JP2006528177A - Composition comprising a prodrug of florfenicol - Google Patents
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Abstract
本発明は、哺乳動物にフロルフェニコールを投与するための組成物及び方法を提供する。組成物は、薬学的に許容される担体内にフロルフェニコールプロドラッグを含む。1実施態様では、プロドラッグは、フロルフェニコールのエステル化体である。好適なプロドラッグの例は、次の1つ又はそれらの組み合わせである：酢酸フロルフェニコール、プロピオン酸フロルフェニコール、酪酸フロルフェニコール、ペンタン酸フロルフェニコール、ヘキサン酸フロルフェニコール、ペプタン酸フロルフェニコール、オクタン酸フロルフェニコール、ノナン酸フロルフェニコール、デカン酸フロルフェニコール、ウンデカン酸フロルフェニコール、ドデカン酸フロルフェニコール、及びフタル酸フロルフェニコール。別の実施態様では、プロドラッグは、1以上のエステラーゼの作用によりin vivoでフロルフェニコールに変換される。本発明はまた、新規化合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びその投与方法を提供する。 The present invention provides compositions and methods for administering florfenicol to a mammal. The composition includes florfenicol prodrug in a pharmaceutically acceptable carrier. In one embodiment, the prodrug is an esterified form of florfenicol. Examples of suitable prodrugs are one or a combination of the following: florfenicol acetate, florfenicol propionate, florfenicol butyrate, florfenicol pentanoate, florfenicol hexanoate, flor peptanoate Phenicol, florfenicol octoate, florfenicol nonanoate, florfenicol decanoate, florfenicol undecanoate, florfenicol dodecanoate, and florfenicol phthalate. In another embodiment, the prodrug is converted to florfenicol in vivo by the action of one or more esterases. The present invention also provides novel compounds, pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods of administration thereof.
Description
本発明は、哺乳動物において使用するためのプロドラッグに関する。 The present invention relates to prodrugs for use in mammals.
発明の背景
発明の背景の次の考察は、読者の本発明の理解を助けるために提供されるに過ぎず、本発明に対する先行技術を記載又は構築を承認するものではない。
BACKGROUND OF THE INVENTION The following discussion of the background of the invention is provided only to assist the reader in understanding the invention and is not intended to describe or construct prior art to the invention.
フロルフェニコールは、クロラムフェニコール及びチアンフェニコールの構造アナローグであり、クロラムフェニコール及びチアンフェニコール構造のC-3に位置する水酸基の代わりにフッ素原子を有する。クロラムフェニコール及びチアンフェニコールに対する細菌耐性は、通常、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼの作用による、3'水酸基のアセチル化に起因する。フロルフェニコールは、3'水酸基を有さないため、かかる不活性化のメカニズムはフロルフェニコールでは可能ではなく、そのため、フロルフェニコールは有用性の高い抗生物質になる。 Florfenicol is a structural analog of chloramphenicol and thianphenicol, and has a fluorine atom in place of the hydroxyl group located at C-3 of the chloramphenicol and thianphenicol structure. Bacterial resistance to chloramphenicol and thiamphenicol is usually due to acetylation of the 3 ′ hydroxyl group by the action of chloramphenicol acetyltransferase. Since florfenicol does not have a 3 ′ hydroxyl group, such an inactivation mechanism is not possible with florfenicol, thus making florfenicol a highly useful antibiotic.
フロルフェニコールは、様々な微生物、例えばシトロバクター属（Citrobacter）、プロテウス・ミラビリス(Proteus mira bilis）、プロテウ属(Proteus sp.）、赤痢菌（Shigella）、サルモネラ属（Saimonella）、プロビデンシア属（Providencia）、バクテロイデス属（Bacteroides）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcos aureus）、エンテロコッカス属（Enterococci）、パスツレラ肺炎（Pasteurella haemolytica）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）、ヘモフィルス・ソムナス（Haemophilus somnus）及びヘモフィルス-インフルエンザ（Haemophilus influenza）に対して活性である。反対に、セラチア菌（Serratina marcescens）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）及びアシネトバクター属（Acinetobacter）は、フロルフェニコールに対して抵抗性であることが見出された。文献によれば、様々な細菌に対するフロルフェニコールの典型的なMIC（最小阻害濃度）は、0.3〜1 μg/mlの範囲である。 Florfenicol is found in various microorganisms such as Citrobacter, Proteus mira bilis, Proteus sp., Shigella, Saimonella, Providencia. ), Bacteroides, Staphylococcos aureus, Enterococci, Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Haemophilus somnus (Haemophilus somnas) influenza). In contrast, Serratina marcescens, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter were found to be resistant to florfenicol. According to the literature, the typical MIC (minimum inhibitory concentration) of florfenicol for various bacteria is in the range of 0.3-1 μg / ml.
抗生物質の投薬スケジュールは、感染を除去するために十分な期間、標的生物に対して上記MICを越える血清又は組織レベルを維持するように設計される。迅速に除去される薬物は、有効レベルを維持するようにより頻繁に投与される必要がある。いくつかの高親水性薬物の場合には、当該薬物は系からかなり迅速に除去されるため、一日に複数回の使用が必要とされる。そのため、公知の親水性抗菌性化合物、例えばフロルフェニコールの効用を向上させる必要性がある。 Antibiotic dosing schedules are designed to maintain serum or tissue levels above the MIC for the target organism for a period sufficient to clear the infection. Drugs that are rapidly removed need to be administered more frequently to maintain effective levels. In the case of some highly hydrophilic drugs, the drug is removed from the system fairly quickly, requiring multiple uses per day. Therefore, there is a need to improve the utility of known hydrophilic antibacterial compounds such as florfenicol.
発明の概要
1つの局面では、本発明は、フロルフェニコールのプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を注射用組成物中に含む組成物を提供する。1実施態様では、フロルフェニコールのプロドラッグは少なくとも200 mg/mlの濃度で組成物中に存在するが、別の実施態様では、フロルフェニコールのプロドラッグは少なくとも約300 mg/mlの濃度で組成物中に存在する。更に別の実施態様では、プロドラッグは、フロルフェニコールのエステル化体である。様々な実施態様では、プロドラッグは、次の1又はそれらの組み合わせである：酢酸フロルフェニコール、プロピオン酸フロルフェニコール、酪酸フロルフェニコール、ペンタン酸フロルフェニコール、へキサン酸フロルフェニコール、ペプタン酸フロルフェニコール、オクタン酸フロルフェニコール、ノナン酸フロルフェニコール、デカン酸フロルフェニコール、ウンデカン酸フロルフェニコール、ドデカン酸フロルフェニコール、及びフタル酸フロルフェニコール。1実施態様では、プロドラッグは、エステラーゼの作用により、in vivoでフロルフェニコールに変換される。
Summary of the Invention
In one aspect, the present invention provides a composition comprising a prodrug of florfenicol and a pharmaceutically acceptable carrier in an injectable composition. In one embodiment, the florfenicol prodrug is present in the composition at a concentration of at least 200 mg / ml, while in another embodiment, the florfenicol prodrug is at a concentration of at least about 300 mg / ml. Present in the composition. In yet another embodiment, the prodrug is an esterified form of florfenicol. In various embodiments, the prodrug is one or a combination of the following: florfenicol acetate, florfenicol propionate, florfenicol butyrate, florfenicol pentanoate, florfenicol hexanoate, peptane Fluorophenic acid, florfenicol octoate, florfenicol nonanoate, florfenicol decanoate, florfenicol undecanoate, florfenicol dodecanoate, and florfenicol phthalate. In one embodiment, the prodrug is converted to florfenicol in vivo by the action of an esterase.
「プロドラッグ」とは、1以上の哺乳動物の酵素により形質転換されてin vitroでフロルフェニコールを与える化学的誘導化合物を意味する。1実施態様では、哺乳動物の酵素はエステラーゼである。様々な実施態様において、プロドラッグは、薬物分子の水酸基と外部酸のカルボキシル基とのエステル結合によって得られるか又は、逆に、フロルフェニコールのエステル化体を形成する。用語「プロドラッグエステル基」は、哺乳動物の体内で水酸化される多くのエステル-形成基のいずれかを言う。プロドラッグエステル基及び外部酸の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタニル、ヘキサニル、ヘプタニル、オクタニル、ノニル、デカニル、ウンデカニル、ドデカニル及びフタリルを含む。好適なプロドラッグエステル基及び外部酸の他の例は、Higuchi及びStella, Vol. 14， American Chemical Society Symposium Series, American Chemical Society (1975)の書籍「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」に見出される。 “Prodrug” means a chemically derived compound that is transformed with one or more mammalian enzymes to give florfenicol in vitro. In one embodiment, the mammalian enzyme is an esterase. In various embodiments, the prodrug is obtained by an ester linkage between the hydroxyl group of the drug molecule and the carboxyl group of the external acid, or conversely forms an esterified form of florfenicol. The term “prodrug ester group” refers to any of a number of ester-forming groups that are hydroxylated in the mammalian body. Examples of prodrug ester groups and external acids include acetyl, propionyl, butyryl, pentanyl, hexanyl, heptanyl, octanyl, nonyl, decanyl, undecanyl, dodecanyl and phthalyl. Other examples of suitable prodrug ester groups and external acids can be found in the book “Pro-drugs as Novel Delivery Systems” of Higuchi and Stella, Vol. 14, American Chemical Society Symposium Series, American Chemical Society (1975).
用語「薬学的に許容される担体」は、非-毒性、不活性、固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、包摂材料、又は任意の種類の製剤補助剤を意味する。1実施態様では、薬学的に許容される担体は、プロピレングリコールである。しかし、多くの他の担体も使用できる。薬学的に許容される担体の例は、特に制限されないが、ピロリジン、N-メチルピロリジン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール型（glycerol formal）、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、又はこれらの任意の組み合わせ、又は類似の許容される性質、例えば非-毒性でかつ水に可溶、を有する別の溶媒を含む。1実施態様では、担体は、グリセロール型のプロピレングリコール（例えば、10%グリセロール型）である。他の薬学的に許容される担体は、ラクトース、グルコース及びショ糖；デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び坐薬用ワックス；油剤、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油及びノコギリ草油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリン酸エチル；アガー；エチルアルコール；並びに、薬剤に用いられる他の非-毒性な相性のよい物質を含む。これら又はこれらの混合物は、液状形態で調製し又は好適な液体に溶解して、担体を形成させることができる。更に他の薬学的に許容される担体は、水不溶性又は水非混和性溶媒を含む。これらの例は、特に制限されないが、ミリスチン酸イソプロピル及び乳酸エチルを含む。 The term “pharmaceutically acceptable carrier” means a non-toxic, inert, solid, semi-solid or liquid filler, diluent, inclusion material, or any type of formulation adjuvant. In one embodiment, the pharmaceutically acceptable carrier is propylene glycol. However, many other carriers can be used. Examples of the pharmaceutically acceptable carrier are not particularly limited, but pyrrolidine, N-methylpyrrolidine, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol formal, isosorbide dimethyl ether, ethanol, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofurfuryl alcohol, triacetin Or any combination thereof, or another solvent having similar acceptable properties, such as non-toxic and water soluble. In one embodiment, the carrier is glycerol type propylene glycol (eg, 10% glycerol type). Other pharmaceutically acceptable carriers are lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin Talc; excipients such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, soybean oil and sawtooth grass oil; glycols such as propylene glycol; polyols such as glycerin; Sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; esters such as oleate, isopropyl myristate and ethyl laurate; agar; ethyl alcohol; and drugs Including toxic good compatibility substances - other non used for. These or mixtures thereof can be prepared in liquid form or dissolved in a suitable liquid to form a carrier. Still other pharmaceutically acceptable carriers include water insoluble or water immiscible solvents. Examples of these include, but are not limited to, isopropyl myristate and ethyl lactate.
用語「注射用」は、シリンジに入れ、哺乳動物の体内に注射するために好適である組成物又は製剤を意味する。組成物及びビヒクルは組織適合性であり、アレルギー反応を引き起こしそうな構成物を含むべきではない。注射用組成物は、組成物中の固形材料の存在に起因する逆効果を引き起こすことなく、哺乳動物の体内に注射することができる。固形材料は、特に制限されないが、粒子、結晶、粘性塊及びゲルを含む。注射用組成物は、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、腹膜内又は非経口、又は哺乳動物の体内への他の好適な注射形式で注射することができる。 The term “injectable” means a composition or formulation that is suitable for being placed in a syringe and injected into the body of a mammal. The composition and vehicle are histocompatible and should not contain components that are likely to cause an allergic reaction. An injectable composition can be injected into the body of a mammal without causing adverse effects due to the presence of solid material in the composition. Solid materials include but are not limited to particles, crystals, viscous masses and gels. Injectable compositions can be injected intramuscularly, intravenously, subcutaneously, intradermally, intraperitoneally or parenterally, or other suitable injection formats into the mammalian body.
本発明の1注射用組成物は、グリセロール型の10%プロピレングリコールで溶解された本発明の1以上の化合物を含む。1実施態様では、組成物は、油剤、例えば落花生油又はゴマ油に溶解された本発明の1以上の化合物の懸濁液又は溶液を含む。組成物はまた、溶剤、例えば、ピロリジン、N-メチルピロリジン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール型、イソソルビドジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリアセチン、又はこれらの任意の組み合わせ、又は類似の許容される性質、例えば非-毒性でかつ水に可溶、を有する別の溶媒に溶解された1以上の本発明の化合物を含む。組成物は、場合により、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸及び抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムを含むことができる。 One injectable composition of the invention comprises one or more compounds of the invention dissolved in 10% propylene glycol of the glycerol type. In one embodiment, the composition comprises a suspension or solution of one or more compounds of the invention dissolved in an oil such as peanut oil or sesame oil. The composition may also be a solvent such as pyrrolidine, N-methylpyrrolidine, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol type, isosorbide dimethyl ether, ethanol, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofurfuryl alcohol, triacetin, or any combination thereof, or similar It includes one or more compounds of the present invention dissolved in another solvent having acceptable properties, such as non-toxic and water soluble. The composition can optionally include a chelating agent such as ethylenediaminetetraacetic acid and an antioxidant such as sodium metabisulfite.
別の局面では、本発明は新規化合物を提供する。化合物は、次から選ばれる構造を有する1以上の化合物である：酢酸フロルフェニコール、プロピオン酸フロルフェニコール、酪酸フロルフェニコール、ペンタン酸フロルフェニコール、ヘキサン酸フロルフェニコール、ペプタン酸フロルフェニコール、オクタン酸フロルフェニコール、ノナン酸フロルフェニコール、デカン酸フロルフェニコール、ウンデカン酸フロルフェニコール、ドデカン酸フロルフェニコール、及びフタル酸フロルフェニコール。 In another aspect, the present invention provides novel compounds. The compound is one or more compounds having a structure selected from the following: florfenicol acetate, florfenicol propionate, florfenicol butyrate, florfenicol pentanoate, florfenicol hexanoate, florfenicol peptate , Florfenicol octoate, florfenicol nonanoate, florfenicol decanoate, florfenicol undecanoate, florfenicol dodecanoate, and florfenicol phthalate.
別の局面では、本発明は、哺乳動物への投与のための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、注射可能な形態で供給することができる、本明細書に記載の1以上の化合物及び薬学的に許容される担体を含む。 In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for administration to a mammal. A pharmaceutical composition comprises one or more compounds described herein and a pharmaceutically acceptable carrier, which can be provided in an injectable form.
別の局面では、本発明は、哺乳動物へのフロルフェニコールの投与方法を提供する。当該方法は、フロルフェニコールのプロドラッグを含む組成物の哺乳動物への投与を含む。1実施態様において、組成物は、注射によって哺乳動物に投与される。組成物は、哺乳動物において薬物デポーを形成することができる。プロドラッグは、1以上の内在性酵素によってフロルフェニコールにin vivoで変換される。1実施態様では、プロドラッグは、少なくとも250 mg/mlの濃度で組成物中に存在する。プロドラッグは、任意の本明細書に記載の化合物又はそれらの組み合わせである。1実施態様では、内在性酵素はエステラーゼである。様々な実施態様では、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、イヌ又はネコである。組成物は、経口で投与することができ、又は皮下、腹腔内、皮内、筋肉内、又はその他の手段で注射することができる。 In another aspect, the present invention provides a method for administering florfenicol to a mammal. The method includes administering to a mammal a composition comprising a prodrug of florfenicol. In one embodiment, the composition is administered to the mammal by injection. The composition can form a drug depot in the mammal. Prodrugs are converted in vivo to florfenicol by one or more endogenous enzymes. In one embodiment, the prodrug is present in the composition at a concentration of at least 250 mg / ml. Prodrugs are any of the compounds described herein or combinations thereof. In one embodiment, the endogenous enzyme is an esterase. In various embodiments, the mammal is a cow, horse, sheep, pig, dog or cat. The composition can be administered orally or injected by subcutaneous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, or other means.
用語「薬物デポー」は、哺乳動物の体内に位置し、皮膚を介したプロドラッグの注射によって確立されるプロドラッグのリザーバである。薬物デポーは、固体、半固体又は液状形態でよく、処置哺乳動物内にある濃度のプロドラッグを提供する。1実施態様では、薬物デポーは、プロドラッグの沈殿である。デポーは、プロドラッグ源になり、そのため、処置哺乳動物には活性薬物である。薬物デポーは、筋肉内注射によって哺乳動物の筋肉で作られかつ筋肉内に位置することができるが、他の組織内、例えば真皮層又は結合組織内にも設置することができる。1実施態様では、デポーはプロドラッグを放出し、そのプロドラッグは体内で活性薬物に変換される。別の実施態様では、プロドラッグは、薬物デポー又はその近傍にて活性薬物に変換される。別の実施態様では、組成物はその全体が薬物デポーとして働く。 The term “drug depot” is a reservoir of a prodrug located in the body of a mammal and established by injection of the prodrug through the skin. The drug depot may be in solid, semi-solid or liquid form and provides a concentration of prodrug within the treated mammal. In one embodiment, the drug depot is a prodrug precipitate. Depots become a source of prodrugs and are therefore active drugs for treated mammals. Drug depots can be made in and located in the muscle of a mammal by intramuscular injection, but can also be placed in other tissues, such as the dermis layer or connective tissue. In one embodiment, the depot releases a prodrug that is converted to the active drug in the body. In another embodiment, the prodrug is converted to the active drug at or near the drug depot. In another embodiment, the composition serves as a drug depot in its entirety.
用語「内因性酵素」とは、生物自身のタンパク質合成機器によって生物内で産生又は合成される酵素を意味する。内因性酵素は、生物内で一般的に見られる酵素である。それらは、哺乳動物の身体により継続的に産生することができ又は特定の興奮剤に反応して産生することもできる。「エステラーゼ」は、エステル結合の加水分解を触媒する酵素の一般名である。「筋肉内の」とは筋肉内であることを意味する。従って筋肉内注射による投与は、筋肉への注射を意味する。 The term “endogenous enzyme” means an enzyme produced or synthesized in an organism by the organism's own protein synthesis equipment. Endogenous enzymes are enzymes commonly found in living organisms. They can be produced continuously by the mammalian body or can be produced in response to certain stimulants. “Esterase” is a generic name for enzymes that catalyze the hydrolysis of ester bonds. “Intramuscular” means intramuscular. Therefore, administration by intramuscular injection means injection into the muscle.
別の局面では、本発明は、哺乳動物へのフロルフェニコールの投与方法を提供する。当該方法は、本発明の1以上の化合物を含む組成物を哺乳動物に投与することを含み、ここで、当該1以上の化合物は、1以上のエステラーゼの作用によりin vivoでフロルフェニコールに変換される。様々な実施態様では、1以上の化合物は、少なくとも250 mg/mlの濃度で組成物中に存在する。 In another aspect, the present invention provides a method for administering florfenicol to a mammal. The method comprises administering to a mammal a composition comprising one or more compounds of the invention, wherein the one or more compounds are converted to florfenicol in vivo by the action of one or more esterases. Is done. In various embodiments, the one or more compounds are present in the composition at a concentration of at least 250 mg / ml.
上で記載した本発明の概要は特に限定されるものではなく、本発明の他の特徴及び利点は以下の詳細な説明及びクレームから明らかであろう。 The summary of the invention described above is not particularly limited, and other features and advantages of the invention will be apparent from the following detailed description and claims.
発明の詳細な説明
本発明の組成物及び方法は、既に利用可能な組成物及び方法を越える明確かつ驚くべき利点を有する。フロルフェニコールの可溶化は、通常、相対的に強く厳しい溶媒を必要とするが、本明細書に記載のプロドラッグは、温和な薬理学的に許容される溶媒、例えばグリセロール型に高溶解性である。
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The compositions and methods of the present invention have clear and surprising advantages over already available compositions and methods. While solubilization of florfenicol usually requires relatively strong and harsh solvents, the prodrugs described herein are highly soluble in mild pharmacologically acceptable solvents such as the glycerol form. It is.
本発明のプロドラッグは、哺乳動物系に内在するエステラーゼにより活性なフロルフェニコールに効率的に変換される。酪酸エステル及びヘキサン酸エステルのプロドラッグ誘導体は、遊離のフロルフェニコールよりも水溶性が低く、より遅い放出動力学を示すが、酢酸エステルプロドラッグ誘導体は、水溶性が高く、より短い放出時間を示す。これらの化学的特徴は、本発明において有利に用いられる。一般的に、放出速度は、水又は生物流体中の薬物の溶解度に関連する。溶解度が低い場合には、プロドラッグをよりゆっくりと放出するり粘性のデポーが形成される。溶解性が高い場合には、デポーからプロドラッグはより速く放出され、より速い放出速度をもたらす。フロルフェニコールは、様々なエステルへの誘導化により、より疎水的に作製することができる。一般的に、疎水性になればなるほど、誘導体の溶解度は低くなる。従って、一般的に、ヘキサン酸エステル誘導体は、天然のフロルフェニコールよりも低い溶解度である、酪酸エステル誘導体よりも溶解度が低い。従って、薬物の「即効」（fast kill）又は「初期破壊」（initial burst）が望まれる場合には、より短い放出時間を得るには、より溶解性のプロドラッグが有利である。長い放出時間は、残余の生物の成長を阻害するという利点を提供する。 The prodrug of the present invention is efficiently converted to active florfenicol by an esterase endogenous to the mammalian system. Prodrug derivatives of butyrate and hexanoate are less water soluble than free florfenicol and show slower release kinetics, whereas acetate prodrug derivatives are more water soluble and have shorter release times. Show. These chemical features are advantageously used in the present invention. In general, the release rate is related to the solubility of the drug in water or biological fluid. If the solubility is low, the prodrug is released more slowly or a viscous depot is formed. When the solubility is high, the prodrug is released faster from the depot, resulting in a faster release rate. Florfenicol can be made more hydrophobic by derivatization to various esters. In general, the more hydrophobic, the lower the solubility of the derivative. Thus, in general, hexanoic acid ester derivatives are less soluble than butyric acid ester derivatives, which are less soluble than natural florfenicol. Thus, if a “fast kill” or “initial burst” of the drug is desired, a more soluble prodrug is advantageous to obtain a shorter release time. Long release times offer the advantage of inhibiting the growth of the remaining organisms.
更に以下に詳述するように、ウシにおける酪酸フロルフェニコールプロドラッグの単一筋肉内注射は、高血清レベルで、かつフロルフェニコールの商業的入手形態である、NUFLOR（登録商標） (Schering-Plough Corp., Kenilworth, NJ)の筋肉内注射よりも長期間の活性フロルフェニコールを与えた。更に、ネコにおける酪酸エステル及びヘキサン酸エステルプロドラッグ製剤の単一皮下注射は、4〜6日間の期間、最小阻害濃度（MIC）を越える血清フロルフェニコール濃度を与えるが、NUFLOR（登録商標）の血清濃度は、2日後に顕著に低下する、ことが判った（図4）。 As described in further detail below, single intramuscular injection of florfenicol butyrate prodrug in cattle is a high serum level and commercially available form of florfenicol, NUFLOR® (Schering- Plow Corp., Kenilworth, NJ) gave longer-term active florfenicol than intramuscular injection. In addition, single subcutaneous injections of butyrate and hexanoate prodrug formulations in cats give serum florfenicol concentrations above the minimum inhibitory concentration (MIC) for a period of 4-6 days, although NUFLOR® Serum concentrations were found to decrease significantly after 2 days (Figure 4).
任意の特定の理論に拘束されるものではないが、注射後に、水溶性の薬学的に許容される担体は、注射部位から拡散し、それによりプロドラッグを含む薬物デポーが形成される、と考えられる。1実施態様では、薬物デポーはプロドラッグの沈殿である。プロドラッグがゆっくりと溶解し、長期間、デポーから血清に放出されるので、それは、内在性エステラーゼによって加水分解され、活性フロルフェニコールに変換され、その結果、フロルフェニコールの継続源を有効なレベルで提供する。従って、フロルフェニコールに関連する問題点は、相対的に親水性のフロルフェニコール分子を高疎水性分子に変換することにより、本発明では解消される。当該高疎水性分子は、長期放出時間を提供する薬物デポーをin vivoで形成する。 Without being bound by any particular theory, it is believed that after injection, a water-soluble pharmaceutically acceptable carrier diffuses from the injection site, thereby forming a drug depot containing the prodrug. It is done. In one embodiment, the drug depot is a prodrug precipitate. As the prodrug dissolves slowly and is released from the depot into the serum for an extended period of time, it is hydrolyzed by endogenous esterase and converted to active florfenicol, thereby making an effective source of florfenicol effective Provide by level. Thus, the problems associated with florfenicol are overcome in the present invention by converting a relatively hydrophilic florfenicol molecule to a highly hydrophobic molecule. The highly hydrophobic molecule forms a drug depot in vivo that provides a prolonged release time.
本発明の組成物及び方法に関する更なる情報は、以下の非限定的実施例に関連して提供される。 Further information regarding the compositions and methods of the present invention is provided in connection with the following non-limiting examples.
実施例 1-エステル形成
エステルは、酸とアルコールとの反応により形成することができる。エステル形成は、酸のOH基の、アルコール基による置換であり、アルコールのプロトンは酸のOHと反応して水を形成する、と考えられる。
Example 1-Ester Formation An ester can be formed by reaction of an acid with an alcohol. Ester formation is the substitution of the OH group of the acid with an alcohol group, and the proton of the alcohol is thought to react with the OH of the acid to form water.
本発明の1実施態様では、エステルは、酸無水物とアルコール（フロルフェニコール）との反応により形成される。従って、形成される誘導体(類）の酸無水物を得、フロルフェニコールを用いる触媒的条件下で反応させると、エステル誘導体は形成される。触媒的条件は、強酸、例えば過塩素酸又は濃硫酸の存在下で提供される。反応は迅速で付可逆であり、右方向にずれる。ほとんど100%の収率が、少量又は過剰でない酸無水物を用いて得られる。反応を以下に記す。 In one embodiment of the invention, the ester is formed by the reaction of an acid anhydride and an alcohol (florfenicol). Thus, when an acid anhydride of the derivative (s) formed is obtained and reacted under catalytic conditions using florphenicol, an ester derivative is formed. Catalytic conditions are provided in the presence of a strong acid such as perchloric acid or concentrated sulfuric acid. The reaction is rapid and reversible and shifts to the right. Almost 100% yield is obtained with small or no excess acid anhydride. The reaction is described below.
別の実施態様では、フロルフェニコールは、触媒の存在下でカルボン酸と反応することができる。この反応原則は、「フィッシャーエステル化」として知られている。好適な触媒は、強酸、例えば、濃硫酸、塩酸又はp-トルエンスルホン酸を含む。この種の反応は、平衡反応であり、数時間、リフラックスする必要がある。反応が右方向にずれないので、高収率は、過剰量の酸又はアルコールを用いて得られる。 In another embodiment, florfenicol can be reacted with a carboxylic acid in the presence of a catalyst. This reaction principle is known as “Fischer esterification”. Suitable catalysts include strong acids such as concentrated sulfuric acid, hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid. This type of reaction is an equilibrium reaction and needs to be refluxed for several hours. Since the reaction does not shift to the right, a high yield is obtained using an excess of acid or alcohol.
