JP2007071832A - 修飾金粒子 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 金粒子表面に、重量平均分子量/数平均分子量で規定される分子量多分散度が1〜1.2であるポリマーをメルカプト末端基により固定化させ、該ポリマーの他末端に、目的物質に対して特異的親和性を有するリガンドを固定化させたことを特徴とする修飾金粒子。
ポリマーは刺激応答性ポリマーであることが好ましい。
前記修飾金粒子と、測定対象試料とを溶液中で混合し、リガンドが目的物質と特異的に結合した時にのみ形成される凝集体の有無により目的物質を検出する方法。
前記修飾金粒子と、測定対象試料とを溶液中で混合後、刺激を与えることにより修飾金粒子を凝集させ、金粒子及び/又は目的物質を分離回収する方法。
【選択図】 図1
Description
例えば、特許文献1においては、試料中のウィルス等の抗原を視覚的に検出するため、抗体が結合した金コロイド粒子が利用されている。また特許文献2においては、1本鎖DNAが表面に固定した金コロイド粒子と、ターゲットDNAとを溶液中でアニール後、凝集体形成の有無により、ターゲットDNAの配列を検知する方法が記載されている。
しかし、一般に金コロイド粒子は水溶液中での分散安定性が悪く、わずかな塩の添加で凝集し、沈殿してしまうことが問題になっていた。
本発明の目的は、目的物質の精度の高い検出が可能である金粒子を提供することにある。
そして、上記ポリマーとして、刺激応答性ポリマーを用いることによって、目的物質との混合後に刺激を与えることにより金粒子を凝集させ、目的物質の回収・解析、及び金粒子の再利用が可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
前記修飾金粒子において、ポリマーは刺激応答性ポリマーであることが好ましい。
(A)ラジカル重合性モノマーを、チオカルボニルチオ基を有する連鎖移動剤の存在下で、可逆的付加開裂連鎖移動重合させて、チオカルボニルチオ基を有するポリマーを得、
該ポリマーのチオカルボニルチオ基を、メルカプト基に変換し、メルカプト末端基を有するポリマーを得る工程。
(B)(A)工程で得られたメルカプト末端基を有するポリマーと、金粒子とを溶媒中で混合し、金粒子表面にメルカプト末端基によりポリマーを固定化する工程。
(C)前記ポリマーの他末端に、目的物質に対して特異的親和性を有するリガンドを結合させる工程。
また、前記修飾金粒子と、測定対象試料とを溶液中で混合後、刺激を与えることにより修飾金粒子を凝集させ、金粒子及び/又は目的物質を分離回収する方法である。
また本発明の修飾金粒子は、目的物質と結合後、遠心操作等により回収することができるが、特にポリマーとして刺激応答性ポリマーを使用した場合には、目的物質と結合後に刺激を与えることにより凝集が生じるため、容易に目的物質あるいは金粒子を回収することができる。
本発明にかかる修飾金粒子は、金粒子表面に、重量平均分子量/数平均分子量で規定される分子量多分散度が1〜1.2であるポリマーが結合しており、該ポリマーの他末端に、目的物質に対して特異的親和性を有する物質が結合していることを特徴とする。
本発明において金粒子は、金を含む合金又は金化合物であっても良い。金を含む合金としては、金合金を形成し得る金属(例えば、Pt、Cu、Ag、Pd等の遷移金属等)を含む合金であって、金含有量が90質量%以上、好ましくは95質量%以上のものが例示される。金化合物としては、例えば、臭化金、塩化金、シアン化金、水酸化金、酸化金、シアン化金カリウム、塩化金ナトリウム、テトラクロロ金酸等が挙げられる。
本発明において、金粒子の粒径は特に限定されないが、1〜1000nm程度、特に10〜100nmであることが好ましい。
また、Mw及びMnは特に限定されないが、Mwは5000以上、Mnは5000以上であることが好ましい。
なお本発明において、Mw、Mn及び多分散度はGPCという方法で測定したものである。カラムはショーデックスのKF−803Lカラムを用い、展開溶媒にTHF、流速1mL/min、40℃という条件で行った。
アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸n−プロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸n−ブチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸2−エチルヘキシル、アクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸フェニル、アクリル酸トルイル、アクリル酸ベンジル、アクリル酸イソボルニル、アクリル酸2−メトキシエチル、アクリル酸3−メトキシブチル、アクリル酸2−ヒドロキシエチル、アクリル酸2−ヒドロキシプロピル、アクリル酸ステアリル、アクリル酸グリシジル、2−アクリロイルオキシプロピルジメトキシメチルシラン、2−アクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、アクリル酸トリフルオロメチル、アクリル酸ペンタフルオロエチル、アクリル酸2,2,2−トリフルオロエチル、アクリル酸3−ジメチルアミノエチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸4−ヒドロキシブチル、アクリル酸t−ブチル、アクリル酸ラウリル、アルキル変性ジペンタエリスリトールのアクリレート、エチレンオキサイド変性ビスフェノールAジアクリレート、アクリル酸カルビトール、ε−カプロラクトン変性ジペンタエリスリトールのアクリレート、カプロラクトン変性テトラヒドロフルフリルアクリレート、カプロラクトン変性ヒドロキシピバリン酸ネオペンチルグリコールエステルジアクリレート、ジトリメチロールプロパンテトラアクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサアクリレート、ジペンタエリスリトールペンタアクリレート、アクリル酸テトラエチレングリコール、アクリル酸テトラヒドロフルフリル、アクリル酸トリプロピレングリコール、トリメチロールプロパンエトキシトリアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、ネオペンチルグリコールヒドロキシピバリン酸エステルジアクリレート、アクリル酸1,9−ノナンジオール、アクリル酸1,4−ブタンジオール、2−プロペノイックアシッド〔2−〔1,1−ジメチル−2−〔(1−オキソ−2−プロペニル)オキシ〕エチル〕−5−エチル−1,3−ジオキサン−5−イル〕メチルエステル、アクリル酸1,6−ヘキサンジオール、ペンタエリスリトールトリアクリレート、2−アクリロイルオキシプロピルハイドロジェンフタレート、3−メトキシアクリル酸メチル、アクリル酸アリル等のアクリル酸エステル;
エチレン、プロピレン、1−ブテン、1−ヘプテン、1−ヘキセン、1−オクテン、イソブチレン、ブタジエン、イソプレン等の脂肪族末端オレフィン化合物;
フッ化ビニル、臭化ビニル、クロロプレン、塩化ビニリデン等のハロゲン含有オレフィン化合物;アクリルアミド、メタクリルアミド、N−メチルアクリルアミド、N−メチルメタクリルアミド、N,N−ジメチルアクリルアミド、N,N−ジメチルメタクリルアミド、N−t−ブチルアクリルアミド、N−t−ブチルメタクリルアミド、N−n−ブチルアクリルアミド、N−n−ブチルメタクリルアミド、N−メチロールアクリルアミド、N−メチロールメタクリルアミド、N−エチロールアクリルアミド、N−エチロールメタクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、N−フェニルマレイミド、N−ブチルマレイミド、4−ビニルピリジン、N−ビニルピロリドン、N−ビニルカルバゾール等の窒素含有オレフィン化合物;
ジアリルアンモニウムクロライド、1,6−ヘプタジエン、2,6−ジシアノ−1,6−ヘプタジエン、及び2,4,4,6−テトラキス(エトキシカルボニル)−1,6−ヘプタジエンのような1,6−ヘプタジエン構造を有する化合物等の環化重合可能な化合物;
ジメチルビニルシラン、トリメチルビニルシラン、ジメチルフェニルビニルシラン、ジメトキシメチルビニルシラン、ジエトキシフェニルビニルシラン、トリメトキシビニルシラン、ペンタメチルビニルジシロキサン、トリメチルアリルシラン、トリメトキシアリルシラン、ジメトキシメチルアリルシラン、ヘプタメチルビニルシクロテトラシロキサン、1,1,3,3−テトラメチルジビニルジシロキサン等のケイ素含有不飽和化合物;
これらは、単独で用いてもよく、複数を組み合わせて用いてもよい。
(化1)
(式中、R1は炭素数1以上のp価の有機基であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、ケイ素原子、リン原子、及び金属原子のうちの1種又は2種以上を含んでいてもよく、高分子量体であってもよく;Z1は水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数1以上の1価の有機基であり、該1価の有機基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、ケイ素原子、及びリン原子のうちの1種又は2種以上を含んでいてもよく、高分子量体であってもよく;Z1が複数個存在する場合には、互いに同一でも異なっていてもよく;pは1以上の整数である)
