JP2007024742A - 酵素免疫測定方法及びそのための酵素免疫センサ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 流路内に被検物質を不動化した抗体捕捉領域と、標識酵素の酵素反応生成物を検出可能な酵素反応生成物測定領域を設け、被検物質と、酵素標識した抗被検物質抗体とを含む試料液を、抗体捕捉領域に流通させて未反応の抗体を抗体捕捉領域に捕捉し、次いで、標識酵素の基質を含む基質液を抗体捕捉領域に流通させて標識酵素による酵素反応を行なわせた後、その酵素反応生成物を酵素反応生成物測定領域と接触させて該酵素反応生成物を測定する。
【選択図】 図1
Description
(1) アセチルチオコリンエステラーゼを標識酵素とする脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)抗体(Anti−BNP−AchE)を以下のように作製した。10mg/mLのS−アセチルカプトサクシニルアンヒドリド溶液を1mg/mLのアセチルチオコリンエステラーゼと反応させてアセチルチオコリンエステラーゼにチオール基を導入した。一方、0.1mg/mLのスルホサクシニミジル−4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボキシレートと400μg/mLの抗ヒトBNP抗体(入手先:Phoenix Pharmaceuticals社)と反応させて、抗ヒトBNP抗体にマレイミド基を導入した。その後、チオール修飾したアセチルチオコリンエステラーゼとマレイミド基を導入した抗ヒトBNP抗体を反応させてAnti−BNP−AchEを作製した。
図1に示す第1の具体例になる酵素免疫センサを作製した。上部シート10aはポリジメチルシロキサン(PDMS)のシート(16mm x 16 mm、厚さ50μm)から成り、下部基板10bはガラス板であった。上部シート10aは、ステンレス基板にサンドブラスト加工法により形成した凸構造を有するネガパターンを鋳型としてPDMS及び硬化剤を流し込み、硬化後、剥がし取ることにより作製した。流路は幅200μm、深さ50μmであった。また、T字形の横棒の長さは12mm、縦棒の長さは12mmであった。また、流路12内の拡幅領域22の直径は、3mmであった。その後ドリルにより、液供給口14、試料液排出口16及び基質液排出口18を開け、液の導入及び排出のためのキャピラリを接続した。ドリルで開けたそれぞれの孔の直径は0.6mmであった。
BNPの定量は以下の手順で行った。各濃度のBNP含む水溶液に終濃度が10ng/mLになるようにAnti−BNP−AchEを加えた。この試料液を、シリンジポンプを用いて液供給口14から供給し、一方、試料液排出口16から吸引し、液供給口14から試料液排出口16の方向に流速1μL/分で1分間流通させた。これにより、未反応抗体をBNPが固定化された抗体捕捉領域20上に固定化した。その後、1mMのアセチルチオコリンを含む基質液を、液供給口14から供給し、一方、基質液排出口18から吸引し、液供給口14から基質液排出口18の方向に流速1μL/分において連続的に流通させつつ、拡幅領域22内に配置された、金薄膜から成る酵素反応生成物測定領域24表面の屈折率変化をSPR法により読み取った。SPR角の測定は、市販されているHandy−SPR(商品名、NTT−AT社製)を用いて行った。
結果を図7及び図8に示す。図7は各BNP濃度に対するSPR角の上昇する様子を示している。試料液中に多くのBNPが含まれる場合には、抗体捕捉領域20上に固定化される未反応抗体の量が減少するため、アセチルコリンエステラーゼ活性が低く、酵素反応生成物であるチオコリンの生成量が少ない。このため、試料溶液中のBNP増加に伴いSPR角度変化が小さくなった。一方、試料液中にBNPが少ない場合、未反応抗体が増加するため抗体捕捉領域20上に固定化される未反応抗体の量が増加し、固定化されるアセチルコリンエステラーゼ活性が高いため、試料液中のBNP減少に伴いSPR角度変化が大きくなる。図8は各BNP濃度に対する図7における5分後のSPR角の変化量を示している。試料液中のBNP濃度の増加に伴いSPR角の変化速度が小さくなる。すなわち本発明の方法によりBNPが定量可能であることを示している。
