JP2007037763A - Stent with prosthetic valve - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は人工弁及びステントに係り、特に、経管的又は経皮経管的に血管内へ留置可能な弁機能付きステントに関する。 The present invention relates to an artificial valve and a stent, and more particularly, to a stent with a valve function that can be placed in a blood vessel transluminally or percutaneously.
Ｉ．人工弁として、ブタ心臓から摘出した弁から脱血、アルデヒド処理などで非働化失活を行ったものがある。１９６８年にグルタルアルデヒド処理したブタ大動脈弁が開発され、Ｈａｎｃｏｃｋ（登録商標）、Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ（登録商標）などが製品化され、多くの施設で使用された。しかしながら、移植後５年ほどで弁尖の石灰化が起こり、亀裂が入るなど耐久性に問題がある。 I. As a prosthetic valve, there is a valve that has been deactivated and deactivated by blood removal, aldehyde treatment, etc. from a valve removed from a pig heart. In 1968, a glutaraldehyde-treated porcine aortic valve was developed, and Hancock (registered trademark), Carpentier (registered trademark), etc. were commercialized and used in many facilities. However, calcification of the leaflets occurs about 5 years after transplantation, and there is a problem in durability such as cracks.
ディスクの傾斜、回転運動を利用した機械弁が１９７０年代に開発され、日本国では９０％が機械弁の適用となっている。この機械弁は、生体弁と比較して耐久性が十分にあり長期使用が可能である。しかしながら、抗凝固剤を投与し続ける必要があるため、月経のある患者や高齢者などには適用が困難である。また、傾斜ディスクが弁下組織へ引っかかる危険性がある。 Mechanical valves using the tilting and rotating motion of the disk were developed in the 1970s, and 90% of the mechanical valves are applied in Japan. This mechanical valve has sufficient durability compared to a biological valve and can be used for a long time. However, since it is necessary to continue to administer the anticoagulant, it is difficult to apply to patients with menstruation and the elderly. In addition, there is a risk that the inclined disk may get caught in the valve tissue.
さらに前記した人工弁は、生体弁（ブタ心臓だけでなく、ヒト生体臓器移植によるものも含む）の機械弁のいずれにおいても、開胸、心停止・人工心肺による体外循環という大きな手術が必要であり、患者にとっては非常に侵襲の大きなものであった。 Furthermore, the above-mentioned prosthetic valve requires large surgery such as thoracotomy, cardiac arrest, and extracorporeal cardiopulmonary circulation in any of the mechanical valves of biological valves (including not only porcine heart but also human living organ transplantation). Yes, it was very invasive for the patient.
II．ステントは血管等の管腔内を通って運ばれ管腔の治療部位でその直径を拡張することにより、内側からの作用によって支持する管腔内移植片であり、もともと経皮経管的冠動脈形成術のために開発され、低侵襲で患者への負担が少なく、デリバリー技術の向上も伴って、近年では胆管、腸骨動脈、頸動脈の疾病にまでに適用症例が広がっている。 II. A stent is an intraluminal graft that is carried through the lumen of a blood vessel or the like and expands its diameter at the treatment site of the lumen, and is supported by the action from the inside. Originally, percutaneous transluminal coronary artery formation It has been developed for surgery, is minimally invasive, has a low burden on patients, and with improved delivery technology, has recently been applied to diseases of the bile duct, iliac arteries, and carotid arteries.
しかしながら、金属製ステント本体は体内において異物であることから、ステント本体挿入後数週間内に血栓症が発症する。つまり金属ステント自体が血栓性を有することから血液に晒されるとアルブミンやフィブリノーゲンなどの血漿蛋白と接触し血小板の粘着から凝集が起きる。また金属製ステント本体を留置することにより血管内膜の肥厚を促しこれも再狭窄のひとつの原因になっているという指摘もある。 However, since the metallic stent body is a foreign substance in the body, thrombosis develops within a few weeks after insertion of the stent body. In other words, since the metal stent itself has thrombogenicity, when exposed to blood, it contacts with plasma proteins such as albumin and fibrinogen and aggregation occurs due to adhesion of platelets. It is also pointed out that the placement of a metal stent body promotes intimal thickening, which is one cause of restenosis.
人工物を生体内に埋入すると、生体防衛機構の働きにより埋入物の周囲を取り囲むようにカプセル状の組織が形成される。 When the artificial object is embedded in the living body, a capsule-like tissue is formed so as to surround the periphery of the embedded object by the action of the biological defense mechanism.
本出願人は、生体内へ人工物を埋入した際にこれを被覆するように形成される組織体よりなる、人工血管を特開２００４−２６１２６０号にて提案している。該組織体は繊維質を含有しているため、物理的強度に優れており、組織適合性と血液適合性に優れる。さらに、該組織体は、生体内でターンオーバーして成長する生きた組織体となる可能性もあるものである。 The present applicant has proposed an artificial blood vessel in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-261260, which is composed of a tissue body formed so as to cover an artificial object when it is embedded in a living body. Since the tissue body contains fiber, it has excellent physical strength and excellent tissue compatibility and blood compatibility. Further, the tissue body may become a living tissue body that grows by turning over in vivo.
また、本出願人は、ポリマーフィルムで金属製ステント本体を被覆することにより、ステント内壁の内皮組織化を促進し血栓性を低下させる技術を提案している。 In addition, the present applicant has proposed a technique of promoting endothelialization of the inner wall of the stent and reducing thrombosis by coating the metal stent body with a polymer film.
ＷＯ２００４−０２２１５０号には、図６，７に示すように、金属製ステント本体の外周面を、微細孔を融した柔軟なポリマーフィルム１９で被覆したステント２０が記載されている。なお、図７はステント２０を拡径させた状態を示している。
本発明は、低侵襲な療法である、経管的、特に経皮経管的に血管内へ留置可能な弁機能付きステントを提供するものである。 The present invention provides a stent with a valve function, which is a minimally invasive therapy, and can be placed in a blood vessel, particularly percutaneously transluminally.
本発明は迅速に内皮組織を再構築させる機能を有すると共に、血管とのどの部分にも経管的、経皮経管的に留置が可能であり、留置した部位に弁機能を付与することができる新規なステントを提供することを目的とする。例えば、心臓近辺の血管へ留置を行えば人工弁として機能させることも可能あり、四肢血管を含めて動脈だけでなく静脈にも留置が可能で、血管弁として血液の逆流を抑制し、効率良い血流を確保させる血流改善療法を提供することを目的とする。さらに本発明は、血管以外に、食道などに留置することで逆流性食道炎の治療を行えるなど、生体のすべての脈管で弁機能を付与することも提供する。 The present invention has a function of quickly reconstructing endothelial tissue, and can be placed in any part of the blood vessel transluminally or percutaneously, and can provide a valve function to the placed site. It is an object to provide a novel stent that can be used. For example, if it is placed in a blood vessel in the vicinity of the heart, it can be made to function as an artificial valve, and can be placed not only in arteries including limb blood vessels, but also in veins. It aims at providing the blood flow improvement therapy which ensures a blood flow. Furthermore, the present invention also provides that a valve function is imparted to all the blood vessels of the living body, such as treatment of reflux esophagitis by placing it in the esophagus other than blood vessels.