(式中、R2は互いに独立して炭素数1以上の1価の有機基であり、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、ケイ素原子、リン原子、及び金属原子のうちの1種又は2種以上を含んでいてもよく、高分子量体であってもよく;Z2は酸素原子(q=2の場合)、硫黄原子(q=2の場合)、窒素原子(q=3の場合)、又は炭素数1以上のq価の有機基であり、該q価の有機基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、ケイ素原子、及びリン原子のうちの1種又は2種以上を含んでいてもよく、高分子量体であってもよく;qは2以上の整数である)
トリチオ炭酸エステルとしては、トリチオ炭酸ジベンジル等を挙げることができる。
ジチオ脂肪酸エステル又はその誘導体としては、ジエトキシホスフィニルジチオギ酸ベンジル、ジチオ酢酸エトキシカルボニルメチル、ジチオ酢酸ベンジル等を挙げることができる。
ジチオ安息香酸エステル又はその誘導体としては、ジチオ安息香酸t−ブチル、ジチオ安息香酸1,1,3,3−テトラメチルブチル、ジチオ安息香酸カルボキシメチル、ジチオ安息香酸1−アセトキシエチル、ジチオ安息香酸1−シアノ−1−メチルエチル、ジチオ安息香酸1−エトキシカルボニル−1−メチルエチル、ジチオ安息香酸1−シアノ−1−メチル−3−カルボキシプロピル、ジチオ安息香酸ベンジル、ジチオ安息香酸m−ビニルベンジル、ジチオ安息香酸p−ビニルベンジル、ジチオ安息香酸1−フェニルエチル、ジチオ安息香酸1−メチル−1−フェニルエチル、ジチオ安息香酸1−(p−メトキシフェニル)エチル、ジチオ安息香酸1−(p−クロロフェニル)−1−メチル、p−クロロジチオ安息香酸1−メチル−1−フェニルエチル、トリチオ過安息香酸t−ブチル等を挙げることができる。
テトラチオテレフタル酸エステルとしては、テトラチオテレフタル酸ジベンジル等を挙げることができる。
チオベンゾイルチオアルキルベンゼンとしては、1,4−ビス(チオベンゾイルチオメチル)ベンゼン、1,2,4,5−テトラキス(チオベンゾイルチオメチル)ベンゼン、ヘキサキス(チオベンゾイルチオメチル)ベンゼン、1,4−ビス[(1−メチル−1−チオベンゾイルチオ)エチル]ベンゼン等を挙げることができる。
上記の連鎖移動剤は、1種を単独で、あるいは2種以上を組み合わせて用いることができる。
(化3)
(式中、R3及びR4はそれぞれ独立して炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜4のカルボキシ置換アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基を示し、同じ炭素原子に結合しているR3とR4とで脂肪族環を形成していても良く、R5はシアノ基、アセトキシ基、カルバモイル基、(炭素数1〜4のアルコキシ)カルボニル基を示す。)
一般のラジカル重合においては、2個の生長ラジカルが、再結合又は不均化することにより反応して生長が停止し、安定な重合体が生成する。また連鎖移動剤が存在すると、生長ラジカルから連鎖移動剤への連鎖移動が起こり、生長ラジカルは安定なポリマーとなり、発生した連鎖移動剤ラジカルがあらたな重合を開始する。
このように一般のラジカル重合においては、停止反応と移動反応が起こるために、分子量が小さいポリマーが生成し、ポリマーの分子量分布が広くなる。
(化4)
したがってRAFT法によれば、ポリマーの分子量の制御が可能であり、分子量多分散度が狭いポリマーを調製することができる。
また上記ポリマーは、刺激応答性ポリマーであることが好ましい。
刺激応答性ポリマーとは、温度変化、pH変化、光照射、電場印加、化学物質の添加等の、刺激の付与(環境変化)に応じて、形状や物性を著しく変える物質である。刺激としては、温度変化及び/又はpH変化を含むことが好ましい。
上記RAFT法で得られたポリマーは、SH末端基を有するので金粒子に付着しやすい。
液相系又は気相系において無秩序に互いに相関なく分布していた分子が、ある特定の物質表面を系に共存させるだけで、その表面上に担持され、二次元状に集合して分子一層に成長し、その集合した中で分子全てが同じ配向で表面に沿って広く規則的に並ぶことがある。このように、ある特定の担体表面上で起こるこのような分子の吸着及び分子一層の秩序構造形成の自発的な過程を経て、分子一個分の大きさに相当する厚さで形成される単分子層状の秩序構造体および境界相を自己組織化単分子膜という。本発明においてSH末端基を有するポリマーは、金粒子表面に自己組織化単分子膜を構築する。
上記SH末端基を有するポリマーの他末端へのリガンドの固定化方法としては、具体的には以下の方法が挙げられるが、これに限定されない。
ポリマーの末端がアミノ基の場合、アミノ基にグルタルアルデヒドの片方のアルデヒド基を反応させ、もう一方のアルデヒド基にリガンドのアミノ基を反応させ、リガンドを結合させる。
ポリマーの末端が水酸基の場合、水酸基を臭化シアンを用いて活性化する。ここにリガンドのアミノ基を反応させ、リガンドを結合させる。
ポリマーの末端がカルボキシル基の場合、カルボキシル基にN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミドの溶液に浸し、粒子の表面を活性エステル化する。ここにリガンドのアミノ基を反応させ、リガンドを結合させる。
ポリマーの末端がエポキシ基の場合、エポキシ基にリガンドのアミノ基、チオール基、ヒドロキシル基のどれか一つを反応させ、リガンドを結合させる。
ポリマーの末端がチオール基の場合、チオール基にリガンドのチオール基を反応させ、リガンドを結合させる。
なお、ポリマー末端の反応基に、任意の官能基を有する化合物を反応させて、その官能基にリガンドを結合させても良い。またポリマー末端とリガンドの間に任意のスペーサーを使用しても良い。
目的物質と、目的物質に対して特異的親和性を有するリガンドとして具体的には、例えば抗体−抗原が挙げられる。
例えば、側鎖としてアミド基とイソプロピル基を有するポリ-N-イソプロピルアクリルアミド(PNIPAM)のLCSTは32℃付近である。32℃以下ではアミド結合部分がより多くの水を抱え込もうとするので溶解(水和)する。一方32℃以上では、イソプロピル基による結合の方が強くなり、水を弾き出すので凝集(脱水和)する。よって、水中において32℃以下で溶解、32℃以上で凝集する特徴を持っている。
具体的には、上記修飾金粒子と、測定対象試料(例えば血液、血漿、血清、髄液、尿、糞便等の生体由来の試料やこれらを適宜緩衝液等で希釈したもの等)とを混合し、その結果生ずる特異的反応に起因する金コロイド粒子の吸光度変化を測定し、その結果を、予め作成しておいた金コロイド粒子の吸光度変化と測定対象物質量との関係を表わす検量線に当てはめる等することにより、容易に実施し得る。
本発明について以下に実施例を挙げてさらに詳述するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。配合量は特記しない限り、その成分が配合される系に対する質量%で示す。
塩化金酸(61.74mg、0.15mmol)を283mLの水に溶解し、110℃で15分間還流した(三口フラスコ使用)。その後、クエン酸三ナトリウム(177.27mg、0.6mmol)を溶解した水溶液15mLを加え、約10分間加熱した。反応後、室温で放冷した。
(1)RAFT法によるpNIPAM-COONaの合成
末端にカルボン酸ナトリウムを持つポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)は、連鎖移動剤に1-フェニルジチオアセテートp-エチルベンゾイックアッシドのナトリウム塩(PDPEBNa)、開始剤に2、2'-アゾビス(4-メトキシ-2、4-ジメチルバレロニトリル)(V-70)を用いて、N-イソプロピルアクリルアミド(NIPAM)をRAFT重合することで得られる。
まず、以下の表1のように試薬を計量した。
(表1)
M.W Weight mmol mol ratio
NIPAM 113.16 2.502(g) 0.0221 149.2
PDPEBNa 338.44 50.17(mg) 0.1482 1.000
V-70 308.42 9.66(mg) 0.0313 0.211
メタノール 36.07 15.459(g) ---- ----
(表2)
数平均分子量 重量平均分子量 多分散度
Mn Mw Mw/Mn
11066 11955 1.08
pNIPAM-COONaのジチオエステルをエタノールアミンで分解してチオール化し、HS-PNIPAM-COONaを得る。
pNIPAM-COONa(559.0mg)を水/THF=1/9(v/v)の混合溶媒に溶解し、濃度を50mg/Lとした。アルゴン置換を30分間行った後、エタノールアミンを加えた。撹拌しながら1時間反応させた。反応後、溶媒をエバポレートして適度に除き、貧溶媒にエーエルを用いた再沈殿法によりポリマーを回収した(収量450.2mg)。
(表3)
数平均分子量 重量平均分子量 多分散度
ピークNo. Mn Mw Mw/Mn
1 20144 20327 1.009
2 10577 11633 1.1
ALL 12160 14017 1.153
高分子量側(ピークNo.1)にHS-pNIPAM-COONaがジスルフィド結合により二量体((-S-pNIPAM-COONa)2)を形成したと考えられるピークが見られた。