図2に示す第2の具体例になる酵素免疫センサを作製した。上部シート10aは、実施例1と同様に作製した(ただし、実施例1の拡幅領域22は形成しない)。下部基板10bも実施例1と同様なガラス板であり、酵素反応生成物測定領域24(作用電極)及び参照電極30は、実施例1と同様に作製した金薄膜とした。対向電極32は銀薄膜とした。なお、各電極の幅は1mmであった。
実施例1と同様にAnti−BNP−AchEを作製した後、実施例1と同様に各濃度のBNP含む水溶液に終濃度が10ng/mLになるようにAnti−BNP−AchEを加え、次いで、この試料液を、シリンジポンプを用いて液供給口14から試料液排出口16の方向に1μL/分の流速で1分間流路12中に供給し、未反応抗体をBNPが固定化された金薄膜(抗体捕捉領域)20上に固定化した。その後、1mMのアセチルチオコリンを含む基質液を液供給口14から基質液排出口18に向かって1μL/分の流速で供給し、酵素反応生成物測定領域(作用電極)24表面に酵素反応生成物であるチオコリンを結合させた。その後、0.1Mの水酸化カリウム溶液を液供給口14から基質液排出口18に向かい送液し、検出流路19内を0.1Mの水酸化カリウム溶液で満たし、送液を止めた。
標識酵素としてアセチルチオコリンエステラーゼに代えてグルコースオキシダーゼを用いたことを除き、実施例1と同様にしてグルコースオキシダーゼ標識抗ヒトBNP抗体を調製した。
酵素反応生成物測定領域24(作用電極)を1 mMフェロセンウンデカンチオールのエタノール溶液に2時間浸漬し、電極表面をフェロセンウンデカンチオールの自己組織化単分子膜で修飾したことを除き実施例2と同様な酵素免疫センサを作製した。
実施例1と同様に各濃度のBNP含む水溶液に終濃度が10ng/mLになるようにグルコースオキシダーゼ標識抗ヒトBNP抗体を加え、次いで、この試料液を、シリンジポンプを用いて液供給口14から試料液排出口16の方向に1μL/分の流速で1分間流路12中に供給し、未反応抗体をBNPが固定化された金薄膜(抗体捕捉領域)20上に固定化した。その後、基質溶液として10mMグルコース及び1μMヘミンを含む溶液を実施例2と同様に送液した。これにより、流路12内で過酸化水素を生成させ、ヘミンを介して作用電極24上に修飾したフェロセンウンデカンチオールの一部を酸化させた。その後、実施例2と同様にフェロセンウンデカンチオールを修飾した作用電極電位を参照電極30に対して電位を掃印することにより、還元電流ピークを観測することができた。これは、作用電極上に修飾されたフェロセンウンデカンチオールがヘミンを介して一部酸化された分子が、再び還元されたことによる。上記還元電流ピークより過酸化水素濃度を決定することが可能であり、さらに目的とする抗原であるBNP濃度を決定することが可能となる。
図3に示す第4の具体例の酵素免疫センサを作製した。上部シート10aの流路の形状を図3のように変更した以外は実施例1と同様にして作製した。ただし、酵素反応生成物測定領域24を構成する金薄膜の直径は10mmであった。
試料液及び基質液は実施例1と同様にして調製した。試料液排出口16及び基質液排出口18をシリンジに接続し、さらに該シリンジをシリンジポンプに取り付けた。その後、試料液排出口16に接続したシリンジポンプのみを吸引することにより、BNP及びAnti−BNP−AchEを含む試料液を液供給口14から試料液排出口16に向かい吸引送液した。この間にBNPが固定化されている金薄膜20上に未反応抗体が固定化される。その後、基質液排出口18に接続したシリンジポンプを吸引することにより、液供給口14から基質液排出口18に向かい、1mMのアセチルチオコリン溶液を吸引送液した。なお、試料液及び基質液の送液条件は実施例1と同様であった。この時に金薄膜20上に固定化されたAnti−BNP−AchEによりアセチルチオコリンの一部がチオコリンに分解され、金薄膜24上に濃縮される。このチオコリンの濃縮を実施例1と同様にSPR法により検出した。