第三の方法では、エステルは、酸クロリドをフロルフェニコールと反応させることにより形成することができる。反応は定量的でかつ速い。酸クロリドは対応する誘導体であり、合成される。この反応は、塩化水素を発生し、ピリジンを加えて、この反応生成物を中和する。 In the third method, the ester can be formed by reacting the acid chloride with florfenicol. The reaction is quantitative and fast. Acid chloride is the corresponding derivative and is synthesized. The reaction generates hydrogen chloride and neutralizes the reaction product by adding pyridine.
上記の3種類のエステル形成方法は例に過ぎない。他の方法も当業者に公知であり、本発明に適用できる多くの方法が更に発見されている。かかる他の方法も、本明細書で使用するために考慮される。エステルは幅広い酸から形成することができるので、非常に多数のエステルが可能である。この方法では、いくつかの酸の組み合わせをフロルフェニコールと混合し、いくつかの異なったエステル誘導体を形成する。 The above three types of ester formation methods are merely examples. Other methods are known to those skilled in the art and many more methods have been discovered that can be applied to the present invention. Such other methods are also contemplated for use herein. Since esters can be formed from a wide variety of acids, a very large number of esters is possible. In this method, several acid combinations are mixed with florfenicol to form several different ester derivatives.
実施例 2-プロドラッグの調製
単一1段階合成法を用いて、酢酸フロルフェニコール、酪酸フロルフェニコール及びへキサン酸フロルフェニコールのプロドラッグを図2に示すようにして合成した。用いた方法は酸無水物法であった。
Example 2 Preparation of Prodrugs Using a single one-step synthesis method, prodrugs of florfenicol acetate, florfenicol butyrate and florfenicol hexanoate were synthesized as shown in FIG. The method used was the acid anhydride method.
従って、フロルフェニコールを対応する酸無水物中で懸濁し、エステル化が起こる好適な条件下、例えば室温で約3時間攪拌しながら、触媒量の過塩素酸を添加した。一般的に、この実施態様は、固形フロルフェニコールの液状無水物への添加を含む。フロルフェニコールは、無水物中では溶解性でなく、懸濁状態で存在する。過塩素酸を添加したら直ちに、生成物が生成し、溶液中に溶解し始めた。しばらく経つと、完全に透明な溶液が得られ、生成物は溶液から結晶化し始めた。以下の実施例は、プロドラッグを調製する好適な方法である。 Accordingly, florfenicol was suspended in the corresponding acid anhydride and a catalytic amount of perchloric acid was added under suitable conditions in which esterification occurred, eg, at room temperature for about 3 hours. In general, this embodiment involves the addition of solid florfenicol to the liquid anhydride. Florfenicol is not soluble in the anhydride and exists in suspension. As soon as perchloric acid was added, a product formed and began to dissolve in the solution. After a while, a completely clear solution was obtained and the product began to crystallize out of solution. The following examples are suitable methods for preparing prodrugs.
酪酸フロルフェニコール：225 gのフロルフェニコールを、330 mlの酪酸無水物に、オーバー・ヘッド攪拌機及び乾燥チューブを備えた1リットルの丸底フラスコ中で懸濁させた。この懸濁液に、激しく攪拌しながらピペットで1 mlの過塩素酸を加えた。透明溶液を数分で得た。酪酸フロルフェニコールプロドラッグが結晶化する間、攪拌を更に3時間続けた。固体生成物をBuckner漏斗で減圧濾過し、ヘキサンで洗浄した。生成物を最後にエタノール中で結晶化し、結晶生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥して、約230 gの固体酪酸フロルフェニコールを得た。 Fluorfenicol butyrate: 225 g of florfenicol was suspended in 330 ml of butyric anhydride in a 1 liter round bottom flask equipped with an overhead stirrer and drying tube. To this suspension, 1 ml of perchloric acid was added with a pipette with vigorous stirring. A clear solution was obtained in a few minutes. Stirring was continued for another 3 hours while the florfenicol butyrate prodrug crystallized. The solid product was vacuum filtered through a Buckner funnel and washed with hexane. The product was finally crystallized in ethanol and the crystalline product was washed with hexane and dried to give about 230 g of solid florfenicol butyrate.
酢酸フロルフェニコール：250 gのフロルフェニコールを、330 mlの酢酸無水物に、オーバー・ヘッド攪拌機及び乾燥チューブを備えた1リットルの丸底フラスコ中で懸濁させた。この懸濁液に、激しく攪拌しながらピペットで1 mlの過塩素酸を加えた。透明黄色溶液を数分で得た。攪拌を更に3時間続けた。3時間後、反応混合物を1000 gの氷に注ぎ、攪拌を続け、生成物の懸濁液に到達した。存在する固体を濾過し、500 mlの水に再縣濁し、10分間攪拌し、残余の酢酸を除いた。固体生成物をBuckner漏斗で減圧濾過し、エタノール中で再結晶した。再結晶生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥して、約260 gの固体酢酸フロルフェニコールを得た。 Florfenicol acetate: 250 g of florfenicol was suspended in 330 ml of acetic anhydride in a 1 liter round bottom flask equipped with an overhead stirrer and drying tube. To this suspension, 1 ml of perchloric acid was added with a pipette with vigorous stirring. A clear yellow solution was obtained in a few minutes. Stirring was continued for another 3 hours. After 3 hours, the reaction mixture was poured into 1000 g of ice and stirring continued until a product suspension was reached. The solid present was filtered, resuspended in 500 ml water and stirred for 10 minutes to remove residual acetic acid. The solid product was vacuum filtered through a Buckner funnel and recrystallized in ethanol. The recrystallized product was washed with hexane and dried to obtain about 260 g of solid florfenicol acetate.
へキサン酸フロルフェニコール：100 gのフロルフェニコールを、500 gのヘキサン酸無水物に、オーバー・ヘッド攪拌機及び乾燥チューブを備えた1リットルの丸底フラスコ中で懸濁させた。この懸濁液に、激しく攪拌しながらピペットで3 mlの過塩素酸を加えた。透明溶液を数分で得た。生成物、フロルフェニコールへキサン酸プロドラッグを再結晶化する間、更に3時間、攪拌を続けた。固体生成物をBuckner漏斗で減圧濾過し、ヘキサンで洗浄した。生成物を最後にエタノールで再結晶し、再結晶生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥して、約117 gの固体へキサン酸フロルフェニコールを得た。 Florfenicol hexanoate: 100 g of florfenicol was suspended in 500 g of hexanoic anhydride in a 1 liter round bottom flask equipped with an overhead stirrer and drying tube. To this suspension, 3 ml of perchloric acid was added with a pipette with vigorous stirring. A clear solution was obtained in a few minutes. Stirring was continued for an additional 3 hours while recrystallizing the product, florfenicol hexanoate prodrug. The solid product was vacuum filtered through a Buckner funnel and washed with hexane. The product was finally recrystallized with ethanol and the recrystallized product was washed with hexane and dried to give about 117 g of florfenicol hexanoate.