請求項１のステントは、拡径可能な管状のステント本体と該ステント本体を覆う結合組織体層とからなるステントであって、該ステントは、ステント本体を棒状体の外周に装着してなるアッセンブリを生体内に埋入して該結合組織体層を該ステントを包埋するように該棒状体の外周に形成し、このアッセンブリを生体から取り出した後、棒状体を抜くことにより得られるものであり、該結合組織体層の一部が延出して人工弁が設けられていることを特徴とするものである。 The stent according to claim 1 is a stent comprising a tubular stent body capable of expanding diameter and a connective tissue layer covering the stent body, wherein the stent is assembled by attaching the stent body to the outer periphery of a rod-shaped body. The connective tissue body layer is formed on the outer periphery of the rod-like body so as to embed the stent, and the assembly is taken out from the living body, and then the rod-like body is removed. And a part of the connective tissue layer extends to be provided with an artificial valve.
請求項２のステントは、請求項１において、該アッセンブリから棒状体を抜いた後、該組織体を脱細胞処理することにより得られることを特徴とするものである。
The stent according to
請求項３のステントは、請求項２において、組織体を脱細胞処理した後、凍結処理又は凍結乾燥することにより得られることを特徴とするものである。 A stent according to a third aspect is characterized in that the stent according to the second aspect is obtained by decellularizing a tissue body and then freezing or freeze-drying.
請求項４のステントは、請求項２又は３において、アルデヒド化合物及び／又は水溶性有機溶媒を用いて脱細胞処理することを特徴とするものである。 A stent according to a fourth aspect is characterized in that the stent according to the second or third aspect is decellularized using an aldehyde compound and / or a water-soluble organic solvent.
請求項５のステントは、請求項１ないし４のいずれか１項において、該棒状体は合成樹脂製であることを特徴とするものである。 A stent according to a fifth aspect is characterized in that, in any one of the first to fourth aspects, the rod-shaped body is made of a synthetic resin.
請求項６のステントは、請求項１ないし５のいずれか１項において、前記ステント本体はメッシュ状金属部材よりなることを特徴とするものである。 A stent according to a sixth aspect is characterized in that, in any one of the first to fifth aspects, the main body of the stent is made of a mesh-like metal member.
請求項７のステントは、請求項１ないし６のいずれか１項において、前記組織体の厚さが１０〜１０００μｍであることを特徴とするものである。 A stent according to a seventh aspect is characterized in that, in any one of the first to sixth aspects, the thickness of the tissue body is 10 to 1000 μm.
請求項８のステントは、請求項１ないし７のいずれか１項において、前記人工弁はステントの長手方向の途中部分の内周に設けられていることを特徴とするものである。 The stent according to claim 8 is characterized in that, in any one of claims 1 to 7, the artificial valve is provided on an inner periphery of a middle portion in the longitudinal direction of the stent.
請求項９のステントは、請求項１ないし８のいずれか１項において、前記人工弁は、複数の略三角形状、楕円形状、半楕円形状及び／又は半円形状の延出部から構成されることを特徴とするものである。 A stent according to a ninth aspect is the stent according to any one of the first to eighth aspects, wherein the artificial valve includes a plurality of substantially triangular, elliptical, semi-elliptical and / or semicircular extensions. It is characterized by this.
請求項１０のステントは、請求項９において、前記人工弁は、三尖弁形状であることを特徴とするものである。 A stent according to a tenth aspect is the stent according to the ninth aspect, wherein the artificial valve has a tricuspid valve shape.
請求項１１のステントは、請求項１ないし１０のいずれか１項において、拡径可能な管状のステント本体が該ステント本体に被着された複数の微細孔を有する柔軟なポリマーフィルム被覆されたものであることを特徴とするものである。 The stent according to claim 11 is the stent according to any one of claims 1 to 10, wherein the expandable tubular stent body is covered with a flexible polymer film having a plurality of micropores attached to the stent body. It is characterized by being.
請求項１２のステントは、請求項１１おいて、前記微細孔は、５０〜５００μｍの間隔で設けられ、且つ５〜５００μｍの直径を有することを特徴とするものである。 A stent according to a twelfth aspect is characterized in that, in the eleventh aspect, the micropores are provided at intervals of 50 to 500 μm and have a diameter of 5 to 500 μm.
請求項１３のステントは、請求項１１又は１２において、前記ポリマーフィルムはセグメント化ポリウレタンポリマーフィルムであることを特徴とするものである。 A stent according to a thirteenth aspect is the stent according to the eleventh or twelfth aspect, wherein the polymer film is a segmented polyurethane polymer film.
請求項１４のステントは、請求項１３において、前記セグメント化ポリウレタンポリマーフィルムは１０〜１００μｍの厚さを有することを特徴とするものである。 A stent of claim 14 is characterized in that in claim 13, the segmented polyurethane polymer film has a thickness of 10 to 100 μm.
請求項１５のステントは、請求項１１ないし１４のいずれか１項において、前記人工弁はステントの一端側に設けられていることを特徴とするものである。 A stent according to a fifteenth aspect is characterized in that, in any one of the eleventh to fourteenth aspects, the artificial valve is provided on one end side of the stent.
請求項１６のステントは、請求項１５において、前記ポリマーフィルムは前記ステント本体の一端から延出しており、前記人工弁は、このポリマーフィルムの一端に連なっていることを特徴とするものである。 The stent of claim 16 is characterized in that, in claim 15, the polymer film extends from one end of the stent body, and the artificial valve is continuous with one end of the polymer film.
本発明のステントは、生体内で形成された結合組織膜で被覆されており、該組織膜はコラーゲンなどのマトリックスを豊富に含有しているため、迅速に血管内皮を組織化再構築させることができる The stent of the present invention is covered with a connective tissue membrane formed in vivo, and since the tissue membrane contains abundant matrix such as collagen, the vascular endothelium can be rapidly reorganized and reconstructed. it can
また、本発明のステントは、経管的又は経皮経管的に心臓付近に留置することで人工弁として機能させることができ、逆流を抑制することによる血流改善を目的とした使用も可能であるが、現在主流のステント留置術である、狭窄血管の拡張術だけでなく、破裂性血管や出血性血管の保護及び内膜再構築による補強、並びに動脈瘤の閉塞にも利用することができる。 In addition, the stent of the present invention can function as an artificial valve by being placed in the vicinity of the heart in a transluminal or percutaneous transluminal manner, and can be used for the purpose of improving blood flow by suppressing backflow. However, it can be used not only for dilatation of stenotic blood vessels, which is the mainstream stent placement, but also for protection of ruptured blood vessels and hemorrhagic blood vessels, reinforcement by intimal reconstruction, and occlusion of aneurysms. it can.
本発明のステントは、人工弁を有している。この人工弁は、生体内で形成される組織体よりなるため、生体適合性及び血液適合性に優れ、ターンオーバーすることで成長する可能性も有するものである。従って、死亡した細胞で作成された現行品のブタ弁と相違して耐久性に優れる。 The stent of the present invention has an artificial valve. Since this artificial valve is composed of a tissue body formed in a living body, it has excellent biocompatibility and blood compatibility, and has a possibility of growing by turning over. Therefore, it is excellent in durability unlike the current pig valve made of dead cells.
なお、人工弁を複数の略三角形状、楕円形状、半楕円形状及び／又は半円形状に延出したものや、生体の三尖弁を模倣した形状としたものは、傾斜ディスクのように弁下組織へ引っかかる危険性がない。 A prosthetic valve that extends into a plurality of substantially triangular, elliptical, semi-elliptical and / or semicircular shapes, or a shape that mimics a biological tricuspid valve, is a valve like an inclined disk. There is no risk of getting caught in the underlying organization.
本発明ステントは、ステント本体を複数の微細孔を有する柔軟なポリマーフィルムで被覆することも可能である。金属部分を露出させないようにすることで錆発生や金属反応血栓の発生を抑制することができる。ポリマーフィルムに微細孔を配置することで組織からの細胞の侵入や毛細血管の構築などに有利に働くこととなる。なお、このポリマーフィルム層が器質化されて毛細血管が網羅されることによって弁部分に栄養が補給されるようになる。 In the stent of the present invention, the stent body can be covered with a flexible polymer film having a plurality of micropores. By preventing the metal part from being exposed, it is possible to suppress the occurrence of rust and metal reaction thrombus. By arranging the micropores in the polymer film, it works advantageously for the invasion of cells from the tissue and the construction of capillaries. In addition, nutrition is replenished to a valve part by organizing this polymer film layer and covering capillaries.
ステントの内壁は内皮化されるので生体血管と同等の抗血栓性を有するため抗凝固剤の継続投与が不要となる（又は投与量を低減させることができる）。 Since the inner wall of the stent is endothelialized, it has antithrombogenicity equivalent to that of a living blood vessel, so that it is not necessary to continuously administer an anticoagulant (or the dose can be reduced).
弁部分は自己組織からなる組織体であるため、血流中でターンオーバーが継続される。また多孔性ポリマーフィルムは、その全体が器質化されるために、移植した宿主の組織側からも弁部分の組織体へ毛細血管の連絡を行うことが可能である。よって、耐久性にも問題がなく、石灰化や血栓発生などの危険性も少ない。 Since the valve portion is a tissue body made of self tissue, turnover continues in the bloodstream. In addition, since the entire porous polymer film is organized, it is possible to communicate capillaries from the transplanted host tissue side to the valve body tissue. Therefore, there is no problem in durability, and there are few dangers such as calcification and thrombus generation.
以下、図面を参照して、請求項１１に記載の発明の実施の形態について、説明する。図１，２はステントの製造方法を示す斜視図、図３はステントの断面図、図５はステント本体１０の斜視図である。 Hereinafter, an embodiment of the invention described in claim 11 will be described with reference to the drawings. 1 and 2 are perspective views showing a method for manufacturing a stent, FIG. 3 is a sectional view of the stent, and FIG. 5 is a perspective view of the stent body 10.
図３に示す通り、この実施の形態に係るステント５は、図５に示す金属製のステント本体１０をポリマーフィルムで被覆してなるステント中間体２が、生体内で形成された組織体３によって被覆され、この組織体３と一連一体に人工弁４が形成されたものである。
As shown in FIG. 3, the stent 5 according to this embodiment has a stent
本発明のステントを構成するステント本体１０は、好ましくは、長さが２〜８０ｍｍ程度であり、直径が長さの１０〜１００％程度の管状である。このステント本体は、柔軟に拡径しうるように、メッシュ状であることが好ましく、特に図５の如く斜交格子状であり且つ格子の延在方向が螺旋方向となるものが好ましい。 The stent body 10 constituting the stent of the present invention is preferably a tube having a length of about 2 to 80 mm and a diameter of about 10 to 100% of the length. The stent body is preferably in a mesh shape so that the diameter of the stent can be expanded flexibly, and in particular, it is preferably an oblique lattice shape as shown in FIG. 5 and the extending direction of the lattice is a spiral direction.
このステント本体１０は好ましくは生体適合性のある金属製とされる。この生体適合性のある金属としては、ステンレス、チタン、タンタル、アルミニウム、タングステン、ニッケル・チタン合金等が例示される。 The stent body 10 is preferably made of a biocompatible metal. Examples of the biocompatible metal include stainless steel, titanium, tantalum, aluminum, tungsten, nickel / titanium alloy, and the like.
このステント本体を被覆するポリマーフィルムには複数の微細孔が設けられている。この微細孔は、ランダムに配置されてもよいが、好ましくは、略均一の間隔で微細孔が穿孔される。略均一の間隔で微細孔が穿孔されるというのは、間隔が同一であるという意味ではなく、微細孔の間隔が制御された方法でほぼ一定の間隔に配置されているという意味である。従って、略均一の間隔には一見するとランダムに配置されているように見える斜め状、円状、楕円状の配置なども含まれる。微細孔というのは内皮細胞が出入りできる大きさであればどのような大きさや形状でもよい。好ましくは、直径が５〜５００μｍ、最も好ましくは２０〜１００μｍの円形である。楕円形、正方形、長方形などの他の形状も含まれることは言うまでもない。これらは拡張される前の状態でのことであり、ステント本体が拡張されて管腔内に留置される時点では円形は長楕円形に変形し、直径もそれにしたがって変化する。 The polymer film covering the stent body is provided with a plurality of micropores. The fine holes may be randomly arranged, but preferably the fine holes are perforated at substantially uniform intervals. The fact that the micropores are perforated at a substantially uniform interval does not mean that the intervals are the same, but that the micropores are arranged at a substantially constant interval by a controlled method. Accordingly, the substantially uniform interval includes diagonal, circular, and elliptical arrangements that appear to be randomly arranged at first glance. The micropore may have any size and shape as long as the endothelial cells can enter and exit. Preferably, it is a circle having a diameter of 5 to 500 μm, most preferably 20 to 100 μm. Needless to say, other shapes such as an ellipse, a square, and a rectangle are also included. These are the states before expansion, and when the stent body is expanded and placed in the lumen, the circle is deformed into an oval shape, and the diameter changes accordingly.
この微細孔の配置密度が高すぎるとポリマーフィルムの強度が低下し、密度が低すぎると内皮細胞のステント内側への増殖が十分に生じない。従って、微細孔は、５０〜５００μｍ、好ましくは、１００〜３００μｍの間隔で複数の直線上に配置される。これらの複数の直線は、ステントの軸線方向に所定の一定の角度間隔で配置された例えば１０〜５０本の直線からなる。 If the arrangement density of the micropores is too high, the strength of the polymer film is lowered, and if the density is too low, the proliferation of endothelial cells to the inside of the stent does not occur sufficiently. Therefore, the micropores are arranged on a plurality of straight lines at intervals of 50 to 500 μm, preferably 100 to 300 μm. The plurality of straight lines include, for example, 10 to 50 straight lines arranged at a predetermined constant angular interval in the axial direction of the stent.
この微細孔は、ポリマーフィルムをステント本体の内外両周面に被着させた後、レーザー等により穿孔して設けるのが好ましい。 These fine holes are preferably provided by applying a polymer film on both the inner and outer peripheral surfaces of the stent body and then drilling with a laser or the like.