図4及び図5に示す第5の具体例の酵素免疫センサを作製した。上部シート10aは、流路の形状を図4及び図5に示すように変更した以外は実施例1と同様にして作製した。下部基板10bには、実施例4と同様に抗体捕捉領域20及び酵素反応生成物測定領域24を形成した。さらに、第1の流通方向規定領域34及び第2の流通方向規定領域36の基層をそれぞれ金薄膜で形成した。これらの金薄膜を、1 mMフェロセンウンデカンチオールのエタノール溶液に2時間浸漬し、電極表面をフェロセンウンデカンチオールの自己組織化単分子膜で修飾して第1及び第2の流通方向規定領域34及び36を形成した。
試料液及び基質液は実施例1と同様にして調製した。先ず、第2の流通方向規定領域36及び第1の流通方向規定領域34の電極電位をおのおの0.4V,0Vに印加し、BNP及びAnti−BNP−AchEを含む試料液を試料液供給口14aから送液した。導入された試料液は親水性の高い第2の流通方向規定領域36方向へ送液され、この間にBNPが固定化されている抗体捕捉領域20上に未反応抗体が固定化される。次に、第2の流通方向規定領域36及び第1の流通方向規定領域34の電極電位をおのおの0V,0.4Vに印加し、基質液供給口14bから1mMのアセチルチオコリン溶液を導入した。この際に、アセチルチオコリン溶液は親水性の高い第1の流通方向規定領域34の方向に送液され、さらに酵素反応生成物測定領域(金薄膜)24と接触する。なお、試料液及び基質液の送液条件は実施例1と同様であった。この時に金薄膜24上に固定化されたAnti−BNP−AchEによりアセチルチオコリンの一部がチオコリンに分解され、金薄膜24上に濃縮される。このチオコリンの濃縮を実施例1と同様にSPR法により検出、もしくは実施例2と同様に電気化学的に検出することにより、試料中のBNPを定量可能であった。このように酸化還元種を固定化した金薄膜を各流路の境目に配置させることにより、送液方向を制御し、簡便にかつS/N比よく検出可能である。
図6に示す第6の具体例の酵素免疫センサを作製した。上部シートは、流路の形状を図6の通りにしたことを除き実施例1と同様にして作製した2枚のPDMSシートの間に半透膜38を挟んで貼り合せた。半透膜38は、平均孔径4nm、厚さ20μmのセルロース膜であった。上部シートの上段10a1の側壁に、実施例1と同様なスパッタリングにより金薄膜を形成し、これに実施例1と同様にBNPを結合して抗体捕捉領域20とした。下部基板は実施例1と同様であった。なお、下部基板には、酵素反応生成物測定領域24となる金薄膜のみ形成した。
試料液及び基質液は実施例1と同様にして調製した。まず、透析液として0.1Mのリン酸バッファを透析液供給口40から透析液排出口42に向かい送液し、下段流路12b内に透析液を満たした。その後、シリンジポンプを用いて液供給口14からBNP及びAnti−BNP−AchEを含む試料液を排出口18aに向かい吸引送液した。その後、同様に基質液である1mMアセチルチオコリンを送液した。なお、試料液及び基質液の送液条件は実施例1と同様であった。これにより生成されたチオコリンの一部は半透膜38を通過し、酵素反応生成物測定領域(金薄膜)24上に吸着濃縮される。濃縮されるチオコリンは実施例1と同様にSPR法により確認可能である。このように酵素生成物であるチオコリンのように分子量の小さい分子を選択的に検出流路へ送り込むことにより、試料中のタンパク質などの高分子の吸着の影響が無く測定可能である。
10a 上部シート
10a1 上部シートの上段
10a2 上部シートの下段
12 流路
12a 上段流路
12b 下段流路
14 液供給口
14a 試料液供給口
14b 基質液供給口
16 試料液排出口
18 基質液排出口