フタル酸フロルフェニコール：3.9 gのフロルフェニコール、3.6 gのフタル酸無水物及び7.2 mlのトリエチルアミンの36 mlのジオキサンを、磁気攪拌子及び乾燥チューブを備えた100 mlの丸底フラスコ中で懸濁させた。反応混合物を室温で6時間、攪拌した。6時間後、内容物を300 mlの冷水に注いだ。得られた粘性固体をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸塩で数回、次いで水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレーターで濃縮した。得られた半固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合物で再結晶し、固体生成物4.2 gを得た。 Florfenicol phthalate: 3.9 g of florfenicol, 3.6 g of phthalic anhydride and 7.2 ml of triethylamine 36 ml of dioxane are suspended in a 100 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and drying tube. Made cloudy. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After 6 hours, the contents were poured into 300 ml of cold water. The resulting viscous solid was dissolved in dichloromethane and washed several times with saturated bicarbonate and then with water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The obtained semi-solid was recrystallized with a mixture of ethyl acetate and hexane to obtain 4.2 g of a solid product.
実施例 3-In vitro放出動力学
以下の実施例は、酢酸フロルフェニコール、酪酸フロルフェニコール及びへキサン酸フロルフェニコールに関する製剤の調製、及び放出動力学の解析を示す。他のプロドラッグ製剤は、同一の方法、例えばプロピオン酸フロルフェニコール、ペンタン酸フロルフェニコール、ヘプタン酸フロルフェニコール、オクタン酸フロルフェニコール、ノナン酸フロルフェニコール、デカン酸フロルフェニコール、ウンデカン酸フロルフェニコール、ドデカン酸フロルフェニコール、及びフタル酸フロルフェニコールを用いて、調製及び分析することができる。各プロドラッグは、300 mg/mlの非-水溶性担体、例えばプロピレングリコール、グリセロール型、N-メチル-ピロリドン（NMP）及びポリエチレングリコール（PEG）の注射用製剤として調製することができた。
Example 3-In vitro release kinetics The following examples show the preparation of formulations for florfenicol acetate, florfenicol butyrate and florfenicol hexanoate, and analysis of release kinetics. Other prodrug formulations are prepared in the same manner, for example, florfenicol propionate, florfenicol pentanoate, florfenicol heptanoate, florfenicol octoate, florfenicol nonanoate, florfenicol decanoate, undecanoic acid It can be prepared and analyzed using florfenicol, florfenicol dodecanoate, and florfenicol phthalate. Each prodrug could be prepared as an injectable formulation of a 300 mg / ml water-insoluble carrier such as propylene glycol, glycerol type, N-methyl-pyrrolidone (NMP) and polyethylene glycol (PEG).
7.5 gの酪酸フロルフェニコール、へキサン酸フロルフェニコール及び酢酸フロルフェニコールを、各25 ml容フラスコに移した。2.5 mlのプロピレングリコールを各固体に添加し、グリセロール型を添加して最終体積25 mlにした。フラスコを約2時間、シェーカー上に置き、透明均一溶液を得た。 7.5 g of florfenicol butyrate, florfenicol hexanoate and florfenicol acetate were transferred to each 25 ml flask. 2.5 ml of propylene glycol was added to each solid and the glycerol form was added to a final volume of 25 ml. The flask was placed on a shaker for about 2 hours to obtain a clear homogeneous solution.
透析法を用いて、プロドラッグ製剤のin vitro放出動力学及びフロルフェニコールのNMP溶液を試験した。各製剤の0.5 mlアリコートをSLIDE-A-LYZER（登録商標）透析カセット(Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL)に注入し、150 mlのリン酸緩衝生理食塩水、10 mM リン酸塩、120 mM NaCl、pH 7.4を含むフラスコで、各カセットを懸濁した。 Dialysis was used to test the in vitro release kinetics of prodrug formulations and NMP solution of florfenicol. A 0.5 ml aliquot of each formulation is injected into a SLIDE-A-LYZER® dialysis cassette (Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL) and 150 ml phosphate buffered saline, 10 mM phosphate, 120 Each cassette was suspended in a flask containing mM NaCl, pH 7.4.
エステルプロドラッグは、約1時間内にバック内で沈殿するのが観察された。酢酸エステルプロドラッグは、水性担体中ではより溶解性であることが分かったが、より容易に沈殿を形成した酪酸エステル及びヘキサン酸エステル誘導体は、水性担体、例えばリン酸緩衝液中で溶解性が低かった。アリコートを種々の間隔でフラスコから採り、フロルフェニコールエステルをHPLCで決定した。リン酸緩衝生理食塩水で0.2 μmフィルターにより濾過した後、in vitro放出試料を直接注入した。 The ester prodrug was observed to precipitate in the bag within about 1 hour. Acetate prodrugs were found to be more soluble in aqueous carriers, but butyrate and hexanoate derivatives that formed precipitates more easily were more soluble in aqueous carriers such as phosphate buffer. It was low. Aliquots were taken from the flasks at various intervals and the florfenicol ester was determined by HPLC. In vitro release samples were directly injected after filtration through a 0.2 μm filter with phosphate buffered saline.
溶媒系としてアセトニトリル及び水を用い、検出223 nmで、試料を逆相C-18カラムで分析した。勾配は、10分かけて、25%アセトニトリルから始めて60%アセトニトリルまで行った。20〜42分間から、アセトニトリルを25%まで下げた。流速は1.2 ml/分であった。 The sample was analyzed on a reverse phase C-18 column with acetonitrile and water as the solvent system and detection at 223 nm. The gradient was started from 25% acetonitrile to 60% acetonitrile over 10 minutes. From 20-42 minutes, acetonitrile was lowered to 25%. The flow rate was 1.2 ml / min.
図3は、各フロルフェニコールプロドラッグの放出動力学を示す。酢酸エステルプロドラッグは、フロルフェニコールに比べて速い放出動力学を示すことが分かったが、酪酸エステル及びヘキサン酸エステル誘導体は、天然フロルフェニコールに比べて遅い放出動力学を示した。 FIG. 3 shows the release kinetics of each florfenicol prodrug. Acetate prodrugs were found to show fast release kinetics compared to florfenicol, but butyrate and hexanoate derivatives showed slow release kinetics compared to natural florfenicol.
実施例 4-最小阻害濃度
ブタ肝臓エステラーゼ（PLE）の存在又は非存在下で、対照としてフロルフェニコール(N1JFLOR（登録商標）, Schering-Plough, Kenilworth, NJ)を用い、各エステル誘導体に関して最小阻害濃度（MIC）を測定した。結果を表1に纏めた。この結果は、プロドラッグがPLEの存在下で天然フロルフェニコールに匹敵するMICを有するが、酵素の非存在下では活性が観察されなかった、ことを示す。高MICは、酪酸エステル及びヘキサン酸エステルプロドラッグよりも、酢酸エステルプロドラッグで観察された。おそらく、酢酸エステルはPLEの低基質であるためである。
Example 4-Minimum inhibitory concentration Minimum inhibition for each ester derivative using florfenicol (N1JFLOR®, Schering-Plough, Kenilworth, NJ) as a control in the presence or absence of porcine liver esterase (PLE) Concentration (MIC) was measured. The results are summarized in Table 1. This result indicates that the prodrug has a MIC comparable to natural florfenicol in the presence of PLE, but no activity was observed in the absence of enzyme. High MIC was observed with the acetate prodrug rather than the butyrate and hexanoate prodrugs. Perhaps because acetate is a low substrate for PLE.
