチルアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の塩基である、請求項１６記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパノヒドラジドの製造方法。
- 一般式（３）
（式中、Ｒは、炭化水素基、Ｒ1は、水素原子又は炭化水素基、Ｒ2は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステルとヒドラジンとを反応させることを特徴とする、一般式（５）
（式中、ＲAは、Ｒ2と同義である。）
で示される３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法。 - 反応を、塩基の存在下で行う、請求項１９記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法。
- 反応を、水、アルコール類及びニトリル類からなる群より選ばれる少なくともひとつの溶媒中で行う、請求項１９記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法。
- 請求項３記載の方法により２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルを得る工程を更に含む、請求項１６記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパノヒドラジドの製造方法。
- 請求項８記載の方法により３−（Ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステルを得る工程を更に含む、請求項１２記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステルの製造方法。
- 請求項３記載の方法により２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルを得る工程を更に含む、請求項２３記載の３−（Ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006066337A JP5034277B2 (ja) | 2005-03-11 | 2006-03-10 | ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005068468 | 2005-03-11 | ||
| JP2005068470 | 2005-03-11 | ||
| JP2005068469 | 2005-03-11 | ||
| JP2005068470 | 2005-03-11 | ||
| JP2005068468 | 2005-03-11 | ||
| JP2005068469 | 2005-03-11 | ||
| JP2005155581 | 2005-05-27 | ||
| JP2005155580 | 2005-05-27 | ||
| JP2005155580 | 2005-05-27 | ||
| JP2005155581 | 2005-05-27 | ||
| JP2005236572 | 2005-08-17 | ||
| JP2005236572 | 2005-08-17 | ||
| JP2006066337A JP5034277B2 (ja) | 2005-03-11 | 2006-03-10 | ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007077134A true JP2007077134A (ja) | 2007-03-29 |
| JP5034277B2 JP5034277B2 (ja) | 2012-09-26 |
Family
ID=37937784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006066337A Expired - Fee Related JP5034277B2 (ja) | 2005-03-11 | 2006-03-10 | ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5034277B2 (ja) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
| US6080867A (en) * | 1998-06-15 | 2000-06-27 | American Cyanamid Company | Process and intermediates for the manufacture of pyridine-2,3-dicarboxylate compounds |
| WO2003091202A1 (fr) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives de dicetohydrazine et medicaments contenant ces composes comme ingredient actif |
| JP4513517B2 (ja) * | 2004-11-12 | 2010-07-28 | 宇部興産株式会社 | ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 |
-
2006
- 2006-03-10 JP JP2006066337A patent/JP5034277B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
| US6080867A (en) * | 1998-06-15 | 2000-06-27 | American Cyanamid Company | Process and intermediates for the manufacture of pyridine-2,3-dicarboxylate compounds |
| WO2003091202A1 (fr) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes derives de dicetohydrazine et medicaments contenant ces composes comme ingredient actif |
| JP4513517B2 (ja) * | 2004-11-12 | 2010-07-28 | 宇部興産株式会社 | ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5034277B2 (ja) | 2012-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4094654B1 (ja) | アゾジカルボン酸ビス（２−アルコキシエチル）エステル化合物、その製造中間体 | |
| JP5034277B2 (ja) | ３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパン酸エステル及び３−（ｎ−アシルアミノ）−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−オキソプロパノヒドラジドの製造方法 | |
| US10562834B2 (en) | Process for preparing substituted crotonic acids | |
| JP2005047803A (ja) | （３ｒ，５ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法 | |
| JP4968066B2 (ja) | ４−アミノ−２−アルキルチオ−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法 | |
| KR101471047B1 (ko) | 고순도 보센탄의 개선된 제조방법 | |
| JP4899385B2 (ja) | ３−アミノメチルオキセタン化合物の製法 | |
| JP4513517B2 (ja) | ３−（ｎ−アシルアミノ）−２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−２−プロペン酸エステル及びその製法 | |
| JP5205971B2 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| JP6183053B2 (ja) | テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法 | |
| JP4552939B2 (ja) | ２−置換−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸エステル及びその製法 | |
| JP6998957B2 (ja) | ３－置換２－ビニルフェニルスルホネート類を製造する方法 | |
| TWI389912B (zh) | 用於製備ｎ－〔５－（３－二甲胺基－丙烯醯基）－２－氟苯基〕－ｎ－甲基－乙醯胺之方法 | |
| JP4929717B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−ジアルコキシ−ｎ，ｎ’−ジアルキルオキサミドの製法 | |
| JP4561635B2 (ja) | ４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン又はテトラヒドロピラニル−４−カルボン酸の製法 | |
| JPWO2005058859A1 (ja) | ３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物及び４−アシルテトラヒドロピランの製法 | |
| JP2006298872A (ja) | １−フルオロ−１−フェニルチオエテンの製造方法 | |
| JP2006137693A (ja) | ２−アシルオキシ−３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−アミノ−２−プロペン酸エステルのカルボン酸塩及びその製法 | |
| JP2010083798A (ja) | ω−ヒドロキシ長鎖脂肪酸誘導体の製造方法 | |
| JP2004026652A (ja) | β−アルコキシアクリロニトリル誘導体 | |
| JP2005220079A (ja) | ピロリジン化合物の合成とその結晶 | |
| JP4402951B2 (ja) | エリスロマイシン化合物の製造方法 | |
| JP2002249477A (ja) | β−ケトニトリル類の製法 | |
| JP2006321749A (ja) | ２−シアノマロンアルデヒドのアルカリ金属塩の製法 | |
| JPH0316339B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081225 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110407 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20120221 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120313 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120605 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120618 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150713 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |