JP2006526424A - 生分解性インプラントおよびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】生分解性インプラントおよびその製造方法。インプラントは、少なくとも1つの生分解性ポリマまたはコポリマと、上記インプラントの剛性を低下させるピロリドン可塑剤とを含むマトリクス成分を含有する。ピロリドン可塑剤は、生体内の組織液に接触した後にインプラントから実質的に溶出する。これにより、インプラントが生体内に挿入された後のインプラントの曲げ抵抗は、生体内に挿入される前より大きくなる。
Description
本発明は、少なくとも1つの生分解性ポリマまたはコポリマを含むマトリクス成分を含有する生分解性インプラントに関するものである。
本発明はまた、生分解性インプラントの製造方法に関するものであり、本方法では、インプラント中のマトリクス成分を、選択した生分解性ポリマまたはコポリマによって成型する。
本発明は、生分解性の材料で作られ、生体内に埋め込むことができる人工インプラントに関するものである。本文では「インプラント」という概念は、生体内に埋め込まれる成型された小片を意味し、例えば膜、固定プレート、その他の三次元空間小片、ねじ・ピン・縫合糸などの固定手段等をいう。これらは、治癒中に生体組織を支持または接着したり、あるいはある組織を他の組織から分離したりするのに用いられる。本発明はまた、組織誘導再生(GTR)に関するものであり、本文では特に、不完全な生体組織の強化、欠損組織の再生および欠落組織の再生等のための人工膜の適用に関するものである。
例えば、ある種の外科的治療では、所定の制御された方法で生体組織を再生することが必要とされる。かかる治療を行なう理由としては、例えば骨折、外傷的原因もしくは外科的原因もしくは感染などの理由により失われた組織を代用する新しい組織の再生、萎縮、または先天性の理由などがありうる。多くの場合、かかる治療を成功させるには、冒された組織をその周囲の他の組織から分離し、組織が再生できるようにその組織の周囲に空間を作る必要がある。これは一般に膜インプラントによってなされ、膜インプラントを以下、膜と呼ぶ。
歯科学において、組織再生におけるGTRの典型的な適用例は、歯肉の結合組織および上皮組織から、炎症を起こした歯根を、膜によって分離することである。歯根膜組織およびセメント質組織は、歯根の表面で成長可能であり、新しい結合組織の接着が形成されることにより、歯根の接着が新たになされる。分離が必要なのは、結合組織および上皮組織が、歯根膜組織およびセメント質組織より自然に速く成長するからである。言い換えると、仮に歯根を分離しなければ、歯肉の上皮組織または結合組織が歯根の表面で成長してしまい、歯根膜組織およびセメント質組織が形成できないからである。このように、歯根の周辺組織に対する接着力を弱くした。その代わりに、膜によって、結合組織および上皮組織の歯根の表面での成長を防止する。これと同時に、膜は、歯根膜およびセメント質が形成される空間を作る。その後、歯根は周囲の組織に強力に接着する。
膜の必須の性質は、成型の容易さおよび剛性である。すなわち、膜は本来、組織同士を所望通りに正確に分離できるよう組織構造に合致させて成型し、これによって、再生する組織を周囲の組織に損傷を与えずに正しい形で成長させる必要がある。その一方、膜は、成長する組織によって生じる圧力下においても、その形が変化しない程度の、あるいは生じうる外部からの力によって組織の治癒を妨げる動きを生じない程度の、十分な剛性がなければならない。このように、膜が十分な剛性を有することが、組織が実際に好ましい形と大きさに成長するうえで必要である。上述の膜の必須の性質は、両立するものではない。従来技術も、両方の要求を満たすに足る解決策を提供していない。
例えばGoreTex、すなわち多孔性ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)で作られていて、剛性をチタン製支持糸によって向上させている生物学的安定膜が知られている。かかる膜は多くの場合剛性があり、そのために組織の圧力下でもその形をよく維持するが、それ相応に成型が困難である。支持糸のないPTFE膜の成型は容易であるが、その剛性は十分ではない。これらの膜についての第2の重要な問題点は、組織が治癒した後に、生体内から外科的に取り除かなければならないことである。外科的除去法は費用がかかり、患者にとっても不快であり、例えば患者が手術によって感染を受ける危険性も多くなってしまう。
生体内で溶解する膜、すなわち、生分解性ポリマで作られた膜も知られている。かかる膜は生体内から外科的に取り除く必要はなく、ヒトの正常な代謝により生体内からゆっくりと消失する。生分解性材料に関する問題点は、薄く容易に成型できる膜は剛性が十分でなく、再生する組織が阻害されずに成長するための空間を維持できないことである。再生する組織が形成されるのに十分な空間がない状態では、治癒組織の圧力で膜が曲がってしまう危険性が非常に高い。十分な剛性を達成するために、膜は当然に、より厚く作ることが可能である。しかし十分な剛性を得るために膜の厚さを増すと、膜の厚さによって成型は非常に困難で手間がかかるものとなってしまう。
米国特許第5,919,234号には多孔性で柔軟な膜が開示されていて、その実施例の1つによれば、膜は十分な生分解性を示していた。その膜の構造は成型の容易さと剛性とが両立していて、両方の要求をある程度満たしている。しかしながら、この開示された膜の成型の容易さおよび/または剛性は最適なものではない。