上述のようにして得られたHS-pNIPAM-COONaには、二量体(-S-pNIPAM-COONa)2が含まれていたので、DL-ジチオトレイトール(DTT)を用いてジスルフィド結合を切断することにした。まず、以下の表4のように試薬を計量した。
(表4)
M.W. 質量(mg) mmol mol ratio
(-S-pNIPAM-COONa)2 20144 436.1 0.022 1
DTT 154.25 268.7 1.742 80.46
DMF 72.11 3437.5 ---- ----
(表5)
数平均分子量 重量平均分子量 多分散度
Mn Mw Mw/Mn
10977 11724 1.068
二量体のジスルフィド結合が切断されたことが確認された。
(3)で得られたHS-pNIPAM-COONa(1.12mg)をイオン交換水に溶解して0.97838g/Lのポリマー水溶液を調製した。この水溶液に1M HClを加えてpHを4に調製した。
Iで得られた金コロイド溶液6g、IIで得られたポリマー水溶液15.0g、イオン交換水9.0gをスクリュー管で混合した。混合後のpHは5.0であった。得られた金コロイド溶液中の金濃度は0.1mM、ポリマー濃度は500mg/L、クエン酸三ナトリウム濃度は0.4mMであった。
未反応のHS-pNIPAM-COOHを取り除くため、作製した金コロイド溶液1mLを遠心力加速度400,000g、1時間遠心した後上清を取り除いた。さらにイオン交換水1mLを加えて超音波処理を行った後、遠心力加速度400,000g、1時間遠心した後上清を取り除き、この操作を3回行った。次にカルボキシル基の活性化試薬であるNHS(N-hydroxysuccinimide:イオン交換水で11.5mg/mLに希釈)を100μlとEDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylamino propyl)-carbodiimide hydrochloride:イオン交換水で75.0mg/mLに希釈)を100μl加えて、1時間反応させた。未反応のNHS、EDCを取り除くため、金コロイド溶液1mLを遠心力加速度400,000g、1時間遠心した後上清を取り除いた。さらにイオン交換水1mLを加えて超音波処理を行った後、遠心力加速度400,000g、1時間遠心した後上清を取り除き、この操作を3回行った。 次に抗ウシアルブミン抗体(PBSで1mg/mLに希釈)を100μl加えて、1時間反応させた。未反応の抗ウシアルブミン抗体を取り除くため、金コロイド溶液1mLを遠心力加速度400,000g、1時間遠心した後上清を取り除いた。さらにイオン交換水1mLを加えて超音波処理を行った後、遠心力加速度400,000g、1時間遠心した後上清を取り除き、この操作を3回行った。 最後にイオン交換水を加えて1mLの抗体感作金コロイド溶液とした。
※他のポリマー(多分散度1.2を超えるもの)を使用した場合との比較。
以上のように、ポリマーとして、重量平均分子量/数平均分子量で規定される分子量多分散度が1〜1.2であるポリマーを用いることにより、本発明の修飾金粒子は、目的物質の精度の高い検出が可能であることが確認された。
12 金粒子
14 温度応答性ポリマー
16 リガンド
Claims (5)
- 金粒子表面に、重量平均分子量/数平均分子量で規定される分子量多分散度が1〜1.2であるポリマーをメルカプト末端基により固定化させ、該ポリマーの他末端に、目的物質に対して特異的親和性を有するリガンドを固定化させたことを特徴とする修飾金粒子。
- ポリマーが刺激応答性ポリマーであることを特徴とする請求項1に記載の修飾金粒子。
- 下記(A)〜(C)工程を含むことを特徴とする修飾金粒子の製造方法。
(A)ラジカル重合性モノマーを、チオカルボニルチオ基を有する連鎖移動剤の存在下で、可逆的付加開裂連鎖移動重合させて、チオカルボニルチオ基を有するポリマーを得、
該ポリマーのチオカルボニルチオ基を、メルカプト基に変換し、メルカプト末端基を有するポリマーを得る工程。
(B)(A)工程で得られたメルカプト末端基を有するポリマーと、金粒子とを溶媒中で混合し、金粒子表面にメルカプト末端基によりポリマーを固定化する工程。
(C)前記ポリマーの他末端に、目的物質に対して特異的親和性を有するリガンドを結合させる工程。 - 請求項1又は2に記載の修飾金粒子と、測定対象試料とを溶液中で混合し、リガンドが目的物質と特異的に結合した時にのみ形成される凝集体の有無により目的物質を検出する方法。
- 請求項2に記載の修飾金粒子と、測定対象試料とを溶液中で混合後、刺激を与えることにより修飾金粒子を凝集させ、金粒子及び/又は目的物質を分離回収する方法。
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