本発明のステントを製造するには、図１の（ａ），（ｂ）図の通り、棒状の人工物（以下、マンドレルということがある。）１を用意すると共に、このマンドレル１の基端にステント中間体２を装着する。このステント中間体２は円筒形であり、マンドレル１に外嵌される。このステント中間体２の一端側には、３個の二等辺三角形状（正三角形であってもよい。）の延出部２ａが設けられている。各延出部２ａは同一大きさであり、延出部２ａ同士の間は三角形状の谷状部２ｂとなっている。延出部２ａはポリマーフィルムのみにて構成されている。ステント本体１０は谷状部２ｂよりも他端側の筒状部分にのみ配置されている。
In order to manufacture the stent of the present invention, as shown in FIGS. 1 (a) and 1 (b), a rod-like artifact (hereinafter sometimes referred to as a mandrel) 1 is prepared, and the proximal end of the mandrel 1 is prepared. The stent
このステント中間体２付きのマンドレル１を生体内に埋入すると、やがて（ｃ）図の通り、マンドレル１及びステント中間体２の外面に組織体３が付着する。なお、ポリマーフィルムは後述の通り多孔性であり、このポリマーフィルムの気孔内にも組織体が入り込み、ステント中間体２の内周面も組織体３で被覆される。
When the mandrel 1 with the stent
そこで、この埋入物を生体から取り出し、（ｄ）図の通り、マンドレル１の先端側から三角形状の切り込みを３個設ける。この切り込みは、マンドレル１の先端外周を底辺とし、延出部２ａの先端付近を頂点とする二等辺三角形状である。この切り込みを設けることにより、谷状部２ｂに張り渡され、且つ延出部２ａよりも筒軸心線方向に延出した３片よりなる人工弁４が形成される。この人工弁は、菱形に近似した形状の四角形である。
Therefore, this implant is taken out from the living body, and three triangular cuts are provided from the tip side of the mandrel 1 as shown in FIG. This incision is an isosceles triangle shape having the outer periphery of the tip of the mandrel 1 as a base and the vicinity of the tip of the extending
なお、マンドレル１の先端部は図１のように平面である必要はなく、図８（ａ）のように複数の溝を掘り下げたマンドレルＡであっても良い。このようなマンドレルを使用することで形成された組織体に切り込みを入れることなく、先端部の平面に形成される複数の直線部分を切るだけで前記と類似人工弁が得られる。 Note that the tip of the mandrel 1 does not have to be flat as shown in FIG. 1, but may be a mandrel A in which a plurality of grooves are dug down as shown in FIG. A prosthetic valve similar to the above can be obtained simply by cutting a plurality of straight portions formed on the plane of the tip without making a cut in the tissue formed by using such a mandrel.
次いで、マンドレル１を引き抜く。これにより、図２，３に示すように組織体よりなる人工弁４を有したステント５が得られる。 Next, the mandrel 1 is pulled out. Thereby, as shown in FIGS. 2 and 3, a stent 5 having an artificial valve 4 made of a tissue body is obtained.
この人工弁４は、生体内へ人工物を埋入した際にこれを被覆するように形成される組織体よりなるため、生体適合性及び血液適合性に優れる。人工弁付きステントは、そのまま用いることもできる。異種動物体内で組織体を成長させる場合には、脱細胞処理して人工弁付きステントとする。 The artificial valve 4 is composed of a tissue body that is formed so as to cover an artificial object when it is embedded in the living body, and thus has excellent biocompatibility and blood compatibility. The stent with an artificial valve can be used as it is. When a tissue body is grown in a different animal body, it is decellularized to obtain a stent with an artificial valve.
本発明の人工弁付きステントの製造方法について、さらに詳細に説明する。 The method for producing the stent with artificial valve of the present invention will be described in more detail.
この人工弁４と、ステント中間体２の内外両側面は、生体内へ埋入した人工物の周辺に形成される管状の組織体よりなる。ここでいう生体とはヒト、ヤギ、ウシ、イヌ、ウサギ、ラット、マウスなど動物界に分類される生物を意味する。この生体は、自己（患者本人）でも、他人でも異種動物でも構わないが、免疫反応などの惹起し得ない自己が好ましい。ただし、緊急時には異種動物で作成したものをそのまま使用するか（この場合には免疫抑制剤の使用が必要となる。）、脱細胞化処理したもの使用することも可能である。
The artificial valve 4 and both the inner and outer side surfaces of the stent
人工物の埋入部位としては例えば、人工物を受け入れる容積をある程度有する腹腔内や、四肢部、臀部又は背部などの臓器に近くない部位の皮下が好ましい。また、埋入には低侵襲な方法で行うことと動物愛護の精神を尊厳し、十分な麻酔下で最小限の切開術で行うことが好ましい。 For example, the site where the artificial object is to be implanted is preferably the abdominal cavity having a certain volume for receiving the artificial object, or the subcutaneous part of the site that is not close to an organ such as the extremity, buttocks or back. In addition, it is preferable to perform the implantation by a minimally invasive method and with a dignified spirit of animal welfare and with a minimal incision under sufficient anesthesia.
埋入する人工物（マンドレル１）としては、埋入した際に変形することがない強度（硬度）を有しており、化学的安定性があり、滅菌などの負荷に耐性があり、生体を刺激する溶出物がない又は少ないことから、好ましくは、本発明においては、アクリル樹脂、オレフィン樹脂、スチレン樹脂、ポリエステル樹脂、ポリアミド樹脂、塩化ビニル樹脂、シリコン樹脂、フッ素樹脂、エポキシ樹脂、ガラス、チタン、プラチナ、及びＳＵＳからなる群から選択される少なくとも１種を基材とし、該基材の表面にメチルメタクリレート、スチレン、２，２，２−トリフルオロエチレンメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、メタクリル酸ナトリウム、及び（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）メチオダイドからなる群から選択されるモノマーの１種又は２種以上をグラフト重合したものを用いる。 The artificial object (mandrel 1) to be implanted has strength (hardness) that does not deform when implanted, has chemical stability, is resistant to loads such as sterilization, Preferably, in the present invention, acrylic resin, olefin resin, styrene resin, polyester resin, polyamide resin, vinyl chloride resin, silicon resin, fluororesin, epoxy resin, glass, titanium , Platinum and SUS as a base material, and methyl methacrylate, styrene, 2,2,2-trifluoroethylene methacrylate, N, N-dimethylacrylamide, methacrylic acid on the surface of the base material Group consisting of sodium acid and (N, N-dimethylaminopropylacrylamide) methiodide Using one or more kinds of monomers selected those graft polymerization.
これらのモノマーを基材の表面に導入することにより、基材の表面の性状が改質され、良好な組織体を形成することができるようになる。 By introducing these monomers into the surface of the base material, the properties of the surface of the base material are modified, and a good structure can be formed.
また、特にメチルメタクリレートを基材の表面にグラフト重合させた場合は、この表面を更に、ジチオカーボネートポリマーでコーティングしても良い。即ち、メチルメタクリレートをグラフト重合させたアクリル樹脂の表面は接触角が約７０°の疎水性であるが、これを若干強く、接触角で約８０°とすることで形成される組織体の性質を微妙に調整することが可能となる。 In particular, when methyl methacrylate is graft-polymerized on the surface of the substrate, this surface may be further coated with a dithiocarbonate polymer. That is, the surface of the acrylic resin grafted with methyl methacrylate is hydrophobic with a contact angle of about 70 °. However, the surface of the acrylic resin has a slightly strong contact angle of about 80 °. It becomes possible to make fine adjustments.
表面にグラフト重合させるモノマーの種類によって、得られる組織体の性質が変化するため、どのようなモノマーを導入したアクリル樹脂を使用するかは、人工弁を留置する生体血管のコンプライアンスβ値を考慮して当業者によって適宜選択することができる。 Depending on the type of monomer that is graft-polymerized on the surface, the properties of the resulting tissue will change, so what type of monomer is used for the acrylic resin depends on the compliance β value of the biological blood vessel in which the artificial valve is placed. Can be appropriately selected by those skilled in the art.