米国特許第5,525,646号には、生分解性材料およびそれで作られた製品が開示されている。追求する材料の性質は、一方では成型の容易さであり、他方では寸法の安定性であった。この材料は生分解性の無晶形ポリマ部分、生分解性の結晶ポリマ部分および可塑剤を含んでいる。無晶形ポリマ部分は次のグループより選択される。すなわちポリ(D,L−乳酸)、ポリ(D,L-乳酸)およびそれとポリカプロラクトンとのコポリマ、ポリ(L−乳酸)、またはポリトリメチルカーボネートのいずれかである。結晶ポリマ部分は、ポリ(L−乳酸)と、ポリカプロラクトンと、ポリジオキサノンとを含むグループより選択される。可塑剤は次のグループより選択される。すなわち、アセチル化クエン酸のエチル、ブチルまたはカプリルエステルと、2から10の長さの乳酸単位を有する乳酸のエチル末端オリゴマとを含むグループである。この解決策によれば、この材料で作られた膜は成型の容易さと剛性とを両立させてはいるが、膜の剛性および成型の容易さは最適なものではない。
国際公開公報WO96/34634号には、組織誘導再生に適用された膜が開示されていて、その膜の本体は、生分解性繊維を用いて織られた、あるいは編まれた繊維である。この繊維は、生分解性ポリマおよび微細孔を生成する試薬を含む溶液でコーティングされている。この繊維の材料はポリ乳酸またはポリグリコール酸である。そのポリマ溶液は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸またはポリトリメチルカーボネート、およびそのポリマが溶解しているN−メチル−2−ピロリドン(NMP)溶液を含んでいる。膜の安定性および成型の容易さは、この膜を熱処理することにより改善されている。しかし膜の構造は複雑で、そのために高い費用がかかる。加えて、熱処理は余分な作業工程を生み費用を高騰させている。
他のタイプのインプラントは、骨接合術で用いられて治癒する骨を支持する固定プレートである。骨の部分同士を適切に接合するには、接合する骨部分の形状に従って正確に固定プレートを成型可能とすることが必要である。固定プレートは固定用孔の間で柔軟である一方、骨部分の形を包み込むことができなければならない。しかしながら、固定用孔の間における固定プレート部分の曲げ抵抗およびねじり抵抗は大きく、たとえその中でプライヤおよびクランプを使用したとしても、成型には多くの力が要求されるため、固定プレートの成型には手間がかかる。固定プレートの成型は作業中の多くの労力の原因となり、そのために作業時間が延長され、余分な費用の原因となる。また、固定プレートの固定が不十分のままであることもあり、これにより適用対象への使用が躊躇され、あるいは、何等かの理由で固定プレートの骨に対する固定が不十分な場合には、最悪の場合、それによって骨の適切な治癒が妨げられてしまうこともあり得る。
本発明は、容易で労力を必要とせずに要求された形に成型でき、設置されたときに、求められる方法で組織を支持または接着するのに十分な剛性のある、新しい改良された生分解性インプラントを提供することを目的とする。本発明はまた、単純で労力を必要とせず費用の安い生分解性インプラントを製造する新しい改良された方法を提供することを目的とする。
本発明によるインプラントは、生体内の組織液と接触した後にそのインプラントから実質的に消失する、ピロリドン可塑剤を含むことを特徴とする。
また本発明による方法は、マトリクス成分に、生体内の組織液と接触した後にそのインプラントから実質的に消失するピロリドン可塑剤を加えることが特徴である。
本発明の考え方は、インプラントを生体内へ挿入する直前より挿入後のほうがインプラントの曲げ抵抗が大きくなる程度に、インプラントを生体内へ挿入した後にインプラントから消失するピロリドン可塑剤をインプラントが含んでいることである。さらに、本発明の好ましい実施例の考え方は、ピロリドン可塑剤を、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、1−エチル−2−ピロリドン(NEP)、2−ピロリドン(PB)および1−シクロヘキシル−2−ピロリドン(CP)のなかから選択することである。さらに、本発明の第2の好ましい実施例の考え方は、インプラント成型の最終工程で、ピロリドン可塑剤をマトリクス材料に加えることである。さらに、本発明の第3の好ましい実施例の考え方は、生体内にインプラントを挿入する直前に、ピロリドン可塑剤をインプラントに添加することである。
本発明は、インプラントを生体内に挿入する前のインプラントの剛性が挿入後より実質的に小さいという利点を提供する。このため、インプラントは成型の段階では容易に要求される形に成型でき、それにも拘らず、インプラントの剛性は治癒の間、組織を支持または接合するのに十分なものとなる。本発明のさらに別の利点は、ピロリドン可塑剤がインプラントから溶出する時、多孔性の層がインプラントの外側表面に形成され、それが組織の再生を誘導する構造として機能し、組織のインプラントへの接着を助けることである。
本発明を添付図面によってさらに詳しく説明する。
次の図面および実施例によって膜および固定プレートを用いる本発明を説明するが、本発明は、それら説明する方法と同様の方法によって、三次元空間小片および固定手段などの、生体内に挿入される他の形の生分解性小片にも適用可能であることに留意されたい。
本発明によるインプラントのマトリクス材料には、例えば次の生分解性ポリマを含めてよい。すなわち、ポリグルコール酸、ポリ乳酸類、ポリカプロラクチド類、ポリトリメチレンカーボネート類、ポリヒドロキシブチレート類、ポリヒドロキシバレレート類、ポリジオキサノン類、ポリオルトエステル類、ポリカーボネート類、ポリチロシンカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリアルキレンサクシネート類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(無水マレイン酸)、ポリエチレンオキサイド、ポリブチレンテレフタレート、ポリペプチド類、ポリデプシペプチド類、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド類、ポリアミド類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリエチレングリコール類、ポリ無水物類、ポリウレタン類、ポリホスファゼン類、ポリシアノアクリレート類、ポリフマレート類、ポリ(アミノ酸)、変性ポリサッカライド類(例えばセルロース、デンプン、デキストラン、キチン、キトサン等)、変性蛋白質類(例えばコラーゲン、カゼイン、フィブリン等)およびそれらのコポリマ類、テルポリマ類、ブロックコポリマ類、トリブロックコポリマ類、マルチブロックコポリマ類、あるいは、それらの結合物類または混合物類またはポリマブレンド類である。好ましいポリマはポリグリコール酸、ポリ(L−乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(D,L−乳酸−co−グリコール酸)、ポリ(L−乳酸)、ポリ(D,L−乳酸)、ポリ(L−乳酸−co−D,L−乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(L−乳酸−co−カプロラクトン)、ポリ(D,L−乳酸−co−カプロラクトン)ポリトリメチレンカーボネート、ポリ(L−乳酸−co−トリメチレンカーボネート)、ポリ(D,L−乳酸−co−トリメチレンカーボネート)、ポリジオキサノンおよびそれらのコポリマ類およびポリマ・ブレンド類である。適切な生分解性ポリマ類、コポリマ類およびポリマ混合物類は、例えば、下記の出版物に列記されている。
「Encyclopedic Handbook of Biomaterials
and Bioengineering, Part A」 Donald L. Wise,
Debra J. Trantolo, David E. Altobelli, Michael J. Yaszemski, Joseph D. Gresser,
Edith R. Schwartz. 1992 by Marcel Dekker, Inc., page 977 - 1007、
「Biodegradable fracture-fixation
devices in maxillofacial surgery」,
R. Suuronen. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 1993; 22: 50-57、
「Critical Concepts of Absorbable
Internal Fixation」, William S. Pietrzak. Portland Bone
Symposium, Portland, Oregon, August 4-7, 1999、
「High-impact poly ( L/D-lactide ) for
fracture fixation: in vitro degradation and animal pilot study」, Jan Tams, Cornelis A. P. Joziasse, Ruud R. M.
Bos, Fred R. Rosema, Dirk W. Grijpma and Albert J. Pennings. Biomaterials 1995,
Vol. 16 No. 18, 1409 - 1415」
「A Review of Material Properties of
Biodegradable and Bioresorbable Polymers and Devices for GTR and GBR
Applications」, Dietmar Hutmacher, Markus B.
Hurzeler, Henning Schliephake. The International Journal of Oral &
Maxillofacial Implants. Volume 11, Number 5, 1996, 667 - 678、
「Orthopaedic Application for PLA-Pga
Biodegradable Polymers」, Kyriacos A.
Athanasiou, Mauli Agrawal, Alan Barber, Stephen S. Burkkhart. The Journal of
Arthroscopic and Related Surgery, Vol. 14. No 7 ( October ), 1988; 726 - 737.
「Biomaterials in Surgery」, Edited by Walenkamp G. H. I. M., Georg Thieme
Verlag 1998, Stuttgart, ISBN 3-13-104791-7。
「Encyclopedic Handbook of Biomaterials
and Bioengineering, Part A」 Donald L. Wise,
Debra J. Trantolo, David E. Altobelli, Michael J. Yaszemski, Joseph D. Gresser,
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Internal Fixation」, William S. Pietrzak. Portland Bone
Symposium, Portland, Oregon, August 4-7, 1999、
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fracture fixation: in vitro degradation and animal pilot study」, Jan Tams, Cornelis A. P. Joziasse, Ruud R. M.
