JP2006526140A - 鑑別診断のためのマーカーおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は,疾病および状態および臨床的帰結の予測の鑑別診断のための診断マーカーの同定および使用に関する。本明細書に記載される方法および組成物は,1またはそれ以上の臨床的特徴の点で関連する種々の疾病の診断および弁別において用いるべき迅速な,感度の高い特異的な診断および予後アッセイに対する当該技術分野の要求を満たすことができる。
本発明は,症状に基づく被験者における疾病の鑑別診断の方法および組成物に関する。
以下に記載される本発明は,呼吸困難に関連する疾病および状態の鑑別診断について一般的に説明する。しかし,当業者には,本明細書に記載される症状に基づく鑑別診断の概念は,一般に複数の可能性のある病因を示す任意の物理学的特性,例えば,発熱,神経機能不全,胸の痛み("アンギナ"),めまい感,頭痛に適用しうることが理解されるであろう。
B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP)は,脳型ナトリウム利尿ペプチドとも称される,32アミノ酸の4kDaのペプチドであり,血圧および体液バランスを制御するナトリウム***増加系に関与している(Bonow,R.O.,Circulation 93:1946−1950(1996))。BNPの前駆体は108アミノ酸の分子(“preproBNP”と称される)として合成され,蛋白質分解的にプロセシングされて,76アミノ酸のN末端ペプチド(アミノ酸1−76)(“NTproBNP”と称される)および32アミノ酸の成熟ホルモン(BNPまたはBNP32(アミノ酸77−108))となる。これらの種(NTpro−BNP,BNP−32,およびpreproBNP)のそれぞれがヒト血漿中で循環しうることが示唆されている(Tateyama et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.185:760−7(1992);Hunt et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.214:1175−83(1995))。2つの形,すなわちpreproBNPおよびNTproBNP,およびBNPから誘導され,BNP,NTproBNPおよびpreproBNPの蛋白質分解の結果として血液中に存在するペプチドであるpreproBNPおよびNTproBNPは,まとめてBNPに関連するマーカーとして説明する。
D−ダイマーは,架橋されたフィブリン分解産物であり,およその分子量200kDaを有する。D−ダイマーの正常な血漿濃度は<150ng/ml(750pM)である。D−ダイマーの血漿濃度は,急性心筋梗塞および不安定性アンギナを有する患者で上昇するが,安定性アンギナでは上昇しない(Hoffmeister,H.M. et al.,Circulation 91:2520−27(1995);Bayes−Genis,A. et al.,Thromb.Haemost.81:865−68(1999);Gurfinkel,E. et al.,Br.Heart J.71:151−55(1994);Kruskal,J.B. et al.,N.Engl.J.Med.317:1361−65(1987);Tanaka,M.and Suzuki,A.,Thromb.Res.76:289−98(1994))。
トロポニンI(TnI)は,トロポニン複合体の25kDaの阻害要素であり,筋肉組織に見いだされる。TnIは,Ca2+の非存在下でアクチンに結合し,アクトミオシンのATPase活性を阻害する。心臓組織に見いだされるTnIアイソフォーム(cTnI)は,骨格筋TnIとは40%異なるため,両方のアイソフォームを免疫学的に区別することが可能である。cTnIの正常な血漿濃度は<0.1ng/ml(4pM)である。cTnIは,心臓細胞の死亡の後に血流中に放出される。すなわち,血漿cTnI濃度は,急性心筋梗塞を有する患者で上昇する。不安定性アンギナを有する患者における血漿cTnI濃度の変化に関する研究は,多様な結果を示しているが,cTnIは安定性アンギナを有する個人の血漿では上昇しない(Benamer,H. et al.,Am.J.Cardiol.82:845−50(1998);Bertinchant,J.P. et al.,Clin.Biochem.29:587−94(1996);Tanasijevic,M.J. et al.,Clin.Cardiol.22:13−16(1999);Musso,P. et al.,J.Ital.Cardiol.26:1013−23(1996);Holvoet,P. et al.,JAMA 281:1718−21(1999);Holvoet,P. et al.,Circulation 98:1487−94(1998))。
A型ナトリウム利尿ペプチド(ANP)(心房性ナトリウム利尿ペプチドまたはカルジオジラチンとも称される(Forssmann et al Histochem Cell Biol 110:335−357(1998))は,28アミノ酸のペプチドであり,心房性筋細胞において合成され,保存され,心房拡張,アンジオテンシンII刺激,エンドセリン,および交感神経刺激(ベータ−アドレナリン受容体媒介性)に応答して放出される。ANPは,前駆体分子(pro−ANP)として合成され,蛋白質分解性切断により活性な形であるANPに変換され,また,N末端ANP(1−98)を形成する。N末端ANPおよびANPは,心房性細動および心不全を示す患者において増加していることが報告されている(Rossi et al.Journal of the American College of Cardiology 35:1256−62(2000)。心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP99−126)それ自体に加えて,そのN末端プロホルモンセグメントからの直鎖状ペプチドフラグメントもまた,生物学的活性を有することが報告されている。しかし,当業者には認識されるように,N末端ANP分子の濃度は,そのANPとの関連性のため,患者における診断または予後情報を提供することができる。“ANPまたはANP関連ペプチドに関連するマーカー”との句は,28−アミノ酸ANP分子それ以外の,pro−ANP分子(1−126)から生ずる任意のポリペプチドを表す。ANPおよびANPに関連するペプチドの蛋白質分解性分解も文献に記載されており,これらの蛋白質分解性フラグメントもまた,“ANP関連ペプチド”との用語に包含される。
神経機能不全の場合,複数のマーカーは,好ましくは,以下の複数であると判定するかまたはそうではないと判定するように選択される:発作,脳腫瘍,脳低酸素症,低血糖症,片頭痛,心房性細動,心筋梗塞,心臓虚血,末梢血管疾病およびてんかん。この場合の好ましいマーカーとしては,脳障害の特異的マーカー,例えば,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子,ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,蛋白質キナーゼCガンマ;および/または1またはそれ以上の脳障害の非特異的マーカー,例えば,β−トロンボグロブリン,D−ダイマー,フィブリノペプチドA,プラスミン−α−2−アンチプラスミン複合体,血小板因子4,プロトロンビンフラグメント1+2,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,組織因子,フォン・ビルブラント因子,アドレノメジュリン,心臓トロポニンI(心筋虚血および壊死用),ヘッドアクチベータ,ヘモグロビンα2鎖,カスペース−3,血管内皮成長因子(VEGF),1またはそれ以上のエンドセリン(例えば,エンドセリン−1,エンドセリン−2,およびエンドセリン−3),インターロイキン−8,心房性ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチド(心筋虚血および壊死用),およびC型ナトリウム利尿ペプチド;および/または1またはそれ以上の急性期反応物質,例えば,C反応性蛋白質,セルロプラスミン,フィブリノーゲン,α1−酸糖蛋白質,α1−アンチトリプシン,ハプトグロビン,インスリン様成長因子−1,インターロイキン−1β,インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト,インターロイキン−6,トランスフォーミング成長因子β,腫瘍壊死因子α,E−セレクチン,細胞間接着分子−1,マトリクスメタロプロテイナーゼ(例えば,マトリクスメタロプロテイナーゼ9(MMP−9)),単球遊走促進蛋白質−1,および血管細胞接着分子が挙げられる。
血管の創傷後の血液の喪失を停止または防止するために用いられる本質的に2つのメカニズムが存在する。第1のメカニズムは,血小板が活性化して血管の創傷の部位に接着することを促進することを含む。次に,活性化された血小板は,凝集して,血小板血栓を形成し,これが血液の喪失を減少させるかまたは一時的に停止させる。血小板凝集,血栓形成および組織修復のプロセスはすべて,活性化された血小板から分泌される多くの因子により加速され増強される。血小板凝集および血栓形成は,活性化された血小板間のフィブリノーゲン架橋の形成により媒介される。第2のメカニズムである凝固カスケードが同時に活性化されることにより,フィブリノーゲンからフィブリンが生成し,血小板血栓を強化する不溶性フィブリン凝塊が形成される。
心筋虚血は,心筋の酸素供給と需要の不均衡により引き起こされる。特に,不適切な血液供給により,需要が供給を超える。心臓は総体重の小さいパーセンテージを占めるが,体酸素消費の7%を担う。心臓組織の代謝は非常に好気性であり,不適切な血液供給を補うための予備をほとんど有していない。血液の供給が心筋の需要にとって不適切なレベルにまで低下すると,組織は急速に低酸素状態となり,毒性の細胞代謝産物を除去することができなくなる。心筋の細胞は速やかに局所微小血管に残留する酸素供給を使用し,好気性代謝が継続する時間の長さは,動脈閉塞の程度に間接的に比例する。いったん酸素供給が消耗すると,もはや酸素を電子受容体として利用することができず,ピルビン酸をアセチルコエンザイムAに変換してクエン酸サイクルに入ることができなくなるため,酸化的リン酸化を続けることができなくなる。心筋の代謝は,貯蔵グリコゲンおよびグルコースを用いる嫌気性代謝に切り替わり,ピルビン酸が発酵して乳酸が生成する。乳酸の蓄積はACSを有する個人における胸の痛みの主要な原因である。虚血が続くにしたがって,乳酸および他の酸性中間体が蓄積するために心臓組織はより酸性となり,ATPレベルが低下し,利用可能なエネルギー源が涸渇する。心臓組織は,虚血性事象の15−20分後に再潅流されれば回復することができる。細胞グリコゲン貯蔵が涸渇した後は,細胞は徐々にミトコンドリア腫脹および細胞膜の一体性の喪失等の壊死の特徴を示す。再潅流すると,これらの障害を受けた細胞は,おそらくは細胞がイオン平衡を維持することができなくなった結果として死亡する。膜の一体性の喪失は,細胞のサイトゾル内容物が循環中に放出される原因となる。
トロンビンは,最初にフィブリノーゲンからフィブリノペプチドAを取り除いて,desAAフィブリンモノマーを生成し,これは,すべての他のフィブリノーゲン由来蛋白質,例えば,フィブリン分解産物,フィブリノーゲン分解産物,desAAフィブリン,およびフィブリノーゲンと複合体を形成することができる。desAAフィブリンモノマーは,フィブリノーゲン切断の最初の産物であるが,まだ第XIIIa因子と架橋して不溶性のフィブリン凝塊となっていないため,一般には可溶性フィブリンと称される。desAAフィブリンモノマーは,トロンビンによりさらに蛋白質分解性切断を受けて,フィブリノペプチドBが除かれ,desAABBフィブリンモノマーが生成する。このモノマーは,他のdesAABBフィブリンモノマーとともに重合して,可溶性desAABBフィブリンポリマー(可溶性フィブリンまたは血栓前駆体蛋白質(TpP(商標))とも称される)を形成することができる。
単球走化性蛋白質−1(単球遊走促進因子−1とも称される)(MCP−1)は,単球およびおよび好塩基球を誘引するが,好中球または好酸球は誘引しない,10kDaの走化性因子である。MCP−1は,通常はモノマー形とホモダイマー形の平衡として見出され,通常は,単球および血管内皮細胞中で産生されこれらにより分泌される(Yoshimura,T. et al.,FEBS Lett.244:487−493,1989;Li,Y.S. et al.,Mol.Cell.Biochem.126:61−68,1993)。MCP−1は,単球の浸潤が関与する種々の疾病,例えば,乾癬,慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症の病因に関与していることが示唆されている。血漿中のMCP−1の正常な濃度は<0.1ng/mlである。MCP−1の血漿濃度は,AMIを有する患者で上昇し,不安定なアンギナを有する患者の血漿で上昇しているかもしれないが,上昇は安定なアンギナとは関連づけられていない(Soejima,H. et al.,J.Am.Coll.Cardiol.34:983−988,1999;Nishiyama,K. et al.,Jpn.Circ.J.62:710−712,1998;Matsumori,A. et al.,J.Mol.Cell.Cardiol.29:419−423,1997)。興味深いことに,MCP−1はまた,アテローム性動脈硬化症の間に単球の動脈壁へのリクルートに関与しているかもしれない。
(i) 心筋の障害の特異的マーカー
上に詳細に説明した心臓トロポニンに加えて,以下は例示的な心筋の障害の特異的マーカーである。このリストは限定を意味するものではない。
上で詳細に説明したANP,BNP,およびこれらに関連するマーカーに加え,以下のものは,当該技術分野において血圧制御に関連することが知られている例示的マーカーである。このリストは限定を意味するものではない。
Cys6とCys11との間にジスルフィド架橋を有する。ヒトウロテンシン2(UTN)は,preproの形で合成される。プロセシングされたウロテンシン2は,強力な血管作用性および心臓刺激効果を有し,G蛋白質結合レセプターGPR14に作用する。
凝固およびうっ血に関連するマーカーの血清濃度の上昇は,凝塊の存在,またはフィブリン溶解活性化の原因または結果であるいずれかの状態,例えば,アテローム性動脈硬化症,汎発性血管内凝固症候群,急性心筋梗塞,手術,外傷,不安定性アンギナ,発作,肺塞栓症,静脈血栓症,および血栓性特発性血小板減少性紫斑病の存在と関連しているかもしれない。上で詳細に説明したD−ダイマーおよびTpPに加えて,以下は凝固およびうっ血に関連する例示的マーカーである。このリストは限定を意味するものではない。
急性期蛋白質は,肝臓の細胞により産生され,炎症を促進し,補体カスケードを活性化し,食細胞の走化性を刺激するC反応性蛋白質およびマンノース−結合蛋白質等の一群の蛋白質である。上で詳細に説明したMCP−1に加え,以下は急性期応答に関連する例示的マーカーである。このリストは限定を意味するものではない。
急性期蛋白質は,局所または全身の炎症に関連するより大きな蛋白質の群の一部である。以下の追加の炎症に関連するマーカーの例示的リストは限定を意味するものではない。
KL−6(MUC1とも称される)は,肺胞細胞で発現される高分子量(>300kDa)の粘液性糖蛋白質である。KL−6の血清レベルは間質性肺疾病において上昇すると報告されており,これは労作性呼吸困難により特徴づけられる。KL−6は,種々の間質性肺疾病,例えば,肺線維症,間質性肺炎,サルコイドーシス,および間質性肺炎のマーカーであることが示されている。例えば,Kobayashi and Kitamura,Chest 108:311−15(1995);Kohno,J.Med.Invest.46:151−58(1999);Bandoh et al.,Ann.Rheum.Dis.59:257−62(2000);およびYamane et al.,J.Rheumatol.27:930−4(2000)を参照。
血管疾病が心筋層以外の組織に影響を与える場合(例えば,発作の場合),心筋組織障害のマーカー以外の組織障害の特異的マーカーが特に有用であろう。例として発作を考えると,以下の例示的神経組織の障害の特異的マーカーのリストが与えられる。このリストは限定を意味するものではない。
ミオグロビンは,筋肉細胞中に酸素を輸送する小さい(17.8kDa)ヘム蛋白質であり,骨格筋および心筋のいずれにおいても,筋肉蛋白質の約2パーセントを構成する。ミオグロビンは分子量が低いため,循環中に急速に放出され,AMI後に上昇したレベルを示す第1のマーカーである。0.5−2時間後に上昇したレベルが循環中に現れる。しかし,上昇したレベルはまた,種々の骨格筋外傷および腎不全とも関連しており,したがって,心筋創傷に特異的ではない。
アポトーシスとは,真核生物の“プログラムされた細胞死”経路を表す。この経路は,細胞内プロテアーゼおよびヌクレアーゼに依存しており,最終的にはゲノムDNAのフラグメント化および細胞死につながる。アポトーシスに関連するマーカーの以下の例示的一覧は,限定を意味するものではない。
蛋白質のユビキチン媒介性分解は,多くのプロセス,例えば,細胞外物質が細胞内に取り込まれる経路,細胞膜からの生化学的シグナルの動き,および転写のオンオフスイッチなどの細胞機能の制御の調節において重要な役割を果たす。ユビキチン系は,免疫応答および発生における関与が示唆されている。ユビキチンは,分解の標的である蛋白質とコンジュゲートされる76アミノ酸のポリペプチドである。ユビキチン−蛋白質コンジュゲートは,26S蛋白質分解性複合体により認識され,これはユビキチンを蛋白質から分離して,次に蛋白質が分解される。一般的にユビキチン化された蛋白質のレベル,または特定のユビキチン−蛋白質コンジュゲートまたはそのフラグメントのレベルを,本発明の追加のマーカーとして測定することができる。さらに,ユビキチンそれ自体またはそのフラグメントの循環レベルは,本明細書に記載される方法における有用なマーカーでありうる。例えば,Hu et al.,J.Cereb.Blood Flow Metab.21:865−75,2001を参照。
上述したように,疾病の診断または予後においてマーカーレベルを評価するための伝統的な方法は,典型的には,目的とするマーカーについての"閾値"を確立することを含む。次に,試料中のそのマーカーの濃度をその閾値量と比較する。予め確立された閾値より多い量は1つの状態(例えば疾病)を示し,予め確立された閾値より少ない量は,別の状態(例えば正常)を示す。当業者は,マーカーの単変量分析を行い,多数のマーカーの単変量分析のデータを組み合わせてマーカーのパネルを作成して,異なる疾病状態を弁別することができることを認識するであろう。
約0.5より大きい,より好ましくは約0.7より大きい,さらにより好ましくは約0.8より大きい,さらにより好ましくは約0.85より大きい,最も好ましくは約0.9より大きいROC曲線下面積;
少なくとも約1.1またはそれ以上または約0.91またはそれ以下,より好ましくは少なくとも約1.25またはそれ以上または約0.8またはそれ以下,さらにより好ましくは少なくとも約1.5またはそれ以上または約0.67またはそれ以下,さらにより好ましくは少なくとも約2またはそれ以上または約0.5またはそれ以下,最も好ましくは少なくとも約2.5またはそれ以上または約0.4またはそれ以下のポジティブまたはネガティブの尤度比;
少なくとも約2またはそれ以上または約0.5またはそれ以下,より好ましくは少なくとも約3またはそれ以上または約0.33またはそれ以下,さらにより好ましくは少なくとも約4またはそれ以上または約0.25またはそれ以下,さらにより好ましくは少なくとも約5またはそれ以上または約0.2またはそれ以下,最も好ましくは少なくとも約10またはそれ以上または約0.1またはそれ以下のオッズ比;および/または
少なくとも約1.1またはそれ以上または約0.91またはそれ以下,より好ましくは少なくとも約1.25またはそれ以上または約0.8またはそれ以下,さらにより好ましくは少なくとも約1.5またはそれ以上または約0.67またはそれ以下,さらにより好ましくは少なくとも約2またはそれ以上または約0.5またはそれ以下,および最も好ましくは少なくとも約2.5またはそれ以上または約0.4またはそれ以下のハザード比。
本発明のマーカーを検出し分析するための多くの方法およびデバイスが当業者にはよく知られている。患者試験試料中のポリペプチドまたは蛋白質に関しては,イムノアッセイデバイスおよび方法がしばしば用いられる。例えば,米国特許6,143,576;6,113,855;6,019,944;5,985,579;5,947,124;5,939,272;5,922,615;5,885,527;5,851,776;5,824,799;5,679,526;5,525,524;および5,480,792(このそれぞれは,表,図面および特許請求の範囲を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する)を参照。これらのデバイスおよび方法は,種々のサンドウィッチ,拮抗的,または非拮抗的アッセイフォーマットにおいて標識された分子を用いて,目的とする被検物質の存在または量に関連したシグナルを生成することができる。さらに,ある種の方法およびデバイス,例えばバイオセンサーおよび光学的イムノアッセイを用いて,標識分子を必要とせずに,被検物質の存在または量を測定することができる。例えば,米国特許5,631,171および5,955,377(それぞれ表,図面および特許請求の範囲を含めその全体を本明細書の一部としてここに引用する)を参照。当業者にはまた,ロボット器械,例えば,限定されないが,Beckman Access,Abbott AxSym,Roche Elec Sys,Dade Behring Stratusシステム等も,本明細書に教示されるイムノアッセイを実施することができるイムノアッセイ分析器に含まれることが理解されるであろう。
抗体の産生および選択は種々の方法で行ってもよい。例として目的とするポリペプチドを精製するか,または例えば当該分野で周知の固相ペプチド合成法を使用して目的とするポリペプチドを合成する方法がある(例えば,Guide to Protein Purification, Murray P. Deutcher編, Meth. Enzymol. Vol 182 (1990);Solid Phase Peptide Synthesis, Greg B. Fields編, Meth. Enzymol. Vol 289 (1997);Kisoら, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 38: 1192-99, 1990;Mostafaviら, Biomed. Pept. Proteins Nucleic Acids 1: 255-60, 1995;Fujiwaraら, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 44: 1326-31, 1996参照)。次いで選択したポリペプチドを(例えばマウスまたはウサギに)注射し,ポリクローナルまたはモノクローナル抗体を産生させてもよい。当業者に認識されるように,抗体の生成のための多くの方法があり,それらは例えばAntibodies, A Laboratory Manual, Ed HarlowおよびDavid Lane, Cold Spring Harbor Laboratory (1988), Cold Spring Harbor, N.Yに記載されている。また当業者に認識されるように,抗体を模倣した結合フラグメントまたはFabフラグメントを遺伝情報から種々の方法で調製することもできる(Antibody Engineering: A Practical Approach (Borrebaeck, C.編), 1995, Oxford University Press, Oxford;J. Immunol. 149, 3914-3920 (1992))。
種々の型の血管性疾患の好適な治療は広範かつ多様である。しかしながら,一度診断が得られると,医師は診断に適合する治療計画を容易に選択することができる。従って,本発明は急性期の時間ウインドウの間に好適な介入を行うことを可能とする早期鑑別診断の方法を提供する。ここに記載する診断法に関係して検討される多くの疾病の好適な治療法は当業者に認識されるところである。例えばMerck Manual of Diagnosis and Therapy, 第17版 Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999を参照されたい。
血液検体は訓練を受けた研究員が抗凝血剤としてEDTAを使用して回収し,10分間以上遠心分離した。血漿成分を無菌の凍結バイアルに移し,-20℃以下で凍結した。以下の患者および健常者ドナー集団からの検体を回収した(表1)。アッセイデータの統計分析を容易にするために,各患者の既往歴を得た。
標準的なイムノアッセイ技術を使用してマーカーを測定した。これらの技術は抗体を使用して蛋白質標的に特異的に結合させることを伴う。選択したマーカーに対するモノクローナル抗体を,N-ヒドロキシスクシンイミドビオチン(NHS-ビオチン)をNHS-ビオチン約5部/抗体の割合で使用してビオチン化した。次いで,抗体-ビオチンコンジュゲートを標準アビジン384ウェルマイクロタイタープレートのウェルに添加し,プレートに結合しなかった抗体コンジュゲートを除去した。これによってマイクロタイタープレート内に“抗マーカー”が形成された。同じマーカーに対する別のモノクローナル抗体を,スクシンイミジル4-[N-マレイミドメチル]-シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)およびN-スクシンイミジル3-[2-ピリジルジチオ]プロピオネート(SPDP)(Pierce, Rockford, IL)を使用してアルカリホスファターゼにコンジュゲートさせた。
以下の表で,臨床的呼吸困難を呈する患者個体および健常な被験者における肺表面活性蛋白質D(“SP-D”),D-ダイマー,BNP,総心臓トロポニンI(“TnI”),およびBNP:D-ダイマーの比率(“比率”)のレベルを比較する。呼吸困難患者を,うっ血性心不全(“CHF”)の臨床診断を受けた患者および肺塞栓症(“PE”)の臨床診断を受けた患者に分別した。BNP(pg/ml)および比率以外の全ての単位はng/mlである。
以下の表で,心臓病患者および健常被験者におけるBNP,バソプレシン,エンドセリン-2,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,ウロテンシン2,ANP,アンギオテンシンII,BNP:CGRP,BNP:ANP,BNP:ウロテンシン2の比率,およびカルシトニンのレベルを比較する。ニューヨーク心臓学会の機能的能力および客観的評価の分類(New York Heart Association classification of functional capacity and objective assessment)に従って心臓病患者を更に分類した。Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 第9版 Boston, Mass: Little, Brown & Co; 1994, pp. 253-256を参照されたい。分類は以下のように行った:
NYHA1
機能的能力:心臓病を有するが,それによる身体活動の制限は無い患者。通常の身体活動により過度の疲労,動悸,呼吸困難,または狭心痛が誘引されない。
客観的評価:心血管疾患の客観的証拠はない。
NYHA2
機能的能力:心臓病を有し,それによって身体活動にわずかな制限がある患者。安静時は安楽である。通常の身体活動により疲労,動悸,呼吸困難,または狭心痛が誘引される。
客観的評価:最小限の心血管疾患の客観的証拠。
NYHA3
機能的能力:心臓病を有し,それによって顕著な身体活動の制限がある患者。安静時は安楽である。通常より少ない活動により疲労,動悸,呼吸困難,または狭心痛が誘引される。
客観的評価:中度の心血管疾患の客観的証拠。
NYHA4
機能的能力:心臓病を有し,それによっていずれの身体活動の維持にも不快を伴う患者。安静時でも心不全またはアンギナ性症候群の症状を示しうる。身体活動を開始すると不快は増加する。
客観的評価:重度の心血管疾患の客観的証拠。
まず代表的なマーカーパネルを選択したが,これには血圧調節に関係するマーカーおよび心筋障害に関係する多数のマーカーを含ませ,うっ血性心不全,急性冠症候群,および心筋梗塞を診断および/または区別し,アッセイの結果に応じた治療の指標となるようにした。この目的でBNP,心臓トロポニンI(遊離型および複合型),クレアチンキナーゼ-MB,およびミオグロビンを選択した。この実施例では,以下のような正常値の上限を使用して,測定したマーカー濃度の比較のための閾値を設定した:CKMB(4.3 ng/mL),ミオグロビン(107 ng/mL),およびトロポニンI(0.4 ng/mL)。少なくとも20分間の胸痛を伴うこれら3つのマーカーの上昇および/または経時的変化は,心筋梗塞を強く示唆する。更に,80pg/mL BNPを超えるBNP濃度によってこれらの患者におけるリスクが更に階層化されるが,これは,このレベルのBNPが,この閾値未満のBNPレベルである患者に比較して死亡,心筋梗塞,およびうっ血性心不全の率が上昇することに関係しているためである。更に,疾病の臨床症状を経験していない被験者でも,100pg/mlを超えるBNPレベルはうっ血性心不全の発病率が実質的に高いことと関係している。従って,このマルチマーカー法によって,個別のマーカーより,実質的により臨床的に関連性のある情報が得られる。
MCP-1はACSにおける独立したリスク予測物質であることが同定されている。de Lemosら, Circulation 107: 690-95 (2003)(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)参照。以下のデータは無症状アテローム性硬化症の診断におけるMCP-1の使用を示す。(臨床症候に基づいて)アテローム性硬化症の症状を示さない3499人の患者でMCP-1のベースラインレベルを測定した。2733人の患者からなるサブセットにコンピューター電子線断層撮影(EBCT)スキャンを行った。EBCTは,CTスキャナーを使用して心臓動脈に見られるカルシウムの量を測定するイメージング法である。冠動脈カルシウム(“cac”)の測定によって,手術またはトラッキング液の注入を必要とせずに無症状冠動脈疾患を検出できる。例えばKhaleeliら, Am. Heart J. 141: 637-44, 2001参照。
LDL:4分した各群はそれぞれ約875患者を含む;HTN:1060患者は高血圧を有した;喫煙:1013患者は現役喫煙者であった;家族hx:1139患者は冠動脈疾患(cad)の家族歴を有した;DM:402患者はDMを有した。
ベースライン変動とMCP-1レベルの関係(未掲載)もEBCTスキャンを行った患者のサブセット内で観察した(n=2733)。
脳血管障害の鑑別診断の場合,血圧調節に関係するマーカ-および神経組織障害に関係する複数のマーカーを含むマーカーパネルを選択し,発作の診断および/またはここで言う“発作様”患者との区別のためのパネルを開発する。マーカーパネル応答を増加するために試験した更なるマーカーのクラスにはアポトーシスのマーカー,炎症のマーカー,および/または急性期反応物質が含まれる。最終の代表パネルは90%を超える特異度で少なくとも80%の感度が得られることが確認された。多くの可能性のあるマーカーから開始して,手順を反復した。この方法ではマーカーの個々の濃度閾値自体はカットオフ値として使用しなかった。それより,マーカーの最低濃度および最高濃度間のアッセイ値の“ウィンドウ”を測定した。最高濃度を超えるマーカー濃度測定値を1とし,最低濃度未満のマーカー濃度測定値を0とする;ウィンドウ内のマーカー濃度測定値は直線として内挿し,0から1の間の値とした。次いで,所定のマーカー濃度で得られた値に重み係数を乗した。パネルで使用した個々のマーカーの全ての重みの絶対値の合計は1となる。マーカーの重みがマイナスなのは,コントロール群のアッセイ値が疾病群のものより高いことを意味する。ここでも,いずれのマーカーも既定の閾値と比較しない。その代わりに,パネル中の各マーカーの重みづけられた値を合計して“パネル応答”を算出する。“疾病群”および“コントロール”の集団全体のパネル応答についてROC分析を行い,そのパネルで所望の感度および特異度が得られるようにパネル応答閾値を選択した。各反復セット後,等式に対する寄与が最も小さいものを除去し,数が減ったマーカーで反復工程を再開してもよい。
上記のマーカーを組み合わせて含むパネルを構築して,発作の診断,並びに発作およびTIAを有する患者の管理に関する情報を提供してもよい。更に,このより大きなパネルからのマーカーのサブセットを使用して,発作および種々の疾病に関する感度および特異度を最適化してもよい。ここに示す実施例で,6-マーカーパネルとして使用したBNP,IL-6,S-100β,MMP-9,TAT複合体,およびvWFのA1およびインテグリンドメイン(vWF A1-インテグリン)に特異的なイムノアッセイから得られたデータの統計学的分析について記載する。これらのアッセイに使用した閾値はBNPが55pg/ml,IL-6が27pg/ml,S-100βが12pg/ml,MMP-9が200ng/ml,TAT複合体が63ng/ml,そしてvWF A1-インテグリンが1200ng/mlである。これらの閾値を使用して臨床的感度および特異度の統計分析を行い,患者の虚血性発作,クモ膜下出血,脳内出血,全ての出血性発作(頭蓋内出血),全ての発作型,およびTIAの同定におけるマーカーパネルの有効性を確認した。更に臨床的感度および特異度の分析によって,マーカーパネルの有効性を現在の診断法,コンピューター断層撮影(CT)スキャンと比較した。
45人の一連の患者(動脈瘤性クモ膜下出血(SAH)で入院した38患者および選択的動脈瘤クリッピングで入院した7人のコントロール患者)をこの研究に含めた。全てのSAH患者で,静脈穿刺によって静脈血サンプルを,入院時,およびその後連続12日間,または血管痙攣が発症するまで毎日採取した。脳血管痙攣の発生を,SAHの4-12日後の局所性神経障害の発症,または経頭蓋ドップラー(TCD)速度>190cm/sと定義した。選択的動脈瘤クリッピングを行っている患者では,手術後13日(中央値)の期間にわたって,患者毎に3±1の静脈血サンプルを採取した。採取した血液を遠心分離し(10,000g),得られた上清を直ちに-70℃で,分析が完了するまで凍結した。vWF,VEGF,およびMMP-9の測定は免疫測定酵素イムノアッセイ(immunometric enzyme immunoassays)を使用して実施した。
以下の表に発作診断のための本発明の方法の使用を示す。“分析物パネル”は発作患者および非発作ドナーから得た試験サンプルの分析に使用したマーカーの組み合わせを表す(NHDは健常ドナーを表す;NSDは特定の疾病を有さないドナーを表す)。時間(記載の場合)は発症からサンプル回収までの間隔を表す。ROC曲線を計算して種々のカットオフでのパネルの1-(特異度)に対する特定のマーカーパネルの感度,および得られた曲線下面積を求めた。92.5%の特異度(Spec)で診断の感度(Sens)を測定した;また,92.5%の感度で診断の特異度を測定した。
以下の表は異なるタイプの発作(この実施例では虚血性発作と出血性発作)の鑑別のための本発明の方法の使用を示す。“分析物パネル”は虚血性発作患者および出血性発作患者から得た試験サンプルを分析するのに使用したマーカーの組み合わせを表す。92.5%の特異度(Spec)で診断の感度(Sens)を測定した;また92.5%の感度で診断の特異度を測定した。
この研究の主な終点は24時間より長く継続する血管由来と考えられる局所性神経学的症候または症状で定義される臨床的な発作の存在であった。発作患者から採取した血液サンプルを,発症から血液採取までの潜在時間に基づいて2つのカテゴリーに階層化した:6時間未満(16サンプル)および6-24時間(38サンプル)。最初は発作を有する疑いがあったが臨床基準に合わなかった患者をコントロールとした。これらの21人にはTIA(13人);失神(n=1)およびその他(n=7)の患者が含まれた。コントロール群には血管性疾患を有さない患者が多く含まれた(n=157)。
米国特許出願第10/331,127号(METHOD AND SYSTEM FOR DISEASE DETECTION USING MARKER COMBINATIONS (代理人書類番号 071949-6802),2002年12月27日出願)記載の方法を使用して,急性および非急性発作を鑑別するための代表的なパネルを同定した。多数の可能性のあるマーカー(例えば19個の異なるマーカー)から開始して,反復法を適用した。この方法で,マーカーの個々の閾値濃度はカットオフ自体として使用せず,各患者のアッセイ値を比較および標準化するための値として使用した。ウィンドウ因子を使用して,カットオフを超える,またカットオフ未満である最小値および最大値を算出した。最大値を超えるアッセイ値を最大値とし,最小値未満のアッセイ値を最小値とした。個々のマーカーの重みの絶対値を合計すると1である。マーカーの重みがマイナスなのは,コントロール群のアッセイ値が疾病群のものより高いことを意味する。カットオフ,ウィンドウ,および重み係数を使用し“パネル応答”を算出する。患者およびコントロールの集団全体のパネル応答についてROC分析を行い,そのパネルで所望の感度および特異度が得られるようにパネル応答カットオフを選択する。各反復セット後,等式に対する寄与が最も小さいものを除去し,数が減ったマーカーで反復工程を再開してもよい。この工程を,許容されるようなパネルの感度および特異度となる最小数のマーカーが得られるまで継続した。
脳血管痙攣に起因する遅発性虚血性神経障害(DIND)は,動脈瘤性クモ膜下出血(SAH)後の罹病率および死亡率の主な要因である。その病因を明らかにするための多大な努力にもかかわらず,DINDの根底にある生物学的過程は未だ明かになっていない。
急性虚血性発作の初期管理は頭蓋内出血(ICH)の存在の除去を伴う。虚血性発作またはICHと診断された113患者から血液を採取した。全ての患者は発症後48時間以内に来院した。最初の臨床的結果はICH(CTで確認される)または虚血性発作の診断(24時間を超えて持続する血管由来の局所的神経症状で,一貫したX線所見が得られるもの)であった。各変数について単変量ロジスティック回帰を行い,最も有意なものを多重ロジスティック回帰モデルに組み入れた。共線性を試験し,3変数の最終モデルを作製した。
脳血管痙攣に起因する遅発性虚血性神経障害(DIND)は,動脈瘤性クモ膜下出血(SAH)後の罹病率および死亡率の主な要因である。その病因を明らかにするための多大な努力にもかかわらず,DINDの根底にある生物学的過程は未だ明かになっていない。
急性虚血性発作の初期管理は頭蓋内出血(ICH)の存在の除去を伴う。虚血性発作またはICHと診断された113患者から血液を採取した。全ての患者は発症後48時間以内に来院した。最初の臨床的結果はICH(CTで確認される)または虚血性発作の診断(24時間を超えて持続する血管由来の局所的神経症状で,一貫したX線所見が得られるもの)であった。各変数について単変量ロジスティック回帰を行い,最も有意なものを多重ロジスティック回帰モデルに組み入れた。共線性を試験し,3変数の最終モデルを作製した。
Claims (182)
- 症状に基づく被験者の診断の方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで,前記マーカーは,前記被験者により示される症状の鑑別診断において前記被験者における複数の状態の存在または不存在を識別するために選択されておりそして
前記試験試料中の前記マーカーの存在または量を前記複数の状態のそれぞれの存在または不存在と関連づける,
ことを含む方法。 - 前記症状が,呼吸困難,発熱,胸の痛み,腹痛,代謝状態の障害,神経機能不全,高血圧,めまい感,および頭痛からなる群より選択される,請求項1記載の方法。
- 前記症状が呼吸困難であり,および前記複数の状態が,ぜん息,慢性閉塞性肺疾病("COPD"),気管狭窄,閉塞性気管支内腫瘍,肺線維症,じん肺症,癌性リンパ管炎,脊柱後側弯症,胸水,筋萎縮性側索硬化症,うっ血性心不全,冠状動脈疾病,心筋梗塞,心房性細動,心筋症,弁機能不全,左心室肥大,心膜炎,不整脈,肺塞栓症,代謝性アシドーシス,慢性気管支炎,肺炎,不安,敗血症,および動脈瘤切開からなる群より選択される,請求項2記載の方法。
- 前記複数の状態が,心筋梗塞および肺塞栓症,心筋梗塞およびうっ血性心不全,肺塞栓症およびうっ血性心不全,または心筋梗塞,肺塞栓症,およびうっ血性心不全を含む,請求項3記載の方法。
- 前記症状が呼吸困難であり,および前記複数のマーカーが,心臓障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,組織障害の非特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,肺障害に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される複数のマーカーを含む,請求項2記載の方法。
- 前記症状が呼吸困難であり,および前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,クレアチンキナーゼ−MB,S100ao,A型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチド,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,カルシトニン,ウロテンシン1,ウロジラチン,アドレノメジュリン,ミオグロビン,平滑筋ミオシン重鎖,血栓前駆体蛋白質,D−ダイマー,好中球エラスターゼ,7sコラーゲンフラグメント,肺サーファクタント蛋白質,ジパルミトイルホスファチジルコリン,KL−6,平滑筋ミオシン軽鎖,IL−1ra,ミエロペルオキシダーゼ,C反応性蛋白質,単球遊走促進ペプチド−1,およびMMP−9,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの被験者に由来するマーカーを含む,請求項5記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニン,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,およびD−ダイマーを含む,請求項5記載の方法。
- 前記症状が胸の痛みであり,および前記複数の状態が,安定性アンギナ,不安定性アンギナ,心筋虚血,心臓壊死,心房性細動,心筋梗塞,筋骨格の創傷,胆嚢炎,胃食道逆流,肺塞栓症,心膜炎,動脈解離,肺炎,不安からなる群より選択される,請求項2記載の方法。
- 前記複数の状態が,動脈解離,心筋虚血,心筋壊死,心筋梗塞,および心房性細動を含む,請求項8記載の方法。
- 前記症状が胸の痛みであり,および前記複数のマーカーが,心臓障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,組織障害の非特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される複数のマーカーである,請求項2記載の方法。
- 前記症状が胸の痛みであり,および前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,クレアチンキナーゼ−MB,S100ao,A型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチド,NT−proBNP,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,カルシトニン,ウロテンシン1,ミオグロビン,平滑筋ミオシン重鎖,血栓前駆体蛋白質,D−ダイマー,平滑筋ミオシン重鎖,IL−1ra,ミエロペルオキシダーゼ,C反応性蛋白質,単球遊走促進ペプチド−1,およびMMP−9,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの被験者に由来するマーカーを含む,請求項10記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニン,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカーおよび平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項11記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニンおよび平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項11記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニン,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,心房性ナトリウム利尿ペプチドまたは心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,クレアチンキナーゼMB,および平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項11記載の方法。
- 前記症状が腹痛であり,および前記複数の状態が,動脈解離,腸間膜塞栓症,膵炎,虫垂炎,心筋虚血,心筋梗塞,感染性疾患,インフルエンザ,食道癌,胃腺癌,結腸直腸腺癌,膵臓管腺癌,嚢胞腺癌,およびインスリノーマからなる群より選択される,請求項2記載の方法。
- 前記複数の状態が,動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞を含む,請求項15記載の方法。
- 前記症状が腹痛であり,および前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンTおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,B型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,平滑筋ミオシン重鎖,およびミオグロビンからなる群より選択される少なくとも1つの被験者に由来するマーカーを含む,請求項16記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニン,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,および平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項16記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの型の心臓トロポニンおよび平滑筋ミオシン重鎖を含む,請求項16記載の方法。
- 前記症状が神経機能不全であり,および前記複数の状態が,発作,虚血性発作,クモ膜下出血,一過性虚血性発作,脳内出血,出血性発作,脳腫瘍,脳低酸素症,低血糖症,片頭痛,心房性細動,心筋梗塞,心臓虚血,末梢血管疾病,片頭痛,およびてんかんからなる群より選択される,請求項2記載の方法。
- 前記複数の状態が,虚血性発作,出血性発作,一過性虚血性発作,心房性細動,心筋虚血,および心筋梗塞を含む,請求項20記載の方法。
- 前記症状が神経機能不全であり,および前記複数のマーカーが,心臓障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,組織障害の非特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される複数のマーカーを含む,請求項20記載の方法。
- 前記症状が神経機能不全であり,および前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,C反応性蛋白質,クレアチンキナーゼ−BB,クレアチンキナーゼ−MB,IL−1ra,D−ダイマー,ニューロトロフィン−3,c−Tau,血管内皮成長因子,血栓前駆体蛋白質,B型ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチド,インターロイキン−6,マトリクスメタロプロテイナーゼ−9,S−100β,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,カスペース−3,シトクロムc,およびある型のフォン・ビルブラント因子,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの被験者に由来するマーカーを含む,請求項20記載の方法。
- 前記試験試料が,血液試料,血清試料,血漿試料,脳脊髄液試料,尿試料,唾液試料,痰試料,および胸水試料からなる群より選択される,請求項1記載の方法。
- 前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,B型ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチド,肺サーファクタントプロテインD,D−ダイマー,アネキシンV,エノラーゼ,クレアチンキナーゼ−BB,クレアチンキナーゼ−MB,グリコゲンホスホリラーゼ,心臓型脂肪酸結合蛋白質,ホスホグリセリン酸ムターゼ,S−100β,S−100ao,プラスミン−α2−アンチプラスミン複合体,β−トロンボグロブリン,血小板因子4,フィブリノペプチドA,血小板由来成長因子,プロトロンビンフラグメント1+2,P−セレクチン,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,フォン・ビルブラント因子,組織因子,血栓前駆体蛋白質,ヒト好中球エラスターゼ,誘導性一酸化窒素シンターゼ,リゾホスファチド酸,マロンジアルデヒド修飾低密度リポ蛋白質,マトリクスメタロプロテイナーゼ−1,マトリクスメタロプロテイナーゼ−2,マトリクスメタロプロテイナーゼ−3,マトリクスメタロプロテイナーゼ−9,TIMP1,TIMP2,TIMP3,C反応性蛋白質,インターロイキン−1β,インターロイキン−1レセプターアンタゴニスト,インターロイキン−6,腫瘍壊死因子α,可溶性細胞間接着分子−1,血管細胞接着分子,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,シトクロムc,ヒトリポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,KL−6,プロカルシトニン,ハプトグロビン,s−CD40リガンド,S−FASリガンド,アルファ2アクチン,塩基性カルポニン1,CSRP2エラスチン,LTBP4,平滑筋ミオシン,平滑筋ミオシン重鎖,トランスジェリン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニンカルシトニン遺伝子関連ペプチド,エンドセリン1,エンドセリン2,エンドセリン3,レニン,バソプレシン,APOB48,膵臓エラスターゼ1,膵臓リパーゼ,sPLA2,トリプシノーゲン活性化ペプチド,アルファエノラーゼ,LAMP3,ホスホリパーゼD,PLA2G5,プロテインD,SFTPC,ディフェンシンHBD1,ディフェンシンHBD2,CXCL−1,CXCL−2,CXCL−3,CCL2,CCL3,CCL4,CCL8,プロカルシトニン,プロテインC,血清アミロイドA,s−グルタチオン,s−TNFP55,s−TNFP75,TAFI,TGFベータ,MMP−11,脳脂肪酸結合蛋白質,CA11,CABP1,CACNA1A,CBLN1,CHN2,切断されたTau,CRHR1,DRPLA,EGF,GPM6B,GPR7,GPR8,GRIN2C,GRM7,HAPIP,HIF1アルファ,HIP2KCNK4,KCNK9,KCNQ5,MAPK10,n−アセチルアスパラギン酸,NEUROD2,NRG2,PACE4,ホスホグリセレートムターゼ,PKCガンマ,c−Tau,プロスタグランジンE2,PTEN,PTPRZ1,RGS9,SCA7,セクレタゴギン,SLC1A3,SORL1,SREB3,STAC,STX1A,STXBP1,BDNF,シスタチンC,ニューロキニンA,サブスタンスP,IL−1ra,インターロイキン−1,インターロイキン−11,インターロイキン−13,インターロイキン−18,インターロイキン−4,およびインターロイキン−10,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項1記載の方法。