実施例 5-エステラーゼによるプロドラッグの加水分解
イヌ及びネコ血清、及び全血中に存在するエステラーゼによるフロルフェニコールエステルのフロルフェニコールへの変換を試験した。プロドラッグの各々を、グリセロール型の10%プロピレングリコール中のプロドラッグの300 mg/ml溶液の濃度で調製した。これらの調製物の0.1 mlアリコートを1.933 mlの血液及び血清に加え、37℃での活性フロルフェニコールへの変換を試験した。100 μlアリコートを固相抽出（SPE）カートリッジに装填し、薬物/プロドラッグを抽出した。結果を表2に纏めた。全ての3種のエステラーゼがイヌ及びネコの基質であることを示す。
Example 5-Hydrolysis of prodrug by esterase The conversion of florphenicol ester to florfenicol by esterase present in dog and cat serum and whole blood was tested. Each of the prodrugs was prepared at a concentration of a 300 mg / ml solution of the prodrug in 10% propylene glycol of glycerol type. 0.1 ml aliquots of these preparations were added to 1.933 ml blood and serum and tested for conversion to active florfenicol at 37 °
実施例 6-動物間のバラツキ
加水分解速度における動物間のバラツキも試験した。酪酸フロルフェニコールを5匹の異なったイヌ由来の全血に加え、30分後のフロルフェニコールへのパーセント変換をHPLC分析により決定した。結果を表3に示す。加水分解速度において顕著な変化は、5匹の動物群では観察されなかった。
Example 6-Inter-animal variation Inter-animal variation in hydrolysis rate was also tested. Florfenicol butyrate was added to whole blood from 5 different dogs and the percent conversion to florfenicol after 30 minutes was determined by HPLC analysis. The results are shown in Table 3. No significant change in hydrolysis rate was observed in groups of 5 animals.
実施例 7-ウシへの筋肉内投与
この実施例は、フロルフェニコール及びプロドラッグの存在について解析する血清のウシへの注射による、様々なフロルフェニコールエステルプロドラッグ製剤の投与を記載する。
Example 7-Intramuscular Administration to Bovine This example describes the administration of various florfenicol ester prodrug formulations by injection into bovine serum analyzing for the presence of florfenicol and prodrug.
注射動物由来の血清のHPLC分析は、フロルフェニコールのピークを示したが、エステル誘導体のピークは存在しなかった。これらの結果は、プロドラッグの活性フロルフェニコールへのin vivoでの変換を示す。 HPLC analysis of serum from injected animals showed a peak for florfenicol, but no peak for the ester derivative. These results indicate the in vivo conversion of the prodrug to the active florfenicol.
酪酸フロルフェニコールを、上記のグリセロール型の10%のプロピレングリコールで350 mg/mlに調合し、40 mg/kg/子牛の用量で4頭の子牛に筋肉内注射した。商業的に入手可能なNUFLOR（登録商標）を対照として用い、単一用量20 mg/kg/ラベルで注射した。注射は首及び臀部の筋肉に行った。注射動物由来の血清試料をフロルフェニコールについて分析した、結果を図4に纏めた。NUFLOR（登録商標）を使用した場合には、血清濃度は約4.5 mg/mlまで急速に上昇し、その後、急速に減少した。酪酸フロルフェニコールの場合にも、血清濃度が急速に上昇したが、ゆっくりと減少した。よって、曲線下の面積が拡大し、より長期間、血清中に有効レベルで活性フロルフェニコールを維持した。従って、2〜7日間で、酪酸フロルフェニコールを用いて得られた血清濃度は、NUFLOR（登録商標）を使用した場合に比べて高かった。これらのデータは、プロドラッグ製剤がフロルフェニコールの放出を制御し、長期間、血清中にフロルフェニコールの治療上レベルを維持し、同時にNUFLOR（登録商標）製剤は急速に増加しかつ急速に減少することを示す、ことを示す。 Florfenicol butyrate was formulated to 350 mg / ml with 10% propylene glycol of the above glycerol type and injected intramuscularly into 4 calves at a dose of 40 mg / kg / calf. Commercially available NUFLOR® was used as a control and injected at a single dose of 20 mg / kg / label. Injections were made to the neck and buttocks muscles. Serum samples from injected animals were analyzed for florfenicol and the results are summarized in FIG. When NUFLOR® was used, the serum concentration increased rapidly to about 4.5 mg / ml and then decreased rapidly. In the case of florfenicol butyrate, the serum concentration increased rapidly but decreased slowly. Thus, the area under the curve expanded and active florfenicol was maintained at an effective level in serum for a longer period. Thus, in 2-7 days, the serum concentration obtained with florfenicol butyrate was higher than when using NUFLOR®. These data show that the prodrug formulation controls the release of florfenicol and maintains therapeutic levels of florfenicol in the serum for long periods of time, while the NUFLOR® formulation increases rapidly and rapidly Indicates that it will decrease.
実施例 8-ネコへの酪酸フロルフェニコールの皮下投与
酪酸フロルフェニコールを、上記のグリセロール型の10%のプロピレングリコールで350 mg/mlに調合し、40 mg/kg/ネコの用量で2匹のネコに皮下注射した。動物は、5〜6日間、1.0 μg/ml (MIC)より高いフロルフェニコール血清濃度を示し、血清濃度は4〜5 μg/mlでピークとなった。データの説明図を図5に示す。
Example 8 Subcutaneous Administration of Florfenicol Butyrate to Cats Florfenicol butyrate was formulated to 350 mg / ml with 10% propylene glycol of the above glycerol type and 2 animals at a dose of 40 mg / kg / cat Was injected subcutaneously into the cat. The animals showed florfenicol serum concentrations higher than 1.0 μg / ml (MIC) for 5-6 days, with serum concentrations peaking at 4-5 μg / ml. An explanatory diagram of the data is shown in FIG.
別個の実験では、酪酸フロルフェニコールを、上記のグリセロール型の10%のプロピレングリコールで350 mg/mlに調合し、40 mg/kg/ネコの用量で5匹のネコに皮下注射した。商業的に入手可能なNUFLOR（登録商標）を対照として用い、これも40 mg/kgの用量で注射した。注射動物由来の血清試料をフロルフェニコールの存在について分析した。結果を図8に図解する。NUFLOR（登録商標）の濃度は、血清中で急速に上昇し、その後2日間で、急速に減少した。反対に、酪酸フロルフェニコールの濃度は、急速には上昇せず、NUFLOR（登録商標）の濃度に比べてゆっくりと減少した。従って、酪酸フロルフェニコールは、NUFLOR（登録商標）よりもゆっくりと放出された。図8は、酪酸フロルフェニコールの血清濃度が2〜6日間、NUFLOR（登録商標）より高い、ことを示す。そのため、フロルフェニコールプロドラッグは、NUFLOR（登録商標）よりも長期間、治療的レベルで活性フロルフェニコールの放出を制御した。 In a separate experiment, florfenicol butyrate was formulated to 350 mg / ml with 10% propylene glycol of the above glycerol type and injected subcutaneously into 5 cats at a dose of 40 mg / kg / cat. Commercially available NUFLOR® was used as a control and was also injected at a dose of 40 mg / kg. Serum samples from injected animals were analyzed for the presence of florfenicol. The results are illustrated in FIG. The concentration of NUFLOR® rapidly increased in serum and decreased rapidly in the next 2 days. In contrast, the concentration of florfenicol butyrate did not rise rapidly and decreased slowly compared to the concentration of NUFLOR®. Thus, florfenicol butyrate was released more slowly than NUFLOR®. FIG. 8 shows that the serum concentration of florfenicol butyrate is higher than NUFLOR® for 2-6 days. Therefore, florfenicol prodrugs controlled the release of active florfenicol at therapeutic levels for longer periods than NUFLOR®.