これらのモノマーの基材表面へのグラフト重合は、例えばアクリル樹脂基材の表面に光重合開始剤を側鎖に有するポリスチレン誘導体を薄く塗布し、前記グラフト導入するモノマーの溶液へ浸漬して光開始グラフト重合することにより行うことが可能である。 Graft polymerization of these monomers onto the substrate surface is, for example, a thin coating of a polystyrene derivative having a photopolymerization initiator in the side chain on the surface of an acrylic resin substrate, and photoinitiation by dipping in the monomer solution to be grafted. It can be carried out by graft polymerization.
また、メチルメタクリレートをグラフト重合させたアクリル樹脂の表面をジチオカーボネートポリマーでコーティングする方法としては、ジチオカーボネートポリマー溶液を噴霧する方法や、浸漬する方法等が挙げられる。 Examples of the method of coating the surface of the acrylic resin graft-polymerized with methyl methacrylate with a dithiocarbonate polymer include a method of spraying a dithiocarbonate polymer solution and a method of dipping.
グラフト率は、Ｘ線光電子分光法で元素分率を測定することにより求めることができ、例えばポリメチルメタクリレートをグラフト導入する場合にはＯ／Ｃ比で０．３０〜０．５０、特に０．４０程度が、さらにこれをジチオカーボネートポリマーでコーティングする場合はＮ／Ｃ比で０．０２２〜０．０３２、特に０．０２７程度であり、Ｓ／Ｃ比で０．０４０〜０．０６０、特に０．０５４程度であることが好ましい。また、ポリスチレンをグラフト導入した場合はＯ／Ｃ比で０．０１〜０．０５、特に０．０３程度、ポリ（２，２，２−トリフルオロエチレンメタクリレート）をグラフト導入した場合はＯ／Ｃ比で０．３０〜０．４０、特に０．３５程度、Ｆ／Ｃ比で０．３５〜０．５５、特に０．４３程度、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド）をグラフト導入した場合はＮ／Ｃ比で０．１０〜０．３０、特に０．２０程度、Ｏ／Ｃ比で０．１０〜０．３０、特に０．１８程度、ポリメタクリル酸ナトリウムをグラフト導入した場合は、Ｏ／Ｃ比で０．４０〜０．６０、特に０．４９程度、Ｎａ／Ｃ比で０．１０〜０．３０、特に０．１６程度、ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）メチオダイドをグラフト導入した場合はＮ／Ｃ比で０．０５〜０．２５、特に０．１４程度、Ｏ／Ｃ比で０．０５〜０．２０、特に０．１３程度、Ｎ／Ｉ比で０．８〜１．５、特に１．２程度が好適であり、得られる組織体の物性を移植しようとする生体血管の物体に近づけるべく、これらモノマーの重合時間、モノマー濃度などをパラメターとして当業者によって適宜調整すれば良い。 The graft ratio can be determined by measuring the elemental fraction by X-ray photoelectron spectroscopy. For example, when grafting polymethylmethacrylate, the O / C ratio is 0.30 to 0.50, especially 0. For example, when it is further coated with a dithiocarbonate polymer, the N / C ratio is 0.022 to 0.032, particularly about 0.027, and the S / C ratio is 0.040 to 0.060, particularly It is preferably about 0.054. When polystyrene is grafted, the O / C ratio is 0.01 to 0.05, particularly about 0.03. When poly (2,2,2-trifluoroethylene methacrylate) is grafted, O / C When the graft introduction of poly (N, N-dimethylacrylamide) is 0.30 to 0.40, especially about 0.35, and the F / C ratio is 0.35 to 0.55, especially about 0.43 N / C ratio of 0.10 to 0.30, especially about 0.20, O / C ratio of 0.10 to 0.30, especially about 0.18, and when sodium polymethacrylate is grafted, O / C ratio of 0.40 to 0.60, especially about 0.49, Na / C ratio of about 0.10 to 0.30, especially about 0.16, poly (N, N-dimethylaminopropylacrylamide) methiodide N / C when graft is introduced 0.05 to 0.25, especially about 0.14, O / C ratio 0.05 to 0.20, especially about 0.13, N / I ratio 0.8 to 1.5, especially 1. About 2 is preferable, and the polymerization time and the monomer concentration of these monomers may be appropriately adjusted by those skilled in the art as parameters to bring the physical properties of the obtained tissue body closer to the body of a biological blood vessel to be transplanted.
また、本発明においては生体内へ埋入する人工物の表面には、増殖因子としての生理活性物質を表面被覆するなどして固定することが可能である。増殖因子を固定することで、組織体の形成を促進することが可能であり、これにより組織体の形成のための人工物の埋入期間を短縮することができる。また、形成される組織体に毛細血管を誘導することができ、脱細胞処理後の密度や柔軟性などの物性値を人工弁としてより好ましい値に調整することも可能となる。 Further, in the present invention, the surface of an artificial object to be implanted into a living body can be fixed by covering the surface with a physiologically active substance as a growth factor. By fixing the growth factor, it is possible to promote the formation of a tissue body, thereby shortening the period for embedding an artifact for the formation of the tissue body. In addition, capillaries can be induced in the tissue body to be formed, and physical properties such as density and flexibility after decellularization can be adjusted to more preferable values as an artificial valve.
このような生理活性物質としては、ピリジン，ニコチン，ニコチン酸，ニコチン酸エステル，ニコチン酸アミド，血管内皮増殖因子、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白や繊維芽細胞増殖因子が使用可能であり、例えば、血管内皮増殖因子を使用すれば毛細血管の誘導と内皮化の促進が可能となり、繊維芽細胞増殖因子を固定すれば組織体の形成を促進して短期間の埋入で人工弁として有用な組織体を形成させることができる。また、インスリン様増殖因子又はインスリン様増殖因子結合蛋白を固定すれば組織体に筋繊維を誘導することができる。生理活性物質の固定量としてはいずれの生理活性物質も０．１〜１．０μｇ／ｃｍ２、特に０．５μｇ／ｃｍ２前後が好適であり、人工弁に要求される物性や形成させるまでの期間を考慮して、当業者によって適宜増減すれば良い。 Examples of such physiologically active substances include pyridine, nicotine, nicotinic acid, nicotinic acid ester, nicotinic acid amide, vascular endothelial growth factor, insulin-like growth factor, insulin-like growth factor binding protein and fibroblast growth factor. Yes, for example, the use of vascular endothelial growth factor enables the induction of capillaries and the promotion of endothelialization, and the fixation of fibroblast growth factor promotes the formation of the tissue body, which can be used for short-term implantation. A useful tissue body can be formed. In addition, when an insulin-like growth factor or an insulin-like growth factor binding protein is fixed, muscle fibers can be induced in the tissue. Physiologically active substances either as a fixed amount of the physiologically active substances 0.1~1.0μg / cm 2, is suitable in particular 0.5 [mu] g / cm 2 before and after, to thereby physical properties and form required for the prosthetic valve It may be appropriately increased or decreased by those skilled in the art in consideration of the period.
埋入する人工物（マンドレル１）の形状としては、直径０．３〜３０．０ｍｍの棒状部を有するものであれば良く、これにより、人工物の直径（外径）をほぼ内径とする管状の組織体が得られる。 The shape of the artificial object to be embedded (mandrel 1) may be any shape as long as it has a rod-shaped portion having a diameter of 0.3 to 30.0 mm. The organization body is obtained.
ステント本体１０を覆うポリマーフィルムは、好ましくは、１０〜３００μｍの厚さで、略円形で直径が５〜５００μｍの微細孔が５０〜５００μｍの間隔で設けられた熱可塑性樹脂よりなる。 The polymer film covering the stent main body 10 is preferably made of a thermoplastic resin having a thickness of 10 to 300 μm and substantially circular circular pores having a diameter of 5 to 500 μm provided at intervals of 50 to 500 μm.