- 前記分析する工程が,前記試験試料を,それぞれが前記複数のマーカーの1つを検出するために結合するよう適合されている複数の別々のアドレス可能な位置を含む試験表面と接触させることを含む,請求項1記載の方法。
- 前記複数のマーカーが,サンドウィッチイムノアッセイにおいて検出される,請求項26記載の方法。
- 前記試験表面が多孔質膜である,請求項26記載の方法。
- 前記試験表面が非多孔質表面である,請求項26記載の方法。
- 前記試験表面が毛細空間中にある,請求項26記載の方法。
- 前記試験表面が,前記複数の別々のアドレス可能な位置に固定化された別々の粒子を含み,前記別々の粒子は,それに結合した抗体を含む,請求項26記載の方法。
- 症状に基づく診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで,前記マーカーは,前記被験者により示される症状の鑑別診断中で前記被験者における複数の状態の存在または不存在を識別するよう選択されており;そして
前記試験試料における前記マーカーの存在または量を前記複数の状態のそれぞれの存在または不存在と関連づける
ことを含み,前記試験デバイスは,
複数の別々のアドレス可能な位置を含む試験表面であって,前記位置のそれぞれは,前記複数のマーカーの1つを検出するために結合するよう選択され前記位置に固定化された抗体を含むことを特徴とするデバイス。 - 前記試験表面が,前記複数の別々のアドレス可能な位置に固定化された別々の粒子を含み,前記別々の粒子は前記抗体を含む,請求項32記載の試験デバイス。
- 前記症状が,呼吸困難,発熱,胸の痛み,腹痛,代謝状態の障害,神経機能不全,高血圧,めまい感,および頭痛からなる群より選択される,請求項32記載の試験デバイス。
- 症状に基づく診断方法を実施するためのマーカーパネルを同定する方法であって,
被験者に由来する複数のマーカーを含む1またはそれ以上の候補パネルが
前記被験者集団中の個々の被験者により示される症状の鑑別診断中の,被験者集団における複数の状態の存在または不存在を識別する能力を判定することを含み,
ここで,前記複数の状態の存在または不存在を正しく識別する候補パネルをマーカーパネルとして同定する,
ことを特徴とする方法。 - 前記症状が,呼吸困難,発熱,胸の痛み,腹痛,代謝状態の障害,神経機能不全,高血圧,めまい感,および頭痛からなる群より選択される,請求項35記載の方法。
- 被験者において収縮期心不全と拡張期心不全とを区別する方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで前記マーカーは,収縮期心不全と拡張期心不全とを区別するよう選択されており;そして
前記試験試料における前記マーカーの存在または量を前記被験者における収縮期心不全および拡張期心不全の存在と関連づける
ことを含む方法。 - 前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,心房性ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,バソプレシン,エンドセリン−2,ウロジラチン,アドレノメジュリン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,カルシトニン,ウロテンシン2,およびアンジオテンシン2からなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項37記載の方法。
- 前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,心房性ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,およびウロテンシン2からなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項37記載の方法。
- 診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を,被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,被験者における収縮期心不全と拡張期心不全とを区別するよう選択されていることを特徴とする試験デバイス。
- 被験者において心房性細動とうっ血性心不全とを区別する方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで,前記マーカーは,心房性細動とうっ血性心不全とを区別するよう選択されており;そして
前記試験試料中の前記マーカーの存在または量を前記被験者における心房性細動およびうっ血性心不全の存在と関連づける,
ことを含む方法。 - 前記方法が,心房性ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,B型ナトリウム利尿ペプチド,およびB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカーからなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項41記載の方法。
- 診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,被験者における心房性細動とうっ血性心不全とを区別するよう選択されていることを特徴とする試験デバイス。
- 被験者において心房性細動と筋梗塞とを区別する方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析し,ここで,前記マーカーは,心房性細動と心筋梗塞とを区別するよう選択されており;そして
前記試験試料中の前記マーカーの存在または量を前記被験者における心房性細動および心筋梗塞の存在と関連づける
ことを含む方法。 - 前記方法が,心房性ナトリウム利尿ペプチド,心房性ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,およびミオグロビンからなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項44記載の方法。
- 診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,被験者における心房性細動と心筋梗塞とを区別するよう選択されていることを特徴とする試験デバイス。
- 被験者における動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞を区別する方法であって,
前記被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞を区別するよう選択されており;そして
前記試験試料中の前記マーカーの存在または量を前記被験者における動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞の存在と関連づける
ことを含む方法。 - 前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,平滑筋ミオシン重鎖,およびミオグロビンからなる群より選択されるマーカーの存在または量についてアッセイすることを含む,請求項47記載の方法。
- 診断方法を実施するための試験デバイスであって,前記方法は,被験者から得た試験試料を被験者に由来する複数のマーカーの存在または量について分析することを含み,ここで,前記マーカーは,被験者における動脈解離,心筋虚血,および心筋梗塞を区別するよう選択されていることを特徴とする試験デバイス。
- 被験者に由来する複数の心血管疾患を区別するよう選択された複数のマーカーについて被験者試料を分析する方法であって,
被験者に由来する血圧制御に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量,および被験者に由来する心筋の障害に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイし,そして
前記マーカーの存在または量に基づいて,前記被験者が前記複数の心血管疾患のそれぞれを発症しているかまたは発症しつつあるリスクを特徴づけ,ここで,前記マーカーの1またはそれ以上の量を予め決定された閾値量と比較しない,
ことを特徴とする方法。 - 前記特徴づける工程が,前記マーカーのいずれかの量を予め決定された閾値量と比較せずに行われる,請求項50記載の方法。
- 前記被験者に由来する血圧制御に関連するマーカーが,A型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチド,C型ナトリウム利尿因子,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,およびウロジラチン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択され,および前記被験者に由来する心筋の障害に関連するマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,アネキシンV,β−エノラーゼ,クレアチンキナーゼ−MB,グリコゲンホスホリラーゼ−BB,心臓型脂肪酸結合蛋白質,ホスホグリセリン酸ムターゼ−MB,およびS−100ao,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項50記載の方法。
- 前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,クレアチンキナーゼ−MB,および総心臓トロポニンIまたは総心臓トロポニンTの存在または量について前記試料をアッセイすることを含む,請求項52記載の方法。
- 前記方法が,被験者に由来する炎症に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項50記載の方法。
- 被験者に由来する炎症に関連する前記1またはそれ以上のマーカーが,急性期反応物質,細胞接着分子,例えば血管細胞接着分子(“VCAM”),細胞間接着分子−1(“ICAM−1”),細胞間接着分子−2(“ICAM−2”),および細胞間接着分子−3(“ICAM−3”),ミエロペルオキシダーゼ(MPO),C反応性蛋白質,インターロイキン,例えばIL−1β,IL−6,およびIL−8,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進因子−1,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),および血管内皮成長因子(“VEGF”),またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項54記載の方法。
- 前記方法が,被験者に由来する1またはそれ以上の組織障害の非特異的マーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項50記載の方法。
- 被験者に由来する前記1またはそれ以上の組織障害の非特異的マーカーが,アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ,ミオグロビン,アクチン,ミオシン,および乳酸デヒドロゲナーゼからなる群より選択される,請求項56記載の方法。
- 前記方法が,クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,ミオグロビン,およびB型ナトリウム利尿ペプチド,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
- 前記方法が,総心臓トロポニンI,C反応性蛋白質,およびB型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
- 前記方法が,クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,ミオグロビン,C反応性蛋白質,およびB型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
- 前記方法が,ミオグロビン,C反応性蛋白質,およびB型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
- 前記方法が,クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,およびミオグロビン;クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,C反応性蛋白質およびミオグロビン,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
- 前記方法が,B型ナトリウム利尿ペプチドまたはB型ナトリウム利尿ペプチドに関連するマーカー,クレアチンキナーゼ−MB,総心臓トロポニンI,ミオグロビン,およびC反応性蛋白質,またはこれらに関連するマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることを含み,ここで,D−ダイマーおよび/またはミエロペルオキシダーゼの存在または量が,前記方法における前記マーカーに任意に加えられるかまたはその1つの代わりに用いられる,請求項50記載の方法。
- 前記方法が,被験者に由来する凝固およびうっ血に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項50記載の方法。
- 被験者に由来する凝固およびうっ血に関与する前記マーカーが,プラスミン,フィブリノーゲン,D−ダイマー,β−トロンボグロブリン,血小板因子4,フィブリノペプチドA,血小板由来成長因子,プロトロンビンフラグメント1+2,プラスミン−α2−アンチプラスミン複合体,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,P−セレクチン,トロンビン,フォン・ビルブラント因子,組織因子,および血栓前駆体蛋白質からなる群より選択される,請求項64記載の方法。
- 前記複数の心血管疾患が,心筋梗塞,うっ血性心不全,急性心血管症候群,不安定性アンギナ,および肺塞栓症からなる群より選択される,請求項50記載の方法。
- 請求項50記載の方法を実施するための試験デバイスであって,
被験者に由来する前記複数のマーカーと対応する複数の別々のアドレス可能な位置を含む試験表面を含み,前記位置のそれぞれは被験者に由来する前記複数のマーカーの1つを検出するために結合するよう選択され前記位置に固定化された抗体を含むことを特徴とするデバイス。 - 被験者試料を,複数の脳血管疾患を区別するよう選択された被験者に由来する複数のマーカーについて分析する方法であって,
被験者に由来する血圧制御に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量,および被験者に由来する神経組織の障害に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイし,そして
前記マーカーの存在または量に基づいて前記被験者が前記複数の脳血管疾患のそれぞれを発症したかまたは発症しつつあるリスクを特徴づける
ことを含み,前記マーカーの1またはそれ以上の量を予め決定された閾値量と比較しないことを特徴とする方法。 - 前記特徴づける工程が,前記マーカーの量を予め決定された閾値量と比較せずに行われる,請求項68記載の方法。
- 前記被験者に由来する血圧制御に関連するマーカーが,A型ナトリウム利尿ペプチド,B型ナトリウム利尿ペプチド,C型ナトリウム利尿因子,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,およびウロジラチン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択され,および前記被験者に由来する心筋の障害に関連するマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,アネキシンV,β−エノラーゼ,クレアチンキナーゼ−MB,グリコゲンホスホリラーゼ−BB,心臓型脂肪酸結合蛋白質,ホスホグリセリン酸ムターゼ−MB,およびS−100ao,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択され,および前記被験者に由来する神経組織の障害に関連するマーカーが,プレセレベリン1,セレベリン1,セレベリン3,キメリン1,キメリン2,カルブレイン,カルビンジンD,脳チューブリン,脳脂肪酸結合蛋白質(“B−FABP”),脳由来神経栄養因子(“BDNF”),カルボニックアンヒドラーゼXI,CACNA1Aカルシウムチャネル遺伝子,神経成長因子β,アトロフィン1,アポリポ蛋白質E4−1,蛋白質4.1B,14−3−3蛋白質,毛様体神経栄養因子,クレアチンキナーゼ−BB,C−tau,グリア細胞繊維性酸性蛋白質(“GFAP”),神経細胞接着分子(“NCAM”),ニューロン特異的エノラーゼ,S−100b,プロスタグランジンDシンターゼ,ニューロキニンA,ニューロテンシン,およびセクレタゴギン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項68記載の方法。
- 前記方法が,被験者に由来する炎症に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項68記載の方法。
- 前記方法が,被験者に由来する凝固およびうっ血に関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項68記載の方法。
- 前記方法が,被験者に由来するアポトーシスに関連する1またはそれ以上のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイすることをさらに含む,請求項68記載の方法。
- 前記特徴づける工程が,前記被験者に由来するマーカーの量を予め決定された閾値量と比較せずに行われる,請求項68記載の方法。
- 前記複数の脳血管疾患が,虚血性発作,出血性発作,一過性虚血性発作,およびクモ膜下出血からなる群より選択される,請求項68記載の方法。
- 請求項68記載の方法を実施するための試験デバイスであって,被験者に由来する前記複数のマーカーに対応した複数の別々のアドレス可能な位置を含む試験表面を含み,前記位置のそれぞれは,被験者に由来する前記複数のマーカーの1つを検出するために結合するよう選択された,前記位置に固定化された抗体を含むことを特徴とする試験デバイス。
- 心筋梗塞に罹患している被験者を識別するよう選択された被験者に由来する複数のマーカーについて被験者試料を分析する方法であって,
B型ナトリウム利尿ペプチド,遊離型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンI,トロポニンIおよびトロポニンCの一方または両方を含む複合体中の心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,総心臓トロポニンI,総心臓トロポニンT,クレアチンキナーゼ−MB,ミオグロビン,カスペース−3,シトクロムc,グリコゲンホスホリラーゼ−MB,アネキシンB,β−エノラーゼ,心臓型脂肪酸結合蛋白質,C反応性蛋白質,およびS−100β,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,被験者に由来する心筋の障害に関連する複数のマーカーの存在または量について前記試料をアッセイし,そして
前記マーカーの存在または量に基づいて,前記被験者が心筋梗塞に罹患するリスクを特徴づけすることを含み,
ここで,前記マーカーのそれぞれの量を予め決定された閾値量と比較しない,
ことを特徴とする方法。 - 被験者において発作を診断する方法であって,
前記被験者から得た試料中の被験者に由来する複数のマーカーの存在または量を測定し,ここで,前記複数のマーカーは,神経組織の障害の特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,および炎症に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群の2またはそれ以上のメンバーより独立して選択され;そして
前記複数のマーカーの存在または量を前記被験者における発作の発生と関連づける,
ことを特徴とする方法。 - 前記複数のマーカーが,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),c−tau,神経ペプチドY,ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,蛋白質キナーゼCγ,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,ウロジラチン,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),血管内皮成長因子(VEGF),カスペース−3,カテプシンD,α−スペクトリン,プラスミン,フィブリノーゲン,D−ダイマー,β−トロンボグロブリン,血小板因子4,フィブリノペプチドA,血小板由来成長因子,プロトロンビンフラグメント1+2,プラスミン−α2−アンチプラスミン複合体,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,P−セレクチン,トロンビン,フォン・ビルブラント因子,組織因子,および血栓前駆体蛋白質,またはこれらに関連するマーカーからなる群より独立して選択される,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,c−tau,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,および蛋白質キナーゼCγ,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,NCAM,クレアチンキナーゼ−BB,c−tau,およびS−100β,またはこれらに関連するマーカーの少なくとも1つを含む,請求項80記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,NCAM,クレアチンキナーゼ−BB,c−tau,およびS−100β,またはこれらに関連するマーカーの少なくとも2つを含む,請求項80記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーがアポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,カスペース−3,カテプシンD,およびα−スペクトリン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択されるアポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項83記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),および血管内皮成長因子(VEGF),またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項85記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,マトリクスメタロプロテアーゼ−9,VEGF,C反応性蛋白質,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項85記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,およびウロジラチン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項88記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,BNPまたはこれに関連するマーカーを含む,請求項89記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカー,炎症に関連する少なくとも1つのマーカー,およびアポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーおよび/または凝固およびうっ血に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項91記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,IL−1ra,C反応性蛋白質,フォン・ビルブラント因子(vWF),クレアチンキナーゼ−BB,c−Tau,D−ダイマー,血管内皮成長因子(VEGF),マトリクスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9),神経細胞接着分子(NCAM),BNP,S100β,シトクロムc,およびカスペース−3からなる群より選択される少なくとも4つのマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,BNP,クレアチンキナーゼ−BB,c−tau,D−ダイマー,C反応性蛋白質,S100β,NCAM,およびカスペース−3を含み,被験者に由来する前記複数のマーカーの1−3種類は任意に,IL−1ra,MMP−9,シトクロムc,およびVEGFからなる群より選択される同じ数のマーカーで置き換えられていてもよい,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,クレアチンキナーゼ−BB,D−ダイマー,C反応性蛋白質,およびS100βを含む,請求項78記載の方法。