Bos, Fred R. Rosema, Dirk W. Grijpma and Albert J. Pennings. Biomaterials 1995,
Vol. 16 No. 18, 1409 - 1415」
「A Review of Material Properties of
Biodegradable and Bioresorbable Polymers and Devices for GTR and GBR
Applications」, Dietmar Hutmacher, Markus B.
Hurzeler, Henning Schliephake. The International Journal of Oral &
Maxillofacial Implants. Volume 11, Number 5, 1996, 667 - 678、
「Orthopaedic Application for PLA-Pga
Biodegradable Polymers」, Kyriacos A.
Athanasiou, Mauli Agrawal, Alan Barber, Stephen S. Burkkhart. The Journal of
Arthroscopic and Related Surgery, Vol. 14. No 7 ( October ), 1988; 726 - 737.
「Biomaterials in Surgery」, Edited by Walenkamp G. H. I. M., Georg Thieme
Verlag 1998, Stuttgart, ISBN 3-13-104791-7。
さらに、マトリクス成分はいわゆる結合材、すなわち、バイオガラス、バイオセラミックス、抗生剤または成長因子などの医薬品等を含有できる複合体であってもよい。
図1aおよび図1bは、歯肉の結合組織および上皮組織から歯根を分離するために適用される、本発明による膜インプラントを示す。図1aでは、歯1のうち炎症を起こした根2は外科的に清浄化されている。図1bは膜3を示していて、これは、切断され曲げられることによって、清浄化された根2の周囲に適合する形にされていて、組織接着剤、縫合またはピンで適切な位置に固定されている。膜3は歯肉の周囲の結合組織および上皮組織から根2を分離していて、それらの組織が根2の表面に向かって成長するのを防いでいる。説明を簡略化するために、図1aおよび図1bは歯肉組織を示していないことに留意されたい。また膜は空間を形成していて、この空間に向かって顎骨4の再生する骨組織が成長し、この空間によって、歯根膜組織およびセメント質組織が根の表面で成長可能となっている。
また膜は、ピロリドン可塑剤を含んでいる。本発明によるインプラントまたは方法で使用するピロリドンは、可塑剤の特性を有し、組織障害作用または毒性作用を有しない、化学の従来技術で知られているいかなるピロリドンとしてもよい。かかるピロリドンには、例えば、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、1−エチル−2−ピロリドン(NEP)、2−ピロリドン(PB)、および1−シクロヘキシル−2−ピロリドン(CP)などの、アルキルまたはシクロアルキル置換ピロリドン類が含まれ、NMPおよびNEPは好ましい実施例である。例えば、NMPの使用は、上記の国際公開公報WO96/34634号および次の記事「Preliminary In Vivo Studies on the Osteogenic Potential of Bone
Morphogenetic Proteins Delivered from an Absorbable Puttylike Polymer Matrix」;Kirk P. Andriano, Bhagya Chandrashekar, Kathleen
McEnery, Richard L. Dunn, Katie Moyer, Catherine M. Balliu, Kathleen M.
Holland, Steven Garrett, William E. Huffer - J Biomed Mater Res ( Appl Biomater
) 53: 36-43, 2000に記載されている。この記事には、NMPに溶解したポリ(D,L−乳酸−co−グリコール酸)を含有し、その通常の水酸基と、ヒドロキシおよびカルボキシ末端基により置換されたエステル末端基とを有する材料が開示されている。これは60重量パーセントのポリマ含有量を有する混合物を生み出し、粘性が非常に低いためその混合物を注射針を通して注射することができる。
Morphogenetic Proteins Delivered from an Absorbable Puttylike Polymer Matrix」;Kirk P. Andriano, Bhagya Chandrashekar, Kathleen
McEnery, Richard L. Dunn, Katie Moyer, Catherine M. Balliu, Kathleen M.