18a 排出口
20 抗体捕捉領域
22 拡幅領域
24 酵素反応生成物測定領域
26 SPR測定用入射光
28 SPR測定用反射光
30 参照電極
32 対向電極
34 第1の流通方向規定領域
36 第2の流通方向規定領域
38 半透膜
40 透析液供給口
42 透析液排出口
Claims (24)
- 流路が設けられた基板と、該流路内に設けられ、被検物質に対する抗体と抗原抗体反応する抗体捕捉物質を不動化した抗体捕捉領域と、前記流路内の前記抗体捕捉領域以外の領域に設けられた酵素反応生成物測定領域とを具備する酵素免疫センサを用い、前記被検物質と、該被検物質と抗原抗体反応する、酵素標識した抗体又はその抗原結合性断片とを含む試料液を前記抗体捕捉領域に流通させて未反応の前記抗体又はその抗原結合性断片を前記抗体捕捉領域に捕捉し、次いで、前記標識酵素の基質を含む基質液を前記抗体捕捉領域に流通させて前記標識酵素による酵素反応を行なわせた後、その酵素反応生成物の少なくとも一部を前記酵素反応生成物測定領域と接触させて該酵素反応生成物を測定することを含む、前記被検物質の酵素免疫測定方法。
- 前記酵素反応生成物測定領域は金薄膜から成り、前記酵素反応は、チオール化合物を生成するものであり、酵素反応により生成した前記チオール化合物の、前記金薄膜への結合を表面プラズモン共鳴法により測定する請求項1記載の方法。
- 前記酵素反応生成物測定領域は金薄膜から成り、前記酵素反応は、チオール化合物を生成するものであり、酵素反応により生成した前記チオール化合物を前記金薄膜に結合させた後、該金属薄膜に電圧を印加して前記チオール化合物を前記金薄膜から還元脱離させ、その際の還元電流を測定する請求項1記載の方法。
- 前記標識酵素がアシルチオコリンエステラーゼであり、前記基質がアシルチオコリンである請求項2又は3記載の方法。
- 前記標識酵素がアセチルチオコリンエステラーゼであり、前記基質がアセチルチオコリンである請求項4記載の方法。
- 前記酵素反応は、過酸化水素を生成するものであり、前記酵素反応生成物測定領域は、過酸化水素測定電極である請求項1記載の方法。
- 前記標識酵素がオキシダーゼであり、前記基質がオキシダーゼの作用により過酸化水素を生じる化合物である請求項6記載の方法。
- 前記標識酵素がグルコースオキシダーゼであり、前記基質がグルコースである請求項7記載の方法。
- 前記過酸化水素測定電極は、過酸化水素により直接的又は間接的に酸化される物質が結合された金属から成り、該電極に電圧を印加して、過酸化水素により酸化された前記物質を還元し、その際の還元電流を測定することにより過酸化水素を測定する請求項6ないし8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記過酸化水素測定電極は、フェロセン及びその誘導体、これを含む高分子化合物、ヒドロキノン及びその誘導体、これを含む高分子化合物、オスミウムビピリジン錯体及びその誘導体、並びにこれを含む高分子化合物から成る群より選ばれる少なくとも1種の酸化還元性物質が結合され、前記基質溶液は、過酸化水素の存在下で前記酸化還元性物質を酸化する物質又は酵素を含む請求項9記載の方法。
- 前記過酸化水素の存在下で前記酸化還元性物質を酸化する物質又は酵素が、ヘミン、鉄ポルフィリン錯体、マイクロペルオキシダーゼ及びペルオキシダーゼから成る群より選ばれる少なくとも1種である請求項10記載の方法。
- 前記過酸化水素測定電極には、フェロセンのアルキル化誘導体が結合され、前記基質液はヘミンを含む請求項11記載の方法。