- アッセイ方法がイムノアッセイ方法である,請求項78記載の方法。
- 関連づける工程が,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度を測定し,そして各マーカー濃度を独立して閾値レベルと比較することを含む,請求項78記載の方法。
- 関連づける工程が,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度を測定し,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度に基づいて単一の指標値を計算し,そして指標値を閾値レベルと比較することを含む,請求項78記載の方法。
- 方法が,前記被験者に由来するマーカーの少なくとも1つの経時的変化を測定することを含み,前記経時的変化を前記関連づける工程において用いる,請求項78記載の方法。
- 前記方法が,正常な被験者と比較したときに,少なくとも70%の感度で,少なくとも85%の特異度で発作を区別する,請求項78記載の方法。
- 前記方法が,正常な被験者と比較したときに,少なくとも80%の感度で,少なくとも90%の特異度で発作を区別する,請求項78記載の方法。
- 前記方法が,正常な被験者と比較したときに,少なくとも90%の感度で,少なくとも90%の特異度で発作を区別する,請求項78記載の方法。
- 前記方法が,発作症状を模倣する症状を示す被験者と比較したときに,少なくとも70%の感度で,少なくとも85%の特異度で発作を区別する,請求項78記載の方法。
- 請求項78記載の方法を実施するためのデバイスであって,複数の別々の位置を含み,各々は被験者に由来する前記複数のマーカーの1つを検出するために固定化されているような形状および配置とされていることを特徴とするデバイス。
- クモ膜下出血に罹患した被験者において将来の脳血管痙攣のリスクを特徴づける方法であって,
前記被験者から得た試料中の被験者に由来する複数のマーカーの存在または量を測定し,ここで,前記複数のマーカーは,神経組織の障害の特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択され;そして
前記複数のマーカーの存在または量を前記被験者における将来の脳血管痙攣のリスクと関連づける,
ことを含む方法。 - 前記複数のマーカーが,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),c−tau,神経ペプチドY,ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,蛋白質キナーゼCγ,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,ウロジラチン,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,シトクロムc,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),血管内皮成長因子(VEGF),カスペース−3,カテプシンD,およびα−スペクトリン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より独立して選択される,請求項105記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカーを含む,請求項105記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,および蛋白質キナーゼCγ,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカーを含む,請求項3記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,アポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項105記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,カスペース−3,シトクロムc,カテプシンD,およびα−スペクトリン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,アポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項109記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,カスペース−3またはこれに関連するマーカーを含む,請求項109記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項105記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進蛋白質−1,カスペース−3,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),および血管内皮成長因子(VEGF),またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,炎症に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項112記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項105記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,およびウロジラチン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,血圧制御に関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項114記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,BNP,NT−proBNP,pro−BNPまたはこれらに関連するマーカーを含む,請求項115記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,少なくとも1つの神経組織の障害の特異的マーカー,炎症に関連する少なくとも1つのマーカー,およびアポトーシスに関連する少なくとも1つのマーカーを含む,請求項105記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,IL−1ra,C反応性蛋白質,フォン・ビルブラント因子(vWF),血管内皮成長因子(VEGF),マトリクスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9),神経細胞接着分子(NCAM),BNP,およびカスペース−3からなる群より選択される1またはそれ以上のマーカーを含む,請求項105記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,VEGF,NCAM,およびカスペース−3を含む,請求項118記載の方法。
- アッセイ方法がイムノアッセイ方法である,請求項105記載の方法。
- 関連づける工程が,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度を測定し,そして各マーカー濃度を閾値レベルと個々に比較することを含む,請求項105記載の方法。
- 関連づける工程が,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度を測定し,被験者に由来する前記複数のマーカーのそれぞれの濃度に基づいて単一の指標値を計算し,そして指標値を閾値レベルと比較することを含む,請求項105記載の方法。
- 前記被験者に由来するマーカーの少なくとも1つの経時的変化を測定することを含み,前記経時的変化を前記関連づける工程において用いる,請求項105記載の方法。
- 前記方法がさらに,発作を脳腫瘍,動脈瘤,感電,火傷,感染,脳低酸素症,頭部創傷,ストレス,脱水,神経麻痺,低血糖症,片頭痛,多発性硬化症,末梢血管疾病,末梢ニューロパシー,てんかん,硬膜下血腫,失神,および一過性片側虚弱からなる群より選択される1またはそれ以上の発作模倣状態と区別する,請求項78記載の方法。
- 前記方法がさらに,血栓性発作,塞栓性発作,ラクナ型発作,低灌流,大脳内出血,クモ膜下出血,虚血性発作,出血性発作,一過性虚血性発作,急性発作,および非急性発作からなる群より選択される型の発作を区別する,請求項78記載の方法。
- 前記1またはそれ以上のマーカーが,前記被験者における発作の開始の時間を選択的に識別するよう選択される,請求項78記載の方法。
- 前記1またはそれ以上のマーカーが,前記発作の開始が12時間以内であるか否かを判定するよう選択される,請求項126記載の方法。
- 前記1またはそれ以上のマーカーが,前記発作の開始が6時間以内であるか否かを判定するよう選択される,請求項126記載の方法。
- 前記1またはそれ以上のマーカーが,前記発作の開始が3時間以内であるか否かを判定するよう選択される,請求項126記載の方法。
- 前記1またはそれ以上のマーカーが,前記発作の開始が12−48時間のウインドウ内であるか否かを判定するよう選択される,請求項126記載の方法。
- 前記1またはそれ以上のマーカーが,急性発作を非急性発作から区別するよう選択される,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,マトリクスメタロプロテイナーゼ−9,1またはそれ以上の型のフォン・ビルブラント因子,血管細胞接着分子,C反応性蛋白質およびS−100β,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,B型ナトリウム利尿ペプチド,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,インターロイキン−8,β−神経成長因子,フォン・ビルブラント因子−A1,およびC反応性蛋白質,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 少なくとも1つのマーカーがBNPまたはそれに関連するマーカーである,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,B型ナトリウム利尿ペプチド,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,インターロイキン−8,クレアチンキナーゼ−BB,単球遊走促進蛋白質−1,およびインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,B型ナトリウム利尿ペプチド,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,C反応性蛋白質,クレアチンキナーゼ−BB,マトリクスメタロプロテイナーゼ−9,インターロイキン−8,およびβ−神経成長因子,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,B型ナトリウム利尿ペプチド,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,C反応性蛋白質,クレアチンキナーゼ−BB,カスペース−3,単球遊走促進蛋白質−1,およびフォン・ビルブラント因子−インテグリン,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される複数のマーカーを含む,請求項78記載の方法。