Holland, Steven Garrett, William E. Huffer - J Biomed Mater Res ( Appl Biomater
) 53: 36-43, 2000に記載されている。この記事には、NMPに溶解したポリ(D,L−乳酸−co−グリコール酸)を含有し、その通常の水酸基と、ヒドロキシおよびカルボキシ末端基により置換されたエステル末端基とを有する材料が開示されている。これは60重量パーセントのポリマ含有量を有する混合物を生み出し、粘性が非常に低いためその混合物を注射針を通して注射することができる。
図2aは歯槽周囲の骨の欠損部位を示す模式図であり、図2bは、その骨の欠損部位の上に固定した本発明による第2のインプラントを示す。例えば、歯インプラントを歯槽に固定可能とするためには、欠損部位5にさらに骨組織を作る必要がある。骨欠損部位5は生体活性ガラス粒子の魂、トリカルシウムホスフェート、ヒドロキシアパタイトまたはその種の骨誘導または骨伝導材料で満たし、その後膜4を欠損部位5の上に固定する。図示する実施例では、生分解性材料で作られたピン6により、膜4を顎骨3に固定する。無論、膜4は公知の他の方法で固定してもよい。
図3は、SEM図によって本発明によるインプラントの表面を示す模式図である。インプラントの表面は500倍に拡大している。問題のインプラントは実施例3に従って、ポリ(L−乳酸−co−トリメチレンカーボネート−co−ポリグリコール酸)−コポリマ(PLLA/TMC/PGA)40:20:40で作られたGTR膜である。NMPに浸した後、膜を室内の空気中で乾燥させる。インプラントの表面の有孔性は明瞭に視認できる。再生する組織は、平坦な表面より多孔性インプラントの表面に強固に付着するため、インプラントは少なくともその表面では多孔性であることが好ましい。NMPがインプラントから溶け出すかあるいは蒸発する時、本発明によるインプラントの表面に孔が生成される。その孔の大きさは10μmの範囲内にある。孔は、可溶性塩またはガスによる方法などの、他のすでに知られている方法でインプラント上に作ってもよい。記事「Bone regeneration with resorbable
polymeric membranes. III. Effect of poly(L-lactide) membrance pore size on the
bone healing process in large detects」;Leonilo
M. Pineda, Michael Busing, Richard P. Meining and Sylwester Gogolewski -
Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 31, 385 - 394 (1996)に、脛骨欠損の修復においてポリ(L−乳酸)製の膜を使用すること、および膜の多孔性の意義について開示されている。かかる対象に本発明による膜を適用することは好ましい。なぜなら、膜は正しい形に容易に変形するにも拘らず、生体内に挿入された時でもその剛性が十分だからである。本発明による膜で成型されたインプラントは、当然ながら、他の外科的治療に適用してもよい。例えば、図2bに示す骨組織用の充填材として使用される、生体活性ガラス粒子の魂、トリカルシウムホスフェート、ヒドロキシアパタイトまたはその種のものを支持し成型するために、膜を使用してよい。
polymeric membranes. III. Effect of poly(L-lactide) membrance pore size on the
bone healing process in large detects」;Leonilo
M. Pineda, Michael Busing, Richard P. Meining and Sylwester Gogolewski -
Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 31, 385 - 394 (1996)に、脛骨欠損の修復においてポリ(L−乳酸)製の膜を使用すること、および膜の多孔性の意義について開示されている。かかる対象に本発明による膜を適用することは好ましい。なぜなら、膜は正しい形に容易に変形するにも拘らず、生体内に挿入された時でもその剛性が十分だからである。本発明による膜で成型されたインプラントは、当然ながら、他の外科的治療に適用してもよい。例えば、図2bに示す骨組織用の充填材として使用される、生体活性ガラス粒子の魂、トリカルシウムホスフェート、ヒドロキシアパタイトまたはその種のものを支持し成型するために、膜を使用してよい。
図4は本発明による第3のインプラントを頂部表面の方向より見た模式図である。ここではインプラントは固定プレート7である。固定プレートは骨組織が割れるか折れるかした箇所の両側に、ねじまたはピンのような固定手段を用いて、固定孔8を通して固定されている。固定プレート7は骨を正しい位置に維持し、可能な最良の方法で治癒可能である。図4に示す固定プレート7はX軸およびY軸の両方に沿って伸びて並んだ、合計9個の固定孔8を含む。固定孔8は当然ながら、他の方法で固定プレート中に配置してもよい。他の方法とは、固定プレート7のエッジに対して斜めに配列してよく、あるいは、ある形のサブグループに配列してよく、その後これらのサブグループは適切な順序またはすでに知られている方法でインプラント中に固定する。