ポリマーフィルムを構成する熱可塑性樹脂としては、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、シリコン樹脂、アクリル樹脂、メタクリル樹脂並びにそれらの誘導体を例示することができ、これらは１種を単独で使用しても良く、２種以上を併用しても良いが、好ましくは、ポリウレタン樹脂であり、中でもセグメント化ポリウレタン樹脂が抗血栓性や物理特性などの点でも優れた人工弁を得ることができ、好ましい。 Examples of the thermoplastic resin constituting the polymer film include polyurethane resin, polyamide resin, polylactic acid resin, polyolefin resin, polyester resin, fluorine resin, silicon resin, acrylic resin, methacrylic resin and derivatives thereof. May be used alone or in combination of two or more, but is preferably a polyurethane resin, and among them, a segmented polyurethane resin is superior in terms of antithrombogenicity and physical properties. A valve can be obtained and is preferred.
セグメント化ポリウレタン樹脂は、ポリオール、ジイソシアネート及び鎖延長剤の３成分から合成され、いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有するブロックポリマー構造によるエラストマー特性を有するため、このようなセグメント化ポリウレタン樹脂を使用した場合に得られるポリマーフィルムは、弾性力学的に生体血管に近似なＳ−Ｓ曲線（低血圧領域では高いコンプライアンスで低弾性であり、高血圧領域では低血圧領域よりも低いコンプライアンスの高弾性である特性）を示す管状構造体に成形することも可能であり、抗血栓性や物理特性にも優れている。 The segmented polyurethane resin is synthesized from three components of a polyol, a diisocyanate and a chain extender, and has an elastomeric property due to a block polymer structure having a so-called hard segment portion and soft segment portion in the molecule. The S-S curve that is elastodynamically approximate to a living blood vessel (high compliance and low elasticity in the low blood pressure region, and high elasticity with low compliance in the high blood pressure region and lower compliance than the low blood pressure region) It is also possible to form into a tubular structure exhibiting a characteristic that is excellent in antithrombogenicity and physical characteristics.
このステント中間体２の肉厚（外径（半径）と内径（半径）との差）は０．５〜１．０ｍｍ程度が好ましい。 The thickness of the stent intermediate body 2 (the difference between the outer diameter (radius) and the inner diameter (radius)) is preferably about 0.5 to 1.0 mm.
また、ステント本体１０を覆うポリマーフィルムは、織布、不織布の他に、スポンジ、とりわけ、平均孔径１００〜６５０μｍで、見掛け密度が０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３の、連通性の、即ち、連続気孔性の多孔性三次元網状構造の熱可塑性樹脂よりなるものであっても良い。 The polymer film covering the stent body 10 is a woven fabric or non-woven fabric, as well as a sponge, especially an average pore diameter of 100 to 650 μm and an apparent density of 0.01 to 0.5 g / cm 3 , that is, Alternatively, it may be made of a thermoplastic resin having a continuous porous three-dimensional network structure.
この熱可塑性樹脂からなる多孔性三次元網状構造の平均孔径は１００〜６５０μｍで、見掛け密度は０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３であるが、好ましい平均孔径は１００〜４００μｍ、より好ましくは１００〜３００μｍである。見掛け密度としては０．０１〜０．５ｇ／ｃｍ３範囲内であれば、細胞生着性が良好で、優れた物理的強度を維持し、生体に近似した弾性特性が得られるが、好ましくは０．０１〜０．３ｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．０１〜０．２ｇ／ｃｍ３である。 The average pore diameter of the porous three-dimensional network structure made of this thermoplastic resin is 100 to 650 μm and the apparent density is 0.01 to 0.5 g / cm 3 , but the preferable average pore diameter is 100 to 400 μm, more preferably 100 ˜300 μm. If the apparent density is in the range of 0.01 to 0.5 g / cm 3 , cell engraftment is good, excellent physical strength is maintained, and elastic properties approximate to a living body are obtained. 0.01 to 0.3 g / cm 3 , more preferably 0.01 to 0.2 g / cm 3 .
また、平均孔径の概念において、孔径の分布は単分散の方が好ましく、細胞の侵入に重要な孔径サイズである孔径１５０〜３００μｍの孔の寄与率が高いことが望ましい。孔径１５０〜３００μｍの孔の寄与率が１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは３０％以上、更に好ましくは４０％以上、特に好ましくは５０％以上あると、細胞が侵入し易く、また、侵入した細胞が接着、成長しやすいため、人工弁付きステントとしての用途に有効である。 In the concept of average pore size, monodispersion is preferable for the pore size distribution, and it is desirable that the contribution ratio of pores having a pore size of 150 to 300 μm, which is an important pore size for cell invasion, is high. When the contribution ratio of pores having a pore diameter of 150 to 300 μm is 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more, still more preferably 40% or more, and particularly preferably 50% or more, cells easily invade, Since the invading cells are easy to adhere and grow, it is effective for use as a stent with an artificial valve.
なお、多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径１５０〜３００μｍの孔の寄与率とは、全孔の数に対する孔径１５０〜３００μｍの孔の数の割合を指す。 The contribution ratio of holes having a pore diameter of 150 to 300 μm in the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure refers to the ratio of the number of holes having a pore diameter of 150 to 300 μm to the number of all holes.
このような平均孔径、見掛け密度及び孔径分布の多孔性三次元網状構造であれば、細胞が容易に空孔部分へ浸透し、多孔性構造層へ細胞が接着、成長しやすい。 With such a porous three-dimensional network structure having an average pore size, apparent density, and pore size distribution, cells can easily penetrate into the pores, and the cells can easily adhere to and grow in the porous structure layer.
ポリマーフィルムを構成する熱可塑性樹脂としては、ポリウレタン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ乳酸樹脂、ポリオレフィン樹脂、ポリエステル樹脂、フッ素樹脂、シリコン樹脂、アクリル樹脂、メタクリル樹脂並びにそれらの誘導体を例示することができ、これらは１種を単独で使用しても良く、２種以上を併用しても良いが、好ましくは、ポリウレタン樹脂であり、中でもセグメント化ポリウレタン樹脂が抗血栓性や物理特性などの点でも優れた人工弁を得ることができ、好ましい。 Examples of the thermoplastic resin constituting the polymer film include polyurethane resin, polyamide resin, polylactic acid resin, polyolefin resin, polyester resin, fluorine resin, silicon resin, acrylic resin, methacrylic resin and derivatives thereof. May be used alone or in combination of two or more, but is preferably a polyurethane resin, and among them, a segmented polyurethane resin is superior in terms of antithrombogenicity and physical properties. A valve can be obtained and is preferred.
セグメント化ポリウレタン樹脂は、ポリオール、ジイソシアネート及び鎖延長剤の３成分から合成され、いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有するブロックポリマー構造によるエラストマー特性を有するため、このようなセグメント化ポリウレタン樹脂を使用した場合に得られる多孔性三次元網状構造部は、弾性力学的に生体血管に近似なＳ−Ｓ曲線（低血圧領域では高いコンプライアンスで低弾性であり、高血圧領域では低血圧領域よりも低いコンプライアンスの高弾性である特性）を示す管状構造体に成形することも可能であり、抗血栓性や物理特性にも優れている。 The segmented polyurethane resin is synthesized from three components of a polyol, a diisocyanate and a chain extender, and has an elastomeric property due to a block polymer structure having a so-called hard segment portion and soft segment portion in the molecule. The porous three-dimensional network structure obtained by using an S-S curve (highly compliant and low elastic in the low blood pressure region and lower in the high blood pressure region than in the low blood pressure region) It can be molded into a tubular structure exhibiting low compliance and high elasticity properties, and is excellent in antithrombogenicity and physical properties.