- 発作の診断と関連する1またはそれ以上の症状を示す被験者において発作の発症または非発症を選択的に識別するよう選択された複数のマーカーを含むパネルであって,前記マーカーは,前記被験者における発作の発症を1またはそれ以上の発作模倣状態から区別するよう選択されることを特徴とするパネル。
- 前記マーカーが,発作の発症または非発症を少なくとも80%の特異度および少なくとも80%の感度で識別するよう選択される,請求項138記載のパネル。
- 前記マーカーが,発作の発症または非発症を少なくとも90%の特異度および少なくとも90%の感度で識別するよう選択される,請求項138記載のパネル。
- 発作の診断に関連する1またはそれ以上の症状を示す被験者における発作の発症または非発症を選択的に識別するよう選択された複数のマーカーの1つに対するレセプターを複数の別々のアドレス可能な位置に含むデバイスであって,前記マーカーは,前記被験者における発作の発症を1またはそれ以上の発作模倣状態から区別するよう選択されることを特徴とするデバイス。
- 血管疾病に罹患した被験者について1またはそれ以上の将来の臨床的帰結のリスクを予測する方法であって,
前記被験者からの試料中の血栓前駆体蛋白質の存在または量を測定し;そして
血栓前駆体蛋白質の存在または量を被験者についての1またはそれ以上の臨床的帰結の前記リスクと関連づける
ことを含む方法。 - 前記血管疾病が,急性心血管症候群,アテローム性動脈硬化症,虚血性発作,脳内出血,クモ膜下出血,一過性虚血性発作,収縮期機能不全,拡張期機能不全,動脈瘤,動脈解離,心筋虚血,狭心症,心筋梗塞,うっ血性心不全,拡張型うっ血性心筋症,肥大性心筋症,拘束型心筋症,肺性心,不整脈,心臓弁疾病,心内膜炎,肺塞栓症,静脈血栓症,および末梢血管疾病からなる群より選択される,請求項142記載の方法。
- 前記血管疾病が急性心血管症候群である,請求項143記載の方法。
- 前記1またはそれ以上の追加の臨床的帰結が,死亡,非致命性心筋梗塞,再入院を必要とする再発虚血,緊急血管再生を必要とする再発虚血,およびうっ血性心不全からなる群より選択される,請求項144記載の方法。
- 関連づける工程が,前記試料中の血栓前駆体蛋白質の濃度を測定し,そして前記濃度を閾値濃度と比較することを含み,ここで,血栓前駆体蛋白質の濃度が前記閾値濃度より低いことは前記1またはそれ以上の臨床的帰結の第1のリスクを示し,かつ,血栓前駆体蛋白質の濃度が前記閾値濃度より高いことは1またはそれ以上の臨床的帰結の第2のリスクを示す,請求項145記載の方法。
- 前記閾値濃度が,少なくとも約0.6のROC曲線下面積を与える,請求項146記載の方法。
- 前記閾値濃度が,約4またはそれ以上または約0.25またはそれ以下のオッズ比を与える,請求項146記載の方法。
- 前記閾値濃度が,約1.25またはそれ以上または約0.8またはそれ以下のハザード比を与える,請求項146記載の方法。
- 前記閾値濃度が,急性心血管症候群に罹患した被験者からの試料中で測定された血栓前駆体蛋白質濃度中央値である,請求項146記載の方法。
- 前記血栓前駆体蛋白質濃度中央値が約8.9μg/mLである,請求項150記載の方法。
- 前記試料中の被験者に由来する1またはそれ以上の他のマーカーの存在または量を決定することをさらに含み,および前記関連づける工程が,血栓前駆体蛋白質および被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの存在または量を被験者についての1またはそれ以上の臨床的帰結の前記リスクと関連づけることを含む,請求項142記載の方法。
- 被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,心筋の障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される,請求項152記載の方法。
- 被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,1またはそれ以上の心筋の障害の特異的マーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,1またはそれ以上の神経組織の障害の特異的マーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,血圧制御に関連する1またはそれ以上のマーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,凝固およびうっ血に関連する1またはそれ以上のマーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,アポトーシスに関連する1またはそれ以上のマーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,アネキシンV,B型ナトリウム利尿ペプチド,β−エノラーゼ,遊離型心臓トロポニンI,複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,複合体型心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,クレアチンキナーゼ−MB,グリコゲンホスホリラーゼ−BB,心臓型脂肪酸結合蛋白質,ホスホグリセリン酸ムターゼ−MB,S−100ao,アデニレートキナーゼ,脳由来神経栄養因子,カルビンジン−D,クレアチンキナーゼ−BB,グリア細胞繊維性酸性蛋白質,乳酸デヒドロゲナーゼ,ミエリン塩基性蛋白質,神経細胞接着分子(NCAM),c−tau,神経ペプチドY,ニューロン特異的エノラーゼ,ニューロトロフィン−3,プロテオリピド蛋白質,S−100β,トロンボモジュリン,蛋白質キナーゼCγ,心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP),pro−ANP,B型ナトリウム利尿ペプチド(BNP),NT−proBNP,pro−BNPC型ナトリウム利尿ペプチド,ウロテンシンII,アルギニンバソプレシン,アルドステロン,アンジオテンシンI,アンジオテンシンII,アンジオテンシンIII,ブラジキニン,カルシトニン,プロカルシトニン,カルシトニン遺伝子関連ペプチド,アドレノメジュリン,カルシホシン,エンドセリン−2,エンドセリン−3,レニン,ウロジラチン,急性期反応物質,細胞接着分子,C反応性蛋白質,インターロイキン,インターロイキン−1レセプターアゴニスト,単球遊走促進因子−1,カスペース−3,リポカリン型プロスタグランジンDシンターゼ,マスト細胞トリプターゼ,好酸球カチオン性蛋白質,ハプトグロビン,腫瘍壊死因子α,腫瘍壊死因子β,Fasリガンド,可溶性Fas(Apo−1),TRAIL,TWEAK,フィブロネクチン,マクロファージ移動阻害因子(MIF),血管内皮成長因子(VEGF),ミエロペルオキシダーゼ,カスペース−3,カテプシンD,α−スペクトリン,プラスミン,フィブリノーゲン,D−ダイマー,β−トロンボグロブリン,血小板因子4,フィブリノペプチドA,血小板由来成長因子,プロトロンビンフラグメント1+2,プラスミン−α2−アンチプラスミン複合体,トロンビン−アンチトロンビンIII複合体,P−セレクチン,トロンビン,フォン・ビルブラント因子,および組織因子,またはこれらに関連するマーカーからなる群より選択される,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,BNPまたはこれに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,遊離型心臓トロポニンI,複合体型心臓トロポニンI,遊離型および複合体型心臓トロポニンI,遊離型心臓トロポニンT,複合体型心臓トロポニンT,遊離型および複合体型心臓トロポニンT,またはこれらに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,C反応性蛋白質またはこれに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,カスペース−3またはこれに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 被験者に由来する前記複数のマーカーが,ミエロペルオキシダーゼまたはこれに関連するマーカーを含む,請求項153記載の方法。
- 試料がヒトに由来する,請求項142記載の方法。
- 試料が,血液,血清,および血漿からなる群より選択される,請求項142記載の方法。
- アッセイ方法がイムノアッセイ方法である,請求項142記載の方法。
- 関連づける工程が,血栓前駆体蛋白質および被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの濃度を測定し,そして各濃度を対応する閾値レベルと別々に比較することを含む,請求項153記載の方法。
- 関連づける工程が,血栓前駆体蛋白質および被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの濃度を測定し,各濃度に基づいて単一の指標値を計算し,そして指標値を閾値レベルと比較することを含む,請求項153記載の方法。
- 血栓前駆体蛋白質濃度の経時的変化を測定することを含み,かつ,前記経時的変化を前記関連づける工程において用いる,請求項142記載の方法。
- 請求項53に記載の方法を実施するための装置であって,複数の別々の位置を含み,別々の位置のそれぞれは,血栓前駆体蛋白質または被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの1つを検出するために固定化するような形状および配置とされていることを特徴とする装置。
- 被験者においてアテローム性動脈硬化症を診断する方法であって,前記被験者からの試料中の単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの存在または量を測定し;そして
単球遊走促進因子−1の存在または量を被験者におけるアテローム性動脈硬化症の存在または不存在と関連づける,
ことを含む方法。 - 関連づける工程が,前記試料中の単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの濃度を決定すること,および前記濃度を閾値濃度と比較することを含み,ここで,単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの濃度が前記閾値濃度より低いことは,アテローム性動脈硬化症の第1のリスクを示し,単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの濃度が前記閾値濃度より高いことは,アテローム性動脈硬化症の第2のリスクを示す,請求項172記載の方法。
- 前記関連づける工程が,前記被験者の性別,年齢,糖尿病の診断,高血圧の診断,喫煙歴,コレステロール濃度,およびアテローム性動脈硬化症の家族歴からなる群より選択される1またはそれ以上のリスク因子の存在または量を判定することをさらに含み,ここで,前記リスク因子の1またはそれ以上の存在または不存在および単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーの存在または量は,被験者におけるアテローム性動脈硬化症の存在または不存在と相関している,請求項172記載の方法。
- 前記閾値濃度が約1.3またはそれ以上または約0.77またはそれ以下のオッズ比を与える,請求項173記載の方法。
- 前記閾値濃度が,約2またはそれ以上または約0.5またはそれ以下のオッズ比を与えるように選択される,請求項173記載の方法。
- 前記血栓前駆体蛋白質濃度中央値が約120pg/mLより高い,請求項173記載の方法。
- 前記血栓前駆体蛋白質濃度中央値が約150pg/mLより高い,請求項173記載の方法。
- 前記血栓前駆体蛋白質濃度中央値が約200pg/mLより高い,請求項173記載の方法。
- 前記試料における被験者に由来する1またはそれ以上の他のマーカーの存在または量を測定することをさらに含み,および前記関連づける工程が,単球遊走促進因子−1またはこれに関連するマーカーおよび被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーの存在または量を被験者におけるアテローム性動脈硬化症の存在または不存在と関連づけることを含む,請求項172記載の方法。
- 被験者に由来する前記1またはそれ以上の他のマーカーが,心筋の障害の特異的マーカー,神経組織の障害の特異的マーカー,血圧制御に関連するマーカー,凝固およびうっ血に関連するマーカー,炎症に関連するマーカー,およびアポトーシスに関連するマーカーからなる群より独立して選択される,請求項180記載の方法。
- アッセイ方法がイムノアッセイ方法である,請求項172記載の方法。
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