本発明による固定プレートは、所定の方法で湾曲させたL字、T字、X字またはY字形の延伸ロッド、あるいは、すでに知られているあらゆる他の形の固定プレートとしてよく、生分解性ポリマまたはコポリマと、それに添加されたピロリドン可塑剤とを含むマトリクス成分で作られている。ピロリドン可塑剤が含まれているため、固定プレートは容易に最良の形に成型可能である。固定プレートが生体内に挿入されると、ピロリドン可塑剤は組織液と接触し、固定プレートから溶出する。これによってシートの剛性が増大する。このように、本発明による固定プレートは容易に成型できるにも拘らず、骨の治癒を十分助けることが可能である。本発明について、次の実施例にてより詳しく説明する。
トリメチレンカーボネート/ポリ乳酸・コポリマTMC/PLA(10:90)の押し出しによりブランクを作成し、このブランクをさらに圧縮成型により厚さ0.2mmの膜にした。用いた最高圧縮力は100barであり、最高温度は180℃であった。
長さが80mmで幅が10mmの複数の小片を、引張試験を行なうため膜から切り取った。A、B、CおよびDの4セットの小片は無作為に選択したものであり、各セットは5本の小片を有する。
セットAおよびBのサンプルはNMP溶液に浸し、30秒間その中に保持した。この後、サンプルを溶液から取り出し、金属ネットの上に30分間置いてNMPのポリマへの浸透を確実にした。本方法は本発明の1つの実施例を述べたものであり、本方法では、インプラントを患者の目的の場所に挿入する直前に、NMPで処理する。
サンプルを一般に知られているInstron材料試験装置で試験した。試験はSFS-ISO 1184標準法に従って実施した。引張速度は20mm/分であり、初期状態でのサンプル保持体の間の距離は50mmであった。セットAおよびCのサンプルは、特別な予備試験をすることなく、室内温度20℃で試験した。一方、セットBおよびDのサンプルは、試験前に37℃の水槽中に24時間保持した。この水浴処理はサンプルまたは膜が患者の生体内に置かれた場合の状況を模している。セットAおよびCのサンプルの引張試験は室内空気中で実施し、セットBおよびCのサンプルの引張試験は37℃の水槽中で実施した。引張試験の結果を表1に示す。
測定結果が示すように、NMPで処理した小片、すなわちマトリクス成分に加えてピロリドン可塑剤をも含む小片は、かかる処理がなされていない小片に比較して著しく柔軟性があった。言い換えれば、NMPで処理した膜は実質的に、未処理の膜より所望の形への成型が容易である。
実施例1では、材料のNMP含量は、NMPおよびマトリクス材料の全量の約45重量パーセントである。生体内に挿入した場合、本発明によるインプラントのNMP含量は0.05〜0.5重量パーセント、好ましくは5〜45重量パーセント、さらに好ましくは10〜40重量パーセント、最も好ましくは19〜30重量パーセントとすることが可能である。
NMPで処理した小片を水槽中で24時間保持した場合、得られた降伏強度およびヤング率の値は、室内空気中に保存し試験したサンプルの対応する値より約2倍大きかった。これは、水がピロリドン可塑剤を膜からゆっくり溶出させ、その結果、膜の構造がさらに剛性を増すという事実によるものである。膜を生体内に挿入した時にも同様のことが起こる。すなわちピロリドン可塑剤は組織液中に溶解し、膜は硬度を増して十分な剛性を得、望ましい状態で組織を支持することとなる。
本発明による方法の他の実施例では、インプラントの作成時に既に、ピロリドン可塑剤を残りのインプラント材料に添加する。したがって、溶解した状態のトリメチレンカーボネート/ポリ乳酸のコポリマTMC/PLA(10:90)を、最終的な材料中でNMPの割合が30重量パーセントになるよう、押出機中でNMPと混合した。そして厚さ0.3mmの膜を材料から押し出した。引張試験小片はこの膜で作り、SFS-ISO 1184標準法に従って試験を実施した。
試験の結果、次の値が材料について得られた。すなわちヤング率34.6MPa、降伏強度3.2MPaおよび破断時の引張強度13.6Mpaであった。ヤング率および降伏係数を、実施例1で得られ表1に示した対応する値と比較すると、それらの係数は同一の範囲内にあることが分かる。したがって、NMPとマトリクスポリマとを混合する時点は、使用時における膜の性質とは本質的に無関係である。
実施例1で行なったように、厚さ0.2の膜を、ポリ(L−乳酸−co−トリメチレンカーボネート−co−ポリグリコール酸)コポリマPLLA/PGA/TMC(80:10:10)で作成した。5×30mmの小片20個を膜から切り取り、さらにNMP溶液中で30秒間浸す処理を行った。それら小片はホモジナイズし、NMPを20分間溶出させた。それら小片を第1および第2のセットに分けた。第1のセットの10個の小片は、牽引機を用いて、最初は牽引速度20mm/分、牽引距離10mmとし、室温で引張試験を行なった。第2のセットの10個の小片は、リン酸緩衝液に浸し、37℃の温度で24時間その中に保持した後、37℃の水槽中で引張試験を行なった。
また、引張試験を行なうため、5×30mmで厚さ0.3mmの小片を、市販のW. L. Gore&Associates, Inc.製の3個のGTR膜からも切り取った。4個の引張試験サンプルを2セット作り、第1のセットのサンプルは室温で引張試験を行なった。第2のセットのサンプルは、37℃でリン酸緩衝液に24時間浸した後に、引張試験を行なった。第1のセットのサンプルは37℃の水槽中で測定した。すべての測定はSFS-ISO 1184標準法に従って実施した。表2は引張試験の結果をニュートン[N]で表している。