- 前記流路は分岐しており、前記抗体捕捉領域は、分岐点よりも上流に位置し、前記酵素反応生成物測定領域は分岐点よりも下流の一方の流路内に位置しており、前記試料液は、分岐点通過後、前記反応生成物検出領域が形成されていない方の流路を流通し、前記基質液は、分岐点通過後、前記酵素反応生成物測定領域が形成されている方の流路を流通する請求項1ないし12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流路は分岐のない1本の流路から成り、前記試料液は、前記抗体捕捉領域よりも上流の位置から前記流路に供給され、前記抗体捕捉領域を通過した後、前記酵素反応生成物測定領域に到達する前に流路から除去され、前記基質液は、前記抗体捕捉領域よりも上流の位置から前記流路に供給され、前記抗体捕捉領域を流通した後前記酵素反応生成物測定領域と接触する請求項1ないし12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記流路は分岐のない1本の流路から成り、前記試料液は、前記抗体捕捉領域と前記酵素反応生成物測定領域の間の位置から流路に供給されて前記抗体捕捉領域側に流通して前記抗体捕捉領域を通過し、前記基質液は、前記抗体捕捉領域を挟んで前記酵素反応生成物測定領域と反対側の位置から流路に供給されて前記抗体捕捉領域側に流通して前記抗体捕捉領域を通過して前記酵素反応生成物測定領域と接触する請求項1ないし12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫センサは、前記抗体捕捉領域と前記酵素反応生成物測定領域の間に形成され、電位により親水性が変化する物質が結合された導体から成る第1の流通方向規定領域と、前記抗体捕捉領域を挟んで前記第1の流通方向規定領域と反対側の位置に形成され、電位により親水性が変化する物質が結合された導体から成る第2の流通方向規定領域を具備し、前記試料液は前記抗体捕捉領域と前記第1の流通方向規定領域の間の位置から前記流路に供給され、前記基質液は前記第2の流通方向規定領域と前記抗体捕捉領域の間の位置から前記流路に供給され、前記試料液を供給した際の流通方向と、前記基質液を供給した際の流通方向とを、前記第1及び第2の流通方向規定領域に印加する電位を変えることにより切り替える請求項15記載の方法。
- 前記第1及び第2の流通方向規定領域に結合される、電位により親水性が変化する物質は、フェロセン又はその誘導体である請求項16記載の方法。
- 前記流路は、前記酵素反応生成物が透過するが前記酵素標識抗体又はその抗原結合性断片は透過しない半透膜により上下2段に分離され、前記抗体捕捉領域は流路の上段に形成され、前記酵素反応生成物測定領域は下段に形成される請求項1ないし17のいずれか1項に記載の方法。
- 流路が設けられた基板と、該流路内に設けられ、被検物質に対する抗体と抗原抗体反応する抗体捕捉物質を不動化した抗体捕捉領域と、前記流路内の前記抗体捕捉領域以外の領域に設けられた酵素反応生成物測定領域とを具備する、請求項1ないし18のいずれか1項に記載の方法を行なうための酵素免疫センサ。
- 前記流路は分岐しており、前記抗体捕捉領域は、分岐点よりも上流に位置し、前記酵素反応生成物測定領域は分岐点よりも下流の一方の流路内に位置する請求項19記載の酵素免疫センサ。
- 前記流路は分岐のない1本の流路から成る請求項19記載の酵素免疫センサ。
- 前記免疫センサは、前記抗体捕捉領域と前記酵素反応生成物測定領域の間に形成され、電位により親水性が変化する物質が結合された導体から成る第1の流通方向規定領域と、前記抗体捕捉領域を挟んで前記第1の流通方向規定領域と反対側の位置に形成され、電位により親水性が変化する物質が結合された導体から成る第2の流通方向規定領域とを具備する請求項21記載の酵素免疫センサ。
- 前記第1及び第2の流通方向規定領域に結合される、電位により親水性が変化する物質は、フェロセン又はその誘導体である請求項22記載の酵素免疫センサ。
- 前記流路は、前記酵素反応生成物が透過するが前記酵素標識抗体又はその抗原結合性断片は透過しない半透膜により上下2段に分離され、前記抗体捕捉領域は流路の上段に形成され、前記酵素反応生成物測定領域は下段に形成される請求項19ないし23のいずれか1項に記載の酵素免疫センサ。
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