このような熱可塑性樹脂で構成される多孔性三次元網状構造部には、コラーゲンタイプI，コラーゲンタイプII，コラーゲンタイプIII，コラーゲンタイプIV，アテロ型コラーゲン，フィブロネクチン，ゼラチン，ヒアルロン酸，ヘパリン，ケラタン酸，コンドロイチン，コンドロイチン硫酸，コンドロイチン硫酸Ｂ，ヒドロキシエチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートの共重合体，ヒドロキシエチルメタクリレートとメタクリル酸の共重合体，アルギン酸，ポリアクリルアミド，ポリジメチルアクリルアミド及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される１種又は２種以上が保持されていても良く、更には繊維芽細胞増殖因子，インターロイキン−１，腫瘍増殖因子β，上皮増殖因子及び二倍体繊維芽細胞増殖因子よりなる群から選ばれる１種又は２種以上のサイトカイン類が保持されていても良く、更に、胚性幹細胞、血管内皮細胞、中胚葉性細胞、平滑筋細胞、末梢血管細胞及び中皮細胞よりなる群から選ばれる１種又は２種以上の細胞が接着されていても良い。胚性幹細胞は分化されたものであっても良い。 Porous three-dimensional network structures composed of such thermoplastic resins include collagen type I, collagen type II, collagen type III, collagen type IV, atelocollagen, fibronectin, gelatin, hyaluronic acid, heparin, keratan Acid, chondroitin, chondroitin sulfate, chondroitin sulfate B, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, polydimethylacrylamide and polyvinylpyrrolidone One or more selected may be retained, and may be fibroblast growth factor, interleukin-1, tumor growth factor β, epidermal growth factor and diploid fibroblast growth factor. 1 type or 2 or more types of cytokines selected from the group which may be hold | maintained from embryonic stem cells, vascular endothelial cells, mesoderm cells, smooth muscle cells, peripheral vascular cells, and mesothelial cells One or two or more cells selected from the group may be adhered. Embryonic stem cells may be differentiated.
この多孔性三次元網状構造層を構築する熱可塑性樹脂からなる骨格自体にも微細な孔を設けてもよい。このような微細孔は、骨格表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面とし、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性を上げることが可能である。ただし、この場合の微細孔は、本発明でいう多孔性三次元網状構造部の平均孔径の計算の概念に導入されるものではない。 Fine pores may be provided in the skeleton itself made of the thermoplastic resin for constructing the porous three-dimensional network structure layer. Such micropores make the skeletal surface not a smooth surface but a complex uneven surface, and are also effective in retaining collagen and cell growth factors, and as a result, it is possible to increase cell engraftment. is there. However, the micropores in this case are not introduced into the concept of calculating the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure referred to in the present invention.
組織体が形成されたマンドレル１は、該マンドレル１が直線状であれば生体内から摘出した後に、そのまま容易に組織体から抜去することができる。なお、生理含塩水中に浸漬した状態で、マンドレル１を容易に抜き出すことができる。 The mandrel 1 in which the tissue body is formed can be easily removed from the tissue body as it is after being extracted from the living body if the mandrel 1 is linear. In addition, the mandrel 1 can be easily extracted in the state immersed in physiological salt water.
このようにして得られた組織体よりなる人工弁４を有したステント５は、自己の体内にて成育させたものである場合には、これをそのまま用いることができる。他の動物で生育した場合には、組織体を脱細胞処理する。脱細胞処理の方法としては、コラゲナーゼなどの酵素処理によって細胞外マトリックスを溶出させて洗浄する方法やアルコールなどの水溶性有機溶媒で洗浄する方法があるが，グルタアルデヒドやホルムアルデヒドなどのアルデヒド化合物及び／又はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の水溶性有機溶媒で処理する方法がある。具体的には、アルデヒド化合物を終濃度１〜３％程度となるように調整し、組織体の体積の約５０倍量の固定液中へ組織体を２時間以上浸漬する方法が好ましい。これによってタンパク鎖のリジン残基などを架橋することで、組織体の構造を維持することが可能となる。 When the stent 5 having the artificial valve 4 made of the tissue body thus obtained is grown in its own body, it can be used as it is. When grown in other animals, the tissue is decellularized. Methods for decellularization include elution of extracellular matrix by enzyme treatment such as collagenase and washing with a water-soluble organic solvent such as alcohol, but aldehyde compounds such as glutaraldehyde and formaldehyde and / or Alternatively, there is a method of treating with a water-soluble organic solvent such as methanol, ethanol or isopropyl alcohol. Specifically, a method in which the aldehyde compound is adjusted so as to have a final concentration of about 1 to 3%, and the tissue body is immersed in a fixative having a volume of about 50 times the volume of the tissue body for 2 hours or more is preferable. As a result, the structure of the tissue can be maintained by crosslinking lysine residues and the like of the protein chain.
脱細胞処理の後の組織体は、更に凍結処理又は凍結乾燥することにより、密度などを安定して制御することができる。脱細胞処理後に凍結乾燥せずに、アルコールなどの水溶性有機溶媒、燐酸緩衝生理食塩水、生理食塩水中で保存することも可能であるが、保存時の物性変化を抑制する意味でも凍結処理又は凍結乾燥させることが好ましい。ここで乾燥方法としては、乾燥時の収縮現象において空孔の閉塞や繊維質の会合が起こる可能性があり、再現性良く人工弁として有用な物性を有する組織体を得られなくなる可能性があるため、凍結乾燥が好ましい。 The tissue body after the decellularization treatment can be stably controlled in density and the like by further freezing treatment or lyophilization. It is possible to store in a water-soluble organic solvent such as alcohol, phosphate buffered saline, or physiological saline without lyophilization after the decellularization treatment, but in order to suppress changes in physical properties during storage, It is preferable to freeze-dry. Here, as a drying method, there is a possibility that pores are closed or fiber association occurs in the shrinkage phenomenon at the time of drying, and there is a possibility that a tissue body having physical properties useful as an artificial valve cannot be obtained with good reproducibility. Therefore, lyophilization is preferred.
本発明によれば、人工物の材質、導入するモノマーの種類やその導入量、表面に固定する生理活性物質の種類や固定量、埋入期間等を調整することによって、様々なコンプライアンスβ値を有する人工弁を形成することができる。従って、本発明においては、これらの条件を調整することにより、留置する部位のコンプライアンスβ値に近いコンプライアンスβ値を有する人工弁を形成することが好ましい。 According to the present invention, various compliance β values can be obtained by adjusting the material of the artifact, the type and amount of the monomer to be introduced, the type and amount of the physiologically active substance immobilized on the surface, the implantation period, and the like. A prosthetic valve can be formed. Therefore, in the present invention, it is preferable to form an artificial valve having a compliance β value close to the compliance β value of the site to be placed by adjusting these conditions.