得られた引張試験結果に基づくと、NMPで処理したPLLA/PGA/TMC膜は、市販の膜製品と同等の降伏強度値を有していると考えられる。リン酸緩衝液に浸し、NMPで処理したPLLA/PGA/TMC膜は、NMPの溶出によって硬度を増し、市販の対応する膜の降伏強度値より、降伏強度値が約3〜7倍高くなっている。言い換えれば、手術を実施する者は、本発明による膜を容易に成型し、可能な最良の方法で生体内に適合させることができる。そして膜を生体内に挿入すると、NMPの溶出にしたがってその剛性は実質的に増加し、これによって膜は、組織によって生じる圧力下であっても、膜自体の形を維持することができる。
厚さ0.3mmのポリマ膜を直接、圧縮法によりポリマ顆粒で作成した。使用したポリマおよび圧縮法のパラメータを表3に示す。
また、引張試験を行なうため、40×5mmの小片を、得られた膜より作成した。10個のサンプルを2セット、各材料より作成した。サンプルをNMP溶液中に40秒間浸し、その後そのサンプルを金属ネット上に30分間置いて、確実にNMPをポリマへ拡散させた。
第1のセットのサンプルは、特別な前処理をすることなく、室温で引張試験を行なった。第2のセットのサンプルは、37℃の水槽中に24時間浸した。第1のセットに属するサンプルの引張試験は室温の大気中で実施し、第2のセットに属するサンプルの引張試験は37℃の水槽中で実施した。サンプルはInstron材料試験装置を用いて試験した。引張試験はSFS-ISO 1184標準法に従って、初期値として引張速度を20mm/分とし、サンプル保持体の間隔を10mmとして実施した。引張試験の結果を表4に示す。
表4の結果は、大気中に保持して測定した、すなわち第1のセットのサンプルのヤング率が、24時間リン酸緩衝液中に保持した第2のセットの対応するサンプルのそれより、著しく小さいことを示している。これと同様に、第1のセットの降伏強度および引張強度の値は、第2のセットの対応するサンプルのそれらより小さい。
ピロリドン可塑剤は、膜を所望の形に容易に成型することが可能となるよう、膜の剛性を低下させる。組織に挿入された膜内のピロリドン可塑剤がその組織中の水と反応すると、膜の剛性は実質的に増大し、ピロリドン可塑剤を加える前の当初の状態に戻ることさえあり得る。このように、本発明による膜は、組織の再生中に組織を十分支持できる剛性が得られるほどの厚さに作ることができるが、それにも拘らず、成型段階では、極めて容易に所望の形に変形可能である。
添付図面と、それらに関連する説明および実施例とは、本発明の考え方を説明することを企図したものにすぎない。本発明の詳細は、特許請求の範囲内で様々なに変更してよい。したがってインプラントは、ねじ、ピンまたは縫合糸などの三次元空間小片(固定具)、あるいは公知の他の成型された小片インプラントとしてもよい。インプラントから周囲の組織へ、制御された方法によって溶出する抗生剤、医薬品、成長ホルモン、止血剤、化学療法剤またはその前駆体などの活性物質およびその類似物を、インプラントに添加してもよい。例えば、記事「Preliminary In Vivo Studies on the
Osteogenic Potential of Bone Morphogenetic Proteins Delivered from an Absorbable
Puttylike Polymer Matrix」にはパテ状ポリママトリクスが開示されていて、これは、骨再生に影響を及ぼし、制御された方法で周囲の組織より溶出する、添加された蛋白質(BMP。骨形成蛋白質)を有する。この種の骨再生に影響をおよぼす蛋白質は、本発明によるインプラントに容易に添加可能である。活性物質は、例えば、最初にNMPなどのピロリドン可塑剤に活性物質を溶け込ませ、その後ポリママトリクス成分を、溶媒および活性物質を含む溶液で処理することにより、インプラントに添加可能である。
Osteogenic Potential of Bone Morphogenetic Proteins Delivered from an Absorbable
Puttylike Polymer Matrix」にはパテ状ポリママトリクスが開示されていて、これは、骨再生に影響を及ぼし、制御された方法で周囲の組織より溶出する、添加された蛋白質(BMP。骨形成蛋白質)を有する。この種の骨再生に影響をおよぼす蛋白質は、本発明によるインプラントに容易に添加可能である。活性物質は、例えば、最初にNMPなどのピロリドン可塑剤に活性物質を溶け込ませ、その後ポリママトリクス成分を、溶媒および活性物質を含む溶液で処理することにより、インプラントに添加可能である。
Claims (17)
- 少なくとも1つの生分解性ポリマまたはコポリマを含むマトリクス成分と、
ピロリドン可塑剤とを含む生分解性インプラントであって、
該ピロリドン可塑剤は、生体内の組織液に接触した後に実質的に該インプラントから消失する生分解性インプラント。 - 請求項1に記載のインプラントにおいて、前記ピロリドン可塑剤は、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、1−エチル−2−ピロリドン(NEP)、2−ピロリドン(PB)および1−シクロヘキシル−2−ピロリドン(CP)などの、アルキルまたはシクロアルキル置換ピロリドン類から選択されるインプラント。