実施例 9-ネコへのへキサン酸フロルフェニコールの皮下投与
本実施例では、へキサン酸フロルフェニコールを、上記のグリセロール型の10%のプロピレングリコールで300 mg/mlに調合し、40 mg/kg/ネコの用量で2匹のネコに皮下注射した。いずれも動物も、6日間、1.0 μg/mlを越える血清フロルフェニコール濃度を示し、2.5〜4 μg/mlの高濃度であった。結果を図6に示す。
Example 9 Subcutaneous Administration of Florfenicol Hexanoate to a Cat In this example, fluorophenicol hexanoate was formulated to 300 mg / ml with 10% propylene glycol of the above glycerol type to give 40 mg Two cats were injected subcutaneously at a dose of / kg / cat. All animals showed serum florfenicol concentrations exceeding 1.0 μg / ml for 6 days, with high concentrations of 2.5-4 μg / ml. The results are shown in FIG.
実施例 10-ネコへのフロルフェニコール誘導体の混合物の皮下投与
本実施例では、酪酸フロルフェニコール及びへキサン酸フロルフェニコールの1:1の割合の混合物を、上記のグリセロール型の10%のプロピレングリコールで300 mg/mlに調合し、40 mg/kg/ネコの用量で2匹のネコに皮下注射した。いずれも動物も、4〜6日間、1.0 μg/mlを越える血清フロルフェニコール濃度を示し、2.5〜10 μg/mlの高濃度であった。結果を図7に示す。
Example 10-Subcutaneous administration of a mixture of florfenicol derivatives to a cat In this example, a 1: 1 ratio mixture of florfenicol butyrate and florfenicol hexanoate was added to 10% of the above glycerol type. Formulated with propylene glycol to 300 mg / ml and injected subcutaneously into 2 cats at a dose of 40 mg / kg / cat. All animals exhibited serum florfenicol concentrations exceeding 1.0 μg / ml for 4-6 days, with high concentrations of 2.5-10 μg / ml. The results are shown in FIG.
実施例 11-ネコへの酢酸フロルフェニコールの皮下投与
本実施例では、酢酸フロルフェニコールを、上記のグリセロール型の10%のプロピレングリコールで300 mg/mlに調合し、40 mg/kg/ネコの用量で1匹のネコに皮下注射した。血清試料を注射後0、1、6及び24時間に定期的に分析した。結果を下記の表4に纏めた。表4は、注射後の所定の時間間隔でのフロルフェニコール及び酢酸エステルの血清濃度を示す。薬物のかなりの高濃度は、酪酸エステル及びヘキサン酸エステル誘導体を用いる場合よりも、注射後の24時間に見られた。非加水分解酢酸エステルは、約5 μg/mlの血清濃度でも認められた。
Example 11-Subcutaneous administration of florfenicol acetate to cats In this example, florfenicol acetate was formulated to 300 mg / ml with 10% propylene glycol of the above glycerol type, and 40 mg / kg / cat Were injected subcutaneously into one cat. Serum samples were analyzed periodically at 0, 1, 6 and 24 hours after injection. The results are summarized in Table 4 below. Table 4 shows the serum concentrations of florfenicol and acetate at predetermined time intervals after injection. A much higher concentration of drug was seen 24 hours after injection than with butyrate and hexanoate derivatives. Non-hydrolyzed acetate was also observed at a serum concentration of about 5 μg / ml.
任意の特定の理論に拘束されるものではないが、発明者らは、酢酸エステルが、酪酸エステル及びヘキサン酸エステルよりも血流に速く放出される、と考えている。しかしながら、加水分解速度は、酢酸エステルでは遅く、これは、内在性エステラーゼの低基質であることに起因する。 Without being bound by any particular theory, the inventors believe that acetates are released faster into the bloodstream than butyrate and hexanoate. However, the rate of hydrolysis is slow with acetates, which is due to the low substrate of endogenous esterases.
本明細書に例証的に記載の発明は、本明細書に具体的に開示された任意の要素（又は複数）、制限（又は複数）の非存在下で実行することができる。使用してきた用語及び説明は、制限ではなく、表現として用いられる。そのような用語及び表現の使用が、そこに示され及び記載される特徴と任意の等価物又はその部分を除く用語及び表現の使用を意図するものではないが、様々な修飾がクレームされた本発明の範囲内にあるだろうことは理解されよう。従って、本発明を様々な実施態様及び任意の特徴により具体的に開示してきたが、開示された本明細書の本質の修飾及び変更が当業者によって方策されることができ、かかる修飾及び変更が添付クレームによって定義される本発明の範囲内にあると考えられる、ことを理解されたい。 The invention described herein can be practiced in the absence of any element (s), limitation (s) specifically disclosed herein. The terms and descriptions that have been used are used as expressions, not as limitations. The use of such terms and expressions is not intended for use of the terms and expressions other than the features and optional equivalents or portions thereof shown and described, but various modifications are claimed. It will be understood that it will be within the scope of the invention. Thus, although the invention has been specifically disclosed by various embodiments and optional features, modifications and changes in the nature of the specification disclosed can be devised by those skilled in the art, and such modifications and changes It should be understood that it is considered to be within the scope of the present invention as defined by the appended claims.
本明細書で記載又は引用された、論文、特許、特許出願、及び全ての他の文献及び電子的に入手可能な情報は、各文献が参考文献として組み込まれているように具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参考文献として本明細書に組み込まれる。出願人は、かかる任意の論文、特許、特許出願又は他の文献由来の任意及び全ての文献及び情報を本出願に物理的に組み込む権利を保有する。 Articles, patents, patent applications, and all other literature and electronically available information described or cited herein are specifically and individually as each document is incorporated by reference. To the same extent as shown, it is incorporated herein by reference. Applicant reserves the right to physically incorporate any and all literature and information from any such article, patent, patent application or other literature into this application.
Claims (24)
ここで、その１以上の化合物が、１以上の内在性エステラーゼの作用により、in vivoでフロルフェニコールに変換される、
前記方法。 A method for administering florfenicol to a mammal comprising: florfenicol acetate, florfenicol propionate, florfenicol butyrate, florfenicol hexanoate, florfenicol octoate, florfenicol decanoate, dodecanoic acid Injecting the mammal with a composition comprising a compound selected from the group consisting of florfenicol and one or a combination thereof of florfenicol phthalate,
Wherein the one or more compounds are converted to florfenicol in vivo by the action of one or more endogenous esterases,
Said method.
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