本発明では、組織体に抗血小板剤、抗血栓剤、増殖促進剤、増殖阻止剤、免疫抑制剤などの治療薬を含有させてもよい。このような治療薬としては、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルマコリン、バピプロスト、プロスタモリン、プロスタキリン同族体、デキストラン、ローフェプローアルグクロロメチルケトン、デイピリダモール、グリコプロテインの血小板膜レセプタ抗体、組換え型ヒルジン、トロンビン抑制剤、脈管ペプチン、脈管テンシン転換酵素抑制剤、ステロイド、繊維芽細胞成長因子アンタゴニスト、フィッシュオイル、オメガ３ー脂肪酸、ヒスタミン、アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクテース抑制剤、セラミン、セロトニン阻止抗体、チオプロテイース抑制剤、トリマゾールピリデイミン、インターフェロン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ラパマイシン、ＦＫ５０６等の薬物が挙げられる。 In the present invention, a therapeutic agent such as an antiplatelet agent, an antithrombotic agent, a growth promoting agent, a growth inhibitory agent, or an immunosuppressive agent may be contained in the tissue body. Such therapeutic agents include heparin, low molecular weight heparin, hirudin, argatroban, formacholine, bapiprost, prostamorin, prostaquilin congeners, dextran, lofepro-algchloromethyl ketone, dipyridamole, platelet protein receptor antibody for glycoprotein , Recombinant hirudin, thrombin inhibitor, vascular peptin, vascular tensin converting enzyme inhibitor, steroid, fibroblast growth factor antagonist, fish oil, omega-3 fatty acid, histamine, antagonist, HMG-CoA reductase inhibitor, Examples include ceramine, serotonin blocking antibodies, thioprotein inhibitors, trimazole pyridimine, interferon, vascular endothelial growth factor (VEGF), rapamycin, FK506, and the like.
本発明のステントは、人体内の細かな血管内での移動をスムースにするために、外表面が潤滑性ポリマーによってコーティングされてもよい。そのような潤滑性ポリマーとして、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンなどがあげられる。 The outer surface of the stent of the present invention may be coated with a lubricious polymer in order to smooth movement in small blood vessels in the human body. Examples of such a lubricious polymer include polyethylene glycol, polyacrylamide, and polyvinyl pyrrolidone.
上記図１〜３の実施の形態では、人工弁４はステント５の一端側に設けられているが、図４のステント５Ａのように、長手方向の途中部分に人工弁４Ａを設けてもよい。 In the embodiment shown in FIGS. 1 to 3, the artificial valve 4 is provided on one end side of the stent 5, but the artificial valve 4 </ b> A may be provided in the middle in the longitudinal direction as in the stent 5 </ b> A of FIG. 4. .
この人工弁４Ａは、ステント中間体内に、先端に複数の略三角形状、楕円形状、半楕円形状及び／又は半円形状に、溝を彫り下げた形状、例えば図８（ａ）のような形状となっているマンドレルＡを、該先端が人工弁形成予定箇所に位置するように挿入し、これを生体に埋入することにより製造することができる。さらにこの際図８（ｂ）のように、オスマンドレルに対称なメスマンドレルＢを、両者に数μｍ〜数ｍｍのクリアランスを設けて、先端部分でのみ接合して使用することで、より寸法精度の高い組織体が形成される。
This
１，Ａ，Ｂ マンドレル
２ ステント中間体
３ 組織体
４，４Ａ 人工弁
５，５Ａ ステント
１０ ステント本体
１９ ポリマーフィルム
２０ ステント
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1, A,
Claims (16)
該ステントは、ステント本体を棒状体の外周に装着してなるアッセンブリを生体内に埋入して該結合組織体層を該ステントを包埋するように該棒状体の外周に形成し、
このアッセンブリを生体から取り出した後、棒状体を抜くことにより得られるものであり、
該結合組織体層の一部が延出して人工弁が設けられていることを特徴とするステント。 A stent comprising an expandable tubular stent body and a connective tissue layer covering the stent body,
The stent is formed on the outer periphery of the rod-shaped body so as to embed the connective tissue layer in the living body by embedding an assembly formed by mounting the stent body on the outer periphery of the rod-shaped body,
After removing this assembly from the living body, it is obtained by removing the rod-shaped body,
A stent characterized in that a prosthetic valve is provided by extending a part of the connective tissue layer.
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Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
| WO2013035864A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | 新幹工業株式会社 | Stent with valve, base material for forming stent with valve, and method for producing stent with valve |
| WO2015029891A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | 独立行政法人国立循環器病研究センター | Base material for forming connective tissue structure and method for producing connective tissue structure |
| JP2018530386A (en) * | 2015-10-13 | 2018-10-18 | ヴェナラム メディカル, エルエルシーVenarum Medical, Llc | Implantable valve and method |
| US10390829B2 (en) | 2015-08-26 | 2019-08-27 | Ethicon Llc | Staples comprising a cover |
| WO2023032840A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | バイオチューブ株式会社 | Tissue body formation device and tissue body formation method |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02168961A (en) * | 1988-10-11 | 1990-06-29 | Guenter Rau | Flexible closing member, specially |
| JP2002531169A (en) * | 1998-08-31 | 2002-09-24 | ウイルソンークック メディカル インク． | Anti-reflux esophageal prosthesis |
| WO2004022150A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-18 | Japan As Represented By President Of National Cardiovascular Center | Stent and process for producing the same |
| JP2004515284A (en) * | 2000-11-28 | 2004-05-27 | セント・ジュード・メディカル・インコーポレーテッド | Polymer valve prosthesis by dip coating |
| JP2004261260A (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-24 | National Cardiovascular Center | Artificial blood vessel |
-
2005
- 2005-08-03 JP JP2005225098A patent/JP4735111B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02168961A (en) * | 1988-10-11 | 1990-06-29 | Guenter Rau | Flexible closing member, specially |
| JP2002531169A (en) * | 1998-08-31 | 2002-09-24 | ウイルソンークック メディカル インク． | Anti-reflux esophageal prosthesis |
| JP2004515284A (en) * | 2000-11-28 | 2004-05-27 | セント・ジュード・メディカル・インコーポレーテッド | Polymer valve prosthesis by dip coating |
| WO2004022150A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-18 | Japan As Represented By President Of National Cardiovascular Center | Stent and process for producing the same |
| JP2004261260A (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-24 | National Cardiovascular Center | Artificial blood vessel |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013035864A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | 新幹工業株式会社 | Stent with valve, base material for forming stent with valve, and method for producing stent with valve |
| JPWO2013035864A1 (en) * | 2011-09-09 | 2015-03-23 | 新幹工業株式会社 | Stent with valve, base material for forming stent with valve, and production method of stent with valve |
| EP2754414A4 (en) * | 2011-09-09 | 2015-09-02 | Shinkan Kogyo K K | Stent with valve, base material for forming stent with valve, and method for producing stent with valve |
| US9956074B2 (en) | 2011-09-09 | 2018-05-01 | Shinkan Kogyo K.K. | Valved stent, base material for forming valved stent, and method for producing valved stent |
| WO2015029891A1 (en) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | 独立行政法人国立循環器病研究センター | Base material for forming connective tissue structure and method for producing connective tissue structure |
| US10390829B2 (en) | 2015-08-26 | 2019-08-27 | Ethicon Llc | Staples comprising a cover |
| JP2018530386A (en) * | 2015-10-13 | 2018-10-18 | ヴェナラム メディカル, エルエルシーVenarum Medical, Llc | Implantable valve and method |
| US11083583B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-08-10 | Venarum Medical, Llc | Implantable valve and method |
| WO2023032840A1 (en) | 2021-08-31 | 2023-03-09 | バイオチューブ株式会社 | Tissue body formation device and tissue body formation method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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