- 請求項1または2に記載のインプラントにおいて、前記マトリクス成分は、次のグループから選択されるポリマまたはコポリマを少なくとも1つ含み、該グループは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸類、ポリカプロラクトン類、ポリトリメチレンカーボネート類、ポリヒドロキシブチレート類、ポリヒドロキシバレレート類、ポリジオキサノン類、ポリオルトエステル類、ポリカーボネート類、ポリチロシンカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリアルキレンサクシネート類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(無水マレイン酸)、ポリエチレンオキサイド、ポリブチレンテレフタレート、ポリペプチド類、ポリデプシペプチド類、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド類、ポリアミド類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリエチレングリコール類、ポリ無水物類、ポリウレタン類、ポリホスファゼン類、ポリシアノアクリレート類、ポリフマレート類、ポリ(アミノ酸類)、変性ポリサッカライド類、変性蛋白質類およびそれらのコポリマ類、テルポリマ類、ブロックコポリマ類、トリブロックコポリマ類、マルチブロックコポリマ類、あるいは、それらの結合物類または混合物類またはポリマブレンド類であるインプラント。
- 請求項1ないし3のいずれかに記載のインプラントにおいて、少なくとも該インプラントの表面は多孔性であるインプラント。
- 請求項1ないし4のいずれかに記載のインプラントにおいて、抗生剤、医薬品、成長ホルモン、止血剤、化学療法剤などの活性物質が含まれているインプラント。
- 請求項1ないし5のいずれかに記載のインプラントにおいて、該インプラントの成型の最終工程でマトリクス材料に前記可塑剤が添加されるインプラント。
- 請求項1ないし6のいずれかに記載のインプラントにおいて、該インプラントを生体内に挿入する直前に、前記可塑剤が該インプラントに添加されるインプラント。
- 請求項1ないし7のいずれかに記載のインプラントにおいて、該インプラントは組織誘導再生に用いられる膜であるインプラント。
- インプラント中のマトリクス成分に含める生分解性ポリマまたはコポリマを選択する工程と、
生体内の組織液に接触した後に前記インプラントから実質的に消失するピロリドン可塑剤を前記マトリクス成分に添加する工程と、
前記マトリクス成分および可塑剤の混合物からインプラントを成型する工程とを含む生分解性インプラントの製造方法。 - インプラント中のマトリクス成分に含める生分解性ポリマまたはコポリマを選択する工程と、
前記マトリクス成分からインプラントを成型する工程と、
生体内の組織液に接触した後に前記インプラントから実質的に消失するピロリドン可塑剤を前記マトリクス成分に添加する工程とを含む生分解性インプラントの製造方法。 - 請求項9または10に記載の方法において、前記ピロリドン可塑剤は、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、1−エチル−2−ピロリドン(NEP)、2−ピロリドン(PB)および1−シクロヘキシル−2−ピロリドン(CP)などの、アルキルまたはシクロアルキル置換ピロリドン類から選択する方法。
- 請求項9ないし11のいずれかに記載の方法において、前記インプラントを生体内に挿入する直前に、前記ピロリドン可塑剤を該インプラントに添加する方法。
- 請求項9ないし12のいずれかに記載の方法において、前記マトリクス成分には、次のグループから選択するポリマまたはコポリマを少なくとも1つ含め、該グループは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸類、ポリカプロラクトン類、ポリトリメチレンカーボネート類、ポリヒドロキシブチレート類、ポリヒドロキシバレレート類、ポリジオキサノン類、ポリオルトエステル類、ポリカーボネート類、ポリチロシンカーボネート類、ポリオルトカーボネート類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリアルキレンサクシネート類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(無水マレイン酸)、ポリエチレンオキサイド、ポリブチレンテレフタレート、ポリペプチド類、ポリデプシペプチド類、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド類、ポリアミド類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリエチレングリコール類、ポリ無水物類、ポリウレタン類、ポリホスファゼン類、ポリシアノアクリレート類、ポリフマレート類、ポリ(アミノ酸類)、変性ポリサッカライド類、変性蛋白質類およびそれらのコポリマ類、テルポリマ類、ブロックコポリマ類、トリブロックコポリマ類、マルチブロックコポリマ類、あるいは、それらの結合物類または混合物類またはポリマブレンド類である方法。
- 請求項9ないし13のいずれかに記載の方法において、前記インプラントは多孔性である方法。
- 請求項9ないし14のいずれかに記載の方法において、活性物質を前記インプラントに添加する方法。
- 請求項15に記載の方法において、前記活性物質は、まず前記可塑剤に混入し、次に、該可塑剤とともに前記マトリクス成分に添加する方法。
- 請求項9ないし16のいずれかに記載の方法において、前記インプラントは組織誘導再生に用いられる膜である方法。
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